ES2241178T3 - Profarmacos de ester de morlino-n-etilo de inhibidores indolicos de spla 2. - Google Patents
Profarmacos de ester de morlino-n-etilo de inhibidores indolicos de spla 2.Info
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Abstract
El compuesto éster de morfolino-N-etilo del ácido ((3-(2-amino-1, 2-dioxoetil)-1-((1, 1¿-bifenil)-3-ilmetil)- 2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético.
Description
Profármacos de éster
morfolino-N-etilo de inhibidores
indolicos de sPLA_{2}.
Esta invención se refiere a una nueva forma de
profármaco del inhibidor de sPLA_{2} que tiene una
biodisponibilidad excepcionalmente alta.
La estructura y propiedades físicas de la
fosfolipasa A_{2} secretora no pancreática humana (en lo sucesivo
denominada "sPLA_{2}") se han descrito en profundidad en dos
artículos, concretamente "Cloning and Recombinant Expression of
Phospholipase A_{2} Present in Rheumatoid Arthritic Synovial
Fluid" de Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas
Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; and Johnson,
Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, nº
10, edición de 5 de abril, páginas 5335 a 5338, 1989; y "Structure
and Properties of a Human Non-pancreatic
Phospholipase A_{2}" de Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine;
Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang;
Tizard, Richard; and Pepinsky, R. Blake; The Journal of
Biological Chemistry, Vol. 264, nº 10, edición de 5 de abril,
páginas 5768 a 5775, 1989; cuyas descripciones se incorporan en el
presente documento por referencia.
Se cree que la sPLA_{2} es una enzima limitante
de la velocidad en la cascada del ácido araquidónico que hidroliza
fosfolípidos de membrana. Por lo tanto, es importante desarrollar
compuestos que inhiban la liberación de ácidos grasos (por ejemplo,
ácido araquidónico) mediada por sPLA_{2} y que sean muy
biodisponibles en mamíferos, especialmente seres humanos. Dichos
compuestos tienen valor en el tratamiento general de afecciones
inducidas y/o mantenidas por la sobreproducción de sPLA_{2}; tales
como choque séptico, síndrome disneico agudo del adulto,
pancreatitis, traumatismo, asma bronquial, rinitis alérgica,
artritis reumatoide, etc.
En general, se prefieren mucho más los agentes
terapéuticos que se pueden administrar por vía oral, y tienen un
potencial comercial aumentado debido a su inherente facilidad de
uso.
Los profármacos son formas de agentes
terapéuticos que a veces se usan para mejorar el rendimiento de
agentes terapéuticos conocidos. Por ejemplo, se publicó que el ácido
micofenólico mejora mediante la conversión en su profármaco de tipo
morfolino-etilo (véase el artículo, "Mycophenolate
mofetil" de James J. Laipsky, The Lancet, vol. 348, 16 de
noviembre de 1997, páginas 1357 a 1359).
La patente de EE.UU. nº 5.654.326 describe
ciertos inhibidores de sPLA_{2} de tipo indólico. En particular,
esta patente ejemplifica el éster de metilo del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético.
Es conveniente desarrollar inhibidores de
sPLA_{2} más disponibles, particularmente aquéllos adecuados para
la administración oral.
Esta invención es el nuevo compuesto éster de
morfolino-N-etilo del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético;
que es muy biodisponible por administración oral.
Esta invención también es una formulación
farmacéutica que contiene el nuevo compuesto de la invención.
El compuesto de la invención, el éster de
morfolino-N-etilo del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético,
se representa por la fórmula estructural (I);
El éster de
morfolino-N-etilo (I) es una forma
de éster del inhibidor de sPLA_{2} conocido, el ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético,
representado a continuación por la fórmula estructural (II):
El compuesto de fórmula (II) se describe en el
Ejemplo 4 de la patente de EE.UU. nº 5.654.326 (cuya descripción se
incorpora en el presente documento por referencia) y en la solicitud
de patente Europea nº 95302166.4, publicación nº 0675110 (publicada
el 4 de Octubre de 1995).
Los profármacos son derivados de agentes
terapéuticos que tienen grupos que se pueden escindir química o
metabólicamente y en condiciones fisiológicas se convierten en
compuestos conocidos de eficacia terapéutica.
Un descubrimiento de esta invención es que el
compuesto de fórmula (I) es muy biodisponible tras administración
oral comparado con otros profármacos de tipo éster comunes.
La síntesis del el éster de
morfolino-N-etilo del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético
(compuesto de fórmula I, véase antes) usa como material de partida
el ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético,
o una de sus sales (compuesto de fórmula II, véase antes). Este
material de partida se puede preparar por los esquemas de reacción o
procedimiento del Ejemplo 4 de la patente de EE.UU. nº 5.654.326
(cuya descripción se incorpora en el presente documento como
referencia). Se muestran procedimientos similares en la solicitud de
patente Europea nº 95302166.4, publicación nº 0675110 (publicado el
4 de Octubre de 1995). También se pueden usar otros procedimientos
conocidos y registrados en la bibliografía química, para preparar el
material de partida. Tanto en el Esquema 1 como en el Ejemplo 1
expuestos a continuación, se muestran procedimientos útiles para
sintetizar el material de partida.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Para obtener las glioxilamidas sustituidas en la
posición 4 con una función ácido unida por un átomo de oxígeno, se
usan las reacciones representadas en el esquema 1 (para las
conversiones 1 a 5, véase la referencia Robin D. Clark, Joseph M.
Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke,
Michel Souchet, Synthesis, 1991, 871-878,
cuyas descripciones se incorporan en el presente documento por
referencia). El orto-nitrotolueno, 1, se reduce
fácilmente a la 2-metilanilina, 2, usando paladio
sobre carbón como catalizador. La reducción se puede llevar a cabo
en etanol o tetrahidrofurano (THF) o una combinación de ambos,
usando una presión baja de hidrógeno. La anilina 2, cuando se
calienta con dicarbonato de di-terc-butilo en THF a la
temperatura de reflujo se convierte en el derivado
N-terc-butiloxicarbonilo, 3, con buen rendimiento. La sal de
dilitio del dianión de 3 se genera de -40 a -20ºC en THF usando
sec-butil-litio, y se hace reaccionar con la
N-metoxi-N-metilalcanamida
adecuadamente sustituida. Este producto, 4, se puede purificar por
cristalización en hexano, o hacer reaccionar directamente con ácido
trifluoroacético en cloruro de metileno para dar el indol sin
sustitución en 1 y 3, 5. El indol sin sustitución en 1 y 3, 5, se
hace reacción con hidruro sódico en dimetilformamida a temperatura
ambiente (20-25ºC) durante 0,5-1,0
horas. La sal de sodio de 5 resultante se trata con un equivalente
de haluro de arilmetilo, y la mezcla se agita a una temperatura en
el intervalo de 0-100ºC, normalmente a temperatura
ambiente, durante un periodo de 4 a 36 horas para dar el
1-arilmetilindol, 6. Este indol, 6, se desmetila en
el O por agitación con tribromuro de boro en cloruro de metileno
durante aproximadamente 5 horas (véase la referencia
Tsung-Ying Shem and Charles A Winter, Adv. Drug
Res., 1977, 12, 176, cuya descripción se incorpora en el
presente documento por referencia). El
4-hidroxi-indol, 7, se alquila con
el éster de un ácido alfa-bromoalcanoico en
dimetilformamida (DMF) usando hidruro sódico como base, en
condiciones de reacción similares a las descritas para la conversión
de 5 a 6. El éster del ácido
\alpha-((indol-4-il)oxi)alcanoico,
8, se hace reaccionar con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno
para dar 9, que no se purifica si no que se hace reaccionar
directamente con amoniaco para dar la glioxamida 10. Este producto
se hidroliza usando hidróxido sódico en metanol 1 N. La glioxilamida
final, 11, se aísla como el ácido carboxílico libre o en forma de su
sal de sodio o en ambas formas.
Parte
A
Se hacen reaccionar 805 mg (5 mmoles) de
4-metoxi-2-metil-1H-indol
con 200 mg (5 mmoles) de NaH/aceite mineral al 60% (lavando con
hexano antes de añadir DMF) en 15 ml de DMF, y después de agitar
durante 0,5 horas, se añade 1,0 g (5 mmoles) de
3-(clorometil)bifenilo. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 18 horas, se diluye con agua y se extrae con
acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lava con
salmuera, se seca (MgSO_{4}) y después de concentrar a presión
reducida, el residuo se cromatografía en gel de sílice eluyendo con
EtOAc/hexano al 20% para dar 1,25 g (76%) de
1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-4-metoxi-1H-indol.
P.f. 127º-131ºC.
Parte
B
Una solución de 125 mg (3,8 mmoles) de
1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-4-metoxi-1H-indol
se desmetila en el O, por tratamiento con 15 ml de
BBr_{3}/CH_{2}Cl_{2} 1 M. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 5 horas y se concentra a presión
reducida. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice y se
eluye con EtOAC/hexano al 20% para dar 1030 mg (87% de rendimiento )
de
1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-4-hidroxi-1H-indol.
Parte
C
El
1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-4-hidroxi-2-metil-1H-indol
(1030 mg, 3,3 mmoles) se alquila por tratamiento con 0,13 ml (3,3
mmoles) de bromoacetato de metilo y 132 mg (3,3 mmoles) y 132 mg
(3,3 mmoles) de NaH/aceite mineral al 60% en DMF, y se mantiene la
agitación durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se diluye con
agua y se extrae con acetato de etilo. La solución de acetato de
etilo se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}), y se concentra a
presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en gel
de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 20% para dar 1000 mg (79%)
del éster de metilo del ácido
((1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético;
P.f. 99º-102ºC.
Parte
D
Se añade cloruro de oxalilo (0,23 ml, 2,6 mmoles)
a 1000 mg (2,6 mmoles) de éster de metilo del ácido
((1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético
en 15 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agita durante 1,3
horas a temperatura ambiente. Esta mezcla se concentra a presión
reducida, el residuo se vuelve a disolver en 15 ml de cloruro de
metileno, se burbujea amoniaco durante 0,25 horas, se agita durante
0,25 horas y se concentra. El residuo se agita con EtOAc/agua y el
material sin disolver se filtra para dar 300 mg del éster de metilo
del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético.
El residuo se cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc para
dar 671 mg adicionales de producto; p.f. 175-179ºC.
El rendimiento total combinado del producto era 82%.
\newpage
Parte
E
Una mezcla de 956 mg (2,1 mmoles) de éster de
metilo del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético
se hidroliza a reflujo en 10 ml de NaOH 1 N y 20 ml de MeOH para dar
403 mg (41%) de la sal de sodio del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético,
p.f. mayor que 265ºC.
- Análisis para C_{26}H_{21}N_{2}O_{5}Na:
- Calculado: C, 67,24; H, 4,56; N, 6,03
- Encontrado: C, 67,20; H, 4,58; N, 6,03.
También se obtienen 346 mg (37% de rendimiento)
del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético,
p.f. 236º-238ºC.
- Análisis para C_{26}H_{22}N_{2}O_{5}:
- Calculado: C, 70,58; H, 5,01; N, 6,33
- Encontrado: C, 70,58; H, 5,25; N, 6,11.
Partiendo del material de partida indólico de la
fórmula (II), preparado por los procedimientos anteriores, se
prepara el compuesto de la invención, el éster de
morfolino-N-etilo del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético,
por esterificación del ácido o la forma de sal del material de
partida. Se puede usar cualquier procedimiento de formación de éster
que sea convencional en la técnica química. Un procedimiento
adecuado usado para preparar el compuesto de la invención es el
siguiente:
En un matraz que contenía 10 ml de
dimetilformamida se añadieron con agitación 133 mg de hidrocloruro
de 4-(2-cloroetil)morfolina (disponible en
Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, EE.UU., artículo nº
C4.220-3) y 231 mg de CaCO_{3} y 300 mg de la sal
de sodio del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético.
La suspensión se calentó a 60ºC hasta que se formó una solución. Se
continuó calentando durante la noche hasta que se completó la
reacción. Se añadieron 20 ml de H_{2}O al matraz y la fase
orgánica soluble se extrajo con tres porciones de 20 ml de acetato
de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con agua y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La separación del disolvente dio el producto
que se verificó por IR y RMN que era el compuesto del título.
Fórmula molecular:
C_{32}H_{22}N_{3}O_{6}
| Calculado % | C = 69,17 | H = 5,99 | N = 7,56 |
| Encontrado % | C = 69,23 | H = 5,84 | N = 7,27 |
El inhibidor de sPLA_{2} de fórmula (I) usado
en el procedimiento de la invención se administra para que se ponga
en contacto con la sPLA_{2} en el cuerpo del mamífero que se va a
tratar.
La vía de administración preferida para el
compuesto de esta invención es oral, como compuesto puro o en forma
del compuesto activo en una formulación farmacéutica.
El inhibidor de sPLA_{2} se puede administrar
solo, pero generalmente se administra con un vehículo o diluyente
farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración
elegida y la práctica farmacéutica estándar.
Por "farmacéuticamente aceptable" se
entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible
con el inhibidor de sPLA_{2} de fórmula (II) ("compuesto
activo") en la formulación, y no ser perjudicial para el sujeto
que se va a tratar.
Para las formulaciones farmacéuticas se puede
usar cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En dicha
formulación, el vehículo debe ser un sólido, líquido o mezcla de un
sólido y un líquido. Un vehículo sólido puede ser una o más
sustancias que también pueden actuar como agentes de sabor,
lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
agentes de disgregación de comprimidos y material de
encapsulación.
Los comprimidos para administración oral pueden
contener excipientes adecuados tales como carbonato de calcio,
carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, junto con agentes
disgregantes, tales como maíz, almidón o ácido algínico, y/o agentes
aglutinantes, por ejemplo gelatina o goma arábiga, y agentes
lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico, o
talco. En los comprimidos el inhibidor de sPLA_{2} se mezcla con
un vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en
proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño
deseados.
Las formulaciones en forma líquida estériles
incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El compuesto
activo se puede disolver o suspender en un vehículo
farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, solución salina,
solución de dextrosa, disolvente orgánico estéril o una mezcla de
ambos.
El compuesto activo se puede administrar por vía
oral en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas,
comprimidos y polvos, o en formas de dosificación líquidas, tales
como elixires, jarabes y suspensiones. También se puede administrar
por vía parenteral, en formas de dosificación líquidas estériles.
También se puede administrar por inhalación en forma de un
pulverizador nasal o inhalador pulmonar. También se puede
administrar por vía tópica en forma de una pomada, crema, gel,
pasta, loción, solución, pulverizador, aerosol, liposoma o parche.
Las formas de dosificación usadas para administrar el compuesto
activo normalmente contienen vehículos, diluyentes, conservantes
adecuados u otros excipientes, como se describe en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de
referencia estándar en la técnica.
Las cápsulas de gelatina se pueden preparar de
forma que contengan el compuesto activo y vehículos en polvo, tales
como lactosa, sacarosa, manitol, almidón, derivados de celulosa,
estearato magnésico, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar
diluyentes similares para preparar comprimidos prensados y polvos.
Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como
productos de liberación sostenida para proporcionar liberación
continua de la medicación en un periodo de horas. Los comprimidos
prensados se pueden recubrir con azúcar o recubrir con película para
enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de
la atmósfera, o con recubrimiento entérico para la desintegración
selectiva en el tracto gastrointestinal.
Para las soluciones parenterales, son vehículos
adecuados para las soluciones parenterales el agua, un aceite
adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones
de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o
polietilenglicol. Las soluciones para administración parenteral
contienen el compuesto activo, agentes estabilizantes adecuados, y
si es necesario sustancias tampón. Son agentes estabilizantes
adecuados agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio,
sulfito de sodio o ácido ascórbico, solos o combinados. También se
usa ácido cítrico y sus sales, y EDTA de sodio. Además, las
soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como
cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno, y
clorobutanol.
Las formulaciones dentro del alcance de esta
invención incluyen la mezcla de inhibidor de sPLA_{2} con una
cantidad terapéuticamente eficaz de cualesquiera coagentes
terapéuticamente eficaces, tales como otros inhibidores de
sPLA_{2}, antagonistas de leucotrieno o inhibidores de la
ciclooxigenasa, para tratar la enfermedad objetivo.
El compuesto de fórmula (I) se puede usar con una
concentración de 0,1 a 99,9 por ciento en peso de la formulación
farmacéutica.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica está
en forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria
puede ser una cápsula o el propio comprimido, o el número adecuado
de cualquiera de ellos. La cantidad de compuesto activo en una
monodosis de la composición puede variar o se puede ajustar de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de
acuerdo con el tratamiento particular implicado.
Las composiciones (formas de dosificación)
adecuadas para la administración interna contienen de
aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 500 miligramos del
compuesto activo por unidad.
A continuación se ilustran ejemplos de
composiciones farmacéuticas útiles y las proporciones de sus
componentes:
Cápsulas: las cápsulas se pueden preparar
rellenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándar, cada
una con 50 mg de compuesto activo en polvo, 175 mg de lactosa, 24 mg
de talco, y 6 mg de estearato magnésico.
Cápsulas de gelatina blanda: Se prepara una
mezcla de compuesto activo en aceite de soja, y se inyecta mediante
una bomba de desplazamiento positivo en la gelatina para formar
cápsulas de gelatina blanda que contienen 50 mg de compuesto activo.
Las cápsulas se lavan en éter de petróleo y se secan.
Comprimidos: Los comprimidos se pueden preparar
por procedimientos convencionales de forma que la unidad de
dosificación es 50 mg de compuesto activo, 6 mg de estearato
magnésico, 70 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón de
maíz, y 225 mg de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos
adecuados para aumentar la palatabilidad o retrasar la absorción.
Los comprimidos para administración oral pueden contener excipientes
adecuados tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio,
lactosa, fosfato de calcio, junto con agente de disgregación, tales
como maíz, almidón, o ácido algínico, y/o agentes aglutinantes, por
ejemplo, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes tales como
estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos
preferiblemente contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 99
por ciento en peso del principio activo que es el compuesto nuevo de
esta invención. Los vehículos sólidos adecuados son carbonato
magnésico, estearato magnésico, talco, el azúcar lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, ceras de bajo punto de fusión, y
manteca de cacao.
Suspensiones: Se prepara una suspensión acuosa
para administración oral de forma que cada 5 ml contengan 25 mg de
compuesto activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa
de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de solución de sorbitol,
U.S.P., y 0,025 mg de vainillina.
Soluciones inyectables: Se prepara una
composición parenteral adecuada para administrar por inyección
agitando compuesto activo al 1,5% en peso en propilenglicol y agua
al 10% en volumen. La solución se esteriliza por técnicas usadas
habitualmente.
Pulverizador nasal: Se prepara una solución
acuosa de forma que cada 1 ml contenga 10 mg de compuesto activo,
1,8 mg de metilparabeno, 0,2 mg de propilparabeno y 10 mg de
metilcelulosa. La solución se dispensa en viales de 1 ml. El
compuesto activo se puede usar con una concentración de 0,1 a 99,9
por ciento en peso de la formulación.
Las formulaciones en aerosol se pueden dispersar
en tamaños de partículas de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10
micrómetros y tienen suficiente inhibidor de sPLA_{2} para lograr
concentraciones del inhibidor en las superficies de las vías
respiratorias de aproximadamente 10^{-10} a 10^{-2} moles por
litro.
La dosificación administrada, por supuesto, varía
dependiendo de factores conocidos tales como las características
farmacodinámicas del agente particular, y su modo y vía de
administración; edad, salud y peso del receptor; naturaleza y grado
de los síntomas, tipo de tratamiento simultáneo, frecuencia de
tratamiento, y el efecto deseado. Normalmente, una dosificación
diaria del compuesto activo puede ser de aproximadamente 0,1 a 200
miligramos por kilogramo de peso corporal. Normalmente, de 0,5 a 50,
y preferiblemente de 1 a 25 miligramos por kilogramo por día
administrada en dosis divididas de 1 a 6 veces al día, o en forma de
liberación sostenida, es eficaz para obtener los resultados
deseados.
En general, el inhibidor de sPLA_{2} se
administrará a un ser humano de forma que reciba una cantidad
terapéuticamente eficaz. Una cantidad terapéuticamente eficaz se
puede determinar convencionalmente para un paciente individual
administrando el compuesto activo en dosis crecientes y observando
el efecto en el paciente.
En general, el compuesto se debe administrar de
una forma y con una dosis para lograr en el ser humano un nivel de
concentración en la sangre de inhibidor de sPLA_{2} de 10 a 3000
nanogramos/ml, y preferiblemente una concentración de 100 a 800
nanogramos/ml.
La pauta de tratamiento puede ser desde una sola
dosis a múltiples dosis tomadas durante años. Se prefiere la
dosificación oral por conveniencia y tolerancia del paciente. Para
la dosificación oral, se usa de una a cuatro dosis orales diarias,
cada una de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal, siendo
las dosis preferidas de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente
2 mg/kg.
Con frecuencia se prefiere la administración
parenteral (particularmente, la administración intravenosa) en casos
en los que se requiere un alivio rápido del sufrimiento del
paciente. Para la administración parenteral se pueden usar dosis de
0,01 a 100 mg/kg/día administrada de forma continua o
intermitentemente a lo largo del día. Para administración
parenteral, el compuesto se puede administrar en un vehículo salino
fisiológico (por ejemplo, solución salina normal al 0,9%, solución
salina normal al 0,45%, etc.) un vehículo de dextrosa (por ejemplo,
dextrosa en agua al 5%), o una combinación de solución salina y
vehículo de dextrosa (solución salina normal al 0,9% en dextrosa al
5%).
Otro aspecto de esta invención es el uso de un
compuesto de Fórmula (I) para fabricar un medicamento para tratar el
choque séptico, síndrome disneico agudo del adulto, pancreatitis,
traumatismo, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide,
accidente cerebrovascular, bronquitis aguda, bronquitis crónica,
bronquiolitis aguda, bronquiolitis crónica, artrosis, gota,
espondiloartropatías, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter,
artropatía psoriática, espondilitis enteropática, artropatía
juvenil, espondilitis anquilosante juvenil, artropatía reactiva,
artritis infecciosa o postinfecciosa, artritis gonocócica, artritis
tuberculosa, artritis vírica, artritis fúngica, artritis sifilítica,
enfermedad de Lyme, artritis asociada con "síndromes
vasculíticos", poliarteritis nudosa, vasculitis hipersensible,
granulomatosis de Luegenec, polimialgia reumática, arteritis celular
de las articulaciones, artropatías por deposición de cristales de
calcio, pseudogota, reumatismo no articular, bursitis,
tenosinovitis, epicondilitis (codo del tenista), síndrome del túnel
carpiano, lesión por uso repetido, enfermedad articular neuropática
(articulación de Charcot), hemartrosis (hemartrósico), púrpura de
Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica,
reticulohistiocitosis multicéntrica, sarcoidosis, hemocromatosis,
enfermedad drepanocítica y otras hemoglobinopatías,
hiperlipoproteinemia, hipogamma-globulinemia,
hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre mediterránea familiar,
enfermedad de Behat, lupus eritematoso sistémico, hemofilia,
policondritis recidivante y fibrosis quística.
Se cree que el compuesto de la invención, éster
de morfolino-N-etilo del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético,
es un profármaco que se transforma en el cuerpo de un mamífero en
el ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético.
Este ácido es un inhibidor de sPLA_{2} conocido como se muestra
en los siguientes datos (de la patente de EE.UU. nº 5.654.326):
Ensayo
1
Se usó un procedimiento de ensayo cromogénico
para evaluar el ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético
como un inhibidor de la fosfolipasa A_{2} secretada humana
recombinante. Se encuentra una descripción general de este
procedimiento de ensayo en el artículo "Analysis of Human Synovial
Fluid Phospholipase A_{2} on Short Chain
Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a
Spectrophotomeric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader" de
Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes, and Edward A. Dennis,
Analytical Biochemistry, 204, páginas 190 a 197, 1992 (cuya
descripción se incorpora en el presente documento por
referencia):
| Compuesto de | Inhibición de la PLA_{2} secretada humana |
| CI_{50} \pm desviación media (3-4 ensayos) | |
| fórmula (II) | 4,33 \pm 2,31 nM |
Conclusión: El compuesto de fórmula (II) es
altamente activo inhibiendo la sPLA_{2}.
Ensayo
2
Se usó un procedimiento con tejido de pulmón de
cobaya para evaluar el ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético
(compuesto de fórmula II) como inhibidor de la fosfolipasa A_{2}
secretada humana recombinante.
Para calcular la supresión inducida por el
fármaco de las respuestas máximas, se determinaron las respuestas de
sPLA_{2} (10 \mug/ml) en ausencia y presencia del fármaco, y se
calculó el porcentaje de supresión para cada par de tejidos.
Resultados de los ensayos de inhibición de la
fosfolipasa A_{2} secretada humana en tejido de pulmón de
cobaya.
| Compuesto de | Ensayo en tejido de PLA_{2} secretada |
| K_{B} aparente nM | |
| fórmula (II) | 57 \pm 11 nM |
Ensayo
III
Se determinó la biodisponibilidad del compuesto
de la invención, el éster de
morfolino-N-etilo del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético,
usando un estudio farmacocinético del plasma con protocolo de
estudio en rata:
El propósito de este ensayo era evaluar y
comparar la administración oral para inhibidores de sPLA_{2}
seleccionados.
Sujeto de ensayo:
- Especie: Rata
- Cepa: Fischer 344
Preparación de la dosis:
La cantidad de inhibidor de sPLA_{2} se
corrigió para los equivalentes de ácido libre.
Vehículo:
Suspensión del inhibidor de sPLA_{2} en goma
arábiga al 10%, preparada justo antes de administrar la dosis.
Administración de la dosis:
Vía: oral
Frecuencia: una sola dosis
Dosis: 10 mg/kg (del ácido de origen)
Volumen de dosificación: 5 ml/kg
Ratas en ayunas toda la noche.
Recolección de la muestra:
Se obtuvieron muestras de sangre (0,8 ml) en los
siguientes tiempos: 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas (2 ratas/punto de
tiempo)
Análisis de los datos:
El plasma se ensayó por HPLC para medir las
concentraciones de los diferentes inhibidores de sPLA_{2} (medido
como ácidos libres).
Se determinaron los valores de C_{max}
(concentraciones máximas en el plasma), y AUC de los perfiles de
concentración media en el plasma-tiempo.
| Tipo de éster del compuesto | C_{max} (ng/ml) | AUC (0-8 h) |
| morfolino-N-etilo^{1} | 1163 | 5192 |
| metilo^{2} | 201 | 1129 |
| etilo^{3} | 56 | 241 |
| pivalato^{4} | 98 | 361 |
| isopropilo^{5} | 491 | 2570 |
| N,N-dietilglicolamido^{6} | 751 | 3398 |
| ^{1} = \begin{minipage}[t]{140mm} éster de morfolino-N-etilo del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético (compuesto de la invención)\end{minipage} | ||
| ^{2} = \begin{minipage}[t]{140mm} éster de metilo del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético (este éster se evaluó en un estudio separado)\end{minipage} | ||
| ^{3} = \begin{minipage}[t]{140mm} éster de etilo del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético\end{minipage} | ||
| ^{4} = \begin{minipage}[t]{140mm} éster pivalato del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético\end{minipage} | ||
| ^{5} = \begin{minipage}[t]{140mm}éster de isopropilo del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético\end{minipage} | ||
| ^{6} = \begin{minipage}[t]{140mm}éster N,N-dietilglicolamido del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético\end{minipage} |
La Tabla 3 muestra que el éster de
morfolino-N-etilo, el compuesto de
la invención, tiene inesperadamente mayor biodisponibilidad que
otros ésteres del inhibidor de sPLA_{2}, el ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético.
Aunque la presente invención se ha ilustrado
antes mediante algunas realizaciones específicas, no se pretende que
estos ejemplos específicos limiten el alcance de la invención como
se describe en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (3)
1. El compuesto éster de
morfolino-N-etilo del ácido
((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético.
2. Una formulación farmacéutica que comprende el
compuesto de la reivindicación 1, junto con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
3. Uso del compuesto
1H-indol-3-glioxilamida
representado por la fórmula (I):
para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento terapéutico del choque séptico,
síndrome disneico agudo del adulto, pancreatitis, traumatismo, asma
bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, accidente
cerebrovascular, bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquiolitis
aguda, bronquiolitis crónica, artrosis, gota, espondiloartropatías,
espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía
psoriática, espondilitis enteropática, artropatía juvenil,
espondilitis anquilosante juvenil, artropatía reactiva, artritis
infecciosa o postinfecciosa, artritis gonocócica, artritis
tuberculosa, artritis vírica, artritis fúngica, artritis sifilítica,
enfermedad de Lyme, artritis asociada con "síndromes
vasculíticos", poliartritis nodosa, vasculitis hipersensible,
granulomatosis de Luegenec, polimialgia reumática, arteritis celular
de las articulaciones, artropatías por deposición de cristales de
calcio, pseudogota, reumatismo no articular, bursitis,
tenosinovitis, epicondilitis (codo del tenista), síndrome del túnel
carpiano, lesión por uso repetido, enfermedad articular neuropática
(articulación de Charcot), hemartrosis (hemartrósico), púrpura de
Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica,
reticulohistiocitosis multicéntrica, sarcoidosis, hemocromatosis,
enfermedad drepanocítica y otras hemoglobinopatías,
hiperlipoproteinemia, hipogamma-globulinemia,
hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre mediterránea familiar,
enfermedad de Behat, lupus eritematoso sistémico, hemofilia,
policondritis recidivante y fibrosis
quística.
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