ES2240335T3 - Procedimiento de preparacion de isomeros de salbutamol. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de isomeros de salbutamol.

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ES2240335T3 ES01270520T ES01270520T ES2240335T3 ES 2240335 T3 ES2240335 T3 ES 2240335T3 ES 01270520 T ES01270520 T ES 01270520T ES 01270520 T ES01270520 T ES 01270520T ES 2240335 T3 ES2240335 T3 ES 2240335T3
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Abstract

Un procedimiento para producir (R) salbutamol ópticamente puro o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende la obtención del isómero (R) de salbutamol o un precursor de salbutamol que es 4-bencil albuterol o metil-5-[2-[(1, 1-dimetiletil)amino]- 1-hidroxietil]-2-(fenilmetoxi)-benzoato en forma ópticamente pura por resolución de una mezcla racémica u ópticamente impura de enantiómeros de salbutamol o del citado precursor con ácido (L) tartárico, y, cuando es necesario, conversión del citado isómero del citado precursor en salbutamol; opcionalmente, posterior conversión del citado (R) salbutamol ópticamente puro en una sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Procedimiento de preparación de isómeros de salbutamol.
La invención se refiere a un método mejorado de obtener ópticamente puro el (R) salbutamol conocido también como (R) albuterol. El nombre químico de salbutamol es \alpha-[[(1,1-dimetil-etil)amino]metil]-4-hidroxi-1,3-bencenodimetanol.
Se sabe que para ciertos estados que necesitan tratamiento médico tales como asma, el isómero (R) del salbutamol (que es levógiro, indicado por (-) ó l) es mucho más potente terapéuticamente que el isómero (S) dextrógiro. Un método de preparación de los isómeros (R) y (S) de salbutamol en forma ópticamente pura es el descrito en la Patente US 5.545.745. En este método, uno u otro de los compuestos precursores de salbutamol se resuelve utilizando un derivado de ácido tartárico sustituido. Específicamente, el compuesto de resolución utilizado en la Patente US 5.545.745 se selecciona entre ácido (-)-ditoluoil-L-tartárico, ácido (+)-di-toluoil-D-tartárico, ácido (-)-di-benzoil-L-tartárico y ácido (+)-di-benzoil-D-tartárico. Otra referencia (Hartley y col., Journal of medicinal Chemistry, 1971, Vol. 14, No. 9, páginas 895-896) describe casi lo mismo que la Patente US 5.545.745: la resolución se lleva a cabo con ácido (+) ó (-) di-para-toluoil tartárico. Una publicación más reciente (WO 99/42460) describe la resolución de un nuevo derivado cetálico de salbutamol (específicamente 2-(N-t-butilamino)-1-(+2,2-dimetil-1,2-benzodioxin-6-il) etanol). La resolución se lleva a cabo de nuevo con un derivado de ácido tartárico quiral, tal como ácido (+) o (-) di-para-toluil tartárico ó ácido (+) ó (-) di-O-benzoil tartárico. Se pueden producir enantiómeros de salbutamol, si se desea, a través de un complicado procedimiento en múltiples etapas, que supone la resolución del derivado cetálico. La desventaja del procedimiento descrito en WO 99/42460 es que el exceso enantiomérico de las sales obtenidas es bajo (basándose en los valores dados en los Ejemplos). Esto requiere cristalizaciones adicionales, reduciéndose así los rendimientos globales. Además, las dos etapas sintéticas adicionales de cetalización e hidrólisis reducen más la viabilidad económica del procedimiento.
Aunque el procedimiento de US 5.545.745 supone una mejora frente a los métodos de resolución previos, tiene, sin embargo, ciertas desventajas. Los derivados del ácido tartárico substituido empleados son caros (y no fácilmente asequibles) y se necesita prepararlos especialmente o comprarlos lo que añade tiempo y costes al procedimiento. Estos compuestos de resolución no se recuperan generalmente desde el proceso y esto contribuye también a mayores costes.
Los autores de la presente invención han encontrado un camino para resolver estos problemas. En particular, han encontrado un método eficaz y económico de resolución del salbutamol en sus isómeros (R) y (S) ópticamente puros, método que no requiere el empleo de derivados de ácido tartárico sustituido caros.
Según la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir (R) salbutamol ópticamente puro o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, procedimiento que comprende la obtención de isómero (R) de salbutamol o de un precursor de salbutamol que es 4-bencil albuterol o metil-5-[2-[(1,1-dimetil)amino]-1-hidroxietil]-2-(fenilmetoxi)-benzoato en forma ópticamente pura por resolución de una mezcla racémica u ópticamente impura de enantiómeros de salbutamol o del citado precursor con ácido (L) tartárico, y cuando es necesario, convertir el citado isómero del citado precursor en salbutamol; posterior conversión opcional del citado (R) salbutamol ópticamente puro en una sal farmacéuticamente aceptable.
A diferencia de los derivados de ácido tartárico utilizados en la Patente US 5.545.745, los ácidos (L) y (D) tartáricos son fácilmente asequibles y baratos. Se pueden recuperar y volver a usar en el proceso si se desea, aunque incluso si no se re-utilizan, el procedimiento es mucho más económico que el descrito en la Patente US 5.545.745.
Una ventaja del presente método es su aplicabilidad general a diferentes intermediarios de salbutamol. Permite también obtener un producto quiralmente puro con un buen rendimiento.
En un aspecto especialmente preferido de la invención, se utiliza como precursor de salbutamol el compuesto 4-bencil albuterol (I) (\alpha-[[(1,1-dimetil-etil)amino]metil]-4-(fenilmetoxi)-1,3-benceno-dimetanol). Se resuelve una mezcla racémica u ópticamente impura del compuesto para dar los isómeros (R) y (S) antes de que tenga lugar la conversión del deseado isómero de salbutamol. El 4-bencil albuterol es fácilmente asequible comercialmente, por ejemplo de Cipla Limited.
El precursor 4-bencil albuterol se prepara típicamente, por ejemplo, a partir del éster intermediario metil-5-[2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-2-(fenilmetoxi)-benzoato (II)
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Este compuesto (II) puede también, si se desea, servir como "precursor de salbutamol" y él mismo se resuelve en sus isómeros (R) y (S).
Los autores de la presente invención han encontrado que el presente método de resolución se puede utilizar satisfactoriamente para resolver el propio salbutamol racémico (o una mezcla ópticamente impura de enantiómeros de salbutamol).
Según esto, en otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para producir (R) salbutamol ópticamente puro o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, procedimiento que comprende resolver salbutamol racémico, o una mezcla ópticamente impura de enantiómeros de salbutamol, con ácido (L) tartárico, y conversión opcional del citado (R) salbutamol ópticamente puro en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona, según esto, varios caminos de producir (R) salbutamol: por resolución en la etapa final, por ejemplo sobre salbutamol racémico, o por resolución a un estadio intermedio - por ejemplo, por resolución del intermediario alcohol 4-bencil albuterol o por resolución del intermediario éster (II), metil-5-[2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-2-(fenilmetoxi)-benzoato.
Los autores de la invención llevan a la práctica el procedimiento empleando ácido (L) tartárico, ya que este da lugar al isómero más activo (R) salbutamol. Sin embargo, se puede conseguir la producción de (S) salbutamol cuando se utiliza ácido (D) tartárico en la etapa de resolución.
Por el término "ópticamente puro", los autores entienden un exceso enantiomérico (e.e.) (que es una medida muy conocida en la técnica) de aproximadamente 95% o más. El término "ópticamente impuro" se refiere a mezclas de enantiómeros donde el valor e.e. está por debajo de aproximadamente 95%, pero donde la mezcla no es exactamente racémica. Los autores de la presente invención han encontrado que la etapa de resolución con ácido (L) o (D) tartárico es muy eficaz, dando generalmente un valor de e.e. de 99% o más para el isómero elegido.
La puesta en marcha del procedimiento utilizando el precursor preferido 4-bencil albuterol, se lleva a cabo preferiblemente según el siguiente Esquema A:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema A
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En la etapa (a), se mezcla una suspensión de 4-bencil albuterol racémico con una solución de ácido (L) tartárico en un disolvente orgánico. Los autores de la presente invención prefieren utilizar un disolvente tal como metanol, isopropanol, acetona o acetato de etilo o una mezcla de dos o más de ellos. La mezcla se enfría entonces para dar cristales de sal (L) tartrato de 4-bencil albuterol, que se separa entonces y se purifica. El rendimiento de la sal tartrato seleccionada es por lo general de más del 30%, con un valor de e.e. de aproximadamente 99%.
En la etapa (b) el monómero ópticamente puro de (R) 4-bencil albuterol se obtiene a partir de una solución (típicamente acuosa) de la correspondiente sal tartrato. Los autores prefieren liberar la base libre, desde la sal tartrato, por adición gradual de álcali a la solución de la sal, por ejemplo, empleando hidróxido de sodio o carbonato de sodio. Se pueden emplear también otras bases tales entre las que se incluyen hidróxido de potasio, carbonato de potasio, amoníaco acuoso y bicarbonato de sodio o potasio. Por lo general es necesaria una agitación prolongada de la mezcla álcali/sal para que precipite por completo la base libre desde la solución. El rendimiento del isómero (R) de 4-bencil albuterol es por lo general 40% o más sobre la cantidad del material racémico de partida. El valor e.e. permanece alto, típicamente 99% o más.
En la etapa (c) la base libre (R) 4-bencil albuterol es des-bencilada con el fin de dar (R) salbutamol. Esto se lleva a cabo preferiblemente suspendiendo el isómero de 4-bencil albuterol en un disolvente orgánico tal como etanol, añadiendo un catalizador de paladio sobre carbono e deshidrogenando la suspensión bajo presión en un hidrogenador. Se filtra entonces el isómero ópticamente puro resultante de salbutamol. Si se desea, se puede obtener una sal farmacéuticamente aceptable de la base libre por adición de ácido (por ejemplo sulfúrico o clorhídrico diluidos) de la forma habitual (véase etapa (d)).
Alternativamente, se puede llevar a cabo, si se desea, la etapa de resolución más temprano en el procedimiento, por ejemplo por resolución del intermediario éster (II). El ácido tartárico (L) ó (D) se puede utilizar para la resolución, aunque según la invención el ácido (L) tartárico se emplea para dar la forma (R) del éster. Esta vía preferida es la mostrada en el Esquema B.
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Esquema B
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La reducción del isómero (R) del éster a (R) 4-bencil albuterol se puede llevar a cabo, por ejemplo, utilizando hidruro de litio y aluminio, aunque se puede utilizar cualquier agente reductor. La resolución se lleva a cabo típicamente de la misma forma que la descrita para 4-bencil albuterol.
Otros precursores de salbutamol que pueden ser útiles en el procedimiento de la invención incluyen derivados de 4-bencil albuterol en los que el anillo del grupo bencilo está sustituido variadamente. El grupo bencilo, por ejemplo, puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno (tales como cloro, flúor o bromo) o uno o más grupos alcoxi tales como metoxi. Se pueden utilizar también otras sustituciones similares con el propósito de proteger el grupo fenólico del precursor salbutamol, lo que resultará claro para los especialistas en la técnica.
Los siguientes ejemplos han de entenderse como ilustrativos de la presente invención:
Ejemplo 1 Preparación de L-tartrato de R-4-bencil albuterol
Se suspende 4-bencil albuterol racémico (100 g, 0,30 moles) en metanol (500 ml) y se calienta a reflujo. Se introduce a lo largo de aproximadamente 15 minutos una solución de ácido L-tartárico (50 g, 0,33 moles) en metanol (150 ml). Se enfría entonces la solución transparente entre 0 y 5ºC y se filtran los cristales. Los cristales húmedos se recogen en isopropanol (300 ml) y se calientan a reflujo, se enfrían a temperatura ambiente y se filtran para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (65 g, 45% de rendimiento, 99% de e.e.)
Ejemplo 2 Preparación de R(-)-4-bencil albuterol
El producto del Ejemplo 1 (65 g, 0,13 moles) se disuelve en agua (650 ml) y se filtró sobre celite para separar las substancias insolubles. Se enfría a 10ºC el filtrado transparente y se le añade lentamente una solución de hidróxido de sodio al 10% (80 ml). El sólido pegajoso precipitado queda libre al agitarlo prolongadamente durante 4 horas. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (40 g, rendimiento del 40% basado en la cantidad de compuesto racémico, 99% de e.e.).
Ejemplo 3 Preparación de sulfato de R(-) salbutamol
Se suspende R-4-bencil albuterol (40 g, 0,12 moles) en 500 ml de etanol, se le añade paladio sobre carbono al 5% (2 g) y se sacude en un hidrogenador Parr de 1 litro a 30 psi (1,42 gramos por m^{2}) durante 2 horas. Se filtra el catalizador y se enfría el filtrado transparente a 15ºC bajo agitación. Se añade ácido sulfúrico (4,9 gramos, 0,05 moles) gota a gota y la mezcla resultante se agita durante 1 hora y se filtra. Se lavan los sólidos con etanol (20 ml) y se secan entre 45 y 50ºC en una estufa de vacío para dar sulfato de R-salbutamol puro (30 g, rendimiento del 86%).
Ejemplo 4 Preparación de R(-)metil-5-[2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-2-(fenil-metoxi)-benzoato
Se suspende éster racémico (100 gramos, 0,28 moles) en metanol (600 ml) y se calienta a reflujo. Se añade una solución de ácido L-tartárico (50 gramos, 0,33 moles) en metanol (150 ml) a lo largo de aproximadamente 30 minutos. La solución transparente se enfría entonces entre 0 y 5ºC y se filtran los cristales. Los cristales húmedos se recogen en etanol (400 ml) y se calientan a reflujo, se enfrían a temperatura ambiente y se filtran para obtener el R(-)-ester-L-tartrato como sólido blanco. Este se disuelve entonces en agua (500 ml) y se filtra sobre celite para separar las substancias insolubles. El filtrado transparente se enfría entonces entre 0 y 5ºC y se añade una solución acuosa de amoníaco para obtener un pH de 8,5 a 9. La masa se agita entonces durante 3 horas y los sólidos se filtran, se lavan con agua y se secan para obtener el compuesto del título (38 gramos; 38% de rendimiento basado en compuesto racémico, 99% e.e.)
Ejemplo 5 Preparación de R(-)-4-bencil albuterol utilizando el R(-) éster del Ejemplo 4
Se suspende el R(-)éster (35,8 g, 0,1 moles) en tetrahidrofurano seco (250 ml) y se enfría a 0 - 5ºC. Se añade lentamente hidruro de litio y aluminio (4 gramos; 0,33 moles) y la masa de reacción se agita luego durante 3 horas. Se introduce entonces sulfato sódico al 15% (20 ml) y se el precipitado se separa por filtración. El filtrado transparente se concentra entonces, se recoge en acetato de etilo (100 ml), se enfría a 5ºC y se filtra para obtener el compuesto del título (30 g; 91%; 99% de e.e.).
Ejemplo 6
Se disuelve salbutamol (100 g; 0,41 moles) en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y metanol (500 ml) a aproximadamente 70ºC. A esta solución se añade ácido L(+)tartárico (66 g; 0,44 moles) bajo agitación. Los contenidos se mantienen a 70ºC durante 2 horas. Al enfriar, cristaliza la sal tartrato. Esta se filtra y se recristaliza en etanol para dar 52 gramos del tartrato de R(-) salbutamol puro. La sal se suspende entonces en metanol (200 ml) y se añade una solución de metóxido de sodio (15 g; 0,27 moles) en metanol. Los sólidos precipitados se filtran y el filtrado se enfría a 10ºC. Se añade ácido sulfúrico lentamente para obtener un pH de la masa de reacción entre 4 y 4,5. Los sólidos se filtran y se secan para obtener sulfato de R(-)salbutamol (30 gramos).

Claims (5)

1. Un procedimiento para producir (R) salbutamol ópticamente puro o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende la obtención del isómero (R) de salbutamol o un precursor de salbutamol que es 4-bencil albuterol o metil-5-[2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-2-(fenilmetoxi)-benzoato en forma ópticamente pura por resolución de una mezcla racémica u ópticamente impura de enantiómeros de salbutamol o del citado precursor con ácido (L) tartárico, y, cuando es necesario, conversión del citado isómero del citado precursor en salbutamol; opcionalmente, posterior conversión del citado (R) salbutamol ópticamente puro en una sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde la resolución se lleva a cabo sobre salbutamol racémico o sobre mezcla ópticamente impura de enantiómeros de salbutamol.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde la resolución se lleva a cabo utilizando mezcla racémica u ópticamente impura de enantiómeros de 4-bencil albuterol ó metil-5-[2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-2-(fenilmetoxi)-benzoato.
4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde la pureza óptica del isómero del citado precursor de salbutamol y/o la pureza óptica del correspondiente isómero de salbutamol tiene un valor de exceso enantiomérico del 95% o más.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4 donde la pureza óptica tiene un valor de 99% o más de exceso enantiómérico.
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