ES2277622T3 - Derivados de 1-alilergotalcaloides, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para la profilaxis y terapia de la migraña. - Google Patents

Derivados de 1-alilergotalcaloides, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para la profilaxis y terapia de la migraña. Download PDF

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Jan Cvak
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Abstract

Derivados de alilergotalcaloides de la fórmula general (I) en la que R1 representa un grupo etilo, n-propilo, i-propilo o alilo, R3 representa hidrógeno o un grupo -OCH3, y R4 representa hidrógeno, un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o -CH2OH y el enlace entre los átomos de carbono 9 y 10 es o bien un enlace simple o bien un enlace doble omitiendo simultáneamente el radical R3.

Description

Derivados de 1-alilergotalcaloides, procedimiento para su preparación y su utilización para la profilaxis y terapia de la migraña.
La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados de ergotalcaloides con propiedades selectivas, antagonistas a los receptores 5-HT_{2} para la profilaxis y alivio de dolores de cabeza causados por migraña, M. Parkinson, y trastornos de la función de trombocitos y otros.
Antecedentes y estado de la técnica
La migraña es una de las enfermedades que ocurren con mayor frecuencia. Un 10% de la población la padecen (Worthington, 1996, Current migraine theory, Can. J. Clin. Pharm., 3, 39-51). Por ello es una de las enfermedades más comunes.
La característica de una migraña clásica es la aparición de una fase previa que conlleva inicialmente trastornos de la vista, la denominada aura visual (K. Kranda, J.J. Kulikowski, 1984, Visual Aura in classical migraine, en Neurobiology of Pain, Eds. Holden & Wilmslow, MUP) y que puede durar varios minutos y a veces horas. Al aura visual pueden seguir en algunos casos dolores pulsantes por uno o ambos lados. La aparición del aura visual, que observen sólo un 20% de los pacientes que sufren de migraña, define la denominada "migraña clásica" (M.L. Leone et al., 1995, A review of the treatment of primary headaches, Ital. J. Neurol. Sci., 16, 577-586). Al aura visual no deben seguir en cada caso dolores de cabeza, igualmente que algunos pacientes sufren en situaciones distintas ataques de dolor con o sin aura (W.F. Stewart et al., 1992, Prevalence of migraine headache in the United States, J.A.M.A., 267, 64-69); J. Olesen et al., 1994, Migraine classification and diagnosis, Neurol., 44, 56-510).
Como resumen puede decirse que la migraña clásica está constituida por dos fases principales: a) la fase aural que no aparece siempre y b) la fase aguda dolorosa marcada por dolor de cabeza. Esta última fase de dolor de cabeza está caracterizada por un dolor pulsante y náusea. A menudo, es acompañada de un temor a la luz o al ruido y puede durar varios días (P.J. Goadsby, 1997, Current concepts of the pathophysiology of migraine, Neurol. Clin. 15, 27-42).
Las causas y mecanismos de la migraña no se han elucidado por completo hasta la actualidad. Una depresión que se extiende por la corteza cerebral fue propuesta como el iniciador del aura visual de la migraña clásica (Lauritzen, 1994, Brain, 117, 199-210). Sin embargo, las consideraciones teoréticas de la citoarquitectura del centro visual hacen implausible una hipótesis de este tipo (K. Kranda, J.J. Kulikowski, 1984, Visual Aura in classical migraine, en: Neurobiology of Pain, Eds. Holden & Wilmslow, MUP).
Hasta la actualidad, existe un gran número de medicamentos propuestos o ya utilizados para el tratamiento y la prevención. Pueden citarse analgésicos, antihistamínicos, bloqueadores del canal de calcio y el grupo de los agonistas/antagonistas de serotonina, tales como los ergotalcaloides, sumatriptano, pizotifeno y propanolol. Otras clases farmacológicas pueden utilizarse potencialmente para el tratamiento de migraña y su profilaxis, tal como por ejemplo:
Vasodilatadores, neurolépticos, bloqueadores de los \beta-receptores, y también antiepilépticos, tal como valproato sódico.
A pesar de haber conseguido progresos notables en el tratamiento de la migraña durante los últimos años, tal como por ejemplo por medio del agonista 5-HT_{1} sumatriptano, dicha dolencia se diagnostica todavía a menudo incorrectamente y se trata de manera inadecuada (Worthington, 1996, Can. J. Clin. Pharm. 3, 39-51). Ninguno de los tratamientos existentes hasta la actualidad consigue un alivio permanente del dolor de cabeza de la migraña. Por ejemplo, tras administrarse sumatriptano, la enfermedad vuelve a aparecer en un 40% de los casos dentro de un periodo de 24 horas. Todas las sustancias utilizadas terapéuticamente hasta la actualidad presentan una especificidad muy baja con relación a los receptores de serotonina, lo cual da lugar a efectos secundarios (por ejemplo constricción coronal de los
vasos).
A los antagonistas 5-HT_{2B}, se les atribuye un gran potencial para el tratamiento y profilaxis de migraña. Se ha observado que los agonistas 5-HT_{2B}, tal como por ejemplo m-clorofenilpiperazina, pueden provocar ataques de migraña en las personas sensibles (Fozard y Gray, 1989, Trends Pharmacol. Sci., 10(8), 307-309). Al revés, los antagonistas HT_{2B} son capaces de impedir que se produzca una migraña (Kalkman, 1994, Life Sci., 54, 641-644).
Los medicamentos más eficaces hasta la actualidad en la profilaxis de la migraña, metisergido, pizotifeno y propanolol, ejercen un efecto antagonista sobre los receptores 5-HT_{2B} (Kalkman, 1994, Life Sci., 54(10), 641-644). Metilergometrina como el metabolito principalmente activo en el ser humano presenta también un efecto antagonista pronunciado sobre los receptores 5-HT_{2B} (Fozard y Kalkman, 1994, Arch. Pharmakol. 350(3), 225-229). Los receptores 5-HT_{2B} se han localizado en las células endotelias (piel interior del vaso), y también en las células endotelias de los vasos sanguíneos del cerebro (Ullmer et al., 1995, FEBS Lett., 370(3), 215-221), que median la relajación de vasos por liberación de óxido de nitrógeno (NO). Es posible que NO sea importante como iniciador de la migraña (Olesen et al., 1994, Ann. Neurol., 28, 791-798). Todos los medicamentos de la migraña adolecen de inconvenientes o presentan efectos secundarios importantes.
Para un efecto en contra de la migraña, es deseable también una alta eficacia de las sustancias descritas sobre los trombocitos, puesto que en la migraña se conocen varios trastornos de la función de trombocitos. Dichos trastornos se manifiestan en una adhesión y agregación aumentadas durante un ataque, un "sludging", del cual resultan una microcirculación perturbada, así como una liberación de serotonina, tromboxano A y de otras sustancias vaso-activas (véase el resumen de S. Diamond, Migraine Prevention and Management, Marcel Dekker, Basilea, 1990). Los efectos sobre los trombocitos son deseables también independientemente de la migraña en todas las situaciones de una agregación de trombocitos perturbada o aumentada.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento para el alivio y la profilaxis de la migraña.
Según la invención, se proporcionan nuevos derivados de alilergotalcaloides de la fórmula general (I)
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en la que
R_{1} representa un grupo etilo, n-propilo, i-propilo o alilo,
R_{3} representa hidrógeno o un grupo -OCH_{3}, y
R_{4} representa hidrógeno, un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o -CH_{2}OH
y el enlace entre los átomos de carbono 9 y 10 es o bien un enlace simple o bien un enlace doble omitiendo simultáneamente el radical R_{3}.
Los compuestos según la invención de la fórmula general (I) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (III)
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en la que
R_{1} representa un grupo etilo, n-propilo, i-propilo o alilo,
R_{3} representa hidrógeno o un grupo -OCH_{3}, y
R_{4} representa hidrógeno, un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o -CH_{2}OH
y el enlace entre los átomos de carbono 9 y 10 es o bien un enlace simple o un enlace doble omitiendo simultáneamente el radical R_{3},
con bromuro de alilo en CH_{2}Cl_{2}, si se desea con la adición de hidróxido de tetraetilamonio y NaOH.
Si se desea, los derivados de alilergotalcaloides obtenidos de la fórmula general (I) se convierten en una sal de adición según los métodos convencionales, preferentemente en el sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógenofosfato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, acetato, tartrato, lactato, citrato, gluconato, fumarato, maleato, hidroximaleato, succinato, pamoato, benzoato, propionato, piruvato, oxalato, malonato, cinamato, salicilato, alquilsulfonato, arilsulfonato y aralquilsulfonato.
La presente invención se refiere asimismo a medicamentos que contienen uno o más derivados de alilergotalcaloides de la fórmula general (I). Dichos derivados poseen propiedades selectivas antagonistas frente a los receptores
5-HT_{2A} y los receptores 5-HT_{2B}.
El grupo alilo introducido en N^{1} hace que los compuestos según la invención presenten una estabilidad sorprendente frente a la degradación metabólica, lo cual prolonga su duración de acción como medicamento. Además, debido a la introducción del grupo alilo, la selectividad de acción frente a los receptores 5-HT_{2B} ó 5-HT_{2A} es más alta que la de los compuestos conocidos hasta la actualidad. En caso de 1-alilergotamina y 1-alildihidroergotamina, la especificada más alta se manifiesta también en la pérdida del componente parcialmente agonista de los materiales de
partida.
Debido a sus propiedades selectivas antagonistas frente a los receptores 5-HT_{2A} y los receptores 5-HT_{2B}, los compuestos según la invención son aptos como medicamentos en particular para el tratamiento y profilaxis de migraña. Una u otras de dichas propiedades según su carácter específico es particularmente apta para ser eficaz en un ataque agudo, durante el cual, según Diener y H. Raskin y O. Appenzeller, tendrá lugar una activación reforzada del N. dorsalisraphe serotoninérgico o en la profilaxis de los ataques en los que son particularmente importantes los receptores de serotonina que se encuentran en los vasos.
Además, las sustancias según la invención presentan un efecto inhibidor sobre la agregación de trombocitos. Además del tratamiento de la migraña y de los trastornos acompañantes de la función de trombocitos, las sustancias según la invención son aptas también de forma generalizada e independientemente de la migraña para el tratamiento de una agregación de trombocitos perturbada o aumentada.
Además, las sustancias según la invención poseen una afinidad muy alta para varios receptores de dopamina y en particular para el receptor D_{2}. Esto las hace también aptas para la terapia de M. Parkinson y de otros estados de deficiencia de dopamina así como del síndrome de "Restless Legs" y de la hiperprolactinemia. Por sus efectos parcialmente agonistas y antagonistas, las sustancias según la invención son aptas adicionalmente para su aplicación como antipsicóticos.
Igualmente, los derivados de alilergotalcaloides de la fórmula general (I) son aptos para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades psíquicas y de enfermedades generales del sistema nervioso.
La presente invención se refiere a medicamentos para la administración oral, sublingual, transdermal, rectal, tópica y parenteral (por ejemplo intravenosa), que contienen, además de aditivos y sustancias auxiliares sólidos y líquidos convencionales, un compuesto de la fórmula general (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo como el principio activo.
La administración del medicamento según la invención puede realizarse en una forma de reserva especial, tal como por ejemplo en forma de una liberación controlada del principio activo, de una liberación continua, por ejemplo como vendaje transdermal, de una liberación a golpes, de una liberación retardada o de una liberación doble.
La dosificación del medicamento según la invención depende, entre otros, de la persona que se va a tratar, de la gravedad de las molestias y del tipo de administración. La dosis eficaz para la administración oral, sublingual, transdermal, rectal, tópica y parenteral está comprendida preferentemente entre un 0,001 y 20 mg por kg de peso corporal y día. Los medicamentos de la invención se prepararán de manera de por sí conocida utilizando los aditivos y sustancias auxiliares sólidos y líquidos convencionales de la técnica farmacéutica según el tipo de administración deseado.
Entre los aditivos y sustancias auxiliares utilizados, se incluyen aglutinantes, cargas, sustancias auxiliares para el tableteado, diluyentes, solubilizadores, colorantes, sustancias aromáticas, humectantes, emulsionantes, aditivos tampón del pH, sustancias auxiliares de suspensión, sustancias auxiliares no acuosas y conservantes.
Una carga puede haberse seleccionado por ejemplo de entre celulosa, manitol y lactosa. Los solubilizadores utilizados pueden ser por ejemplo almidón, derivados de almidón y polivinilpirrolidona. Ventajosa es la adición de EDTA a una solución del principio activo. Un emulsionante puede haberse seleccionado de entre laurosulfato sódico, lecitina, monooleato de sorbitán y goma arábiga. Una sustancia auxiliar de suspensión puede haberse seleccionado por ejemplo de entre sorbitol, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y las grasas de comida hidrogenadas. Entre las sustancias auxiliares no acuosas, se incluyen, entre otros, aceite de almendras, aceite de coco, ésteres de glicerol, propilenglicol y alcohol etílico. Un conservante puede haberse seleccionado por ejemplo entre p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, bisulfito y ácido ascórbico. El lubricante utilizado puede ser por ejemplo estearato de magnesio.
Una administración oral puede realizarse por ejemplo en forma sólida, como comprimidos, cápsulas, granulados, polvos y pastillas, o bien en forma líquida como solución acuosa, suspensión, jarabe o polvo soluble. Igualmente, es posible una administración en forma de un spray oral.
Una administración parenteral puede realizarse en forma de una inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa. El principio activo de la fórmula general (I) puede estar presente en forma de una suspensión líquida o en forma disuelta, que puede ser disuelto o suspendido también poco tiempo antes de la inyección. La adición de emulsionantes o humectantes puede producir una distribución uniforme del principio activo en el líquido si éste está presente en forma de una suspensión. Entre los vehículos líquidos, se incluyen, entre otros, soluciones salinas o glicerol. La concentración del principio activo está comprendida preferentemente entre un 0,1 y un 10%.
Para la administración transdermal, el principio activo de la fórmula general (I) se distribuye en una matriz portadora seleccionada por ejemplo entre aceite mineral, aceite parafínico, un poliacrilato o una cera. Si se desea, puede adicionarse también un acelerador de transporte transdermal y/o un triturador de estructuras seleccionado por ejemplo entre sulfóxido de dimetilo o propilenglicol.
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Ejemplos comparativos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención sin limitarla.
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Ejemplo 1
Síntesis y caracterización de los compuestos de la fórmula (I) según la invención
Una solución de (5R,8S,10R)-tergurida (4 g, 11,7 mM) en CH_{2}Cl_{2} (160 ml) se mezcló con una solución al 20% (v/v) de hidróxido de tetraetilamonio (8 ml) en 24 ml de NaOH al 50% (p/v). A continuación, se adicionó bromuro de alilo (5 ml, 58,6 mM) por goteo con agitación vigorosa. Tras la adición completa del bromuro de alilo, la mezcla de reacción se agitó otros 5 minutos. Tras separar las fases, la fase orgánica se lavó dos veces con 200 ml de agua y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (40 g), utilizando CH_{2}Cl_{2} como eluyente. Las fracciones que contienen aliltergurida se secaron, y el producto puro se cristalizó en una solución de éter etílico/éter de petróleo. El rendimiento era de 2,5 g de 1-alil-(5R,8S,10R)-tergurida.
Todos los otros compuestos de la fórmula general (I) se sintetizaron según un procedimiento análogo.
La elucidación de la estructura se realizó con espectroscopia de masas y RMN ^{1}H y ^{13}C. Los espectros de masa se registraron con un aparato de la marca Finnigan MAT 90 (de doble foco, geometría BE) en las siguientes
condiciones:
Energía de ionización: 70 eV
Temperatura de la fuente de iones: 250ºC
Corriente de emisión: 1 mA
Tensión de aceleración: 5 kV; DIP: 170ºC
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Espectros RMN ^{1}H y ^{13}C:
Frecuencia: 400 y 100 MHz, respectivamente
Disolvente: CDCl_{3}, 25ºC
Espectrómetro Varian Inova 400
Estándar de TMS
Resultados de la caracterización
A) Puntos de fusión de compuestos seleccionados según la invención (ºC) (referente a la denominación con el nombre trivial y la estructura de los radicales R_{1}-R_{6}, ver la Tabla 1):
1-alilfestuclavina 81-81
1-alillisergol 124-125
1-aliluol 203-205
Ergotamina (referencia) 175-177
1-alilergotamina 179-181
Dihidroergotamina (referencia) 237-238
1-alildihidroergotamina 165-167
Lisurida (referencia) 173-175
1-alillisurida 72-74
Tergurida (referencia) 206
1-aliltergurida 66-67 
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B) Datos EM para 1-aliltergurida [m/z (intensidad relativa)]:
381 (10), 380 (39), 308 (6), 307 (15), 265 (6), 264 (24), 263 (36), 249 (8), 221 (5), 220 (5), 209 (7), 208 (21), 207 (100), 195 (12), 194 (18), 100 (4), 74 (3).
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C) Datos RMN para 1-alil-(5R,8S,10R)-tergurida:
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4
Ejemplo 2
Prueba funcional basada en un tejido del receptor 5-HT_{2B}
Se trataba de una prueba funcional in vitro para la caracterización de los receptores 5-HT_{2B} en una arteria de pulmón de cerdo. La preparación de la arteria de pulmón de cerdo se realizó de la siguiente manera. Pequeñas ramas de la arteria de pulmón se disecaron, y se quitaron de la misma cuidadosamente el tejido de órgano y el tejido conectivo. Hasta seis anillos de la arteria (2-3 mm de largo y 1,5-2 mm de ancho) se suspendieron horizontalmente entre dos ganchos en forma de L de platino (diámetro 150 \mum) y se fijaron en un baño de órgano que contenía 10 ml de una solución de Krebs-Henseleit modificada de la siguiente composición: NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM y D-glucosa 11 mM. Por la solución, se pasaba continuamente una mezcla de gases constituida por un 95% de O_{2} y un 5% de CO_{2}, manteniéndose la solución a una temperatura constante de 35ºC. Las preparaciones se conectaron a un transductor de fuerza isométrico (Hugo Sachs Elektronik, March, Alemania), y se registraron continuamente los cambios de tensión. La tensión permanente en el estado estacionario se ajustó en 20 mN al principio de cada experimento. Durante un periodo de estabilización inicial de 60 min, se reemplazó el medio del baño una vez cada 20 min, y la tensión se ajustó repetidamente en 20 mN. Las preparaciones de arterias se estimularon a intervalos de 45 min. una vez con KCl (30 mM) y tres veces con prostaglandina-F_{2\alpha} (PGF_{2\alpha}, 3 \muM) hasta que la respuesta por contracción era constante. La integridad de la pared interna de vaso (endotelio) se evaluó con relación a su función midiendo el grado de la relajación en función del endotelio que sigue a una aplicación de bradiquinina (10 nM). Una vez estabilizada la tercera contracción inducida por PGF_{2\alpha}, se investigó la respuesta de relajación a 5-HT, determinando una curva de respuesta a la concentración cumulativa en ausencia y presencia del antagonista. En la Figura 1, se muestran los efectos de la respuesta de relajación al adicionarse los compuestos según la invención 1-alilergotamina y 1-alildihidroergotamina.
Para ensayar la actividad agonista, se investigó la respuesta de relajación a la sustancia de prueba por el mismo método que para 5-HT. La concentración del agonista se incrementó paso a paso cada vez precisamente en el momento en el que la señal había alcanzado una meseta. Normalmente, se alcanzó la meseta en un periodo de 2 a 4 minutos. Los efectos de relajación se expresaron como tanto por ciento de la contracción inducida por PGF2\alpha. Los antagonistas se adicionaron 30 minutos antes del comienzo del registro de las curvas concentración/respuesta al agonista. Los efectos de los antagonistas se investigaron en segmentos anulares adyacentes a los segmentos de comparación.
El efecto antagonista de los compuestos según la invención sobre los receptores 5-HT_{2B} ha sido demostrado por dicho método (ver la Tabla 1). El efecto selectivo sobre los receptores 5-HT_{2A} y los receptores 5-HT_{2B} se comprobó por medio de una exploración selectiva de comparación.
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Ejemplo 3
Prueba funcional basada en un tejido del receptor 5-HT_{2B}
El siguiente ejemplo describe una prueba funcional in vitro para la caracterización de los receptores 5-HT_{2A} en arterias de cola de rata. La preparación de la arteria de cola de rata se realizó por el método descrito por Schöning (Schöning et al., 2001, Die komplexe Wechselwirkung von Ergovalin mit 5-HT_{2A} -, 5-HT_{1B/1D}- und alpha_{1}-Rezeptoren in isolierten Arterien von Ratten und Guinea-Schweinen) J. Anim. Sci., 79, 2202-2209).
Ratas de tipo Wistar machos (250-300 g) se mataron por asfixiamiento. La arteria frontal de cola se disecó rápidamente y se limpió quitando de la misma el tejido conectivo adherente. En la arteria, se introdujo un alambre de acero inoxidable (diámetro 0,3 mm), con el fin de desprender el endotelio. Hasta 20 segmentos cilíndricos 3-4 mm de largo se suspendieron horizontalmente entre dos ganchos en forma de L de platino (diámetro 150 \mum) y se fijaron en un baño de órgano que contenía 20 ml de una solución de Krebs-Henseleit modificada de la siguiente composición: NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM y D-glucosa 10 mM. Por la solución, se pasaba continuamente una mezcla de gases constituida por un 95% de O_{2} y un 5% de CO_{2}, manteniéndose la solución a una temperatura constante de 37ºC. Las preparaciones se conectaron a un transductor de fuerza isométrico (W. Fleck, Maguncia, Alemania) que fue acoplado a un acoplador de conversión TSE 4711 y a un compensógrafo Siemens C1016, con el fin de registrar continuamente la modulación de tensión. La tensión permanente en el estado estacionario se ajustó en 5 mN al principio de cada experimento. Durante un periodo de equilibrio de 120 min, las preparaciones se estimularon tras 60 min. una vez con 5-HT (1 \muM).
En estos experimentos para investigar los agonistas parciales, se determinaron tres curvas concentración/respuesta cumulativas (KAK) para cada segmento de arteria. La primera KAK se obtuvo para 5-HT, la segunda, 60 min. más tarde, se obtuvo para el agonista parcial. Finalmente, se obtuvo la tercera KAK, de 10 a 15 min. después de la segunda KAK, sin lavar con 5-HT y utilizando la concentración más alta de agonista (0,3-3 \muM). En experimentos adicionales, se determinaron dos KAK a un intervalo de 60 min, tal como se ha descrito anteriormente. La primera KAK se determinó para 5-HT. La segunda KAK se determinó para ensayar el agonista parcial en presencia de cetanserina. Las preparaciones se incubaron en una solución de cetanserina (3 nM) durante 30 minutos. El traslado axial hacia la derecha de las curvas determinadas en presencia de cetanserina se puso en relación con el traslado determinado para cada preparación de control en ausencia de cetanserina. En los experimentos en los que se utilizó cetanserina, se determinó en cada segmento de arteria dos KAK a 5-HT por separado a intervalos de 90 min. Para los antagonistas, las preparaciones se incubaron 60 min. antes de determinar la segunda curva. Prazosina (0,1 \muM) y cocaína (6 \muM) estaban presentes en la solución durante los experimentos, para bloquear los receptores \alpha_{1}-adreno y la resorción neuronal de 5-HT.
El ensayo utilizando el método descrito anteriormente demostró que los compuestos según la invención son antagonistas parciales o completos del los receptores 5-HT_{2A} (Tabla 1).
6

Claims (8)

1. Derivados de alilergotalcaloides de la fórmula general (I)
7
en la que
R_{1} representa un grupo etilo, n-propilo, i-propilo o alilo,
R_{3} representa hidrógeno o un grupo -OCH_{3}, y
R_{4} representa hidrógeno, un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o -CH_{2}OH
y el enlace entre los átomos de carbono 9 y 10 es o bien un enlace simple o bien un enlace doble omitiendo simultáneamente el radical R_{3}.
2. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (III)
8
en la que
R_{1} representa un grupo etilo, n-propilo, i-propilo o alilo,
R_{3} representa hidrógeno o un grupo -OCH_{3}, y
R_{4} representa hidrógeno, un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o -CH_{2}OH
y el enlace entre los átomos de carbono 9 y 10 es o bien un enlace simple o bien un enlace doble omitiendo simultáneamente el radical R_{3},
se hace reaccionar con bromuro de alilo en CH_{2}Cl_{2}, si se desea con la adición de hidróxido de tetraetilamonio y NaOH.
3. Composición farmacéutica, que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 así como una o varias sustancias auxiliares y/o vehículos farmacológicamente neutros.
4. Utilización de compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado a la profilaxis y/o al tratamiento de la migraña.
5. Utilización de compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de M. Parkinson.
6. Utilización de compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado a la profilaxis y/o al tratamiento de la agregación de trombocitos.
7. Utilización de compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado a la profilaxis y/o al tratamiento de enfermedades psíquicas.
8. Utilización de compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso.
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