ES2215716T3 - Utilizacion de derivados de la betanaftoquinona para la fabricacion de medicamentos que ejercen un efecto inhibidor en la liberacion de glutamato por el cerebro. - Google Patents

Utilizacion de derivados de la betanaftoquinona para la fabricacion de medicamentos que ejercen un efecto inhibidor en la liberacion de glutamato por el cerebro.

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Abstract

Utilización de compuestos derivados de la betanaftoquinona para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades neurológicas y afecciones relacionadas con los efectos deletéreos del glutamato liberado en exceso, siendo dichos compuestos: (i) o bien compuestos que respondan a la fórmula (I) **(fórmula)** en la que R representa una agrupación -NH-CO-NH2, -NH-CO-CH3, o -OH, (ii) o bien derivados glucurónidos que respondan a la fórmula (II) **(fórmula)** (iii) o bien sus sales de adición respectivas con ácidos farmacéuticamente aceptables.

Description

Utilización de derivados de la betanaftoquinona para la fabricación de medicamentos que ejercen un efecto inhibidor en la liberación de glutamato por el cerebro.
Nueva utilización de derivados de betanaftoquinona y de sus sales para la fabricación de medicamentos que ejercen un efecto inhibidor en la liberación de glutamato en el cerebro.
La invención tiene por objeto una nueva utilización de derivados de betanaftoquinona y de sus sales para la fabricación de medicamentos que ejercen un efecto inhibidor en la liberación de glutamato en el cerebro.
El glutamato es el principal neurotransmisor en el sistema nervioso central de los mamíferos.
Sin embargo, su acumulación, en exceso, en el espacio extracelular del cerebro es tóxica para las neuronas, lo que ha llevado a considerar que constituía un factor causal de un gran número de enfermedades neurológicas, como la epilepsia, la enfermedad de Huntington, y en distintas afecciones relacionadas con los efectos deletéreos debidos a los excesos de glutamato liberado como consecuencia de accidentes cerebrales de origen vascular, traumático o de otra índole.
El estudio por parte de los inventores de algunos componentes de betanaftoquinona conocidos como medicamentos vasoprotectores ha demostrado que presentaban, de forma inesperada, efectos inhibidores sobre la liberación de glutamato.
Por consiguiente, la invención se refiere a una nueva utilización de derivados de betanaftoquinona para la fabricación de medicamentos de efecto inhibidor en la liberación de glutamato por el cerebro. Dichos derivados responden a la fórmula (I)
1
en la que R representa una agrupación -NH-CO-NH_{2}, -NH-CO-CH_{3}, o -OH, de los derivados glucurónidos, respondiendo entonces los compuestos correspondientes a la fórmula (II),
2
así como de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Se refiere, de forma particular, a la utilización de la 2-semicarbazona de la 1,2 naftoquinona, denominada naftazona, según la denominación común internacional, así como su derivado glucurónido correspondiente, el ácido 1-(1-hidroxi,2-naftil)semicarbazida-1\beta-O-glucopiranosidurónico, de fórmulas (III) y (IV), respectivamente.
3
Las sales de adición con ácidos de dichos compuestos incluyen las sales formadas con ácidos minerales o ácidos orgánicos.
A título de ejemplo, citaremos el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico o también fórmico, benzoico, maleico, tártrico, cítrico, oxálico, aspártico y ácidos alcanosulfónicos.
La preparación de los compuestos utilizados según la invención ha sido ampliamente descrita en la literatura, por ejemplo, en BSM 924 M o en la patente F R 2103 504.
Las propiedades inhibidoras de dichos compuestos, relacionadas en lo siguientes ejemplos, las hacen particularmente apropiadas para el tratamiento de enfermedades neurológicas y de las afecciones relacionadas con los efectos deletéreos del glutamato liberado en exceso.
Citaremos, por ejemplo, el tratamiento de la epilepsia, de la enfermedad de Huntington, de los efectos deletéreos debidos a los excesos de glutamato liberado coma consecuencia de accidentes cerebrales de origen vascular, traumático o de otra índole.
Dichos medicamentos se administran, principalmente, por vía oral y por vía inyectable. Se presentan ventajosamente en forma de comprimidos, grageas, cápsulas gelatinosas, cápsulas y gránulos, para la administración por vía oral, o en forma de soluciones o suspensiones para la administración por vía inyectable.
Las dosis se adecuarán en función del paciente y de la patología a tratar, y van, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg/día.
Otras características y ventajas de la invención se presentan en los ejemplos que siguen, en los que se hace referencia a las figuras 1 y 2, que representan, respectivamente:
- la figura 1, el esquema que ilustra el protocolo de las mediciones de quimioluminiscencia, y
- la figura 2, la liberación espontánea de glutamato y la provocada con arreglo a la concentración de naftazona (fig. 2A) o en su derivado glucorónido (fig. 2B).
Ejemplo 1 Estudio de los efectos inhibidores en el glutamato de la naftazona y de su derivado glucorónido A: Estudio del efecto de un tratamiento continuo con la naftazona durante 15 días en las tasas de glutamato en el CSF de ratas normales
Se utilizan ratas Sprague-Dawley, que pesan de 200 a 220 g, y ratones Swiss-Webster de ambos sexos, y de 4 a 8 semanas.
Se mantiene a los animales en jaulas, en una habitación bien ventilada, a 23-24ºC, durante un ciclo luz/oscuridad de 12 h.
Para estudiar los índices de glutamato en el CSF en los testigos o después del tratamiento con la naftazona, se divide a las ratas machos en 3 grupos:
- el grupo I (n=8) se utiliza como testigo. Las ratas de este grupo se alimentan per os durante 15 días con el mismo vehículo que el utilizado para solubilizar la naftazona, a saber, el 1% de metilcelulosa, Sigma,
- los animales de los grupos II (n=5) y III (n=5) son alimentados per os durante 15 días con 10 y 100 mg de naftazona por kg, respectivamente, al día, administrada en forma de un solo bolo.
Se recoge el CSF de las ratas anestesiadas con el 6% de pentobarbital (i.p.), operando de acuerdo con los protocolos habituales.
A continuación, se decapita a los animales. Las muestras de CSF se centrifugan a 6000g durante 10 minutos a 10ºC.
Se extrae el sobrenadante y se elimina el residuo que contiene los depósitos de sangre.
Las muestras se mantienen en ácido tricloracético al 2,5%, y se conservan a -80ºC.
Se utiliza éter para eliminar por lavado el ácido tricloracético de las muestras.
Para determinar los índices de glutamato en el CSF, se procede a mediciones de quimioluminiscencia de acuerdo con el protocolo descrito en el esquema dado en la figura 1. La reacción se basa en la oxidación del glutamato como 2-oxoglutarato bajo la acción de la glutamato deshidrogenasa, que produce NaDH2, evaluado utilizando la reacción quimioluminiscente de photobacterium.
Las muestras de CSF se someten a prueba añadiendo un volumen conocido de muestra al medio de reacción que contiene 250 \mul de sucrosa (120 mM) en el tampón Tris (120 mM, pH 7,2), 50 \mul de la mezcla enzimática NAD, FMN NADH-FMN oxidorreductasa, luciferaza y GDH, y 5\mul de n-decilaldehído.
La luz emitida por la reacción luminiscente consecutiva a la oxidación del L-glutamato y a la producción de NADH es detectada por una unidad de fotomultiplicador, registrada y calibrada por comparación con la luz emitida por un estándar glutamato.
El análisis estadístico de los datos se efectúa utilizando el test t de Student para las muestras no emparejadas. Los valores se expresan en media +/- SEM. n=número de animales o de experimentos efectuados. Los datos se consideran como significativamente distintos de los controles de P<0,05.
Las ratas testigos (grupo I) que han recibido el vehículo metilcelulosa durante 15 días tienen un contenido de glutamato en el CSF que va de 16 a 34 nmol ml^{-1} con un valor medio de 22,1 +/-6,3 nmol ml^{-1} (n=8).
El tratamiento diario de las ratas (grupos II y III) durante 15 días con una dosis de 10 ó 100 mg/kg de naftazona muestra que el contenido de glutamato en el CSF de ambos grupos de ratas es, respectivamente, de 8,1 ± 1,8 (n=5), y de 10,8 + 3,3 nmol ml^{-1} (n=5).
Estos resultados muestran que el contenido en glutamato en el CSF de las ratas tratadas con las 2 dosis de naftazona se reduce significativamente (P=0,001 y P=0,004, respectivamente), en relación con los testigos.
Además, no se observan diferencias significativas de contenido en glutamato en el CSF entre los 2 grupos de ratas tratadas con naftazona, lo que indica que el efecto del medicamento no es dosis dependiente.
B: Estudio de los efectos de la naftazona y de su derivado glucorónido en la liberación de glutamato a partir de sinaptosomas de cerebros de ratones
Para preparar los sinaptosomas de las fibras musgosas, se decapita a unos ratones Swiss-Webster y se retira rápidamente el cerebelo. Se lavan trocitos de tejidos (1 a 2 mm^{3}) en 100 ml de una solución estándar fisiológica de mamífero que contiene (mM): NaCl, 136; KCI, 5,6; MgCl_{2} 1,2; CaCl_{2} 2,2; glucosa 5,5; NaHCO_{3} 7,5; tampón NaHPO_{4}/Na_{2}HPO_{4} 1,2.
Se hace pasar una corriente de oxígeno durante 10 min.
Para disociar los trozos, se aspira en vaivén con una pipeta de 1 ml.
Se diluye el homogeneizado obtenido en 2 ml de una solución de Krebs de mamífero y se filtra a través de un tejido de Nylon^{R} (50 \mum de calibre).
Se recoge el líquido filtrado y se deja sedimentar durante 30 a 45 minutos por gravedad.
Los sinaptosomas derivados de las fibras musgosas glutamatérgicas sedimentan debido a su gran tamaño con la fracción nuclear. El sobrenadante se separa y el residuo se vuelve a poner en suspensión en 1 ml de una solución estándar.
Se detecta la liberación de glutamato de los sinaptosomas según la técnica utilizada para valorarla en el CSF.
Las figuras 2A y 2B muestran, respectivamente, los efectos de la naftazona (en concentraciones de 0,5 a 50 \muM) y de su derivado glucurónido, en la liberación espontánea de glutamato (curva -O-) y en la provocada por la despolarización (curva -\bullet-).
Cada punto de A y B representa la media I.S.E.M. de 3 mediciones efectuadas por triplicado. En A, el glutamato liberado espontáneamente se mide en modo continuo durante una exposición de 1 h al medicamento sometido a prueba y comparado con testigos. La liberación de glutamato por despolarización se determina tras una exposición de 1 h al medicamento sometido a prueba y comparado con los testigos.
Los medicamentos se ponen a incubar durante 1h con alícuotas sinaptosómicos antes de las mediciones.
La liberación de glutamato en respuesta a la despolarización inducida por un medio de fuerte contenido en K^{+} (30 mM) que contenga Ca^{2}+ (5mM) no se ve significativamente afectada por la naftazona a los valores de concentración estudiados.
No obstante, como muestra la figura 2A, la naftazona reduce la liberación espontánea de glutamato a partir de sinaptosomas. Se observa ya el efecto inhibidor de la naftazona en la liberación espontánea de glutamato de la concentración más baja como medicamento utilizado (0,5 \muM). Este efecto es máximo a la concentración de 25 \muM.
Unas concentraciones más elevadas no parecen incrementar más el efecto inhibidor.
Cuando se evalúa el efecto del derivado glucurónido en la liberación espontánea y en la provocada por K^{+}, se observa que el medicamento no reduce la espontánea de glutamato en el intervalo de las concentraciones utilizadas.
No obstante, como muestra la figura 2B, el derivado glucurónido disminuye de forma dosis dependiente la liberación inducida por un medio de fuerte contenido en K^{+} (30mM) que contiene Ca^{2}+ (5mM).
La disminución máxima (de aproximadamente el 60%) se observa en la concentración más fuerte de medicamento sometido a prueba (32\muM).
Ejemplo 2 Fabricación de compuestos farmacéuticos
Operando de acuerdo con las técnicas clásicas, se fabrican comprimidos que contienen:
- naftazona: 10 mg
- excipiente qsp por 100 mg
o soluciones inyectables que contienen:
- naftazona: 5 mg
- agua esterilizada qsp: 2 ml.

Claims (5)

1. Utilización de compuestos derivados de la betanaftoquinona para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades neurológicas y afecciones relacionadas con los efectos deletéreos del glutamato liberado en exceso, siendo dichos compuestos:
(i) o bien compuestos que respondan a la fórmula (I)
4
en la que R representa una agrupación -NH-CO-NH_{2}, -NH-CO-CH_{3}, o -OH,
(ii) o bien derivados glucurónidos que respondan a la fórmula (II)
5
(iii) o bien sus sales de adición respectivas con ácidos farmacéuticamente aceptables.
2. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada por ser dichos compuestos, bien la 2-semicarbazona de la 1,2 naftoquinona, su derivado glucurónido correspondiente, el ácido 1-(1-hidroxi, 2-naftil)-semicarbazida-1-\beta-O-glucopiranosidurónico, de fórmulas (III) y (IV), respectivamente,
6
o sus sales de adición respectivas con ácidos farmacéuticamente aceptables.
3. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por estar formadas dichas sales con ácidos minerales o ácidos orgánicos.
4. Utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la epilepsia, de la enfermedad de Huntington, y de los efectos deletéreos debidos a los excesos de glutamato liberado como consecuencia de accidentes cerebrales de origen vascular y traumático.
\newpage
5. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por ser administrados dichos medicamentos por vía oral o por vía inyectable.
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