ES2278463T3 - Metodo para reducir la inmunogenicidad de proteinas. - Google Patents
Metodo para reducir la inmunogenicidad de proteinas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2278463T3 ES2278463T3 ES99959535T ES99959535T ES2278463T3 ES 2278463 T3 ES2278463 T3 ES 2278463T3 ES 99959535 T ES99959535 T ES 99959535T ES 99959535 T ES99959535 T ES 99959535T ES 2278463 T3 ES2278463 T3 ES 2278463T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- protein
- human
- epitopes
- ifn2
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6878—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids in epitope analysis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/305—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Micrococcaceae (F)
- C07K14/31—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Micrococcaceae (F) from Staphylococcus (G)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
- C07K14/56—IFN-alpha
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6402—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from non-mammals
- C12N9/6418—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from non-mammals from snakes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
- Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Un método para hacer al interferón alfa 2 (IFN2) humano no inmunogénico o menos inmunogénico para un ser humano en comparación con IFN2 no modificado cuando se usa in vivo el método, comprendiendo el método: (a) determinar al menos parte de la secuencia de aminoácidos de INF2 humano maduro; (b) identificar epítopos de células T potenciales analizando dicha secuencia con respecto a la presencia de motivos que se unen al MHC clase II humano, y (c) eliminar de dicha secuencia de aminoácidos al menos uno de dichos epítopos de células T identificados de acuerdo con la etapa b), reduciendo de ese modo la inmunogenicidad de IFN2 cuando se expone al sistema inmunitario de un ser humano.
Description
Método para reducir la inmunogenicidad de
proteínas.
La presente invención se refiere a proteínas que
han de administrarse especialmente a seres humanos, particularmente
para uso terapéutico pero también para uso en pruebas diagnósticas.
La invención proporciona particularmente proteínas que se modifican
para que sean menos inmunogénicas que el homólogo no modificado
cuando se usan in vivo.
La invención se dirige particularmente a la
necesidad clínica de un proceso por el que la tendencia natural del
huésped a montar una respuesta inmune contra una proteína
administrada se reduzca substancialmente o se elimine. Existen
varios ejemplos en los que la administración de moléculas
proteínicas ofrece un beneficio terapéutico. Sin embargo, el
beneficio se reduce mucho, particularmente, cuando se requieren
múltiples dosis de la proteína terapéutica a medida que el sistema
inmunitario del receptor reconoce y acelera la eliminación de la
proteína terapéutica entrante.
Existe un número de proteínas terapéuticas cuyo
uso terapéutico está restringido debido a su inmunogenicidad en el
hombre. Por ejemplo, cuando anticuerpos múridos se administran a
pacientes que no están inmunosuprimidos, una mayoría de los
pacientes monta una reacción inmunitaria hacia el material extraño
elaborando anticuerpos anti-múrido humanos (HAMA).
Existen dos consecuencias graves. En primer lugar, el anticuerpo
anti-múrido del paciente puede unirse a y depurar el
anticuerpo terapéutico o inmunoconjugarse antes de que tenga una
posibilidad de unirse al tumor y realizar su función. En segundo
lugar, el paciente puede desarrollar una sensibilidad alérgica al
anticuerpo múrido y estar en riesgo de choque anafiláctico durante
cualquier exposición futura a inmunoglobulina múrida.
Se han desarrollado varias técnicas para hacer
frente al problema de los HAMA y así permitir el uso en seres
humanos de anticuerpos monoclonales terapéuticos (véanse, por
ejemplo, WO-A-8909622,
EP-A-0239400,
EP-A-0438310,
WO-A-9109967). Un aspecto común de
estas metodologías ha sido la introducción en el anticuerpo
terapéutico, que en general es de origen de roedor, de rasgos
significativos de secuencia idéntica a la presente en proteínas de
anticuerpos humanos. Tales alteraciones también están habitualmente
acopladas a la alteración de residuos de aminoácido simples
particulares en posiciones consideradas críticas para mantener la
interacción de unión anticuerpo-antígeno. Para los
anticuerpos, este proceso es posible debido al grado muy alto de
conservación estructural (y funcional) entre moléculas de anticuerpo
de diferentes especies. Sin embargo, para proteínas potencialmente
terapéuticas en las que no puede existir un homólogo estructural en
la especie huésped (por ejemplo, ser humano) para la proteína
terapéutica, tales procesos no son aplicables. Por otra parte, estos
métodos han supuesto que la introducción general de una secuencia
humana hará al anticuerpo remodelado no inmunogénico. Sin embargo,
se sabe que ciertas secuencias peptídicas cortas ("epítopos de
células T") pueden liberarse durante la degradación de proteínas
dentro de las células y subsiguientemente ser presentados por
moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) para
potenciar la activación de células T. Para péptidos presentados por
el MHC clase II, tal activación de células T puede entonces dar
lugar a una respuesta de anticuerpos mediante la estimulación
directa de células B para producir tales anticuerpos. Ninguno de los
métodos previos se ha dirigido a la eliminación o evitación de tales
epítopos en la molécula terapéutica final como un medio para reducir
o eliminar la respuesta de anticuerpos contra proteínas. Ni los
métodos previos han considerado la eliminación de péptidos
presentados por MHC clase I que pueden potenciar una respuesta de
células T citotóxica que conduce a la muerte celular. Tal muerte de
células provoca la liberación de componentes celulares incluyendo
proteínas que pueden, a su vez, activar células especializadas que
son altamente activas en el procesamiento de proteínas y la
presentación por el MHC y también en la liberación de citoquinas
inflamatorias como resultado de tal activación. Como resultado,
puede crearse un entorno inflamatorio que promueve la captación y
el procesamiento más activos de la proteína para uso terapéutico,
facilitando así la introducción de una respuesta de anticuerpos
contra la proteína.
WO 98/52975 muestra la retirada de epítopos de
células T de proteínas, preferiblemente anticuerpos terapéuticos,
que son heterólogas para un organismo huésped específico, tal como
un ser humano.
WO 92/10755 trata de un método para el mapeado
de epítopos de células B usando métodos inmunológicos y
proteoquímicos, y de epítopos correspondientes que se cambian
mediante mutación.
EP 0 721 982 proporciona variantes de
estafiloquinasa, una proteína bacteriana, que se modificaban con
respecto a epítopos de células B existentes.
EP 0699755 se dirige a un método para modificar
dominios regionales de inmunoglobulina V de un anticuerpo heterólogo
usando diferentes técnicas de humanización.
Fedoseyeva y otros (J. Exp. Med. 182, 1995,
1481-1491) presentaron que ciertos autopéptidos
procesados a partir de proteínas autólogas mediante presentación a
células T autorreactivas eran inmunogénicos en animales singeneicos.
Tiarks y otros (Scand. J. Immunol., 36, 1992,
653-660) muestran la necesidad de modificar epítopos
de células T con Factor VIII sin alterar significativamente su
función biológica.
Otro documento científico (Nolte y otros, 1996,
Eur. J. Immunol., 26, 2155-2159) presentaba que los
pacientes que reciben interferón alfa 2 (IFN2) pueden desarrollar
anticuerpos anti-IFN2, que reconocen epítopos de
células B que tienen que identificarse y eliminarse.
Se ha descrito previamente la eliminación de
epítopos de células T de proteínas (véase
WO-A-9852976) por la que tales
epítopos de células T potenciales se definen como cualquier péptido
dentro de la secuencia proteínica con la capacidad para unirse a
moléculas del MHC clase II. Tales epítopos potenciales se miden
mediante cualquier método computacional o físico para establecer la
unión al MHC. Implícito en el término "epítopo de células T"
está un epítopo que es reconocido por el receptor de células T y que
puede al menos en principio provocar la activación de estas células
T. Sin embargo, habitualmente, se entiende que ciertos péptidos que
se encuentra que se unen a moléculas del MHC clase II pueden
retenerse en una secuencia proteínica debido a que tales péptidos
son reconocidos como "propios" dentro del organismo al que se
administra la proteína final.
En la práctica, proteínas solubles introducidas
en organismos autólogos a veces sí potencian una respuesta
inmunitaria dando como resultado el desarrollo de anticuerpos del
huésped que se unen a la proteína soluble. Un ejemplo es el
interferón alfa 2 para el que un porcentaje de pacientes humanos
elabora anticuerpos a pesar del hecho de que esta proteína es
producida endógenamente.
La presente invención se basa en el
descubrimiento por parte de los inventores de que los péptidos que
se unen al MHC dentro de proteínas autólogas, tales como interferón
alfa 2, pueden potenciar respuestas inmunitarias en organismos vivos
para esos pacientes incluso cuando la proteína específica es
producida endógenamente. Una posible explicación de esto es que las
dosis de tales proteínas administradas son muy superiores a las
normales, proporcionando formación de MHC-péptido
que puede activar células T. Alternativamente, el entorno
fisiológico al que se presentan tales proteínas administradas es uno
favorable al procesamiento de antígenos y la formación de
péptido-MHC eficaces en niveles superiores que los
encontrados habitualmente, por ejemplo en situaciones
inflamatorias.
De acuerdo con un aspecto específico de la
invención, se proporciona un método para hacer al interferón alfa 2
(IFN2) humano no inmunogénico o menos inmunogénico para un ser
humano, comprendiendo el método:
- (a)
- determinar al menos parte de la secuencia de aminoácidos de INF2 humano maduro;
- (b)
- identificar epítopos de células T potenciales analizando dicha secuencia con respecto a la presencia de motivos que se unen al MHC clase II humano, y
- (c)
- eliminar de dicha secuencia de aminoácidos al menos uno de dichos epítopos de células T identificados de acuerdo con la etapa b), reduciendo de ese modo la inmunogenicidad de IFN2 cuando se expone al sistema inmunitario de un ser humano.
En la etapa (c), pueden eliminarse uno o más
epítopos reales o epítopos potenciales.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un método modificado para crear IFN2 humano que potencia una
respuesta inmunitaria reducida o ausente por el que uno o más
péptidos que se unen al MHC que también se encuentran en la proteína
endógena del organismo autólogo se modifican para reducir o eliminar
la unión a moléculas del MHC. Así, en la práctica, no se hace una
suposición acerca de qué péptidos podrían ser tolerados por el
organismo (a no ser que estén disponibles datos que indiquen que hay
tolerancia presente). En general, la invención abarca la creación de
moléculas proteínicas de IFN2 con inmunogenicidad reducida o ausente
en organismos vivos donde uno o más péptidos que se unen a
moléculas del MHC clase II se eliminan de la molécula
proteínica.
El aspecto de la invención descrito
anteriormente se prefiere a la estrategia alternativa de inmunizar
separadamente el organismo con tales péptidos para inducir
tolerancia o la alternativa de administrar análogos o fragmentos de
la proteína que resisten la unión a o la captación en células
(especialmente células que presentan antígeno), por ejemplo mediante
eliminación del sitio de unión a células de la proteína. Hacer de
ese modo tolerante el organismo al péptido (por ejemplo, el uso de
péptidos que se unen al MHC identificados a partir de una proteína
singeneica que puede usarse para inducir tolerancia en el huésped
antes de la administración de toda la proteína) requerirá dos
moléculas terapéuticas, una para realizar la función principal de la
proteína y la otra para inducir la tolerancia, lo que no estaría
favorecido desde el punto de vista regulador.
Puede usarse en la invención cualquier método
para identificar -en cuyo término se incluye predecir- uno o más
epítopos de células T potenciales. Métodos aceptables pueden ser
computacionales o físicos e incluyen la medida de la unión de
complejos MHC-péptido a receptores de células T, la
prueba de epítopos de células T potenciales en ratones transgénicos
que expresan moléculas del MHC humanas, la prueba de epítopos de
células T potenciales en ratones reconstituidos con células que
presentan antígeno humano y células T en lugar de sus células
endógenas, y la prueba de epítopos de células T potenciales para la
estimulación de células T in vitro a través de la
presentación de péptidos sobre moléculas del MHC usando células que
presentan antígeno singeneicas.
Así como identificar en la secuencia de
aminoácidos uno o más epítopos de células T potenciales que se
encuentran en IFN2 humano, un método de la invención puede implicar,
y típicamente implicará, identificar y eliminar adicionalmente uno o
más epítopos de células T potenciales que no se encuentran en un
IFN2 humano endógeno de un ser humano, ya que tales epítopos son
incluso más propensos a ser inmunogénicos.
La presente invención se basa en un nuevo
concepto en el desarrollo de proteínas terapéuticas. Se ha
identificado previamente que, con proteínas dependientes de células
T exógenas, los epítopos de células T cooperadoras son importantes
para el desarrollo de una respuesta inmunitaria significativa a la
proteína autóloga. Tales epítopos de células T funcionan a través
del procesamiento interno de la proteína liberando péptidos que se
complejan con moléculas del MHC clase II y que a continuación se
presentan sobre la superficie de células apropiadas para la unión
potencial a receptores sobre células T. Sin embargo, es muy difícil
predecir qué péptidos dentro de la proteína se procesarán
apropiadamente de modo que pueda producirse la unión al MHC y
también es un factor que muchos péptidos procesados no se unirán a
todas las variantes alotípicas de moléculas del MHC clase II
(restricción del MHC). Por otra parte, en cualquier organismo vivo
dado, es difícil predecir si una respuesta de células T será
realmente potenciada por un péptido dado presentado sobre el MHC
clase II debido a que las células T pueden haberse hecho tolerantes
a tales epítopos o pueden no tener el repertorio de receptores de
células T para unirse al complejo MHC clase
II-péptido. Debido a estos factores complicados,
previamente no ha sido práctico desarrollar proteínas con
inmunogenicidad reducida o ausente debido a la dificultad para
predecir epítopos de células T reales. La presente invención
considera principalmente el nuevo sistema para crear proteínas
terapéuticas mejoradas, tales como IFN2 humano, mediante la retirada
de epítopos de células T potenciales en vez de reales (habitualmente
definidos por la unión a moléculas del MHC), de modo que ciertos
péptidos dentro de la molécula que no son realmente inmunogénicos
pueden alterarse además de los péptidos inmunogénicos. Para un IFN2
terapéutico, preferiblemente todos los epítopos de células T
potenciales se retiran mientras que se retiene la actividad de la
proteína. Preferiblemente, esto implica la elección juiciosa de la
substitución de aminoácidos que permite la retirada de los epítopos
de células T y habitualmente implicará la prueba de una gama de
moléculas variantes con diferentes substituciones de
aminoácidos.
No todos los epítopos de células T potenciales
identificados que se encuentran en IFN2 humano necesitan eliminarse.
Por ejemplo, en general, no se montan respuestas inmunitarias a
proteínas circulantes autólogas, tales como inmunoglobulinas y otras
proteínas séricas tales como albúmina sérica. Así, epítopos de
células T potenciales que se encuentran, por ejemplo, en secuencias
proteínicas de regiones variables de inmunoglobulina de la línea
germinal de la especie dada (que generalmente será el ser humano)
pueden a veces ignorarse. Sin embargo, un epítopo que se considera
que generalmente no está disponible para el sistema inmunitario para
ganar tolerancia puede identificarse como un epítopo potencial para
la eliminación de acuerdo con el método de la presente
invención.
La invención proporciona por lo tanto proteínas
de IFN2 humano que se han alterado para reducir su inmunogenicidad
así como un método general para alterar dicha proteína para reducir
su inmunogenicidad. Un principio fundamental de la presente
invención es que las proteínas se alteran mediante identificación de
epítopos de células T potenciales y su alteración subsiguiente
dentro de las proteínas para eliminar tales epítopos
potenciales.
Después de la eliminación de uno o más epítopos
de células T, la proteína puede probarse con respecto a la actividad
deseada. Puede retener su actividad completa o puede retener una
proporción suficiente de su actividad original para que sea útil. En
algunas circunstancias, la actividad puede alterarse bien
beneficiosamente o bien al menos de un modo aceptable. Las proteínas
que carecen totalmente de una función útil después de la
modificación pueden descartarse.
Un protocolo típico dentro del método general de
la presente invención comprende las siguientes etapas:
- I.
- Determinar la secuencia de aminoácidos de IFN2 humano o una parte de la misma (si solo se requiere la modificación de una parte);
- II.
- Identificar epítopos de células T potenciales dentro de la secuencia de aminoácidos de la proteína mediante cualquier método, incluyendo la determinación de la unión de péptidos a moléculas del MHC, la determinación de la unión de complejos péptido:MHC a los receptores de células T de la especie que ha de recibir la proteína terapéutica, la prueba de la proteína o partes peptídicas de la misma usando animales transgénicos con las moléculas del MHC de la especie que ha de recibir la proteína terapéutica, o la prueba con animales transgénicos reconstituidos con células del sistema inmunitario de la especie que ha de recibir la proteína terapéutica;
- III.
- Mediante ingeniería genética u otros métodos para producir proteínas modificadas, alterar la proteína del IFN2 para retirar uno o más de los epítopos de células T potenciales y producir tal proteína alterada para la prueba;
- IV.
- (opcionalmente) Dentro de la etapa III., alterar la proteína del IFN2 para retirar uno o más de los epítopos de células B potenciales;
- V.
- Probar proteínas alteradas con uno o más epítopos de células T (y opcionalmente epítopos de células B) potenciales retirados para identificar una proteína de IFN2 modificada que ha retenido la totalidad o parte de su actividad deseada pero que ha perdido uno o más epítopos de células T.
Epítopos de células T potenciales se definen
aquí como secuencias peptídicas específicas que bien se une con una
eficacia razonable a moléculas del MHC clase II (o su equivalente en
una especie no humana) o bien que en la forma de complejos
péptido:MHC se unen fuertemente a los receptores de células T de la
especie que ha de recibir la proteína terapéutica o bien que, a
partir de estudios previos u otros, muestran la actividad para
estimular células T a través de la presentación sobre MHC clase II.
El método de la presente invención identifica que una respuesta
inmunitaria dependiente de células T eficaz a una proteína extraña
requiere la activación del armamento celular del sistema
inmunitario. Tal respuesta requiere la captación de la proteína
terapéutica (extraña) por células que presentan antígeno (APCs). Una
vez dentro de tales células, la proteína se procesa y fragmentos de
la proteína forman un complejo con moléculas del MHC clase II y se
presentan en la superficie celular. Si tal complejo va a reconocerse
mediante la unión del receptor de células T a partir de células T,
tales células pueden, bajo ciertas condiciones, activarse para
producir citoquinas estimulantes. Las citoquinas provocarán la
diferenciación de células B hasta células productoras de anticuerpo
completas. Además, tales respuestas de células T también pueden
mediar en otros efectos perjudiciales para el paciente, tales como
inflamación y posible reacción alérgica.
Se entiende que no todas las secuencias
peptídicas se aportarán al compartimento celular del MHC clase II
correcto para la unión al MHC clase II o se liberarán adecuadamente
de una proteína celular mayor para la unión subsiguiente al MHC
clase II. Se entiende además ni siquiera tales péptidos que son
presentados por el MHC clase II sobre la superficie de APCs pueden
producir una respuesta de células T por razones que incluyen una
falta de la especificidad para células T apropiada, tolerancia por
el sistema inmunitario para la secuencia peptídica particular o la
baja afinidad del complejo MHC-péptido para el
receptor de células T.
La presente invención proporciona la retirada de
epítopos de células T potenciales humanos de proteína de IFN2 humano
terapéutica, con lo que la secuencia primaria de la proteína
terapéutica puede analizarse con respecto a la presencia de motivos
que se unen al MHC clase II mediante cualquier medio adecuado. Por
ejemplo, puede hacerse una comparación con bases de datos de motivos
que se unen al MHC, tal como buscando las bases de datos de
"motivos" en el sitio http://wehih.wehi.edu.au/mhcpep/
(primeramente wehil.wehi.edu.au o wchi.wehi.edu.au).
Alternativamente, los péptidos que se unen al MHC clase II pueden
identificarse usando métodos de enhebrado computacional tales como
los descritos por Altuvia y otros ((J. Mol. Biol. 249
244-250 (1995))). Pueden usarse métodos similares
para identificar y retirar epítopos que se unen a MHC clase I.
Habiendo identificado epítopos de células T de
una especie dada (por ejemplo, ser humano) potenciales, estos
epítopos se eliminan a continuación mediante la alteración de uno o
más aminoácidos, según se requiera para eliminar el epítopo de
células T. Habitualmente, esto implicará la alteración de uno o más
aminoácidos dentro del propio epítopo de células T. Esto podría
implicar alterar un aminoácido adyacente al epítopo en términos de
la estructura primaria de la proteína o uno que no sea adyacente en
la estructura primaria pero sea adyacente en la estructura
secundaria de la molécula. La alteración habitual contemplada será
la substitución de aminoácidos, pero en ciertas circunstancias será
apropiada la deleción o adición de aminoácidos. En algunos casos,
pueden realizarse substituciones de aminoácidos para evitar la
segmentación proteolítica de una proteína y de ese modo inhibir la
unión de un péptido al MHC clase II. Ejemplos de sitios de
segmentación de proteasas incluyen los presentados por van Noort y
van der Drift (J. Biol. Chem. 264 14159-14164
(1989)) y van Noort y otros (Eur. J. Immunol. 21
1989-1996 (1991)). Se han identificado ejemplos de
aminoácidos que evitan la digestión con proteasas, por ejemplo,
Kropshofer y otros, J. Immunol. 151 4732-4742
(1993).
En el método de la presente invención,
habitualmente un número de variantes de proteínas de IFN2 alteradas
se producirá y probará con respecto a la retención de la actividad
deseada. Cuando es deseable maximizar la retirada de epítopos de
células T potenciales de la proteína, será común crear una gama de
variantes incluyendo algunas con epítopos de células T potenciales
que permanecen en la molécula. Se identificará que con ciertas
moléculas proteínicas, es difícil alterar radicalmente la molécula y
retener la actividad completa y así es deseable el uso juicioso del
modelado molecular de las variantes y la prueba de un número máximo
de variantes. Para el modelado molecular, pueden usarse paquetes de
software disponibles comercialmente estándar para modelar la
estructura proteínica usando como punto de partida bien una
estructura cristalina o bien un modelo construido a partir de
homología o predicción del plegamiento proteínico. La información de
partes de la proteína implicadas en impartir a la molécula su
actividad ayudará a modelar las variantes permitiendo una mejor
elección de aminoácidos alterados que retiran un epítopo de células
T (o un epítopo de células B opcional) potencial mientras se retiene
la actividad.
En el método de la presente invención en el que
un número de variantes de proteínas de IFN2 humano alteradas se
producirá y probará con respecto a la retención de la actividad
deseada, es deseable tener un método de alto rendimiento para
rastrear grandes números de variantes. Tales métodos incluyen
métodos in vivo para la expresión de variantes génicas en
células tales como bacterias con aislamiento rápido de las
proteínas, por ejemplo usando un anticuerpo para una región
conservada de las proteínas, o a través de una etiqueta de
purificación de proteínas incluida en la secuencia proteínica. Como
una alternativa, pueden usarse en algunos casos métodos in
vitro tales como transcripción y traducción in vitro.
Cuando la proteína se une a otra molécula, pueden usarse métodos de
presentación tales como presentación en fagos y presentación en
ribosomas para seleccionar variantes que retienen la actividad de
unión.
En la práctica de la presente invención, pueden
efectuarse alteraciones de aminoácidos específicos mediante
tecnología de DNA recombinante, de modo que la molécula final puede
prepararse mediante la expresión a partir de un huésped recombinante
usando métodos establecidos. Sin embargo, el uso de química
proteínica o cualquier otro medio de alteración molecular no se
excluye en la práctica de la invención. Aunque la presente invención
proporciona un método para la retirada de epítopos de células T (y
epítopos de células B opcionales) potenciales de moléculas
proteínicas, el método no excluye la prueba de moléculas variantes
producidas dentro de la invención para la actividad de epítopos de
células T reales, incluyendo la prueba de la proteína o partes
peptídicas de la misma usando animales transgénicos con las
moléculas del MHC de la especie que ha de recibir la proteína
terapéutica, o la prueba con animales transgénicos reconstituidos
con células del sistema inmunitario procedentes de la especie que ha
de recibir la proteína terapéutica.
Aunque tales métodos no son todavía habituales,
pueden efectuarse ensayos de células T in vitro por los que
la proteína de IFN2 puede procesarse y presentarse sobre el MHC
clase II mediante células que presentan antígenos (APCs) apropiadas
a células T singeneicas. Las respuestas de las células T pueden
medirse mediante medidas de proliferación simples (especialmente si
las APCs se han irradiado o tratado de otro modo para evitar la
proliferación) o midiendo la liberación de citoquinas específicas.
Para responder a diferentes alotipos del MHC clase II, se requerirá
habitualmente una gama de ensayos in vivo para probar
ampliamente epítopos de células T. Alternativamente, animales
transgénicos equipados con moléculas del MHC clase II humanas (o de
la especie deseada) podrían usarse para probar con respecto a
epítopos de células T especialmente cuando se ha retirado el
repertorio de MHC clase II del huésped y especialmente cuando uno o
más de otras moléculas accesorias del huésped en la interacción
APC/células T también se han reemplazado por humanas (o de la
especie deseada), tales como CD4 en células T.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona moléculas de IFN2 humano resultantes del método que se
describe anteriormente. Tales moléculas pueden ser útiles para
tratar o prevenir una enfermedad o un estado. La invención también
se extiende al uso de tales moléculas de IFN2 en el diagnóstico
in vivo e in vitro y para uso humano o veterinario.
Características preferidas de cada aspecto de la invención son como
para cada uno de los otros aspectos y viceversa.
La invención se ilustra, pero no se limita,
mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos se refieren a las
siguientes figuras:
la Figura 1 muestra la secuencia proteínica de
interferón 2 humano maduro; y
la Figura 2 muestra la secuencia proteínica de
una molécula de interferón 2 humano alterada.
Ejemplo
En el presente ejemplo, la proteína de
interferón \alpha2 humana se analiza con respecto a la presencia
de motivos de unión al MHC potenciales y se describe un método para
la retirada de un número de estos de la molécula.
El interferón alfa 2 (INF2) es una citoquina
glicoproteínica importante expresada por macrófagos activados. La
proteína tiene una actividad antiviral y estimula la producción de
al menos dos enzimas, una proteína quinasa y una oligoadenilato
sintetasa, durante la unión al receptor de interferón alfa en
células que se expresan. La proteína de INF2 madura es un
polipéptido simple de 165 aminoácidos producido por el procesamiento
postraduccional de una proteína precursora de 188 aminoácidos
mediante segmentación de una secuencia de señal de 23 aminoácidos
del extremo amino.
La proteína tiene una importancia clínica
considerable como un agente antiviral, antiproliferativo e
inmunomodulador de amplio espectro. Preparaciones recombinantes y
otras de INA2 se han usado terapéuticamente en una variedad de
indicaciones cancerosas y virales en el hombre (revisado en Sen,
G.G. y Lengyel P, J. Biol. Chem. 267
5017-5020 (1992)). Sin embargo, a pesar del
beneficio terapéutico muy significativo para un gran número de
pacientes, la resistencia a la terapia en ciertos pacientes ha sido
documentada y se ha mostrado que un mecanismo importante de
resistencia es el desarrollo de anticuerpos neutralizantes
detectables en el suero de pacientes tratados (Quesada, J.R. y
otros, J. Clin. Oncology 31522-1528 (1985);
Stein R.G. y otros, New Eng. J. Med. 318
1409-1413 (1988); Russo, D. y otros, Br. J.
Haem. 94 300-305 (1996); Brooks M.G. y
otros, Gut 30 1116-1122 (1989)). En
estos pacientes se monta una respuesta inmunitaria hacia el
interferón terapéutico a pesar del hecho de que una molécula de
estructura primaria al menos idéntica es producida endógenamente en
el hombre. En el presente ejemplo, se presenta una molécula de
interferón alfa 2 con inmunogenicidad potencial reducida.
La secuencia de INF2 se identificó a partir de
la base de datos de GenBank. Se usó en todas partes la secuencia con
el número de registro P01563. Las secuencias proteínicas de la
proteína de INF2 madura se identificaron y la secuencia excluyendo
el primer péptido de señal de 23 aminoácidos se analizó con respecto
a la presencia de motivos de unión al MHC clase II potenciales
(Figura 1). El análisis se efectuó mediante ordenador usando el
software MPT versión 1.0 (Biovation, Aberdeen, Reino Unido). Este
paquete de software efectúa "enhebrado de péptidos" de acuerdo
con los métodos descritos en
WO-A-9859244. El software es capaz
de proporcionar un índice de unión potencial del péptido a 18 alelos
DR del MHC clase II diferentes que cubren más de 96% de los alotipos
de HLA-DR existentes en la población humana.
Los resultados del procedimiento de "enhebrado
de péptidos" sobre el INF2 indican la presencia de un total de 18
epítopos potenciales individuales. Los epítopos se mapean con
respecto a cinco aglomerados distintos de epítopos solapados que
abarcan los residuos 7-40 (aglomerado 1), los
residuos 45-70 (aglomerado 2), los residuos
79-103 (aglomerado 3), los residuos
108-132 (aglomerado 4) y los residuos
140-163 (aglomerado 5). Cada uno de los cinco
aglomerados contiene 5, 3, 4, 3 y 3 epítopos potenciales,
respectivamente.
Para priorizar los epítopos para la retirada,
los aglomerados de epítopos se mapearon a continuación con respecto
a las características de estructura-función
conocidas en la molécula. Para una evidencia de INF2 a partir de
modelado de homología (Murgolo N.J. y otros, Proteins: Structure,
Function & Genetics 17 62-74 (1993)),
mutagénesis dirigida al sitio (Tymms, M.J . y otros, Antiviral
Res. 12 37-48 (1989); McInnes B. y otros,
J. Interferon Res. 9 305-314 (1989)),
moléculas quiméricas de especies cruzadas (Ra, N.B.K. y otros, J.
Biol. Chem. 263 8943-8952 (1988);
Shafferman, A. y otros J. Biol. Chem. 262
6227-6237 (1987)), mutantes de deleción (Wetzel, R.
y otros, En: Interferons New York Academic Press, pp
819-823 (1982)) y estudios de mapeo serológico
(Lydon N.B. y otros, Biochemistry 24
4131-4141 (1985); Trotta P.P. y otros,. En: The
Interferon System Dianzani F & Rossi G.B (eds.) Nueva York,
Raven Press, 1985 pp 231-235), sugieren que los
epítopos en los aglomerados 1 y 2 son los objetivos de mayor
prioridad para la retirada. Con referencia al modelo estructural de
Murgolo y otros (Murgolo N.J. y otros (1993) ibid.), el
aglomerado 1 que presenta 5 epítopos potenciales abarca la hélice A
funcionalmente importante y la región de bucle superficial AB de la
molécula de INF2. Esta región es importante para la actividad
antiviral y está implicada en la unión a la estructura del receptor
de INF2 humano. Lo más significativamente, los epítopos para
neutralizar anticuerpos se han mapeado con respecto a esta región,
específicamente los residuos 10-11 del elemento
estructural de la hélice A (Lydon N.B. y otros, (1985)
ibid.).
Sobre esta base, los epítopos del aglomerado 1
en las posiciones 7-19 y 13-25 se
eliminaron mediante la substitución de leucina por treonina en la
posición 15 (L_{15}T usando códigos de una sola letra). Este
procedimiento se efectuó interactivamente in silico usando el
paquete MPTver1. De forma similar, el epítopo del aglomerado 1 en la
posición 28-41 se eliminó mediante la substitución
F_{27}Y. Esta última substitución tenía el efecto concomitante de
reducir de 13 a 11el número de alelos de unión potenciales para el
epítopo solapado en la posición 22-34.
Los epítopos del aglomerado 2 se extienden desde
el bucle AB a través de la región de la hélice B y hacia el dominio
del bucle BC. Se ha mostrado que los anticuerpos neutralizantes se
unen en el bucle BC (Lydon N.B. y otros, (1985) ibid.; Trotta
P.P. y otros,. (1985) ibid.), por lo tanto, el epítopo del
aglomerado 2 en la posición 58-70 también se fijó
como objetivo para la retirada. La substitución N_{65}L reduce la
inmunogenicidad potencial en esta región eliminando 3 epítopos
solapados que abarcan las posiciones 61-77, que
colectivamente se predice que se unen a 5 alelos DR del MHC
diferentes. Adicionalmente, esta substitución también reduce de 5 a
3 el número de diferentes alelos de unión en el epítopo
58-70.
Otros aglomerados de epítopos (por ejemplo,
3-5) se mapean con respecto a regiones enterradas de
la molécula o regiones superficiales no implicadas en la unión al
receptor y de ahí que proporcionen sitios antigénicos para los que
las respuestas de anticuerpos son principalmente no
neutralizantes.
Usando el método anterior, se recopiló una
secuencia proteínica de INF2 alterada que contenía 3 substituciones
a partir de la secuencia de partida y se representa en la Figura 2.
Se predice que esta secuencia es significativamente menos
inmunogénica con respecto a la presentación del MHC clase II humano.
Las áreas de inmunogenicidad reducida se enfocaban a regiones de la
molécula en las que se ha observado que se produce neutralización
mediada por anticuerpos de la proteína con el potencial de limitar
la eficacia clínica de la molécula como una entidad terapéutica.
Un gen de INF2 silvestre fue sintetizado bajo
contrato por Genosys Biotechnologies Ltd (Cambridge, Reino Unido).
El gen se construyó mediante PCR usando cebadores de DNA sintéticos
solapados largos (80-meros) y la secuencia dada en
el número de registro de GenBank M29883. El gen sintético se clonó
como un fragmento de restricción de EcoRI-HindIII al
vector de expresión bacteriana pMEX8 (MoBiTec, Gottingen, Alemania).
Se confirmó que la secuencia génica era idéntica al gen deseado
usando sistemas de reactivos disponibles comercialmente e
instrucciones proporcionadas por el suministrador (Amersham, Little
Chalfont, Reino Unido).
Se construyeron versiones alteradas
(inmunogenicidad reducida) de la proteína mediante mutagénesis
dirigida al sitio del gen silvestre en pMEX8. La mutagénesis se
efectuó usando oligonucleótidos sintéticos cortos
(18-meros) obtenidos comercialmente (Genosys,
Cambridge, Reino Unido) y el procedimiento de "cambio rápido" y
reactivos de Stratagene (Cambridge, Reino Unido). Después de la
mutagénesis dirigida al sitio, las secuencias de DNA de clones
seleccionados se confirmaron como previamente.
Para la expresión de proteínas de INF2 silvestre
recombinante y variante recombinante, plásmidos de expresión
pMEX8-INF2 se transformaron en E. coli cepa
JA221 y las células se hicieron crecer y se recogieron usando
procedimientos estándar (Sambrook J., Fritisch E.F. y Maniatis T.
(1989) ibid.). Se preparó INF2 recombinante esencialmente
como se describe previamente (Grosfeld, H. y otros, en Advances
in Biotechnological Processes 4, Mizrahi A. y Van Wezel A. L.
eds., pp 59-78, Alan R. Liss Inc, Nueva York (1985))
con pequeñas modificaciones. Brevemente, después de la
centrifugación a alta velocidad, el sobrenadante se concentró
mediante saturación al 60% de sulfato amónico y a continuación se
cromatografió sobre una columna Sephadex G-75 de 2,7
x 68 cm equilibrada con PBS más NaCl 0,5M. Se recogieron fracciones
(8 ml) a un caudal de 1 min/ml. Las fracciones reunidas se
purificaron adicionalmente usando una columna de inmunoafinidad como
la descrita previamente (Grosfeld, H. y otros, (1985) ibid).
Las proteínas purificadas se ensayaron usando análisis de
SDS-PAGE y la actividad funcional (actividad
antiviral) se determinó usando ensayos biológicos como los descritos
previamente (Shafferman, A. y otros, J. Biol. Chem.
262 6227-6237 (1987)).
<110> Biovation Limited
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Modificación de la Inmunogenicidad
de Proteínas
\vskip0.400000\baselineskip
<130> P22184WO
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PCT/GB99/04119
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
1999-12-08
\vskip0.400000\baselineskip
<150> GB9826925.1
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1998-12-08
\vskip0.400000\baselineskip
<150> GB9902139.6
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-02-02
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 165
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. Un método para hacer al interferón alfa 2
(IFN2) humano no inmunogénico o menos inmunogénico para un ser
humano en comparación con IFN2 no modificado cuando se usa in
vivo el método, comprendiendo el método:
- (a)
- determinar al menos parte de la secuencia de aminoácidos de INF2 humano maduro;
- (b)
- identificar epítopos de células T potenciales analizando dicha secuencia con respecto a la presencia de motivos que se unen al MHC clase II humano, y
- (c)
- eliminar de dicha secuencia de aminoácidos al menos uno de dichos epítopos de células T identificados de acuerdo con la etapa b), reduciendo de ese modo la inmunogenicidad de IFN2 cuando se expone al sistema inmunitario de un ser humano.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que los epítopos de células T se identifican mediante
enhebrado de péptidos computacional.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en el que los epítopos de células T identificados se priorizan
usando características de estructura-función de
IFN2.
4. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que un epítopo de
células T se elimina mediante la substitución de uno o más
aminoácidos dentro del propio epítopo.
5. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que la molécula de IFN2
alterada tiene la secuencia proteínica que se representa en la
Figura 2.
6. Un interferón alfa 2 (IFN2) humano alterado
que tiene la secuencia proteínica que se representa en la Figura 2 y
que tiene una inmunogenicidad reducida con respecto a la
presentación de MHC clase II humano.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9826925 | 1998-12-08 | ||
| GBGB9826925.1A GB9826925D0 (en) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | Therapeutic non-homologous proteins |
| GBGB9902139.6A GB9902139D0 (en) | 1999-02-02 | 1999-02-02 | Therapeutic non-autologous proteins |
| GB9902139 | 1999-02-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2278463T3 true ES2278463T3 (es) | 2007-08-01 |
Family
ID=26314799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99959535T Expired - Lifetime ES2278463T3 (es) | 1998-12-08 | 1999-12-08 | Metodo para reducir la inmunogenicidad de proteinas. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1051432B1 (es) |
| JP (1) | JP2002534959A (es) |
| CN (1) | CN1202128C (es) |
| AT (1) | ATE352559T1 (es) |
| AU (1) | AU776910B2 (es) |
| CA (1) | CA2342967A1 (es) |
| DE (1) | DE69934967T2 (es) |
| ES (1) | ES2278463T3 (es) |
| WO (1) | WO2000034317A2 (es) |
Families Citing this family (392)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6057287A (en) | 1994-01-11 | 2000-05-02 | Dyax Corp. | Kallikrein-binding "Kunitz domain" proteins and analogues thereof |
| US20020068303A1 (en) | 1994-07-14 | 2002-06-06 | Ruth Laub | Antigenic polypeptide sequences of factor VIII, and fragments and/or epitopes of these sequences |
| EP1489100B1 (en) | 1997-12-08 | 2016-06-15 | Merck Patent GmbH | Heterodimeric fusion proteins useful for targeted immune therapy and general immune stimulation |
| US6936249B1 (en) | 1998-04-15 | 2005-08-30 | Genencor International, Inc. | Proteins producing an altered immunogenic response and methods of making and using the same |
| US6838269B1 (en) | 1998-04-15 | 2005-01-04 | Genencor International, Inc. | Proteins producing an altered immunogenic response and methods of making and using the same |
| US7833528B2 (en) | 1998-06-22 | 2010-11-16 | Immunomedics, Inc. | Use of multispecific, non-covalent complexes for targeted delivery of therapeutics |
| US7138103B2 (en) | 1998-06-22 | 2006-11-21 | Immunomedics, Inc. | Use of bi-specific antibodies for pre-targeting diagnosis and therapy |
| US7387772B1 (en) | 1999-06-22 | 2008-06-17 | Immunimedics, Inc. | Chimeric, human and humanized anti-CSAP monoclonal antibodies |
| US6962702B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-11-08 | Immunomedics Inc. | Production and use of novel peptide-based agents for use with bi-specific antibodies |
| US7405320B2 (en) | 1998-06-22 | 2008-07-29 | Immunomedics, Inc. | Therapeutic and diagnostic conjugates for use with multispecific antibodies |
| JP5550799B2 (ja) | 1999-01-15 | 2014-07-16 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | Ｔｗｅａｋのアンタゴニストおよびｔｗｅａｋレセプターのアンタゴニスト、ならびに免疫学的障害を処置するためのこれらの使用 |
| US7067110B1 (en) | 1999-07-21 | 2006-06-27 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Fc fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
| JP4793971B2 (ja) | 1999-08-09 | 2011-10-12 | メルク パテント ゲーエムベーハー | 複合サイトカイン−抗体複合体 |
| US7947496B2 (en) | 1999-10-08 | 2011-05-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of CD44 |
| EP1228214A2 (en) | 1999-11-12 | 2002-08-07 | MERCK PATENT GmbH | Erythropoietin forms with improved properties |
| DE60028248T2 (de) * | 1999-12-02 | 2007-03-15 | Thromb-X N.V. | Verfahren zur Reduzierung der Immunogenität von Staphylokinase durch Entfernen von T-Zell-Epitopen |
| HUP0204475A2 (en) | 2000-02-11 | 2003-04-28 | Merck Patent Gmbh | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
| DE60129695T2 (de) | 2000-06-29 | 2008-06-05 | Merck Patent Gmbh | Steigerung von durch antikörper-zytokin-fusionsproteine mediierten immunantworten durch eine kombinierte behandlung mit mitteln zur erhöhung der immunzytokinaufnahme |
| US20020119492A1 (en) * | 2000-07-10 | 2002-08-29 | Chirino Arthur J. | Protein design automation for designing protein libraries with altered immunogenicity |
| GB0018901D0 (en) * | 2000-08-03 | 2000-09-20 | Biovation Ltd | Peptides presented by cells |
| AU2002237646A1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-05-27 | Genencor International, Inc. | Production and use of proteins producing an altered immunogenic response |
| US6673580B2 (en) * | 2000-10-27 | 2004-01-06 | Genentech, Inc. | Identification and modification of immunodominant epitopes in polypeptides |
| US7534429B2 (en) | 2000-11-29 | 2009-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of CD63 |
| HUP0402071A2 (hu) * | 2001-02-06 | 2005-01-28 | Merck Patent Gmbh. | Csökkentett immunogenitású, módosított leptin |
| WO2002077034A2 (en) * | 2001-02-06 | 2002-10-03 | Merk Patent Gmbh | Modified granulocyte colony stimulating factor (g-csf) with reduced immunogenicity |
| EP1360200A2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-11-12 | MERCK PATENT GmbH | Modified human brain-derived neutrophic factor (bdnf) with reduced immunogenicity |
| JP2004519230A (ja) * | 2001-02-06 | 2004-07-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 低減された免疫原性を有する修飾されたインターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ｉｌ−１ｒａ） |
| BR0207015A (pt) * | 2001-02-06 | 2004-07-06 | Merck Patent Ges Mit Beschroen | Eritropoientina modificada (epo) com imunogenicidade reduzida |
| CA2437270A1 (en) * | 2001-02-06 | 2002-08-15 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Modified keratinocyte growth factor (kgf) with reduced immunogenicity |
| ZA200305980B (en) * | 2001-02-12 | 2007-01-31 | Res Dev Foundation | Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof |
| MXPA03007316A (es) | 2001-02-19 | 2003-12-04 | Merck Patent Gmbh | Metodo para la identificacion de epitopes de celulas t y el uso para la preparacion de moleculas con inmunogenicidad reducida. |
| ES2398099T3 (es) * | 2001-02-19 | 2013-03-13 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpos anti-EGFR modificados con inmunogenicidad reducida |
| US7189830B2 (en) * | 2001-02-19 | 2007-03-13 | Merck Patent Gmbh | Anti-KSA/IL-2 fusion proteins with reduced immunogenicity |
| AU2002248571B2 (en) | 2001-03-07 | 2007-01-18 | Merck Patent Gmbh | Expression technology for proteins containing a hybrid isotype antibody moiety |
| MXPA03008032A (es) * | 2001-03-08 | 2003-12-04 | Merck Patent Gmbh | Factor de estimulacion de colonias de granulocitos- macrofagos modificado con inmunogenicidad reducida. |
| EP1368377A2 (en) * | 2001-03-15 | 2003-12-10 | MERCK PATENT GmbH | Modified interferon beta with reduced immunogenicity |
| MXPA03008402A (es) * | 2001-03-20 | 2004-01-29 | Merck Patent Gmbh | Insulina modificada con inmunogenicidad reducida. |
| WO2002079415A2 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Reducing the immunogenicity of fusion proteins |
| PT1383785E (pt) | 2001-05-03 | 2011-06-28 | Merck Patent Gmbh | Anticorpo recombinante específico de tumores e utilização deste |
| US7514078B2 (en) | 2001-06-01 | 2009-04-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies |
| US7666414B2 (en) | 2001-06-01 | 2010-02-23 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods for treating prostate cancer using modified antibodies to prostate-specific membrane antigen |
| EP2277542B1 (en) | 2001-06-01 | 2014-04-16 | Cornell Research Foundation Inc. | Modified antibodies to prostrate-specific membrane antigen and uses thereof |
| WO2003000736A1 (en) | 2001-06-26 | 2003-01-03 | Agen Biomedical Limited | Humanized antibodies derived from dd-3b6/22, specific for the d-dimer fragment of fibrin |
| US7101977B2 (en) | 2001-07-17 | 2006-09-05 | Research Development Foundation | Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins |
| EP1427756A1 (en) * | 2001-09-04 | 2004-06-16 | MERCK PATENT GmbH | Modified human growth hormone |
| KR20040039328A (ko) * | 2001-09-04 | 2004-05-10 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 변형된 펙터 ⅸ |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| CA2466592A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Koen Hellendoorn | Modified anti-tnf alpha antibody |
| US20030100016A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-29 | George Jackowski | Complement C3 precursor biopolymer markers predictive of Alzheimers disease |
| PT1454138E (pt) | 2001-12-04 | 2012-03-28 | Merck Patent Gmbh | Imunocitoquinas com seletividade modulada |
| EA011607B1 (ru) | 2002-04-09 | 2009-04-28 | Байоджен Айдек Ма Инк. | Способ лечения заболеваний, связанных с tweak |
| JP2005538694A (ja) * | 2002-04-18 | 2005-12-22 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 修飾されたｖｉｉｉ因子 |
| WO2003103475A2 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Dyax Corp. | Prevention and reduction of blood loss |
| US7153829B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-12-26 | Dyax Corp. | Kallikrein-inhibitor therapies |
| RU2334235C2 (ru) * | 2002-06-11 | 2008-09-20 | Мерк Патент Гмбх | Способ картирования и устранения эпитопов т-клеток |
| PL372202A1 (en) * | 2002-06-11 | 2005-07-11 | Merck Patent Gmbh | Modified byrodin 1 with reduced immunogenicity |
| DE10233047A1 (de) * | 2002-07-19 | 2004-02-26 | Amaxa Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines künstlichen Polypeptids und nach diesem Verfahren hergestelltes künstliches Protein |
| US20040018568A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Subhashis Banerjee | Methods for detecting deantigenized T cell epitopes and uses thereof |
| US20040121953A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-06-24 | Chirino Arthur J. | Thrombopoiesis-stimulating proteins having reduced immunogenicity |
| WO2004018515A2 (en) * | 2002-08-09 | 2004-03-04 | Merck Patent Gmbh | T-cell epitopes in erythropoietin |
| JP2005537006A (ja) | 2002-08-28 | 2005-12-08 | ダイアックス、コープ | 臓器及び組織の保存方法 |
| EP2292259A3 (en) | 2002-11-15 | 2011-03-23 | MUSC Foundation For Research Development | Complement receptor 2 targeted complement modulators |
| CN100432105C (zh) | 2002-12-17 | 2008-11-12 | 默克专利有限公司 | 与gd2结合的小鼠14.18抗体的人源化抗体(h14.18)以及其与il-2的融合 |
| US7488475B2 (en) | 2003-01-21 | 2009-02-10 | Arius Research, Inc. | Antibody therapy of tumors |
| WO2004085648A2 (en) | 2003-03-19 | 2004-10-07 | Biogen Idec Ma Inc. | Nogo receptor binding protein |
| WO2005002529A2 (en) * | 2003-03-28 | 2005-01-13 | Jeff Himawan | Immunogenicity-reduced anti-cr1 antibody and compositions and methods of treatment based thereon |
| CA2529945A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of hydrophobic-interaction-chromatography or hinge-region modifications for the production of homogeneous antibody-solutions |
| HN2004000285A (es) | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| DE602004030811D1 (de) | 2003-10-16 | 2011-02-10 | Micromet Ag | Multispezifische deimmunisierte cd3-bindende moleküle |
| WO2005042581A2 (en) * | 2003-11-01 | 2005-05-12 | Biovation Ltd. | Modified anti-cd52 antibody |
| CA2544951A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Chiron Corporation | Use of antagonist anti-cd40 monoclonal antibodies for treatment of multiple myeloma |
| ATE474598T1 (de) | 2003-11-04 | 2010-08-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Verwendung von antagonisten-anti-cd40-antikörpern zur behandlung von chronisch lymphozytischer leukämie |
| EP1680141B8 (en) | 2003-11-04 | 2011-01-12 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Methods of therapy for solid tumors expressing the cd40 cell-surface antigen |
| EP1844815B1 (en) | 2003-11-04 | 2011-09-14 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Combination therapy comprising anti-CD20 and anti-CD40 antibodies for the treatment of B cell-related cancers |
| PT1694360E (pt) | 2003-11-04 | 2010-12-13 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Utilização de anticorpos monoclonais antagonistas anti-cd40 para o tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias e da rejeição ao transplante de orgãos |
| WO2005047327A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO |
| CA2548817A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Xencor, Inc. | Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof |
| US20060122783A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-06-08 | Ishikawa Muriel Y | System and method for heightening a humoral immune response |
| CA2551915C (en) | 2003-12-30 | 2015-06-23 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Il-7 fusion proteins |
| JP2008504008A (ja) | 2003-12-31 | 2008-02-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 改良された薬物動態を有するＦｃ−エリスロポエチン融合タンパク質 |
| PL1706428T3 (pl) | 2004-01-22 | 2010-02-26 | Merck Patent Gmbh | Przeciwciała przeciwnowotworowe o zredukowanym wiązaniu dopełniacza |
| CN1954073B (zh) * | 2004-03-19 | 2013-01-16 | 默克专利股份有限公司 | 被修饰Bouganin蛋白、细胞毒素及其方法和用途 |
| ES2424643T3 (es) | 2004-03-19 | 2013-10-07 | Merck Patent Gmbh | Proteínas bouganina modificadas, citotoxinas y procedimientos y usos de las mismas |
| PT1776136E (pt) | 2004-06-24 | 2012-12-05 | Biogen Idec Inc | Tratamento de estados que envolvem desmielinização |
| CA2576193A1 (en) | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Taj in neuronal function |
| US20060073563A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-04-06 | Xencor, Inc. | Erythropoietin derivatives with altered immunogenicity |
| US7235530B2 (en) | 2004-09-27 | 2007-06-26 | Dyax Corporation | Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof |
| DK1817340T3 (da) | 2004-11-12 | 2012-08-13 | Xencor Inc | Fc-varianter med ændret binding til fcrn |
| CN101072793B (zh) | 2004-12-09 | 2012-06-20 | 默克专利有限公司 | 具有降低的免疫原性的il-7变体 |
| ES2417133T3 (es) * | 2005-02-03 | 2013-08-06 | Antitope Limited | Anticuerpos y proteínas humanas |
| EP2529619B1 (en) | 2005-02-17 | 2015-09-23 | Biogen MA Inc. | Treating neurological disorders |
| JP5153613B2 (ja) * | 2005-03-18 | 2013-02-27 | メディミューン，エルエルシー | 抗体のフレームワーク・シャッフル |
| CA2601400A1 (en) | 2005-03-19 | 2006-09-28 | Medical Research Council | Improvements in or relating to treatment and prevention of viral infections |
| EP3058955B1 (en) | 2005-03-24 | 2019-05-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies that bind ov064 and methods of use therefor |
| TW200720289A (en) | 2005-04-01 | 2007-06-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against CCR5 and uses thereof |
| NL1031674C2 (nl) | 2005-04-25 | 2007-04-26 | Pfizer | Antilichamen tegen myostatine. |
| CA2763671A1 (en) | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Pfizer Inc. | P-cadherin antibodies |
| JP5339901B2 (ja) | 2005-05-10 | 2013-11-13 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 炎症傷害の処置および評価 |
| WO2006125117A2 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Novartis Ag | Methods for diagnosis and treatment of diseases having an autoimmune and/or inflammatory component |
| DK1888113T3 (da) | 2005-05-27 | 2014-09-01 | Biogen Idec Inc | Tweak-bindende antistoffer |
| WO2006138219A2 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of diagnosis / prognosis of inflammatory conditions |
| SI1904104T1 (sl) | 2005-07-08 | 2013-12-31 | Biogen Idec Ma Inc. | Protitelesa SP35 in njihova uporaba |
| EP1904531B1 (en) * | 2005-07-08 | 2010-10-06 | Pfizer Limited | Madcam antibodies |
| WO2007008951A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Codon Devices, Inc. | Compositions and methods for design of non-immunogenic proteins |
| US7494648B2 (en) | 2005-08-02 | 2009-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cancerous disease modifying antibodies |
| US7452978B2 (en) | 2005-08-02 | 2008-11-18 | Arius Research, Inc. | Cancerous disease modifying antibodies |
| US7456259B2 (en) | 2005-08-02 | 2008-11-25 | Arius Research, Inc. | Cancerous disease modifying antibodies |
| US7411046B2 (en) | 2005-08-02 | 2008-08-12 | Arius Research Inc | Cancerous disease modifying antibodies |
| US7456258B2 (en) | 2005-08-02 | 2008-11-25 | Arius Research, Inc. | Cancerous disease modifying antibodies |
| US7452979B2 (en) | 2005-08-02 | 2008-11-18 | Arius Research, Inc. | Cancerous disease modifying antibodies |
| EP1919951B1 (en) * | 2005-08-04 | 2015-01-28 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-tnf-alpha antibodies and methods of use |
| CA2621371C (en) | 2005-09-07 | 2018-05-15 | Amgen Fremont Inc. | Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1 |
| AU2006301492B2 (en) | 2005-10-11 | 2011-06-09 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof |
| KR20080080109A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-02 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 도파민성 뉴런의 신경돌기 성장 및 생존의 촉진 방법 |
| CA2631181A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment of conditions involving demyelination |
| LT1976880T (lt) | 2005-12-21 | 2016-10-10 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Farmacinės kompozicijos, pasižyminčios atsparumu tirpiam cea |
| AU2006332155B2 (en) | 2005-12-30 | 2013-01-10 | Cancer Research Technology Limited | Anti-CD19 antibodies with reduced immunogenicity |
| BRPI0620648B1 (pt) | 2005-12-30 | 2022-12-20 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrãnkter Haftung | Variante de il-12 p40, proteínas il-12, il-23 e de fusão, composição farmacêutica e uso da mesma |
| HUE028179T2 (en) | 2006-01-12 | 2016-12-28 | Alexion Pharma Inc | Antibodies to OX-2 / CD200 and their use |
| CA2913655A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Biogen Ma Inc. | Nogo receptor antagonists |
| TW200744634A (en) | 2006-02-21 | 2007-12-16 | Wyeth Corp | Methods of using antibodies against human IL-22 |
| TWI417301B (zh) | 2006-02-21 | 2013-12-01 | Wyeth Corp | 對抗人類介白素-２２（ｉｌ-２２）之抗體及其用途 |
| ES2892925T3 (es) | 2006-03-31 | 2022-02-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Métodos para controlar la farmacocinética en sangre de anticuerpos |
| MX2008013508A (es) | 2006-04-21 | 2008-10-31 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas de anticuerpos antagonistas anti-cd40. |
| WO2007142325A1 (ja) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 炎症性疾患の予防または治療剤 |
| WO2007149567A2 (en) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Musc Foundation For Research Development | Targeting complement factor h for treatment of diseases |
| EP2054444B1 (en) | 2006-08-04 | 2016-11-02 | MedImmune Limited | Antibodies to erbb2 |
| AU2007286451A1 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A conjugate of an antibody against CCR5 and an antifusogenic peptide |
| TW200817438A (en) | 2006-08-17 | 2008-04-16 | Hoffmann La Roche | A conjugate of an antibody against CCR5 and an antifusogenic peptide |
| US8093360B2 (en) | 2006-09-28 | 2012-01-10 | Elusys Therapeutics, Inc. | Antibodies that bind B. anthracis exotoxin, formulations thereof, and methods of use |
| EP2076287A2 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-08 | Wyeth | Methods and compositions with reduced opalescence |
| EP2064315B1 (en) | 2006-11-03 | 2015-05-13 | Wyeth LLC | Glycolysis-inhibiting substances in cell culture |
| CA2668484A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cancerous disease modifying antibodies 180706-02 |
| US20080206241A1 (en) | 2006-11-21 | 2008-08-28 | Kalobios Pharmaceuticals Inc. | Methods of Treating Chronic Inflammatory Diseases Using a GM-CSF Antagonist |
| KR20120017469A (ko) | 2007-01-05 | 2012-02-28 | 유니버시티 오브 취리히 | 질환 특이적 결합 분자 및 표적을 제공하는 방법 |
| US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
| CN101636168B (zh) | 2007-01-09 | 2013-05-29 | 比奥根艾迪克Ma公司 | Sp35抗体及其用途 |
| AU2008226905C1 (en) | 2007-03-08 | 2014-11-06 | Humanigen, Inc. | EphA3 antibodies for the treatment of solid tumors |
| UY30994A1 (es) | 2007-04-02 | 2008-11-28 | Amgen Fremont Inc | Anticuerpos anti-ige |
| TW200902708A (en) | 2007-04-23 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Methods of protein production using anti-senescence compounds |
| JP2010530895A (ja) * | 2007-06-21 | 2010-09-16 | アンジェリカ セラピューティックス，インク． | 修飾毒素 |
| DK2167128T3 (da) | 2007-07-17 | 2012-12-03 | Merck Patent Gmbh | Fremstillede anti-alfa-v-integrin hybrid-antistoffer |
| US20090022720A1 (en) | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Stephan Fischer | Conjugate of an antibody against CD4 and antifusogenic peptides |
| AU2008287427B2 (en) * | 2007-08-13 | 2014-10-09 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Cancer treatment using humanized antibodies that bind to EphB4 |
| AU2008304748C1 (en) | 2007-09-26 | 2014-06-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified antibody constant region |
| CN101874042B9 (zh) | 2007-09-26 | 2019-01-01 | 中外制药株式会社 | 利用cdr的氨基酸取代来改变抗体等电点的方法 |
| WO2009046294A2 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Cornell University | Treatment of proliferative disorders using antibodies to psma |
| JP5642549B2 (ja) | 2007-10-12 | 2014-12-17 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 複数の核酸からのタンパク質発現 |
| WO2015164330A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-psyk antibody molecules and use of same for syk-targeted therapy |
| CA2708532C (en) | 2007-12-05 | 2018-06-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-il31ra antibody and use thereof |
| CN104162155A (zh) | 2007-12-05 | 2014-11-26 | 中外制药株式会社 | 搔痒症治疗药 |
| ES2407603T3 (es) | 2007-12-15 | 2013-06-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Ensayo de distinción |
| RU2529951C2 (ru) | 2007-12-26 | 2014-10-10 | Ксенкор, Инк. | ВАРИАНТЫ Fc С ИЗМЕНЕННЫМ СВЯЗЫВАНИЕМ C FcRn |
| CN101932603A (zh) | 2008-01-15 | 2010-12-29 | 卡罗拜奥斯制药公司 | 使用gm-csf拮抗剂治疗骨质流失病症的方法 |
| CN102007145A (zh) | 2008-02-14 | 2011-04-06 | 百时美施贵宝公司 | 基于结合egfr的工程化蛋白质的靶向治疗剂 |
| EP2268297A4 (en) * | 2008-02-29 | 2011-11-16 | Angelica Therapeutics Inc | MODIFIED TOXINS |
| KR102057826B1 (ko) | 2008-04-11 | 2019-12-20 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 복수 분자의 항원에 반복 결합하는 항원 결합 분자 |
| BRPI0910622A2 (pt) | 2008-04-25 | 2020-03-10 | Dyax Corp. | ANTICORPOS CONTRA FcRn E USOS DOS MESMOS |
| PE20091931A1 (es) | 2008-05-22 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Proteinas de dominio de armazon basadas en fibronectina multivalentes |
| DK2982695T3 (da) | 2008-07-09 | 2019-05-13 | Biogen Ma Inc | Sammensætninger, der omfatter antistoffer mod lingo eller fragmenter deraf |
| JP2012504939A (ja) | 2008-09-23 | 2012-03-01 | ワイス・エルエルシー | 架橋結合タンパク質による活性化シグナルの産生を予測するための方法 |
| US20110262446A1 (en) | 2008-10-14 | 2011-10-27 | Dyax Corp. | Use of igf-ii/igf-iie binding proteins for the treatment and prevention of systemic sclerosis associated pulmonary fibrosis |
| EP2362767B1 (en) | 2008-10-29 | 2017-12-06 | Ablynx N.V. | Formulations of single domain antigen binding molecules |
| BRPI0919879A2 (pt) | 2008-10-29 | 2016-02-16 | Wyeth Llc | métodos para purificação de moléculas de ligação a antígeno de domínio único |
| LT2894165T (lt) | 2008-11-10 | 2023-03-10 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Būdai ir kompozicijos, skirti su komplementu susijusių sutrikimų gydymui |
| TWI496582B (zh) | 2008-11-24 | 2015-08-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | 雙重專一性之ｅｇｆｒ／ｉｇｆｉｒ結合分子 |
| AU2009328505B2 (en) | 2008-12-19 | 2014-11-27 | Panima Pharmaceuticals Ag | Human anti-alpha-synuclein autoantibodies |
| JP2012514458A (ja) | 2008-12-31 | 2012-06-28 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 抗リンホトキシン抗体 |
| CA2744235A1 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Dyax Corp. | Treatment of mucositis with kallikrein inhibitors |
| CA2748314C (en) | 2009-02-03 | 2018-10-02 | Amunix Operating Inc. | Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same |
| WO2010093814A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Kalobios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating dementia using a gm-csf antagonist |
| EP2398504B1 (en) | 2009-02-17 | 2018-11-28 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value |
| AU2010221159B2 (en) | 2009-03-06 | 2015-11-26 | Humanigen, Inc. | Treatment of leukemias and chronic myeloproliferative diseases with antibodies to EphA3 |
| WO2010107110A1 (ja) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
| TWI682995B (zh) | 2009-03-19 | 2020-01-21 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗體恆定區域改變體 |
| EP2411412B1 (en) | 2009-03-24 | 2015-05-27 | Teva Biopharmaceuticals USA, Inc. | Humanized antibodies against light and uses thereof |
| EP2421896A1 (en) | 2009-04-22 | 2012-02-29 | Merck Patent GmbH | Antibody fusion proteins with modified fcrn binding sites |
| EP2998405B1 (en) | 2009-05-13 | 2019-12-11 | Genzyme Corporation | Anti-human cd52 immunoglobulins |
| JP5871798B2 (ja) | 2009-07-02 | 2016-03-01 | エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント | 肝再生を刺激する方法 |
| JP2012531212A (ja) | 2009-07-03 | 2012-12-10 | アビペップ ピーティーワイ リミテッド | イムノコンジュゲート及びその作製方法 |
| WO2011004899A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cancerous disease modifying antibodies |
| CA2766861A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | In vivo tumor vasculature imaging |
| CA2766839A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Enzymatic antibody processing |
| CN102483408A (zh) | 2009-09-07 | 2012-05-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于糖基化分析的糖肽的es-ms |
| MY173390A (en) | 2009-10-23 | 2020-01-22 | Takeda Pharmaceuticals Co | Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods |
| JP5822841B2 (ja) | 2009-11-05 | 2015-11-24 | テバ・ファーマシューティカルズ・オーストラリア・ピーティワイ・リミテッド | 変異型のｋｒａｓまたはｂｒａｆ遺伝子を含むがんの治療 |
| MX2012005151A (es) | 2009-11-05 | 2012-08-23 | Federico Ii University Of Naples | Tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismica, anemias hemoliticas y estados de enfermedad que involucran hemolisis intravascular y extravascular. |
| EP2499494B1 (en) | 2009-11-09 | 2017-03-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Reagents and methods for detecting pnh type ii white blood cells and their identification as risk factors for thrombotic disorders |
| SG181814A1 (en) | 2009-12-23 | 2012-07-30 | Avipep Pty Ltd | Immuno-conjugates and methods for producing them 2 |
| EP3459564B1 (en) | 2010-01-06 | 2021-10-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Plasma kallikrein binding proteins |
| CA2786692A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers of immunomodulatory effects in humans treated with anti-cd200 antibodies |
| EP2824111B1 (en) | 2010-04-30 | 2017-03-22 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anti-C5A Antibodies and Methods for Using the Antibodies |
| TW201138808A (en) | 2010-05-03 | 2011-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | Serum albumin binding molecules |
| WO2011143637A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Improved complement receptor 2 (cr2) targeting groups |
| US9815890B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-11-14 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Antibodies to the C3d fragment of complement component 3 |
| US20120100166A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-04-26 | Zyngenia, Inc. | Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof |
| CN108314733A (zh) | 2010-07-16 | 2018-07-24 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 修饰的单结构域抗原结合分子及其应用 |
| EP2596022A4 (en) | 2010-07-20 | 2014-11-05 | Cephalon Australia Pty Ltd | SPECIFIC ANTIBODIES ANTI-HETERODIMER IL-23 |
| WO2012019061A2 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Stem Centrx, Inc. | Novel effectors and methods of use |
| EP2420250A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-22 | Universitätsklinikum Münster | Anti-Syndecan-4 antibodies |
| CA2809369A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Stem Centrx, Inc. | Notum protein modulators and methods of use |
| CA2810016A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Stem Centrx, Inc. | Novel modulators and methods of use |
| KR101584416B1 (ko) | 2010-10-05 | 2016-01-13 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인간 tweak에 대한 항체 및 그의 용도 |
| SG10201509499RA (en) | 2010-11-19 | 2015-12-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Neutralizing anti-ccl20 antibodies |
| WO2012075111A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Uses of anti-cd40 antibodies in combination therapy for b cell-related cancers |
| TWI812066B (zh) | 2010-11-30 | 2023-08-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有鈣依存性的抗原結合能力之抗體 |
| EP2471543A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-07-04 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Tolerance induction or immunosupression to prevent in particular Graft-versus-Host-Disease (GvHD) by short-term pre-incubation of transplanted cell suspensions, tissues or organs coated with ligands to cell surface molecules |
| WO2012118547A1 (en) | 2010-12-08 | 2012-09-07 | Stem Centrx, Inc. | Novel modulators and methods of use |
| US9283271B2 (en) | 2010-12-17 | 2016-03-15 | Neurimmune Holding Ag | Human anti-SOD1 antibodies |
| WO2012083370A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Cephalon Australia Pty Ltd | Modified antibody with improved half-life |
| CA2823776A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Dyax Corp. | Plasma kallikrein binding proteins |
| AU2012212066A1 (en) | 2011-02-03 | 2013-08-15 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of an anti-CD200 antibody for prolonging the survival of allografts |
| WO2012107211A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Merck Patent Gmbh | Anti-alpha-v integrin antibody for the treatment of prostate cancer |
| SA112330278B1 (ar) | 2011-02-18 | 2015-10-09 | ستيم سينتركس، انك. | مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام |
| WO2012119989A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods and antibodies for the diagnosis and treatment of cancer |
| US9624294B2 (en) | 2011-03-14 | 2017-04-18 | Cellmid Limited | Antibody recognizing N-domain of midkine |
| CN103547592A (zh) | 2011-03-30 | 2014-01-29 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 使用针对TNFα的单结构域抗体治疗免疫病症的方法 |
| EP2699597B1 (en) | 2011-04-21 | 2016-06-01 | Garvan Institute of Medical Research | Modified variable domain molecules and methods for producing and using them b |
| EP2714738B1 (en) | 2011-05-24 | 2018-10-10 | Zyngenia, Inc. | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
| KR102014554B1 (ko) | 2011-06-02 | 2019-08-26 | 다이액스 코포레이션 | Fc 수용체 결합 단백질 |
| BR112013031485B1 (pt) | 2011-06-10 | 2022-06-14 | Medimmune, Llc | Anticorpo monoclonal isolado ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, composição farmacêutica, usos e método in vitro para bloqueio ou prevenção da ligação de p. aeruginosa a células epiteliais |
| JP6187777B2 (ja) | 2011-06-13 | 2017-08-30 | シーエスエル、リミテッド | Ｇ−ｃｓｆｒに対する抗体およびその使用 |
| HUE041391T2 (hu) | 2011-06-23 | 2019-05-28 | Biogen Int Neuroscience Gmbh | Anti-alfa-szinukleinkötõ molekulák |
| US9738707B2 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-22 | Biogen Ma Inc. | Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
| US20130058947A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Stem Centrx, Inc | Novel Modulators and Methods of Use |
| ES2908046T3 (es) | 2011-09-09 | 2022-04-27 | Medimmune Ltd | Anticuerpos anti-siglec-15 y usos de los mismos. |
| US20130108641A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-05-02 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
| MX2014003313A (es) | 2011-09-23 | 2014-07-09 | Amgen Res Munich Gmbh | Moleculas de union biespecificas para 5t4 y cd3. |
| MX2014003689A (es) | 2011-09-30 | 2014-12-05 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Anticuerpos contra tl1a y sus usos. |
| JP5854535B2 (ja) | 2011-10-05 | 2016-02-09 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 抗体ｇ１グリコフォーム産生のための方法 |
| WO2013059886A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Patrys Limited | Pat-lm1 epitopes and methods for using same |
| RU2014114015A (ru) | 2011-11-08 | 2015-12-20 | Пфайзер Инк. | Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf |
| TWI679212B (zh) | 2011-11-15 | 2019-12-11 | 美商安進股份有限公司 | 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子 |
| CN114748605A (zh) | 2011-11-29 | 2022-07-15 | 普罗克拉拉生物科学股份有限公司 | 噬菌体基因3蛋白组合物及作为淀粉样蛋白结合剂的用途 |
| CN104105708B (zh) | 2011-12-05 | 2018-04-03 | X博迪生物科学公司 | PDGF受体β结合多肽 |
| MX350378B (es) | 2012-01-10 | 2017-09-05 | Biogen Ma Inc | Mejora del transporte de moleculas terapeuticas a traves de la barrera hematoencefalica. |
| CA2865415C (en) | 2012-02-24 | 2022-06-21 | Stem Centrx, Inc. | Anti sez6 antibodies and methods of use |
| PE20190658A1 (es) | 2012-02-24 | 2019-05-08 | Abbvie Stemcentrx Llc | Moduladores y metodos de empleo novedosos |
| CN117462693A (zh) | 2012-02-27 | 2024-01-30 | 阿穆尼克斯运营公司 | Xten缀合组合物和制造其的方法 |
| EP2820047B1 (en) | 2012-03-01 | 2018-04-25 | Amgen Research (Munich) GmbH | Long life polypeptide binding molecules |
| RS57413B1 (sr) | 2012-03-28 | 2018-09-28 | Sanofi Sa | Antitela za ligande bradikinin b1 receptora |
| US9156915B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-10-13 | Thomas Jefferson University | Anti-GCC antibody molecules |
| AU2013259786A1 (en) | 2012-05-07 | 2014-11-20 | Sanofi | Methods for preventing biofilm formation |
| CN104470541A (zh) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 用于治疗涉及运动神经元的疾患的lingo-2拮抗剂 |
| WO2013175276A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Argen-X B.V | Il-6 binding molecules |
| AU2013302441B2 (en) | 2012-08-17 | 2018-05-10 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions and methods for detecting complement activation |
| US10413620B2 (en) | 2012-08-17 | 2019-09-17 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Light-emitting versions of the monoclonal antibody to C3D (MAB 3D29) for imaging |
| CN104870008B (zh) | 2012-10-02 | 2019-10-01 | 普罗克拉拉生物科学股份有限公司 | 噬菌体的p3融合蛋白作为淀粉样蛋白结合剂的用途 |
| CN111961134B (zh) | 2012-12-10 | 2024-04-05 | 比奥根Ma公司 | 抗血液树突细胞抗原2抗体及其用途 |
| EP2938631B1 (en) | 2012-12-31 | 2018-12-19 | Neurimmune Holding AG | Recombinant human antibodies for therapy and prevention of polyomavirus-related diseases |
| US9840559B2 (en) | 2013-02-01 | 2017-12-12 | The Regents Of The University Of California | Anti-CD83 antibodies and use thereof |
| CN104995211B (zh) | 2013-02-07 | 2019-09-13 | Csl有限公司 | Il-11r结合蛋白及其应用 |
| BR112015019909A2 (pt) | 2013-02-22 | 2017-08-29 | Abbvie Stemcentrx Llc | Conjugados anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, usos dos mesmos, e kit |
| BR112015023752B1 (pt) | 2013-03-15 | 2023-11-14 | Zyngenia, Inc. | Domínio de reconhecimento modular (mrd), complexo compreendendo mrd e cetuximabe, usos do complexo para inibir a angiogênese e tratar câncer e composição farmacêutica compreendendo o dito complexo |
| AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
| HK1219740A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-04-13 | Biogen Ma Inc. | 使用抗αVβ5抗体治疗和预防急性肾损伤 |
| EP2968450A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Angelica Therapeutics Inc | MODIFIED TOXINS |
| AR095374A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Amgen Res Munich Gmbh | Moléculas de unión para bcma y cd3 |
| KR20160010618A (ko) | 2013-05-28 | 2016-01-27 | 뉴로페이지 파마슈티컬즈, 인크. | 감소된 면역원성을 갖는 개질된 박테리오파아지 g3p 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 |
| EP3027224B1 (en) | 2013-07-31 | 2020-06-03 | Rinat Neuroscience Corp. | Engineered polypeptide conjugates using transglutaminase |
| EP2832854A1 (en) | 2013-08-02 | 2015-02-04 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for improving the recombinant expression of a polypeptide by C-terminal fusion to human neprilysin |
| TW201734054A (zh) | 2013-08-13 | 2017-10-01 | 賽諾菲公司 | 胞漿素原活化素抑制劑-１（ｐａｉ-１）之抗體及其用途 |
| TN2016000048A1 (en) | 2013-08-13 | 2017-07-05 | Sanofi Sa | Antibodies to plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) and uses thereof |
| AU2014312215B2 (en) | 2013-08-28 | 2020-02-27 | Abbvie Stemcentrx Llc | Site-specific antibody conjugation methods and compositions |
| AU2014312310A1 (en) | 2013-08-28 | 2016-04-07 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel SEZ6 modulators and methods of use |
| CA2927695C (en) | 2013-10-21 | 2022-03-01 | Dyax Corp. | Diagnosis and treatment of autoimmune diseases |
| JP6612246B2 (ja) | 2013-11-28 | 2019-11-27 | シーエスエル、リミテッド | 腎症を処置する方法 |
| MX2016007533A (es) | 2013-12-09 | 2016-12-14 | Univ New York | Composiciones y metodos para el suministro fagocitico de agentes anti-estafilococicos. |
| US10543270B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-01-28 | Csl Limited | Methods of treating wounds in a diabetic subject |
| PE20161209A1 (es) | 2014-02-21 | 2016-11-10 | Abbvie Stemcentrx Llc | Conjugados de anticuerpos anti-drosophila similar a delta 3 (anti-dll3) y medicamentos para usarse en el tratamiento contra melanoma |
| ES2800674T3 (es) | 2014-03-21 | 2021-01-04 | X Body Inc | Polipéptidos biespecíficos de unión a antígeno |
| SI3134127T1 (sl) | 2014-04-25 | 2020-06-30 | Rinat Neuroscience Corp. | Konjugati zdravil s protitelesi z visoko stopnjo zdravila |
| WO2015175774A1 (en) | 2014-05-14 | 2015-11-19 | Trustees Of Dartmouth College | Deimmunized lysostaphin and methods of use |
| ES2936810T3 (es) | 2014-05-16 | 2023-03-22 | Pfizer | Anticuerpos biespecíficos con interfaces CH1-CL de ingeniería |
| KR102451080B1 (ko) | 2014-06-12 | 2022-10-06 | 씨에스피씨 메가리스 바이오파마슈티칼 씨오., 엘티디. | 효소적 방법을 통한 균일한 항체 약물 접합체 |
| EP4406549A3 (en) | 2014-07-29 | 2025-01-08 | Neurimmune Holding AG | Human-derived anti-huntingtin (htt) antibodies and uses thereof |
| AU2015295242B2 (en) | 2014-07-31 | 2020-10-22 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Bispecific single chain antibody construct with enhanced tissue distribution |
| ES2743809T3 (es) | 2014-07-31 | 2020-02-20 | Amgen Res Munich Gmbh | Constructos de anticuerpo monocatenarios biespecificos específicos de especies cruzadas optimizados |
| AR101669A1 (es) | 2014-07-31 | 2017-01-04 | Amgen Res Munich Gmbh | Constructos de anticuerpos para cdh19 y cd3 |
| ES2797754T3 (es) | 2014-08-28 | 2020-12-03 | Pfizer | Enlazadores moduladores de la estabilidad para su uso con conjugados de fármaco y anticuerpo |
| US10450376B2 (en) | 2014-09-16 | 2019-10-22 | Symphogen A/S | Anti-MET antibodies and compositions |
| KR20230104759A (ko) | 2014-09-30 | 2023-07-10 | 뉴리뮨 홀딩 아게 | 인간-유래의 항-디펩티드 반복체(dpr) 항체 |
| WO2016061617A1 (en) | 2014-10-23 | 2016-04-28 | Dendrocyte Biotech Pty Ltd | Cd83 binding proteins and uses thereof |
| US10584175B2 (en) | 2014-10-23 | 2020-03-10 | La Trobe University | FN14-binding proteins and uses thereof |
| US11033637B2 (en) | 2014-11-21 | 2021-06-15 | University Of Maryland, Baltimore | Targeted structure-specific particulate delivery systems |
| US20170269092A1 (en) | 2014-12-02 | 2017-09-21 | Cemm - Forschungszentrum Fuer Molekulare Medizin Gmbh | Anti-mutant calreticulin antibodies and their use in the diagnosis and therapy of myeloid malignancies |
| PL3227313T3 (pl) | 2014-12-03 | 2022-05-09 | Proclara Biosciences, Inc. | Polipeptydy zawierające zmodyfikowaną sekwencję aminokwasową bakteriofaga g3p pozbawioną sygnału glikozylacji |
| AU2015367224B2 (en) | 2014-12-19 | 2020-12-10 | Monash University | IL-21 antibodies |
| JP2018504400A (ja) | 2015-01-08 | 2018-02-15 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． | Ｌｉｎｇｏ‐１拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用 |
| KR20170134748A (ko) | 2015-04-14 | 2017-12-06 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Il-31 안타고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 아토피성 피부염의 예방용 및/또는 치료용 의약 조성물 |
| ES2945313T3 (es) | 2015-04-17 | 2023-06-30 | Amgen Res Munich Gmbh | Construcciones de anticuerpos biespecificos para CDH3 y CD3 |
| EA039859B1 (ru) | 2015-07-31 | 2022-03-21 | Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх | Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3 |
| TWI744242B (zh) | 2015-07-31 | 2021-11-01 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Egfrviii及cd3抗體構築體 |
| TWI717375B (zh) | 2015-07-31 | 2021-02-01 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體 |
| TWI796283B (zh) | 2015-07-31 | 2023-03-21 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體 |
| TWI829617B (zh) | 2015-07-31 | 2024-01-21 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體 |
| TWI793062B (zh) | 2015-07-31 | 2023-02-21 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Ｄｌｌ３及ｃｄ３抗體構築體 |
| WO2017053290A1 (en) * | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Ribotoxin molecules derived from sarcin and other related fungal ribotoxins |
| US10894834B2 (en) | 2015-11-27 | 2021-01-19 | Csl Limited | CD131 binding proteins |
| AU2016366557B2 (en) | 2015-12-11 | 2024-01-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof for treating hereditary angioedema attack |
| EP3411404B1 (en) | 2016-02-03 | 2022-11-09 | Amgen Research (Munich) GmbH | Psma and cd3 bispecific t cell engaging antibody constructs |
| CN116063544A (zh) | 2016-02-03 | 2023-05-05 | 安进研发（慕尼黑）股份有限公司 | Bcma和cd3双特异性t细胞接合抗体构建体 |
| JOP20170091B1 (ar) | 2016-04-19 | 2021-08-17 | Amgen Res Munich Gmbh | إعطاء تركيبة ثنائية النوعية ترتبط بـ cd33 وcd3 للاستخدام في طريقة لعلاج اللوكيميا النخاعية |
| SG11201810687SA (en) * | 2016-06-03 | 2018-12-28 | Janssen Biotech Inc | Serum albumin-binding fibronectin type iii domains |
| CN108350082B (zh) | 2016-06-13 | 2021-09-24 | 天境生物科技(上海)有限公司 | Pd-l1抗体及其用途 |
| JP2018035137A (ja) | 2016-07-13 | 2018-03-08 | マブイミューン ダイアグノスティックス エイジーＭａｂｉｍｍｕｎｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ａｇ | 新規な抗線維芽細胞活性化タンパク質（ｆａｐ）結合薬剤およびその使用 |
| US20190330318A1 (en) | 2016-07-25 | 2019-10-31 | Biogen Ma Inc. | Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof |
| MX2019003019A (es) | 2016-09-19 | 2019-09-19 | I Mab | Anticuerpos anti-gm-csf y usos de los mismos. |
| WO2018053597A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Csl Limited | Coagulation factor binding proteins and uses thereof |
| WO2018114877A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | In vitro glycoengineering of antibodies |
| MX2019006123A (es) | 2016-12-21 | 2019-08-12 | Hoffmann La Roche | Metodo para glicomanipulacion in vitro de anticuerpos. |
| EP3559250A1 (en) | 2016-12-21 | 2019-10-30 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Re-use of enzymes in in vitro glycoengineering of antibodies |
| CN117586401A (zh) | 2017-01-20 | 2024-02-23 | 大有华夏生物医药集团有限公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
| EP3383916B1 (en) | 2017-01-24 | 2022-02-23 | I-Mab Biopharma US Limited | Anti-cd73 antibodies and uses thereof |
| TN2019000225A1 (en) | 2017-02-02 | 2021-01-07 | Amgen Res Munich Gmbh | Low ph pharmaceutical composition comprising t cell engaging antibody constructs |
| MX2019013142A (es) | 2017-05-05 | 2019-12-16 | Amgen Inc | Composicion farmaceutica que comprende construcciones de anticuerpos biespecificas para mejorar el almacenamiento y la administracion. |
| WO2018215535A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Novel cd73 antibody, preparation and uses thereof |
| WO2019075519A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Csl Limited | HUMAN SERUM ALBUMIN VARIANTS AND USES THEREOF |
| US11339221B2 (en) | 2017-11-01 | 2022-05-24 | Tufts Medical Center, Inc. | Bispecific antibody constructs and methods of use |
| CA3081770A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Csl Limited | Method of treating or preventing ischemia-reperfusion injury |
| KR20250111232A (ko) | 2017-12-11 | 2025-07-22 | 암젠 인크 | 이중특이적 항체 생성물의 연속 제조 공정 |
| US11802154B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-10-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CD200 antibodies and uses thereof |
| UY38041A (es) | 2017-12-29 | 2019-06-28 | Amgen Inc | Construcción de anticuerpo biespecífico dirigida a muc17 y cd3 |
| EP3743101A2 (en) | 2018-01-25 | 2020-12-02 | ACM Biolabs Pte Ltd | Polymersomes comprising a soluble encapsulated antigen as well as methods of making and uses thereof |
| WO2019178645A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Csl Limited | Method of treating asthma |
| KR102711673B1 (ko) | 2018-03-26 | 2024-09-30 | 글리카노스틱스 에스.알.오. | 단백질 글리코프로파일링의 수단 및 방법 |
| CA3098805A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Neuracle Science Co., Ltd. | Anti-family with sequence similarity 19, member a5 antibodies and method of use thereof |
| SI3793586T1 (sl) | 2018-05-16 | 2024-07-31 | Csl Limited | Različice receptorja za topni komplement tipa 1 in njihova uporaba |
| CN112424231B (zh) | 2018-07-19 | 2022-09-13 | 大有华夏生物医药集团有限公司 | 抗pd-1抗体及其剂量和用途 |
| WO2020025532A1 (en) | 2018-07-30 | 2020-02-06 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Prolonged administration of a bispecific antibody construct binding to cd33 and cd3 |
| JOP20210022A1 (ar) | 2018-08-03 | 2021-01-28 | Amgen Inc | بنيات جسم مضاد لـ cldn18.2وcd3 |
| KR102666754B1 (ko) | 2018-08-21 | 2024-05-17 | 에이비엘바이오 주식회사 | 항-pd-l1/항-lag3 이중 특이 항체 및 이의 용도 |
| PT3843757T (pt) | 2018-08-27 | 2024-07-08 | Affimed Gmbh | Células nk criopreservadas pré-carregadas com uma construção de anticorpo |
| WO2020053325A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Acm Biolabs Pte Ltd | Polymersomes comprising a covalently bound antigen as well as methods of making and uses thereof |
| AU2019356564A1 (en) | 2018-10-11 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Downstream processing of bispecific antibody constructs |
| CN113286825B (zh) | 2018-11-30 | 2024-06-18 | 爱必乐生物公司 | 抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体及其用途 |
| WO2020118042A1 (en) | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Jacobs Wagner Christine | Borrelia burgdorferi peptidoglycan as a diagnostic and target for therapeutic intervention of lyme disease-related pathologies |
| US12428484B2 (en) | 2018-12-06 | 2025-09-30 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anti-ALK2 antibodies and uses thereof |
| CA3117619A1 (en) | 2019-01-02 | 2020-07-09 | Neuracle Science Co., Ltd. | Anti-family with sequence similarity 19, member a5 antibodies and method of use thereof |
| AU2020221821A1 (en) | 2019-02-13 | 2021-08-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Anti-peripheral lymph node addressin antibodies and uses thereof |
| CA3131036A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. | Cd3 antigen-binding fragment and application thereof |
| MA55529A (fr) | 2019-04-03 | 2022-02-09 | Genzyme Corp | Polypeptides de liaison anti-alpha bêta tcr à fragmentation réduite |
| MX2021014644A (es) | 2019-06-13 | 2022-04-06 | Amgen Inc | Control de perfusion basado en biomasa automatizado en la fabricacion de productos biologicos. |
| JP7628111B2 (ja) | 2019-09-03 | 2025-02-07 | バイオ － テラ ソリューションズ、リミテッド | 抗ｔｉｇｉｔ免疫阻害剤及び応用 |
| AU2020345787A1 (en) | 2019-09-10 | 2022-03-24 | Amgen Inc. | Purification method for bispecific antigen-binding polypeptides with enhanced protein L capture dynamic binding capacity |
| AU2020381536A1 (en) | 2019-11-13 | 2022-04-21 | Amgen Inc. | Method for reduced aggregate formation in downstream processing of bispecific antigen-binding molecules |
| CN114728064B (zh) | 2019-11-20 | 2025-05-06 | 中外制药株式会社 | 含抗体制剂 |
| WO2021127353A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Aro Biotherapeutics Company | Serum albumin-binding fibronectin type iii domains and uses thereof |
| WO2021119761A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Hudson Institute of Medical Research | Cxcl10 binding proteins and uses thereof |
| MX2022007688A (es) | 2019-12-20 | 2022-07-19 | Amgen Inc | Constructos de anticuerpo multiespecificos agonistas de cd40 dirigidos a mesotelina para el tratamiento de tumores solidos. |
| KR20220119467A (ko) | 2019-12-27 | 2022-08-29 | 아피메트 게엠베하 | 이중특이적 fcyriii x cd30 항체 작제물의 제조 방법 |
| US12528880B2 (en) | 2020-01-13 | 2026-01-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof for treating pediatric hereditary angioedema attack |
| EP4093771A1 (en) | 2020-01-22 | 2022-11-30 | Amgen Research (Munich) GmbH | Combinations of antibody constructs and inhibitors of cytokine release syndrome and uses thereof |
| US20230220085A1 (en) | 2020-02-28 | 2023-07-13 | The Brigham And Women’S Hospital, Inc. | Selective modulation of transforming growth factor beta superfamily signaling via multi-specific antibodies |
| WO2021183861A1 (en) | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Amgen Inc. | Method for treatment and prophylaxis of crs in patients comprising a combination of bispecifc antibodies binding to cds x cancer cell and tnfalpha or il-6 inhibitor |
| KR20220155338A (ko) | 2020-03-19 | 2022-11-22 | 암젠 인크 | 뮤신 17에 대한 항체 및 이의 용도 |
| US20240228592A1 (en) | 2020-03-31 | 2024-07-11 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Antibody and fusion protein for treating coronaviruses and use thereof |
| EP3909601A1 (en) | 2020-05-11 | 2021-11-17 | LeukoCom GmbH | A novel antibody binding specifically to human ceacam1/3/5 and use thereof |
| US12312412B2 (en) | 2020-05-19 | 2025-05-27 | Amgen Inc. | MAGEB2 binding constructs |
| AU2021281554A1 (en) | 2020-05-29 | 2022-12-15 | Amgen Inc. | Adverse effects-mitigating administration of a bispecific antibody construct binding to CD33 and CD3 |
| US12583929B2 (en) | 2020-06-04 | 2026-03-24 | CSL Innovation Pty Ltd | Method of treating acute respiratory distress syndrome |
| WO2022013613A2 (en) | 2020-07-17 | 2022-01-20 | Onena Medicines S.L. | Antibodies against lefty proteins |
| EP4194468A4 (en) | 2020-08-07 | 2025-07-16 | Bio Thera Solutions Ltd | ANTI PD-L1 ANTIBODY AND ITS USE |
| JP2023545099A (ja) | 2020-10-08 | 2023-10-26 | アフィメド ゲーエムベーハー | 三重特異性バインダー |
| AU2021374036A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-06-08 | Amgen Inc. | Polypeptide constructs selectively binding to cldn6 and cd3 |
| EP4240767A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Amgen Inc. | Polypeptide constructs binding to cd3 |
| IL301926A (en) | 2020-11-06 | 2023-06-01 | Amgen Inc | Antigen binding domain with reduced clipping rate |
| JP2023551113A (ja) | 2020-11-06 | 2023-12-07 | バイオ－テラ ソリュ－ションズ，エルティーディー． | 二重特異性抗体及びその応用 |
| CN116323671A (zh) | 2020-11-06 | 2023-06-23 | 安进公司 | 具有增加的选择性的多靶向性双特异性抗原结合分子 |
| US20240092892A1 (en) | 2020-12-30 | 2024-03-21 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Anti-cldn18.2 antibody, and preparation method therefor and use thereof |
| WO2022218957A1 (en) | 2021-04-12 | 2022-10-20 | Acm Biolabs Pte Ltd | Polymersomes comprising a soluble encapsulated polynucleotide and an ionizable lipid as well as methods of making and uses thereof |
| CN117279947A (zh) | 2021-05-06 | 2023-12-22 | 安进研发（慕尼黑）股份有限公司 | 用于在增殖性疾病中使用的靶向cd20和cd22的抗原结合分子 |
| CA3216098A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Uwe Reusch | Duplexbodies |
| CN115894689A (zh) | 2021-09-30 | 2023-04-04 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗b7-h3抗体及其应用 |
| JP2024543828A (ja) | 2021-11-03 | 2024-11-26 | アフィメド ゲーエムベーハー | 二重特異性ｃｄ１６ａバインダー |
| AU2022382368A1 (en) | 2021-11-03 | 2024-05-02 | Affimed Gmbh | Bispecific cd16a binders |
| WO2023116911A1 (zh) | 2021-12-24 | 2023-06-29 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗FRα抗体及其抗体药物偶联物和用途 |
| US20250206819A1 (en) | 2022-03-22 | 2025-06-26 | Morphosys Ag | Deimmunized antibodies specific for cd3 |
| WO2023218027A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Multichain multitargeting bispecific antigen-binding molecules of increased selectivity |
| CN117143237A (zh) | 2022-06-01 | 2023-12-01 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗cldn18.2抗体及其抗体药物偶联物和用途 |
| US20260083841A1 (en) | 2022-09-14 | 2026-03-26 | Amgen Inc. | Bispecific Molecule Stabilizing Composition |
| EP4676947A1 (en) | 2023-03-08 | 2026-01-14 | Amgen Inc. | Controlled-ice nucleation lyophilization process for bispecific molecules |
| WO2024206738A1 (en) | 2023-03-31 | 2024-10-03 | Immunai Inc. | Humanized anti-trem2 antibodies |
| IL324556A (en) | 2023-05-19 | 2026-01-01 | Servier Lab | Anti-met antibodies, antibody-drug conjugates, compositions and uses thereof |
| MX2025014635A (es) | 2023-06-14 | 2026-02-03 | Amgen Inc | Moleculas captadoras de enmascaramiento de celulas t |
| KR20260036321A (ko) | 2023-07-05 | 2026-03-16 | 씨에스엘 이노베이션 피티와이 엘티디 | 겸상적혈구병의 합병증을 치료하거나 예방하는 방법 |
| WO2025087681A1 (en) | 2023-10-26 | 2025-05-01 | Morphosys Ag | Bispecific antibodies against cd3 and cd20 |
| WO2025171411A1 (en) | 2024-02-09 | 2025-08-14 | Herophilus, Inc. | Compositions and methods related to modulating macrophage migration inhibitory factor (mif)-cd74 signaling and related treatments for neuroinflammatory conditions |
| WO2025210003A1 (en) | 2024-04-03 | 2025-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Eco-friendly liquid chromatography organic solvent |
| EP4635983A1 (en) | 2024-04-15 | 2025-10-22 | Ymmunobio AG | A novel antibody binding specifically to nptxr and use thereof |
| WO2025257588A1 (en) | 2024-06-10 | 2025-12-18 | Affimed Gmbh | Cd16a/tumor antigen polyspecific binder for use in the treatment of immune checkpoint inhibitor resistance |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992010755A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-25 | Novo Nordisk A/S | Proteins with changed epitopes and methods for the production thereof |
| CU22615A1 (es) * | 1994-06-30 | 2000-02-10 | Centro Inmunologia Molecular | Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos |
| EP0721982A1 (en) * | 1995-01-06 | 1996-07-17 | Leuven Research & Development V.Z.W. | New staphylokinase derivatives |
| PL183698B1 (pl) * | 1995-03-17 | 2002-06-28 | Novo Nordisk As | Pochodna insuliny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej insuliny |
| WO1998052976A1 (en) * | 1997-05-21 | 1998-11-26 | Biovation Limited | Method for the production of non-immunogenic proteins |
-
1999
- 1999-12-08 WO PCT/GB1999/004119 patent/WO2000034317A2/en not_active Ceased
- 1999-12-08 AT AT99959535T patent/ATE352559T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 CN CNB998044016A patent/CN1202128C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-08 AU AU16676/00A patent/AU776910B2/en not_active Ceased
- 1999-12-08 DE DE69934967T patent/DE69934967T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-08 EP EP99959535A patent/EP1051432B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 ES ES99959535T patent/ES2278463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 JP JP2000586759A patent/JP2002534959A/ja active Pending
- 1999-12-08 CA CA002342967A patent/CA2342967A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000034317A2 (en) | 2000-06-15 |
| EP1051432B1 (en) | 2007-01-24 |
| DE69934967T2 (de) | 2007-12-06 |
| CN1202128C (zh) | 2005-05-18 |
| JP2002534959A (ja) | 2002-10-22 |
| ATE352559T1 (de) | 2007-02-15 |
| WO2000034317A3 (en) | 2000-08-17 |
| AU776910B2 (en) | 2004-09-23 |
| EP1051432A2 (en) | 2000-11-15 |
| CA2342967A1 (en) | 2000-06-15 |
| DE69934967D1 (de) | 2007-03-15 |
| CN1294596A (zh) | 2001-05-09 |
| AU1667600A (en) | 2000-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2278463T3 (es) | Metodo para reducir la inmunogenicidad de proteinas. | |
| RU2138512C1 (ru) | Вакцина для профилактики или лечения опосредованной т-клетками патологии или нерегулируемой репликации клонами т-клеток, способ выделения вакцины, способ диагностирования или прогнозирования восприимчивости к ревматоидному артриту или рассеянному склерозу, способ профилактики или лечения ревматоидного артрита или рассеянного склероза и содержащий последовательность sgdqggne пептид, являющийся агентом для обнаружения, профилактики или лечения рассеянного склероза | |
| JP7090335B2 (ja) | 治療剤に対する免疫応答を除去するための改善された方法及び化合物 | |
| US20060159672A1 (en) | Identification of self and non-self antigens implicated in autoimmune diseases | |
| AU657915B2 (en) | Transfer factor and methods of use | |
| ES2233938T3 (es) | Chaperonina 10. | |
| CA2251943A1 (en) | Characterization of transfer factors and methods of use | |
| ES2310684T3 (es) | Epitopes de celulas t en eritropoyetina. | |
| EP0463059B1 (en) | Allergenic proteins from ragweed and uses therefor | |
| KAUPPINEN et al. | Mutant derivatives of the main respiratory allergen of cow are less allergenic than the intact molecule | |
| US6989146B2 (en) | Stress proteins and peptides and methods of use thereof | |
| AU2001285427A1 (en) | Stress proteins and peptides and methods of use thereof | |
| US5698204A (en) | Recombinant allergenic proteins from ragweed pollen | |
| CN106478797A (zh) | 源自于sage1的肿瘤抗原短肽 | |
| Clayman et al. | Murine interstitial nephritis. VI. Characterization of the B cell response in anti-tubular basement membrane disease. | |
| ES2282142T3 (es) | Una secuencia de micobacterium tuberculosis para la expresion de proteinas heterologas. | |
| Liu | Natural and biotech‐derived therapeutic proteins: What is the future? | |
| Ricotti et al. | Development of IFNβ-1a versions with reduced immunogenicity and full in vitro biological activity for the treatment of multiple sclerosis | |
| JP2025530309A (ja) | 自閉症スペクトラム障害の処置に使用するためのインターロイキン－２ | |
| MXPA00007746A (es) | Modificacion de inmunogenicidad de proteina | |
| Bloom | Perspective on molecular immunology and modulation of immune responses | |
| EP1652856A1 (en) | Stress proteins-derived peptides and method of use thereof | |
| JP2008521820A (ja) | 免疫原性ペプチドを同定および設計するための方法 | |
| BG63183B2 (bg) | Анти-идиотипна ваксина срещу заболявания в резултат от патогенни отговори на специфични т-клетъчни популации | |
| HK1089455A (en) | Stress proteins-derived peptides and method of use thereof |