ES2239479T3 - Formas farmaceuticas de liberacion controlada que comprenden zolpidem o una de sus sales. - Google Patents

Formas farmaceuticas de liberacion controlada que comprenden zolpidem o una de sus sales.

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ES2239479T3 ES99968394T ES99968394T ES2239479T3 ES 2239479 T3 ES2239479 T3 ES 2239479T3 ES 99968394 T ES99968394 T ES 99968394T ES 99968394 T ES99968394 T ES 99968394T ES 2239479 T3 ES2239479 T3 ES 2239479T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende zolpidem o una de sus sales, caracterizada porque consiste en una forma farmacéutica de liberación controlada adaptada para liberar zolpidem o una de sus sales a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado, según un perfil de disolución bifásico in vitro cuando se mide en un aparato de disolución tipo II según la Farmacopea de los Estados Unidos en tampón de ácido clorhídrico 0, 01 M a 37 °C agitado a una velocidad de 75 rpm, donde la primera fase es una fase de liberación inmediata que tiene una duración máxima de 30 minutos y la segunda fase es una fase de liberación prolongada, y donde 40 a 70 % de la cantidad total del zolpidem es liberado durante la fase de liberación inmediata y el tiempo para la liberación del 90 % de la cantidad total del zolpidem está entre 2 y 6 horas.

Description

Formas farmacéuticas de liberación controlada que comprenden zolpidem o una de sus sales.
La presente invención se refiere a formas farmacéuticas de liberación controlada que comprenden zolpidem o sus sales.
El documento EP 173 928 describe una preparación farmacéutica oral de liberación controlada que tiene un perfil de liberación bifásico de un agente farmacológicamente activo, que comprende un núcleo que contiene el agente activo y un recubrimiento aplicado sobre el mismo, en la que el recubrimiento consiste en un polímero formador de película que es insoluble en agua y en los fluidos gastrointestinales y un material creador de poros soluble en agua que incluye también el agente activo.
El documento EP 361 910 describe gránulos que tienen una sustancia secada por pulverización que lleva adsorbido un compuesto farmacéutico y una capa que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto farmacéutico.
El documento GB 2 245 492 describe una preparación farmacéutica administrable oralmente de liberación programada (esto es, liberación después de un retraso predeterminado) que comprende un núcleo recubierto con un material hidrófobo y un tensioactivo.
El documento WO 95/20947 se refiere al abuso de comprimidos resistentes que contienen al menos un fármaco y un agente gelificante, estando contenidos el fármaco(s) y el agente(s) gelificante en capas separadas del comprimido resultante.
Zolpidem es un hipnótico de acción rápida adecuado para la forma farmacéutica de liberación controlada según la presente invención. Zolpidem es un hipnótico de la clase terapéutica de las imidazopiridinas. Se administra oralmente por medio de un comprimido u otra forma farmacéutica sólida. El zolpidem actúa rápidamente. Efectivamente los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos demuestran que el zolpidem tiene tanto una rápida absorción como un rápido comienzo de la acción hipnótica. Su biodisponibilidad es del 70% después de la administración oral y demuestra una cinética lineal en el intervalo de la dosis terapéutica, que está entre 5 y 10 mg en las formas convencionales, el pico de la concentración plasmática se alcanza entre 0,5 y 3 horas, la semivida de eliminación es corta, con una media de 2,4 horas y una duración de acción de hasta 6 horas. Por razones de sencillez, salvo que se indique lo contrario, dentro de la descripción global "zolpidem" o el "fármaco" se indica el propio zolpidem así como sus sales. La sal preferida de zolpidem es hemitartrato de zolpidem.
Hasta ahora, de acuerdo con la rapidez de acción de zolpidem, solamente se han desarrollado formas farmacéuticas de liberación inmediata, que se desintegran rápidamente en el tracto gastrointestinal, se disuelven en los fluidos del tracto gastrointestinal y experimentan una absorción sistémica, donde el zolpidem, puede ejercer su efecto farmacológico e inducir el sueño del paciente.
Las nuevas formas farmacéuticas según la presente invención hacen posible la liberación sostenida durante un periodo compatible con el tiempo deseado de sueño y el tiempo necesario para la eliminación del fármaco desde el cuerpo humano hasta un nivel suficientemente bajo.
Por tanto, como un primer objetivo, la presente invención proporciona formas farmacéuticas de liberación controlada que comprenden zolpidem o sus sales adaptadas para la liberación a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado, según un perfil bifásico de disolución, en el que la primera fase es una fase de liberación inmediata y la segunda fase es una fase de liberación prolongada.
La "cantidad total de fármaco" significa la cantidad en peso del fármaco comprendida en la forma farmacéutica completa según la invención.
La primera fase o fase de liberación inmediata es la parte del perfil de disolución de 0 a 30 minutos en un ensayo adecuado de disolución in vitro. Un ensayo adecuado de disolución es por ejemplo uno según el método descrito en el ejemplo 1: método en el que la medida se realiza en un aparato de disolución tipo II según la Farmacopea de los Estados Unidos, en solución tampón acuosa a 37ºC, o variaciones del mismo bien conocidas por los expertos en la técnica. La proporción del fármaco disuelta durante esta fase es la proporción de la cantidad total del fármaco que se disuelve en 30 minutos. En una realización ventajosa de las formas farmacéuticas según la presente invención, 90% o más de la parte del fármaco asignada a la primera fase se disuelve en 20 minutos y más preferiblemente en 15 minutos.
La segunda fase o fase de liberación prolongada es la parte del perfil de disolución que tiene lugar después de 30 minutos, medida en un ensayo de disolución adecuado in vitro, tal como se describe en el ejemplo 1. La presente invención propone además formas farmacéuticas del fármaco cuyo tiempo de disolución completo para la segunda fase está entre 2 y 6 horas, y preferiblemente entre 2,25 y 3,5 horas.
El perfil de la segunda fase de liberación prolongada se define por el porcentaje liberado a los tiempos T_{1}, T_{2}, y T_{3}, definidos como sigue.
T_{1} es el comienzo de la segunda fase de liberación del fármaco, y es igual a 30 minutos.
T_{3} es casi el final de la segunda fase de liberación del fármaco, y es el tiempo al cual se libera el 85% del fármaco asignado para la segunda fase.
T_{2} es el tiempo al cual se libera el 50% del fármaco asignado para la segunda fase. Por ejemplo, si se libera el 50% de la cantidad total de fármaco en 30 minutos, hay un 50% restante para la segunda fase de liberación. T_{3} es por tanto el tiempo para el 92,5% de disolución [50% + 0,85x50%], y T_{2} es el tiempo para el 75% de disolución.
La segunda fase puede representar un perfil de liberación proporcional a la raíz cuadrada del tiempo, según la ecuación propuesta por T.Higuchi, J.Pharm.Sci. 52, 1145 (1963), algunas veces llamada liberación desde una matriz, donde (T_{2} - T_{1}) = 0,35 (T_{3} - T_{1}). De forma más ventajosa, la segunda fase puede ser liberación de primer orden donde (T_{2} - T_{1}) = 0,37 (T_{3} - T_{1}). Aún de forma más ventajosa, la segunda fase puede representar un perfil de orden cero o un perfil sigmoidal. Un perfil de orden cero es aquel en que la velocidad de liberación es constante o casi constante, y (T_{2} - T_{1}) = 0,59 (T_{3} - T_{1}). Un perfil sigmoidal es aquel en que la velocidad de liberación en la segunda fase se acelera de tal modo que (T_{2} - T_{1}) > 0,59 (T_{3} - T_{1}). También se incluyen los perfiles intermedios entre estos diferentes tipos.
La rápida liberación en la primera fase induce el sueño inmediato del paciente y la segunda fase permite que el nivel sanguíneo del fármaco se mantenga en el nivel del pico o por debajo del mismo, pero más alto que el nivel obtenido con una forma farmacéutica de liberación inmediata, en el mismo tiempo después de la administración, con el objetivo de mantener el sueño.
La presente invención propone por tanto formas farmacéuticas de zolpidem o una de sus sales cuyo tiempo de disolución completa, definido como el tiempo de liberación del 90% de la cantidad total del fármaco está entre 2 y 6 horas y preferiblemente entre 2,25 y 3,5 horas.
Durante la fase de liberación inmediata, se puede liberar 40 a 70% de la cantidad total del fármaco, preferiblemente entre 50 y 60%.
Un ejemplo de tal perfil de liberación in vitro se da en la figura 1, donde el 60% de la cantidad total del fármaco se libera durante la fase de liberación inmediata, y la segunda fase es de orden cero con el 90% de la cantidad total del fármaco disuelto en 3 horas. Otros ejemplos de tales perfiles se muestran en la figura 2, donde el 50% de la cantidad total del fármaco se disuelve durante la fase de liberación inmediata, y la liberación de la segunda fase está de acuerdo con otros tres tipos de perfil; liberación proporcional a la raíz cuadrada del tiempo (liberación desde una matriz), liberación de primer orden, y un perfil de liberación sigmoidal.
Como un segundo objetivo, la presente invención proporciona formas farmacéuticas de liberación controlada de zolpidem o sus sales, caracterizadas porque comprenden dos clases de entidades farmacéuticas del fármaco: una entidad de liberación inmediata y una entidad de liberación prolongada. El fármaco disuelto durante la fase de liberación inmediata (antes de 30 minutos) está contenido dentro de la entidad de liberación inmediata, y el liberado en la fase de liberación prolongada (después de 30 minutos) está contenido dentro de la entidad de liberación prolongada.
Pequeñas cantidades del fármaco en una formulación para liberación rápida, pueden ser retenidas en la formulación y de este modo pueden ser liberadas en un tiempo después de 30 minutos desde el comienzo de la disolución, y están incluidas por tanto en la fase de liberación prolongada. Similarmente, pequeñas cantidades del fármaco incorporadas en la entidad farmacéutica de liberación prolongada pueden ser liberadas antes de 30 minutos, y por tanto forman parte de la fase de liberación inmediata. Según la presente invención, la proporción del fármaco contenida dentro de la entidad de liberación inmediata y disuelta en 30 minutos es al menos el 90%. Y la proporción del fármaco contenida dentro de la entidad de liberación prolongada y liberada en 30 minutos está comprendida entre 0 y 35%, y preferiblemente entre 0 y 25%.
Entre las formas farmacéuticas capaces de aunar el requerimiento de un perfil bifásico y de comprender las dos clases de entidades farmacéuticas definidas antes, se pueden citar las siguientes: cápsulas, comprimidos, comprimidos multicapa, comprimidos con multirrecubrimiento.
La entidad de liberación inmediata debe ser entendida en la presente invención como una única unidad farmacéutica de liberación inmediata como por ejemplo un comprimido o pelet de liberación inmediata, o como varias de tales unidades formuladas en una cápsula o en un comprimido; como una matriz de liberación inmediata en un comprimido; como una capa de liberación inmediata, que se puede incorporar en un comprimido multicapa; como una capa de recubrimiento de liberación inmediata dentro de un comprimido o pelet con multirrecubrimiento.
La entidad de liberación prolongada debe ser entendida en la presente invención como una unidad farmacéutica de liberación prolongada tal como, por ejemplo, un comprimido o pelet de liberación prolongada, o como varias de tales unidades formuladas en una cápsula o en un comprimido; como una capa de liberación prolongada, que se puede incorporar en un comprimido multicapa; como un núcleo de liberación prolongada o una capa de recubrimiento de liberación prolongada en un comprimido con multirrecubrimiento; como pelets de liberación prolongada en un comprimido que se desintegra.
Las formas farmacéuticas en las que la entidad de liberación inmediata y la entidad de liberación prolongada se administran simultáneamente pero por separado están también incluidas en la presente invención.
Lista de figuras
La figura 1 muestra un ejemplo de un perfil de liberación bifásico in vitro, en el que la fase de liberación inmediata representa el 60% de la cantidad total de zolpidem, y la segunda fase es de orden cero con el 90% de la cantidad total de zolpidem disuelto en 3 horas.
La figura 2 muestra ejemplos de perfiles de liberación bifásicos in vitro, en los que el 50% se disuelve en la primera fase, y la segunda de fase liberación es (i) proporcional a la raíz cuadrada del tiempo (línea continua), (ii) de primer orden (línea de puntos), y (iii) con un perfil de liberación sigmoidal (línea de trazos).
La figura 3 muestra un perfil de disolución in vitro de los comprimidos del ejemplo 1, en ácido clorhídrico 0,01 M y en tampón de fosfato de pH 6,8, como se describe en el ejemplo 1.
La figura 4 muestra un perfil de disolución in vitro de los comprimidos del ejemplo comparativo 1, en ácido clorhídrico 0,01 M y en tampón de fosfato de pH 6,8, como se describe en el ejemplo comparativo 1.
La figura 5 muestra los resultados de un estudio farmacocinético de dosis única que compara la formulación del comprimido de liberación inmediata del ejemplo 2 y la combinación de un comprimido de liberación inmediata y un comprimido de liberación prolongada del ejemplo 3.
La figura 6 muestra el perfil de disolución de una mezcla de liberación inmediata y los esferoides de liberación prolongada del ejemplo 4, en ácido clorhídrico 0,01 M.
La figura 7 muestra comprimidos bicapa y multicapa. (a) Un comprimido bicapa que consiste en una capa de liberación inmediata y una capa de liberación prolongada. (b) Un comprimido con triple capa que consiste en dos capas exteriores de liberación inmediata y una capa interior de liberación prolongada. (c) Comprimidos de triple capa que consisten en una capa exterior de liberación inmediata, una capa interior de liberación prolongada, y una capa exterior que no contiene sustancia activa, que modula el perfil de liberación. (d) Comprimidos de triple capa que consisten en una capa exterior de liberación inmediata, una capa exterior de liberación prolongada, y una capa interior que no contiene sustancia activa, que modula el perfil de liberación.
La figura 8 muestra el perfil de disolución del comprimido bicapa del ejemplo 6, en ácido clorhídrico 0,01 M, y en tampones de fosfato de pH 6,8 y de pH 7,5.
La figura 9 muestra los perfiles de disolución del comprimido bicapa y de la combinación de un comprimido de liberación inmediata y un comprimido de liberación prolongada del ejemplo comparativo 2, en ácido clorhídrico 0,01 M.
La figura 10 muestra el perfil de disolución del comprimido bicapa del ejemplo comparativo 3, en ácido clorhídrico 0,01 M y en tampón de fosfato de pH 6,8.
La figura 11 muestra el perfil de disolución del comprimido bicapa del ejemplo 8, en ácido clorhídrico 0,01 M.
Las formas farmacéuticas según la invención contienen típicamente de 4 a 16 mg de zolpidem como zolpidem base, y preferiblemente 6 a 12 mg de zolpidem como zolpidem base. El zolpidem se puede incorporar como la base, o como una sal farmacéuticamente aceptable de zolpidem. Entre las formas farmacéuticas que comprenden una sal de zolpidem en lugar de zolpidem base, según la invención, son especialmente preferidas las que comprenden hemitartrato de zolpidem.
En las realizaciones ventajosas, las formas farmacéuticas se pueden formular con el fin de obtener en la segunda fase una disolución independiente del pH. La manera preferida de alcanzar tal disolución, en el caso de fármacos básicos como zolpidem, es añadir a la forma farmacéutica un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, según métodos conocidos por los expertos en la técnica. Se prefieren tales formas farmacéuticas.
Estos ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por ejemplo entre ácido maleico, tartárico, málico, fumárico, láctico, cítrico, adípico o succínico y sus sales ácidas cuando éstas existen, en la forma de racematos o isómeros, cuando estos existen. Según la invención, los ácidos particularmente preferidos son tartárico, fumárico, cítrico, y succínico y sus sales ácidas.
A continuación se describen diferentes formulaciones, que no limitan el alcance de la presente invención y que ilustran la invención:
(1) Una cápsula que comprende uno o más comprimidos de liberación inmediata y uno o más comprimidos de liberación prolongada:
Se pueden preparar comprimidos de liberación inmediata por compresión directa de mezclas del fármaco o sus sales con diluyentes, tales como celulosa microcristalina, manitol, sorbitol, y lactosa. Se pueden añadir otros excipientes funcionales tales como desintegrantes y lubricantes. La elección de estos excipientes funcionales así como el diluyente es bien conocida por los expertos en la técnica. Alternativamente, se pueden preparar los comprimidos mediante granulación con agua de una mezcla del fármaco o sus sales con diluyentes, desintegrantes y polímeros aglutinantes, adecuados; calibración y secado del granulado; adición de un lubricante, seguido por compresión en una máquina de comprimir. Los métodos usados son aquellos que están descritos de forma general en la bibliografía farmacéutica, véase por ejemplo, B. B. Sheth, F. J. Bandelin and R. JF. Shangraw, Compressed Tablets, in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol 1. editado por H. A. Lieberman and L. Lachman, Dekker N.Y. (1980). Se pueden preparar comprimidos de liberación prolongada mediante el recubrimiento de comprimidos de liberación inmediata con un recubrimiento polimérico que limita la difusión. Los polímeros adecuados se pueden elegir entre etilcelulosa, copolímeros de metacrilato de metilo, tales como Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE comercializados por Róhm Pharma. Los métodos de recubrimiento pueden consistir en rociar una solución del polímero sobre los comprimidos, ya sea en un bombo de recubrimiento o en un aparato de recubrimiento en lecho fluido. El disolvente puede ser orgánico o acuoso, dependiendo de la naturaleza del polímero usado. Los métodos de recubrimiento están descritos en los siguientes trabajos: J.M. Bakan, Microencapsulation, in L. Lachman, H. Lieberlmman and J.L. Kanig (Eds.) The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febinger, Philadephia, USA, 1986; J.M. McGinity, Aqueous polimer coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker NY, 1989. Alternativamente, se pueden preparar los comprimidos de liberación prolongada incorporando a la formulación excipientes que forman una matriz, y omitiendo los desintegrantes. Tales excipientes que forman una matriz pueden ser polímeros hidrófilos, que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y que se hinchan en contacto con líquidos acuosos, y controlan la liberación del fármaco por difusión a través de la reticulación del polímero hinchado, y se incorporan a un nivel entre 10 y 30% en peso con respecto al del comprimido de liberación
prolongada.
Por otro lado el excipiente que forma la matriz puede ser una sustancia lipídica, tal como aceite de ricino hidrogenado, o cera de carnauba, incorporado a un nivel entre 10 y 40% en peso con respecto al del comprimido de liberación prolongada. Puesto que el zolpidem es un fármaco básico, se pueden formular comprimidos de liberación prolongada opcionalmente con un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, elegido de la lista dada anteriormente de tal manera que se mantenga el micro-pH del comprimido durante la disolución en las condiciones de pH neutro del intestino delgado.
(2) Una cápsula que comprende una mezcla de pelets de liberación prolongada y pelets de liberación inmediata:
Los pelets de liberación inmediata se pueden preparar por deposición del fármaco suspendido en agua o en un disolvente orgánico tal como etanol, con hidroxipropilmetilcelulosa o povidona u otro polímero adecuado que actúa como un aglutinante, sobre un gránulo esférico. Generalmente se usa un aparato de recubrimiento en lecho fluido. Las partículas se pueden aglomerar para formar gránulos esféricos o pelets, en un granulador mezclador de alta velocidad, o en un aglomerador rotatorio de lecho fluido. Estos métodos están descritos por K.W.Olson and A.M. Mehta, Int.J. Pharm.Tech&.Prod.Mfr. 6 18-24, 1985. También se pueden preparar pelets por extrusión de masas húmedas o fundidos seguido por esferonización, por ejemplo como está descrito en C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon Int.J.Pharm. 116 (1995) 131-146. Los excipientes usados son típicamente los que tienen cualidades plásticas tales como celulosa microcristalina, pero también manitol. Generalmente se añaden pequeñas cantidades de un aglutinante polimérico. Se pueden incorporar también tensioactivos tales como dodecilsulfato de sodio para proporcionar una extrusión más
fácil.
Los pelets de liberación prolongada se preparan por el recubrimiento de pelets de liberación inmediata del mismo modo que se ha descrito para los comprimidos. El recubrimiento se puede realizar, por ejemplo, en bombos de recubrimiento o secadores para recubrimiento en lecho fluido. La cantidad y composición del recubrimiento se ajusta a partir de la usada en el comprimido, para reducir la permeabilidad del recubrimiento con el fin de tener en cuenta la superficie para difusión que es mucho mayor en los pelets. Como zolpidem es un fármaco básico, los pelets de liberación prolongada, pueden contener un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable de tal manera que se mantenga el micro-pH del interior del pelet durante la disolución en las condiciones de pH neutro del intestino delga-
do.
Alternativamente, como zolpidem es un fármaco básico, los pelets de liberación prolongada pueden ser recubiertos con una membrana sensible al pH, que contiene polímeros solubles a pH neutro e impermeables a pH ácido, tal como Eudragit® S, lo que permite el aumento de la penetración por el fármaco a pH 5 y por encima de éste, para compensar la disminución de la solubilidad del fármaco a valores de pH más altos. Alternativamente, pelets de liberación sostenida y polvo de liberación inmediata.
(3) Un comprimido que comprende varios pelets recubiertos de liberación prolongada que comprenden el fármaco incluidos dentro de una matriz que comprende también el fármaco:
Alternativamente, el comprimido puede consistir en una mezcla de pelets recubiertos de liberación prolongada y pelets no recubiertos de liberación inmediata que comprenden el fármaco, incluida dentro de una matriz libre de fármaco.
Alternativamente, los pelets recubiertos de liberación prolongada pueden ser recubiertos además con una capa que comprende el fármaco y otros excipientes que permiten la liberación inmediata desde dicha capa, incluidos dentro de una matriz libre de fármaco.
La matriz que rodea los pelets debe ser formulada preferiblemente de tal manera que la compresión en comprimidos no interfiere con la integridad de la membrana que rodea los pelets. En contacto con los fluidos el comprimido se desintegra, liberando el fármaco rápidamente, desde la matriz, o desde los pelets de liberación inmediata, o desde el recubrimiento de los pelets de liberación inmediata, y liberando después el fármaco lentamente desde los pelets de liberación prolongada. Los pelets pueden ser formulados con un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable de manera que se mantenga el micro-pH del pelet durante la disolución en las condiciones de pH neutro del intestino delgado.
(4) Un comprimido multicapa que comprende:
(i) una o dos capas de liberación prolongada, que comprenden el fármaco y un polímero hidrófilo (preferiblemente un derivado de celulosa),
(ii) una o más capas de liberación inmediata que comprenden el fármaco,
y posiblemente
(iii) otra capa que no comprende el fármaco, pero que comprende polímeros hidrófilos, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa o diluyentes solubles, tales como lactosa, sorbitol, manitol, o polímeros hidrófilos y excipientes solubles, cuya capa modula la liberación del fármaco desde la capa de liberación prolongada.
Cada capa contiene otros excipientes, de tal manera que proporcionen propiedades adecuadas para la compresión, lubricación, aglutinación como es bien conocido por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales comprimidos bicapa y multicapa se muestran en la figura 7a-d, donde las capas de liberación inmediata se señalan por la letra I, las capas de liberación prolongada por la letra p y las capas que modulan el perfil de liberación por la letra m.
(5) Un comprimido con multirrecubrimiento que comprende:
(i) un núcleo que comprende el fármaco y como el zolpidem es un fármaco básico, opcionalmente un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable para mantener constante el pH,
(ii) una capa de recubrimiento polimérica que produce una lenta liberación del fármaco desde este núcleo,
(iii) una capa de recubrimiento que comprende el fármaco que se libera rápidamente o inmediatamente en el contacto de la forma farmacéutica con los fluidos.
Cada porción del comprimido, en particular el núcleo interior, puede contener otros excipientes, de tal manera que proporcionen propiedades adecuadas de compresión, lubricación, y aglutinación como es bien conocido por los expertos en la técnica. Los métodos para preparar tanto los comprimidos multicapa como los comprimidos con multirrecubrimiento están descritos por W.C. Gunsel, Compression coated and layer tablets in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol 1. editado por H. A. Lieberman and L. Lachman, Dekker N.Y. (1980).
Como otras realizaciones particulares englobadas dentro del alcance de la presente invención, se pueden citar las composiciones farmacéuticas destinadas a evitar el abuso del fármaco.
Ciertamente, es conocido que algunos fármacos y en particular los hipnóticos destinados para uso oral legítimo, tienen la posibilidad del abuso de los mismos.
Un modo de reducir sustancialmente o incluso eliminar esta posibilidad de abuso de los fármacos de las formulaciones farmacéuticas que son objeto de la presente invención, es proporcionar composiciones farmacéuticas para administración oral que comprenden zolpidem, capaces al mismo tiempo de:
-
liberar el principio activo según un perfil bifásico in vitro como se ha descrito anteriormente, después de la administración normal y,
-
si se introducen en una bebida, alcohólica o no alcohólica, son capaces de generar un cambio o cambios visuales en el aspecto de la bebida. Este cambio o cambios visuales están destinados a evitar la administración del principio activo a una persona en dicha bebida sin su conocimiento.
Estos cambios visuales, según la presente invención incluyen todos los medios de indicar la presencia de dicha composición en una bebida. Como métodos para inducir cambios visuales se pueden citar los siguientes: inclusión de excipientes colorantes, flotación de la composición en la superficie de la bebida, formación de partículas insolubles en la superficie de la bebida, en el borde del vaso, en la bebida y/o en el fondo del vaso o una combinación de las mismas.
La bebida, eventualmente con alcohol, puede por ejemplo, consistir en café, té, vino, vinos reforzados, aguardientes, licores, bebidas calientes o frías con sabor a chocolate, todas las bebidas gaseosas alcohólicas o no alcohólicas, todos los cócteles o mezclas de zumos de frutas, leche, nata,...
La flotación de la composición se puede conseguir mediante una efervescencia que se puede obtener por medio de un generador de efervescencia, como se describe aquí más adelante. En adición a estas propiedades efervescentes, la composición puede presentar propiedades de incremento de la viscosidad que aparecen en contacto con la bebida. De este modo, cuando se forman burbujas, éstas son "atrapadas" y la composición se hincha.
La reducción de la densidad contribuye a mantener la composición farmacéutica en la superficie de la bebida.
Una viscosidad de este tipo se puede obtener por una o más sustancias gelificantes. Los excipientes hidrófilos son particularmente adecuados como sustancias formadoras de gel como se indica más adelante.
Se pueden obtener partículas por la asociación de un excipiente lipófilo y uno hidrófilo, útiles para la flotación como se ha descrito antes. Más adelante se indica una lista de excipientes lipófilos adecuados.
La composición según esta particular realización de la presente invención puede liberar partículas incluso si la composición no flota o no lo hace inmediatamente.
El generador de efervescencia puede ser un sistema generador de dióxido de carbono. Éste puede comprender un agente adecuado generador de dióxido de carbono y un ácido farmacéuticamente aceptable.
El agente generador de dióxido de carbono es normalmente un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o alcalino-térreo o de un aminoácido. Se pueden citar como agentes generadores de dióxido de carbono, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina o sesquicarbonato de sodio.
El ácido puede ser un anhídrido ácido, un ácido monocarboxílico, un ácido policarboxílico o una sal parcial de un ácido policarboxílico. Más particularmente se pueden elegir ácido cítrico, tartárico, ascórbico, fumárico, nicotínico, acetilsalicílico, maleico, adípico, succínico, málico, malónico o anhídrido glutárico, anhídrido cítrico, citrato de monosodio y anhídrido succínico.
El agente generador de dióxido de carbono puede estar constituido por una mezcla de los agentes generadores de dióxido de carbono citados antes.
En tal sistema generador de dióxido de carbono, el contenido de compuesto ácido generalmente se elige de tal modo que la relación entre el número de moles de dicho compuesto ácido con respecto al número de moles de dicho agente generador de dióxido de carbono está entre 1 y 2.
Las sustancias que forman un gel pueden consistir en uno o más excipientes hidrófilos que provocan el hinchamiento de la composición y el atrapamiento del gas liberado. Con el fin de formar partículas insolubles, se añaden uno o más excipientes lipófilos al excipiente hidrófilo. El proceso de efervescencia y formación de partículas genera aglomerados viscosos que flotan y se pegan al vaso. Este proceso puede durar entre 0,5 y 25 minutos dependiendo del tipo de bebida.
Entre los excipientes lipófilos se pueden citar los siguientes:
estearatos de glicerol, palmitoestearatos y behenatos; aceites vegetales hidrogenados y sus derivados; ceras vegetales y animales y sus derivados; aceite de ricino hidrogenado y sus derivados y ésteres y alcoholes cetílicos.
Entre los excipientes hidrófilos se pueden citar los siguientes:
derivados de celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (masa molecular de 50 a 1250 kDa), hidroxipropilmetilcelulosa (masa molecular de 10 a 1500 kDa), carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; gomas vegetales y sus derivados; derivados de ácido algínico;
polietilenglicoles y sus derivados; almidones y sus derivados; sílice, polimetacrilatos y copolímeros de ácido acrílico y metacrilato.
Uno de los constituyentes de la sustancia formadora de gel, se puede elegir por ser menos soluble en alcohol.
Se puede añadir ventajosamente un excipiente colorante para provocar el cambio visual para evitar el abuso. Se pueden colorear simultáneamente el líquido o las partículas, o uno independiente del otro.
Entre los excipientes colorantes adecuados se pueden citar los siguientes: indigotina, ácido carmínico de la cochinilla, amarillo naranja S, rojo allura AC, óxidos de hierro, curcumina, riboflavina, tartrazina, amarillo de quinolina, azorubina, amaranto, carmines, eritrosina, rojo 2G, azul patentado V, azul brillante FCF, clorofilas, complejos de cobre de las clorofilas, verde S, caramelo, negro brillante BN, carbo medicinalis vegetabilis, marrón FK y HT, carotenoides, extractos de achiote, extractos de paprika, licopeno, luteina, cantaxantina, rojo remolacha, antocianos, carbonato de calcio, dióxido de titanio, aluminio, plata, oro o litorubina BK o cualquier otro excipiente colorante adecuado para la administración oral.
Estos medios visuales para prevenir el abuso pueden comprender una entidad farmacéutica distinta, que no contiene sustancia activa, junto con las entidades de liberación inmediata y de liberación sostenida, que comprende la forma farmacéutica, o estos medios pueden ser incorporados en una de estas dos entidades. Sin embargo un tercer método es incorporar todos o algunos de ellos en una entidad separada y al mismo tiempo añadir alguno a la entidad de liberación inmediata o sostenida.
El método de incorporación de la resistencia al abuso como se ha descrito antes dependerá del tipo de formulación. En el caso de las formulaciones de comprimidos descritas antes, incluyendo las de comprimidos metidos dentro de una cápsula, las sustancias que confieren resistencia al abuso (materia colorante, par efervescente...) se pueden incluir dentro de la entidad de liberación inmediata de la formulación.
Alternativamente en el caso de comprimidos multicapa y comprimidos de liberación inmediata dentro de una cápsula, se pueden incorporar como una capa separada que no contiene sustancia activa, pero con las sustancias que confieren resistencia al abuso. Se puede añadir dicha capa al comprimido o comprimidos de liberación sostenida dentro de una cápsula, con la condición de que dicho comprimido se formula como una matriz y no está recubierto con un recubrimiento que confiere las propiedades de liberación sostenida. En el caso de una cápsula que contiene pelets de liberación controlada y pelets o granulado de liberación inmediata, las sustancias que concentran la resistencia al abuso, con la excepción de un par efervescente, se pueden incorporar en la entidad de liberación inmediata o añadir por separado.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención sin limitarla:
Ejemplo 1 Comprimidos de liberación prolongada que comprenden 10 mg de hemitartrato de zolpidem
Los cuatro primeros de los siguientes materiales se mezclaron juntos, se granularon con agua, se secaron y se calibraron. Después se mezcló el granulado con el estearato de magnesio y se comprimió con una masa de 120 mg por comprimido, usando una máquina de comprimir rotatoria.
hemitartrato de zolpidem 8,3%
lactosa 86,6%
ácido cítrico 2,5%
hidroxipropilmetilcelulosa 606 ^{1} 2,1%
estearato de magnesio 0,5%
^{1}Pharmacoat 606, comercializado por Shin-Ensu Co.
Los comprimidos fueron recubiertos, en un bombo de recubrimiento Accelacota, con una cantidad suficiente de la siguiente mezcla para obtener el perfil de disolución deseado.
etilcelulosa ^{1} 2,0%
ftalato de dietilo 0,4%
hidroxipropilmetilcelulosa 606 2,0%
isopropanol 47,8%
diclorometano 47,8%
^{1}Ethocel, comercializado por Dow Chemical Co.
Los perfiles de disolución in vitro de los comprimidos se determinaron utilizando el Aparato II de la Farmacopea de los Estados Unidos. Se emplearon dos medios de disolución: 900 ml de ácido clorhídrico 0,01 M y 900 ml de un tampón de fosfato de potasio 0,05 M de pH 6,8, mantenidos a 37 \pm 0,5ºC. La agitación se llevó a cabo por el método de las paletas (50 rpm). Se determinó el porcentaje disuelto midiendo la absorbancia en el UV a 270 nm (muestreo continuo mediante una bomba peristáltica en un sistema cerrado). Los resultados se muestran en la figura 3.
\newpage
Ejemplo comparativo 1
Comprimidos de liberación prolongada sin ácido que comprenden 10 mg de hemitartrato de zolpidem
Se fabricaron los comprimidos según el mismo método del ejemplo 1, teniendo la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
hemitartrato de zolpidem 8,3%
lactosa 89,1%
hidroxipropilmetilcelulosa 606 2,1%
estearato de magnesio 0,5% 
\vskip1.000000\baselineskip
Se recubrieron con una mezcla polimérica que comprende 50% de hidroxipropilmetilcelulosa y 50% de etilcelulosa. Los perfiles de disolución in vitro de los comprimidos se determinaron por el método del ejemplo 1.
Los resultados se muestran en la figura 4. Ellos demuestran que los comprimidos de liberación prolongada que comprenden ácido, presentan un perfil de disolución independiente del pH.
Ejemplo 2 Comprimidos de liberación inmediata que comprenden 10 mg de hemitartrato de zolpidem
Se fabricaron comprimidos con una dosis de 10 mg de hemitartrato de zolpidem y con una masa unitaria de 120 mg, según el mismo método del ejemplo 1, teniendo la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
hemitartrato de zolpidem 8,3%
lactosa 75,8%
microcristalina celulosa ^{1} 10,0%
hidroxipropilmetilcelulosa 606 2,1%
carboximetilcelulosa sódica^{2} 3,2%
estearato de magnesio 0,6%
^{1}Avicel, comercializado por FMC
^{2}Primojel, comercializado por Avebe. 
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayó la disolución de los comprimidos según el método descrito en el ejemplo 1, en el medio de ácido clorhídrico 0,01 M. El 90% de la cantidad de zolpidem contenida en el comprimido de liberación inmediata fue liberado en menos de 30 minutos.
Los comprimidos de liberación inmediata obtenidos fueron administrados oralmente a 6 voluntarios sanos en un estudio farmacocinético. Se administraron dos comprimidos oralmente a cada voluntario en un estudio de dosis única. Se tomaron muestras de sangre a los 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 horas, y se hizo análisis de zolpidem. Los resultados (media de los niveles plasmáticos de zolpidem) se representan en la figura 5 (cuadrados cerrados).
Ejemplo 3
Una forma farmacéutica que consiste en un comprimido de liberación inmediata que comprende 10 mg de hemitartrato de zolpidem según el ejemplo 2, y un comprimido de liberación prolongada que comprende 10 mg de hemitartrato de zolpidem según el ejemplo 1, dentro de una cápsula de gelatina.
Se llevó a cabo un estudio farmacocinético de la coadministración de un comprimido de liberación prolongada y un comprimido de liberación inmediata. Se administraron a los mismos 6 voluntarios sanos del estudio descrito en el ejemplo 2, como se ha descrito antes, un comprimido de liberación inmediata y un comprimido de liberación prolongada que comprenden cada uno de ellos 10 mg de zolpidem. Los resultados (media de los niveles plasmáticos de zolpidem) se representan en la figura 5 (cuadrados abiertos). Los resultados muestran un rápido incremento en los niveles de zolpidem para llegar a un pico a los 30 minutos, lo mismo que para la liberación inmediata, pero los niveles plasmáticos de 3-6 horas después de la administración son más altos que los obtenidos con la misma dosis (20 mg) de la formulación de liberación inmediata. La cantidad total de zolpidem es liberada en un tiempo máximo de aproximadamente 8 horas. El perfil de disolución fue idéntico al de la suma de los perfiles de disolución de los ejemplos 1 y 2. Por tanto, las entidades farmacéuticas de liberación inmediata y de liberación prolongada contenían cada una 10 mg de hemitartrato de zolpidem (50%) y la fase de liberación inmediata fue de 12,2 mg (61%) y la fase de liberación prolongada fue de 7,8 mg (39%). El tiempo completo de disolución (90% liberado) fue 2 h. Los parámetros del perfil son: T_{3} = 2,12 h; T_{2} = 1,19 h; (T_{2} - T_{1}) = 0,43 (T_{3} - T_{1}), estando el perfil próximo al orden
cero.
Ejemplo 4 Cápsulas que comprenden una mezcla de pelets de liberación inmediata y pelets recubiertos de liberación prolongada
Se preparó en 670 g de etanol una suspensión que comprende 100 g de hemitartrato de zolpidem y 100 g de povidona, comercializada bajo la referencia Plasdone K29/32 por BASF. Se rociaron 750 g de esta suspensión sobre 1060 g de microgránulos de 16-18 mallas en un secador de lecho fluido. Se determinó la disolución de zolpidem en ácido clorhídrico 0,01 M, según el método del ejemplo 1. Se disolvió el 80% en 2 minutos, y se disolvió el 100% en 30 minutos.
Se preparó en 1180 g de una mezcla de isopropanol/acetona 60:40 m/m, una solución que comprende 25 g del copolímero de metacrilato Eudragit® RL100, 143 g del copolímero de metacrilato Eudragit® RS100 (comercializados ambos por Róhm Pharma) y 18,7 g de citrato de etilo comercializado bajo la marca de fábrica Eudrafex® por Róhm Pharma como plastificante. Los pelets que comprenden zolpidem se recubrieron con esta mezcla polimérica, rociando en un secador de lecho fluido, siendo la cantidad final de recubrimiento el 20%, en masa, de la masa de los pelets sin recubrir. Después de la maduración de los pelets a 35ºC durante 24 horas, se preparó una mezcla de estos pelets recubiertos y de los pelets sin recubrir previamente descritos en la proporción 1:1 expresada en contenido de zolpidem, y se llenaron en cápsulas de gelatina para dar una cantidad total de contenido de hemidrato de zolpidem por cápsula de 15 mg (12 mg de zolpidem base). La disolución de las cápsulas se determinó por el método del ejemplo 1, y en la figura 6 se muestra el perfil resultante.
Así, las entidades farmacéuticas de liberación inmediata y prolongada contenían cada una 7,5 mg de hemidrato de zolpidem (50%). Debido al retraso de tiempo de aproximadamente 1 h antes de la liberación desde la entidad de liberación prolongada, la fase de liberación inmediata (60%) y la fase de liberación prolongada (40%) correspondían exactamente a las entidades. El tiempo completo de disolución (90% liberado) fue 3,17 h. Los parámetros del perfil son: T_{3} = 3,17 h; T_{2} = 1,68 h; (T_{2} - T_{1}) = 0,44 (T_{3} - T_{1}) y el perfil fue de forma sigmoidal.
Ejemplo 5 Comprimidos que comprenden pelets recubiertos de liberación prolongada que comprenden 5 mg de hemitartrato de zolpidem dentro de una matriz de desintegración rápida que comprende 7,5 mg de hemitartrato de zolpidem
Se fabricaron pelets recubiertos de liberación prolongada como se ha descrito en el ejemplo 4. Después se recubrieron los pelets por rociado usando el mismo método con una capa de 20%, en masa, de celulosa microcristalina. Se preparó entonces por granulación húmeda, un granulado de la siguiente composición:
hemitartrato de zolpidem 8,4%
lactosa 20,0%
microcristalina celulosa ^{1} 62,9%
hidroxipropilmetilcelulosa 606 3,0%
crospovidona ^{2} 5,0%
estearato de magnesio 0,7%
^{1}Avicel, comercializado por FMC
^{2}Kollidon CL, comercializado por BASF. 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló este granulado con los pelets recubiertos en la proporción de 3 partes de granulado a 2 partes de pelets recubiertos (en términos de contenido de zolpidem) y se comprimió la mezcla en comprimidos con una dosis de 12,5 mg de hemidrato de zolpidem (equivalente a 10 mg de zolpidem base).
\newpage
Ejemplo 6 Comprimidos bicapa de liberación inmediata/prolongada que comprenden 12,5 mg de hemitartrato de zolpidem
Se prepararon granulados por granulación húmeda según las siguientes composiciones. El procedimiento de granulación fue el descrito en el ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Granulado 1 (liberación inmediata)
hemitartrato de zolpidem 4,4%
lactosa 150 mallas 68,3%
celulosa microcristalina 20,0%
hidroxipropilmetilcelulosa 606 2,5%
carboximetilcelulosa sódica 3,8%
estearato de magnesio 1,0% 
\vskip1.000000\baselineskip
Granulado 2 (liberación prolongada)
hemitartrato de zolpidem 5,6%
lactosa 150 mallas 40,0%
celulosa microcristalina 20,0%
ácido tartárico 8,4%
hidroxipropilmetilcelulosa^{1} 25,0%
estearato de magnesio 1,0%
^{1}Metolose 90SH4000, comercializado por Shin-Etsu. 
\vskip1.000000\baselineskip
Se comprimieron entonces las mezclas en comprimidos bicapa de la forma mostrada en la figura 7(a) usando una máquina de comprimir alternativa. Cada comprimido contenía 12,5 mg de hemitartrato de zolpidem, comprendiendo la primera capa de liberación inmediata con 125 mg de granulado 1, 5,5 mg de hemitartrato de zolpidem, y comprendiendo la capa de liberación prolongada con 125 mg de granulado 2, 7 mg de hemitartrato de zolpidem. Los perfiles de disolución in vitro de los comprimidos se determinaron usando el aparato 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos. Se emplearon tres medios de disolución: ácido clorhídrico 0,01 M, un tampón de fosfato de potasio 0,025 M de pH 6,8, y un tampón de fosfato de potasio 0,015 M de pH 7,5. El volumen del medio de disolución fue 500 ml, mantenido a 37 \pm 0.5ºC. La agitación se llevó a cabo por el método de las paletas (75 rpm). Se puso una rejilla en el fondo de cada vaso, para evitar que se pegue el comprimido a la superficie del vidrio. Se determinó el porcentaje disuelto midiendo la absorbancia en el UV a 310 nm (muestreo continuo mediante una bomba peristáltica en un sistema cerrado). Los resultados se muestran en la figura 8. El perfil de disolución es casi independiente del pH entre pH 1 y 6,8. El zolpidem continúa siendo liberado a pH 7,5, aunque a una velocidad significativamente más baja. La entidad de liberación inmediata contenía 5,5 mg de hemitartrato de zolpidem (44%) y la entidad de liberación prolongada contenía 7,5 mg de hemitartrato de zolpidem (56%). El tiempo completo de disolución (90% liberado) fue 2,14 h. Debido a la liberación desde la entidad farmacéutica de liberación prolongada de 0 a 0,5 h, la fase correspondiente de liberación inmediata fue 7,5 mg (60%) y la fase de liberación prolongada fue 5 mg (40%). Los parámetros del perfil son: T_{3} = 2,23 h; T_{2} = 1,38 h; (T_{2} - T_{1}) = 0,51 (T_{3} - T_{1}), siendo el perfil de orden
cero.
Ejemplo comparativo 2
Comparación del perfil de disolución de un comprimido bicapa de liberación inmediata/prolongada que comprende 12,5 mg de hemitartrato de zolpidem con el de un comprimido de liberación inmediata y un comprimido de liberación prolongada de la misma composición.
Se prepararon granulados por granulación húmeda según las siguientes composiciones. El procedimiento de granulación fue el descrito en el ejemplo 1:
\newpage
Granulado 1 (liberación inmediata)
hemitartrato de zolpidem 6,0%
lactosa 150 mallas 66,7%
celulosa microcristalina 20,0%
hidroxipropilmetilcelulosa 606 2,5%
carboximetilcelulosa sódica 3,8%
estearato de magnesio 1,0% 
\vskip1.000000\baselineskip
Granulado 2 (liberación prolongada)
hemitartrato de zolpidem 4,0%
lactosa 150 mallas 55,0%
celulosa microcristalina 20,0%
hidroxipropilmetilcelulosa^{1} 20,0%
estearato de magnesio 1,0%
^{1}Metolose 90SH4000, comercializado por Shin-Etsu. 
\vskip1.000000\baselineskip
Se comprimió una porción de cada granulado en comprimidos bicapa de la forma mostrada en la figura 7(a) usando una máquina de comprimir alternativa. Cada comprimido contenía 12,5 mg de hemitartrato de zolpidem, comprendiendo la primera capa de liberación inmediata con 125 mg de granulado 1, 6,5 mg de hemitartrato de zolpidem, y comprendiendo la capa de liberación prolongada con 125 mg de granulado 2, 6 mg de hemitartrato de zolpidem. Se determinó el perfil de disolución utilizando el Aparato 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos. El medio de disolución fue ácido clorhídrico 0,01 M, mantenido a 37 \pm 0.5ºC. El volumen fue 500 ml y la agitación se realizó por el método de las paletas (75 rpm). Se determinó el porcentaje disuelto midiendo la absorbancia en el UV a 310 nm (muestreo continuo mediante una bomba peristáltica en un sistema cerrado).Los resultados se muestran en la figura 9. El pH del medio de disolución tuvo un marcado efecto sobre el perfil, reduciendo la velocidad de disolución el aumento del pH.
Las porciones restantes de cada granulado del ejemplo comparativo 2 fueron comprimidas cada una en comprimidos de 125 mg de masa, comprendiendo el comprimido de liberación inmediata (granulado 1) 7,5 mg de hemitartrato de zolpidem, y comprendiendo el comprimido de liberación prolongada, 5 mg de hemitartrato de zolpidem. Los perfiles de disolución in vitro de los comprimidos se determinaron por el método del ejemplo 1.
Los perfiles resultantes se muestran en la figura 9. Sorprendentemente, la presencia de la capa de liberación inmediata tuvo un efecto significativo sobre la disolución de la capa de liberación prolongada de la matriz hidrófila en el comprimido bicapa, y mientras que el perfil de disolución de los comprimidos separados fue la suma de los perfiles de los comprimidos separados, la fase de liberación prolongada del comprimido bicapa fue considerablemente más lenta que en el caso de los comprimidos separados.
Ejemplo comparativo 3
Dependencia del pH del perfil de disolución de un comprimido bicapa que comprende 12,5 mg de hemitartrato de zolpidem sin ácido en la capa de liberación prolongada
Se prepararon granulados similares a los del ejemplo 6, con la única diferencia que en el caso de la granulación 2 (liberación prolongada) se eliminó el ácido tartárico y se reemplazó en la formulación con lactosa (48,4%). Después se comprimieron las mezclas en comprimidos bicapa de la forma mostrada en la figura 7(a) usando una máquina de comprimir alternativa, como en el ejemplo 6. Los perfiles de disolución in vitro de los comprimidos se determinaron como en el ejemplo 6, usando dos medios de disolución: ácido clorhídrico 0,01 M y tampón de fosfato de potasio 0,025 M de pH 6,8. Los resultados se muestran en la figura 10. El perfil de disolución en ácido clorhídrico 0,01 M está muy próximo al de la formulación con ácido (ejemplo 6), pero la velocidad a pH 6,8 se ha reducido
mucho.
\newpage
Ejemplo 7 Comprimidos tricapa de liberación inmediata/prolongada que comprenden 12,5 mg de hemitartrato de zolpidem
Se prepararon granulados por el método del ejemplo 1, según las siguientes composiciones:
\vskip1.000000\baselineskip
Capa 1 (liberación inmediata)
hemitartrato de zolpidem 5,0%
lactosa 150 mallas 67,7%
celulosa microcristalina 20,0%
hidroxipropilmetilcelulosa 606 2,5%
carboximetilcelulosa sódica 3,8%
estearato de magnesio 1,0% 
\vskip1.000000\baselineskip
Capa 2 (no activa)
lactosa (secada por pulverización) 60,0%
celulosa microcristalina 24,0%
ácido tartárico 10,0%
hidroxietilcelulosa 5,0%
estearato de magnesio 1,0% 
\vskip1.000000\baselineskip
Capa 3 (liberación prolongada)
hemitartrato de zolpidem 6,0%
lactosa 150 mallas 40,0%
celulosa microcristalina 19,0%
ácido tartárico 9,0%
hidroxipropilmetilcelulosa^{1} 25,0%
estearato de magnesio 1,0%
^{1}Metolose 90SH4000, comercializado por Shin-Etsu. 
\vskip1.000000\baselineskip
Se comprimieron, como se ha descrito en el ejemplo 6, en comprimidos de 3 capas, de la forma mostrada en la figura 7 (d), capa 1 que comprende 100 mg del granulado 1, con 5 mg de hemitartrato de zolpidem, capa 2 (la capa media) que comprende 100 mg del granulado 2, y capa 3 que comprende 125 mg del granulado 3 y 7,5 mg de hemitartrato de zolpidem.
Ejemplo 8 Comprimidos bicapa recubiertos de liberación inmediata/prolongada que comprenden 10 mg de hemitartrato de zolpidem y que contienen un par efervescente y un colorante en la capa de liberación inmediata
Se prepararon las mezclas según las composiciones que se muestran más adelante. Se preparó la mezcla de polvo 1 para la capa de liberación inmediata mezclando en seco los ocho primeros ingredientes, y se añadieron después los tres ingredientes restantes. Se preparó el granulado 2 para la capa de liberación prolongada por granulación con agua de los cinco primeros componentes, siendo mezclados los dos componentes restantes con el granulado después del secado y tamizado.
\newpage
Mezcla de polvo 1 (liberación inmediata)
hemitartrato de zolpidem 3,6%
lactosa anhidra 11,3%
celulosa microcristalina 24,3%
povidona K30 5,0%
ácido tartárico 23,0%
bicarbonato de sodio 25,0%
carboximetilcelulosa sódica 3,0%
Indigotina W6004 0,8%
dodecilsulfato de sodio 2,0%
sílice coloidal 1,0%
estearato de magnesio 1,0% 
\vskip1.000000\baselineskip
Granulado 2 (liberación prolongada)
hemitartrato de zolpidem 4,4%
lactosa 150 mallas 36,0%
ácido tartárico 8,4%
celulosa microcristalina 20,0%
hidroxipropilmetilcelulosa^{1} 30,0%
sílice coloidal 0,2%
estearato de magnesio 1,0%
^{1}Metolose 90SH4000, comercializado por Shin-Etsu. 
\vskip1.000000\baselineskip
Se comprimieron entonces las mezclas en comprimidos bicapa de la forma mostrada en la figura 7(a) usando una máquina de comprimir Manesty BL. Cada comprimido contenía 10 mg de hemitartrato de zolpidem, comprendiendo la primera capa de liberación inmediata con 125 mg de mezcla de polvo 1, 4,5 mg de hemitartrato de zolpidem, y comprendiendo la capa de liberación prolongada con 125 mg de granulado 2, 5,5 mg de hemitartrato de zolpidem.
Se aplicó un recubrimiento con película (4% con respecto a la masa del comprimido) de la siguiente composición, como una dispersión al 20% en alcohol absoluto, usando una turbina de recubrimiento (Glatt GC300).
\vskip1.000000\baselineskip
copovidona^{1} 12%
etilcelulosa 12%
dióxido de titanio 46%
talco 30%
^{1}Kollidon VA64, comercializado por BASF. 
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó el perfil de disolución de los comprimidos en ácido clorhídrico 0,01 M, usando el aparato y método descritos en el ejemplo 6. Los resultados se muestran en la figura 11.
Ejemplo 9 Comprimidos tricapa recubiertos de liberación inmediata/prolongada que comprenden 10 mg de hemitartrato de zolpidem y contienen un par efervescente y un colorante
Se prepararon las mezclas según las composiciones que se muestran más adelante. Se preparó la mezcla de polvo 1 para la capa de liberación inmediata mezclando en seco los ocho primeros ingredientes, y añadiendo después los tres ingredientes restantes. Se preparó el granulado 2 para la capa de liberación prolongada por granulación con agua de los cinco primeros componentes, siendo mezclados los dos componentes restantes con el granulado después del secado y tamizado.
\newpage
Mezcla de polvo 1 (liberación inmediata)
hemitartrato de zolpidem 4,0%
celulosa microcristalina 36,4%
povidona K30 5,0%
ácido tartárico 23,0%
bicarbonato de sodio 25,0%
carboximetilcelulosa sódica 3,0%
óxido de hierro negro 0,3%
Indigotina 0,8%
dodecilsulfato de sodio 1,0%
sílice coloidal 1,0%
estearato de magnesio 0,5% 
\vskip1.000000\baselineskip
Mezcla de polvo 2 (Anti-abuso)
celulosa microcristalina 40,4%
povidona K30 5,0%
ácido tartárico 23,0%
bicarbonato de sodio 25,0%
carboximetilcelulosa sódica 3,0%
óxido de hierro negro 0,3%
Indigotina 0,8%
dodecilsulfato de sodio 1,0%
sílice coloidal 1,0%
estearato de magnesio 0,5% 
\vskip1.000000\baselineskip
Granulado 3 (liberación prolongada)
hemitartrato de zolpidem 4,0%
lactosa 150 mallas 36,0%
ácido tartárico 8,4%
celulosa microcristalina 20,4%
hidroxipropilmetilcelulosa^{1} 30,0%
sílice coloidal 0,2%
estearato de magnesio 1,0%
^{1}Metolose 90SH4000, comercializado por Shin-Etsu. 
\vskip1.000000\baselineskip
Se comprimieron después las mezclas en comprimidos tricapa de la forma mostrada en la figura 7(d) - siendo designada con la letra m, la capa que no contiene zolpidem, esto es la del granulado 2 - usando una máquina de comprimir Manesty BL. Cada comprimido contiene 10 mg de hemitartrato de zolpidem. Cada capa comprende 125 mg de granulado o de mezcla de polvo, y las capas de liberación inmediata y de liberación prolongada contienen ambas 5 mg de hemitartrato de zolpidem.
Los comprimidos se recubrieron con película como se ha descrito en el ejemplo 8.
Ejemplo 10 Comprimidos de liberación prolongada recubiertos en seco dosificados a 15 mg de hemitartrato de zolpidem
Se prepararon granulados con la siguiente composición, usando el método descrito en el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Granulado 1 (liberación inmediata)
hemitartrato de zolpidem 4,0%
lactosa 150 mallas 48,7%
celulosa microcristalina 40,0%
hidroxipropilmetilcelulosa 606 2,5%
carboximetilcelulosa sódica 3,8%
estearato de magnesio 1,0% 
\vskip1.000000\baselineskip
Granulado 2 (liberación prolongada)
hemitartrato de zolpidem 7,2%
lactosa 150 mallas 38,4%
celulosa microcristalina 20,0%
ácido tartárico 8,4%
hidroxipropilmetilcelulosa^{1} 25,0%
estearato de magnesio 1,0%
^{1}Metolose 90SH4000, comercializado por Shin-Etsu. 
\vskip1.000000\baselineskip
Se comprimió el granulado 2 usando una máquina de comprimir alternativa para obtener comprimidos de liberación prolongada de 125 mg de masa dosificados a 9 mg de hemitartrato de zolpidem. Se recubrieron los comprimidos en seco con el granulado 1, siendo la masa del recubrimiento seco 150 mg, y siendo la dosis de hemitartrato de zolpidem en la cubierta 6 mg.

Claims (24)

1. Una composición farmacéutica que comprende zolpidem o una de sus sales, caracterizada porque consiste en una forma farmacéutica de liberación controlada adaptada para liberar zolpidem o una de sus sales a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado, según un perfil de disolución bifásico in vitro cuando se mide en un aparato de disolución tipo II según la Farmacopea de los Estados Unidos en tampón de ácido clorhídrico 0,01 M a 37ºC agitado a una velocidad de 75 rpm, donde la primera fase es una fase de liberación inmediata que tiene una duración máxima de 30 minutos y la segunda fase es una fase de liberación prolongada, y donde 40 a 70% de la cantidad total del zolpidem es liberado durante la fase de liberación inmediata y el tiempo para la liberación del 90% de la cantidad total del zolpidem está entre 2 y 6 horas.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la segunda fase tiene un perfil de liberación de orden cero.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la segunda fase tiene un perfil en el que la liberación es proporcional a la raíz cuadrada del tiempo.
4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la segunda fase tiene un perfil de liberación de primer orden.
5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la segunda fase tiene un perfil de liberación sigmoidal.
6. Una composición farmacéutica que comprende zolpidem o una de sus sales, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende una entidad de liberación inmediata y una entidad de liberación prolongada.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque consiste en una forma farmacéutica elegida entre cápsulas, comprimidos, comprimidos multicapa, comprimidos con multirrecubrimiento.
8. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque consiste en una cápsula que comprende uno o más comprimidos de liberación inmediata y uno o más comprimidos de liberación prolongada.
9. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque consiste en una cápsula que comprende una mezcla de pelets de liberación prolongada y pelets de liberación inmediata.
10. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque consiste en un comprimido que comprende una serie de pelets recubiertos de liberación prolongada que comprenden el fármaco, incluidos dentro de una matriz que comprende también el fármaco.
11. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque consiste en un comprimido multicapa que comprende al menos una capa de liberación inmediata y al menos una capa de liberación prolongada.
12. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 6, 7 ó 11, caracterizada porque consiste en un comprimido multicapa que comprende:
(i) una o dos capas de liberación prolongada, que comprenden el fármaco y un polímero hidrófilo (preferiblemente un derivado de celulosa),
(ii) una o más capas de liberación inmediata que comprenden el fármaco,
y posiblemente
(iii) otra capa que no comprende el fármaco, pero que comprende polímeros hidrófilos.
13. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 6, 7 ó 11, caracterizada porque consiste en un comprimido bicapa que comprende una capa de liberación inmediata y una capa de liberación prolongada.
14. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque consiste en un comprimido con multirrecubrimiento que comprende:
(i) un núcleo que comprende el fármaco y opcionalmente un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable para mantener constante el pH,
(ii) una capa de recubrimiento polimérico que da una liberación lenta del fármaco desde este núcleo,
(iii) una capa de recubrimiento que comprende el fármaco que se libera rápidamente o inmediatamente en el contacto de la forma farmacéutica con los fluidos.
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque la entidad de liberación inmediata y la entidad de liberación prolongada se administran simultáneamente pero por separado.
16. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la forma farmacéutica comprende un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable que puede ser elegido entre ácido tartárico, málico, fumárico, láctico, cítrico, adípico o succínico y sus sales ácidas, en la forma de racematos o isómeros.
17. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 6-15, caracterizada porque la entidad de liberación prolongada comprende un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable que puede ser elegido entre ácido tartárico, málico, fumárico, láctico, cítrico, adípico o succínico y sus sales ácidas, en la forma de racematos o isómeros.
18. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizada porque es capaz de generar un cambio visual cuando se introduce en una bebida, alcohólica o no alcohólica.
19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque el cambio visual consiste en la liberación de los excipientes colorantes incluidos, o en la flotación de la composición en la superficie de la bebida, o en la formación de partículas insolubles en la superficie de la bebida, sobre el borde del vaso, en la bebida y/o en el fondo del vaso o una combinación de las mismas.
20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada porque comprende un generador de efervescencia, un excipiente hidrófilo y opcionalmente un excipiente lipófilo y un excipiente colorante, tomando alternativamente la forma de un comprimido, un comprimido multicapa o una cápsula que contiene pelets de liberación controlada y pelets o granulados de liberación inmediata.
21. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque contiene de 4 a 16 mg de zolpidem como zolpidem base.
22. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque el zolpidem tiene la forma de hemitartrato de zolpidem.
23. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada porque contiene 12,5 mg de hemitartrato de zolpidem.
24. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el perfil de liberación de la segunda fase es de orden cero, de primer orden, sigmoidal, proporcional a la raíz cuadrada del tiempo o es intermedio entre dichos perfiles.
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