ES2235484T3 - Procedidmiento para preparar una suspension cristalina. - Google Patents
Procedidmiento para preparar una suspension cristalina.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar una suspensión cristalina de un compuesto orgánico, que tiene un valor de H/RT en el intervalo de 1 a 10, en el que H es la entalpía de fusión del compuesto, R es la constante de los gases ideales (8, 31451 Jmol-1K-1) y T es el punto de fusión del compuesto medido en la escala Kelvin (en ºK), comprendiendo el procedimiento: (a) dispersar una masa fundida del compuesto orgánico en un medio líquido de dispersión para formar una emulsión, (b) enfriar la emulsión por debajo del punto de fusión del compuesto orgánico, y (c) cristalizar el compuesto orgánico a partir de la emulsión, sometiendo posteriormente la emulsión a vibración ultrasónica, formando así una suspensión cristalina del compuesto orgánico.
Description
Procedimiento para preparar una suspensión
cristalina.
Esta invención se refiere a un procedimiento de
cristalización y, en particular, a un procedimiento para producir
una suspensión cristalina de un compuesto orgánico en un medio
líquido.
En muchas industrias, especialmente en las
industrias agroquímica, farmacéutica y biocida, los ingredientes
activos se suministran a menudo en forma de concentrados en
suspensión. Estos comprenden ingredientes activos en partículas,
insolubles en gran parte, suspendidos en un medio líquido,
normalmente un medio acuoso. Se preparan comúnmente moliendo en
bolas o gotitas una base de molido que consiste en el ingrediente
activo, medio líquido y uno o más agentes dispersantes, y después
formulando con aditivos y una cantidad de ajuste de volumen del
medio líquido. Los aditivos pueden incluir, por ejemplo, agentes
anti-sedimentadores o de suspensión, conservantes,
antiespumantes, anticongelantes y adyuvantes biológicos.
Es importante que la industria sea capaz de
proporcionar concentrados fluidos, estables en el almacenaje, sin
la necesidad de recipientes de almacenaje con agitación o el uso de
espesantes para mantener las partículas sólidas en suspensión. Un
factor clave en la obtención de un producto físicamente estable es
el tamaño de partícula del sólido en suspensión. Normalmente, cuanto
menor es el tamaño de partícula, más estable es la suspensión.
El molido es una técnica común para reducir el
tamaño de partícula de un sólido suspendido, aunque no siempre
puede producir los mejores resultados, y, porque genera
considerable calor, puede no ser siempre apropiado, por ejemplo,
donde el ingrediente activo es un sólido de baja fusión.
Una técnica alternativa es cristalizar el sólido
a partir de una emulsión del sólido de masa fundida, o una
disolución del mismo, en el medio líquido. Por ejemplo, se sabe a
partir del documento EP-A-0221465,
preparar suspensiones dispersando una masa fundida por encima de su
temperatura de solidificación en una fase acuosa, y dejando
solidificar la masa fundida enfriándolo por debajo de su
temperatura de cristalización. También se sabe a partir de los
documentos DE-A-2551841 y
DE-A-2900268, que una masa fundida
puede dispersarse en una fase acuosa que tiene una temperatura por
debajo de la temperatura de solidificación de la masa fundida. Las
dispersiones de este tipo se producen usando agitadores de alta
velocidad o máquinas de rotor-estator. La desventaja
de estos procedimientos es que tienden a dar sólo dispersiones
ordinarias con cortas vidas de almacenaje, aunque pueden obtenerse
dispersiones más finas si, como se describe en el documento
EP-A-0399266, la emulsión inicial se
somete a una etapa adicional de homogeneización.
En estas emulsiones, se suspende la masa fundida
en la fase acuosa en la forma de gotitas. Si las gotitas
cristalizan rápidamente, la distribución de tamaño de los cristales
será igual que el tamaño de gotita original dentro de la emulsión.
Por lo tanto, en teoría, sería posible generar dispersiones más
finas y más estables reduciendo el tamaño de gotita. Sin embargo,
cuando disminuye el tamaño de gotita, la cristalización se vuelve
más lenta. Además, la solubilidad de la gotita en la fase continua
aumenta con el decreciente tamaño de gotita, debido a mayores
presiones dentro de la gotita. El efecto de esto es que la
concentración de la fase continua puede elevarse a un nivel donde
llega a sobresaturarse respecto a la forma cristalina, con el
resultado de que se da la nucleación y el crecimiento del cristal
en la fase continua. Como la velocidad de nucleación tiende a ser
lenta en la fase continua, se generan grandes cristales que no
guardan parecido con las gotitas originales. Esto es sin duda
indeseable si van a obtenerse dispersiones finas.
Es bien conocido el uso de ultrasonido para
cristalizar masas fundidas y disoluciones. Por ejemplo, un
procedimiento para la cristalización de ácido adípico a partir de
disolución acuosa se conoce a partir del documento
US-A-5471001. También se conoce el
uso de ultrasonidos para preparar emulsiones y dispersiones de
gotita fina (véase, por ejemplo, el documento
WO-A-94/20072) y para tratar
emulsiones gruesas con ultrasonidos para modificar sus propiedades
(documento EP-A-0562391). Se ha
encontrado ahora que el ultrasonido puede usarse para generar
dispersiones más estables, de tamaño de partícula más fino, a
partir de emulsiones.
Así, según la presente invención se proporciona
un procedimiento para preparar una suspensión cristalina de un
compuesto orgánico que tiene un valor de \DeltaH/RT en el
intervalo de 1 a 10, comprendiendo el procedimiento dispersar una
masa fundida del compuesto orgánico en un medio líquido de
dispersión para formar una emulsión, enfriar la emulsión por debajo
del punto de fusión del compuesto orgánico y someter la emulsión a
vibración ultrasónica.
El valor \DeltaH/RT es una expresión bien
entendida que significa la entalpía (calor) de fusión de un
compuesto (\DeltaH en kJmol^{-1}) al punto de fusión normal del
compuesto dividido por la constante de los gases ideales (R, donde R
es 8,31451 Jmol^{-1}K^{-1}), y el punto de fusión del compuesto
medido en la escala absoluta o Kelvin (en ºK). Así, por ejemplo, el
valor de \DeltaH/RT del octadecano, que tiene un punto de fusión
de 28,2ºC y un calor de fusión de 61,39 kJmol^{-1} (véase el
CRC Handbook of Chemistry and Physics,
[1996-1997], 77ª Edición, 6-138) se
calcula como
sigue:
sigue:
61,39/8,31451x10^{-3}x(28,2+273,16)
=
24,5
El calor de fusión de un compuesto (\DeltaH)
puede medirse mediante calorimetría de escaneo diferencial. Un
método adecuado se describe por McNaughton, J.L. y Mortimer, C.T.
en IRS: Physical Chemistry Series 2, Butterworth, Londres 1975,
Vol. 10; reimpreso posteriormente por Perkin-Elmer
Corpn. Norwalk, CT, EE.UU.
En un aspecto preferido del procedimiento de la
invención, el compuesto orgánico tiene un valor de \DeltaH/RT en
el intervalo de 5 a 10.
La invención es de particular interés en la
formulación de compuestos agroquímicos de baja fusión,
especialmente pesticidas tales como fungicidas, insecticidas y
herbicidas, y compuestos farmacéuticos y productos biocidas de baja
fusión como concentrados en suspensión. Será evidente, sin embargo,
que el procedimiento es igualmente aplicable a la preparación de
una suspensión cristalina de cualquier otro compuesto orgánico de
baja fusión.
Donde la suspensión cristalina va a almacenarse
durante largos periodos a temperatura ambiente, es deseable que el
compuesto orgánico tenga un punto de fusión por encima de 20ºC y,
preferiblemente, por encima de 30ºC. Sin embargo, el punto de
fusión no debería ser mayor que el punto de ebullición del medio
líquido elegido como medio de dispersión a su presión de operación.
Esta presión será tan alta como sea practicable razonablemente o
económica para presurizar el aparato que se usa. Así, donde el
medio líquido es agua, como será normalmente el caso, el compuesto
orgánico puede tener un punto de fusión de 20ºC a 200ºC, siendo
posible la temperatura superior donde el aparato se presuriza a
aproximadamente 10 bar. Adecuadamente, el compuesto orgánico tendrá
un punto de fusión de 20ºC a 120ºC por ejemplo, de 30ºC a 100ºC y,
típicamente, de 40ºC a 90ºC.
El medio líquido de dispersión, que puede ser
cualquier líquido adecuado, por ejemplo, agua o un disolvente
orgánico aceptable de manera agrícola que es benigno para el tejido
vivo, tendrá de manera ideal un punto de cristalización de al menos
10ºC, adecuadamente 20ºC, por debajo del punto de cristalización del
compuesto orgánico, y un punto de ebullición de al menos el mismo
orden que el punto de fusión del compuesto orgánico, y
preferiblemente al menos 5ºC por encima del punto de fusión del
compuesto orgánico, por ejemplo, de 10ºC a 30ºC superior. Del mayor
interés, sin embargo, son las suspensiones donde el medio líquido
de dispersión es un medio acuoso y donde la emulsión formada es una
emulsión de aceite en agua.
Convenientemente, el compuesto orgánico se funde
y calienta a una temperatura ligeramente superior a su punto de
fusión, por ejemplo 5ºC a 10ºC superior, y se añade al medio
líquido de dispersión caliente a aproximadamente la misma
temperatura que la masa fundida, es decir, dentro de 5ºC o así.
Alternativamente, el compuesto orgánico puede añadirse al medio
líquido a una temperatura superior o inferior al punto de fusión
del compuesto orgánico, por ejemplo, antes de calentar a
temperatura de fusión, y la temperatura se ajusta hasta que el
compuesto orgánico ha fundido.
Dependiendo de las propiedades de cristalización
del compuesto orgánico, también puede ser posible añadir la masa
fundida al medio líquido a una temperatura por debajo del punto de
fusión del compuesto orgánico sin calentamiento adicional.
La concentración del compuesto orgánico en el
medio líquido de dispersión será hasta 60% en peso/peso,
normalmente de 1% en peso/peso a 60% en peso/peso, por ejemplo, de
1% en peso/peso a 20% en peso/peso.
El medio líquido puede contener aditivos, por
ejemplo uno o más agentes dispersantes, u otros aditivos del tipo
usado normalmente en la preparación de suspensiones cristalinas y
que están bien documentados en la literatura. La cantidad de
aditivo usado estará normalmente en el intervalo de 0,01% en
peso/peso a 10% en peso/peso, por ejemplo de 0,05% en peso/peso a 5%
en peso/peso, y típicamente de 0,1% en peso/peso a 2% en peso/peso
del medio total de dispersión.
El medio líquido que contiene la masa fundida o
disolución se agita vigorosamente usando, por ejemplo, un mezclador
de alta cizalladura u homogeneizador o una combinación de estos,
para generar el tamaño de gotita deseado del compuesto orgánico
suspendido. Generalmente, se requieren tamaños de gotita de menos
que 10 \mum (diámetro medio), por ejemplo, entre 1 \mum y 10
\mum, y preferiblemente entre 1 \mum y 5 \mum, aunque la
presente invención también es aplicable a gotitas
sub-micra.
La emulsión así formada se enfría,
preferiblemente tan rápidamente como sea posible, a una temperatura
por debajo del punto de fusión del compuesto orgánico,
adecuadamente a una temperatura de 1ºC a 80ºC, dependiendo del punto
de fusión del compuesto orgánico y la naturaleza del medio líquido
de dispersión. Para un compuesto con un punto de fusión de, por
ejemplo, 70ºC a 80ºC y donde el medio líquido de dispersión es
agua, la emulsión puede enfriarse de 30ºC a 70ºC, por ejemplo de
50ºC a 60ºC, por debajo del punto de fusión del compuesto orgánico.
Para un compuesto con un punto de fusión de, por ejemplo, 20ºC a
40ºC, la emulsión puede enfriarse de 1ºC a 20ºC, por ejemplo de 3ºC
a 10ºC, por debajo del punto de fusión del compuesto orgánico.
Después de enfriar, se aplica vibración ultrasónica hasta que la
cristalización ha progresado a un grado aceptable. Esto puede
hacerse o bien de forma discontinua o continuamente pasando una
corriente continua de la emulsión a través de un recipiente en que
se aplica la vibración ultrasónica. La alimentación de emulsiones a
través de un mecanismo de sonicación continua puede mejorar la
velocidad de nucleación de gotitas, generando así dispersiones más
finas, más esta-
bles.
bles.
Puede usarse cualquier fuente adecuada de
vibración ultrasónica. Se ha encontrado conveniente una sonda
ultrasónica de media pulgada de diámetro (12,7 mm) que opera a 20
kHz y una entrada de potencia de 100 vatios, pero habrá muchos
otros mecanismos disponibles comercialmente igualmente
adecuados.
La invención es de particular interés para
preparar unas suspensiones cristalinas de compuestos orgánicos de
baja fusión con un valor adecuado de \DeltaH/RT, tales como
ibuprofeno, piperonal, camfeno, carbamato de
3-yodo-2-propinilbutilo
y compuestos similares.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos en que Mowiol^{1}
18-88, que es un poli(alcohol de vinilo)
hidrolizado al 88% (peso molecular 18.000), se usa como un agente
dispersante. Las siguientes abreviaturas se usan en adelante:
| g = gramos | % en peso/peso = porcentaje peso | ºC = grados centígrado |
| l = litros | por peso | hr = hora |
| rpm = revoluciones | ml = mililitros | \DeltaH = calor de fusión (kJmol^{-1}) |
| por minuto | pf = punto de fusión | T = temperatura en grados Kelvin |
| R = constante de los gases ideales (8,31451 Jmol^{-1}k^{-1}) | w = vatio |
Se calentó ibuprofeno (10 g) y una disolución
acuosa de Mowiol 18-88 (990 g, 2% en
peso/peso) en un recipiente de dispersión a 80ºC, usando un baño de
agua para fundir el ibuprofeno. El ibuprofeno fundido se dispersó
en la disolución tensioactiva usando un mezclador de alta
cizalladura precalentado (ultra-turrax, 9500 rpm).
La mezcla de emulsionó durante cinco minutos y produjo una
dispersión estable con un tamaño de gotita de no más que 10 \mum.
La emulsión caliente se bombeó (bomba peristáltica, 6 lhr^{-1}) a
través de una bobina enfriada para reducir la temperatura de la
emulsión a 20ºC, luego se alimentó directamente a un recipiente de
sonicación en continuo (aproximadamente 30 ml de volumen sonicado)
ajustado con una sonda sónica de alta intensidad (500 w). Se
recogieron dos muestras (50 ml cada una). La primera no se trató y
la segunda se enfrió rápidamente usando hielo/agua. El caudal se
redujo entonces a 2 lhr^{-1} y se recogieron y trataron dos
muestras como anteriormente.
Las cuatro muestras mostraron agujas cristalinas
finas (<10 \mum) que se formaron inmediatamente después de la
sonicación. El número de partículas en la dispersión final fue
similar al número de gotitas en la emulsión caliente original que
indicó que la nucleación había ocurrido preferentemente en las
gotitas. No hubo efecto del caudal. Por contraste, las muestras de
emulsión de ibuprofeno (dispersión acuosa al 2%) producidas de una
manera similar, a un quinto de la escala, pero que se permitieron
enfriar sin sonicación, tanto de forma natural a temperatura
ambiente como rápidamente usando hielo/agua, contuvieron gotitas no
birrefringentes (es decir, no cristalinas) después de 2 hr, y luego
produjeron grandes cristales gemelos (100-200
\mum) cuando se enfriaron y equilibraron durante 18 hrs. Los
cristales parecieron haber crecido a partir de una fase
continua.
Se calentó ibuprofeno (40 g) y una disolución
acuosa de Mowiol 18-88 (160 g, 2% en
peso/peso) en un recipiente de dispersión a 80ºC usando un baño de
agua para fundir el ibuprofeno. El ibuprofeno fundido se dispersó
en la disolución tensioactiva usando un mezclador de alta
cizalladura precalentado (ultra-turrax, 9500 rpm).
La mezcla se emulsionó durante cinco minutos y produjo una
dispersión estable con un tamaño de gotita de no más que 10 \mum.
La emulsión caliente se bombeó (bomba peristáltica, 6 lhr^{-1}) a
través de una bobina enfriada para reducir la temperatura de
emulsión a 20ºC, después se alimentó directamente a un recipiente
de sonicación en continuo (aproximadamente 30 ml de volumen
sonicado) ajustado con una sonda sónica de alta intensidad (500 w).
Se recogieron dos muestras de emulsión (50 ml cada una). La primera
no se trató y la segunda se enfrió rápidamente en hielo/agua. El
caudal se redujo entonces a 2 lhr^{-1} y se recogieron y trataron
dos muestras como anteriormente. Cada emulsión se muestreó
periódicamente durante el enfriado montando una pequeña muestra para
análisis de imagen mediante microscopio óptico como sigue.
Una pequeña muestra de la emulsión sonicada
enfriada se transfirió usando un tubo capilar a un portaobjetos de
microscopio y se protegió con una cubierta de cristal. El
portaobjetos se vio usando luz transmitida o luz polarizada de cruce
(microscopio Zeiss) y se grabó una imagen en un micrógrafo
calibrado. El micrógrafo proporciona información como el tamaño
(\mum), forma y grado de cristalinidad de las gotitas o
cristales.
Las cuatro muestras mostraron finas esferas
cristalinas (<10 \mum) que se han formado inmediatamente
después de la sonicación. El número de esferas/partículas en la
dispersión final fue similar al número de gotitas en la emulsión
caliente original, lo que indicó que la nucleación había ocurrido
preferentemente en las gotitas.
Se preparó una emulsión de piperonal en
disolución tensioactiva como en el Ejemplo 1 (sustituyendo
piperonal por ibuprofeno). El tamaño de gotita se estimó que era
menor que 2 \mum. La emulsión caliente de piperonal se bombeó
(bomba peristáltica, 6 lhr^{-1}) a través de una bobina enfriada
para reducir la temperatura de la emulsión a 20ºC, luego se
alimentó directamente en un recipiente de sonicación en continuo
(aproximadamente 30 ml de volumen sonicado) ajustado con una sonda
sónica de alta intensidad (500 w). Se recogieron dos muestras. La
primera no se trató y la segunda se enfrió rápidamente en
hielo/agua. El caudal se redujo entonces a 2 lhr^{-1} y se
recogieron dos muestras y se trataron como anteriormente.
Las cuatro muestras producidas por sonicación
mostraron una mezcla de placas rectangulares (10-30
\mum) y material cristalino menor (2-5 \mum). No
hubo evidencia de cristalización de relevo (véase debajo).
Por medio de comparación, las muestras de
emulsión de piperonal se produjeron de una manera similar, a un
quinto de la escala, pero dejándose enfriar sin sonicación, tanto
de manera natural a temperatura ambiente como rápidamente usando
hielo/agua. Cada emulsión se muestreó periódicamente durante el
enfriamiento para análisis de imagen mediante microscopio óptico
(véase Ejemplo 2).
La muestra dejada enfriar de manera natural
produjo una multitud de largas varas enrolladas que crecieron
rápidamente después que hubo ocurrido la nucleación (2 hr). La
longitud de estos cristales fue mucho más larga que las dimensiones
de la gotita, indicando poca nucleación de gotitas y crecimiento
sustancial a partir de una fase continua.
La muestra enfriada rápidamente usando hielo/agua
produjo grandes estructuras cristalinas altamente ordenadas
(>100 \mum) que crecieron rápidamente mediante un
procedimiento conocido como "cristalización de relevo". (En la
cristalización de relevo, pocas gotitas nucléan y la dispersión se
cristaliza predominantemente por la transmisión de cristalinidad
(de gotita a gotita) en un frente que se mueve desde el suceso
original. En contraste, cuando se sonica, la dispersión total
cristaliza completamente, indicando muchos más sucesos de nucleación
de gotita).
Se calentó piperonal (50 g) y una disolución
acuosa de Mowiol 18-88 (199 g de agua:1 g de
Mowiol) a 50ºC usando un baño de agua para fundir el
piperonal. El piperonal fundido se dispersó en la disolución
tensioactiva usando un mezclador de alta cizalladura precalentado
(ultra-turrox, 9500 rpm). La mezcla se emulsionó
durante cinco minutos para producir una dispersión estable con un
tamaño de gotita de no más que 10 \mum. Las muestras de la
emulsión se transfirieron a tres pequeños botes (50 ml) y cada uno
se enfrió a 28ºC. Una muestra, designada (a), se sometió a
vibración ultrasónica usando una sonda sónica de alta intensidad
(500 w) durante 30 segundos. Otra muestra, designada (b), se sonicó
durante 0,5 segundos a intervalos de 10 segundos durante un periodo
de 600 segundos. La tercera muestra, designada (c), no se sonicó (no
tratada).
Cada muestra se analizó periódicamente bajo un
microscopio óptico por el método descrito en el Ejemplo 2. Las
muestras que se sometieron a sonicaciones de alta energía, tanto en
pulsos como constante, produjeron dispersiones cristalinas donde la
nucleación había ocurrido claramente dentro de la gotita y había
continuado un crecimiento algo limitado después del límite de la
gotita, produciendo cristales que parecían el tamaño y número de la
dispersión de gotitas original. La muestra no tratada exhibió
rápida cristalización de relevo, reflejando menor nucleación de
gotita y alto crecimiento en fase continua - los cristales
resultantes fueron más grandes.
Se preparó una emulsión de piperonal en
tensioactivo como en el Ejemplo 1 (sustituyendo piperonal por
ibuprofeno), excepto en que en este caso solo se usó Mowiol
18-18 al 0,1% (10 g de piperonal; 989 g de agua; 1 g
de Mowiol). La emulsión caliente de piperonal se bombeó
(bomba peristáltica) a 2 lhr^{-1} a través de una bobina enfriada
para reducir la temperatura de la emulsión a 28ºC, después se
alimentó directamente en un recipiente de sonicación en continuo
(aproximadamente 30 ml de volumen sonicado) ajustado con una sonda
sónica de alta intensidad (500 vatios). La emulsión procesada se
muestreó de nuevo y el caudal aumentó a 6 lhr^{-1}. La emulsión
se muestreó después de un periodo de equilibrado. Cada muestra se
analizó periódicamente por el método descrito en el Ejemplo 2.
Ambas muestras produjeron dispersiones cristalinas donde la
nucleación había ocurrido claramente dentro de la gotita y había
continuado algún crecimiento limitado después del límite de la
gotita que produce cristales parecidos al tamaño y número de la
dispersión de gotitas original.
Por comparación, una muestra de emulsión no
tratada, bajo enfriamiento, recogida en los tubos de alimentación
había cristalizado claramente mediante el procedimiento de
cristalización en relevo.
Se preparó una emulsión de camfeno en disolución
tensioactiva como en el Ejemplo 1 (sustituyendo camfeno por
ibuprofeno). La emulsión caliente de camfeno se bombeó (bomba
peristáltica) a 6 lhr^{-1} a través de una bobina enfriada, para
reducir la temperatura de la emulsión a 20ºC, luego se alimentó
directamente en un recipiente de sonicación en continuo
(aproximadamente 30 ml de volumen sonicado) ajustado a una sonda
sónica de alta intensidad (500 w). Se recogieron dos muestras. La
primera no se trató y la segunda se enfrió rápidamente en
hielo/agua. El caudal se redujo entonces a 2 lhr^{-1} y se
recogieron y trataron dos muestras como anteriormente.
Las cuatro muestras mostraron que la nucleación
había ocurrido en la mayoría de las gotitas. En el caso de las
muestras de menor caudal, el número de esferas/partículas en la
dispersión final fue similar al número de gotitas en la emulsión
caliente original, lo que indicó que la nucleación había ocurrido
preferentemente en las gotitas.
Para los casos de mayor caudal hubo algunas
placas (30 \mum) pero principalmente pequeñas agujas (2
\mum).
Por contraste, las muestras de emulsión de
camfeno producidos de manera similar, aunque se dejaron enfriar sin
sonicación, tanto de manera natural a temperatura ambiente como
rápidamente usando hielo/agua, mostraron formas no birrefringentes
similares en tamaño a la dispersión original. Los bordes de las
formas fueron lisas no labradas en facetas.
Se preparó una emulsión de camfeno en
tensioactivo como en el Ejemplo 1 (sustituyendo camfeno por
ibuprofeno) excepto en que en este caso sólo se usó Mowiol
18-88 al 0,1% (10 g de camfeno; 989 g de agua; 1 g
de Mowiol).
La emulsión caliente se bombeó (bomba
peristáltica) a 2 lhr^{-1} a través de una bobina enfriada para
reducir la temperatura de emulsión a 20ºC, después se alimentó
directamente en un recipiente de sonicación en continuo
(aproximadamente 30 ml de volumen sonicado) ajustado con una sonda
sónica de alta intensidad (500 vatios). La emulsión procesada se
muestreó y el caudal se aumentó a 6 lhr^{-1}. La emulsión se
muestreó de nuevo después de un periodo de equilibrado. Cada
muestra se analizó mediante el método descrito en el Ejemplo 2. La
muestra tomada al mayor caudal produjo gotitas amorfas, mientras
que la muestra tomada al menor caudal mostró que había ocurrido
cristalización dentro de las gotitas. Una muestra no sonicada de la
emulsión permaneció en el estado amorfo.
Se calentó carbamato de
3-yodo-2-propinilbutilo
(IPBC: 10 g) y una disolución acuosa de Mowiol
18-88 (970 g de agua: 20 g de Mowiol) a 80ºC
usando un baño de agua para fundir el IPBC. El IPBC fundido se
dispersó en la disolución tensioactiva usando un mezclador de alta
cizalladura precalentado (ultra-turrex, 9500 rpm).
La mezcla se emulsionó durante cinco minutos para producir una
dispersión estable con un tamaño de gotita de no más que 10 \mum.
La emulsión caliente se bombeó (bomba peristáltica, 6 lhr^{-1}) a
través de una bobina enfriada para reducir la temperatura de
emulsión a 20ºC, después se alimentó directamente en un recipiente
de sonicación en continuo (aproximadamente 30 ml de volumen
sonicado) ajustado con una sonda sónica de alta intensidad (500
vatios). Se recogieron dos muestras, la primera no se trató y la
segunda se enfrió rápidamente en hielo/agua. El caudal se redujo a
2 lhr^{-1} y se trataron dos muestras como anteriormente.
Cuando se analizó bajo un microscopio óptico como
se describe en el Ejemplo 2, las cuatro muestras sonicadas
mostraron que se habían formado esferas cristalinas finas (<10
\mum) inmediatamente después de la sonicación. El número de
esferas/partículas en la dispersión final fue similar al número de
gotitas en la emulsión caliente original, lo que indicó que la
nucleación había ocurrido preferentemente en las gotitas. Las
muestras no mostraron señal de maduración "Ostwäld"
(crecimiento cristalino) después de una semana. El cambio de caudal
no dio por resultado un efecto aparente.
Por propósitos comparativos, se preparó una
emulsión de IPBC al 1% en peso/peso de la misma manera, aunque la
emulsión caliente se enfrió en dos partes; dejándose enfriar la
primera parte de manera natural a temperatura ambiente y
enfriándose la segunda parte rápidamente usando un baño de
hielo/agua. Cada emulsión se muestreó periódicamente durante el
enfriamiento para análisis de imagen como se describe en el Ejemplo
2. Ambas muestras produjeron crecimiento "en forma de helecho"
con gran número de pequeñas partículas creciendo en grupos (después
de 30 minutos de enfriamiento). Permaneciendo durante varios días,
había parecido que las muestras habían madurado y producido
cristales más grandes (25x10 \mum).
Claims (14)
1. Un procedimiento para preparar una suspensión
cristalina de un compuesto orgánico, que tiene un valor de
\DeltaH/RT en el intervalo de 1 a 10, en el que \DeltaH es la
entalpía de fusión del compuesto, R es la constante de los gases
ideales (8,31451 Jmol^{-1}K^{-1}) y T es el punto de fusión del
compuesto medido en la escala Kelvin (en ºK), comprendiendo el
procedimiento:
(a) dispersar una masa fundida del compuesto
orgánico en un medio líquido de dispersión para formar una
emulsión,
(b) enfriar la emulsión por debajo del punto de
fusión del compuesto orgánico, y
(c) cristalizar el compuesto orgánico a partir de
la emulsión, sometiendo posteriormente la emulsión a vibración
ultrasónica,
formando así una suspensión cristalina del
compuesto orgánico.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto orgánico tiene un valor de \DeltaH/RT en el
intervalo de 5 a 10.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto orgánico tiene un punto de fusión por encima de
20ºC.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto orgánico tiene un punto de fusión entre 30ºC y
100ºC.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto orgánico es ibuprofeno, camfeno, piperonal o
carbamato de
3-yodo-2-propinilbutilo.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el medio líquido de dispersión tiene un punto de
cristalización de al menos 10ºC por debajo del punto de fusión del
compuesto orgánico y un punto de ebullición de al menos el mismo
orden que el punto de fusión del compuesto orgánico.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el medio líquido de dispersión es un medio acuoso.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la emulsión formada es una emulsión de aceite en agua.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la masa fundida se añade al medio líquido de dispersión,
mientras el medio líquido de dispersión está aproximadamente a la
misma temperatura que la masa fundida.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la masa fundida del compuesto orgánico se dispersa en el
medio líquido de dispersión usando un mezclador de alta
cizalladura.
11. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la masa fundida del compuesto orgánico se dispersa en el
medio líquido de dispersión usando un homogeneizador.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el compuesto orgánico se dispersa en el medio líquido de
dispersión en forma de gotitas que tienen un diámetro medio de
aproximadamente 1 \mum a 10 \mum.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la emulsión se enfría rápidamente a una temperatura de
10ºC a 80ºC por debajo del punto de fusión del compuesto
orgánico.
14. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la emulsión se somete a vibración ultrasónica pasando una
corriente continua de la emulsión a través de un recipiente en que
se aplica la vibración ultrasónica.
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