ES2218557T3 - Derivados del acido 7-alquilideno cefalosporanico y metodos para su utilizacion. - Google Patents
Derivados del acido 7-alquilideno cefalosporanico y metodos para su utilizacion.Info
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Abstract
LOS DERIVADOS DE LA SULFONA DEL ACIDO 7 - ALQUILIDENO CEFALOSPORANICO Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACTIVAS DE LOS MISMOS SON POTENTES INHIBIDORES DE LAS ENZIMAS {BE} LACTAMASAS.
Description
Derivados del ácido 7-alquilideno
cefalosporánico y método para su utilización.
La presente invención se refiere a compuestos
novedosos que son inhibidores de
\beta-lactamasas, a composiciones farmacéuticas
que contienen los mismos y a métodos de inhibición de las
\beta-lactamasas. Más específicamente esta
invención trata sobre 7-alquiliden cefalosporinas
novedosas y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
El mecanismo más importante de resistencia
microbiana a antibióticos \beta-lactámicos es la
producción bacteriana de \beta-lactamasas, enzimas
que destruyen hidrolíticamente antibióticos
\beta-lactámicos, tales como penicilinas y
cefalosporinas. Este tipo de resistencia se puede transferir
horizontalmente por medio de plásmidos que son capaces de propagar
rápidamente la resistencia, no solamente a otros miembros de la
misma cepa, sino incluso a otras especies. Debido a dicha
transferencia rápida de genes, un paciente puede llegar a
infectarse con organismos diferentes, poseyendo cada uno la misma
\beta-lactamasa.
Las enzimas \beta-lactamasas se
han organizado en cuatro clases moleculares: A, B, C, y D basándose
en la secuencia de aminoácidos. La clase A, que incluye RTEM y la
\beta-lactamasa de Staphylococcus aureus,
la clase C, que incluye la lactamasa obtenida a partir de P99
Enterobacter cloacae, y la clase D son serina hidrolasas.
Las enzimas de la clase A tienen un peso molecular de unos 29 kDa y
preferentemente hidrolizan penicilinas. Las lactamasas de la clase B
son metaloenzimas y tienen un perfil de sustrato más amplio que las
proteínas de las otras clases. Las enzimas de la clase C incluyen
las cefalosporinasas cromosómicas de bacterias
gram-negativas y tienen pesos moleculares de
aproximadamente 39 kDa. Las enzimas de la clase D recientemente
reconocidas presentan un perfil de sustrato exclusivo el cual
difiere significativamente tanto con respecto a la clase A como con
respecto a la clase C.
Particularmente, las cefalosporinasas de la clase
C son responsables de la resistencia de las bacterias
gram-negativas a una variedad de antibióticos tanto
tradicionales como recién diseñados. Actualmente, las especies
Enterobacter, que poseen una enzima de la clase C, son la
tercera mayor causa de infecciones adquiridas en hospitales en los
Estados Unidos. Esta clase de enzimas presenta frecuentemente unas
afinidades deficientes para inhibidores de las enzimas de la clase
A, tales como el ácido clavulánico, un inhibidor prescrito
habitualmente, y a inactivadores in vitro comunes, tales como
6-\beta-yodopenicilanato.
Una estrategia para superar rápidamente la
resistencia bacteriana en evolución es la síntesis y administración
de inhibidores de \beta-lactamasas.
Frecuentemente, los inhibidores de
\beta-lactamasas no poseen actividad antibiótica
por sí mismos y por esta razón se administran junto con un
antibiótico. Un ejemplo de dicha mezcla sinérgica es el
"augmentin", el cual contiene la amoxicilina antibiótica y el
inhibidor de \beta-lactamasas, ácido
clavulánico.
Por esta razón es deseable encontrar inhibidores
de \beta-lactamasas novedosos que se puedan
administrar conjuntamente con un antibiótico
\beta-lactámico.
La patente de los Estados Unidos 4.150.156 se
refiere a 3-(tio sustituidos)-7-(metil
sustituidos)-cefalosporinas antibióticas, derivados
y análogos de las mismas. Además este documento da a conocer ácidos
7-(metilen sustituidos)-cefalosporánicos como
compuestos de partida en la síntesis de las 3-(tio
sustituidos)-cefalosporinas correspondientes.
Tetrahedron letters n.º 19, de H. E. Applegate
et al., 1637-1640, se refiere a derivados
del ácido 7-(2-hidroxietil)cefalosporánico.
Además se dan a conocer algunos derivados del ácido
7-(metilen-sustituidos)-cefalosporánico
de los que se dice que no presentan ninguna actividad
antibacteriana significativa y ninguna actividad significativa
contra las \beta-lactamasas probadas.
J. Am. Chem. Soc., 94, 116,
10955-10965, de J.D. Buynak et al., se
refiere a la síntesis y la evaluación del mecanismo de sulfonas de
7-vinilidencefem como inhibidores de
\beta-lactamasas. Además, en dicho documento se
da a conocer la sulfona de
7-(t-butilmetilen)cefalosporina como ejemplo
comparativo.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención es proporcionar inhibidores novedosos de
\beta-lactamasas.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para inhibir una
\beta-lactamasa.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas con una actividad
antibiótica \beta-lactámica aumentada.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar métodos de inhibición de una
\beta-lactamasa.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar métodos de potenciación de la actividad biológica de
un antibiótico \beta-lactámico.
Estos y otros objetivos, los cuales resultarán
evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han
conseguido por el descubrimiento de los inventores de que
compuestos de la fórmula (1)
en la que R_{1} se selecciona del grupo que
consta
de:
a) halógeno;
b)
C_{1-10}-alcoxicarbonilo;
c)
C_{6-10}-arilo;
d) un
C_{2-10}-heterociclo que tiene
entre 1-3 heteroátomos seleccionados de entre O, N
y S;
R_{2} se selecciona de entre hidrógeno o un
halógeno; y
R_{4} se selecciona de entre hidrógeno y
cationes farmacéuticamente aceptables,
y, en una segunda realización,
un compuesto según la fórmula (2),
en la que R_{4} se selecciona de entre
hidrógeno y cationes farmacéuticamente
aceptables,
son inhibidores eficaces de
\beta-lactamasas.
De este modo, en una primera realización, la
presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula
(1)
en la
que
R_{1} se selecciona del grupo que consta de
a) halógeno, preferentemente Br o Cl;
b)
C_{1-10}-alcoxicarbonilo,
preferentemente,
C_{1-6}-alcoxicarbonilo, más
preferentemente, metoxicarbonilo o t-butoxi-
carbonilo;
carbonilo;
c) el grupo
C_{6-10}-arilo, preferentemente,
fenilo, tolilo, anisoilo, mesitilo y xililo;
d) un
C_{2-10}-heterociclo que tiene
entre 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que
consta de O, N y S, preferentemente, triazolilo, triazinilo,
oxazoilo, isoxazolilo, oxazolidinoilo, isoxazolidinoilo, tiazolilo,
isotiazoilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazinilo,
piridinilo, morfolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, y
pirimidinilo, más preferentemente, piridinilo; y
R_{2} se selecciona de entre hidrógeno o un
halógeno, preferentemente Br o Cl;
y R_{4} se selecciona de entre hidrógeno y
cationes farmacéuticamente aceptables, preferentemente, sodio,
potasio o calcio.
En una segunda realización, la presente invención
proporciona compuestos novedosos de la fórmula (2)
en la que R_{4} se selecciona de entre
hidrógeno y cationes farmacéuticamente
aceptables.
En una realización preferida, n es 1, R_{2} es
hidrógeno, y R_{1} es CO_{2}Me.
En una realización preferida de la fórmula (1),
R_{2} es hidrógeno y R_{1} se selecciona del grupo que consta
de fenilo, piridilo y CO_{2}-t-butilo.
En otra realización preferida de la fórmula (1)
R_{1} y R_{2} son iguales y se seleccionan del grupo que consta
de bromo y cloro.
En una realización más preferida de la fórmula
(1), R_{1} es piridilo, R_{2} es hidrógeno y R_{4} es
sodio.
Los compuestos según la fórmula (1) se obtuvieron
de la forma siguiente. Ácido 7-aminocefalosporánico
(comercialmente disponible en Aldrich), esterificado con difenil
diazometano (2), se trató con un exceso de trietilamina y anhídrido
trifluorometanosulfónico y la trifluorosulfonil imina resultante se
hidrolizó para producir benzhidril
7-oxocefalosporanato 3. (Ver Hagiwara, D.F; Sawada,
K.; Ohnami, T; Aratani, M.; Hashimoto, M. J. Chem Soc. Chem.
Commun. 1982, 578). Debido a su inestabilidad, el 3 se utilizó
directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Los 7-alquilidenecefalosporanatos
4 se prepararon tratando 7-oxocefalosporanato 3 con
el correspondiente reactivo de Wittig a –78ºC. Los compuestos 4
a-k se prepararon según la manera estándar con las
excepciones de 4b, 4j, 4l y 4m. El compuesto 4b requirió la adición
del par Zn/Cu a 3 en presencia de CCl_{4} y PPh_{3} para
conducir a su formación. El compuesto 4j se preparó mediante la
reducción de 4i con NaCNBH_{3}. El compuesto 4a se redujo por
medio del par Zn/Cu para producir monobromometilencefem 4l, el cual
se trató adicionalmente con t-BuLi y CuCN para proporcionar
el compuesto 4m tal como se muestra posteriormente.
| nº | R_{1} | R_{2} | nº | R_{1} | R_{2} |
| 4a* | Br | Br | 4g | CO_{2}C(CH_{3})_{3} | H |
| 4b* | Cl | Cl | 4h* | COCH_{3} | H |
| 4c* | H | Ph | 4i* | CHO | H |
| 4d* | Ph | H | 4j* | CH_{2}OH | H |
| 4e* | Py | H | 4k* | CON(CH_{3})(OCH_{3}) | H |
| 4f* | CO_{2}CH_{3} | H | 4l* | H | Br |
| 4m* | t-Butilo | H | |||
| *: productos intermedios de compuestos de referencia |
Muchos de los compuestos de la serie 4 se
oxidaron con un exceso de m-CPBA produciendo las
correspondientes sulfonas 5.
La desprotección de los compuestos 4 y 5
proporcionó las correspondientes sales de sodio 6 y 7 tal como se
muestra a continuación.
| nº | R_{1} | R_{2} | nº | R_{1} | R_{2} |
| 6a* | Br | Br | 7a | Br | Br |
| 6b* | Cl | Cl | 7b | Cl | Cl |
| 6e* | Py | H | 7c* | H | Ph |
| 6f* | CO_{2}CH_{3} | H | 7d | Ph | H |
| 6g | CO_{2}C(CH_{3})_{3} | H | 7e | Py | H |
| 6h* | COCH_{3} | H | 7g | CO_{2}C(CH_{3})_{3} | H |
| 6i* | CHO | H | 7j* | CH_{2}OH | H |
| 6k* | CON(Me) (OMe) | H | 7l* | H | Br |
| 6l* | H | Br | 7m* | t-Bu | H |
| 6m* | t-Bu | H | |||
| *: compuestos de referencia |
Los compuestos que contienen los grupos R_{1} y
R_{2} (es decir, alcoxi o alqueno) no mostrados anteriormente se
pueden sintetizar utilizando un reactivo de Wittig adecuado
R_{1}R_{2}C=PP_{3}. Los reactivos de Wittig ROCH=PPh_{3} y
H_{2}C=CH-CH=PPh_{3} se pueden utilizar para
realizar, respectivamente, los compuestos de
7-alquioximetileno y
7-alquenilmetileno.
Además de la reacción de Wittig, el procedimiento
de olefinación de Peterson se puede utilizar para formar compuestos
de metileno 7-sustituido a partir del
oxocefalosporanato 3. Por ejemplo, al 3 se le pueden añadir (RO)
(SiMe_{3}) CHLi o (haloalquilo) (SiMe_{3}) CHLi para formar los
compuestos de 7-alcoximetileno o
7-halometilmetileno, respectivamente.
Las especies de
7-alcanoilmetileno se pueden realizar formando el
anión de vinilo y haciéndolo reaccionar con un alcanoil haluro
deseable. El anión de vinilo se puede realizar por medio de una
reacción de intercambio estándar de litio-halógeno
(o magnesio-halógeno), por ejemplo, la reacción del
4a con metil litio. A continuación, el grupo de vinilo de litio se
puede funcionalizar por medio de la reacción con un cloruro de
alcoxicarbonilo.
Los compuestos de
7-carboximetileno (R_{1} o R_{2} = COOH o COOY)
se pueden formar por hidrólisis del éster correspondiente,
preferentemente, el éster t-butílico correspondiente.
Los compuestos en los que R_{3} es un halógeno
se pueden formar por desplazamiento del grupo -OAc con etilxantato
(EtOCS_{2}K). La desulfuración de níquel Raney
(H_{2}/Ra-Ni) produciría el alqueno exocíclico que
a continuación se puede ozonizar en el 3-hidroxi
cefem. La reacción con un reactivo halogenante proporcionaría las
especies 3-halo. Por ejemplo, el PCl_{5} se puede
utilizar para convertir el grupo 3-OH en un grupo
3-Cl. Las especies 3-metil se
pueden obtener mediante la redisposición del alqueno exocíclico,
formado por la desulfuración del níquel Raney, por reacción con
Et_{3}N. Las especies 3-hidroximetil se pueden
obtener por hidrólisis del grupo -OAc con NaOH o una enzima
adecuada. Las especies 3-halometil se pueden formar
por reacción de las especies 3-hidroximetil con un
reactivo halogenante. Por ejemplo, el PCl_{5} se puede utilizar
para formar las especies 3-clorometil.
Los compuestos en los que M es alcoxi, ariloxi, o
arilalcoxi se pueden obtener por reacción de las especies
3-hidroximetil con cloruro de tosilo y el
desplazamiento del tosilato resultante con un óxido. Por ejemplo, el
metóxido sódico se puede utilizar para obtener las especies
3-metoximetil. Los compuestos en los que M es
mercapto se pueden formar por reacción del compuesto
3-clorometil con sulfhidruro sódico (NaSH). Este
compuesto se puede derivar adicionalmente con un alquilhaluro para
formar un mercapto sustituido o un acilcloruro para formar un
grupo
aciltio.
aciltio.
Las especies en las que M es un grupo amino se
pueden formar mediante la Síntesis de Gabriel, es decir, la
reacción del compuesto de 3-clorometil con
ftalimida de potasio y la hidrólisis del producto con ácido para
producir el compuesto de 3-aminometil. El compuesto
de 3-amoniometil se puede formar mediante la
reacción del compuesto de 3-aminometil con cloruro
de metilo para formar el cloruro de
3-trimetilamoniometilo.
El compuesto en el que M es un grupo amido
(CONH_{2}) se puede formar por desplazamiento del tosilato
descrito anteriormente con cianuro, por ejemplo, KCN, seguido por
la hidrólisis del nitrilo resultante en la amida.
Las sales de cefems de
7-alquilideno mencionadas anteriormente se
evaluaron como inhibidores de la \beta-lactamasa
de Clase C de Enterobacter cloacae P99 y TEM2 mediante el
análisis correspondiente del IC_{50}. El valor del IC_{50}
representa la concentración de inhibidor requerida para conseguir
una pérdida de actividad de la enzima libre del 50%. El valor del
IC_{50} de cada compuesto se determinó de la forma siguiente.
Después de una incubación de 10 minutos de una disolución diluida
de enzima (2,56 nM) e inhibidor (<0,64 mM), a continuación una
alicuota de 50 mL de esta mezcla de incubación se diluyó
adicionalmente en un 1 mL de disolución de nitrocefina, y se midió
la velocidad de la hidrólisis durante un periodo de 1 minuto
supervisando la absorbancia de nitrocefina como función del tiempo.
Además, los valores de IC_{50} de tazobactam y ácido clavulánico
se determinaron como los controles correspondientes. Los datos se
presentan en la Tabla 1 a continuación.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se determinó que el compuesto 7e, sulfona de
ácido 7-(Z)-[(2-piridil)metilen]
cefalosporánico, era más potente que el tazobactam, presentando un
aumento de 20 veces en la actividad. En general, se descubrió que
las sulfonas eran más potentes que sus análogos de sulfuro
correspondientes. Un ejemplo llamativo de esto es el aumento de 1300
veces en la actividad del 7e, la sulfona de piridilo, con respecto
a su sulfuro 6e.
En una segunda realización, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas útiles para inhibir una
\beta-lactamasa. Las presentes composiciones
farmacéuticas comprenden por lo menos una de las presentes
7-viniliden cefalosporinas y por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable.
Las presentes composiciones se pueden utilizar en
forma de cápsula o como comprimidos, polvos o disoluciones líquidas
o como suspensiones o elixires. Se pueden administrar oralmente,
intravenosamente o intramuscularmente. Las presentes composiciones
se presentan preferentemente en una forma adecuada para su
absorción por el tracto gastrointestinal.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden producirse en forma de presentación de dosis unitaria,
y pueden contener portadores farmacéuticos convencionales tales
como aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina,
sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; sustancias de carga,
por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio,
sorbitol o glicina, lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio,
talco, polietilénglicol, sílice; desintegrantes, por ejemplo,
almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como
sulfato láurico de sodio. Los comprimidos se pueden recubrir según
métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas
orales se pueden presentar en forma de suspensiones, disoluciones,
emulsiones, jarabes, elixires, etcétera, acuosos u oleosos, o se
pueden presentar como un producto seco, para su reconstrucción con
agua u otro vehículo adecuado antes de su utilización. Dichas
preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales
tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol,
celulosa de metilo, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes,
por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitan o goma arábiga;
vehículos no acuosos, los cuales pueden incluir aceites
comestibles, por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos, propilénglicol, o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo, metil o propil
p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico. Los supositorios
contendrán bases de supositorios convencionales, por ejemplo,
manteca de cacao u otro glicérido.
Las composiciones para inyecciones se pueden
presentar en forma de dosis unitarias en ampollas, o en envases
multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden
adoptar formas tales como suspensiones, disoluciones, emulsiones en
vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de
formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o
dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede
producirse en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos, antes de
su utilización.
Las presentes composiciones también se pueden
preparar en formas adecuadas para su absorción a través de las
mucosas de la nariz y la garganta o tejidos bronquiales y
convenientemente pueden adoptar la forma de polvo o pulverizadores
líquidos o inhalaciones, pastillas, cremas para la garganta,
etcétera. Para la medicación de los ojos u oídos, las preparaciones
se pueden presentar como cápsulas individuales, en forma líquida o
semisólida, o se pueden utilizar como gotas, etcétera. Las
aplicaciones tópicas se pueden formular en bases hidrófobas o
hidrófilas como ungüentos, pomadas, lociones, cremas, polvos,
etcétera.
Adicionalmente, además de un portador, las
presentes composiciones pueden incluir otros ingredientes tales
como estabilizadores, aglutinantes, antioxidantes, conservantes,
lubricantes, agentes de suspensión, agentes de estabilización de la
viscosidad o agentes aromatizantes y similares.
Para medicina veterinaria, la composición se
puede formular, por ejemplo, como una preparación intramamaria en
bases bien de acción prolongada o bien de liberación rápida.
La dosificación a administrar depende en gran
medida de la condición del individuo que está siento tratado y del
peso del individuo, de la vía y de la frecuencia de administración,
prefiriéndose la vía parenteral para infecciones generalizadas y la
vía oral para infecciones intestinales.
Las composiciones inmediatas se pueden
administrar en varias formas de dosificación unitaria como, por
ejemplo, en una forma de dosificación sólida o líquida ingerible
oralmente. Las composiciones por dosificación unitaria, ya sea
líquida o sólida, pueden contener entre el 0,1% y el 99% de material
activo (las presentes 7-viniliden cefalosporinas y
antibióticos opcionales), estando comprendido el intervalo
preferido entre aproximadamente el 10 y el 60%. Generalmente, la
composición contendrá entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente
1500 mg en peso de ingrediente activo basándose en el peso total de
la composición; no obstante, en general, es preferible utilizar una
cantidad de dosificación comprendida en un intervalo entre
aproximadamente 250 mg y 1000 mg. En la administración parenteral,
habitualmente la dosificación unitaria es el compuesto puro en una
dislocación de agua estéril ligeramente acidificada o en forma de
un polvo soluble destinado a disolución.
Los presentes inhibidores de
\beta-lactamasas serán particularmente útiles en
el tratamiento de infecciones provocadas por Enterobacter,
Citrobacter, y Serratia. Estas bacterias tienen la
capacidad de unirse a las células epiteliales de la vejiga o el
riñón (provocando infecciones en el tracto urinario) y son
resistentes a múltiples antibióticos incluyendo la amoxicilina y la
ampicilina. Los presentes inhibidores de
\beta-lactamasas también serían útiles en el
tratamiento de infecciones provocadas por Pneumococci
altamente resistentes. Dichas enfermedades incluyen otitis media,
sinusitis, meningitis (tanto en niños como en adultos), bacteriemia,
y artritis séptica. Las cepas neumocócicas resistentes han
florecido en muchas partes del mundo. Por ejemplo, en Hungría, el
58% de las S. pneumoniae son resistentes a la penicilina, y
el 70% de los niños que son colonizados con S. pneumoniae
portan cepas resistentes que también son resistentes a la
tetraciclina, la eritromicina, el trimetoprim/sulfametoxazol
(TMP/SMX), y el 30% resistentes al cloranfenicol. Las Klebsiella
pneumoniae (resistentes a través de la producción de
\beta-lactamasas) han provocado brotes
hospitalarios de infección en heridas y septicemia.
De este modo, en una tercera realización, la
presente invención proporciona composiciones farmacéuticas con una
actividad antibiótica \beta-lactámica aumentada.
Esta composición farmacéutica es tal como se ha definido
anteriormente, aunque además de la por lo menos una de las presentes
7-viniliden cefalosporinas y el por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable, las composiciones también
contienen por lo menos un antibiótico
\beta-lactámico. El antibiótico
\beta-lactámico puede ser cualquiera de los
antibióticos indicados anteriormente o cualquier otro conocido en la
técnica, preferentemente amoxicilina o piperacilina, y su selección
dependerá de qué indicación es necesaria.
En una cuarta realización, la presente invención
proporciona un método de inhibición de
\beta-lactamasas, que comprende la administración
a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de por lo
menos una de las presentes 7-viniliden
cefalosporinas. El método de administración puede ser cualquiera de
los métodos indicados anteriormente o cualquier otro conocido para
un experto en la técnica.
En una quinta realización, la presente invención
proporciona un método de potenciación de la actividad biológica de
un antibiótico \beta-lactámico administrando
conjuntamente a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de
una de las presentes 7-viniliden cefalosporinas y
una cantidad eficaz de por lo menos un antibiótico
\beta-lactámico. El método de administración puede
ser cualquiera de los métodos indicados anteriormente o cualquier
otro conocido para un experto en la técnica. El antibiótico
\beta-lactámico puede ser cualquiera de los
antibióticos \beta-lactámico indicados
anteriormente o cualquier otro conocido en la técnica.
Otras características de la invención se pondrán
de manifiesto en el transcurso de las siguientes descripciones de
realizaciones ilustrativas las cuales se proporcionan para ilustrar
la invención y no están destinadas a limitar la misma.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
A una suspensión de ácido
7-aminocefalosporánico (130,4 g, 0,48 mol) en
metanol (480 mL) se le añadió una disolución de difenildiazometano
(93,0 g, 0,48 mol) en CH_{2}Cl_{2}, preparada mediante la
oxidación de hidrazona de benzofenona con óxido de mercurio a
temperatura ambiente. A continuación, la reacción se agitó
mecánicamente a temperatura ambiente durante 44 horas. El sólido
que quedó se retiró por filtración. El filtrado resultante se
concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (10%
CH_{3}OH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el éster deseado
en forma de sólido amarillo pálido (86,1 g, rendimiento del 41%).
R_{f} = 0,44 en CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2} 1:9, mp.
45-46ºC.; IR (CHCl_{3}) 2980, 1780, 1730
cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,41 (2H, bs), 7,22
(10H, m), 6,91 (1H, s), 5,27 (1H, d, J = 2,8 Hz), 5,15 (1H, d, A de
ABq, J = 14 Hz), 4,94 (1H, s), 4,84 (1H, d, B de ABq, J = 14 Hz),
3,73 (1H, d, A de ABq, J = 17 Hz), 3,33 (1H, d, B de ABq, J = 17
Hz), 1,92 (3H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 169,8, 168,8,
160,6, 138,9, 138,7, 129,5, 129,3, 129,1, 128,7, 128,5, 127,97,
127,61, 127,52, 127,18, 126,52, 126,06, 125,4, 79,0, 63,3, 62,6,
58,5, 25,7, 20,1.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
El compuesto del título se preparó modificando el
procedimiento de Hagiwara et al. A una disolución de
benzhidril 7\beta-aminocefalosporanato, (5,9 g,
13,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (70 mL) a -78ºC, se le añadió
trietilamina (5,6 mL, 40,4 mmol) gota a gota con agitación. Después
de 5 minutos, a esta disolución se le añadió anhídrido
trifluorometanosulfónico (6,8 mL, 40,4 mmol) gota a gota durante un
periodo de 5 minutos. La mezcla de la reacción se dejó calentar
lentamente hasta 0ºC durante un periodo de 1 hora. A continuación,
se volvió a enfriar a -78ºC y se añadió trietilamina (5,6 mL, 40,4
mmol) durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de la reacción
se agitó a -78ºC durante 30 minutos adicionales y se vertió en 200
mL de HCl 0,5 N frío. La mezcla resultante se agitó adicionalmente
hasta que el hielo se fundió. Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (150 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0,5 N frío (3 X 100 mL), se
secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron (a temperatura
ambiente o inferior) para producir el compuesto del título (5,8 g,
rendimiento del 98%) en forma de sólido marrón el cual se utilizó
sin ninguna purificación adicional. IR (CHCl_{3}) 3005, 1830,
1790, 1740 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,39 (10H,
m), 7,05 (1H, s), 5,32 (1H, s), 5,07 (1H, d, A de ABq, J = 14 Hz),
4,85 (1H, d, B de ABq, J = 14 Hz), 3,64 (1H, d, A de ABq, J = 18
Hz), 3,44 (1H, d, B de ABq, J = 18 Hz), 2,05 (3H, s); ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 188,4 (s), 170,3 (s), 160,1 (s), 158,7 (s),
138,8 (s), 138,6 (s), 128,4, 128,2, 128,1, 127,7, 126,9, 126,2, 80,1
(d), 65,8 (d), 62,6 (t), 27,7 (t), 20,4 (q).
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
A la disolución de Ph_{3}P (12,0 g, 45,8 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (75 mL) se le añadió CBr_{4} (7,6 g,
22,9 mmol) en una parte a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de la
reacción se enfrió a -78ºC y se añadió una disolución fría (-78ºC)
de benzhidril 7-oxocefalosporanato 3 (5,00 g, 11,4
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (40 mL). Después de agitarla a
-78ºC durante 30 minutos, la reacción se concentro al vacío
y se purificó mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar un sólido amarillo pálido (4,1 g, rendimiento del
61%). R_{f}= 0,55 en CH_{2}Cl_{2}, mp 58-60ºC;
IR (CHCl_{3}) 3030, 1780, 1745 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,37 (10H, m), 6,96 (1H, s), 5,19 (1H, s),
4,97 (1H, d, A de ABq, J = 13 Hz), 4,72 (1H, d, B de ABq, J = 13
Hz), 3,52 (1H, d, A de ABq, J = 18 Hz), 3,32 (1H, d, A de ABq, J =
18 Hz), 2,00 (3H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,2 (s),
160,5 (s), 155,6 (s), 142,6 (s), 139,1 (s) 138,9 (s), 128,4, 128,0,
127,9, 127,0, 126,7, 125,2 (s), 92,6 (s), 79,9 (d), 63,0 (t), 60,1
(d), 27,0 (t), 20,5 (q). Anal. Calcd para
C_{24}H_{19}NO_{5}SBr_{2}: C, 48,57; H, 3,20; N, 2,36;
Observado: C, 48,52; H, 3,17; N, 2,19.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
Se añadió CCl_{4} (2 mL, 20,7 mmol) en una
disolución de PPh_{3} en CH_{3}CN anhidro (50 mL) y se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta disolución se
transfirió en una disolución de benzhidril
7-oxocefalosporanato 3 (3,0 g, 8,9 mmol) en
CH_{3}CN anhidro (20 mL) y se añadió Zn/Cu (1,0 g, 15 mmol). La
mezcla de esta reacción se agitó adicionalmente a temperatura
ambiente durante 40 minutos. El Zn/Cu sin reaccionar se retiró por
filtración y el filtrado se concentró y se purificó por
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}) para producir un sólido
amarillo pálido (2,70 g, 78%). R_{f} = 0,73 en CH_{2}Cl_{2};
mp 48-50ºC; IR (CHCl_{3}) 3050, 1780, 1740, 940
cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,38 (10H, m), 6,99
(1H, s) 5,29 (1H, s), 5,02 (1H, d, A de ABq, J = 13 Hz), 4,76 (1H,
d, B de ABq, J = 13 Hz), 3,57 (1H, d, A de ABq, J = 18 Hz) 3,88 (1H,
d, B de ABq, J = 18 Hz), 2,04 (3H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 170,0 (s), 160,2 (s), 154,5 (s), 138,8 (s), 138,7 (s),
136,2 (s), 128,1, 127,7, 127,2, 126,6, 126,2, 124,7 (s), 123,6 (s),
79,8 (d), 62,8 (t), 57,4 (d), 26,9 (t), 20,3 (q); espectro de masas
de alta resolución para
[C_{24}H_{19}NO_{5}SCl_{2}Na]^{+}, es decir,
[M+Na]^{+}, m/z calcd 526,0259, observado 526,0251.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
A una disolución de bromuro de trifenilbencil
fosfonio (11,44 g, 26,4 mmol) en THF anhidro (50 mL) se le añadió
una disolución de n-BuLi (14,5 mL, 29,0 mmol) a -78ºC. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
disolución resultante de color rojo se volvió a enfriar a -78ºC y se
añadió a una disolución fría (-78ºC) de
7-oxocefalosporanato 3 (10,5 g, 24,0 mmol) en THF
anhidro (25 mL) y se agitó a -78ºC durante 5 minutos. A
continuación, la mezcla fría de la reacción se vertió en una
disolución de NH_{4}Cl saturada helada (25 mL) y las capas se
separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (2x50 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 mL), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron por
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:Hexano, 3:1) para
proporcionar el isómero E (0,83 g, 40%), y el isómero
Z (1,26 g, 60%) en forma de sólido esponjoso blanco.
7-isómero-(E). R_{f} =
0,60 en CH_{2}Cl_{2}; mp 59-61ºC; IR
(CHCl_{3}) 3015, 1760, 1730 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 7,83 (2H, m), 7,26 (13H, m), 6,93 (1H, s), 6,53 (1H, s),
4,99 (1H, s), 4,78 (1H, d, A de ABq, J = 13 Hz), 4,53 (1H, d, B de
ABq, J = 13 Hz), 3,39 (1H, d, A de ABq, J = 18 Hz), 3,19 (1H, d, B
de ABq, J = 18 Hz), 1,85 (3H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 170,2 (s), 161,1 (s), 158,7 (s), 139,3 (s), 139,1 (s),
136,0 (s), 134,0 (d), 133,1, 130,3, 128,6, 128,3, 128,0, 127,7,
127,0, 121,7 (s), 79,6 (d), 63,1 (t), 56,1 (d), 27,9 (t), 20,5 (q).
Anal. Calcd para C_{30}H_{25}NO_{5}S : C, 70,45; H, 4,89; N,
2,74, Observado: C, 70,80; H, 5,03; N, 2,95.
7-isómero-(Z). R_{f}=
0,50 en CH_{2}Cl_{2}; mp 45-47ºC; IR
(CHCl_{3}) 3025, 1790, 1760 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 7,43 (15H, m), 7,21 (1H, d, J = 1,18 Hz), 7,07 (1H, s),
5,50 (1H, d, J = 1,23 Hz), 5,00 (1H, d, A de ABq, J = 13 Hz), 4,75
(1H, d, B de ABq, J = 13 Hz), 3,65 (1H, d, A de ABq, J = 18 Hz),
3,41 (1H, d, B de ABq, J = 18 Hz), 2,04 (3H, s); ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 170,3 (s), 161,0 (s), 160,2 (s), 139,3 (s),
139,1 (s), 135,8 (s), 132,4 (d), 130,5, 129,7, 129,0, 128,3, 128,1,
127,9, 127,7, 127,0, 121,7 (s), 79,7 (d), 63,1 (t), 57,7 (d), 28,0
(t), 20,5 (q); espectro de masas de alta resolución para el
C_{30}H_{25}NO_{5}SNa]^{+}, es decir,
[M+Na]^{+}, m/z calcd 534,1351, observado 534,1352.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
A una disolución de clorhidrato de cloruro de
2-picolilo (13,1 g, 80 mmol) en agua (20 mL) se le
añadió K_{2}CO_{3} (11,0 g, 80 mmol). Después de que el
carbonato se disolvió completamente, la disolución se extrajo con
éter (3x10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
disolución de NaCl saturada (1x30 mL), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para proporcionar cloruro de
picolilo (9,2 g, 90%). El cloruro de picolilo (8,9 g, 70 mmol),
trifenilfosfina (18,3 g, 70 mmol) y 1,4-dioxano (30
mL) se mezclaron y se sometieron a reflujo durante 24 horas. La
mezcla de la reacción se lavó con éter (2x30 mL) y el sólido que
quedó se secó al vacío para proporcionar un sólido blanco (25,5 g,
94%). Una mezcla de cloruro de
2-picoliltrifenilfosfonio (5,8 g, 15 mmol) y
sodamida (0,58, 15 mmol) en THF (15 mL) se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La suspensión marrón resultante se
enfrió a -78ºC y se añadió en una parte una disolución de
benzhidril 7-oxocefalosporanato 3 (6,6 g, 15 mmol)
en THF (15 mL) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. La
reacción se templa mediante la adición de disolución de cloruro de
amonio saturada (10 mL) y la mezcla de la reacción se extrajo con
EtOAc (2x20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua
(2 x 40 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se
purificaron por cromatografía en columna para obtener un sólido
amarillo (2,9 g, 38%). R_{f} = 0,28 en 2% EtOAc en
CH_{2}Cl_{2}; mp 181-183ºC; IR (CHCl_{3})
3060, 1810, 1750 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,68
(1H, d), 7,72 (1H, t), 7,35 (12H, m), 7,15 (1H, s), 7,10 (1H, s),
5,66 (1H, s), 4,96 (1H, d, A de ABq, 13 Hz), 4,73 (1H, d, B de ABq,
J = 13 Hz), 3,63 (1H, d, A de ABq, J = 18 Hz), 3,63 (1H, D, B de
ABq, J = 18 Hz), 2,01 (3H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta
170,3 (s), 161,0 (s), 160,2 (s), 151,6 (d), 150,1 (s), 140,6 (s),
139,3 (s), 139,1 (s), 136,6 (d), 128,3, 127,9, 127,8, 127,6, 127,2,
126,9, 125,8 (s), 123,9 (s), 123,5 (s), 79,5 (d), 63,0 (t), 58,5
(d), 28,0 (t), 20,5 (q); espectro de masas de alta resolución para
[C_{29}H_{24}N_{2}O_{5}SNa]^{+}, es decir,
[M+Na]^{+}, m/z calcd 535,1304, observado 535,1300.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
A una disolución de benzhidril
7-oxocefalosporanato (1,0 g, 2,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 mL) a -78ºC se le añadió
metil(trifenilfosforaniliden)acetato (0,67 g, 2,0
mmol). A continuación, la mezcla se agitó a -78ºC durante 30
minutos. Se añadió ácido acético (0,5 mL) para templar la reacción
y la mezcla de la reacción se concentró y se purificó por
cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido amarillo pálido (0,67 g, 68%). R_{f} = 0,42
en 2% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}; mp 47-49ºC; IR
(CHCl_{3}) 3050, 1790, 1730 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 7,36 (10H, m), 7,00 (1H, s), 6,49 (1H, s), 5,50 (1H, s),
5,00 (1H, d, A de ABq, J = 13,48 Hz), 4,76 (1H, d, B de ABq, J =
13,47 Hz), 3,84 (3H, s), 3,64 (1H, d, A de ABq, J = 18,75 Hz), 3,39
(1H, d, B de ABq, J = 18,75 Hz), 2,03 (3H, s); ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 170,3 (s), 163,8 (s), 160,6 (s), 157,5 (s),
152,6 (s), 139,2 (s), 139,0 (s), 128,6, 128,3, 127,9, 127,6, 127,3,
126,90, 125,45 (s), 117,51 (d), 79,90 (d), 62,96 (t), 57,88 (d),
52,48 (q), 27,91 (t), 20,59 (q). Anal. Calcd para
C_{26}H_{23}NO_{7}S: C, 63,29; H, 4,66; N, 2,84. Observado: C,
63,47; H, 4,73; N, 2,87.
(Producto intermedio de compuesto de
prueba)
A una disolución de benzhidril
7-oxocefalosporanato del ejemplo 2 (4,0 g, 9,2
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (40 mL) a -78ºC se le añadió una
disolución de
t-butil(trifenil-fosforaniliden)acetato
(3,45 g, 9,15 mmol en 40 mL CH_{2}Cl_{2}). A continuación, la
mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió ácido acético
(1 mL) para templar la reacción y la mezcla de la reacción se
concentró y se purificó por columna en cromatografía para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
pálido (rendimiento = 55%). R_{f} = 0,52 en 2% EtOAc en
CH_{2}Cl_{2}. mp 48-50ºC; IR (CHCl_{3}) 3050,
1780, 1730 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,36 (10H,
m), 7,00 (1H, s), 6,39 (1H, s), 5,47 (1H, s), 5,00 (1H, d, A de ABq,
J = 13,48 Hz), 4,77 ( 1H, d, B de Abq, J = 13,48 Hz), 3,62 (1H, d,
A de ABq, J = 18 Hz), 3,38 (1H, d, B de ABq, J = 18 Hz), 2,02 (3H,
s), 1,54 (9H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,2 (s),
162,4 (s), 160,5 (s), 157,8 (s), 150,1, (s), 139,0 (s), 138,8 (s),
128,3, 128,0, 127,9, 127,5, 126,9, 125,0 (s), 119,9 (d), 82,9 (s),
79,7 (d), 62,8 (t), 57,5 (d), 28,0 (q), 27,9 (t), 20,4 (q). Anal.
Calcd para C_{29}H_{29}NO_{7}S: C, 65,05; H, 5,42; N, 2,62.
Observado: C, 64,50; H, 5,42, N, 2,62.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó tal como se ha descrito
para el ejemplo de compuesto 8 (rendimiento = 58%). R_{f} = 0,29
en 2% EtOAC en CH_{2}Cl_{2}; mp 49-50ºC; IR
(CHCl_{3}) 3000, 1770, 1720 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 7,36 (10H, m), 7,00 (1H, s), 6,48 (1H, s), 5,50 (1H, s),
5,00 (1H, d, A de ABq, J = 13,47 Hz), 4,77 (1H, d, B de ABq, J =
13,48 Hz), 3,63 (1H, d, A de ABq, J = 18,75 Hz), 3,38 (1H, d, B de
ABq, J = 18,75 Hz). 2,39 (3H, s), 2,02 (3H, s). ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 195,8 (s), 170,3 (s), 160,6 (s), 158,5 (s),
149,5 (s), 139,3 (s), 139,1 (s), 128,5, 127,8, 127,1, 126,9, 126,3,
125,6 (s), 122,7 (d), 79,8 (d), 63,0 (t), 58,0 (d), 30,9 (q), 28,0
(t), 20,7 (q). Anal. Calcd para C_{26}H_{23}NO_{6}S: 65,41,
4,82, 2,94. Observado: C, 65,89; H, 4,87; N, 3,11.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó tal como se ha descrito
para el ejemplo de compuesto 8 (rendimiento = 46%). R_{f} = 0,37
en 2% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}; mp 113-115ºC; IR
(CHCl_{3}) 3050, 1780. 1730, 1700 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,39 (10H, m), 6,99 (1H, s), 6,60 (1H, d, J =
6,17 Hz), 5,45 (1H, s), 5,00 (1H, d, A de ABq, J = 13,51 Hz), 4,75
(1H, d, B de ABq, 13,55 Hz), 3,64 (1H, d, A de ABq, J = 18,59 Hz),
3,41 (1H, d, B de ABq, J = 18,61 Hz), 2,00 (3H, s); ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 188,2 (d), 170,1 (s), 160,3 (s), 157,0 (s),
154,7 (s), 138,9 (s), 138,8 (s), 128,4, 128,1, 128,0, 127,6, 126,9,
126,7, 125,0 (s), 123,5 (d), 79,9 (d), 62,4 (t), 56,4 (d), 28,1 (t),
20,4 (q); espectro de masas de alta resolución para
[C_{25}H_{21}NO_{6}SNa]^{+}, es decir,
[M+Na]^{+}, m/z calcd 486,0987, observado 468,0981.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
A una disolución del formilmetilen
cefalosporanato descrito en el ejemplo 10 (0,75 g, 1,62 mmol) en
metanol (10 mL) y ácido acético (1 mL) se le añadió NaCNBH_{3}
(0,51 g, 8,1 mmol) en una parte, y se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se concentró al vacío,
y el residuo se disolvió en EtOAc (25 mL) y agua (10 mL). La capa
acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 30 mL), y la capa orgánica
combinada se lavó con agua (1 x 30 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}),
se concentró y se purificó por cromatografía en columna para
proporcionar un sólido blanco (0,71 g, 94%). R_{f} = 0,3 en 10%
EtOAc en CH_{2}Cl_{2}; mp 58-60ºC; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,39 (10H, s), 7,01 (1H, s), 6,51 (1H, s),
5,29 (1H, s), 4,94 (1H, d, A de ABq, J = 13,16 Hz), 4,71 (IH, d, B
de ABq, J = 13,18 Hz), 4,60 (1H, d, A de ABq, J = 20,83 Hz), 4,42
(1H, d, B de ABq, J = 20,22 Hz), 3,56 (1H, d, A de ABq, J = 18,37
Hz), 3,33 (1H, d, B de ABq, J = 18,09 Hz), 2,01 (3H, s); ^{13}C
NMR (CDCl_{3}) \delta 170,5 (s), 161,2 (s), 159,9 (s), 139,0
(s), 138,8 (s), 137,4 (s), 131,8 (d), 128,3, 128,0, 127,9, 127,6,
127,4, 126,8, 122,2 (s), 79,6 (d), 63,0 (t), 60,0 (t), 56,9 (d),
28,0 (t), 20,5 (q); espectro de masas de alta resolución para
[C_{25}H_{23}NO_{6}SNa]^{+}, es decir,
[M+Na]^{+}, m/z calcd 488,1144, observado 488,1138.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
A una disolución de benzhidril
7-oxocefarosporanato (1,0 g, 2,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 mL) a -78ºC se le añadió
N-metoxi-N-metil-2-(trifenil-fosforaniliden)acetamida
(0,73 g, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 minutos,
y luego se calentó a 0ºC y se agitó de nuevo durante 15 minutos. Se
añadió ácido acético (0,5 mL) para templar la reacción, y la mezcla
de la reacción se concentró y se purificó por columna en
cromatografía (2% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,53 g,
51%). IR (CHCl_{3}) 3050, 1780, 1730 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,35 (10H, m), 7,06 (1H, s), 7,00 (1H, s),
5,56 (1H, s), 4,96 (1H, d, A de ABq, J = 13,40 Hz), 4,75 (1H, d, B
de ABq, J = 13,52 Hz), 3,75 (3H, s) 3,64 (1H, d, B de ABq, J =
18,43 Hz), 3,37 (1H, d, B de ABq, J = 18,97 Hz), 3,28 (3H, s), 2,01
(3H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,4 (s), 163,1 (s),
160,8 (s) 158,5 (s), 151,2 (s), 139,2 (s), 139,0 (s), 128,5, 128,4,
128,1, 128,0, 127,8, 127,0, 124,8 (s), 115,6 (d), 79,8 (d), 63,0
(t), 62,4 (q), 58,0 (d), 32,2 (q), 28,1 (t), 20,6 (q).
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
A una disolución de 7-(dibromometilen)
cefalosporanato (1,19 g, 2 mmol) en metanol (20 mL) y THF (10 mL)
se le añadió NH_{4}Cl (8,56 g, 16 mmol) en una parte a 0ºC. La
mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió Zn/Cu (5,20 g, 8 mmol)
en una parte y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente
durante 30 minutos. El disolvente se retiró, y el residuo se
extrajo con éter (2 x 20 mL). El éter obtenido se lavó con agua (1
x 20 mL) y salmuera (1 x 10 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró y se purificó por cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido blanco (0,86 g,
rendimiento del 83%). R_{f} = 0,41 in CH_{2}Cl_{2}; mp
48-50ºC; IR (CHCl_{3}) 3025, 1780, 1730
cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,32 (10H, m), 6,96
(1H, s), 6,44 (1H, s), 5,05 (1H, s) 4,92 (1H, d, A de ABq, J =
13,37 Hz), 4,67 (1H, d, B de ABq, J = 13,36 Hz), 3,46 (1H, d, A de
ABq, J = 18,31 Hz), 3,26 (1H, d, B de ABq, J = 18,37 Hz), 1,96 (3H,
s); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,15 (s), 160,60 (s),
157,04 (s), 141,77 (s), 139,05 (s), 138,86 (s), 128,32, 127,97,
127,89, 127,49, 126,92, 123,30 (s), 107,94 (d), 79,82 (d), 62,90
(t), 58,02 (d), 27,68 (t), 20,42 (q). Anal. Calcd para
C_{24}H_{20}NO_{5}SBr: C, 56,03; H, 3,89; N, 2,72. Observado:
C, 56,29; H, 3,87; N, 2,63.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
A una suspensión de CuCN (1,65 g, 3,2 mmol) en
THF anhidro (50 mL) a -78ºC se le añadió t-BuLi (3,8 mL, 4,2
mmol). El baño de enfriamiento se retiró hasta que todo el sólido
había pasado a la disolución. Esta disolución de cuprato se enfrió
a -78ºC y una disolución de benzhidril
7-(E)-bromometilen cefalosporanato (1,65 g,
3,2 mmol en THF anhidro, 15 mL) a -78ºC se aplicó con cánula a la
disolución de cuprato lo más rápido posible. La disolución se agitó
a -78ºC durante 1 minuto antes del templado con disolución de
NH_{4}Cl saturada (20 mL). La mezcla de la reacción se extrajo
con éter (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
NH_{4}Cl saturado frío (2 x 10 mL), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentraron, y se purificaron por columna en
cromatografía (CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido blanco
(1,23 g, rendimiento del 78%). R_{f} = 0,64 en CH_{2}Cl_{2};
mp 120-121ºC; IR (CHCl_{3}) 2950, 1765, 1730
cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,35 (10H, m), 7,00
(1H, s), 6,00 (1H, s), 4,93 (1H, s), 4,86 (1H, d, A de ABq, J =
13,07 Hz), 4,63 (1H, d, B de ABq, J = 13,05 Hz), 3,48 (1H, d, A de
ABq, J = 18,30 Hz), 3,28 (1H, d, B de ABq, J = 18,32 Hz), 1,96 (3H,
s), 1,24 (9H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,30 (s),
161,44 (s), 158,31 (s), 147,87 (d), 139,30 (s), 139,08 (s), 135,76
(s), 128,31, 128,02, 127,80, 127,03, 121,01 (s), 79,50 (d), 63,10
(t), 55,72 (d), 34,43 (s), 29,83 (q), 27,86 (t), 20,50 (q). Anal.
Calcd para C_{28}H_{29}NO_{5}S: C, 68,43; H, 5,91; N, 2,85.
Observado: C, 67,98; H, 5,90; N, 2,72.
(Producto intermedio de compuesto de
prueba)
A una disolución del sulfuro correspondiente 4a
(0,3 g, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y una disolución
tampón de pH = 6,4 (10 mL) se le añadió m-CPBA
(85%, 0,35 g, 2,0 mmol) en una parte. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 40 minutos, y a continuación, se añadió
éter (50 mL). Después de separar las capas, las capas orgánicas se
lavaron con NaHCO_{3} saturado (3 x 30 mL), se secaron
(NaSO_{4}), se concentraron y se purificaron por cromatografía en
columna para producir un sólido blanco (2,5 g, 79%). R_{f} = 0,50
en 2% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}; mp 62-64ºC; IR
(CHCl_{3}) 3030, 1800, 1740, 1350, 1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,36 (10H, m), 6,95 (1H, s), 5,20 (1H, s),
5,03 (1H, d, A de ABq, J = 14,18 Hz), 4,68 (1H, d, B de ABq, J =
14,16 Hz), 4,02 (1H, d, A de ABq, J = 18,38 Hz), 3,77 (1H, d, B de
ABq, J = 18,40 Hz), 2,02 (3H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 170,1 (s), 159,6 (s), 154,8 (s), 138,8 (s), 138,7 (s),
135,2 (s), 128,6, 128,3, 127,5, 127,1, 126,4, 125,5 (s), 124,1 (s),
98,2 (s), 80,8 (d), 73,0 (d), 62,0 (t), 52,1 (t), 20,5 (q). Anal.
Calcd para C_{24}H_{19}NO_{7}SBr_{2}: C, 46,08; H, 3,04; N,
2,24; Br, 25,60. Observado: C, 46,29; H, 3,09; N, 2,13, Br,
26,18.
(Producto intermedio de compuesto de
prueba)
Este compuesto se preparó a partir del sulfuro
correspondiente 4b tal como se ha descrito para el compuesto del
ejemplo 15 para proporcionar un sólido blanco (rendimiento = 81%).
R_{f} = 0,38 en 2% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}; mp
64-66ºC; IR (CHCl_{3}) 3050, 1800, 1740, 1350,
1140 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,35 (10H, m),
6,95 (1H, s), 5,28 (1H, s), 5,05 (1H, d, A de ABq, 14,14 Hz), 4,65
(1H, d, B de ABq, 13,90 Hz), 4,03 (1H, d, A de ABq, J = 18,08 Hz),
3,80 (1H, B de ABq, 17,74 Hz), 2,04 (3H, s);^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 170,2 (s), 159,6 (s), 153,9 (s), 138,6 (s),
138,5 (s), 134,3 (s), 130,2 (s), 128,9, 128,6, 128,3, 127,6, 127,3,
127,1, 124,3 (s), 80,7 (d), 70,7 (d), 61,9 (t), 51,7 (t), 20,5 (q).
Anal. Calcd para C_{24}H_{19}NO_{7}SCl: C, 53,73; H, 3,54; N,
2,61. Observado: C, 53,36; H, 3,78; N, 2,47.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del sulfuro 4c
(0,51 g, 1,0 mmol) tal como se ha descrito para el compuesto del
ejemplo 15 para proporcionar un sólido blanco (0,350 g, rendimiento
= 65%). R_{f} = 0,27 en CH_{2}Cl_{2;} mp
194-196ºC; IR (CHCl_{3}) 2975, 1775, 1730, 1340,
1125 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,00 (2H, m),
7,41 (13H, m), 7,03 (1H, s), 6,94 (1H, s), 5,24 (1H, s), 5,04 (1H,
d, A de ABq, J = 13,91 Hz), 4,70 (1H, d, B de ABq, J = 13,98 Hz),
4,05 (1H, d, A de ABq, J = 17,96 Hz), 3,77 (1H, d, B de ABq, J =
18,13 Hz), 2,05 (3H, s). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,3
(s), 160,1 (s), 157,7 (s), 138,9 (s), 138,8 (s), 138,5 (d), 132,5,
131,5, 131,0, 128,9, 128,6, 128,3, 127,7, 127,1, 126,7, 122,8 (s),
80,4 (d), 69,5 (d), 62,1 (t), 51,2 (t), 20,5 (q); espectro de masas
de alta resolución para [C_{30}H_{25}NO_{7}SNa]^{+},
es decir,
\hbox{[M+Na] ^{+} ,} m/z calcd 566,1249,
observado 566,1248.
(Producto intermedio de compuesto de
prueba)
Este compuesto se preparó a partir del sulfuro 4d
(0,68 g, 1,3 mmol) tal como se ha descrito para el compuesto del
ejemplo 15 para proporcionar un sólido blanco (rendimiento = 57%,
0,410 g). R_{f} = 0,40 en CH_{2}Cl_{2}. MP
61-63ºC. IR (CHCl_{3}) 3025, 2925, 1780, 1730,
1340, 1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,42 (15H
m), 7,12 (1H, s), 6,98 (1H, s), 5,53 (1H, s), 4,95 (1H, d, A de
ABq, J = 13,80 Hz), 4,65 (1H, d, B de ABq, J = 13,92 Hz), 4,04 (1H,
d, A de ABq, J = 18,33 Hz), 3,77 (1H, d, B de ABq, J = 18,50 Hz),
1,96 (3H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,1 (s), 159,9
(s), 159,7 (s), 138,8 (s), 138,7 (s), 134,12 (s), 131,6 (d), 131,0,
129,8, 129,1, 128,4, 128,2, 128,1, 127,6, 127,0, 126,7, 126,2,
121,8 (d), 80,3 (d), 71,7 (d), 691,9 (t), 51,6 (t), 20,3 (q);
espectro de masas de alta resolución para
[C_{30}H_{25}NO_{7}SNa]^{+}, es decir
[M+Na]^{+}, m/z calcd 566,1249, observado 566,1262.
(Producto intermedio de compuesto de
prueba)
Este compuesto se preparó a partir del sulfuro
correspondiente 4e (0,45 g, 0,88 mmol) tal como se ha descrito para
el compuesto del ejemplo 15 para proporcionar un sólido blanco
(rendimiento = 90%). R_{f} = 0,26 en 2% EtOAc en
CH_{2}Cl_{2}; mp 120-122ºC; IR (CHCl_{3})
2975, 2950, 1780, 1720, 1340, 1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 8,67 (1H, d), 7,71 (1H, t), 7,40 (13H, m),
7,00 (1H, s), 5,91 (1H, s), 5,14 (1H, d, A de ABq, J = 14,07 Hz),
4,80 (1H, B de ABq, J = 14,06 Hz), 4,11 (1H, d, A de ABq, J = 17,58
Hz), 3,78 (1H, d, B de ABq, J = 17,58 Hz), 2,05 (3H, s); espectro
de masas de alta resolución para
[C_{29}H_{24}N_{2}O_{7}SNa]^{+}, es decir
[M+Na]^{+}, m/z calcd 567,1202, observado 567,1198.
(Producto intermedio de compuesto de
prueba)
Este compuesto se preparó a partir del sulfuro
correspondiente 4g tal como se ha descrito para el compuesto del
ejemplo 15 para proporcionar un sólido blanco (rendimiento = 73%).
R_{f} = 0,68 en 5% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}; mp
58-60ºC. IR (CHCl_{3}) 3025, 1800, 1730, 1350,
1160 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,36 (10H, m),
6,98 (1H, s), 6,59 (1H, s), 5,58 (1H, s), 5,14 (1H, d, A de ABq, J
= 14,35 Hz), 4,80 (1H, d, B de ABq, J = 14,35 Hz), 4,12 (1H, d, A
de ABq, J = 17,58 Hz), 3,77 (1H, d, B de ABq, J = 17,87 Hz), 2,04
(3H, s). 1,52 (9H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,0
(s), 161,5 (s), 159,4 (s), 157,1 (s), 142,3 (s), 138,6 (s), 138,5
(s), 128,8, 128,4, 128,3, 127,2, 127,0, 125,9 (s), 123,5 (d), 83,8
(s), 80,2 (d), 71,6 (d), 61,3 (t), 52,8 (t), 27,6 (q), 20,2 (q);
espectro de masas de alta resolución para
[C_{29}H_{29}NO_{9}SNa]^{+}, es decir
[M+Na]^{+}, m/z calcd 590,1461, observado 590,1447.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del sulfuro
correspondiente 4h tal como se ha descrito para el compuesto del
ejemplo 15 para proporcionar un sólido blanco (rendimiento = 79%).
R_{f} = 0,66 en 25% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}; mp
176-178ºC; IR (CHCl_{3}) 3050, 1800, 1730, 1350,
1140 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,38 (10H, m),
6,99 (1H, s), 6,94 (1H, s), 5,64 (1H, s), 5,13 (1H, d, A de ABq, J
= 14,51 Hz), 4,81 (1H, d, B de ABq, J = 14,41 Hz), 4,12 (1H, d, A
de ABq, J = 17,91 Hz), 3,80 (1H, d, B de ABq, J = 17,94 Hz), 2,46
(3H, s), 2,07 (3H, s). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 194,7
(s), 170,1 (s), 159,5 (s), 157,5 (s), 141,2 (s), 138,7 (s), 138,6
(s), 128,6, 128,3, 127,5, 127,1, 126,8 (s), 125,3 (d), 80,5 (d),
72,2 (d), 61,7 (t), 53,1 (t), 31,0 (q), 20,5 (q); espectro de masas
de alta resolución para [C_{26}H_{23}NO_{8}SNa]^{+},
es decir
\hbox{[M+Na] ^{+} ,} m/z calcd 532,1042,
observado 532,1045.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del sulfuro
correspondiente 4j tal como se ha descrito en el compuesto del
ejemplo 15 para proporcionar un sólido blanco (rendimiento = 68%).
R_{f} = 0,32 en 25% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}; mp
58-60ºC; IR (CHCl_{3}) 3050, 1780, 1730, 1330,
1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,36 (10H, m),
6,97 (1H, s), 6,81 (1H, s), 5,53 (1H, s), 5,05 (1H, d, A de ABq, J
= 14,06 Hz), 4,74 (1H, d, B de ABq, J = 14,06 Hz), 4,61 (1H, d, A
de ABq, J = 19,04 Hz), 3,98 (1H, d, B de ABq, J = 19,03 Hz), 4,06
(1H, d, A de ABq, J = 17,0 Hz), 3,76 (1H, d, B de ABq, J = 17,80
Hz), 2,04 (3H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,4 (s),
160,0 (s), 158,6 (s), 138,9 (s), 138,8 (s), 136,8 (d), 128,6,
128,1, 127,8, 127,6, 127,5, 127,2, 126,7, 124,3 (s), 80,8 (d), 71,4
(d), 61,9 (t), 60,7 (t), 51,4 (t), 20,6 (q); espectro de masas de
alta resolución para [C_{25}H_{23}NO_{6}SNa]^{+}, es
decir [M+Na]^{+}, m/z calcd 488,1144, observado
488,1138.
\newpage
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del sulfuro
correspondiente 4k tal como se ha descrito para el compuesto del
ejemplo 15 para proporcionar un sólido blanco (rendimiento = 68%).
R_{f} = 0,44 en 25% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}; mp
81-82ºC; IR (CHCl_{3}) 3050, 1800, 1740, 1360,
1140 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,36 (10H, m),
7,28 (1H, s), 6,98 (1H, s), 5,72 (1H, s), 5,10 (1H, d, A de ABq, J
= 14,06 Hz), 4,82 (1H, d, B de ABq, J = 14,35 Hz), 4,11 (1H, d, A
de ABq, J = 16,70 Hz), 3,78 (1H, d, B de ABq, J = 17,58 Hz), 3,78
(3H, s), 3,31 (3H, s), 2,06 (3H, s); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 170,1 (s), 162,1 (s), 159,7 (s), 157,8 (s), 142,78 (s),
138,9 (s), 138,8 (s), 128,7, 128,4, 127,7, 127,4, 127,1, 126,9,
125,7 (s), 119,3 (d), 80,3 (d), 72,3 (d), 62,5 (q), 61,8 (t), 52,9
(t), 32,3 (q), 20,5 (q); espectro de masas de alta resolución para
[C_{27}H_{26}N_{2}O_{9}SNa]^{+}, es decir
[M+Na]^{+}, m/z calcd 577,1257, observado 577,1247.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del sulfuro
correspondiente 4l tal como se ha descrito para el compuesto del
ejemplo 15 para proporcionar un sólido blanco (rendimiento = 71%).
R_{f} = 0,43 en 2% EtOAC en CH_{2}Cl_{2}; mp
80-82ºC; IR (CHCl_{3}) 3030, 1800, 1730, 1350,
1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,33 (10H, m),
6,94 (1H, s), 6,91 (1H, s), 5,10 (1H, s), 5,00 (1H, d, A de ABq, J
= 14,19 Hz), 4,67 (1H, d, B de ABq, J = 14,17 Hz), 3,97 (1H, A de
ABq, J = 18,06 Hz), 3,69 (1H, d, B de ABq, J = 18,17 Hz), 1,99 (1H,
s); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,1 (s), 159,7 (s), 156,3
(s), 138,7 (s), 138,6 (s), 134,0 (s), 128,4, 128,1, 127,3, 126,9,
125,7, 124,9 (s), 112,5 (d), 80,57 (d), 70,9 (d), 61,8 (t), 51,2
(t), 20,4 (q). Anal. Calcd para C_{24}H_{20}NO_{7}SBr: C,
52,75; H, 3,66; N, 2,56. Observado: C, 52,78, H, 3,75; N, 2,77.
(Producto intermedio de compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del sulfuro
correspondiente 4m tal como se ha descrito en el compuesto del
ejemplo 15 para proporcionar un sólido blanco (rendimiento = 84%).
R_{f} = 0,48 en 2% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}; mp
147-149ºC; IR (CHCl_{3}) 3050, 3000, 1785, 1740,
1340, 1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,37 (10H,
m), 6,97 (1H, s), 6,26 (1H, d, J = 1,0 Hz), 5,01 (1H, d, J = 1,0
Hz), 4,97 (1H, d, A de ABq, J = 13,86 Hz), 4,65 (1H, d, B de ABq, J
= 13,83 Hz), 3,96 (1H, d, A de ABq, J = 18,27 Hz), 3,82 (1H, d, B de
ABq, J = 17,95), 2,01 (3H, s), 1,29 (9H, s); ^{13}C NMR
(d^{6}-acetona) \delta 170,40 (s), 160,92 (s),
158,49 (s), 152,29 (d), 140,44 (s), 140,24 (s), 128,89, 128,63,
128,00, 127,58, 126,43, 124,24 (s), 80,42 (d), 69,70 (d), 62,41
(t), 51,15 (t), 35,40 (s), 29,67 (q), 20,33 (q); espectro de masas
de alta resolución para
[C_{28},H_{29},NO_{7}SNa]^{+}, es decir
[M+Na]^{+}, m/z calcd 546,1562, observado 546,1551.
(Compuesto de
referencia)
A una disolución de benzhidril
7-dibromometilen cefalosporanato 4a (0,3 g, 0,5
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 mL) se le añadió anisol (0,54
mL, 5 mmol) a -78ºC antes de añadir una disolución de AlCl_{3}
(1,25 mL, 1,25 mmol) en una parte. La mezcla se agitó a -78ºC
durante 15 minutos y se vertió en agua fría agitada rápidamente (30
mL) que contenía NaHCO_{3} (0,42 g, 5 mmol), antes de la adición
de EtOAc (30 mL). Se agitó adicionalmente durante 5 minutos y se
filtró utilizando celite 545. La capa acuosa se separó y se
concentró al vacío hasta aproximadamente 2 mL y se purificó por
cromatografía de fase inversa antes de una liofilización para
producir un sólido rosa (180 mg, 80%). R_{f} = 0,62 en 10% EtOH
en agua; UV:\lambda_{max} = 252 nm (50 mM tampón de fosfato, pH
= 7,2), \varepsilon = 14,434 cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr)
2950, 1730, 1600, 1390 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 5,42 (1H, s), 4,91 (1H, d,
A de ABq, J = 12,15), 4,71 (1H, d, B de ABq, J = 11,89 Hz), 3,50
(1H, d, A de ABq, J = 17,39 Hz), 3,22 (1H, d, B de ABq, J = 17,72
Hz), 1,99 (3H, s); espectro de masas de alta resolución para
[C_{11}H_{9}NO_{5}SBr_{2}Na_{2}]^{+}, es decir
[M+Na]^{+}, m/z calcd 469,8285, observado 469,8277.
\newpage
(Compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 4b (0,3 g, 0,6 mmol) tal como se ha descrito en el
compuesto del ejemplo 26 para proporcionar un sólido esponjoso
amarillo pálido (rendimiento = 62%). R_{f} = 0,66 en 10% EtOH en
agua; UV:\lambda_{max} = 242 nm (50 mM tampón de fosfato, pH =
7,2), \varepsilon = 11,789 cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr)
2950, 1740, 1600, 1390 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \varepsilon 5,52 (1H, s), 4,93 (1H,
d, A de ABq, J = 12,09 Hz), 4,73 (1H, d, B de ABq, J = 12,70 Hz),
3,53 (1H, d, A de ABq, J = 17,65 Hz), 3,27 (1H, d, B de ABq, J =
17,62 Hz), 1,99 (3H, s); espectro de masas de alta resolución para
[C_{11}H_{9}NO_{5}SCl_{2}Na]^{+}, es decir
[M+H]^{+}, m/z calcd 359,9473, observado 359,9476.
(Compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 4e (0,4 g, 0,78 mmol) tal como se ha descrito para
el compuesto del ejemplo 26 para proporcionar un sólido amarillo
(149 mg, 52%). R_{f} = 0,56 en 10% EtOH en agua;
UV:\lambda_{max} = 296 nm (50 mM tampón de fosfato, pH = 7,2),
\varepsilon = 11,257 cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950,
1720, 1600, 1390 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 8,64 (1H, d), 7,83 (1H, t),
7,63 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,34 (1H, s), 5,63 (1H, s), 4,92 (1H,
d, A de ABq, J = 11,43 Hz), 4,77 (1H, d, B de ABq, J = 12,30 Hz),
3,56 (IH, d, A de ABq, J = 17,57 Hz), 3,27 (1H, d, B de ABq, J =
17,78 Hz), 2,00 (3H, s); espectro de masas de alta resolución para
[C_{16}H_{14}N_{2}O_{5}SNa]^{+}, es decir
\hbox{[M+H] ^{+} ,} m/z calcd 369,0518, observado
369,0506.
(Compuesto de
referencia)
A una disolución de benzhidril
7-(Z)-(metoxicarbonilmetilen) cefalosporanato 4f (0,25 g,
0,51 mmol) en anisol (1,1 mL, 15,3 mmol) a 0ºC se le añadió ácido
trifluoroacético (4,6 mL, 59,7 mmol). La mezcla se agitó durante 10
minutos, se concentró al vacío, se disolvió en 40 mL EtOAc, y a
continuación se vertió en una disolución de NaHCO_{3} agitada
rápidamente (0,5 g en 30 mL H_{2}O). La capa acuosa se separó, se
concentró al vacío hasta 2 mL y se purificó adicionalmente por
cromatografía de fase inversa (R_{f} = 0,84 en 5% EtOH en agua)
antes de una liofilización para producir un sólido esponjoso
amarillo pálido (158 mg, 89%). UV:\lambda_{max} = 226 nm (50 mM
tampón de fosfato, pH = 7,2), \varepsilon = 12,254 cm^{-1}.
mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950, 1730, 1600, 1400 cm^{-1}; ^{1}H
NMR (d^{6}-DMSO) \delta 6,47 (1H, s), 5,54 (1H,
s), 4,93 (1H, d, A de ABq, J = 11,71 Hz), 4,79 (1H, d, B de ABq, J
= 11,72 Hz), 3,37 (3H, s), 3,58 (1H, d, A de ABq, J = 18,31 Hz),
3,27 (1H, d, B de ABq, J = 17,58 Hz), 2,01 (3H, s); espectro de
masas de alta resolución para
[C_{13}H_{13}NO_{7}SNa]^{+}, es decir
[M+H]^{+}, m/z calcd 350,0310, observado 350,0310.
(Compuesto de
prueba)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 4g (0,3 g, 0,56 mmol) tal como se ha descrito para
el ejemplo 29 para proporcionar un sólido esponjoso amarillo (176
mg, 81%). R_{f} = 0,53 en 5% EtOH en agua; UV:\lambda_{max} =
225 nm (50 mM tampón de fosfato, pH = 7,2), \varepsilon = 11,324
cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950, 1720, 1600, 1400 cm^{-1};
^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta 6,26 (1H, s),
5,47 (1H, s), 4,92 (1H, d, A de ABq, J = 12,00 Hz), 4,72 (1H, d, B
de ABq, J = 12,13 Hz), 3,56 (1H, d, A de ABq, J = 18,09 Hz), 3,22
(1H, d, B de ABq, J = 17,74 Hz), 1,99 (3H, s), 1,47 (9H, s);
espectro de masas de alta resolución para
[C_{16}H_{18}NO_{7}SNa_{2}]^{+}, es decir
[M+Na]^{+}, m/z calcd 414,0600, observado 414,0604.
(Compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 4h (0,4 g, 0,84 mmol) tal como se ha descrito para
el ejemplo 29 para proporcionar un sólido esponjoso amarillo (217
mg, 78%). R_{f} = 0,8 en 5% EtOH en agua; UV:\lambda_{max} =
235 nm (50 mM tampón de fosfato, pH = 7,2), \varepsilon = 9,031
cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950, 1750, 1600, 1390 cm^{-1};
^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta 6,68 (1H, s),
5,56 (1H, s), 4,93 (1H, d, A de ABq, J = 12,02 Hz), 4,75 (1H, d, B
de ABq, J = 11,20 Hz), 3,56 (1H, d, A de ABq, J = 17,00 Hz), 3,25
(1H, d, B de ABq, J = 17,80 Hz), 2,34 (3H, s), 2,00 (3H, s);
espectro de masas de alta resolución para
[C_{13}H_{13}NO_{6}SNa]^{+}, es decir
[M+H]^{+}, m/z calcd 334,0361, observado 334,0360.
(Compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 4j (0,15 g, 0,32 mmol) tal como se ha descrito para
el ejemplo 29 para proporcionar un sólido esponjoso blanco (110 mg,
81%). R_{f} = 0,86 en agua; UV:\lambda_{max} = 222 nm (50 mM
tampón de fosfato, pH = 7,2), \varepsilon = 8,768 cm^{-1}.
mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950, 1750, 1600, 1390 cm^{-1}; ^{1}H
NMR (d^{6}-DMSO) \delta 6,32 (1H, s), 5,27 (1H,
s), 4,90 (1H, d, A de ABq, J = 12,29 Hz), 4,68 (1H, d, B de ABq, J
= 12,61 Hz), 4,15 (2H, s), 3,45 (1H, d, A de ABq, J = 17,46 Hz),
3,22 (1H, d, B de ABq, J = 16,80 Hz), 1,97 (3H, s); espectro de
masas de alta resolución para
[C_{12}H_{13}NO_{6}SNa]^{+}, es decir
[M+H]^{+}, m/z calcd 322,0361, observado 322,0348.
(Compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 4k tal como se ha descrito para el ejemplo 29 para
proporcionar un sólido esponjoso amarillo (rendimiento = 55%).
R_{f} = 0,81 en 5% EtOH en agua; UV:\lambda_{max} = 231 nm
(50 mM tampón de fosfato, pH = 7,2), \varepsilon = 11,300
cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950, 1720, 1600, 1390 cm^{-1};
^{1}H NMR (d^{6}-DMSO), \delta 6,84 (1H, s),
5,44 (1H, s), 4,89 (1H, d, A de ABq, J = 11,88 Hz), 4,72 (1H, d, B
de ABq, J = 11,90 Hz), 3,72 (3H, s), 3,51 (1H, d, A de ABq, J =
17,96 Hz), 3,17 (3H, s), 3,15 (1H, d, B de ABq, J = 17,54 Hz), 1,98
(3H, s).
(Compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 4l (0,4 g, 0,78 mmol) tal como se ha descrito para
el compuesto del ejemplo 26 para producir un sólido esponjoso
blanco (192 mg, 67%). R_{f} = 0,77 en 10% EtOH en agua;
UV:\lambda_{max} = 243 nm (50 mM tampón de fosfato, pH = 7,2),
\varepsilon = 10,478 cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950,
1730, 1600, 1390 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 7,21 (1H, s), 5,28 (1H, s),
4,93 (1H, d, A de ABq, J = 11,83 Hz), 4,70 (1H, d, B de ABq, 11,76
Hz), 3,48 (1H, d, A de ABq, J = 17,60 Hz), 3,21 (1H, d, B de ABq, J
= 17,31 Hz), 1,98 (3H, s); espectro de masas de alta resolución
para [C_{11}H_{9}NO_{5}SBrNa_{2}]^{+}, es decir
[M+Na]^{+}, m/z calcd 391,9178, observado 391,9180.
(Compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 4m (0,4 g, 0,81 mmol) tal como se ha descrito para
el compuesto del ejemplo 26 para obtener un sólido esponjoso blanco
(105 mg, 37%). R_{f} = 0,55 en 10% EtOH en agua;
UV:\lambda_{max} = 228 nm (50 mM tampón de fosfato, pH = 7,2),
\varepsilon = 12,760 cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950,
1730, 1600, 1390 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 5,98 (1H, s), 5,00 (1H, s),
4,90 (1H, d, A de ABq, J = 11,56 Hz), 4,68 (1H, d, B de ABq, J =
11,78 Hz), 3,43 (1H, d, A de ABq, J = 17,78 Hz), 3,17 (1H, d, B de
ABq, J = 17,45 Hz), 1,98 (3H, s), 1,17 (9H, s); espectro de masas
de alta resolución para [C_{15}H_{19}NO_{5}SNa]^{+},
es decir [M+H]^{+}, m/z calcd 348,0877, observado
348,0870.
(Compuesto de
prueba)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 5a (0,3 g, 0,5 mmol) tal como se ha descrito en el
compuesto del ejemplo 26 para proporcionar un sólido esponjoso
blanco (110 mg, 48%). R_{f} = 0,83 en 10% EtOH en agua;
UV:\lambda_{max}= 260 nm (50 mM tampón de fosfato, pH = 7,2),
\varepsilon = 12,535 cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950,
1740, 1600, 1390, 1330, 1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 5,89 (1H, s), 4,94 (1H, d, A
de ABq, J = 12,27 Hz), 4,66 (1H, d, B de ABq, J = 12,43 Hz), 4,12
(1H, d, A de ABq, J = 18,29 Hz), 3,84 (1H, d, B de ABq, J = 17,28
Hz), 1,99 (3H, s); espectro de masas de alta resolución para
[C_{11}H_{9}NO_{7}SBr_{2}Na]^{+}, es decir
[M+H]^{+}, m/z calcd 479,8361, observado 479,8349.
(Compuesto de
prueba)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 5b (0,4 g, 0,76 mmol) tal como se ha descrito en el
compuesto del ejemplo 15 para proporcionar un sólido esponjoso
blanco (rendimiento = 50%). R_{f} = 0,84 en 10% EtOH en agua;
UV:\lambda_{max} = 245 nm (50 mM tampón de fosfato, pH = 7,2),
\varepsilon = 16,679 cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950,
1730, 1600, 1390, 1330, 1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 5,99 (1H, s), 4,93 (1H, d,
A de ABq, J = 12,60 Hz), 4,64 (1H, d, B de ABq, J = 12,30 Hz), 4,15
(1H, d, A de ABq, J = 17,57 Hz), 3,90 (1H, d, B de ABq, J = 18,16
Hz), 1,97 (3H, s); espectro de masas de alta resolución para
[C_{11}H_{8}NO_{7}SCl_{2}Na2]^{+}, es decir
[M+Na]^{+}, m/z calcd 413,9191, observado 413,9197.
(Compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 5c (300 mg, 0,55 mmol) tal como se ha descrito para
el compuesto del ejemplo 26 para proporcionar el compuesto del
título en forma de sólido esponjoso blanco (30 mg, rendimiento del
13%). R_{f} = 0,70 en 5% EtOH en agua; UV:\lambda_{max} = 308
(50 mM tampón de fosfato, _{p}H = 7,2), \varepsilon = 15515
cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950, 1710, 1600, 1390, 1330,
1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta
8,05 (2H, m), 7,47 (3H, m), 6,93 (1H, s), 5,72 (1H, s), 4,95 (1H,
d, A de ABq, J = 12,30 Hz), 4,67 (1H, d, B de ABq, J = 12,19 Hz),
4,12 (1H, d, A de ABq, J = 17,60 Hz), 3,79 (1H, d, B de ABq, J =
17,63 Hz), 2,00 (3H, s); espectro de masas de alta resolución para
[C_{17}H_{15}NO_{7}SNa]^{+}, es decir
[M+H]^{+}, m/z calcd 400,0463, observado 400,0451.
(Compuesto de
prueba)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 5d (250 mg, 0,46 mmol) tal como se ha descrito en
el compuesto del ejemplo 26 para proporcionar el compuesto del
título en forma de sólido esponjoso blanco (77 mg, rendimiento del
42%). R_{f} = 0,80 en 5% EtOH en agua; UV:\lambda_{max} = 302
(50 mM tampón de fosfato, _{p}H = 7,2), \varepsilon = 20543
cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950, 1740, 1600, 1390, 1330,
1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta
7,79 (2H, m), 7,44 (4H, m), 6,34 (1H, s), 4,95 (1H, d, A de ABq, J
= 12,05 Hz), 4,70 (1H, d, B de ABq, J = 11,75 Hz), 4,12 (1H, d, A
de ABq, J = 17,73 Hz), 3,88 (1H, d, B de ABq, J = 17,54 Hz), 2,02
(3H, s); espectro de masas de alta resolución para
[C_{17}H_{15}NO_{7}Na]^{+}, es decir
[M+H]^{+}, m/z calcd 400,0463, observado 400,0464.
(Compuesto de
prueba)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 5e tal como se ha descrito para el ejemplo 29 en
forma de un sólido esponjoso amarillo pálido (rendimiento = 67%).
R_{f} = 0,78 en 10% EtOH en agua; UV:\lambda_{max} = 301 nm
(50 mM tampón de fosfato, pH = 7,2), \varepsilon = 8,624
cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950, 1720, 1600, 1390, 1330,
1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta
8,59 (1H, d), 7,88 (1H, t), 7,72 (1H, d), 7,42 (2H, m), 6,22 (1H,
s), 4,92 (1H, d, A de ABq, J = 11,43 Hz), 4,72 (1H, B de ABq, J =
10,87 Hz), 4,19 (1H, D, A de ABq, J = 17,58 Hz), 3,77 (1H, d, B de
ABq, J = 18,45 Hz), 2,00 (3H, s); espectro de masas de alta
resolución para
[C_{16}H_{13}N_{2}O_{7}SNa_{2}]^{+}, es decir
[M+Na]^{+}, m/z calcd 423,0239, observado 423,0227.
(Compuesto de
prueba)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 5g (0,3 g, 0,53 mmol) tal como se ha descrito para
el ejemplo 29 para proporcionar un sólido esponjoso blanco (163 mg,
73%). R_{f} = 0,74 en 5% EtOH en agua; UV:\lambda_{max} = 226
nm (50 mM tampón de fosfato, pH = 7,2), \varepsilon = 18,171
cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950, 1720, 1600, 1390, 1330,
1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta
6,52 (1H, s), 5,97 (1H, s), 4,97 (1H, d, A de ABq, J = 12,36 Hz),
4,72 (1H, d, B de ABq, J = 12,63 Hz), 4,16 (1H, d, A de ABq, J =
12,63 Hz), 3,79 (1H, d, B de ABq, J = 18,21 Hz), 1,99 (3H, s), 1,45
(9H, s); espectro de masas de alta resolución para
[C_{16}H_{19}NO_{9}SNa]^{+}, es decir
[M+H]^{+}, m/z calcd 424,0678, observado 424,0684.
(Compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 5j (0,2 g, 0,4 mmol) tal como se ha descrito para
el ejemplo 29 para proporcionar un sólido esponjoso blanco (130 mg,
91,5%). R_{f} = 0,90 en agua; \lambda_{max} = 223 nm (50 mM
tampón de fosfato, pH = 7,2), \varepsilon = 9.428 cm^{-1}.
mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950, 1750, 1600, 1390, 1330, 1130
cm^{-1}; ^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta 6,54
(1H, s), 5,74 (1H, s), 4,89 (1H, d, A de ABq, J = 12,05 Hz), 4,66
(1H, d, B de ABq, J = 11,93 Hz), 4,14 (2H, s), 4,08 (1H, d, A de
ABq, J = 19,29 Hz), 3,73 (1H, d, B de ABq, J = 18,25 Hz), 1,99 (3H,
s); espectro de masas de alta resolución para
[C_{12}H_{13}NO_{8}SNa]^{+}, es decir m/z calcd
354,0260, observado 354,0274.
(Compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 5l (0,3 g, 0,55 mmol) tal como se ha descrito en el
compuesto del ejemplo 26 para producir un sólido esponjoso blanco
(128 mg, 58%). R_{f} = 0,88 en 10% EtOH en agua;
UV:\lambda_{max} = 246 nm (50 mM tampón de fosfato, pH = 7,2),
\varepsilon = 10,856 cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950,
1730, 1600, 1390, 1330, 1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 7,44 (1H, s), 5,79 (1H, s),
4,96 (1H, d, A de ABq, J = 12,30 Hz), 4,68 (1H, d, A de ABq, J =
12,28 Hz), 4,03 (1H, d, A de ABq, J = 18,53 Hz), 3,82 (1H, d, B de
ABq, J = 17,69 Hz), 2,00 (3H, s); espectro de masas de alta
resolución para [C_{11}H_{10}NO_{7}SBrNa]^{+}, es
decir [M+H]^{+}, m/z calcd 401,9256, observado
401,9245.
(Compuesto de
referencia)
Este compuesto se preparó a partir del éster
correspondiente 5m (0,34 g, 0,65 mmol) tal como se ha descrito en
el compuesto del ejemplo 26 para producir un sólido esponjoso
blanco (2,0 g, 82%). R_{f} = 0,79 en 10% EtOH en agua;
UV:\lambda_{max} = 228 nm (50 mM tampón de fosfato, pH = 7,2),
\varepsilon = 14,215 cm^{-1}. mol^{-1}. l; IR (KBr) 2950,
1730, 1600, 1390, 1330, 1130 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 6,08 (1H, s), 5,50 (1H, s),
4,91 (1H, d, A de ABq, J = 12,24 Hz), 4,65 (1H, d, B de ABq, J =
12,26 Hz), 4,06 (1H, d, A de ABq, J = 17,41 Hz), 3,72 (1H, d, B de
ABq, J = 17,76 Hz), 1,99 (3H, s); espectro de masas de alta
resolución para [C_{15}H_{18}NO_{7}SNa]^{+}, es
decir [M+H]^{+}, m/z calcd 380,0775, observado
380,0770.
Claims (11)
1. Compuesto de fórmula (1)
en la que R_{1} se selecciona del grupo que
consta
de:
a) halógeno;
b)
C_{1-10}-alcoxicarbonilo;
c)
C_{6-10}-arilo;
d) un
C_{2-10}-heterociclo que tiene
entre 1-3 heteroátomos seleccionados de entre O, N
y S;
R_{2} se selecciona de entre hidrógeno o un
halógeno; y
R_{4} se selecciona de entre hidrógeno y
cationes farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{2} es hidrógeno y R_{1} es CO_{2}Me.
3. Compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{2} es hidrógeno y R_{1} se selecciona de entre fenilo,
piridilo y CO_{2}-t-butilo.
4. Compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} y R_{2} son cloro.
5. Compuesto de la reivindicación 1, seleccionado
del grupo que consta de sulfona de ácido
7-(dicloro-metilen) cefalosporánico, sulfona de
ácido 7-[(Z)-benciliden] cefalosporánico,
sulfona de ácido
7-[(Z)-(2'-piridil)metilen]
cefalosporánico, sulfona de ácido
7-[(Z)-metoxicarbonil-metilen]
cefalosporánico, sulfona de ácido
7-[(Z)-t-butoxicarbonil-metilen]
cefalosporánico, y sus sales de sodio correspondientes.
6. Compuesto según la fórmula (2),
en la que R_{4} se selecciona de entre
hidrógeno y cationes farmacéuticamente
aceptables.
7. Compuesto según la reivindicación 6,
seleccionado de entre ácido
7-[(Z)-t-butoxicarbonil-metilen]
cefalosporánico, y su sal de sodio correspondiente.
8. Compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 para ser utilizado en la
inhibición de una \beta-lactamasa.
9. Composición farmacéutica, que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-7 y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, que comprende además un antibiótico
\beta-lactámico.
11. Utilización de un compuesto o composición
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10
para la fabricación de un medicamento para potenciar la actividad
biológica de un antibiótico \beta-lactámico.
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