ES2251646T3 - Procedimiento para el enriquecimiento en enantiomeros de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo(4.3.0.)nonano con empleo de la cromatografia a contracorriente. - Google Patents

Procedimiento para el enriquecimiento en enantiomeros de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo(4.3.0.)nonano con empleo de la cromatografia a contracorriente.

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ES2251646T3 ES03012664T ES03012664T ES2251646T3 ES 2251646 T3 ES2251646 T3 ES 2251646T3 ES 03012664 T ES03012664 T ES 03012664T ES 03012664 T ES03012664 T ES 03012664T ES 2251646 T3 ES2251646 T3 ES 2251646T3
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Abstract

Procedimiento para el enriquecimiento de los enantiómeros del cis-8-bencil-7, 9-dioxo-2, 8- diazabiciclo[4.3.0]nonano, caracterizado porque el enriquecimiento de los enantiómeros se lleva a cabo mediante cromatografía a contracorriente continua.

Description

Procedimiento para el enriquecimiento en enantiómeros de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con empleo de la cromatografía a contracorriente.
La presente invención se refiere a un procedimiento para el enriquecimiento en enantiómeros de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con ayuda de la cromatografía continua a contracorriente, tal como especialmente la cromatografía SMB (SMB = Simulated Moving Bed -Lecho Móvil Simulado-).
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con empleo del procedimiento citado precedentemente, que abarca además una etapa de racemización.
Los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano (DOPP) son productos intermedios valiosos para la obtención de derivados del ácido quinolonhidroncarboxílico y de ácido naftahidroncarboxílico, que han adquirido un gran significado industrial, entre otras cosas, como componentes activos de agentes antibacterianos (EP-A 550 903).
El (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de la fórmula (Ia)
1
representa, por ejemplo, un producto intermedio valioso para la obtención del (S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano (IIa),
2
en la que puede transformarse mediante reducción de los grupos carbonilo y desbencilación de manera en sí conocida (EP-A 350 733). El (S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano se emplea, por su parte, para la obtención del antibiótico moxifloxacina (INN, ácido 1-ciclopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinoloncarboxílico, (III)) (EP-A 350 733):
3
El enantiómero (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
4
representa, a su vez, un producto intermedio valioso para la obtención del (R,R)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano (IIb),
5
que igualmente puede ser empleado para la obtención de productos antibacterianos activos (por ejemplo Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 1996, Abstr. No. F-001).
Se conocen, en principio, procedimientos para el enriquecimiento en enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
De este modo se conoce, por ejemplo, por la publicación EP-A 550 903 un procedimiento para la disociación racémica del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con empleo de ácido tartárico (ejemplo A, método IV así como ejemplo B, método IIa)). Los procedimientos allí descritos exigen varias recristalizaciones de las sales diastereómeras del ácido D-(-)-tartárico o bien la reacción con el ácido L-(+)-tartárico así como reacción subsiguiente de las lejías madre liberadas con ácido D-(-)-tartárico y recristalización para la obtención del enantiómero (1S,6R). Los excesos en enantiómeros obtenidos, con un valor del 93,8% ee para el enantiómero (1R,6S) y de 96,6% ee para el enantiómero (1S,6R) tienen en consideración el gran número de operaciones y la gran cantidad de reactivos quirales auxiliares y, por lo tanto, sólo son adecuados condicionalmente para el empleo industrial.
Se conoce por la publicación EP-A 1 192 153 un procedimiento para la disociación racémica del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, que emplea, entre otros, el ácido (-)-2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico y el ácido alcanforsulfónico como reactivos quirales auxiliares. Sin embargo también en este caso las cantidades necesarias del reactivo quiral auxiliar y el gran número de etapas de trabajo limitan el empleo industrial.
Así pues existía la necesidad de un procedimiento eficiente para el enriquecimiento de los enantiómeros de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, con el que pudiesen prepararse los enantiómeros citados a escala industrial y con una elevada pureza absoluta y óptica.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, un procedimiento para el enriquecimiento de los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano caracterizado porque el enriquecimiento de los enantiómeros se lleva a cabo mediante cromatografía continua a contracorriente.
El procedimiento de la cromatografía continua a contracorriente es conocido por la literatura (véase por ejemplo la publicación de M. Schulte, J. Strube, Journal of Chromatography A, 906 (2001), 399-416).
La expresión "enriquecimiento de los enantiómeros" debe entenderse en el ámbito de la invención de tal manera que se separa una mezcla de partida, que contiene los dos enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano constituidos por el (1S,6R)- y por el (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de tal manera que, tras la separación se presenten los enantiómeros en una pureza óptica mayor que antes de la separación.
Debe indicarse que, en el ámbito de la invención, las definiciones, los parámetros y las explicaciones indicadas de manera general o en los intervalos preferentes pueden combinarse arbitrariamente entre sí, es decir incluso entre los intervalos correspondientes y los intervalos preferentes y que estas combinaciones quedan abarcadas por el ámbito de la invención.
Para el procedimiento según la invención se empleará, preferentemente, un material de partida que contenga los enantiómeros en una proporción molar desde 0,25:1 hasta 4:1 y, preferentemente, desde 0,8:1 hasta 1,25:1. De forma especialmente preferente la mezcla de partida contiene la mezcla racémica de los enantiómeros.
La pureza óptica se define a continuación mediante la indicación del "exceso enantiomérico" (ee) como:
ee[S] = (m[S] - m[R])/m(S+R)
donde
ee(S) es la pureza óptica del enantiómero S, m(S) es la cantidad del enantiómero S y m(R) es la cantidad del enantiómero R. Las indicaciones se llevan a cabo usualmente como porcentaje de exceso enantiomérico (% ee = ee/100).
El cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano puede obtenerse en forma de mezcla racémica según la publicación EP-A 350 733 ventajosamente mediante hidrogenación en el núcleo de la N-bencilimida del ácido piridin-2,3-dicarboxílico. En este método de obtención pueden obtenerse en principio, también, a modo de productos secundarios los compuestos trans diastereómeros de estos compuestos cis. Además pueden formarse también otros productos secundarios orgánicos. Se ha encontrado, sorprendentemente, que el enriquecimiento de los enantiómeros según la invención puede llevarse a cabo incluso en presencia de estos productos secundarios.
La invención abarca, por lo tanto, un procedimiento en el que se lleva a cabo el enriquecimiento de los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en presencia de los trans-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano enantiómeros y/o de otros productos secundarios orgánicos que proceden de la hidrogenación en el núcleo de la N-bencilimida del ácido piridin-2,3-dicarboxílico.
Su contenido másico puede estar comprendido, con relación a la mezcla de partida, empleada para el procedimiento según la invención, que contiene los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, por ejemplo desde un 0,01 hasta un 20%, usualmente desde un 0,5 hasta un 10%.
El principio de la cromatografía continua a contracorriente para la separación de compuestos quirales es conocido por ejemplo por la publicación de M. Negawa y F. Shoji, J. Chrom. 590, 1992, páginas 113-117. Las instalaciones adecuadas para la realización de la cromatografía continua a contracorriente tales como especialmente las instalaciones SMB están descritas, por ejemplo, en las publicaciones US 2,621,149; US 2,985,589 así como en la publicación WO 92/16274 y pueden ser adquiridas en el comercio.
En este caso se forma, en general, en una instalación SMB una corriente líquida que se mueve en un sentido y que, en caso dado, es circulante, por medio de dos o varios segmentos unidos entre sí, disponiendo cada segmento de al menos una columna cargada con una fase estacionaria, quiral y que está dotada, en el sentido del flujo, al menos con una entrada para líquidos y con una salida para líquidos y disponiendo cada segmento al menos de una entrada, a través de la cual puede alimentarse a la corriente líquida, en caso dado circulante, una corriente de alimentación o un agente eluyente, y además dispone al menos de una salida, a través de la cual pueden retirarse de la corriente líquida, en caso dado circulante, disolventes o el compuesto que se adsorba más débilmente (refinado) o soluciones del compuesto que se adsorba con mayor intensidad (extracto).
Durante el funcionamiento de la instalación SMB se conmutarán sucesivamente las entradas y las salidas, por ejemplo a través de válvulas, tales como por ejemplo válvulas individuales, válvulas con varias vías, bloques de válvulas, chapaletas o válvulas giratorias, periódicamente, pero no necesariamente simultáneamente, en el sentido de la corriente líquida de tal manera, que se forme, aparentemente, un movimiento a contracorriente entre la corriente líquida y la fase estacionaria. De este modo puede subdividirse en cuatro zonas la corriente líquida, en caso dado circulante, en las cuales pueden tener funciones diferentes los segmentos individuales.
En la zona I, que se encuentra entre la entrada para el eluyente y la salida para el extracto, se desorbe de la fase estacionaria el compuesto que se adsorba con mayor intensidad.
En la zona II, que se encuentra entre la salida para el extracto y la entrada para la corriente de alimentación, se desorbe de la fase estacionaria el compuesto que se adsorbe más débilmente.
En la zona III, que se encuentra entre la entrada para la corriente de alimentación y la salida para el refinado, se adsorbe por la fase estacionaria el compuesto que se adsorbe con mayor intensidad.
En la zona IV, que se encuentra entre la salida para el refinado y la entrada para el eluyente, se adsorbe por la fase estacionaria el compuesto que se adsorbe más débilmente.
Las zonas pueden estar constituidas, por ejemplo, por uno o varios segmentos. Sin embargo en este caso puede modificarse el número de segmentos por zona. En casos especiales puede ser ventajoso que una zona esté constituida durante un período por una conexión líquida pero sin embargo no por segmentos o columnas.
En determinados casos puede ser ventajoso que los segmentos individuales del dispositivo anteriormente citado no estén conectados en una serie infinita (circuito cerrado), sino que estén conectados en una serie de segmentos individuales con una entrada al inicio de la serie de segmentos y con una salida al final de la serie de segmentos. En este caso se habla de un circuito abierto. En este caso puede reciclarse una corriente parcial o la corriente total del fluido, que se obtiene a través de la salida de la serie de segmentos, directamente o, después de un tratamiento adecuado, hasta la entrada de la serie de segmentos. Los métodos de tratamiento ventajosos son, por ejemplo, el almacenamiento provisional, la toma de muestras, la destilación, la separación de los componentes mediante procedimientos con membranas, la mezcla, el recocido y otros.
En el ámbito de la invención es preferente el funcionamiento de una instalación SMB como circuito cerrado (con corriente líquida circulante).
En el ámbito de la invención es ventajoso emplear un número de columnas desde 4 hasta 24, preferentemente desde 5 hasta 12 y, de forma especialmente preferente, desde 5 hasta 8.
Preferentemente las columnas se han realizado como columnas de flujo axial cilíndricas, que disponen de un dispositivo para la compresión dinámica de la fase estacionaria quiral en la dirección axial. Sin embargo pueden emplearse también columnas construidas de otra forma.
El diámetro de las columnas, es decir el diámetro de la empaquetadura de la fase quiral puede ser, por ejemplo, desde 5 hasta 1.500 mm, preferentemente desde 50 hasta 1.200 mm y, de forma especialmente preferente, desde 200 hasta 1.200 mm. La longitud de las columnas, es decir la longitud de la empaquetadura de la fase quiral en el sentido de flujo puede estar comprendida por ejemplo entre 15 mm y 300 mm, preferentemente entre 40 mm y 170 mm.
Se ha revelado como ventajosa la utilización de columnas cuya empaquetadura presente una relación entre el diámetro y la longitud desde 0,25 hasta 20, de forma especialmente preferente desde 1 hasta 5.
Como fases estacionarias quirales son adecuadas especialmente aquellas, que contengan derivados de polisacáridos, poliacrilatos quirales o éteres corona quirales y que estén dispuestas en caso dado y, preferentemente, sobre un material de soporte.
Como fases estacionarias quirales son adecuadas, especialmente, aquellas que contengan derivados de polisacáridos, de poli(acril)amidas ópticamente activas, de polímeros reticulados ópticamente activos o de éteres corona quirales y que estén dispuestas en caso dado y, preferentemente, sobre un material de soporte.
Tales fases estacionarias quirales, aplicadas en caso dado sobre materiales de soporte, son conocidas, por ejemplo, por las publicaciones EP-A 358 129, EP-A 1 118 623, EP-A 978 498, EP-A 625 524, EP-A 527 239 y EP-A 671 975.
Los materiales de soporte adecuados son, por ejemplo, materiales de soporte, inorgánicos u orgánicos, que sean porosos, preferentemente. Para el empleo en el procedimiento según la invención son preferentes los materiales de soporte, inorgánicos, porosos.
Los materiales de soporte orgánicos son, por ejemplo, polímeros tales como el poliestireno, los derivados del ácido poliacrílico o sus copolímeros.
Los materiales de soporte inorgánicos son, por ejemplo, compuestos del silicio tales como tierras de diatomeas, geles de sílice y ácidos silícicos, silicatos tales como zeolitas, compuestos del aluminio tales como arcillas, óxidos de aluminio, aluminatos, compuestos del titanio tales como dióxidos de titanio o titanatos, compuestos del magnesio tales como magnesia, vidrios, caolín o apatitas tales como especialmente hidroxiapatita. Algunos de los materiales de soporte citados pueden presentarse en diversas modificaciones, que quedan abarcadas igualmente.
Los geles de sílice son especialmente preferentes como material de soporte.
Las partículas del material de soporte presentan, ventajosamente, un diámetro medio (referido al número de las partículas) desde 0,1 \mum hasta 1 mm, preferentemente desde 1 \mum hasta 500 \mum.
Además, las partículas del material de soporte presentan, ventajosamente, un tamaño medio de los poros desde 10 \ring{A} hasta 50 \mum.
Los poliacrilatos preferentes son aquellos que contienen las unidades estructurales de la fórmula (IV)
6
en cuya fórmula (IV)
R
significa hidrógeno o metilo,
R^{1}
significa un grupo alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo con 3 hasta 8 átomos de carbono que están substituidos, en caso dado, por hidroxi, por halógeno, por alcoxi o por cicloalquilo con hasta 8 átomos de carbono inclusive, por un grupo arilo con hasta 14 átomos de carbono inclusive o por un heteroalquilo con 4 hasta 14 átomos de carbono, que contiene 1 o 2 heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno o azufre, estando substituidos en caso dado los grupos arilo o heteroarilo citados por hidroxi, por halógeno, por alquilo o por alcoxi con, respectivamente, 1 hasta 4 átomos de carbono,
R^{3}
significa hidrógeno o junto con R^{1} significa un grupo trimetileno o tetrametileno,
X
significa oxígeno o un grupo NR^{4}, en el que R^{4} forma, junto con R^{2} y con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico con 5 hasta 7 miembros, que está substituido, en caso dado, por un grupo COO-alquilo (con 1 hasta 4 átomos de carbono) o por 1 o 2 grupos alquilo (respectivamente con 1 hasta 4 átomos de carbono), y
R^{2}
significa un resto hidrocarbonado fuertemente bloqueante en el espacio con hasta 30 átomos de carbono o un resto heteroarilo con 4 hasta 14 átomos de carbono, que contenga 1 heteroátomo del grupo formado por nitrógeno, oxígeno o azufre, estando substituidos los restos de hidrocarburo y de heteroarilo citados, en caso dado, por halógeno, por hidroxi, por alquilo y/o por alcoxi con, respectivamente, 1 hasta 8 átomos de carbono con la condición de que, cuando R^{2} sea un grupo butilo terciario o X signifique el resto NR^{4}, R tiene que ser un grupo metilo.
Pueden citarse para R^{1} como restos alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y heteroarilo, en caso dado substituidos, los restos siguientes:
como restos alquilo en caso dado substituidos el resto metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, 1-hidroxietilo, 2-alcoxicarbonilo, 3-alcoxicarbonilo, 3-N-acilaminopropilo, 4-N-acilaminobutilo, terc.-butoximetilo y el resto hidroximetilo;
como restos cicloalquilo substituidos en caso dado el resto ciclohexilo y el resto tetrahidronaftilo-2;
como restos aralquilo substituidos en caso dado el resto bencilo y el resto 4-hidroxibencilo;
como restos arilo substituidos en caso dado el resto fenilo y el resto naftilo;
como resto heteroarilo substituido en caso dado el resto indolilo-3.
Pueden citarse de manera ejemplificativa para R^{2} como restos que ocupan una gran cantidad de espacio:
los restos alquilo terciaros tales como el resto terc.-butilo, el resto neopentilo y el resto adamantilo;
los restos alquilo substituidos en la posición 1 por grupos cicloalquilo tales como el resto ciclohexilmetilo o el resto ciclohexiletilo o el resto ciclopropilmetilo;
restos cicloalquilo substituidos en caso dado tales como el resto ciclohexilo y los restos ciclohexilo substituidos por grupos metilo o por grupos terc.-butilo como el resto 2- o 3-metilciclohexilo, el resto 4-terc.-butil-ciclohexilo y el resto 2,6-di-terc.-butil-ciclohexilo o el resto decahidronaftilo.
Restos aralquilo tales como el resto 1-feniletilo y el resto 2-fenilpropilo;
restos fenilo substituidos en caso dado tales como el resto fenilo o los restos fenilo substituidos por grupos alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono tales como el resto o-tolilo, el resto 2,6-xililo, el resto 4-terc.-butil-fenilo y el resto 2,6-di-terc.-butil-fenilo; restos terpenilo tales como el resto mentilo, neomentilo, bornilo, fenquilo y el resto pinanilo.
Es especialmente ventajoso el empleo de restos ópticamente activos para R^{2}, por ejemplo del resto d- o 1-1-feniletilo o del resto d- o 1-metilo, d- o 1-neomentilo, del resto d- o 1-bornilo, d- o 1-fenquilo o del resto d- o 1-pinanilo.
Las poliacrilamidas, que contienen los elementos estructurales de la fórmula (VI), pueden obtenerse ventajosamente mediante polimerización de derivados ópticamente activos del N-(met)acriloilaminoácido de la fórmula (V)
(V)H_{2}C\biequal
\delm{C}{\delm{\para}{R}}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{1} }}
H --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- X --- R^{2}
en la que R, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado en el caso de la fórmula (IV). Los poliacrilatos y los derivados del N-(met)acriloilaminoácido especialmente preferentes de la fórmula (V) se derivan de aminoácidos ópticamente activos tales como la alanina, el ácido aminobutírico, la valina, la norvalina, la leucina, la isoleucina, la terleucina, la fenilglicina, la fenilalanina, la naftilalanina, la ciclohexilglicina, la ciclohexilalanina, la tirosina, el triptofano, la treonina, la serina, el ácido asparagínico, el ácido glutámico, la ornitina, la lisina o la prolina.
Los derivados del N-(met)acriloil-aminoácido de la fórmula (I) muy especialmente preferentes son: el éster de metilo de la N-(met)acriloilalanina, el éster de bornilo de la N-(met)acriloilalanina, el éster de fenquilo de la N-(met)acriloilalanina, el éster de metilo de la N-(met)acriloilfenilalanina, el éster de terc.-butilo de la N-metacriloil-fenilglicina, el éster de terc.-butil de la N-metacriloil-leucina, el éster de terc.-butilo de la N-metacriloil-fenilalanina, el éster de trans-4-terc.-butil-ciclohexilo de la N-(met)acriloil-valina, el éster de terc.-butilo de la N-metacriloil-N'-terc.-butoxicarbonil-lisina, el éster de terc.-butilo de la N-metacriloil-isoleucina, el éster de terc.-butilo de la N-metacriloil-valina, el éster de terc.-butilo de la N-metacriloil-ciclohexilalanina, el éster de 2-decahidronaftilo de la N-(met)-acriloil-alanina, la metilamida de la N-metacriloil-alanina, la metilamida de la N-metacriloilfenil-alanina y la 1-feniletilamida de la N-metacriloilfenil-alanina.
Las poli(met)acrilamidas ópticamente activas con las unidades estructurales de la fórmula (IV) se presentan, preferentemente, en forma de polímeros reticulados, insolubles, pero hinchables o, preferentemente, en forma enlazada sobre materiales de soporte inorgánicos.
Los polímeros reticulados se presentan, además, preferentemente, en forma de perlas finamente divididas con un diámetro de las partículas desde 5 hasta 200 \mum. Éstas pueden prepararse mediante polimerización en suspensión de los monómeros de (met)acrilamida ópticamente activos de la fórmula (VI) con un 0,5 hasta un 50% en moles, preferentemente con un 1 hasta un 20% en moles, de forma especialmente preferente con un 3 hasta un 15% en moles (referido a la cantidad total (en moles) de los monómeros empleados) de un reticulante adecuado en forma en sí conocida.
Los polímeros reticulados preferentes son aquellos que se derivan de diaminas, ácidos dicarboxílicos, dioles o ácidos hidroxicarboxílicos ópticamente activos. Los polímeros reticulados especialmente preferentes son aquellos que proceden de los derivados del ácido tartárico, que han sido divulgados en la publicación EP-A 671 975.
Los éteres corona preferentes son aquellos de la fórmula general (VI)
7
respectivamente en la forma R,R o en la forma S,S con una pureza óptica del 95% ee como mínimo, preferentemente del 98% ee como mínimo y, de forma especialmente preferente del 99% ee como mínimo,
y en la que D y E significan, independientemente entre sí, pero que, sin embargo, son idénticos, hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono o arilalquilo con 7 a 11 átomos de carbono y
R^{4} y R^{5} significan, respectivamente de manera independiente entre sí, restos que, sin embargo, son idénticos, que se eligen del grupo formado por alquilo con 1 a 30 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono siendo el número de los restos R^{4} y R^{5} sobre la unidad de naftilo respectivamente cero, uno, dos o tres, preferentemente sin embargo son idénticos y significan respectivamente cero o uno, siendo preferente en este caso la substitución en la posición 6,6' y tomando como valor la suma de n+m de 3 hasta 10, preferentemente de 4 hasta 8 y, de forma especialmente preferente, de 5 o 6.
Son especialmente preferentes los éteres corona quirales de la fórmula (VI) en la que D y E son idénticos y significan, respectivamente, fenilo, n+m = 5 y el número de los restos R^{4} y R^{5} es cero.
Como fases quirales estacionarias, que contienen los éteres corona quirales, son preferentes aquellas que contienen los éteres corona de la fórmula (VI) con inclusión de los intervalos preferentes citados y que están depositados sobre gel de sílice. Tales fases quirales están disponibles en el comercio por ejemplo bajo el nombre Crownpak CR (+,-)® de la firma Daicel.
Los derivados preferentes de los polisacáridos son aquellos que se derivan de los glucanos, de los mananos, de los galactanos, de los fructanos, de los xilanos o de los quitosanos naturales o sintéticos.
Preferentemente se emplearán derivados de tales polisacáridos, que se deriven de polisacáridos que presenten en la cadena un modelo de enlace recurrente. Estos son, por ejemplo, los \beta-1,3-glucanos tales como, especialmente, el Curdlan y el Schizophyllan, los \beta-1,4-glucanos tal como, especialmente, las celulosas, los \beta-1,6-glucanos tal como, especialmente, el pustulano, los \alpha-1,2-glucanos tales como, especialmente, los polisacáridos Crown-Gall, los \alpha-1,3-glucanos, los \alpha-1,4-glucanos tales como, especialmente, la amilosa y la amilopectina o los almidones, los \alpha-1,6-glucanos tales como especialmente los dextranos y los ciclodextranos, los \alpha-1,6-mananos, los \beta-1,4-mananos, los \beta-1,4-galactanos, los \beta-1,2-fructanos tal como especialmente la inulina, los \beta-2,6-fructanos tal como especialmente el levano, los \beta-1,3-xilanos, los \beta-1,4-xilanos, los \beta-1,4-quitosanos, los \alpha-1,4-N-acetilquitosanos tal como especialmente la quitina. De forma especialmente preferente se emplearán los derivados de aquellos polisacáridos que se deriven de la celulosa, de la quitina y de la amilosa.
El grado medio de polimerización del polisacárido (promedio en número) puede encontrarse por ejemplo y de manera preferente entre 5 y 500 unidades de monosacárido, pero sin embargo no está limitado en principio hacia arriba.
Se entenderán por la expresión "derivados de polisacáridos" aquellos polisacáridos en los cuales los átomos de hidrógeno de los grupos hidroxi o, respectivamente, un átomo de hidrógeno de los grupos amino, preferentemente sin embargo los átomos de hidrógeno de los grupos hidroxi estén substituidos, al menos parcialmente por resto con hasta 30 átomos de carbono. Preferentemente está substituido, al menos, el 30%, de forma especialmente preferente, al menos, el 50% y de forma muy especialmente preferente, al menos, el 80% de los átomos de hidrógeno de los grupos hidroxi o, respectivamente, de un átomo de hidrógeno de los grupos amino.
Los restos preferentes con hasta 30 átomos de carbono son aquellos de la fórmula (VIIa)
(VIIa),R^{6}-
en la que R^{6} significa arilo con 4 a 14 átomos de carbono, o aquellos de la fórmula (VIIb)
(VIIb),R^{7}-A-CO-
en la que R^{7} significa arilo con 4 a 14 átomos de carbono y al mismo tiempo A está ausente o significa alcanodiilo con 1 a 4 átomos de carbono o alquenodiilo con 2 a 4 átomos de carbono o R^{7} significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y, al mismo tiempo, A está ausente, o aquellos de la fórmula (VIIc)
(VIIc)R^{8}-B-NHCO-
en la que R^{8} significa arilo con 4 a 14 átomos de carbono y B está ausente o significa alcanodiilo con 1 a 4 átomos de carbono.
En este caso arilo con 4 a 14 átomos de carbono significa de manera ejemplificativa y preferente restos aromáticos carbocíclicos o restos heteroaromáticos que no contengan o que contengan uno o dos heteroátomos por ciclo, pero que contengan sin embargo al menos un heteroátomo en el conjunto del resto heteroaromático, elegido entre el grupo formado por nitrógeno, azufre u oxígeno. Además los restos aromáticos carbocíclicos o los restos heteroaromáticos pueden estar substituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes por ciclo, que estén elegidos respectivamente independientemente entre sí, por ejemplo y de manera preferente entre el grupo formado por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, O-(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), flúor, cloro, bromo, tri(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono)sililo.
Alquilo con 1 a 4 átomos de carbono significa en este caso respectivamente de manera independiente, un resto alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal, de cadena ramificada o de cadena no ramificada tal como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec.-butilo y terc.-butilo.
Alcanodiilo con 1 a 4 átomos de carbono significa en este caso, respectivamente de manera independiente, un resto alcanodiilo con 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal, de cadena ramificada o de cadena no ramificada tal como por ejemplo metileno, (S)-1,1-etileno, (R)-1,1-etileno, 1,2-propanodiilo y 1,3-propanodiilo.
Alquenodiilo con 2 a 4 átomos de carbono significa en este caso, respectivamente, de manera independiente, un resto alquenodiilo con 2 a 4 átomos de carbono de cadena lineal, de cadena ramificada o de cadena no ramificada tal como por ejemplo etenilo, 1,2-propenilo y 1,3-propenilo.
En la fórmula (VIIa), R^{6} significa preferentemente fenilo que no está substituido o que está substituido por uno o por dos restos, que se eligen respectivamente de manera independiente entre el grupo formado por metilo, nitro, cloro, bromo, tri(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono)sililo.
En la fórmula (VIIb), R^{7} y A significan en conjunto, preferentemente, metilo, 2-feniletenilo, fenilo o p-tolilo.
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En la fórmula (VIIc), R^{8} y B significan en conjunto, preferentemente, (S)- o (R)-feniletilo, fenilo, 3,5-dimetilfenilo, p-tolilo o p-clorofenilo, siendo aún más preferente el 3,5-dimetilfenilo.
Como fases quirales estacionarias en el ámbito de la invención son preferentes aquellas que tengan éteres corona quirales de la fórmula (VI) con inclusión de los intervalos preferentes citados y que estén dispuestos sobre gel de sílice. Tales fases quirales están disponibles en el comercio por ejemplo bajo el nombre Crownpak CR (+,-)® de la firma Daicel.
Además son preferentes como fases quirales estacionarias, en el ámbito de la invención, aquellos que tengan los derivados de los ácidos polisacáridos con inclusión de los intervalos preferentes citados y que estén dispuestos sobre gel de sílice. Tales fases quirales están disponibles en el comercio por ejemplo bajo los nombres Chiralpak® (AD, AS)™ o Chiralcel® (OD, OJ, OA, OB, OC, OF, OG, OK)™ de la firma Daicel.
Como fases quirales estacionarias en el ámbito de la invención se emplearán de manera especialmente preferente aquellas que contengan amilosa-tris(3,5-dimetilfenilcarbamato), amilosa-tris-[(S)-\alpha-metil-bencilcarbamato], celulosa-tris(3,5-dimetilfenilcarbamato), celulosa-tris(4-metilbenzoato) o celulosa-tris(4-clorofenilcarbamato) y que estén dispuestas sobre gel de sílice (por ejemplo adquiribles bajo los nombres Chiralpak® (AD, AS)™ o Chiralcel® (OD, OJ, OF)™ de la firma Daicel.
Son muy especialmente preferentes como fases quirales estacionarias en el ámbito de la invención aquellas que contengan amilosa-tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) o celulosa-tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) y que estén dispuestos sobre gel de sílice (por ejemplo adquiribles bajo los nombres Chiralpak® (AD)™ o Chiralcel® (OD)™ de la firma Daicel), siendo aún más preferentes como fases quirales estacionarias las que contengan amilosa-tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) y que esté dispuesto sobre gel de sílice [Chiralpak® (AD)™].
La mezcla de partida, empleada para la separación de los enantiómeros, que contiene los enantiómeros de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, se alimenta a la corriente líquida circulante, disuelta en un disolvente a modo de la denominada corriente de alimentación.
La proporción de la mezcla de partida en corriente de alimentación puede suponer, por ejemplo, desde un 1 hasta un 35% en masa, preferentemente desde un 5 hasta un 30% en masa y, de forma especialmente preferente, desde un 15 hasta un 30% en masa.
Como disolventes son adecuados los disolventes orgánicos. Éstos son, por ejemplo y preferentemente, hidrocarburos alifáticos con 6 hasta 12 átomos de carbono tales como por ejemplo el metil-ciclohexano, el ciclohexano, el n-hexano y el n-heptano, los éteres tal como preferentemente el tetrahidrofurano, los alcoholes alifáticos con 1 a 6 átomos de carbono tales como preferentemente el metanol, el etanol y el iso-propanol, los nitrilos tales como preferentemente el acetonitrilo, el benzonitrilo y el bencilnitrilo o mezclas de tales disolventes.
Son especialmente preferentes el n-hexano, el n-heptano, el iso-propanol y el acetonitrilo o mezclas de los mismos, siendo todavía más preferente el acetonitrilo.
Además se alimenta un eluyente a la corriente líquida circulante en caso dado. El eluyente es, ventajosamente, un disolvente orgánico, siendo válidas las indicaciones anteriormente indicadas con inclusión de los intervalos preferentes, de manera equivalente. De forma especialmente preferente se empleará el mismo disolvente para la corriente de alimentación y para el eluyente.
Cuando se utilicen mezclas de disolventes, es posible, además, modificar la composición durante la alimentación del eluyente, lo cual puede llevarse a cabo, por ejemplo, a intervalos o de manera continua en forma de un gradiente.
En el ámbito de la invención es preferente, sin embargo, trabajar con una composición constante del disolvente. Es aún más preferente el empleo de un solo disolvente.
Ventajosamente se emplearán disolventes orgánicos que presenten un contenido en agua del 3% en masa o por debajo de este valor, preferentemente del 0,3% en masa o por debajo de este valor y de forma especialmente preferente de un 0,03% en masa o por debajo de este valor.
La presión en el momento del aporte de la corriente de alimentación y del eluyente puede ser, por ejemplo, desde 0,5 bares hasta 100 bares, siendo preferentemente desde 1 bar hasta 60 bares.
La temperatura durante el enriquecimiento de los enantiómeros puede estar comprendida, por ejemplo, desde 0 hasta 80ºC, preferentemente desde 10 hasta 40ºC, de forma especialmente preferente desde 18 hasta 32ºC y, de forma muy especialmente preferente, desde 20 hasta 28ºC.
A continuación puede retirarse de la instalación SMB el refinado y el extracto, conteniendo estas fracciones, respectivamente, un enantiómero enriquecido del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, pudiéndose obtener los enantiómeros enriquecidos mediante eliminación del disolvente, por ejemplo mediante evaporación.
Según la invención pueden obtenerse los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, especialmente el (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]-nonano por ejemplo con una pureza óptica del 70% ee o por encima de este valor, preferentemente del 85% ee o por encima de este valor, de forma especialmente preferente del 90% ee o por encima de este valor y de forma muy especialmente preferente del 95% ee o por encima de este valor.
Según la invención puede obtenerse el enantiómero del refinado, preferentemente el (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, por ejemplo con purezas absolutas del 90% o por encima de este valor, preferentemente del 95% o por encima de este valor y, de forma especialmente preferente, del 98% o por encima de este valor.
Además, puede obtenerse según la invención el enantiómero del extracto, preferentemente el (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano por ejemplo con purezas absolutas del 85% o por encima de este valor, preferentemente del 90% o por encima de este valor y, de forma especialmente preferente, del 95% o por encima de este valor.
Los rendimientos, con relación a la cantidad máxima obtenible de los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, especialmente del (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano puede ser del 60% o por encima de este valor, preferentemente del 80% o por encima de este valor y, de forma especialmente preferente, del 95% o por encima de este valor.
Una propiedad especial del procedimiento según la invención consiste en que los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, especialmente el (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano pueden obtenerse con purezas ópticas del 95% ee o por encima de este valor con rendimientos, con relación a la cantidad máxima obtenible del enantiómero, por encima del 95%.
Además, pueden obtenerse los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, especialmente del (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]-nonano con purezas ópticas del 90% ee o por encima de este valor con una productividad mayor que 0,2 kg, preferentemente mayor que 0,8 kg y, de forma especialmente preferente, mayor que 3,0 kg por kg de fase estacionaria quiral y día [kg/(kg_{CSP}\bulletd)].
Cuando únicamente sea interesante uno de los enantiómeros para una etapa subsiguiente, será ventajoso racemizar el enantiómero enriquecido, no deseado y conducirlo de nuevo a la cromatografía continua a contracorriente.
En una forma preferente de realización se obtiene del refinado el (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y el enantiómero (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano se racemiza y se envía de nuevo a la cromatografía continua a contracorriente.
La racemización es conocida en principio por la publicación EP-A 1 067 129 y se lleva a cabo mediante la adición de bases.
En este caso puede emplearse para la racemización, por ejemplo, el (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano puro o mezclas que contengan, por ejemplo, más de un 70% en peso, preferentemente más de un 85% en peso del (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano. Estas mezclas pueden contener, hasta completar el 100% en peso, por ejemplo el (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
Además, es posible y preferente que el enantiómero a ser racemizado, preferentemente el (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano sea empleado directamente en forma de la solución de refinado o de la solución de extracto procedente del enriquecimiento de los enantiómeros. Usualmente se obtiene el (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en forma de la solución de extracto.
En caso dado la solución de refinado o de extracto puede concentrarse mediante evaporación del disolvente.
Como bases para la racemización entran en consideración, por ejemplo, los alcoholatos de la fórmula (VIII),
(VIII)MOR^{9}
en la que
M
significa litio, sodio o potasio, preferentemente significa sodio o potasio y
R^{9}
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, preferentemente significa metilo o terc.-butilo.
Los compuestos individuales preferentes de la fórmula (VIII) son el metilato de sodio, el terc.-butilato de sodio y el terc.-butilato de potasio. Es especialmente preferente el terc.-butilato de potasio.
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Preferentemente se emplearán las bases en una cantidad desde 1 hasta 20 moles referido a la cantidad del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano a ser racemizado.
Los alcoholatos pueden alimentarse en estado sólido o en estado disuelto en un disolvente. Como disolventes entran en consideración, por ejemplo, los alcoholes y los disolventes apróticos, tal como por ejemplo el alcohol, que corresponda al alcoholato empleado en cada caso, y éteres de cadena lineal, de cadena ramificada y cíclicos así como hidrocarburos aromáticos. Ejemplos individuales de los disolventes apróticos son: el metil-terc.-butiléter, el tetrahidrofurano, el dioxano, el tolueno y el xileno. Las soluciones preferentes de alcoholatos son: el terc.-butilato de potasio en terc.-butanol y en tetrahidrofurano y el metilato de sodio en metanol.
En una forma preferente de realización se alimentará el alcoholato en el disolvente que sirve como eluyente en la separación cromatográfica.
La racemización puede llevarse a cabo por ejemplo a temperaturas comprendidas entre -10 y 40ºC.
La racemización según la invención ha concluido, en general, al cabo de 5 horas como máximo. Bajo condiciones adecuadas de reacción (por ejemplo elección correspondiente de la base, de disolvente y de la temperatura) puede reducirse sensiblemente el tiempo necesario para la reacción y éste puede ser por ejemplo de 15 minutos o por debajo de este valor.
La elaboración de la mezcla de la reacción, que se presenta tras la racemización, puede llevarse a cabo de tal manera, que en primer lugar se neutralice la base empleada, por ejemplo mediante adición de un ácido orgánico, por ejemplo un ácido carboxílico con 1 a 6 átomos de carbono, un ácido mineral, por ejemplo ácido sulfúrico o ácido fosfórico, de ácido carbónico o de un intercambiador de iones ácido. La cantidad del ácido o bien del intercambiador de iones ácido puede suponer, por ejemplo, desde 0,9 hasta 1,1 equivalentes por equivalente de base empleada. Preferentemente la cantidad se encuentra entre 0,97 y 1,03 equivalentes por equivalente de base empleada, especialmente se emplea el ácido o bien el intercambiador de iones ácido en cantidades equivalentes, con relación a la base empleada. A continuación puede eliminarse el disolvente, por ejemplo mediante destilación, en caso dado bajo presión reducida. Queda remanente entonces una mezcla de racemización, que contiene los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en una proporción molar desde 1:1 hasta 1,5:1, preferentemente desde 1:1 hasta 1,1:1, pudiendo presentarse en exceso, naturalmente, únicamente aquél enantiómero que haya sido empleado en forma enriquecida para la racemización.
Si se eliminan los disolventes, antes, durante o después de la realización, que habían sido empleados como eluyentes, éstos podrán emplearse de nuevo para el procedimiento según la invención.
La mezcla de la racemización puede almacenarse entonces o bien puede enviarse de nuevo para el enriquecimiento de los enantiómeros. Este desarrollo del procedimiento constituido por el enriquecimiento de los enantiómeros, la racemización, el enriquecimiento de los enantiómeros puede repetirse cuantas veces se quiera, en caso dado con nueva alimentación permanente de mezcla de partida de manera que según la invención pueda transformarse finalmente, por ejemplo, la mezcla de los cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, racémica, que se forma durante la hidrogenación del núcleo de la N-bencilimida del ácido piridin-2,3-dicarboxílico, por completo en un enantiómero enriquecido, preferentemente en el (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con una elevada pureza absoluta y óptica.
Los enantiómeros (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, enriquecidos, que pueden ser obtenidos según la invención, son adecuados, especialmente, en un procedimiento para la obtención de agentes antibacterianos y aditivos para los piensos.
Además el enantiómero (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, enriquecido, que puede ser obtenido según la invención es adecuado para la obtención del (S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y de la moxifloxacina (INN, ácido 1-ciclopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinoloncarboxílico, el enantiómero enriquecido (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano para la obtención del (R,R)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
El procedimiento según la invención se caracteriza porque pueden obtenerse en un procedimiento continuo el (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y el (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con elevada pureza, pureza óptica y elevado rendimiento con una productividad inesperada. Por medio de una racemización subsiguiente y reciclo hasta el proceso de separación puede obtenerse, además, de manera especialmente ventajosa, un solo enantiómero diana, especialmente el (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de una manera altamente eficaz.
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Ejemplos Ejemplo 1
Se empleó una instalación de cromatografía a contracorriente, que trabaja de manera continua, de la firma NovaSep, Francia (tipo: LICOSEP 8-200). Las partes características de la instalación son 8 columnas de flujo axial (diámetro respectivo 200 mm) con un dispositivo para el bombeo dinámico axial de la fase estacionaria.
Todas las entradas y salidas externas son alimentadas o bien descargadas por medio de conexiones correspondientes respectivamente en puntos determinados, que corresponden con el perfil de concentración circulante. Se establecieron las siguientes corrientes cuantitativas:
Zona I 500 l/h
Zona II 260,0 l/h
Zona III 274,5 l/h
Zona IV 200,0 l/h
Eluyente 300 l/h (acetonitrilo, contenido en agua: < 300 ppm)
Corriente de alimentación 14,5 l/h
con 199,4 mg de DOPP racémico/ml (disolvente: acetonitrilo, contenido en agua < 300 ppm)
Refinado \begin{minipage}[t]{103mm}74,5 l/h de (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en acetonitrilo\end{minipage}
Extracto \begin{minipage}[t]{103mm}240,0 l/h de (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en acetonitrilo\end{minipage}
Tiempo del ciclo 0,72 min
Temperatura 25ºC
Fase estacionaria quiral: Chiralpak® AD™, 20 \mum
En la tabla 1, siguiente, se han indicado las composiciones de la corriente de alimentación y del extracto. El rendimiento es cuantitativo.
TABLA 1
Extracto Refinado Productividad
% ee % * % ee % * kg_{rac}/kg_{CSP}/d
95,6 96,4 98,4 98,8 5,42
* Corriente de producto sin disolvente o bien sin eluyente
Ejemplo 2
Se empleó una instalación de cromatografía a contracorriente, que trabaja de manera continua, de la firma NovaSep, Francia (tipo: LICOSEP 8-200). Las partes características de la instalación son 7 columnas de flujo axial (diámetro respectivo 200 mm) con un dispositivo para el bombeo dinámico axial de la fase estacionaria, empleándose la configuración 2:2:2:1 (zona 1:zona 2:zona 3:zona 4).
Todas las entradas y salidas externas se alimentaron o bien se descargaron a través de conexiones correspondientes respectivamente en puntos determinados, que correspondían con el perfil de concentración circulante. Se establecieron las siguientes corrientes cuantitativas:
Zona I 500 l/h
Zona II 286,5 l/h
Zona III 297,0 l/h
Zona IV 200,0 l/h
Eluyente 300 l/h (acetonitrilo, contenido en agua: < 300 ppm)
Corriente de alimentación 10,5 l/h
con 202,7 mg de DOPP racémico/ml (disolvente: acetonitrilo, contenido en agua < 300 ppm)
Refinado \begin{minipage}[t]{103mm}97 l/h de (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en acetonitrilo\end{minipage}
Extracto \begin{minipage}[t]{103mm}213,5 l/h de (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en acetonitrilo\end{minipage}
(Continuación)
Tiempo del ciclo 0,69 min
Temperatura 27ºC
Fase estacionaria quiral: Chiralpak® AD™, 20 mm
En la tabla 2, siguiente, se han dado las composiciones de la corriente de alimentación y del extracto. El rendimiento es cuantitativo.
TABLA 1
Extracto Refinado Productividad
% ee % * % ee % * kg_{rac}/kg_{CSP}/d
> 99,9 96,3 > 99,9 98,9 4,56
* Corriente de producto sin disolvente o bien sin eluyente

Claims (24)

1. Procedimiento para el enriquecimiento de los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, caracterizado porque el enriquecimiento de los enantiómeros se lleva a cabo mediante cromatografía a contracorriente continua.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el enriquecimiento de los enantiómeros se lleva a cabo con ayuda de una instalación de lecho en movimiento simulado (SMB).
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque en la instalación SMB se genera una corriente de líquido que se mueve en un sentido y que en caso dado es circulante a través de dos o varios segmentos unidos entre sí, disponiendo cada segmento de, al menos, una columna cargada con una fase estacionaria quiral y está dotada, en el sentido del flujo, al menos con una entrada para el líquido y con una salida para el líquido y disponiendo cada segmento de, al menos, una entrada, a través de la cual puede alimentarse a la corriente líquida, en caso dado circulante, una corriente de alimentación o un eluyente, además dispone al menos de una salida a través de la cual pueden retirarse de la corriente líquida, en caso dado circulante, soluciones del compuesto adsorbido de una manera más débil (refinado) o soluciones del compuesto adsorbido con mayor intensidad (extracto).
4. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 2 a 3, caracterizado porque la instalación SMB presenta un número de columnas desde 4 hasta 24.
5. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque la instalación SMB contiene columnas que se han realizado a modo de columnas de flujo axial cilíndricas y dispone de un dispositivo para la compresión dinámica.
6. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la instalación SMB contiene columnas que tienen un diámetro de las columnas desde 5 hasta 1.500 mm.
7. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque la instalación SMB contiene columnas que tienen una longitud de las columnas desde 15 hasta 300 mm.
8. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado porque en la instalación SMB se forma un circuito cerrado con corriente de líquido circulante.
9. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque para el enriquecimiento de los enantiómeros se emplea una mezcla de partida, que contiene los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en una proporción molar desde 0,25:1 hasta 4:1.
10. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano se obtiene mediante hidrogenación en el núcleo de la N-bencilimida del ácido piridin-2,3-dicarboxílico.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el enriquecimiento de los enantiómeros se lleva a cabo en presencia de trans-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano o bien de sus enantiómeros y/o de otros productos secundarios orgánicos procedentes de la hidrogenación en el núcleo de la N-bencilimida del ácido piridin-2,3-dicarboxílico.
12. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque para el enriquecimiento de los enantiómeros se emplean columnas que contienen como fase estacionaria quiral, derivados de polisacáridos, poliacrilatos quirales o éteres corona quirales, que se han dispuesto en caso dado sobre un material de soporte.
13. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque como fases estacionarias quirales se emplean aquellas que contienen amilosa-tris(3,5-dimetilfenilcarbamato), amilosa-tris-[(S)-\alpha-metil-bencilcarbamato], celulosa-tris(3,5-dimetilfenilcarbamato), celulosa-tris(4-metilbenzoato) o celulosa-tris(4-clorofenilcarbamato) y que están dispuestos sobre gel de sílice.
14. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 12 a 13, caracterizado porque como fase estacionaria quiral se emplean aquellas que contienen amilosa-tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) o celulosa-tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) y que están dispuestos sobre gel de sílice.
15. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque como disolventes se emplean hidrocarburos alifáticos con 6 hasta 12 átomos de carbono, éteres, alcoholes alifáticos con 1 hasta 6 átomos de carbono, nitrilos o mezclas de tales disolventes.
16. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque se emplea acetonitrilo a modo de disolvente.
\newpage
17. procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se emplean como disolventes aquellos que presenten un contenido en agua del 3% en masa o por debajo de este valor.
18. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 2 a 17, caracterizado porque la presión durante la introducción de la corriente de alimentación y del eluyente se encuentra desde 0,5 bares hasta 100 bares.
19. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque la temperatura durante el enriquecimiento de los enantiómeros es desde 0 hasta 80ºC.
20. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque se obtienen los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano con purezas ópticas del 70% ee o por encima de este valor.
21. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque los enantiómeros del cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano se obtienen con una pureza óptica del 90% ee o por encima de este valor con una productividad mayor que 0,2 kg por kg de fase estacionaria quiral y día.
22. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque se racemiza el enantiómero enriquecido, no deseado.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, caracterizado porque el enantiómero enriquecido, no deseado, se racemiza y se envía de nuevo a la cromatografía en contracorriente continua.
24. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 22 a 23, caracterizado porque se obtiene el (1S,6R)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y se racemiza el enantiómero (1R,6S)-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y se envía de nuevo a la cromatografía gaseosa continua.
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