ES2247492T3 - Microparticulas revestidas de polimero para liberacion prolongada. - Google Patents

Abstract

Micropartículas de liberación sostenida para la administración parenteral de un agente terapéutico que comprenden: un núcleo que comprende un polímero biodegradable y el mencionado agente terapéutico, y un revestimiento que comprende una cera polimérica biocompatible sintética, bioabsorbible que comprende el producto de reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un ácido graso; y un poliol, teniendo la mencionada cera polimérica un punto de fusión inferior a 70º C, tal como se determina por la calorimetría diferencial en barrido.

Description

Micropartículas revestidas de polímero para liberación prolongada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a micropartículas de liberación sostenida para la administración parenteral de agentes terapéuticos.

Antecedentes de la invención

Muchos fármacos, proteínas y péptidos para uso en terapia médica son susceptibles a la degradación en el emplazamiento de administración. De manera adicional, muchos de estos agentes terapéuticos tienen unas vidas medias in vivo muy cortas. En consecuencia, se requieren inyecciones múltiples o dosis orales múltiples para alcanzar la terapia deseada. Es deseable aumentar la eficacia terapéutica de estos agentes terapéuticos que contienen ingredientes activos usando formulaciones de liberación sostenida que se administran por vía parenteral con liberación controlada de los agentes terapéuticos.

Una formulación pensada para uso parenteral tiene que satisfacer un número de requisitos con el fin de ser aprobada por las autoridades reguladoras para usos en seres humanos. Tiene que ser biocompatible y biodegradable y todas las sustancias usadas y sus productos de degradación no deberán ser tóxicos. De manera adicional, los agentes terapéuticos particulados pensados para inyección tienen que ser lo suficientemente pequeños para pasar a través de la aguja de inyección, lo que significa que de manera preferible deben ser más pequeños de 200 micrómetros El agente no deberá degradarse en ninguna gran extensión en la formulación durante la producción o el almacenamiento o tras la administración, y deberá liberarse en una forma biológicamente activa con cinéticas reproducibles.

Se han propuesto diversas formas de dosificación para los agentes terapéuticos que requieren administración por vía parenteral. Por ejemplo, un agente puede estar en microencapsulación mediante un procedimiento de separación de fases usando un agente de coacervación tal como un aceite mineral, aceites vegetales o similares, dando como resultado la formación de una micropartícula que contiene el agente.

Otro procedimiento de microencapsulación supone la formación de una emulsión en tres fases que contiene un agente terapéutico, un polímero, y agua. Una etapa de secado da como resultado micropartículas del agente encapsulado en el polímero.

También se informa de la formación de micropartículas mediante técnicas de secado por rociado, disco rotatorio o lecho fluidizado que combinan polímeros biodegradables y agentes terapéuticos.

Tal como se ha mencionado anteriormente, existe una necesidad de controlar la liberación de los agentes terapéuticos microencapsulados a partir de una formulación de micropartículas de liberación sostenida que se administra por vía parenteral en una ruta correcta. A menudo, la velocidad de liberación inicial del agente es grande. Esta se conoce como salida inicial del agente de la micropartícula. En muchos de los sistemas de liberación controlada basados en polímeros biodegradables, la velocidad de liberación y la salida inicial del agente terapéutico son muy dependientes de la cantidad de agente incorporado en la micropartícula. Esto es debido a la formación de canales en las micropartículas a cargas de agente más elevadas.

Una ruta bien conocida para controlar la liberación del agente terapéutico a partir del núcleo sólido es aplicar un revestimiento de polímero sintético biodegradable que produce una película controlante de la velocidad sobre la superficie de los núcleos de partículas. La velocidad de liberación y la salida inicial del agente terapéutico se controla mediante factores entre los que se incluyen el espesor del revestimiento, la difusividad del agente a través del polímero sintético que comprende el revestimiento, y la velocidad de biodegradación del polímero.

A menudo, el procedimiento de aplicación del revestimiento requiere el uso de solventes para disolver el polímero de revestimiento antes del procedimiento de revestimiento. Esto se lleva a cabo en casos donde la temperatura de fusión del polímero es suficientemente alta para producir cambios en el rendimiento del agente.

Por ejemplo, la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 6120787 describe un procedimiento de preparación de micropartículas de liberación sostenida que se administran por vía parenteral, que comprende preparar partículas núcleo en un medio acuoso, la sustancia biológicamente activa queda atrapada en la anterior durante o después de dicha preparación, secar las partículas núcleo y revestir las mismas con un polímero de liberación controlada con el fin de crear una corteza sobre las partículas núcleo sin ninguna exposición perjudicial de la sustancia activa al solvente orgánico. Se aportan también las micropartículas que se obtienen con dicho procedimiento.

Los polímeros sintéticos pueden incluir poliésteres alifáticos, polianhídridos y poli (ortoéster)es. Los polímeros sintéticos absorbibles se degradan normalmente mediante un mecanismo hidrolítico. Dichos polímeros sintéticos absorbibles incluyen homopolímeros, tales como poli (glicólido), poli (láctido), poli (e-caprolactona), poli (carbonato de trimetileno) y poli (p-dioxanona), y copolímeros tales como poli (láctido-co-glicólido), poli (e-caprolactona-co-glicólido) y poli (glicólido-co-carbonato de trimetileno). Los polímeros pueden ser aleatorios desde el punto de vista estadístico, copolímeros segmentados, copolímeros en bloque o copolímeros injertados.

Los poliésteres tipo alquid preparados mediante la policondensación de un poliol, un poliácido y un ácido graso se usan en la industria de revestimiento en diferentes productos, entre los que se incluyen resinas químicas, esmaltes, barnices y pinturas. Estos poliésteres se usan también en la industria alimenticia para fabricar aceites texturizados y emulsiones para uso como sustitutos de grasas.

Existe una gran necesidad de polímeros para uso como revestimientos en la liberación del agente terapéutico por vía parenteral, cuando los polímeros tienen tanto bajas temperaturas de fusión como viscosidades bajas tras la fusión, permitiendo de esta manera las técnicas de procesamiento libres de solventes en la preparación de composiciones de liberación del agente terapéutico por vía parenteral, que pueden cristalizar rápidamente, y biodegradarse en el período de 6 meses.

Resumen de la invención

La presente invención se dirige a micropartículas de liberación sostenida para la administración por vía parenteral de agentes terapéuticos, especialmente fármacos. De manera más específica se refiere a micropartículas que tienen un núcleo de un polímero biodegradable que contiene un agente terapéutico, y un revestimiento, en el que el revestimiento comprende una cera polimérica sintética, bioabsorbible, biocompatible que comprende el producto de reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un ácido graso y un poliol, la cera polimérica tiene un punto de fusión inferior a aproximadamente 70ºC, tal como se determina por calorimetría diferencial de barrido.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un esquema del constructo de micropartículas revestidas de esta invención.

La Figura 2 es una gráfica de la liberación sostenida de Risperidona a partir de micropartículas revestidas y sin revestir.

La Figura 3 es una gráfica de la liberación sostenida de Theophylline a partir de micropartículas revestidas y sin revestir.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una formulación de micropartícula que comprende micropartículas de un polímero biodegradable que contiene un agente terapéutico y que están revestidas por una película de un polímero biodegradable para proporcionar un control preciso de la velocidad de liberación del agente a partir de las micropartículas.

En la Figura 1 se muestra un esquema del constructo de micropartículas revestidas de esta invención. La figura muestra una micropartícula (10) que tiene un núcleo (12) y una capa de revestimiento (14)). El núcleo (12) tiene un agente terapéutico (18) y un vehículo farmacéutico (16). El diámetro de la micropartícula (10) es inferior a aproximadamente 200 micrómetros, suficientemente pequeño para pasar a través de la aguja de inyección. En la Figura 1, se muestra el agente terapéutico (18) en forma de partículas esféricas suspendidas en un vehículo farmacéutico (16). Un experto en la técnica podrá formarse una idea del agente terapéutico (18) teniendo forma no esférica. También, el agente terapéutico (18) puede ser soluble en un vehículo farmacéutico (16), y el núcleo (12) aparecería homogéneo en la Figura 1.

Los polímeros sintéticos se pueden usar como vehículo farmacéutico (16) en el núcleo (12) de las micropartículas (10). Estos polímeros pueden incluir poliésteres alifáticos, polianhídridos y poli (ortoéster)es. Los polímeros sintéticos absorbibles se degradan normalmente mediante un mecanismo hidrolítico. Dichos polímeros sintéticos absorbibles incluyen homopolímeros, tales como poli (glicólido), poli (láctido), poli (e-caprolactona), poli (carbonato de trimetileno) y poli (p-dioxanona), y copolímeros tales como poli (láctido-co-glicólido), poli (e-caprolactona-co-glicólido), y poli (glicólido-co-carbonato de trimetileno). Los copolímeros pueden ser copolímeros aleatorios desde el punto de vista estadístico, copolímeros segmentados, copolímeros en bloque o copolímeros injertados.

De manera preferible, los polímeros sintéticos, bioabsorbibles, biocompatibles usados como vehículo farmacéutico (16) en el núcleo (12) de las micropartículas (10) son polímeros de alquid. Los polímeros de alquid se han preparado mediante diversos procedimientos conocidos. Por ejemplo, se prepararon polímeros tipo alquid por Van Bemmelen (J. Prakt. Chem., 69 (1856) 84) condensando anhídrido succínico con glicerol. En el Procedimiento de "Ácido Graso" (véase Parkyn, y col., Polyesters (1967), Iliffe Books, Londres, Vol. 2 y Patton, In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience Nueva York (1962)), se mezclan conjuntamente un ácido graso, un poliol y un anhídrido y se les deja reaccionar. El procedimiento "Ácido Graso-Monoglicérido" incluye una primera etapa de esterificación del ácido graso con glicerol y, cuando la primera reacción se completa, adición de un anhídrido de ácido. La mezcla de reacción se calienta a continuación y tiene lugar la reacción de polimerización. En el procedimiento "Aceite-Monoglicérido", se hace reaccionar un aceite con glicerol para formar una mezcla de mono-, di-, y triglicéridos. Esta mezcla se polimeriza a continuación reaccionando con un anhídrido ácido.

La capa de revestimiento (14) de la micropartícula (10) es un polímero de alquid en forma de una cera polimérica. Las ceras poliméricas utilizadas en la presente invención son el producto de reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un ácido graso, y un poliol, y se pueden clasificar como ceras de alquid poliéster. Tal como se usa en el presente documento, una cera es una sustancia sólida de bajo punto de fusión que es plástica cuando se calienta y, debido a su peso molecular relativamente bajo, es fluida cuando se funde. De manera preferible, las ceras poliméricas de la presente invención se preparan mediante la policondensación de un ácido polibásico o derivado del mismo y un monoglicérido, en el que el monoglicérido comprende grupos hidroxilo reactivos y grupos ácidos grasos. Los subproductos esperados de la hidrólisis son glicerol, ácido(s) dicarboxílico(s) y ácido(s) graso(s), todos los cuales son biocompatibles. De manera preferible, las ceras poliméricas utilizadas en la presente invención tendrán un peso molecular promedio en número entre aproximadamente 1.000 g/mol y aproximadamente 100.00 g/mol, tal como se determina mediante la cromatografía de permeación en gel. Las ceras poliméricas comprenden un esqueleto de poliéster alifático con grupos éster de ácido graso pendientes que cristalizan de manera rápida, dependiendo de la longitud de la cadena de ácido graso, y presentan puntos de fusión relativamente bajos, por ejemplo inferiores a aproximadamente 100ºC, de manera preferible inferiores a aproximadamente 70ºC. De manera preferible, el punto de fusión de la cera polimérica estará entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 70ºC. Normalmente, las ceras poliméricas usadas en la presente invención serán un sólido a temperatura ambiente.

Los ácidos grasos usados para preparar las ceras poliméricas utilizadas en la presente invención pueden ser saturados o insaturados y pueden variar en longitud desde C_{14} a C_{30}. Entre los ejemplos de dichos ácidos grasos se incluyen, sin limitación, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, ácido caproico ácido decanoico, ácido láurico, ácido linolénico y ácido oleico.

Los polioles que se pueden usar para preparar las ceras poliméricas incluyen, sin limitación, glicoles, poligliceroles, ésteres de poliglicerol, glicerol, azúcares y alcoholes de azúcar. El glicerol es un alcohol polihídrico preferido debido a su abundancia y coste.

Los monoglicéridos que se pueden usar para preparar las ceras poliméricas utilizadas en la presente invención incluyen, sin limitación, monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleil glicerol, monooleoil glicerol, y las combinaciones de los mismos. Los monoglicéridos preferidos incluyen monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol y monomiristoil glicerol.

Los ácidos polibásicos que se pueden usar incluyen ácidos carboxílicos multifuncionales naturales tales como ácidos succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, y sebácico; hidroxi ácidos, tales como ácidos diglicólico, málico, tartárico, y cítrico; y ácidos insaturados, tales como ácidos fumárico y maleico. Los derivados de ácidos polibásicos incluyen anhídridos, tales como anhídrido succínico, anhídrido diglicólico, anhídrido glutárico y anhídrido maleico, anhídridos mezclados, ésteres, ésteres activados y haluros ácidos. Se prefieren los ácidos carboxílicos multifuncionales relacionados anteriormente.

En algunas formas de realización de la invención, se puede preparar la cera polimérica a partir del ácido polibásico o del derivado del mismo, el monoglicérido y, de manera adicional, al menos un poliol adicional seleccionado entre el grupo constituido por etilén glicol, 1,2-propilén glicol, 1,3-propanodiol, bis-2-hidroxietil éter, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol, otros dioles, poli (etilén glicol) lineal, poli (etilén glicol) ramificado, poli (propilén glicol) lineal, poli (propilén glicol) ramificado, poli (etilén-co-propilén glicol)s lineal(s) y poli (etilén-co-propilén glicol)s ramificado(s).

En la preparación de las ceras poliméricas utilizadas en la presente invención, se deberán considerar las propiedades químicas y mecánicas requeridas de la cera polimérica. Por ejemplo, el cambio en la composición química puede variar las propiedades físicas y mecánicas, incluyendo los tiempos de absorción. Los copolímeros se pueden preparar usando mezclas de dioles, trioles, polioles, diácidos, triácidos y diferentes monoalcanoil glicéridos para armonizar un conjunto deseado de propiedades. De manera similar, se pueden preparar combinaciones de dos o más poliésteres de alquid para adaptar las propiedades para diferentes aplicaciones

Las ceras de alquid poliéster de la presente invención se pueden volver más hidrófobas aumentando la longitud de la cadena secundaria de ácido graso o la longitud del diácido en el esqueleto, o incorporando un diol de cadena larga. De manera alternativa, se pueden fabricar ceras de alquid poliéster de la presente invención más hidrófilas o anfifílicas empleando en la composición hidroxi ácidos, tales como ácidos málico, tartárico y cítrico, o algunos oxadiácidos, o empleando poli (etilén glicol)s o copolímeros de polietilén glicol y polipropilén glicol, conocidos usualmente como Pluronics, en la formación de los copolímeros en bloque segmentados.

Se pueden sintetizar también copolímeros que contienen otros enlaces de manera adicional a un enlace éster; por ejemplo éster-amidas, éster-carbonatos, éster-anhídridos y éster uretanos, por nombrar unos pocos.

Se pueden usar monómeros multifuncionales parta producir redes de ceras poliméricas entrelazadas. De manera alternativa, se pueden introducir dobles enlaces usando polioles, poliácidos o ácidos grasos que contengan al menos un doble enlace para conseguir el fotoentrecruzamiento. Se pueden preparar hidrogeles usando esta hipótesis si el polímero proporcionado es suficientemente soluble en agua o hinchable.

Se pueden preparar ceras poliméricas funcionalizadas con la selección apropiada de monómeros. Se pueden sintetizar polímeros que tengan hidroxilos pendientes usando en la síntesis un hidroxi ácido tal como ácido málico o tartárico. Se pueden sintetizar también polímeros con aminas pendientes, carboxilos u otros grupos funcionales.

La polimerización del alquid poliéster se lleva a cabo de manera preferible bajo condiciones de policondensación en fundido en presencia de un catalizador organometálico a elevadas temperaturas. De manera preferible, el catalizador organometálico es un catalizador basado en estaño, por ejemplo, octoato estannoso. El catalizador estará presente de manera preferible en la mezcla con una relación molar de poliol y ácido policarboxílico a catalizador en el intervalo de entre aproximadamente 15.000/1 80.000/1. La reacción se lleva a cabo de manera preferible a una temperatura no inferior de aproximadamente 120ºC. Temperaturas más altas de polimerización pueden llevar a aumentos adicionales en el peso molecular del copolímero, que pueden ser deseables para numerosas aplicaciones. Las condiciones exactas re reacción escogidas dependerán de numerosos factores, entre las que se incluyen las propiedades del polímero deseado, la viscosidad de la mezcla de reacción, y la temperatura de fusión del polímero. Se pueden determinar fácilmente las condiciones de reacción preferidas de temperatura, tiempo y presión evaluando estos y otros factores.

Por lo general, la mezcla de reacción se mantendrá a aproximadamente 180ºC. Se puede conseguir que la reacción de polimerización se lleve a cabo a esta temperatura hasta que se alcanza el peso molecular deseado y el porcentaje de conversión para el copolímero, que normalmente puede estar entre aproximadamente 15 minutos a 24 horas. El aumento en la temperatura de reacción generalmente hace disminuir el tiempo de reacción necesario para conseguir un peso molecular concreto.

En otra forma de realización, se pueden preparar los copolímeros de alquid poliéster formando un prepolímero de alquid poliéster polimerizado bajo condiciones de policondensación en fundido, añadiendo a continuación al menos un monómero de lactona o un prepolímero de lactona. La mezcla se sometería a continuación a las condiciones deseadas de temperatura y tiempo para copolimerizar el prepolímero con los monómeros de lactona.

Se pueden variar el peso molecular del prepolímero, así como su composición dependiendo de la característica deseada que el prepolímero va a impartir al copolímero. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que se pueden fabricar los prepolímeros de alquid poliéster descritos en el presente documento a partir de mezclas de más de un diol o ácido dioxicarboxílico.

Se pueden entrecruzar los polímeros, copolímeros y las combinaciones de la presente invención para influir sobre las propiedades mecánicas. El entrecruzamiento se puede llevar a cabo mediante la adición de mejoradores del entrecruzamiento, irradiación, por ejemplo, irradiación gamma, o una combinación de ambos. De manera particular, se puede usar el entrecruzamiento para controlar la cantidad de hinchazón que los materiales de esta invención experimentan en agua.

Una de las propiedades beneficiosas del alquid poliéster de esta invención es que los enlaces del éster son hidrolíticamente inestables, y por tanto el polímero es bioabsorbible debido a que se parte fácilmente en pequeños segmentos cuando se expone a la humedad del tejido corporal. A este respecto, aunque se prevé que los correactivos se incorporarán en la mezcla de reacción del ácido polibásico y el diol para la formación del alquid poliéster, es preferible que la mezcla de reacción no contenga una concentración de ningún correactivo que volvería no absorbible el polímero subsiguientemente preparado. De manera preferible la mezcla de reacción esta sustancialmente libre de cualquier correactivo mencionado si el polímero resultante se vuelve no absorbible.

Para formar el núcleo (12) de la micropartícula (10), el polímero usado como vehículo farmacéutico (16) en el núcleo (12) se mezclaría con una cantidad efectiva de agente terapéutico (18). Los procedimientos usuales de microencapsulación incluyen disco rotatorio, secado por rociado, lecho fluidizado, o técnicas de emulsión en tres fases.

La técnica preferida para preparar micropartículas que contienen fármaco de la presente invención es el uso de una técnica de disco rotatorio. El polímero usado como vehículo farmacéutico (16) en el núcleo (12) se mezclaría con el agente terapéutico (18) a una temperatura por encima del punto de fusión del polímero. A continuación se alimenta la mezcla a velocidad controlada en el centro de un disco rotatorio que se calienta para asegurar que la mezcla permanece en estado líquido sobre la superficie del disco. La rotación del disco produce una película líquida delgada de mezcla de fármaco/polímero que se forma sobre la superficie del disco, La película líquida se dirige radialmente hacia fuera sobre la superficie del disco y las gotitas solidifican antes de ser recogidas. El procesamiento se lleva a cabo bajo manto de nitrógeno para evitar la degradación del polímero a temperaturas elevadas. Las micropartículas fabricadas usando este procedimiento tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente 50-150 \mum.

Las ceras poliméricas descritas anteriormente se usan en la capa de revestimiento (14) de la micropartícula (10). La cera polimérica se puede aplicar como revestimiento usando el procedimiento de revestimiento convencional de lecho fluidizado. En el procedimiento de revestimiento del lecho fluidizado las micropartículas formadas tal como se ha descrito anteriormente se suspenden en primer lugar en una corriente de gas con movimiento ascendente en una cámara de revestimiento. El material de revestimiento de la cera polimérica, disuelto en un solvente, o, de manera preferible como un fundido, se rocía en el lecho fluido en movimiento de micropartículas para revestir las micropartículas. Las micropartículas revestidas se recuperan, y cualquier solvente residual se elimina.

De manera más preferible, las ceras poliméricas de la invención actual se usan como vehículo farmacéutico (16) y la capa de revestimiento (14) de la micropartícula (10). En esta forma de realización, el enlace entre la capa de revestimiento (14) y el núcleo (16) será excelente. La cantidad de cera polimérica que se va a aplicar sobre la superficie de la micropartícula (10) se puede determinar fácilmente de manera empírica, y dependerá de la aplicación específica cuando se necesita una liberación sostenida o una liberación moderadamente sostenida.

Los diluyentes y vehículos adecuados son aquellos que son generalmente útiles en las formulaciones farmacéuticas para ayudar en los objetivos de la inyección. Los diluyentes incluyen, pero no se limitan a, solución salina fisiológica; aceite vegetal; un solvente con base de glicol tal como polietilén glicol, propilén glicol, formal glicerol o la mezcla de ellos; mono, di y triglicéridos y similares. Los agentes mejoradores de la viscosidad como diluyentes incluyen, pero no se limitan a, solución acuosa de una cualquiera de las siguiente o una mezcla seleccionada entre al menos dos de: ácido algínico, bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, carragenato, celulosa, carboximetilcelulosa disodio, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilo metilcelulosa, silicato de magnesio aluminio, metilcelulosa, pectina, óxido de polietileno, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, alginato de sodio, Tragacanto, goma Santana. La solución acuosa de aquellos agentes mejoradores de la viscosidad como diluyentes puede contener también un tensioactivo.

Los excipientes y estabilizantes adecuados son aquellos que son generalmente útiles en las formulaciones farmacéuticas. Entre los ingredientes útiles para dichas preparaciones están los siguientes de especial interés: agentes acidificantes (ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido málico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sulfúrico y ácido tartárico), agentes alcalinizantes (solución de amoniaco, carbonato de amonio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, tartrato disódico, y ácido succínico-hexahidrato disódico), y antioxidantes (ácido l-ascórbico, ascorbil palmitato, ascorbato de calcio y tiodipropionato de dilaurilo).

La variedad de agentes terapéuticos (18) que se pueden usar en las micropartículas revestidas (10) de la invención es amplia. Por lo general, los agentes terapéuticos que se pueden administrar mediante las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, sin limitación, antiinfectivos, tales como agentes antibióticos y antivirales; analgésicos y combinaciones de analgésicos; anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiuréticos; preparaciones antimigraña; antidiarreicos, antihistaminas; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; antiheméticos; antineoplásticos; fármacos antiparkinsonianos; antipruríticos; antisicóticos; antipiréticos, antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de la xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueantes del canal de calcio y beta bloqueantes tales como pindolol y antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores que incluyen en general coronarios, periféricos y cerebrales, estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado, que incluyen descongestivos; hormonas tales como estradiol y otros esteroides, que incluyen corticosteroides; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpaticolíticos; psicoestimulantes; sedativos; tranquilizantes; proteínas producidas por ingeniería genética o derivadas naturalmente, polisacáridos, glicoproteínas, o lipoproteínas; oligonucleótidos, anticuerpos, antígenos, colinérgicos, quimioterapéuticos, hemostáticos, agentes disolventes de coágulos, agentes radioactivos y citostáticos.

Las micropartículas se pueden administrar en cualquier forma de dosificación adecuada tal como oral, parenteral, subcutáneamente como un implante, vaginalmente o como un supositorio. El agente terapéutico puede estar presente como un líquido, un sólido finamente dividido, o cualquier otra forma física apropiada. Normalmente, pero de manera opcional, las micropartículas incluirán uno o más aditivos, tales como, pero no limitándose a, sustancias auxiliares no tóxicas tales como diluyentes, vehículos, excipientes, estabilizantes o similares. Se pueden formular otros aditivos adecuados con la cera polimérica y el agente terapéutico o compuesto.

La cantidad de agente terapéutico dependerá del fármaco particular empleado y la dolencia médica que está siendo tratada. Normalmente, la cantidad de agente representa aproximadamente entre un 0,001% y aproximadamente un 70%, de manera más normal entre aproximadamente un 0,001% y aproximadamente un 50%, lo más normal entre aproximadamente un 0,001% y aproximadamente un 20% en peso del núcleo de la micropartícula.

La cantidad y tipo de cera de alquil poliéster incorporada por vía parenteral variará dependiendo del perfil de liberación deseado y de la cantidad de agente empleado. El producto puede contener mezclas de poliésteres para proporcionar el perfil de liberación deseado o la consistencia para una formulación dada.

La cera de alquid poliéster, tras el contacto con los fluidos corporales entre los que se incluyen sangre o similares, experimenta una degradación gradual, principalmente a través de la hidrólisis, con liberación concomitante del agente terapéutico dispersado, para un período sostenido o extendido, en comparación con la liberación a partir de una solución salina isotónica. Esto puede dar como resultado una liberación prolongada, por ejemplo, en aproximadamente 1 a aproximadamente 2.000 horas, de manera preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 800 horas de cantidades efectivas, (por ejemplo 0,0001 mg/kg/hora a 10 mg/kg/hora) del agente. Esta forma de dosificación se puede administrar si es necesario dependiendo del sujeto que está siendo tratado, la gravedad de la aflicción, el juicio del médico a cargo del paciente, y similares.

Se pueden ensayar formulaciones individuales de los agentes terapéuticos y la cera de alquid poliéster en modelos apropiados in vitro e in vivo para conseguir los perfiles de liberación deseados del agente. Por ejemplo, se puede formular un agente con una cera de alquid poliéster y administrase por vía oral a un animal. El perfil de liberación podrá monitorizarse a continuación mediante medios apropiados, tales como tomando muestras de sangre a tiempos específicos y ensayando las muestras para la concentración del agente. Siguiendo estos u otros procedimientos similares, aquellos expertos en la técnica serán capaces de formular una variedad de formulaciones.

En los ejemplos siguientes se caracterizaron las ceras poliméricas sintetizadas mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC), cromatografía de permeación en gel (GPC), y espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN). Se llevaron a cabo medidas de DSC en un Calorímetro Modulado Diferencial de Barrido 2920 a partir de instrumentos TA usando cestas de muestra de aluminio y pesos de muestra de 5-10 mg. Se calentaron las muestras a partir de temperatura ambiente a 100ºC a 10ºC/minuto; se detuvieron rápidamente a -40ºC a 30ºC/minuto seguido por calentamiento a 100ºC a 10ºC/minuto. Para la GPC se usaron un Sistema Waters con Software Millennium 32 y un Detector de Índice de Refracción 410. se determinaron los pesos moleculares relativos a los estándares del poliestireno usando THF como solvente. Se obtuvo la RMN de protones en cloroformo deuterado en un espectrómetro RMN de 400 MHz usando software Varian.

Ejemplo 1 Síntesis de poli (monoestearoil glicerol-co succinato)

El copolímero se fabricó en un Mezclador Helicone 8CV fabricado por Design Integrated Technology, Inc. de Warrenton, Virginia. Se pesaron 2510,5 gramos (6,998 moles) de monoestearoil glicerol en una bolsa de polietileno. Se añadieron 700,4 gramos (7,004 moles) de anhídrido succínico a un vaso de precipitados de 3 litros. Se aspiraron 1,41 ml de una solución de octoato estannoso 0,33 molar con una jeringa de vidrio de 2,00 ml. Los 3 materiales se revistieron y transfirieron al reactor 8CV. El agitador se encendió a 8 rpm con giro inverso durante 30 minutos, a continuación se dejó el reactor bajo vacío completo durante al menos 5 horas. El vacío fue de 0,43 mm Hg. Se ajustó la temperatura del aceite de la camisa a 180ºC. Se ajustó la agitación a 8 rpm con giro inverso. El registro del momento en que la temperatura de entrada de aceite a la camisa alcanzó 180ºC fue el tiempo 0 para la polimerización. La reacción continuó durante 46,5 horas a 180ºC. El polímero se descargó en un molde pastelero de aluminio limpio. Una vez cristalizó la solución, esta se desvitrificó y limpió de cualquier fragmento de cristal. El polímero fue un sólido coloreado de ámbar.

Las medidas de la DSC establecen una temperatura de fundido de 46,84ºC, y un calor específico de 63,57 J/g. La medida de la GPC determina un peso molecular promedio en número de 2.932, y un peso molecular promedio en peso de 38.422. La ^{1}H RMN mostró los siguientes picos: \delta 0,86 triplete (3H), 1,26 multiplete (28H), 1,61 multiplete (2H), 2,30 multiplete (2H), 2,65 multiplete (4H), 4,16 multiplete (2H), 4,34 multiplete (2H) y 5,28 multiplete (2H).

Ejemplo 2 Liberación sostenida de Risperidona a partir de micropartículas de poli (monoestearoil glicerol-co-succinato) in vitro

Se preparó un polímero de poli (monoestearoil glicerol-co-succinato) o MGSA tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. Se colocaron 10 gramos de polímero en un vaso de precipitados de 50 ml y se calentaron a 110ºC para fundir el polímero. Se dispersaron 3,34 gramos un fármaco en forma de polvo, Risperidona, comercializado por Janssen Pharmaceutica Inc., Beerse, Bélgica bajo el nombre comercial RISPERDAL y se suspendieron en el polímero fundido usando un agitador magnético para obtener un 25% en peso de fármaco en la mezcla de polímero. Se usó un mecanismo de calentamiento en gradiente para limitar la exposición del fármaco al polímero fundido a elevada temperatura durante unos pocos segundos.

La mezcla de fármaco/polímero se convirtió en micropartículas de fármaco/polímero en un equipo de disco rotatorio. La mezcla de fármaco/polímero se equilibró en primer lugar a 110ºC y a continuación se alimentó a una velocidad controlada de 3,5 gramos/s en el centro de un disco rotatorio de 4 pulgadas (10,16 cm) que se hizo girar a 8.000 rpm. La superficie del disco se calentó usando un mecanismo de calentamiento por inducción a 130ºC para asegurar que la mezcla de fármaco/polímero estuviera en estado líquido sobre la superficie del disco. La rotación del disco produjo una película delgada de líquido de la mezcla de fármaco/polímero que se forma sobre la superficie del disco. La película de líquido se proyecto radialmente hacia fuera desde la superficie del disco y las gotitas solidificaron tras la puesta en contacto con nitrógeno en la cámara del equipo del disco rotatorio para formar micropartículas de fármaco/polímero. El procesado se llevó a cabo bajo un manto de nitrógeno para evitar la degradación del polímero a temperaturas elevadas. A continuación se recogieron las micropartículas sólidas usando un separador de ciclón. La micropartículas de MGSA cargadas con Risperidona fabricadas usando este procedimiento tenían un tamaño medio de partícula de aproximadamente 100 micrómetros.

Se prepararon a continuación tres lotes de 50 gramos de partículas mezcladas mezclando 45 gramos de esferas de azúcar (Paulaur Co., Cranbury, NJ) con un intervalo de tamaño de malla de entre 40 y 60, y 5 gramos de micropartículas de MGSA cargadas con Risperidona preparadas anteriormente. Se mezclaron las esferas de azúcar y las micropartículas de MGSA cargadas con Risperidona en una Cámara Wurster (revestidor de precisión Niro MP-Micro, Aeromatic-Fielder Ltd., Eastleigh hampshire, UK).

Se preparó la solución de revestimiento disolviendo 25 gramos de polímero MGSA preparados en el Ejemplo 1 en 100 gramos de cloroformo.

Se prepararon a continuación tres muestras de partículas revestidas. Para la primera muestra, se cargó un lote de partículas mezcladas en un revestidor fluidizado (revestidor de precisión Niro MP-Micro, Aeromatic-Fielder Ltd., Eastleigh Hampshire, UK). Se añadieron a continuación 1,8 gramos de solución de MGSA/cloroformo al revestidor fluidizado. Los parámetros de revestimiento se ajustaron como sigue

Presión de atomización	2,0 Bar (2 x 10^{5} N/m^{2})
Boquilla de atomización	0,8 mm
Temperatura de entrada	55ºC
Temperatura de salida	31-32ºC
Caudal de la solución de revestimiento	0,5 gramos/min
Volumen de aire en fluidización	2,50-3,50 m^{3}/h

Las partículas revestidas se recogieron del revestidor fluidizado y tamizaron con un intervalo de tamaño de malla de entre 40 y 60. El revestimiento de MGSA sobre las partículas revestidas fue aproximadamente del 9 por ciento en peso.

Siguiendo el mismo procedimiento de revestimiento como se ha señalado anteriormente, se prepararon partículas revestidas con aproximadamente un 20 y 30 por ciento en peso de revestimiento de MGSA. En estos casos, sin embargo, se añadieron a continuación 4 y 6 gramos, respectivamente, de solución de MGSA/cloroformo al revestidor fluidizado.

Todas las partículas revestidas se almacenaron en un horno de vacío hasta que se llevó a cabo un ensayo adicional.

Se llevaron a cabo los estudios de liberación in vitro con las partículas revestidas en un medio tampón bajo condiciones fisiológicas. Se colocaron aproximadamente 20 mg de partículas revestidas en tubos de ensayo de 50 ml. Se añadieron 30 ml de solución salina tamponada con fosfato a los tubos de ensayo. Los tubos de ensayo se colocaron en un baño de agua a temperatura constante, y se mantuvieron a 37ºC durante la duración del ensayo. Para determinar la liberación de fármaco de las partículas revestidas en cada punto de tiempo, se retiraron 5 ml de tampón y se filtraron a través de un filtro de 0,2 m. Se determinó la cantidad de fármaco liberado mediante medidas de HPLC en un equipo HP1100 frente a los estándares de risperidona.

En la Figura 2 se muestra la liberación in vitro frente al tiempo para el que las partículas se revisten. La figura muestra que la liberación de risperidona disminuye con el incremento del nivel de revestimiento.

Ejemplo 3 Liberación sostenida de Theophylline a partir de micropartículas de poli (monoestearoil glicerol-co-succinato) in vitro

Se preparó polímero de poli (monoestearoil glicerol-co-succinato) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. Se fundieron cantidades apropiadas de polímero tal como se ha descrito en el Ejemplo 2, y se mezclaron con cantidades de un fármaco, Theophylline, tal como se ha descrito en el Ejemplo 2, para formar un 25% de fármaco en las mezclas de polímero.

La mezcla de fármaco/polímero se convirtió en micropartículas de fármaco/polímero en un equipo de disco rotatorio, y se revistió con niveles diferentes de polímero de (poli (monoestearoil glicerol-co-succinato) tal como se ha descrito en el Ejemplo 2. Se llevaron a cabo los estudios de liberación in vitro con estas micropartículas en un medio tampón en condiciones fisiológicas tal como se ha descrito en el Ejemplo 3, y en la Figura 3 se muestra la liberación de las micropartículas revestidas. La figura muestra que el aumento del nivel de revestimiento del polímero en las micropartículas disminuye la liberación de la Theophylline acumulativa de las microesferas revestidas, así como la liberación en la salida inicial en la primera hora del estudio.

Claims (26)

1. Micropartículas de liberación sostenida para la administración parenteral de un agente terapéutico que comprenden:

un núcleo que comprende un polímero biodegradable y el mencionado agente terapéutico, y

un revestimiento que comprende una cera polimérica biocompatible sintética, bioabsorbible que comprende el producto de reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un ácido graso; y un poliol, teniendo la mencionada cera polimérica un punto de fusión inferior a 70ºC, tal como se determina por la calorimetría diferencial en barrido.

2. Las micropartículas de la reivindicación 1 en las que la mencionada cera polimérica comprende el producto de reacción del mencionado ácido polibásico o derivado del mismo y un monoglicérido, comprendiendo el mencionado monoglicérido el producto de reacción del mencionado ácido graso y el mencionado poliol.

3. Las micropartículas de la reivindicación 2 en las que el mencionado ácido polibásico o derivado del mismo se selecciona entre el grupo constituido por ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido glutárico, anhídrido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido fumárico, ácido maleico, anhídrido maleico, anhídridos mezclados, ésteres, ésteres activados y haluros de ácido.

4. Las micropartículas de la reivindicación 2 en las que el mencionado monoglicérido se selecciona entre el grupo constituido por monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleil glicerol.

5. Las micropartículas de la reivindicación 4 en las que el mencionado derivado de ácido polibásico es anhídrido succínico.

6. Las micropartículas de la reivindicación 4 en las que el mencionado ácido polibásico es ácido succínico.

7. Las micropartículas de la reivindicación 1 en las que la mencionada cera polimérica tiene un peso molecular promedio en número entre 1.000 g/mol y 100.000 g/mol, tal como se determina mediante la cromatografía de permeación en gel usando patrones de poliestireno

8. Las micropartículas de la reivindicación 1 en las que la mencionada cera polimérica es lineal.

9. Las micropartículas de la reivindicación 1 en las que la mencionada cera polimérica comprende un copolímero.

10. Las micropartículas de la reivindicación 9 en las que el mencionado copolímero de cera polimérica comprende el producto de reacción del mencionado ácido graso, el mencionado poliol, y al menos dos de los mencionados ácidos polibásicos o derivados de los mismos seleccionados entre el grupo constituido por ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico y anhídrido diglicólico.

11. Las micropartículas de la reivindicación 9 en las que el mencionado copolímero de cera polimérica comprende el producto de reacción del mencionado ácido polibásico o derivado del mismo, y al menos dos monoglicéridos seleccionados entre el grupo constituido por monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleoil glicerol.

12. Las micropartículas de la reivindicación 9 en las que el mencionado copolímero de cera polimérica comprende el producto de reacción del mencionado ácido polibásico o derivado del mismo, un monoglicérido seleccionado entre el grupo constituido por monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, momolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleil glicerol, y al menos un poliol adicional seleccionado entre el grupo constituido por etilén glicol, 1,2-propilén glicol, 1,3-propanodiol, bis-2-hidroxietil éter, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol, otros dioles, poli (etilén glicol) lineal, poli (etilén glicol ramificado, poli (propilén glicol) lineal, poli (propilén glicol) ramificado, poli (etilén-co-propilén glicol)s lineal(s) y poli (etilén-co-propilén glicol) ramificado(s).

13. Las micropartículas de la reivindicación 1 en las que el mencionado agente bioactivo se selecciona entre el grupo constituido por agentes antiinfectivos, analgésicos, anoréxicos, antihelmínticos, antiartríticos, antiasmáticos, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiuréticos, antidiarreicos, antihistaminas, antiinflamatorios, preparaciones antimigraña, fármacos antiheméticos, antineoplásticos, antiparkinsonianos, antipruríticos, antisicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, derivados de la xantina, bloqueantes del canal de calcio, beta-bloqueantes, antiarrítmicos, antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores, estimulantes del sistema nervioso central, descongestivos, hormonas, esteroides, hipnóticos, inmunosupresores, relajantes del músculo, parasimpaticolíticos, psicoestimulantes, sedantes, tranquilizantes, proteínas producidas por ingeniería genética o derivadas naturalmente, polisacáridos, glicoproteínas, o lipoproteínas, oligonucleótidos, anticuerpos, antígenos, colinérgicos, quimioterapéuticos, hemostáticos, agentes disolventes de coágulos, agentes radioactivos y citostáticos.

14. Las micropartículas de la reivindicación 1 en las que la mencionada cera polimérica tiene un punto de fusión comprendido entre 25ºC y 70ºC.

15. Las micropartículas de la reivindicación 1 en las que el mencionado polímero biodegradable del mencionado núcleo comprende una segunda cera polimérica biocompatible, sintética, bioabsorbible que comprende el producto de reacción de un ácido polibásico o derivado del mismo, un ácido graso; y un poliol, teniendo la mencionada cera polimérica un punto de fusión inferior a 70ºC tal como se ha determinado mediante calorimetría diferencial de barrido.

16. Las micropartículas de la reivindicación 15 en las que la segunda cera polimérica comprende el producto de reacción del mencionado ácido polibásico o derivado del mismo y un monoglicérido, comprendiendo el mencionado monoglicérido el producto de reacción del mencionado ácido graso y el mencionado poliol.

17. Las micropartículas de la reivindicación 16 en las que el mencionado ácido polibásico o derivado del mismo se selecciona entre el grupo constituido por ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido glutárico, anhídrido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido fumárico, ácido maleico, anhídrido maleico, anhídridos mezclados, ésteres, ésteres activados y haluros ácidos.

18. Las micropartículas de la reivindicación 16 en las que el mencionado monoglicérido se selecciona entre el grupo constituido por monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleoil glicerol.

19. Las micropartículas de la reivindicación 18 en las que el mencionado derivado de ácido polibásico es anhídrido succínico.

20. Las micropartículas de la reivindicación 18 en las que el mencionado ácido polibásico es ácido succínico.

21. Las micropartículas de la reivindicación 15 en las que la mencionada segunda cera polimérica tiene un peso molecular promedio en número de 1.000 g/mol y 100.000 g/mol, medido mediante cromatografía de permeación en gel usando patrones de poliestireno.

22. Las micropartículas de la reivindicación 15 en las que la mencionada segunda cera polimérica es ramificada.

23. Las micropartículas de la reivindicación 15 en las que la mencionada segunda cera polimérica comprende un copolímero.

24. Las micropartículas de la reivindicación 23 en las que el mencionado copolímero de cera polimérica comprende el producto de reacción del mencionado ácido graso, el mencionado poliol y al menos dos de los mencionados ácidos polibásicos o derivados de los mismos seleccionados entre el grupo constituido por ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico y anhídrido diglicólico.

25. Las micropartículas de la reivindicación 23 en las que el mencionado copolímero de cera polimérica comprende el producto de reacción del mencionado ácido polibásico o derivado del mismo, y al menos dos monoglicéridos seleccionados entre el grupo constituido por monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleil glicerol.

26. Las micropartículas de la reivindicación 23 en las que el mencionado copolímero de cera comprende el producto de reacción del mencionado ácido polibásico o derivado del mismo, un monoglicérido seleccionado entre el grupo constituido por monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleoil glicerol, y al menos un poliol adicional seleccionado entre el grupo constituido por etilén glicol, 1,2-propilén glicol, 1,3.propanodiol, bis-2-hidroxietil éter, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol, otros dioles, poli (etilén glicol) lineal, poli (etilén glicol) ramificado, poli (propilén glicol) lineal, poli (propilén glicol) ramificado, poli (etilén-co-propilén glicol)s lineal(es) y poli (etilén-co-propilén glicol)s ramificado(s).