ES2218776T3 - Derivados del acido picolinico utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por il-1 y tnf. - Google Patents
Derivados del acido picolinico utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por il-1 y tnf.Info
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Abstract
EN LA PRESENTE INVENCION SE PRESENTAN NUEVOS COMPUESTOS DE ACIDO PICOLINICO 5 - SUSTITUIDOS DE FORMULA (I) O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS: EN LA QUE R 1 Y R 2 SON, INDEPENDIENTEMENTE, H, ACILO C 2 - C 6 O BENZOILO HALO - SUSTITUIDO; Y R 3 ES C(O)O - ALQUILO C SUB,1 - C 6 , C(O)OH, CN, CONH 2 , CONHCH 3 , CON (CH 3 2 , 1 - METILTETRAZOL O 2 METILTETRAZOL, CON LA CONDICION DE QUE SI R 2 ES ACETILO Y R 3 ES METOXICARBONILO, R 1 NO SEA H; Y DE QUE SI R 3 ES CN, CONH S UB,2 , CONHCH 3 , CON(CH 3 ) 2 , 1 - METILTETRAZOL O 2 - METILTETRAZOL, R 1 Y R 2 SEAN H. LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE EL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCION Y QUE ES UTIL EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES EN LAS QUE INTERVIENE LA IL 1 O EL TNF O SIMILARES. LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (I).
Description
Derivados del ácido picolínico útiles en el
tratamiento de enfermedades mediadas por IL-1 y
TNF.
Esta invención se refiere a compuestos nuevos del
ácido picolínico 5-sustituido, y particularmente a
nuevos compuestos del ácido picolínico 5 sustituidos producidos por
fermentación de un hongo Marasmiellus sp., que se ha
depositado como FERM BP-5735. Esta invención también
se refiere a procedimientos para producir los compuestos de ácido
picolínico 5 sustituidos, y una composición farmacéutica que los
comprende, que es útil en el tratamiento de enfermedades mediadas
por IL-1 y TNF.
La interleucina-1
(IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son
sustancias biológicas producidas por una variedad de células, tales
como monocitos o macrófagos. IL-1 y TNF han
demostrado mediar varias actividades biológicas que se piensa que
son importantes en la inmunoregulación y otras enfermedades
fisiológicas tales como la inflama-
ción.
ción.
Hay muchas enfermedades en que la producción
excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en la
exacerbación y/o causa de la enfermedad. Éstas incluyen artritis
reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque
tóxico, otras enfermedades inflamatorias agudas o crónicas tales
como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad
inflamatoria del intestino; tuberculosis, ateroesclerosis,
degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de
Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis
rubéola y sinovitis aguda. Evidencias recientes ligan también la
actividad de IL-1 con la diabetes (T.
Mandrup-Poulsen y cols., Allergy, 1985, 40, 424).
El único bloqueante de IL-1 disponible actualmente
es el antagonista del receptor natural de IL-1
(IL-1RA), que se metaboliza fácilmente en el
torrente sanguíneo con una vida media muy corta (E. V. Granowitz y
cols., Cytokine, 1992, 4, 353). Así, la investigación activa se ha
dirigido a desarrollar agentes estables de acción prolongada que
puedan tomarse por administración oral o por inyecciones
parenterales en lugar de infusión intravenosa, que es la requerida
para IL-1RA. Se conocen bien varios compuestos como
antagonistas del receptor de IL-1, inhibidores de la
biosíntesis de IL-1 e inhibidores de la enzima de
conversión de IL-1 (C. C. George y cols., Exp.
Opin. Ther. Paten, 1996, 6(1), 41).
La producción excesiva o no regulada de TNF se ha
implicado también en la mediación o exacerbación de una serie de
enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras enfermedades
artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por
gram negativos, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia
respiratoria de adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria
pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de
resorción ósea, lesión de reperfusión, síndrome de inmunodefiencia
adquirida (SIDA), complejo relacionado con el SIDA (ARC), formación
de queloide, formación de tejido cicatrizal, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa o fiebre. Aunque se ha obtenido un progreso
significativo en el desarrollo de moduladores de TNF potentes
mediante el uso de proteínas modificadas por recombinación
incluyendo anticuerpos monoclonales y receptores solubles, el
desarrollo de inhibidores de la biosíntesis y antagonistas del
receptor ha tenido menos éxito. Recientemente se ha reivindicado un
número de moduladores de TNF de molécula pequeña. La mayoría de
ellos, que inhiben específicamente la producción de TNF actúan
aumentando la adenosina monofosfato cíclico intracelular (cAMP) que
finalmente bloquea la expresión del gen TNF (Y. KATAKAMI et
al., Immunology, 1988, 64, 719). Los más importantes de
estos compuestos son los inhibidores de la fosfodiesterasa IV (PDE
IV) relacionados con pentoxifilina y el rolipram que están
investigando una serie de compañías farmacéuticas (A. BADGER y
cols., Circul. Shock, 1994, 44, 188). La capacidad de la
talidomida para bloquear la producción de TNF contribuye a sus
propiedades terapéuticas en seres humanos (E. P. SAMPAIO y cols.,
J. Exp. Med, 1991, 73, 699). Estudios recientes sugieren que
puede ser necesario TNF asociado a células para los mecanismos de
defensa del hospedador normal. Este hallazgo ha aumentado el interés
concerniente a la identificación de una única enzima
metaloproteinasa que sea responsable de la actividad proteolítica
del TNF. Han aparecido inhibidores de la enzima relacionada con la
metaloproteinasa de matriz (K. M. MOHLER y cols, Nature,
1994, 370, 218).
Inhibidores de interleucina 1, 6 y 8 y TNF se
describieron en PTC solicitud US94/07969 que se publicó el 26 de
Enero de 1995. Los inhibidores de TNF se describieron también en
PTC solicitud US94/04950 que se publicó el 24 de Noviembre de 1994.
Se sabe que los compuestos de ácido picolínico sustituidos se
producen por los hongos. Éstos incluyen ácido fenopicolínico (ácido
5-(4-hidroxibencil)picolínico) (T. Nakamura y
cols., J. Antibiotics, 27:477-,
1975), ácido fusárico (ácido 5-butilpicpolínico)(H. Hidaka y cols., J. Antibiotics, 22:228-, 1969), y ácido fusarinólico (K. Steiner y cols., Helv. Chim, Acta, 54:845-, 1971).
1975), ácido fusárico (ácido 5-butilpicpolínico)(H. Hidaka y cols., J. Antibiotics, 22:228-, 1969), y ácido fusarinólico (K. Steiner y cols., Helv. Chim, Acta, 54:845-, 1971).
El objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos
que tengan actividad excelente para la inhibición de la biosíntesis
de TNF y/o IL-1 y una composición farmacéutica que
los contengan. Otro objetivo es proporcionar procedimientos para
producir los nuevos compuestos de ácido picolínico 5
sustituidos.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
nuevos compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula
(I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente H, acilo C_{2}-C_{6} o
benzoílo halosustituido; y R^{3} es
-C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{6}, C(O)OH, CN,
CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2},
1-metiltetrazol o 2-metiltetrazol,
siempre que cuando R^{2} es acetilo y R^{3} es metoxicarbonilo,
R^{1} no es H; y que cuando R^{3} es CN, CONH_{2},
CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2},
1-metiltetrazol o 2-metiltetrazol,
R^{1} y R^{2} son H.
Los compuestos preferidos de esta invención son
los de fórmula (I) mostrada anteriormente, en la que R^{3} es
-C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{6} o C(O)OH, siempre que
cuando R^{2} es acetilo y R^{3} es metoxicarbonilo, R^{1} no
es H.
La presente invención proporciona también un
cultivo de Marasmiellus sp. FERM BP-5735,
que es capaz de producir los compuestos de ácido picolínico 5
sustituidos, especialmente los de fórmula (I) en la que R^{1} y
R^{2} son H y R^{3} es metoxicarbonilo
(5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridincarboxilato
de metilo), o R^{1} es acetilo, R^{2} es H y R^{3} es
metoxicarbonilo
(5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo).
Además, la presente invención proporciona un
procedimiento para producir los compuestos de ácido picolínico 5
sustituidos de fórmula (I), que comprende el cultivo de un
microorganismo que tiene características que lo identifican como
Marasmiellus sp, FERM BP-5735, o una forma
mutante o recombinante del mismo.
La presente invención proporciona también un
procedimiento que comprende etapas adicionales de aislamiento de
los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos del caldo de
fermentación y modificación química de los compuestos aislados.
También, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de
enfermedades mediadas por IL-1 y/o TNF, que
comprende los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de
fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es
metoxicarbonil
(5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo); R^{1} es acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es
metoxicarbonilo
(5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo); R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es
C(O)OH (ácido
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico);
o R^{1} y R^{2} son acetilo; y R^{3} es metoxicarbonilo
(5-(1,2
diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo); o sus sales farmacéuticamente aceptables en una
cantidad efectiva en dichos tratamientos, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
También, la presente invención proporciona un
procedimiento para el tratamiento de enfermedades mediadas por
IL-1 y/o TNF, que comprende la administración a
dichos sujetos de una cantidad antiinflamatoria del compuesto de
fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es
metoxicarbonil (metil
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo); R^{1} es acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es
metoxicarbonilo
(5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo); R^{1} y R^{2} son H; R^{3} es
C(O)OH (ácido 5-(1,2-
dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico);
o R^{1} y R^{2} son acetilo; y R^{3} es metoxicarbonilo
(5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El microorganismo utilizado en esta invención es
una cepa de Marasmiellus sp. que se identificó y se obtuvo
en la Universidad de Tennessee. Se depositó por Pfizer
Pharmaceuticals Inc, de Mitsui Building, 1-1,
Nishi-Shinjuku 2-chome,
Shinjuku-ku, Tokyo 163, Japón, bajo el número de
acceso FERM BP-5735 en el National Institute of
Bioscience and Human-Technology, Agencia de Ciencia
y Tecnología Industrial (localizado en 1-3 Higashi
1-chome, Tsukuba, Ibaraki 305, Japón) bajo el
Tratado de Budapest el 29 de Octubre de 1996. Las propiedades
taxonómicas del género Marasmiellus se han dado a conocer
por Singer, R. (en The Agaricales in modern taxonomy,
320-328, 1986).
En esta invención, también se puede utilizar un
mutante o forma recombinante de FERM BP-5735 que
tenga la capacidad de producir los nuevos compuestos de ácido
picolínico 5 sustituidos de fórmula (I). El mutante o forma
recombinante puede obtenerse por mutación espontánea, mutación
artificial con radiación ultravioleta, o tratamiento con mutágenos
tales como
N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina
o metanosulfonato de etilo, o un procedimiento de tecnología
celular tal como una fusión de protoplasto, manipulación genética o
similares, de acuerdo con procedimientos bien conocidos.
De acuerdo con la presente invención, los nuevos
compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) pueden
producirse por fermentación aeróbica de FERM
BP-5735, o una forma mutante o recombinante del
mismo, en condiciones similares a las empleadas generalmente para
producir compuestos bioactivos por fermentación.
FERM BP-5735, o una forma mutante
o recombinante del mismo, se fermenta habitualmente en condiciones
aeróbicas sumergidas con agitación a una temperatura de 20 a 40ºC
durante 1 a 20 días, que pueden variarse de acuerdo con las
condiciones de fermentación. El cultivo de FERM
BP-5735 para producir dichos compuestos de ácido
picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) preferentemente tiene lugar
en un medio nutriente acuoso a una temperatura de 25 a 35ºC durante
10 a 15 días. El pH del medio se puede ajustar en el intervalo de
4,0 a 9,0, preferiblemente de 5,5 a 7,0.
El medio nutriente útil para la fermentación
incluye una fuente de carbono asimilable tal como azúcares,
almidones y glicerol; una fuente de nitrógeno orgánico tal como
caseína, digerido enzimático de caseína, harina de soja, harina de
semilla de algodón, harina de cacahuete, gluten de trigo, harina de
soja, extracto de carne y harina de pescado; una fuente de
sustancias de crecimiento tales como sales minerales, cloruro
sódico y carbonato cálcico; y oligoelementos tales como hierro,
magnesio, cobre, zinc, cobalto y mangane so. Si durante la
fermentación se produce demasiada espuma, se pueden añadir
sustancias antiespumantes tales como polipropilenglicoles o
siliconas al medio de fermentación.
La aireación del medio en los fermentadores para
el crecimiento sumergido se mantiene en 10 a 200%, preferiblemente
en 50 a 150% volúmenes de aire estéril por volumen del medio por
minuto. La velocidad de la agitación depende del tipo de agitador
empleado. Un matraz de agitación normalmente funciona de 150 a 250
rpm mientras que un fermentador normalmente funciona de 300 a 2.000
rpm. Las condiciones asépticas deben, por supuesto, mantenerse
durante la transferencia del organismo y a lo largo de su
crecimiento.
Los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos
así producidos pueden aislarse mediante técnicas convencionales
tales como extracción y diferentes técnicas cromatográficas.
Los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos
de esta invención, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y
R^{2} son H, y R^{3} es metoxicarbonil
(5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo); y un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es
acetilo, R^{2} es H, y R^{3} es metoxicarbonilo
(5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo) se aislaron en una forma sustancialmente pura de la
mezcla de fermentación. Como compuestos de ácido picolínico 5
sustituidos de esta invención, se sintetizaron ácido
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico,
5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo,
5-(1,2-di-p-bromobenzoiloxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo,
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxamida,
5-(1,2-dihidroxipropil)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida,
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxinitrilo,
5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina
y
5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-1,2,3,4,-tetrazol-5-il)piridina
a partir de
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo por modificación química. Estos compuestos se
identificaron mediante diferentes técnicas espectroscópicas tales
como espectrometría UV, espectometría de masas y RMN, y los
resultados se mostrarán en la sección de ejemplos de trabajo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} y
R^{2} son un grupo acilo se pueden preparar por acilación de
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo, y los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es
alcoxicarbonilo se pueden preparar por alquilación de desmetil
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo utilizando agentes adecuados de acilación y alquilación
bajo condiciones adecuadas conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos preferidos de esta invención
incluyen los de fórmula (I), en la que
R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es
metoxicarbonilo (metil
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo);
R^{1} es acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es
metoxicarbonilo
(5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo);
R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es
C(O)OH (ácido
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico);
R^{1} y R^{2} son acetilo; y R^{3} es
metoxicarbonilo
(5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo); y
R^{1} y R^{2} son
p-bromobenzoílo; y R^{3} es metoxicarbonilo
(5-(1,2-di-p-bromobenzoiloxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo).
Los compuestos preferidos de esta invención
incluyen también los de fórmula (I), en la que
R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es CN
(5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridincarbonitrilo);
R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es CONH_{2}
(5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacaboxamida);
R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es
CONHCH_{3}
(5-(1,2-dihidroxipropil)-N-metil-2-piridinacarboxamida);
R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es
CON(CH_{3})_{2}
(5-(1,2-dihidroxipropil)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida);
R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es
1-metiltetrazol
(5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina);
y
R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es
2-metiltetrazol
(5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina).
Compuestos más preferidos incluyen un compuesto
de fórmula (I), en la que R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es
metoxicarbonil
(5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo);
R^{1} es acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es
metoxicarbonilo
(5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo;
R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es
C(O)OH (ácido
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-
piridinacarboxílico); y
R^{1} y R^{2} son acetilo; y R^{3} es
metoxicarbonil (metil
5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato).
Compuestos adicionales preferidos de esta
invención incluyen también los de fórmula (I) en la que
R^{1} y R^{2} son H, R^{3} es CONH_{2}
(5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxamida)
R^{1} y R^{2} son H, R^{3} es
CON(CH_{3})_{2}
(5-(1,2-dihidroxipropil)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida)
R^{1} y R^{2} son H, R^{3} es CN
(5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarbonitrilo)
R^{1} y R^{2} son H, R^{3} es
1-metiltetrazol
(5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina)
y
R^{1} y R^{2} son H, R^{3} es
2-metiltetrazol
(5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina).
Las actividades inhibitorias de la biosíntesis de
IL-1 y TNF de los compuestos del ácido picolínico
5-sustituidos,
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo,
5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo, ácido
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico,
5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo,
5-(1,2-di-p-bromobenzoiloxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo,
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxamida,
5-(1,2-dihidroxipropil)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida,
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarbonitrilo,
5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina
y
5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-1,2,3,4,-tetrazol-5-il)piridina
mencionados anteriormente, se midieron con el protocolo
convencional in vitro descrito a continuación. Se encontró
que esos compuestos tienen actividad inhibitoria de la biosíntesis
de IL-1 y TNF.
Sangre completa humana heparinizada diluida
cuatro veces con medio RPMI se incubó con 10 \mug/ml de
Lipopolisacárido (LPS) en la presencia de diferentes concentraciones
de muestras a 37ºC en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2}
durante 4 h. El título de TNF en el sobrenadante se determinó con
células L929 que se destruyeron cuantitativamente con TNF. Las
células L929 (2,5 x 10^{4} células) en 90 \mul de medio
E-MEM con 1% de suero bovino fetal y 0,5 \mug/ml
de actinomicina D se colocaron en pocillos de microplacas de 96
pocillos (fondo plano). Se añadieron 10 \mul de los sobrenadantes
a cada pocillo y se incubaron a 37ºC en una atmósfera humidificada
conteniendo 5% de CO_{2}. Después de 18 h, se aclararon las
placas con suero salino estéril 0,9% y se tiñeron durante 10 min
con violeta cristal 0,4% en MeOH. Se lavaron las placas con agua
destilada y se secaron al aire. Se añadieron 50 \mul de metanol a
cada pocillo para eluir el violeta cristal, y se leyeron las placas
con un lector de microplacas (modelo 3550, BIO-RAD)
a 595 nm: La actividad inhibitoria de producción de TNF se calculó
con la fórmula:
Inhibición (%) = \left\{1-
\frac{[Muestra \ A_{595} - Blanco \ A_{595}]}{[Control \ A_{595} -
Blanco \ A_{595}]}\right\} x
100
Se analizó el título de IL-1 en
los sobrenadantes preparados por el mismo procedimiento que el
bioensayo de TNF por el sistema ELISA específico comercializado. Se
leyeron las placas con un lector de microplacas (modelo 3550,
BIO-RAD) a 490 nm. La actividad inhibitoria de
producción de IL-1 se calculó mediante la
fórmula:
Inhibición (%) = \left\{1-
\frac{[Muestra \ A_{490} - Blanco \ A_{490}]}{[Control \ A_{490} -
Blanco \ A_{490}]}\right\} x
100
Las sales farmacéuticamente aceptables de
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metil,
5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo, ácido
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico,
metil
5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato
y metil
5-(1,2-di-p-bromobenzoiloxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo se preparan de una manera convencional tratando una
solución o suspensión del compuesto con aproximadamente un
equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Se
emplean técnicas convencionales de concentración y recristalización
en el aislamiento de las sales.
Los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos
de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable son útiles en el
tratamiento de la inflamación o similares. Los compuestos de ácido
picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente
aceptable se pueden administrar solos o en combinación con
vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis múltiples o únicas.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen
diluyentes o cargas sólidos inertes, solución acuosa estéril y
diferentes disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas
formadas por la combinación de compuestos de ácido picolínico 5
sustituidos de fórmula (I) y los vehículos farmacéuticamente
aceptables se administran fácilmente en varias formas de
dosificación tales como comprimidos, polvos, tabletas, jarabes,
soluciones inyectables y similares. Estas composiciones
farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes
adicionales tales como aromatizantes, ligantes, excipientes y
similares. Así, para los propósitos de administración oral, los
comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como citrato
sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico pueden emplearse junto
con diferentes desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y
ciertos silicatos complejos, junto con agentes ligantes tales como
polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio, lauril sulfato sódico y talco son con frecuencia útiles
para el prensado. Pueden emplearse también composiciones sólidas de
un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y sólida
llenas. Para esto, los materiales preferidos incluyen lactosa o
azúcar de leche y polientilenglicoles de alto peso molecular. Cuando
se desean suspensiones acuosas o elixires para la administración
oral, los ingredientes activos esenciales de las mismas pueden
combinarse con diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes,
tintes o materia colorante y, si se desea, agentes emulsionantes o
suspensores, junto con diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol, glicerol y sus
combinaciones.
combinaciones.
Para la administración parenteral, se pueden
emplear soluciones de los compuestos de ácido picolínico 5
sustituidos de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable en
aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso o en solución
acuosa estéril. Dichas soluciones acuosas deben tamponarse
adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido debe hacerse
primero isotónico con suficiente suero salino o glucosa. Estas
soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la
administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e
intraperitoneal. En este sentido, el medio acuoso estéril empleado
puede obtenerse fácilmente por técnicas convencionales conocidas
por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, los compuestos de ácido
picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente
aceptable pueden administrarse por vía tópica cuando se traten
afecciones de la piel y puede hacerse con cremas, gelatinas, geles,
pastas y ungüentos, de acuerdo con la práctica farmacéutica
convencional.
En general, los compuestos de ácido picolínico 5
sustituidos de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable
están presentes en las formas de dosificación anteriores en niveles
de concentración que oscilan de 5 a 70% en peso, preferiblemente 10
a 50% en peso.
En general, una dosis diaria terapéuticamente
eficaz para el compuesto activo oscilará de 0,01 a 100 mg/kg,
generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg. Como
se sabe, la dosis eficaz para el compuesto activo depende de la vía
prevista de administración y de otros factores tales como la edad y
peso del paciente, como saben los médicos. La dosis depende también
de la enfermedad a tratar.
La presente invención se ilustra con los
siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe entender que la invención
no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los
datos de espectro y físico-químicos se obtuvieron
con los instrumentos siguientes: IR, Shimadzu
IR-470; UV, JASCO Ubest-30; rotación
óptica, JASCO DIP-370 con una célula de 5 cm; RMN,
JEOL JNM-GX270 equipado con un ordenador principal
LSI-11/73, sonda sintonizable
\hbox{TH-5} y programa informático
versión 1,6; EI-MS, Hitachi M-80 con
un módulo de admisión de aire directo; y FAB-MS,
JEOL JMS-700. La forma de los picos se denomina como
sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m
(multiplete) y ancho (ancho). El espectro FAB-MS se
midió utilizando una matriz de glicerol.
Se recogieron células de Marasmiellus sp.
FERM BP-5735 de una placa petri de 10 a 21 días de
antigüedad crecidas en un medio agar de malta (extracto de malta
2,5% y agar 1,5%) y se suspendieron en 2 ml de agua estéril. Se
utilizó esta suspensión para inocular 2 matraces de 500 ml con 100
ml de Medio-1 (glucosa 2%, extracto de malta 2%,
extracto de levadura 0,18%, maltosa 0,24% y agar 0,1%). Se agitaron
los matraces a 26ºC durante 7 días en un agitador rotatorio con un
recorrido de 7 cm a 220 rpm, para obtener un cultivo de siembra. Se
utilizó el cultivo de siembra para inocular 40 matraces de 500 ml
con 100 ml de Medio-2 (caldo de dextrosa de patata
2,4%). Se agitaron estos matraces a 26ºC durante 14 días en un
agitador rotatorio con un recorrido de 7 cm a 250
rpm.
rpm.
Se filtró el caldo de fermentación (3 l) después
de la adición de 2 l de etanol. Se concentró el filtrado a solución
acuosa (1 l), que después se extrajo 3 veces cada vez con 1 l de
n-butanol. Se evaporó el extracto para producir un
residuo oleoso. El residuo oleoso (3,5 g) se aplicó a una columna
Shephadex LH-20 (40 x 500 mm, marca registrada de
Pharmacia) y se eluyó con metanol. Las fracciones activas se
aplicaron a una columna AM-343 ODS
YMC-pack (20 x 250 mm, marca registrada de
Yamamura) y se eluyó con metanol-agua (15:85 a
70:30) durante 45 minutos a una velocidad de flujo de 10 ml/min. Se
hizo la detección por absorbancia UV a 220 nm. Se recogieron los
picos eluídos que mostraban actividad para producir los compuestos
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo de metilo (76,7 mg) y
5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
(10,2 mg).
Se realizó HPLC analítica de
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo y
5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo utilizando una columna AM-312 ODS
YMC-pack (6,0 x 150 mm, marca comercial de
Yamamura) y se eluyó con metanol-agua (20:80 a
70:30) durante 10 min y se continuó con MeOH durante 5 min a una
velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Los tiempos de retención (min)
fueron
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo (7,7) y
5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo (10,9).
Las propiedades físico-químicas y
datos espectrales de
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo y
5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo fueron los siguientes:
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo: polvo amorfo blanco; fórmula molecular
C_{10}H_{13}NO_{4}; LRFAB-MS m/z 212
[M+M]^{+}; HRFAB-MS m/z 212,0940 (calculado
para C_{10}H_{14}NO_{4}, 212,0923);
[\alpha]_{D}^{24} + 20,0º (c 0,13, MeOH); UV l_{máx}
(MeOH) nm (e) 230 (9.500), 270 (5.800); IR \gamma_{máx} (KBr)
cm^{-1} 3325, 1736, 1437, 1309, 1257, 1122, 1089, 1028, 1001,
817, 709; RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,66 (1H, d, J=1,9
Hz), 8,12 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,99 (1H, dd, J=8,1 y 1,9 Hz), 4,55
(1H, d, J=5,9 Hz), 3,96 (3 H, s), 3,86 (1H, dq, J=6,2 y 5,9 Hz),
1,17 (3 H, d, J=6,2 Hz); RMN de ^{13}C (CD_{3}OD) d 167,39 (s),
150,60 (d), 148,20 (s), 144,80 (s), 138,57 (d), 126,57 (d), 77,49
(d), 72,79 (d), 53,95 (q), 19,95 (q).
5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridincarboxilato
de metilo: polvo amorfo blanco; fórmula molecular
C_{12}H_{15}NO_{5}; LRFAB-MS m/z 254
[M+H]^{+}; HRFAB-MS m/z 254,1051 (calculado
para C_{12}H_{16}NO_{5}, 254,1028);
[\alpha]_{D}^{24} + 27,1º (c 0,17, MeOH); UV l_{máx}
(MeOH) nm (e) 230 (8,200), 270 (4.400); IR \gamma_{máx} (KBr)
cm^{-1} 3465, 1732, 1435, 1370, 1309, 1239, 1120, 1058, 813, 785,
712; RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,67 (1H, d, J=1,6 Hz),
8,13 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,01 (1H, dd, J=8,1 y 1,6 Hz), 5,03 (1H,
dt, J=6,2 y 5,4 Hz), 4,82 (1H, d, J=5,4 Hz), 3,97 (3 H, s), 1,95 (3
H, s), 1,20 (3 H, d, J=6,2 Hz).
A una solución de metil
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo (5 mg) en agua (0,1 ml), se añadió hidróxido de litio 1N
(50 \mul) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1
hora a temperatura ambiente, se neutralizó la mezcla de reacción
con HCl 1N. Se aplicó la solución a una columna HP20 Diaion (marca
registrada de Mitsubishikasei) y se eluyó con
metanol-agua (1:1) para dar ácido
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico:
polvo amorfo blanco; fórmula molecular C_{9}H_{11}NO_{4};
LRFAB-MS m/z 196
[M-H]^{-}; RMN de ^{1}H (D_{3}O)
\delta 8,74 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,47 (1H, d, J=8,1Hz), 8,28 (1H,
dd, J=8,1 y 2,2 Hz), 4,88 (1H, d, J=4,3 Hz), 4,12 (1H, dq, J=6,5 y
4,3 Hz), 1,21 (3 H, d; J=6,5 Hz).
A una solución de
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo (6 mg) en piridina (0,1 ml), se añadió a temperatura
ambiente anhídrido acético (50 \mul). Después de agitar durante 1
hora, a temperatura ambiente, se evaporó la mezcla de reacción bajo
atmósfera de N_{2}. Se aplicó el residuo a una placa de gel de
sílice (Kiesselgel GF_{254}, 10 x 10 cm, marca registrada de
Merck) y se desarrolló con cloroformo-metanol (95:5)
para dar
5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo: polvo amorfo blanco;
fórmula molecular C_{14}H_{17}NO_{6};
LRFAB-MS m/z 296 [M+H]^{+}; RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,68 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J=8,1
Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,1 y 2,2 Hz), 5,95 (1H, d, J=4,3 Hz), 5,28
(1H, dq, J=6,5 y 4,3 Hz), 3,97 (3 H, s), 2,12 (3 H, s), 1,99 (3 H,
s), 1,18 (3 H, d, J=6,5 Hz).
A una solución de
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo (4,1 mg) y una cantidad catalítica de
4-N,N-dimetilaminopiridina en
piridina (1 ml), se añadió cloruro de
p-bromobenzoílo (10 mg) a temperatura ambiente.
Después de agitar a 90ºC durante 3 días, se evaporó la mezcla de
reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se aplicó el residuo a una
placa de gel de sílice (Kiesselgel GF_{254}, 10 x 10 cm, marca
registrada de Merck) y se desarrolló con
cloroformo-metanol (95:5) para dar 1,03 mg de
5-(1,2-di-p-bromobenzoiloxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo: polvo amorfo blanco, fórmula molecular
C_{24}H_{19}Br_{2}NO_{6}; LREI-MS m/z 577
[M]^{+}; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,88 (1H, d,
J=2,0 Hz), 8,16 (1H, d; J=8,4 Hz), 7,94 (1H, dd, J=8,4 y 2,2 Hz),
7,89 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,80 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,61 (2 H, d,
J=8,4 Hz), 7,58 (2 H, d, J=8,4 Hz), 6,27 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,68
(1H, dq, J=6,6 y 4,4 Hz), 4,01 (3 H, s), 1,41 (3 H, d, J=6,6
Hz).
Se agitó una mezcla homogénea de
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
de metilo (70,0 mg, 0,33 mmol) y una solución 2,0 M de amoniaco en
metanol (Aldrich, 15 ml, 30,0 mmol) y se calentó en un baño a una
temperatura entre 50 y 60ºC en un microreactor durante la noche.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío
para dar un sólido blanco (64,0 mg). Se purificó por TLC
preparativa [Merck Kieselgel 60, Art 1,05744, espesor 0,5 mm, x2
desarrollo: CH_{2}CH_{2}-MeOH (8:1); elución:
CH_{2}CH_{2}-MeOH (3:1), 240 ml]. El residuo
sólido blanco recuperado se suspendió en THF, y se filtró la mezcla
a través de un lecho corto de Celite. La pasta del filtro se lavó
con THF. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al
vacío para dar 5-(1,2
-dihidroxipropil)-2-piridincarboxamida
como un sólido blanco (70,7 mg, cuantitativo): RMN de ^{1}H (270
MHz) \delta (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}) 8,57 (d,
J=2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,1, 2,1 Hz, 1H),
7,86 (ancho s, 1H), 6,71 (ancho s, 1H), 4,98 (d, J=4,3 Hz, 1H),
4,67 (dd, J=4,3, 4,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,00 \sim
3,87 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,2 Hz, 3H) ppm; MS m/z 197 (0,83%,
M^{+}+1), 152 (100%).
Se agitó una mezcla de metil
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato
(52,0 mg, 0,25 mmol) y una solución 2,0 M de dimetilamina en
metanol (Aldrich, 15,0 ml, 30,0 mmol) y se calentó en un baño a una
temperatura de 100ºC en un microrreactor durante cuatro noches.
Después de enfriar, se concentró la mezcla de reacción al vacío. El
residuo (60,3 mg) se purificó por TLC preparativa [Merck Kieselgel
60, Art 1,05744, espesor 0,5 mm, x2 desarrollo:
CH_{2}CH_{2}-MeOH (8:1); elución:
CH_{2}CH_{2}-MeOH (3:1), 240 ml]. El residuo
sólido blanco recuperado se suspendió en THF, y se filtró la mezcla
a través de un lecho corto de Celite. La torta del filtro se lavó
con THF. El filtrado y lavados combinados se concentraron al vacío
para dar
5-(1,2-dihidroxipropil)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida
como un sólido blanco (45,2 mg, 80,6%): RMN de ^{1}H (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}): 8,41 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=7,9, 1,8
Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,86 (d, J=3,7 Hz, 1H), 4,11
\sim 3,97 (m, 1H), 3,80 (ancho s, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,04 (s, 3H),
2,68 (ancho s, 1H), 1,15 (d, J=6,6 Hz, 3H) ppm; MS m/z: 225 (7,9%,
^{+}+1),224 (50,9%, M^{+}), 153 (100%).
A una solución de
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxamida
(29,5 mg, 0,142 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron
2-metoxipropeno (41 ml, 0,425 mmol) y ácido
p-toluensufónico monohidratado (4,9 mg, 0,0283 mmol)
a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 70 min, se alcalinizó la mezcla con NaHCO_{3}. Se diluyó
la mezcla con acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (20 ml x
2), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el
disolvente al vacío, se purificó el residuo oleoso por TLC
preparativa [acetona/hexano (1/2, v/v)] para producir 16,4 mg (49%)
de
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxamida
como un sólido blanco: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,49 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,20 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,84 (1H,
ancho s), 7,80 (1H, dd, J=1,8 y 8,1 Hz), 5,89 (1H, ancho s), 5,27
(1H, d, J=7,0 Hz), 4,66 (1H, quintuplete, J=6,5 Hz), 1,66 y 1,49
(cada una 3 H, 2 s), 0,82 (3 H, d, J=6,5 Hz) ppm.
A una solución agitada de
5-(2,2,5-trimetil-1,3-doxolan-4-il)-2-piridinacarboxamida
(16,4 mg, 0,0695 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se
añadieron piridina (23 ml, 0,278 mmol) y anhídrido trifluoroacético
(20 ml, 0,139 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó la mezcla con
acetato de etilo (20 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (10 ml x
2), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y concentró al vacío para dar
un jarabe pardo. Se purificó por TLC preparativa [acetona/hexano
(1/4, v/v)] para producir 9,7 mg (64%) de
5-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-piridinacarbonitrilo
como un sólido: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62
(1H, d, J=1,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J=1,8 y 8,1 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,1
Hz), 5,25 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,67 (1H, quintuplete, J=6,6 Hz), 1,64
y 1,48 (cada uno 3H, 2 s), 0,82 (3 H, d, J=6,6 Hz) ppm.
Se agitó una mezcla de (3) (9,7 mg, 0,0444 mmol)
y ácido acético acuoso al 80% (2 ml) y se calentó a 60ºC durante
2,5 h. Se concentró la mezcla al vacío para dar un jarabe. Se
purificó por TLC preparativa [metanol/diclorometano (1/10)] para
dar 7,4 mg (94%) de
5-(1,2,dihidroxipropil)-2-piridinacarbonitrilo:
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,68 (1H, d, J=2,2
Hz), 7,91 (1H, dd, J=2,2 y 8,1 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,84
(1H, d, J=3,7 Hz), 4,11 (1H, dt, J=6,2, 6,2 y 10,3 Hz), 2,99 (1H,
ancho s), 2,31 (1H, ancho s), 1,06 (3 H, d, J=6,2 Hz) ppm.
A una solución de
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacaboxamida
(161 mg, 0,771 mmol) en DMF (6 ml) se añadieron imidazol (1,05 g,
15,4 mmol) y t-butilclorodimetilsilano (1,16 g,
7,71 mmol) a temperatura ambiente. Después se agitó y calentó la
mezcla a 70ºC durante 5,5 horas, se añadió agua (2 ml), y continuó
la agitación bajo las mismas condiciones de calentamiento durante 2
h. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (200 ml), se lavó con
agua (100 ml x 4), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró
al vacío para dar residuo cristalino. Se cromatografió sobre gel de
sílice (20 g). La elución con acetato de etilo/hexano (1/4, v/v)
produjo 326 mg (99%) de
5-[1,2-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsiloxi}propil]-2-piridinacarboxamida
como un sólido blanco: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,50 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,86 (1H,
ancho s), 7,81 (1H, dd, J=2,2 y 8,1 Hz),5,89 (1H, be s), 4,40 (1H,
d, J=6,6 Hz), 3,74 (1H, quintuplete, J=6,1 Hz), 1,23 (3 H, d, J=6,2
Hz), 0,87 y 0,75 (cada uno 9 H, 2 s), 0,006, -0,11, -0,18, y -0,40
(cada uno 3 H, 4 s) ppm.
A una solución agitada de
5-[1,1-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-piridinacarboxamida
(326 mg, 0,769 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se
añadieron piridina (0,25 ml; 3,07 mmol) y anhídrido
trifluoroacético (0,22 ml, 1,54 mmol) a temperatura ambiente.
Después de agitar durante 0,5 h a temperatura ambiente, se diluyó la
mezcla con acetato de etilo (100 ml), se lavó con NaHCO_{3}
saturado (50 ml x 2), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró al vacío para dar un residuo oleoso. Este residuo se
cromatografió en gel de sílice (30 g). La elución con acetato de
etilo/hexano (1/15, v/v) produjo 264 mg de
5-[1,1-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-piridinacarbonitrilo
como un sólido: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,65
(1H, d, J=1,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J=1,8 y 7,7 Hz), 7,65 (1H, d,
J=7,7 Hz), 4,39 (1H, d, J=6,6 Hz), 3,72 (1H, quintuplete, J=6,2
Hz), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,88 y 0,75 (cada uno 9 H, 2 s), 0,07,
-0,08, -0,18, y -0,38 (cada uno 3 H, 4 s) ppm.
A una solución de
5-[1,1-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-piridinacarbonitrilo
(191 mg, 0,468
mmol) en tolueno (4 ml) se añadieron NaN_{3} (122 mg, 1,87 mmol) y cloruro de tributilestaño (0,51 ml, 1,87 mmol) a temperatura ambiente. Continuó la agitación con calentamiento a reflujo durante 27 h. Después de diluir la mezcla con tolueno (2 ml), se añadieron NaOH 1 M (2,4 ml) y MeI (0,6 ml, 9,37 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml x 3), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío para dar un residuo oleoso. Este residuo se purificó por TLC preparativa [acetona/hexano (1/5, v/v)] para producir 149 mg (68%) de 5-[1,2-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,64 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,31 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,88 (1H, dd, J=1,8 y 8,4 Hz), 4,58 (3H, s), 4,42 (1H, d, J=7,0 Hz), 3,77 (1H, quintuplete, J=6,2 Hz), 1,26 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,90 (y 0,76 (cada uno 9 H, 2 s), 0,09, -0,07, -0,15 y -0,37 (cada uno 3 H, 4 s) ppm; y 63 mg (29%) de 5-[1,2-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,72 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,19 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,82 (1H, dd, J=2,2 y 8,1 Hz), 4,45 (3H, s), 4,41 (1H, d, J=6,6 Hz), 3,79 (1H, quint., J=6,2 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,88 y 0,75 (cada uno 9 H, 2 s), 0,07, -0,09, -0,17 y -0,36 (cada uno 3 H, 4 s) ppm.
mmol) en tolueno (4 ml) se añadieron NaN_{3} (122 mg, 1,87 mmol) y cloruro de tributilestaño (0,51 ml, 1,87 mmol) a temperatura ambiente. Continuó la agitación con calentamiento a reflujo durante 27 h. Después de diluir la mezcla con tolueno (2 ml), se añadieron NaOH 1 M (2,4 ml) y MeI (0,6 ml, 9,37 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml x 3), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío para dar un residuo oleoso. Este residuo se purificó por TLC preparativa [acetona/hexano (1/5, v/v)] para producir 149 mg (68%) de 5-[1,2-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,64 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,31 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,88 (1H, dd, J=1,8 y 8,4 Hz), 4,58 (3H, s), 4,42 (1H, d, J=7,0 Hz), 3,77 (1H, quintuplete, J=6,2 Hz), 1,26 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,90 (y 0,76 (cada uno 9 H, 2 s), 0,09, -0,07, -0,15 y -0,37 (cada uno 3 H, 4 s) ppm; y 63 mg (29%) de 5-[1,2-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,72 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,19 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,82 (1H, dd, J=2,2 y 8,1 Hz), 4,45 (3H, s), 4,41 (1H, d, J=6,6 Hz), 3,79 (1H, quint., J=6,2 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,88 y 0,75 (cada uno 9 H, 2 s), 0,07, -0,09, -0,17 y -0,36 (cada uno 3 H, 4 s) ppm.
A una solución de
5-[1,2-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina
(149 mg, 0,320 mmol) en THF (4 ml) se añadieron ácido acético (73
ml, 1,28 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (TBAF) (1,3 ml,
1,28 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2,5 h,
se concentró la mezcla al vacío para dar un jarabe espeso como
residuo. Este residuo se purificó por TLC preparativa
[acetona/hexano (1/1, v/v)] para dar 42 mg (56%) de
5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina:
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCL_{3}) \delta 8,68 (1 H, d, J=1,8
Hz), 8,19 (1 H, d, J=8,1 Hz), 7,93 (1H, dd, J=2,0 y 8,2 Hz), 4,85
(1H, d, J=3,7 Hz), 4,47 (3 H, s), 4,19-4,11 (1H, m),
3,99 (1H, ancho s), 3,27 (1H, ancho s), 1,09 (3H, d, J=6,2
Hz)ppm.
A una solución de
5-[1,2-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina
(76,1 mg, 0,164 mmol) en THF (3 ml) se añadieron ácido acético (38
ml, 0,656 mmol) y TBAF 1 M (0,7 ml, 0,656 mmol) a temperatura
ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se
concentró la mezcla al vacío para dar un jarabe espeso como
residuo. Este residuo se purificó por TLC preparativa
[acetona/hexano (1/1, v/v)] para dar 24 mg (63%) de
5-(1,2-di-hidroxipropil)-2(1-metil-1H-
1,2,3,
4-tetrazol-5-il)piridina:
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,69 (1H, d, J=2,0
Hz), 8,14 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,89 (1H, dd, J=2,0 y 8,1 Hz), 4,85
(1H, d, J=3,7 Hz), 4,44 (3 H, s), 4,17-4,08 (1H, m),
3,83 (1H, ancho s), 3,13 (1H ancho s), 1,07 (3H, d, J=6,2 Hz)
ppm.
La estructura química de los compuestos
preparados en los ejemplos se resume en la tabla siguiente:
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R^{1} y R^{2} son independientemente H, acilo
C_{2}-C_{6} o benzoílo halo sustituido; y
R^{3} es -C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{6}, C(O)OH, CN,
CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2},
1-metiltetrazol o 2-metiltetrazol,
siempre que cuando R^{2} es acetilo y R^{3} es metoxicarbonilo,
R^{1} no es H; y que cuando R^{3} es CN, CONH_{2},
CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2},
1-metiltetrazol o 2-metiltetrazol,
R^{1} y R^{2} son
H.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el
que R^{3} es -C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{6} o C(O)OH, siempre que
cuando R^{2} es acetilo y R^{3} es metoxicarbonilo, R^{1} no
es H.
3. Un compuesto según la Reivindicación 2, siendo
dicho compuesto uno de los siguientes:
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y
R^{2} son H; y R^{3} es metoxicarbonilo,
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es
acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es metoxicarbonilo,
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y
R^{2} son H; y R^{3} es C(O)OH,
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y
R^{2} son acetilo; y R^{3} es metoxicarbonilo; y
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y
R^{2} son p-bromobenzoílo; y R^{3} es
metoxicarbonilo.
4. Un compuesto según la Reivindicación 3, siendo
dicho compuesto uno de los siguientes:
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y
R^{2} son H; y R^{3} es metoxicarbonilo,
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es
acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es metoxicarbonilo,
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y
R^{2} son H; y R^{3} es C(O)OH, y
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y
R^{2} son acetilo; y R^{3} es metoxicarbonilo.
5. Un compuesto según la Reivindicación 3, en el
que R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es metoxicarbonilo, o
R^{1} es acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es metoxicarbonilo.
6. Un compuesto según la Reivindicación 1 en el
que R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es CN, CONH_{2},
CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2},
1-metiltetrazol o
2-metiltetrazol.
7. Un compuesto según la Reivindicación 6, en el
que R^{3} es CN, CONH_{2}, CON(CH_{3})_{2},
1-metiltetrazol o
2-metiltetrazol.
8. Un cultivo de Marasmiellus sp. FERM
BP-5735 que es capaz de producir un compuesto según
la Reivindicación 5.
9. Un procedimiento para producir un compuesto
según la Reivindicación 1, que comprende cultivar un microorganismo
que tiene características que le identifican como Marasmiellus
sp.FERM BP5735, o una forma mutante o recombinante del
mismo.
10. Un procedimiento según la Reivindicación 9,
que comprende adicionalmente las etapas posteriores de aislamiento
de dichos compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos del caldo de
fermentación y la modificación química de los compuestos
aislados.
11. Una composición farmacéutica para el uso en
el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-1
y/o TNF y la inhibición de la producción de IL-1 y/o
TNF, que comprende un compuesto según la Reivindicación 4, o una
sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva en dichos tratamientos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva en dichos tratamientos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto según la Reivindicación
4, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades mediadas por IL-1 y/o TNF.
13. Un compuesto como se define en la
reivindicación 4, para uso como un compuesto farmacéutico.
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