ES2258282T3 - Procedimiento de inhibicion de la fibrosis con agonistas de somatostatina. - Google Patents

Procedimiento de inhibicion de la fibrosis con agonistas de somatostatina.

Info

Publication number
ES2258282T3
ES2258282T3 ES97939392T ES97939392T ES2258282T3 ES 2258282 T3 ES2258282 T3 ES 2258282T3 ES 97939392 T ES97939392 T ES 97939392T ES 97939392 T ES97939392 T ES 97939392T ES 2258282 T3 ES2258282 T3 ES 2258282T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phe
thr
trp
lys
cys
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97939392T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael D. Culler
Philip G. Kasprzyk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2258282T3 publication Critical patent/ES2258282T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

PROCEDIMIENTO DE INHIBICION DE LA FIBROSA EN UN PACIENTE, QUE CONSISTE EN LA ADMINISTRACION A ESTE PACIENTE DE UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE SOMATOSTATINA O DE UN AGONISTA DE SOMATOSTATINA O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE DICHAS SUSTANCIAS.

Description

Procedimiento de inhibición de la fibrosis con agonistas de la somatostatina.
Antecedentes de la invención
Los tejidos están compuestos de grupos de células que están unidos a una matriz extracelular y están rodeadas de una red de vasos sanguíneos. La fibrosis es una acumulación anómala de una matriz de colágeno que sigue al daño o a la inflamación que altera la estructura y función de diversos tejidos. Independientemente de la localización, la principal patología de la fibrosis implica un depósito excesivo de colágeno de la matriz que sustituye al tejido normal en este lugar. La fibrosis progresiva en el riñón, hígado, pulmón, corazón, hueso o médula ósea y en la piel es una causa principal de muerte y padecimiento. Véase, por ejemplo, Border, y col., New Engl. J. Med. 331:1286 (1994).
El desarrollo de la fibrosis se ha relacionado con la sobreexpresión y sobreproducción de TGF-\beta en numerosos tejidos y estados de la enfermedad fibrótica (véase Border y col., N Engl J Med 1994, pág. 1286-92).
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar la fibrosis en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano). El procedimiento incluye la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina o un agonista de la somatostatina a dicho paciente. La somatostatina o el agonista de la somatostatina pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por ejemplo, administrada por vía intravenosa, subcutánea o mediante implantación de una formulación de liberación mantenida. La fibrosis es la acumulación anómala de una matriz extracelular (por ejemplo, colágeno) en el tejido. La fibrosis, por ejemplo, puede localizarse: en el riñón, por ejemplo, fibrosis como la observada en glomerulonefritis, neuropatía diabética, rechazo del injerto y nefropatía por VIH; en el hígado, por ejemplo, cirrosis y enfermedad venooclusiva; en el pulmón, por ejemplo, fibrosis idiopática; en la piel, por ejemplo, esclerosis sistémica, queloides, cicatrices y síndrome de eosinofilia-mialgia; en el sistema nervioso central, por ejemplo, fibrosis intraocular; en el sistema cardiovascular, por ejemplo, reestenosis vascular; en la nariz, por ejemplo, poliposis nasal; en el hueso o en la médula ósea; en un órgano endocrino y en el sistema gastroin-
testinal.
Puede inducirse un trastorno fibrótico por varias causas, entre las que se incluyen: quimioterapia, por ejemplo, fibrosis pulmonar como resultado del tratamiento con bleomicina, clorambucil, ciclofosfamida, metotrexato, mustina o procarbazina; exposición a la radiación accidental o intencionada como en radioterapia, por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) como resultado de la radiación; factores ambientales o industriales, o contaminantes tales como agentes químicos, humos, metales, vapores, gases etc. (por ejemplo, EPI resultado de amianto o carbonilla), un fármaco o combinación de fármacos, por ejemplo, antibióticos (por ejemplo, penicilinas, sulfonamidas, etc.); fármacos cardiovasculares (por ejemplo, hidralazina, betabloqueantes, etc.), fármacos del sistema nervioso central (fenitoína, clorpromacina, etc.), fármacos antiinflamatorios (por ejemplo, sales de oro, fenilbutazona, etc.), etc., pueden causar EPI; un trastorno de la reacción inmune, por ejemplo, enfermedad crónica de injerto contra huésped con fibrosis dérmica); estados patológicos (por ejemplo, la neumonía por aspiración que es una causa conocida de EPI) que incluye fibrosis inducida por parásitos; y heridas, por ejemplo, traumatismo cerrado, incisiones quirúrgicas, heridas de guerra, etc., así como heridas penetrantes del SNC.
Thomas F. Tracy, Jr. y col., en American Journal of Pathology, col. 143, Nº 6, 1993, páginas 1574-1578 detallan una investigación sobre el efecto de la octeotrida en las respuestas proliferativas de las células epiteliales biliares durante la obstrucción biliar en ratas. Concluyen que el volumen hepático se mantenía con el tratamiento con octreotida, con la que también disminuía la proliferación del conducto biliar y el depósito en la matriz extracelular periportal. Sin embargo, no se ha sugerido que la somatostania o sus análogos tengan un efecto directo en la fibrosis.
El documento WO97/32604 se refiere a productos o combinaciones que comprenden oligonucleótidos complementarios o un oligonucleótido derivado dirigido a ácidos nucleicos que codifican raf y otros agentes quimioterapéuticos (preferiblemente convencionales) para el tratamiento de enfermedades proliferativas. No se sugiere que la somatostatina o sus análogos pueden usarse para inhibir la fibrosis.
Oberg K y col., en British Journal of Haematology, vol. 79 Nº supl. 1, 1991, páginas 74-77 afirman que la octreotida puede controlar y reducir los síntomas clínicos resultado de tumores carcinoides. Se afirma que estos síntomas están relacionados con la secreción excesiva de sustancias hormonales a partir de los tumores que causan síntomas debilitantes de sofocos, diarrea y brococonstricción. No se sugiere que la octreotida pueda usarse para tratar la
fibrosis.
Tsukamoto y col., en Endocrine Journal, 1994, vol. 41, Nº 4, describen la prevención de la secreción de la hormona del crecimiento a partir de adenomas de pituitaria y afirman que no se observaba fibrosis ni necrosis en los adenomas de pacientes tratados con octreotida. Sin embargo, no se sugiere que la octreotida pudiera ser útil para el tratamiento de la fibrosis.
Flybbjerg y col., en Kidney International, vol. 41 (1992), páginas 805-812, investigaban la relación entre el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) y la hipertrofia renal inicial. Se encontró que la somatostatina inhibe la formación de IGF-1 y suprime la hipertrofia renal inicial. La glomeruloesclerosis se menciona en la página 811 y se compara con los efectos causados por el aumento de los niveles de IGF-I. Sin embargo, no se sugiere que la somatostatina o sus análogos puedan usarse para tratar la fibrosis.
Steiner y col., en Transplantation Proceedings Vol. XVI, Nº 3, junio 1984, páginas 760-761 se interesan por la prevención de la pérdida exocrina de un páncreas escindido que se desea trasplantar. Se encontró que la somatostatina reduce la secreción de la herida. Los injertos muestran algunas veces menos fibrosis como resultado de la menor inflamación. Sin embargo, no se sugiere que la somatostatina puede usarse para tratar la fibrosis.
El documento US4904642 describe ciertos análogos de somatostatina y sugiere su uso para tratar, entre otros, la cirrosis. Sin embargo, no se sugiere que los compuestos descritos podrían ser usados para tratar la fibrosis, que puede ser un síntoma de la cirrosis.
En un aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la fibrosis en un paciente, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina o un agonista de la somatostatina a dicho paciente; un procedimiento que se prefiere al procedimiento mencionado anteriormente es en el que dicho procedimiento comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina.
En otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para la inhibición de la fibrosis en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en donde la fibrosis que se inhibe es en el:
riñón, en donde el trastorno fibrótico que se inhibe en el riñón preferiblemente es glomerulonefritis, nefropatía diabética, rechazo del injerto o nefropatía por VIH,
pulmón, en donde el trastorno fibrótico que se inhibe en el pulmón preferiblemente es fibrosis idiopática o fibrosis autoinmune,
piel, en donde el trastorno fibrótico que se inhibe en la piel preferiblemente es esclerosis sistémica, queloides, cicatrices o síndrome de eosinofilia-mialgia,
sistema nervioso central, en donde el trastorno fibrótico que se inhibe en el sistema nervioso central preferiblemente es fibrosis intraocular,
hueso o médula ósea, sistema cardiovascular, un órgano endocrino o el sistema gastrointestinal. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la fibrosis en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en el que la fibrosis se induce por quimioterapia y, preferiblemente, la fibrosis se inhibe en el riñón, pulmón, piel, sistema nervioso central, hueso o médula ósea, sistema cardiovascular, un órgano endocrino o en el sistema gastrointestinal. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la fibrosis en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en el que la fibrosis se induce mediante radiación y, preferiblemente, la fibrosis se inhibe en el riñón, pulmón, piel, sistema nervioso central, hueso o médula ósea, sistema cardiovascular, un órgano endocrino o en el sistema gastrointestinal. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la fibrosis en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en el que la fibrosis se induce mediante un fármaco o combinación de fármacos y, preferiblemente, la fibrosis se inhibe en el riñón, pulmón, piel, sistema nervioso central, hueso o médula ósea, sistema cardiovascular, un órgano endocrino o en el sistema gastrointestinal. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la fibrosis en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en el que la fibrosis se induce por un estado patológico y, preferiblemente, la fibrosis se inhibe en el riñón, pulmón, piel, sistema nervioso central, hueso o médula ósea, sistema cardiovascular, un órgano endocrino o en el sistema gastrointestinal. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la fibrosis en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en el que la fibrosis se induce mediante un factor ambiental o industrial y, preferiblemente, la fibrosis se inhibe en el riñón, pulmón, piel, sistema nervioso central, hueso o médula ósea, sistema cardiovascular, un órgano endocrino o en el sistema gastrointestinal. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la fibrosis en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en el que la fibrosis se induce por una respuesta inmune del paciente y, preferiblemente, la fibrosis se inhibe en el riñón, pulmón, piel, sistema nervioso central, hueso o médula ósea, sistema cardiovascular, un órgano endocrino o en el sistema gastrointestinal. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la fibrosis en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en el que la fibrosis se induce por una herida y, preferiblemente, la fibrosis se inhibe en el riñón, pulmón, piel, sistema nervioso central, hueso o médula ósea, sistema cardiovascular, un órgano endocrino o en el sistema gastrointestinal. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la fibrosis en un paciente que comprende administra al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en donde el agonista de somatostatina tiene una afinidad de unión mayor por el receptor humano de subtipo 1 de la somatostatina que por los otros subtipos de receptores humanos de la somatostatina, por el receptor humano de subtipo 2 de la somatostatina que por los otros subtipos de receptores humanos de la somatostatina, por el receptor humano de subtipo 3 de la somatostatina que por los otros subtipos de receptores humanos de la somatostatina, por el receptor humano de subtipo 4 de la somatostatina que por los otros subtipos de receptores humanos de la somatostatina, por el receptor humano de subtipo 5 de la somatostatina que por los otros subtipos de receptores humanos de la somatostatina, o donde el agonista de la somatostatina tiene una afinidad de unión mayor por dos o más subtipos de receptores humanos de la somatostatina, por ejemplo 1, 2, 3, 4 y/o 5. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la fibrosis que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en donde el agonista de la somatostatina es
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde:
A^{1} es un isómero D- o L- de Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, \beta-Nal, \beta-Pal, Trp, Phe, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, p-X-Phe u o-X-Phe;
A^{2} es Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, \beta-Nal, piridil-Ala, Trp, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, o-X-Phe o p-X-Phe;
A^{3} es piridil-Ala, Trp, Phe, \beta-Nal, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, o-X-Phe o p-X-Phe;
A^{6} es Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu o Ser;
A^{7} es Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, \beta-Nal, piridil-Ala, Trp, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, o-X-Phe o p-X-Phe;
A^{8} es un isómero D- o L- de Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, \beta-Nal, piridil-Ala, Trp, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, p-X-Phe u o-X-Phe;
en donde X se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo compuesto por CH_{3}, Cl, Br, F, OH, OCH_{3} y NO_{2};
cada R_{1} y R_{2}, independientemente, es H, grupos mono o polihidroxi acilo C_{2}-_{12} acilo o grupos mono o polihidroxi alquilo C_{2}-_{12} y R_{3} es OH ó NH_{2}, con la condición de que al menos uno de A^{1} y A^{8} y uno de A^{2} y A^{7} sean un aminoácido aromático y, adicionalmente, con la condición de que A^{1}, A^{2}, A^{7} y A^{8} no puedan ser todos aminoácidos aromáticos.
Aún en otro aspecto, un procedimiento para inhibir la fibrosis en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en donde el agonista de la somatostatina es
H-D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-p-NO_{2}-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Nal-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2}; o
H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-\beta-D-Nal-NH_{2} o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Aún en otro aspecto, un procedimiento para inhibir la fibrosis en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en donde el agonista de la somatostatina es
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
D-\beta-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH_{2}, en donde hay un puente amida entre Lys* y Asp;
Ac-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-L-hArg(Et)_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg (CH_{2}CF_{3})_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-L-hArg(CH_{2}-CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-hArg(CH_{3}, hexil)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-hArg(hexil)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Propionil-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-\beta-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)_{2}-NH_{2};
Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-pentafluoro-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-\beta-Nal-Cys-pentafluoro-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-\beta-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH_{2};
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe);
ciclo (D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe);
ciclo (D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe);
ciclo (D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe);
ciclo (D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr);
ciclo (Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH_{2})_{4}CO);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-\beta-Ala);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH;
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO_{2})-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba);
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH;
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH;
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH_{2})_{3}-CO);
ciclo (Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba) o
ciclo (Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
Todavía en otro aspecto, un procedimiento para inhibir la fibrosis en un paciente que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en donde el agonista de la somatostatina es D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2}, H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH_{2},
2
3
o D-Phe-ciclo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
En otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la sobreexpresión de TGF-\beta que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina, un agonista de la somatostatina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, siendo el preferido de este procedimiento cuando se administra un agonista de la somatostatina; un procedimiento preferido del procedimiento que se acaba de mencionar es en el que el agonista de la somatostatina tiene una afinidad de unión mayor por el receptor humano de subtipo 1 de la somatostatina que por los otros subtipos de receptores humanos de la somatostatina, por el receptor humano de subtipo 2 de la somatostatina que por los otros subtipos de receptores humanos de la somatostatina, por el receptor humano de subtipo 3 de la somatostatina que por los otros subtipos de receptores humanos de la somatostatina, por el receptor humano de subtipo 4 de la somatostatina que por los otros subtipos de receptores humanos de la somatostatina, por el receptor humano de subtipo 5 de la somatostatina que por los otros subtipos de receptores humanos de la somatostatina, o donde el agonista de la somatostatina tiene una afinidad de unión mayor por dos o más subtipos de receptores humanos de la somatostatina, por ejemplo 1, 2, 3, 4 y/o 5. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
En otro aspecto adicional, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la sobreexpresión de TGF-\beta que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en donde el agonista de la somatostatina es
4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A^{1} es un isómero D- o L- de Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, \beta-Nal, \beta-Pal, Trp, Phe, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, p-X-Phe u o-X-Phe;
A^{2} es Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, \beta-Nal, piridil-Ala, Trp, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, o-X-Phe, o p-X-Phe;
A^{3} es piridil-Ala, Trp, Phe, \beta-Nal, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, o-X-Phe o p-X-Phe;
A^{6} es Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu o Ser;
A^{7} es Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, \beta-Nal, piridil-Ala, Trp, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, o-X-Phe o p-X-Phe;
A^{8} es un isómero D- o L- de Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, \beta-Nal, piridil-Ala, Trp, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, p-X-Phe o o-X-Phe;
en donde X se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo compuesto por CH_{3}, Cl, Br, F, OH, OCH_{3} y NO_{2}; cada R_{1} y R_{2}, independientemente, es H, grupos mono o polihidroxi acilo C_{2}-_{12} o grupos mono o polihidroxi alquilo C_{2}-_{12} y R_{3} es OH o NH_{2}, con la condición de que al menos uno de A^{1} y A^{8} y uno de A^{2} y A^{7} sean un aminoácido aromáticos y con la condición además de que A^{1}, A^{2}, A^{7} y A^{8} no puede ser todos aminoácidos aromáticos.
También, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la sobreexpresión de TGF-\beta que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en donde el agonista de la somatostatina es
H-D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-p-NO_{2}-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Nal-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2} o
H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-\beta-D-Nal-NH_{2} o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la sobreexpresión de TGF-\beta que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la somatostatina en donde el agonista de la somatostatina es
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
D-\beta-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH_{2}, en donde hay un puente amida entre Lys* y Asp;
Ac-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-L-hArg(Et)_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-L-hArg(CH_{2}-CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-hArg(CH_{3}, hexil)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-hArg(hexil_{2})-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Propionil-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-\beta-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)_{2}-NH_{2};
Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-pentafluoro-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-\beta-Nal-Cys-pentafluoro-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-\beta-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH_{2};
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe);
ciclo (D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe);
ciclo (D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe);
ciclo (D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe);
ciclo (D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr);
ciclo (Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH_{2})_{4}CO);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-\beta-Ala);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH;
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO_{2})-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba);
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH;
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH;
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH_{2})_{3}-CO);
ciclo (Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba) o
ciclo (Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También, esta invención proporciona un procedimiento para inhibir la sobreexpresión de TGF-\beta que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de agonista de la somatostatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el agonista de la somatostatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2}, H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH_{2}
5
6
o D-Phe-ciclo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento en el que se prefiere el procedimiento de los descritos anteriormente en el que el agonista de la somatostatina se administra por vía parenteral y, más preferiblemente, en el que el agonista de la somatostatina que se administra por vía parenteral, se hace en una formulación de liberación mantenida. También se prefiere el procedimiento de los descritos anteriormente en el que el agonista de la somatostatina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran por vía oral o tópica. Se prefiere cada uno de los procedimientos que se acaban de mencionar.
Todavía en otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica útil para inhibir la fibrosis en un paciente, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de somatostatina, agonista de la somatostatina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, la composición farmacéutica preferida de las que se acaban de mencionar es una composición farmacéutica que comprende un agonista de la somatostatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Todavía en otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica útil para inhibir la sobreexpresión de TGF-\beta, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de somatostatina, agonista de somatostatina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, la composición farmacéutica preferida de las que se acaban de mencionar es una composición farmacéutica que comprende un agonista de la somatostatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La definición de "agonista de somatostatina" se dará a continuación. Una cantidad terapéuticamente eficaz depende de la dolencia que se está tratando, el régimen de tratamiento, la vía de administración elegida y la actividad específica del compuesto usado y, finalmente, será decidida por el médico o veterinario asistente. En una realización, el agonista de la somatostatina se administra al paciente hasta que se detiene y/o revierte el proceso fibrótico. En otra realización, el agonista de la somatostatina se administra a lo largo de la vida del paciente. Aún en otra realización, el agonista de la somatostatina se administra previamente al suceso que inicia el proceso fibrótico (por ejemplo, antes de la quimioterapia o de la exposición a la radiación, tal como en radioterapia).
La somatostatina o un agonista de la somatostatina pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, en el flujo sanguíneo del sujeto que se está tratando. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que esta vía, tal como subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, entérica, transdérmica, transmuscular, composiciones poliméricas de liberación mantenida (por ejemplo, un polímero de ácido láctico o micropartículas o implantes de copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico), profusión, nasal, oral, tópica, vaginal, rectal, nasal, sublingual, etc., variará con la dolencia que se esté tratando y la actividad y biodisponibilidad del agonista de la somatostatina que se esté utilizando.
La dosificación del ingrediente activo administrado en un procedimiento de esta invención puede variar; sin embargo, es necesario que la cantidad de ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. En general, se administran niveles de dosificación de entre 0,000001 y 100 mg diarios/kg de peso corporal en humanos y en otros animales, por ejemplo, mamíferos.
Un intervalo de dosificación preferido es de 0,01 a 5,0 mg diarios/kg de peso corporal, que pueden administrarse en una dosis única o dividida en múltiples dosis.
Aunque que es posible administrar el agonista de la somatostatina como el compuesto puro o sustancialmente puro, también puede presentarse como una formulación o preparación farmacéutica. Las formulaciones que se usan en la presente invención, tanto para humanos como para animales, comprende cualquiera de los agonistas de la somatostatina que se describen a continuación, junto con uno o más vehículos farmacéuticos aceptables para estas y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos.
El vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con el ingrediente (o ingredientes) activos de la formulación (por ejemplo, capaz de estabilizar péptidos) y no nocivo para el sujeto que se va a tratar. Preferiblemente, la formulación no debería incluir agentes oxidantes u otras sustancias que se sabe son incompatibles con péptidos. Por ejemplo, los agonistas de la somatostatina en forma cíclica (por ejemplo, con enlace disulfuro interno de cisteínas) se oxidan; de este modo, la presencia de agentes reductores como excipientes podría llevar a una apertura del puente difulsuro de la cisteína. Por otro lado, la condiciones muy oxidativas pueden llevar a la formación de sulfóxido de cisteína y a la oxidación del triptófano. Por tanto, es importante seleccionar cuidadosamente el excipiente. El pH es otro de los factores clave y puede ser necesario tamponar el producto en condiciones ligeramente ácidos (pH 5 a 6).
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de unidades de dosificación y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner el ingrediente (o ingredientes) activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios.
En general, las formulaciones para comprimidos o polvos se preparan mezclando uniforme y estrechamente el ingrediente activo con los vehículos sólidos divididos en trozos pequeños y, a continuación, si es necesario, como en el caso de comprimidos, moldeando el producto en la forma y tamaño deseados.
Las formulaciones adecuadas para la administración por vía parenteral (por ejemplo, intravenosa), por otro lado, comprende soluciones acuosos convenientemente esterilizadas del ingrediente (o ingredientes) activo. Preferiblemente, las soluciones son isotónicas con la sangre del sujeto que se va a tratar. Estas formulaciones pueden prepararse convenientemente disolviendo el ingrediente (o ingredientes) activo en un disolvente que comprende agua para producir una solución acuosa y esterilizando dicha solución. La formulación puede presentarse en recipientes unitarios o multidosis, por ejemplo, ampollas o viales sellados.
Las formulaciones adecuadas para las administraciones de liberación mantenida por vía parenteral (por ejemplo, formulaciones de polímeros biodegradables) también son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 3.773.919 y 4.767.628 y la publicación PCT Nº WO 94/15587.
Preferiblemente, las composiciones para administración por vía rectal o vaginal son supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera para supositorio.
Las composiciones para administración por vía nasal o sublingual también se preparan con excipientes convencionales bien conocidos en la técnica.
Para la administración tópica, pueden usarse mejor en forma de soluciones, cremas, pomadas balsámicas, lociones, pomadas y similares.
La somatostatina o el agonista de la somatostatina también puede administrarse con iniciadores conocidos (por ejemplo, quimioterapéuticos) del proceso fibrótico para mejorar la fibrosis o para prevenir la iniciación de la fibrosis.
Se apreciarán otras características y ventajas de la invención a partir de la descripción de las realizaciones preferidas y de las reivindicaciones.
Abreviaturas
\beta-Nal = \beta-naftil-alanina
\beta-Pal = \beta-piridil-alanina
hArg(Bu) = N-guanidin-(butil)-homoarginina
hArg(Et)_{2} = N,N'-guanidin-(dietil)-homoarginina
hArg(CH_{2}CF_{3})_{2} = N,N'-guanidin-bis-(2,2,2,-trifluoro etil)-homoarginina
hArg(CH_{3}, hexil) = N,N'-guanidin-(metil, hexil)-homoarginina
Lys(Me) = N^{\varepsilon}-metil-lisina
Lys (iPr) = N^{\varepsilon}-isopropil-lisina
AmPhe = aminometilfenil-alanina
AChxAla = aminociclohexil-alanina
Abu = ácido alfa-aminobutírico
Tpo = 4-tioprolina
MeLeu = N-metil-leucina
Orn = ornitina
Nle = norleucina
Nva = norvalina
Trp(Br) = 5-bromo-triptófano
Trp(F) = 5-fluoro-triptófano
Trp(NO_{2}) = 5-nitro-triptófano
Gaba = ácido \gamma-aminobutírico
Bmp = \beta-mercaptopropionilo
Ac = acetilo
Pen = pencilamina.
Descripción detallada de la invención
La fibrosis que se inhibe puede estar localizada en diversas partes del cuerpo y puede ser de una clase en particular, por ejemplo, la fibrosis puede localizarse:
En el riñón, por ejemplo, la fibrosis como se observa en glomerulonefritis (véase Yoshkioka y col., Lab. Invest 1993; 68: 154-63), nefrotapía diabética (véase Yamamoto y col., Proc Natl Acad Sci USA 1993;90: 1814-8), rechazo del injerto (véase Shihab y col., J Am Soc Nephrol 1993;4: 671, resumen) y nefropatía por VIH (véase Border y col., J Am Soc Nephrol 1993;4: 675, resumen);
En el hígado, por ejemplo, cirrosis (véase Castilla y col., N Engl J Med 1991;324: 933-940 y Nagy y col., Hepatology 1991;14: 269-73), y enfermedad venooclusiva (véase Anscher y col., N Engl J Med 1993;328: 1592-8);
En el pulmón, por ejemplo, fibrosis idiopática (por ejemplo, Anscher y col., N Engl J Med 1993;328: 1592-8 y Brockelmann y col., Proc Natl Acad Sci USA 1991;88: 6642-6) y fibrosis autoinmune (véase Deguchi, Ann Rheum Dis 1992;51: 362-5);
En la piel, por ejemplo, esclerosis sistémica (véase Kulozik y col., J Clin Invest 1990;86: 917-22), queloides (véase Peltonen y col., J Invest Dermatol 1991;97: 240-8), cicatrices (véase Ghahary y col., J Lab Clin Med 1993;122: 465-73), y síndrome de eosinofília-mialgia (véase Varga y col., Ann Intern Med 1992;116: 140-7);
En el sistema nervioso central, por ejemplo, fibrosis intraocular (véase Conner y col., J Clin Invest 1989;83: 1661-6);
En el sistema cardiovascular, por ejemplo, reestenosis vascular (véase Nikol y col., J Clin Invest 1992;90: 1582-92);
En la nariz, por ejemplo, poliposis nasal (véase Ohno y col., J Clin Invest 1992;89: 1662-8);
En hueso o medula ósea (véase Harrison's Principles of Internal Medicine, Tercera Edición, Volumen 2, Capítulo 362, pág. 2197-2199; Najean, Y. y col., Leuk Lymphoma, 1996, 22 Supl 1:111-119 y Reith, J.D. y col., Am J Srg Pathol, 1996 20(11): 1368-1377);
En un órgano endocrino (véase Endocrinology, Tercera Edición, Editado por Leslie J. DeGroot, Vol. 1, pág. 165-177 y pág. 747-751);
y en el sistema gastrointestinal (véase Mizoi, T. y col., Cancer Res., 1993 53(1): 183-190 y Tahara, E., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1990, 116(2), 121-131).
Puede inducirse un trastorno fibrótico por varias causas que incluyen:
quimioterapia, por ejemplo, fibrosis pulmonar resultado del tratamiento con bleomicina, clorambucil, ciclofosfamida, metotrexato, mustina o procarbazina (véase Key Facts in Oncology by Lilly, Drug Therapy, pág. 11, 1994);
exposición a la radiación accidental o intencionada como en radioterapia, por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) como resultado de la radiación (véase Cecil Textbook of Medicine, 19ª Edición, editado por James B. Wyngaarden, Lloyd H. Smith, Jr. y J. Claude Bennet, Capítulo 60, Tabla 60-5, pág. 399, 1992);
factores ambientales o industriales o contaminantes tales como agentes químicos, humos, metales, vapores, gases, etc., por ejemplo, EPI resultado de amianto o carbonilla (véase Cecil Textbook of Medicine, 19ª Edición, editado por James B. Wyngaarden, Lloyd H. Smith, Jr. y J. Claude Bennet, Capítulo 60, Tabla 60-2, pág. 398, 1992);
un fármaco o una combinación de fármacos, por ejemplo, antibióticos (por ejemplo, penicilinas, sulfonamidas, etc.); fármacos cardiovasculares (por ejemplo, hidralazina, betabloqueantes, etc.); fármacos del SNC (fenitoína, clorpromacina, etc.); fármacos antiinflamatorios (por ejemplos, sales de oro, fenilbutazona, etc.), etc., puede causar EPI (véase Cecil Textbook of Medicine, 19ª Edición, editado por James B. Wyngaarden, Lloyd H. Smith, Jr. y J. Claude Bennet, Capítulo 60, Tabla 60-4, pág. 398, 1992);
un trastorno de la reacción inmune, por ejemplo, enfermedad crónica de injerto contra huésped con fibrosis dérmica (véase Fibrotic Skin Diseases, Editorial J. Uitto y S. Jimenez, Arch, Dermatol, Vol 126, mayo 1990, pág. 662);
estados patológicos tales como neumonía por aspiración que es una causa conocida de EPI (véase Harrison's Principles of Internal Medicine, Doceava Edición, Capítulo 211, Tabla 211-1, pág. 1083) y fibrosis inducida por parásitos (véase Wahl, S.M., Kindney Int, 1997, 51(5): 1370-1375); y
heridas, por ejemplo, traumatismo cerrado, incisiones quirúrgicas, heridas de guerra, etc., así como en heridas penetrantes del SNC (véase Ann Logan, y col., Brain Research, 587 (1992), 216-225).
Somatostatina y sus agonistas
La somatostatina (factor inhibidor de la liberación de somatotropina o SRIF) tiene tanto una isoforma de 14 aminoácidos (somatostatina-14) y una isoforma de 28 aminoácidos (somatostatina-28). Véase Wilson, J. y Foster, D., Williams Textbook of Endocrinology, pág. 510 (7ª ed., 1985). El compuesto es un inhibidor de la secreción de la hormona del crecimiento y originalmente, se aisló a partir del hipotálamo. Brazeau y col., Science 179:77 (1973). La duración del efecto in vivo de la somatostatina nativa es muy corta ya que se inactiva rápidamente mediante endo y exopeptidadas. Se han preparado muchos análogos nuevos para potenciar la duración del efecto, la actividad biológica y la selectividad (por ejemplo, para el receptor de la somatostatina en especial) para esta hormona. Estos análogos se denominarán en este documento "agonistas de la somatostatina". Adicionalmente, también están dentro de la acepción de "agonistas de la somatostatina" compuestos que son péptidos cortos modificados con restos orgánicos y no peptídicos, tales como moléculas orgánicas que no tiene un aminoácido reconocido por la técnica como parte de su estructura, que se unen al receptor (receptores) de somatostatina.
Se han aislados diversos receptores de somatostatina (SSTR), por ejemplo, SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 y SSTR-5. De este modo, el agonista de somatostatina puede ser un agonista de SSTR-1, agonista de SSTR-2, agonista de SSTR-3, agonista de SSTR-4 o un agonista de SSTR-5. En una realización, el agonista de somatostatina es un agonista de SSTR-2 o un agonista de SSTR-5. Lo que se entiende como un "agonista de SSTR-2" o un "agonista de SSTR-5" es un compuesto que (1) tiene unA alta afinidad (por ejemplo, Ki menor de 1 :M o, preferiblemente, menor de 10 nM) por SSTR-2 o SSTR-5, respectivamente (según se define mediante el ensayo de unión al receptor descrito a continuación), y (2) inhibe la formación de fibrosis (por ejemplo, según se define mediante el ensayo biológico descrito a continuación).
El agonista de somatostatina también puede ser selectivo para un receptor de la somatostatina en especial, por ejemplo, tener una afinidad de unión mayor por un subtipo de receptor de somatostatina en particular. En una realización, el receptor de somatostatina es un agonista selectivo de SSTR-2 o SSTR-5.
Los agonistas de somatostatina que puede usarse para la práctica del procedimiento terapéutica de la presente invención incluyen los cubiertos por las fórmulas o aquellos enumerados específicamente en las publicaciones recogidas a continuación.
Solicitud EP Nº P5 164 EU (Inventor: G. Keri); Van Binst, G. y col. Peptide Research 5:8 (1992); Horvath, A. y col. Resumen, "Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity", 22º Simposio Europeo de Péptidos, septiembre 13-19, 1992, Interlaken, Suiza;
Solicitud PTC WO 91/09056 (1991);
Solicitud EP 0 363 589 A2 (1990);
Patente de EE.UU. Nº 4.904.642 (1990);
Patente de EE.UU. Nº 4.871.717 (1989);
Patente de EE.UU. Nº 4.853.371 (1989);
Patente de EE.UU. Nº 4.725.577 (1988);
Patente de EE.UU. Nº 4.684.620 (1987);
Patente de EE.UU. Nº 4.650.787 (1987);
Patente de EE.UU. Nº 4.603.120 (1986);
Patente de EE.UU. Nº 4.585.755 (1986);
Solicitud EP 0 203 031 A2 (1986);
Patente de EE.UU. Nº 4.522.813 (1985);
Patente de EE.UU. Nº 4.486.415 (1984);
Patente de EE.UU. Nº 4.485.101 (1984);
Patente de EE.UU. Nº 4.435.385 (1984);
Patente de EE.UU. Nº 4.395.403 (1983);
Patente de EE.UU. Nº 4.369.179 (1983);
Patente de EE.UU. Nº 4.360.516 (1982);
Patente de EE.UU. Nº 4.358.439 (1982);
Patente de EE.UU. Nº 4.328.214 (1982);
Patente de EE.UU. Nº 4.316.890 (1982);
Patente de EE.UU. Nº 4.310.518 (1982);
Patente de EE.UU. Nº 4.291.022 (1981);
Patente de EE.UU. Nº 4.238.481 (1980);
Patente de EE.UU. Nº 4.235.886 (1980);
Patente de EE.UU. Nº 4.224.190 (1980);
Patente de EE.UU. Nº 4.211.693 (1980);
Patente de EE.UU. Nº 4.190.648 (1980);
Patente de EE.UU. Nº 4.146.612 (1979) y
Patente de EE.UU. Nº 4.133.782 (1979).
Los ejemplos de agonistas de la somatostatina incluyen los siguientes análogos de somatostatina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que se describen en las referencias citadas anteriormente:
D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2} (BIM-23014);
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
D-\beta-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH_{2} (un puente amida entre Lys* y Asp);
Ac-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-L-hArg(Et)_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-L-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-hArg(CH_{3}, hexil)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-hArg(hexil)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Propionil-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-\beta-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)_{2}-NH_{2};
Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-pentafluoro-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-\beta-Nal-Cys-pentafluoro-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-\beta-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH_{2};
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe);
ciclo (D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe);
ciclo (D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe);
ciclo (D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe);
ciclo (D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr);
ciclo (Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH_{2})_{4}CO);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-\beta-Ala);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH;
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO_{2})-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba);
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH;
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH;
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH_{2})_{3}-CO);
ciclo (Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba); y
H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH_{2} (BIM-23268).
Puede apreciarse que para todos los agonistas de somatostatina descritas en este documento, cada resto de aminoácido presenta la estructura –NH-C(R)H-CO-, en la que R es la cadena lateral (por ejemplo, CH_{3} para Ala) excepto para Thr-ol que significa -NH-CH(CH(CH_{3})OH)-CH_{2}-OH y Pro que significa prolinilo. Las líneas entre los restos de aminoácidos representan uniones peptídicas que unen los aminoácidos. También, cuando el resto de aminoácido es ópticamente activo, es la configuración en forma L- la deseada, a no ser que se designe expresamente que es forma D-. Se forma un puente disulfuro entre dos restos de Cys, sin embargo, esto no se muestra.
También está dentro de la invención el uso de agonistas lineales de somatostatina con la fórmula siguiente:
7
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A^{1} es un isómero D- o L- de Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, \beta-Nal, \beta-Pal, Trp, Phe, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, p-X-Phe u o-X-Phe;
A^{2} es Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, \beta-Nal, piridil-Ala, Trp, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, o-X-Phe, o p-X-Phe;
A^{3} es piridil-Ala, Trp, Phe, \beta-Nal, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, o-X-Phe o p-X-Phe;
A^{6} es Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu o Ser;
A^{7} es Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, \beta-Nal, piridil-Ala, Trp, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, o-X-Phe o p-X-Phe;
A^{8} es un isómero D- o L- de Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, \beta-Nal, piridil-Ala, Trp, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, p-X-Phe o o-X-Phe;
cada R_{1} y R_{2}, independientemente, es H, grupos mono o polihidroxi acilo C_{2}-_{12} o grupos mono o polihidroxi alquilo C_{2}-_{12} y R_{3} es OH o NH_{2}, con la condición de que al menos uno de A^{1} y A^{8} y uno de A^{2} y A^{7} sean un aminoácido aromáticos y con la condición además de que A^{1}, A^{2}, A^{7} y A^{8} no puede ser todos aminoácidos aromáticos.
Ejemplos de agonistas lineales que se usan en el procedimiento de esta invención incluyen:
H-D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-p-NO_{2}-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Nal-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2}; y
H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-\beta-D-Nal-NH_{2} o una sal farmacéuticamente aceptable.
de los mismos.
Si se desea, pueden unirse al agonista de la somatostatina uno o más restos químicos, por ejemplo, un derivado de azúcar, mono o polihidroxi alquilo C_{2-12}, grupos mono o polihidroxi acilos C_{2-12} o un derivado de piperazina, por ejemplo, al extremo N-terminal del aminoácido. Véase la solicitud PCT WO 88/02756, la solicitud Europea 0 329 295 y la solicitud PCT Nº WO 94/04752. Un ejemplo de agonistas de la somatostatina que contienen sustituciones químicas en el extremo N-terminal son:
8
9
10
11
(BIM-23197) o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
Síntesis de agonistas de somatostatina
Los procedimientos para sintetizar agonistas de la somatostatina están bien documentados y están dentro de la capacidad de un experto en la técnica, por ejemplo, como se ilustra en las patentes de EE.UU. y otras publicaciones citadas anteriormente en este documento.
La síntesis de secuencias cortas de aminoácidos está bien establecida en la técnica de péptidos. Por ejemplo, la síntesis de D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2}, descritas anteriormente, puede sintetizarse siguiendo el protocolo mostrado en la patente de EE.UU. Nº 4.853.371 y la síntesis de H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2}, descrita anteriormente, puede lograrse siguiendo el protocolo mostrado en el Ejemplo I de la Solicitud de Patente Europea 0 395 417 A1. La síntesis de agonistas de somatostatina con un extremo N-terminal sustituido puede obtener, por ejemplo, siguiendo el protocolo mostrado en el documento WO 88/02756, Solicitud de Patente Europea Nº 0 329 295 y la publicación PCT Nº WO 94/04752.
Ensayo de unión al receptor de la somatostatina
Se han descrito los clones de los ADNc de SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 y SSTR-5 (SSTR-1 y SSTR-2 en Yamada, Y., y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 89:251-255 (1992); SSTR-3 en Yamada, y col., Mol. Endocrinol. 6:2136-2142 (1993) y SSTR-4 y SSTR-5 en Yamada, y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 195:844-852 (1993)) y también están disponible en la American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) (ATCC Nº 79044 (SSTR-1), 79046 (SSTR-2) y 79048 (SSTR-3)). En base a los mapas de endonucleasas de restricción, puede escindirse la región codificadora completa de cada ADNc de SSTR mediante la digestión con la endonucleasa de restricción adecuada (Maniatis, T., y col., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, CSHL, 1982). Las endonucleasas de restricción están disponibles en New England Biolabs (Beverly, MA). Este fragmento de ADNc se insertó en el vector de expresión de mamíferos, pCMV (Russell, D., y col., J. Biol. Chem., 264:8222-8229 (1989)), usando técnicas convencionales de biología molecular (véase, por ejemplo, Maniatis, T., y col., Molecular Cloning,-A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1982) para producir los plásmidos de expresión pCMV-SSTR-1 humano hasta pCMV-SSTR-5. Otros vectores de expresión de mamíferos incluyen pcADN1/Amp (Invitrogen, Sandlesy, CA). Los plásmidos de expresión se introdujeron en la bacteria hospedadora adecuada E. coli HB101 (Stratagene, La Jolla, CA) y se prepararon los plásmidos de ADN para transfección en gradientes de cloruro de cesio.
Las células CHO-K1 (de ovario de hámster chino) se obtuvieron de la ATCC (Nº de la ATCC CCL 61). Las células de crecieron y mantuvieron en medio F12 de Ham (Gibco BRL, Grand Island, NY) suplementado con suero bovino fetal al 10% en condiciones convencionales de cultivo tisular. Para la transfección, las células se pusieron en placas a una densidad de 1 x 10^{6}/60 cm de placas (Baxter Scientific Products, McGaw Park, IL). La transfección mediada de ADN se realizó utilizando el procedimiento de la precipitación conjunta con fosfato cálcico (Ausubel, F.M., y col., Current Protocols en Molecular Biology, John Wiley e hijos, 1987). Se incluyó el plásmido pRSV-neo (ATCC; Nº de la ATCC 37198) como un marcador seleccionable a una concentración 1/10 del plásmido de expresión. Las líneas celulares clonales de CHO-K1 que habían heredado de forma estable el ADN transfectado, se seleccionaron creciéndolas en medio F12 de Ham que contenía suero bovino fetal al 10% y 0,5 mg/ml de G418 (Sigma). Las células se clonaron en anillo y se expandieron en el mismo medio para su análisis.
La expresión de los receptores SSTR-1 a SSTR-5 humanos en las células CHO-K1 se detectó por análisis de la transferencia del ARN total preparado a partir de las células (Sambrook, J.E., y col., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2ª Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1989) y por unión al receptor usando como ligando [^{125}I-Tyr^{11}]-somatostatina-14 como ligando. Las líneas celulares transfectadas que expresan los receptores SSTR humanos se expandieron clonalmente en cultivo y se usaron en el siguiente protocolo de unión a SSTR.
Se prepararon extractos de membranas mediante homogeneización de las células transfectadas en 20 ml de Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo con un homogenizador de tejidos (posición 6, 15 segundos). Se añadió tampón hasta obtener un volumen final de 40 ml y el homogeneizado se centrifugó en una centrífuga Sorval®, con rotor SS-34 (Sorval, Newtown, Connecticut) a 39.000 g durante 10 min a 0-4ºC. El sobrenadante resultado se decanto y eliminó. El precipitado de homogeneizó de nuevo en tampón enfriado en hielo, se diluyó y se centrifugó como anteriormente. El sedimento final se resuspendió en el Tris HCl 10 mM y se mantuvo en hielo para el ensayo de unión al receptor.
Las alícuotas de la preparación de membranas se incubaron durante 30 min a 30ºC con [^{125}I-Tyr^{11}]somatostatina-14, 0,05 nM (2000 Ci/mmol; Amersham Corp., Arlington Heights, IL) en HEPES 50 Mm (pH 7,4) que contenía un agonista de somatostatina de ensayo a diversas concentraciones (por ejemplo, 10^{-11} a 10^{-6}), albúmina sérica bovina (fracción V) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a 10 mg/ml, MgCl_{2} (5 nM), Trasilol (también conocido como aprotinina) (Sigma Chemical Co.) (200 KUI/ml); bacitracina (Sigma Chemical Co.) (0,02 mg/ml) y fluoruro de fenil metil sulfonilo (Sigma Chemical Co.) (0,02 mg/ml). El volumen final del ensayo era de 0,3 ml. Las incubaciones se terminaron mediante filtración rápida a través de filtros CF/C (empapados previamente en polietilenimina al 0,3% durante 30 min) usando un colector de filtración Brandel (Brandel Research and Development Co., Gaithersburg, Maryland). A continuación, cada tubo y filtro se lavaron tres veces con alícuotas de 5 ml de tampón enfriado en hielo. La unión específica se definió como el total de [^{125}-I-Tyr^{11}]somatostatina-14 unida menos la que se une en presencia de 1000 nM de somatostatina-14. Los valores de Ki de los agonistas de somatostatina ensayados se calcularon usando la siguiente fórmula: Ki = CI_{50}/[1+(CL/CEL)] donde CI_{50} es la concentración del agonista de somatostatina de ensayo requerida para inhibir el 50 por ciento de la unión específica del radioligando [^{125}I-Tyr^{11}]somatostatina-14, CL es la concentración del radioligando (0,05 nM) y CEL es la constante del equilibrio de disociación del radioligando (0,16 nM). Los valores de Ki (nM) para los agonistas de la somatostatina ensayados se muestran en la Tabla I.
TABLA I
hSSTR-1 hSSTR-2 hSSTR-3 hSSTR-4 hSSTR-5
Somatostatina-14 2,256 0,71 1,432 1,768 0,883
Somatostatina-28 2,382 0,57 1,021 7,93 0,383
BIM-23014 2414 1,10 121 1826 5,21
BIM-23190 5210 0,47 2154 7537 11,1
BIM-23197 6016 0,09 26,8 3897 9,81
BIM-23268 12,27 6,84 62 19,96 0,38
Inhibición de la fibrosis
Puede ensayarse la capacidad de los agonistas de somatostatina para inhibir la fibrosis.
(a) Demostración de la actividad antifibrótica in vitro
Las ratas se inyectados con suero antitimocito (ATS) (véase S. Okuda y col., J. Clin. Invest. Vol. 86, 1990, pág. 453-462) para inducir glomerulonefritis o con solución salina tamponada con fosfato (PBS) para servir como controles. Los riñones se retiraron seis días después, se aislaron los glomérulos y se colocaron en cultivo durante 72 horas. Las condiciones de cultivo consistían en 2000 glomérulos/pocillo en volumen de 1 ml de RPMI 1640 sin suero (suplementado con insulina) (Gibco, Gaithersburg, Maryland). Se añaden la somatostatina o los agonistas de la somatostatina de ensayo en el tiempo de cultivo. Los sobrenadantes de los cultivos se recogieron y se conservaron a -70ºC hasta que se ensayó la determinación de la concentración de colágeno I, factor de crecimiento transformante \beta-1 (TGF\beta-1), fibronectina que contiene un dominio A extra (fibronectina EDA+) e inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1) como marcadores de la actividad fibrótica. Además, se examinan los glomérulos individuales mediante tinción con inmunofluorescencia y se valoraron las proteínas relevantes de la matriz. Se compararon los valores entre los glomérulos controles fibróticos negativos tratados con PBS; los glomérulos control fibrótico positivo sin tratar con el fármaco, tratados con ATS y los glomérulos fibróticos tratados con el fármaco, tratados con ATS, para determinar el grado en el que la somatostatina o los agonistas de la somatostatina inhiben el proceso fibrótico.
(b) Demostración de la actividad antifibrótica in vivo
Las ratas se inyectaron con suero antitimocito (ATS) para inducir glomerulonefritis o con solución salina tamponada con fosfato (PBS) como control. Una hora después, se inicia el tratamiento con somatostatina o un agonista de la somatostatina. La somatostatina o el agonista de la somatostatina se administran por vía subcutánea dos veces al día durante 5 días. El quinto día, las ratas se colocaron en jaulas metabólicas y se recoge la orina de 24 horas para determinar el contenido de proteínas. El sexto día, se extraen los riñones y las muestras del tejido se colocan en formalina o se congelan para evaluación histológica. Los glomérulos se aíslan a partir del tejido restante y se colocan en cultivo durante 72 horas. Las condiciones de cultivo consistieron en 2000 glomérulos/pocillo en un volumen de 1 ml de RPMI 1640 sin suero (suplementado con insulina). Los sobrenadantes de los cultivos se recogen y se conservan a -70ºC hasta que se ensayó la determinación de la concentración de colágeno I, factor de crecimiento transformante \beta-1 (TGF\beta-1), fibronectina que contiene un dominio A extra (fibronectina EDA+) e inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1) como marcadores de la actividad fibrótica. La presencia de proteínas de la matriz se mide a través de la tinción con inmunofluorescencia de secciones de riñón congeladas con anticuerpos para las proteínas de matrices inducidas por TGF\beta-1 tales como fibronectina EDA+, colágeno I, PAI-1 y tenasina. Las medidas directas de TGF\beta-1, PAI-1 y fibronectina en los sobrenadantes del cultivo de los glomérulos aislados cultivados pueden determinarse mediante ELISA (ensayo de inmunoabsorción ligado a enzima). Las muestras de glomérulos de cada grupo pueden usarse para extraer el ARNm y determinar los niveles del mensajero de TGF\beta-1, CADPH, colágeno I, colágeno III, fibronectina y PAI-1 mediante análisis de transferencia de ARN. Como indicador de los cambios histológicos groseros, se gradúan secciones de parafina teñidas con PAS (ácido periódico de Schiff) en función de sus valoraciones de matriz patológica. Se comparan los valores entre los animales controles fibróticos negativos tratados con PBS; los animales control fibróticos positivos sin tratar con el fármaco, tratados con ATS y los animales tratados con el fármaco, tratados con ATS para determinar el grado en el que la somatostatina o los agonistas de la somatostatina inhiben el proceso fibrótico.

Claims (14)

1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina o un agonista de la somatostatina en la preparación de un medicamento para inhibir la fibrosis en un paciente, en el que dicha fibrosis es en el riñón, en la piel, del sistema nervioso central, en hueso o en médula ósea, en el sistema cardiovascular, en la nariz, en un órgano endocrino o en el sistema gastrointestinal.
2. Uso de la reivindicación 1, en el que dicho uso es de un agonista de la somatostatina.
3. Uso de la reivindicación 2, en el que dicha fibrosis está inducida por quimioterapia, inducida por radiación, inducida por un fármaco o una combinación de fármacos, inducida por un estado patológico, inducida por un factor ambiental o industrial, inducida por una reacción inmune o inducido por una herida.
4. Uso de la reivindicación 2, en el que dicho agonista de la somatostatina se administra por vía parenteral.
5. Uso de la reivindicación 4, en el que dicho agonista de la somatostatina se administra en una formulación de liberación mantenida.
6. Uso de la reivindicación 2, en el que dicho agonista de la somatostatina se administra por vía tópica u oral.
7. Uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno fibrótico en el riñón está asociado con o causado por glomerulonefritis, nefropatía diabética, rechazo del trasplante o nefropatía por VIH; el trastorno fibrótico en el pulmón es fibrosis idiopática o fibrosis autoinmune; el trastorno fibrótico en la piel se asocia con o está causado por esclerosis sistémica, queloides, cicatrices o síndrome de eosinofilia-mialgia y el trastorno fibrótico en el sistema nervioso central es fibrosis intraocular.
8. Uso de la reivindicación 3, en el que la fibrosis inducida por quimioterapia, por radiación, por un fármaco o una combinación de fármacos, por un estado patológico, por un factor ambiental o industrial, por una reacción inmune, o por una herida está en el riñón, en la piel, en el sistema nervioso central, en el hueso o médula ósea, en el sistema cardiovascular, en un órgano endocrino o en el sistema gastrointestinal.
9. Uso de una cantidad eficaz de somatostatina o de un agonista de la somatostatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la fibrosis asociada con o causada por glomerulonefritis, nefropatía diabética, rechazo del injerto, nefropatía por VIH, fibrosis idiopática, esclerosis sistémica, desarrollo de queloides, cicatrización, síndrome de eosinofilia-mialgia, fibrosis intraocular, reestenosis vascular, poliposis nasal, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, trastorno de reacción inmune, neumonía por aspiración, fibrosis inducida por parásito, traumatismo cerrado, incisión quirúrgica y lesiones penetrantes del sistema nerviosos central en el que dichas condiciones se asocian con la sobreexpresión de TGF-\beta en pacientes.
10. Uso de la reivindicación 9, en el que se usa un agonista de la somatostatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Uso de la reivindicación 2 ó 10, en el que el agonista de la somatostatina tiene una afinidad de unión mayor por el receptor humano de subtipo 1 de la somatostatina, tiene una afinidad de unión mayor por el receptor humano de subtipo 2 de la somatostatina, tiene una afinidad de unión mayor por el receptor humano de subtipo 3 de la somatostatina, tiene una afinidad de unión mayor por el receptor humano de subtipo 4 de la somatostatina o tiene una afinidad de unión mayor por el receptor humano de subtipo 5 de somatostatina.
12. Uso de la reivindicación 2 ó 10, en el que el agonista de la somatostatina tiene una afinidad mayor de unión por uno o más del receptor humano de subtipo 1 de la somatostatina, del receptor humano de subtipo 2 de la somatostatina, del receptor humano de subtipo 3 de la somatostatina, del receptor humano de subtipo 4 de la somatostatina o del receptor humano de subtipo 5 de la somatostatina.
13. Uso de la reivindicación 2 ó 10, en el que el agonista de la somatostatina es:
12
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
A^{1} es un isómero D- o L- de Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, \beta-Nal, \beta-Pal, Trp, Phe, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, p-X-Phe o o-X-Phe, donde X es CH^{3}, Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
A^{2} es Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, \beta-Nal, piridil-Ala, Trp, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, o-X-Phe o p-X-Phe, donde X es CH^{3}, Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
A^{3} es piridil-Ala, Trp, Phe, \beta-Nal, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, o-X-Phe o p-X-Phe, donde X es CH^{3}, Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
A^{6} es Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu o Ser;
A^{7} es Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, \beta-Nal, piridil-Ala, Trp, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, o-X-Phe o p-X-Phe, donde X es CH_{3}, Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
A^{8} es un isómero D- o L- de Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, \beta-Nal, piridil-Ala, Trp, 2,4-dicloro-Phe, pentafluoro-Phe, p-X-Phe o o-X-Phe, donde X es CH^{3}, Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
cada R_{1} y R_{2}, independientemente es H, grupos mono o polihidroxi acilo C_{2}-_{12} o grupos mono o polihidroxi alquilo C_{2}-_{12} y R_{3} es OH o NH_{2}, con la condición de que al menos uno de A^{1} y A^{8} y uno de A^{2} y A^{7} sean un aminoácido aromáticos y con la condición además de que A^{1}, A^{2}, A^{7} y A^{8} no pueden ser todos aminoácidos aromáticos.
14. Uso de la reivindicación 2 ó 10, en el que el agonista de la somatostatina es
H-D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-p-NO_{2}-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Nal-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-\beta-D-Nal-NH_{2};
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
D-\beta-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH_{2}, en donde hay un puente amida entre Lys* y Asp;
Ac-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-L-hArg(Et)_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-L-hArg(CH_{2}-CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-hArg(CH_{3}, hexil)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-hArg(hexil_{2})-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Propionil-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-\beta-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)_{2}-NH_{2};
Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2};
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-pentafluoro-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-\beta-Nal-Cys-pentafluoro-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-\beta-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH_{2};
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe);
ciclo (D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe);
ciclo (D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe);
ciclo (D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe);
ciclo (D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr);
ciclo (Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
ciclo (Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH_{2})_{4}CO);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-\beta-Ala);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH;
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO_{2})-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba);
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH;
ciclo (Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH;
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba);
ciclo (Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
ciclo (Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH_{2})_{3}-CO);
ciclo (Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
ciclo (Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2},
H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH_{2}
13
14
o D-Phe-ciclo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
ES97939392T 1996-08-30 1997-08-27 Procedimiento de inhibicion de la fibrosis con agonistas de somatostatina. Expired - Lifetime ES2258282T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70579096A 1996-08-30 1996-08-30
US705790 1996-08-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2258282T3 true ES2258282T3 (es) 2006-08-16

Family

ID=24834961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97939392T Expired - Lifetime ES2258282T3 (es) 1996-08-30 1997-08-27 Procedimiento de inhibicion de la fibrosis con agonistas de somatostatina.

Country Status (13)

Country Link
US (3) US6268342B1 (es)
EP (2) EP1574219A3 (es)
JP (2) JP2001500483A (es)
CN (1) CN1229357A (es)
AT (1) ATE322905T1 (es)
AU (2) AU3215597A (es)
CA (1) CA2264309A1 (es)
DE (1) DE69735674T2 (es)
ES (1) ES2258282T3 (es)
HU (1) HUP9903918A3 (es)
PL (1) PL331922A1 (es)
WO (2) WO1998008528A1 (es)
ZA (1) ZA977783B (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3215597A (en) * 1996-08-30 1998-03-19 Biomeasure Incorporated Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist
US5968903A (en) * 1998-05-07 1999-10-19 Biomeasure, Incorporated Inhibition of H. pylori proliferation
US6150333A (en) * 1998-07-30 2000-11-21 Biomeasure, Inc. Methods of using a somatostatin analogue
EP1291022A1 (en) * 1998-07-30 2003-03-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Methods of using lanreotide, a somatostatin analogue
JP2002521456A (ja) * 1998-07-30 2002-07-16 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス ソマトスタチン類似体の使用法
IES990700A2 (en) * 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
WO2001066140A1 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Genzyme Corporation Use of tgf-beta antagonists to treat or to prevent loss of renal function
CZ299362B6 (cs) 2001-03-08 2008-07-02 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Antagonisté somatostatinu
EP1397150A4 (en) * 2001-04-09 2005-01-26 Administrators Ofthe Tulane Ed Somatostatin agonists
AU2002324701A1 (en) * 2001-08-14 2003-03-03 Japan Tobacco, Inc. Gene expression profiles in glomerular diseases
US20070098784A1 (en) 2001-09-28 2007-05-03 Nutraceutix, Inc. Delivery system for biological component
US7189856B2 (en) * 2001-12-28 2007-03-13 Gideon Shapiro Non-peptide somatostatin receptor ligands
WO2004039403A1 (ja) * 2002-10-31 2004-05-13 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. 角膜障害治療剤
US20050043272A1 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
EP1522311A1 (fr) * 2003-10-10 2005-04-13 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Utilisation de la somatostine ou d'un de ses analogues pour préparer un médicament destiné à réguler la réserve folliculaire ovarienne chez la femme non ménopausée
WO2005079314A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
WO2005082844A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Oy Juvantia Pharma Ltd Treatment of diseases by using a somatostatin receptor agonist
WO2005082845A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Oy Juvantia Pharma Ltd Novel therapies with somatostatin receptor agonists
PL1734970T3 (pl) 2004-03-12 2015-05-29 Intercept Pharmaceuticals Inc Leczenie zwłóknienia z zastosowaniem ligandów FXR
CN1961003B (zh) 2004-03-31 2013-03-27 健泰科生物技术公司 人源化抗TGF-β抗体
EP1773128A2 (en) * 2004-08-02 2007-04-18 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
EP1948675B1 (en) 2005-10-25 2014-07-30 The Johns Hopkins University Methods and compositions for the treatment of marfan syndrome and associated disorders
US8454952B2 (en) 2006-03-13 2013-06-04 The Johns Hopkins University Augmentation of endothelial thromboresistance
WO2008011216A2 (en) 2006-05-16 2008-01-24 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Galactose-pronged polysaccharides in a formulation for antifibrotic therapies
FR2907682B1 (fr) * 2006-10-26 2012-12-07 Vincience Composition cosmetique et/ou pharmaceutique comprenant comme principe actif au moins un peptide et utilisation de ce peptide.
RU2010114025A (ru) * 2007-09-11 2011-10-20 Мондобайотек Лабораториз Аг (Li) ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДА Gly-Arg-Gly-Asp-Asn-Pro В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА
JP5799397B2 (ja) 2008-06-12 2015-10-28 イプセン・バイオイノベーション・リミテッドＩｐｓｅｎ Ｂｉｏｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌の抑制
CA2727082C (en) 2008-06-12 2019-02-26 Syntaxin Limited Fusion proteins for use in suppression of acromegaly
GB0820970D0 (en) 2008-11-17 2008-12-24 Syntaxin Ltd Suppression of cancer
ME02464B (me) 2010-03-12 2017-02-20 Genzyme Corp Kombinovana terapija za lečenje raka dojke
WO2011151782A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Preglem Sa A role for somatostatin to modulate initiation of follicular growth in the human ovary
EP2399931A1 (fr) * 2010-06-22 2011-12-28 Ipsen Pharma S.A.S. Nouveaux composés octapeptidiques et leur utilisation thérapeutique
CA2823154A1 (en) 2010-12-27 2012-07-05 Lsip, Llc Ips cells and method for generating same
EP2799537B1 (en) 2011-12-28 2021-09-22 Kyoto Prefectural Public University Corporation Normalization of culture of corneal endothelial cells
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
CN104768565B (zh) 2012-11-01 2017-04-26 益普生制药股份有限公司 促生长素抑制素类似物及其二聚体
HRP20171873T1 (hr) 2013-02-07 2018-02-23 Scifluor Life Sciences, Inc Fluorinirani antagonisti integrina
US9339515B2 (en) 2013-02-20 2016-05-17 Galectin Therapeutics, Inc. Method for treatment of pulmonary fibrosis
CA2927898C (en) 2013-10-31 2021-11-16 Kyoto Prefectural Public University Corporation Therapeutic drug for diseases related to endoplasmic reticulum cell death in corneal endothelium
KR102647026B1 (ko) 2015-02-19 2024-03-12 사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크 플루오르화 테트라히드로나프티리디닐 노난산 유도체 및 이의 용도
KR20170141757A (ko) 2015-04-30 2017-12-26 사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크 테트라하이드로나프티리디닐 프로피온산 유도체 및 이의 용도
US10882903B2 (en) 2015-05-18 2021-01-05 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods and compositions for treating an alphavirus infection
WO2017189828A1 (en) 2016-04-27 2017-11-02 Scifluor Life Sciences, Inc. Nonanoic and decanoic acid derivatives and uses thereof
GB201816637D0 (en) * 2018-10-12 2018-11-28 Heptares Therapeutics Ltd Selective somatostatin receptor agonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR862206B (en) * 1985-09-12 1986-12-31 Univ Tulane Therapeutic somatostatin analogs
US4904642A (en) * 1985-09-12 1990-02-27 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
GB8716324D0 (en) 1987-07-10 1987-08-19 Sandoz Ltd Organic compounds
DE3845000C2 (de) 1987-07-10 1998-11-19 Novartis Ag Anwendung von Octreotid zur Behandlung von Brustkrebs
JP2882679B2 (ja) 1989-04-26 1999-04-12 ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド 線状ソマトスタチン類似体
HU207104B (en) 1991-01-25 1993-03-01 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new somatostatin analogs inhibiting tumour growth and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU2092597A (en) * 1996-03-07 1997-09-22 Novartis Ag Antiproliferative combinations, containing raf-targeted oligonucleotides and chemotherapeutic compounds
AU3215597A (en) * 1996-08-30 1998-03-19 Biomeasure Incorporated Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist

Also Published As

Publication number Publication date
EP1574219A2 (en) 2005-09-14
JP2001500483A (ja) 2001-01-16
PL331922A1 (en) 1999-08-16
EP1574219A3 (en) 2006-04-26
US6268342B1 (en) 2001-07-31
JP2008074857A (ja) 2008-04-03
AU726731B2 (en) 2000-11-16
ZA977783B (en) 1999-03-01
AU4149097A (en) 1998-03-19
US20010011072A1 (en) 2001-08-02
HUP9903918A3 (en) 2000-07-28
HUP9903918A2 (hu) 2000-04-28
CN1229357A (zh) 1999-09-22
EP0938328A4 (en) 2002-08-28
EP0938328A1 (en) 1999-09-01
WO1998008528A1 (en) 1998-03-05
US6787521B2 (en) 2004-09-07
US20050222025A1 (en) 2005-10-06
DE69735674T2 (de) 2007-04-05
ATE322905T1 (de) 2006-04-15
US7238666B2 (en) 2007-07-03
WO1998008529A1 (en) 1998-03-05
EP0938328B1 (en) 2006-04-12
CA2264309A1 (en) 1998-03-05
AU3215597A (en) 1998-03-19
DE69735674D1 (de) 2006-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2258282T3 (es) Procedimiento de inhibicion de la fibrosis con agonistas de somatostatina.
US5939387A (en) Method of treating insulin resistance
US20170143605A1 (en) Compositions Comprising Osteopontin Derivatives for the Inhibition of Hair Growth
ES2202864T3 (es) Agonistas de la somatostatina para disminuir el peso corporal.
US5686418A (en) Prolonging survival of transplanted pancreatic cells
WO1999056769A2 (en) Inhibition of helicobacter pylori proliferation
US6342479B1 (en) Prolonging survival of transplanted pancreatic cells
AU775508B2 (en) Inhibition of abnormal cell growth with corticotropin-releasing hormone analogs
WO2015054006A2 (en) Novel peptide compositions
MXPA99001975A (es) Metodo para inhibir la fibrosis con un agonista de somatostatina