ES2282415T3 - Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de lipasa y un monoester de acido graso de sacarosa. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de lipasas con un punto de fusión >_ 37ºC, un éster de ácido graso de sacarosa en donde el éster de ácido graso de sacarosa es un monoéster, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Description
Composición farmacéutica que comprende un
inhibidor de lipasa y un monoéster de ácido graso de sacarosa.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un inhibidor de lipasas,
preferiblemente orlistat, poseyendo un punto de fusión \geq 37ºC,
un éster de ácido graso de sacarosa en donde el éster de ácido
graso de sacarosa es un mono-éster, y opcionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de tales inhibidores de lipasas son
lipstatina y orlistat. El último se conoce también como
tetrahidrolipstatina o THL y es un derivado de un producto natural
excretado por Streptomyces toxytricini. Se ha encontrado que
esta clase de compuestos presentan tanto in vitro como in
vivo actividad frente a varias lipasas, tales como la lipasa
lingual, lipasa pancreática, lipasa gástrica, y carboxilester
lipasa. Su uso para el control o prevención de la obesidad y la
hiperlipidemia se describe, por ejemplo, en la Patente
Estadounidense 4,598,089.
Orlistat se administra actualmente en dosis de
120 mg en cada comida y la dosis es independiente de la masa
corporal del sujeto. Orlistat actúa localmente en el tracto
gastrointestinal (GI) y previene la digestión de triglicéridos por
la lipasa, y por lo tanto inhibe la formación de productos de
degradación de lípidos absorbibles. Por esta razón, la
disponibilidad sistémica de los inhibidores de lipasas no es
necesaria y, en su lugar, se prefiere la residencia local en el
tracto gastrointestinal.
La composición de los inhibidores de lipasas que
se administran actualmente inhiben alrededor de un 30% de la
absorción de grasas tras la ingesta de una comida mixta; el
incremento de las concentraciones de los inhibidores de lipasas en
la composición farmacéutica no incrementa su eficacia clínica y/o
potencia mientras que la intensidad de los efectos secundarios
locales aumentan.
La pérdida de aceite anal (goteo aceitoso) es un
efecto adverso, que se observa ocasionalmente en pacientes tratados
con inhibidores de lipasas. Este fenómeno refleja la separación
física de algunos líquidos no absorbidos de las grasas de la dieta
a partir del total de sólidos en el intestino grueso inferior.
En la Patente Estadounidense No 5,447,953 se
muestra que mediante la combinación de un inhibidor de lipasas con
cierta cantidad de fibra bruta insoluble en agua, puede incrementar
el efecto inhibitorio en la absorción de grasas. En la solicitud de
patente WO 00/09123 se ha demostrado que mediante la combinación de
un inhibidor de lipasas tal como orlistat con bajas cantidades de
chitosan o un derivado o una sal del mismo, puede reducirse el
fenómeno de la pérdida de aceite anal.
La solicitud de patente Internacional WO
01/19378 presenta formulaciones sólidas de lípidos para los
inhibidores de lipasas útiles para reducir o prevenir la excreción
de grasas y la formación indeseable de aceite libre. Se ha
encontrado que puede combinarse una mayor eficacia (alta excreción
de grasas) con una disminución de los efectos secundarios
indeseados, pej. aceite libre. Recientemente se ha reconocido que la
eficacia de los inhibidores de lipasas depende fuertemente de la
clase de comida ingerida. Se ha encontrado una mayor eficacia en
las comidas compuestas de patatas fritas, salchichas y hamburguesas,
mientras que una menor eficacia se ha observado para el queso y
otros productos lácteos derivados. La fuerte dependencia por la
comida de la eficacia de la formulación es un fenómeno indeseado,
debido a que la formulación se sobredosifica en dietas susceptibles
(con la consecuente formación de aceite libre) o no es activa en
dietas menos susceptibles. Por lo tanto, la disminución de la
dependencia de la comida es un pre-requisito para
cumplir argumentos con una dosis baja del inhibidor, una alta
eficacia y menos efectos secundarios.
Sorprendentemente, se ha encontrado que cierto
subgrupo de éster de ácido graso de sacarosa puede incrementar las
actividades de inhibidores de lipasas, disminuir la dependencia de
comida y disminuir la formación de aceite libre.
Fig. 1 indica que las formulaciones basadas en
el éster de sacarosa muestran una eficacia aproximadamente 1,7
veces mayor 240 mg éster de sacarosa P1670:67,4 (\pm 5,3%, n=5),
30 mg éster de sacarosa P1670 66,6 (\pm 13%, n=4) comparado con
Xenical 39,7 (\pm 8,1%, n=5) en un ensayo de dobles comidas en
voluntarios humanos.
Fig. 2 indica que la eficacia de Xenical en la
comida menos accesible fue de 48,4% comparándolo con la accesible,
mientras que la formulación del éster de sacarosa 30 MG éster de
sacarosa P1670 alcanzó 73,9% (ensayo de comida doble en voluntarios
humanos).
Fig. 3 muestra emulsiones de ensayo de Surfhope
SE Pharma D-1811 tras centrifugación a 3100 g para
t = 1 min (a) y t = 300 min (b), respectivamente. La
emulsión que contiene éster de sacarosa 2,0% (p/p) permanece estable
aún tras un tiempo de centrifugación de t = 300 min (cuadro (b),
capilaridad derecha). De izquierda a derecha: referencia (mezcla de
aceite de soja/tampón); c = 0,01%; c = 0,1%; c = 0,5%; c = 1,0%;
c=1,5%; c=2,0% (p/p).
Fig. 4 muestra emulsiones del ensayo de Surfhope
SE Pharma D-1811 tras la centrifugación a 3100 g
para t = 1 min (a) y t = 300 min (b), respectivamente. Las
emulsiones se estabilizaron con éster de sacarosa 1,0% (p/p) a
diferentes valores de pH. Mientras que las emulsiones a pH \leq 7
claramente muestran separación de fases tras la centrifugación
durante t = 300 min, las emulsiones a pH > 7 revelaron
notablemente menos aceite libre.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un inhibidor de lipasas,
preferiblemente orlistat, con un punto de fusión \geq 37ºC, un
éster de ácido graso de sacarosa en donde el éster de ácido graso
de sacarosa es un mono-, di-, tri- o tetra-éster, y opcionalmente
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los ésteres de ácido graso de sacarosa son
surfactantes no iónicos consistentes en sacarosa como porción
hidrofílica y una o más porciones de ácido graso como grupos
lipofílicos. Se elaboran a partir de azúcar purificado y aceites
vegetales. Ya que la sacarosa posee un total de 8 grupos hidroxilo,
pueden producirse los compuestos que van de mono a octa ésteres de
ácido graso de sacarosa. La siguiente fórmula muestra como ejemplo
la estructura química de la sacarosa monostearato:
El término "éster de ácido graso de
sacarosa" comprende tanto un éster de ácido graso de sacarosa
sencillo como una mezcla de dos o más ésteres de ácidos grasos de
sacarosa como se define más abajo. En una realización preferida de
la presente invención el grado de sustitución de los ésteres de
sacarosa varía entre 1 y 4; pej. mono-, di-, tri-, tetra-éster de
ácido graso con sacarosa. El término incluye ésteres de sacarosa
puros así como mezclas de ésteres de sacarosa, en donde el éster de
sacarosa se puede esterificar por diferentes ácidos grasos y puede
tener varios grados de sustitución, por ejemplo mono-, di-, tri- o
tetra-sustituidos.
Éster de ácido graso de sacarosa y mezclas del
mismo y su preparación son conocidos en el campo y están disponibles
comercialmente (Mitsubishi-Kagaku Foods Corp.,
Montello Inc., Multi-Kem Corp., etc.; ver también
Garti, N.; Clement, V.; Leser, M.; Aserin, A.; Fanun, M. Sucrose
ester microemulsions. J. Mol. Liq. (1999), 80(2,3),
253-296; Carbohidrate-alkil ester
derivatives as biosurfactants. Allen, D.K.; Tao, B.Y., J.
Surfactants Deterg. (1999), 2(3),
383-390).
El término "inhibidor de lipasas" se
refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las
lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo,
orlistat y lipstatina como se describen en la Patente
Estadounidense No. 4,598,089 son inhibidores potentes de lipasas. La
lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y orlistat
es el resultado de una hidrogenación de lipstatina. Otros
inhibidores de lipasas incluye una clase de compuestos comúnmente
referidos como panclicinas. Las panclicinas son análogos de orlistat
(Mutoh et al, J. Antibiot. (1994), 47(12),
1369-1375). El término "inhibidor de lipasas"
se refiere también a inhibidores sintéticos de lipasas por ejemplo
descritos en la Solicitud de Patente Internacional WO99/34786
(Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros están caracterizados
en que han sido sustituidos por uno o más grupos que inhiben
lipasas. El término "inhibidor de lipasas" también comprende
sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Además, el
término "inhibidor de lipasas" también se refiere a
2-oxi-4H-3,1-benzoxazin-4-onas
que han sido descritas en la Solicitud de Patente Internacional
WO00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), pej.
2-deciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-tetradeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
y
2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y otras oxetanonas descritas por ejemplo en las Solicitudes de
Patentes Internacionales WO01/32616, WO01/32669 y WO01/32670. Más
preferiblemente el término "inhibidor de lipasas" se refiere a
orlistat.
En la Patente Alemana DE1965133 (Merck) están
descritos algunos polímeros derivados de poli(estireno) que
presentan inhibición directa de lipasas además de propiedades de
unión a ácidos biliares y triglicéridos.
Ver, Patente Estadounidense No. 4,598,089,
publicada el 1 de Julio de 1986, que también presenta procesos para
elaborar orlistat y la Patente Estadounidense No. 6,004,996, que
presenta composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras
composiciones farmacéuticas adecuadas están descritas por ejemplo en
las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 00/09122, WO
00/09123, WO01/19340 y WO01/19378. Se presentan procesos adicionales
para la preparación de Orlistat en las Publicaciones de Solicitudes
de Patentes Europeas Nos. 185,359, 189,577, 443,449, y 524,495.
La relación preferida (p/p) entre el inhibidor
de lipasas y el éster de ácido graso de sacarosa es como sigue: La
composición puede comprender de 0,05 mg a 20 mg de éster de ácido
graso de sacarosa por 1 mg de inhibidor de lipasas, preferiblemente
de 0,1 mg a 10 mg de éster de ácido graso de sacarosa por 1 mg de
inhibidor de lipasas, y más preferiblemente de 0,1 a 2 mg de éster
de ácido graso de sacarosa por 1 mg de inhibidor de lipasas y más
preferiblemente de 0,15 a 1 mg de éster de ácido graso de sacarosa
por 1 mg de inhibidor de lipasas.
Preferiblemente, el inhibidor de lipasas es un
compuesto lipofílico. Más preferiblemente, el inhibidor de lipasas
es orlistat.
En una realización más preferida de la presente
invención, la porción de ácido graso del éster de ácido graso de
sacarosa es un ácido graso C_{8} a C_{24} saturado o
parcialmente insaturado. Preferiblemente, la porción de ácido graso
del éster de ácido graso de sacarosa es un ácido graso C_{12} a
C_{18} saturado, pej. sacarosalaurato, sacarosamiristato,
sacarosapalmitato, sacarosaestearato, sacarosaaraquidonato y
sacarosabehanato, preferiblemente sacarosalaurato,
sacarosamiristato, sacarosapalmitato, sacarosaestearato, más
preferiblemente sacarosapalmitato o sacarosaestearato.
En una realización más preferida de la invención
el éster de ácido graso de sacarosa puede seleccionarse de ácidos
grasos C_{8} a C_{24}, preferiblemente un ácido graso C_{12} a
C_{18}, mono o poliinsaturado, pej. seleccionado del grupo
consistente en ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaidico,
ácido erúcico, ácido linoleico, ácido
gamma-linolénico, ácido
alfa-linolénico y ácido araquidónico, más
preferiblemente ácido oleico, es decir, el éster de ácido graso de
sacarosa puede ser sacarosaoleato.
Para inhibidores de lipasas como se han descrito
antes, pej. orlistat, las composiciones preferidas comprenden de 10
a 240 mg, más preferiblemente de 40 a 120 mg, pej. 40, 60, 80, 100,
o 120 mg. Las composiciones especialmente preferidas comprenden de
60 a 120 mg de orlistat y de 20 mg a 100 mg de éster de ácido graso
de sacarosa.
Por ejemplo una composición como se ha definido
antes puede comprender 120 mg de orlistat y 60 mg de éster de
sacarosa o 120 mg de orlistat y 30 mg de éster de ácido graso de
sacarosa. Otra composición puede comprender de 80 a 120 mg de
orlistat y de 10 a 40 mg de éster de ácido graso de sacarosa o de 20
a 60 mg de orlistat y de 5 a 15 mg de éster de ácido graso de
sacarosa.
Cada dosis unitaria de las composiciones
farmacéuticas anteriores puede obtener la dosis diaria del compuesto
farmacéuticamente activo o puede contener una fracción de la dosis
diaria, tal como un tercio de la dosis. Alternativamente, cada
dosis unitaria puede contener una dosis entera de uno de los
compuestos, y una fracción de la dosis de otro compuesto. En tal
caso el paciente tomará diariamente una combinación de las dosis
unitarias, y una o más unidades que contienen sólo el otro
compuesto. Orlistat preferiblemente se administra oralmente de 30 a
800 mg por día en dosis divididas de dos a tres veces por día (ver
anterior). Otras dosis diarias preferidas pueden estar en el rango
de 120 a 360 mg, más preferiblemente las dosis diarias están entre
180 a 270 mg y más preferiblemente son de 180 mg. Las dosis diarias
están, preferiblemente divididas y se administran dos o,
particularmente, tres veces por día. Generalmente, es preferible que
el inhibidor de lipasas se administre al cabo de una o dos horas
tras la ingestión de una comida que contiene grasas. Generalmente,
para la administración de un inhibidor de lipasas como se ha
definido antes es preferible que el tratamiento se administre a un
humano que posee un fuerte historial familiar de obesidad o posea
un índice de masa corporal de 25 o más.
Las composiciones de la presente invención deben
administrarse a humanos en composiciones orales convencionales,
tales como, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de
gelatina dura y blanda, emulsiones, suspensiones, sachets, barritas
o galletas. Ejemplos de vehículos que pueden usarse para
comprimidos, comprimidos recubiertos grageas, cápsulas de gelatina
dura y sachets son excipientes farmacéuticamente aceptables como
lactosa, otros azúcares y azúcares de alcoholes como sorbitol,
manitol, maltodextrina, u otros excipientes; surfactantes como
lauril sulfato sódico, Brij 96, Tween 80; disgregantes como
glicolato de almidón sódico, almidón de maíz o derivados del mismo;
polimeros como povidona, crospovidona; lubricantes como talco; ácido
esteárico o sus sales y similares. Además, las preparaciones
farmacéuticas pueden contener agentes conservantes, solubilizantes,
agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes,
agentes edulcorantes, agentes colorantes, potenciadores del sabor,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
recubridores y antioxidantes. También pueden contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones pueden
presentarse convenientemente en forma de dosis unitarias y pueden
preparase por cualquier método conocido en el campo
farmacéutico.
Especialmente, las anteriores composiciones
pueden comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
seleccionados del grupo consistente en manitol, lactosa, HPMC,
talco, sorbitol, polivinilpirrolidona, polietilenglicol,
polisorbato, polioxetilenestearato, y dimeticon, preferiblemente
lactosa.
Las formas de dosis orales son las composiciones
preferidas para usar en la presente invención y estas son las
formas farmacéuticas conocidas para su administración, por ejemplo
comprimidos, cápsulas o sachets. Los excipientes farmacéuticamente
aceptables (diluyentes y vehículos) son conocidos en el campo
farmacéutico. Los comprimidos pueden formarse a partir de una
mezcla de los compuestos activos con excipientes, por ejemplo
fosfato cálcico; agentes disgregantes, por ejemplo almidón de maíz,
agentes lubricantes, por ejemplo estearato magnésico; agregantes,
por ejemplo celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona y otros
ingredientes opcionales conocidos en el campo para permitir la
compresión de la mezcla mediante métodos conocidos. Similarmente,
las cápsulas, por ejemplo las cápsulas de gelatina dura o blanda,
que contienen el compuesto activo con o sin excipientes añadidos,
pueden preparase por métodos conocidos. El contenido de la cápsula
debe formularse usando métodos conocidos para proporcionar una
liberación sostenida del compuesto activo. Por ejemplo, los
comprimidos y cápsulas deben contener convenientemente cada uno las
cantidades de un compuesto farmacéuticamente activo y un éster de
sacarosa como se ha descrito antes.
El término "farmacéuticamente aceptable"
tal como se usa aquí se refiere a que los compuestos
correspondientes son aceptables desde un punto de vista de
toxicidad.
La forma de dosis oral debe ser un comprimido
masticable que comprende 10-240 mg de orlistat,
0,5-1000 mg de éster de ácido graso de sacarosa y
más excipientes tales como Maltodextrina, Lactosa o Celulosa, por
ejemplo 120 mg de Orlistat, 30 mg de Sacarosapalmitato pej.
Sacarosapalmitato P1670, 960 mg de maltodextrina, 360 mg Celactosa
y 15 mg de Talco.
En las composiciones de la presente invención
los compuestos activos pueden, si se desea, estar asociados con
otros ingredientes compatibles farmacológicamente activos.
Opcionalmente, pueden administrarse suplementos de vitaminas con
los compuestos de la presente invención.
La invención también se refiere a un proceso
para preparar una composición como se ha descrito antes, que
comprende la mezcla de un compuesto farmacéuticamente activo del
mismo con éster de ácido graso de sacarosa y uno o más diluyentes
y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona el uso de la
combinación de compuestos anterior, en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad.
Adicionalmente, proporciona las anteriores composiciones para el
uso en el tratamiento y prevención de la obesidad.
Además, la presente invención se refiere a un
método de tratamiento de obesidad en un humano con la necesidad de
tal tratamiento que comprende la administración al humano de un
compuesto farmacéuticamente activo como se ha definido antes y un
éster de ácido graso de sacarosa, y opcionalmente excipientes
adicionales farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere al uso de una
composición como se ha definido antes en el tratamiento y prevención
de la obesidad.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un procedimiento para preparar una composición como se ha
definido antes, comprendiendo la mezcla de un compuesto
farmacéuticamente activo como se define en la reivindicación 1 con
un éster de sacarosa, y opcionalmente, un diluyente y/o vehículo más
farmacéuticamente aceptable.
Además la invención se refiere a un kit para el
tratamiento de la obesidad, dicho kit comprende un primer
componente que es un inhibidor de lipasas y un segundo componente
que es una forma de dosis unitaria de un éster de ácido graso de
sacarosa.
Otra realización se refiere al uso de una
composición como se ha definido antes en la elaboración de
medicamentos útiles para el tratamiento y prevención de obesidad y
a un método de tratamiento de obesidad en un humano que necesita
tal tratamiento que comprende la administración al humano de una
cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasas y un
éster de sacarosa como se ha definido antes. La invención también se
refiere a un inhibidor de lipasas y un éster de sacarosa como se ha
definido antes para el tratamiento y prevención de la obesidad.
La invención se entenderá mejor por referencia a
los siguientes ejemplos que ilustran pero no limitan la invención
aquí descrita.
Observaciones generales: Todos los compuestos
usados en los ejemplos están disponibles comercialmente.
Las suspensiones de Orlistat (4 mg)
estabilizadas por ésteres de sacarosa (2 mg) se transfirieron en 5
ml de una emulsión de aceite al 10% en agua (valor de pH 4,5;
componentes de aceite: aceite de oliva y nata respectivamente). La
dispersión consiguió realizarse mezclando durante un periodo de
tiempo deseado. La fase aceitosa se separó mediante centrifugación
fría y el contenido de orlistat en la fase aceitosa se determinó por
HPLC. Para poder comparar, se realizó también un experimento
adecuado con una suspensión de XENICAL®. L-1695,
P-1670, S-1670,
O-1570 son ésteres de sacarosa comerciales
(Sacarosalaurato, Sacarosapalmitato, Sacarosaestearato,
Sacarosaoleato respectivamente) de
Mitsubishi-Kagaku Foods, Japan.
Los resultados indicaron que el éster de
sacarosa posee una gran eficacia de transferencia de orlistat en
aceite en comparación con XENICAL®. Además de la mayor eficacia de
transferencia y en contraste con XENICAL®, orlistat se transfiere
en diferentes clases de aceites (nata: emulsionada y gotas aceitosas
recubiertas de caseína; aceite de oliva: aceite desprotegido) en
proporciones más comparables. La alta dependencia por la comida de
orlistat se refleja en el hecho, que la transferencia tras 10 min en
aceite de oliva es 7 veces más eficiente que la transferencia en
nata. El éster de sacarosa muestra menos dependencia de la comida.
Por lo tanto, puede esperarse una reducción de dosis y disminución
de los efectos secundarios.
Se hicieron comprimidos masticables con la
siguiente composición:
Orlistat, sacarosapalmitato y maltodextrina se
mezclaron homogéneamente y se añadieron por pasos 350 g de agua en
agitación continua.
Con la ayuda de una jeringa la dispersión
homogénea se dispersó en un tamiz (tamaño de malla 0,5 mm) en
surcos. El tamiz se introdujo en una cámara de vacío en seco
(Heraeus VT 5050 EK) que se atemperó a 25ºC. La presión de la
cámara se bajó a 30 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI
700). Tras 5 minutos, el desarrollo de una estructura espumosa se
completó. La espuma se secó al vacío durante muchas horas. Se
controló con mucho cuidado que la temperatura de la espuma no
superara los 35ºC. La espuma resultante se desintegró y se tamizó
para obtener un polvo homogéneo. La Celactosa y el talco se
añadieron y se distribuyeron homogéneamente por mezclado en seco.
La composición resultante se comprimió en comprimidos que contienen
Orlistat 120 mg, Sacarosapalmitato 30 mg, Maltodextrina 960 mg,
Celactosa 360 mg, y Talco 15 mg.
Se hicieron comprimidos masticables con la
siguiente composición:
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Los comprimidos se realizaron mediante el mismo
procedimiento como se describe en el Ejemplo 2.
Se hicieron comprimidos masticables con la
siguiente composición:
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Los comprimidos se realizaron mediante el mismo
procedimiento como se describe en el Ejemplo 2.
Se hicieron comprimidos masticables con la
siguiente composición:
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Los comprimidos se realizaron mediante el mismo
procedimiento como se describe en el Ejemplo 2.
Se hicieron comprimidos masticables con la
siguiente composición:
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Los comprimidos se realizaron mediante el mismo
procedimiento como se describe en el Ejemplo 2.
Se hicieron comprimidos masticables con la
siguiente composición:
Los comprimidos se realizaron mediante el mismo
procedimiento como se describe en el Ejemplo 2.
Los ingredientes se mezclan en seco juntos con
una mezcladora de alta velocidad (Diosna, tipo P50).Se añaden 240 g
de agua paso a paso y el proceso de mezcla continúa durante 5
minutos. Una extrusionadora se llena con este material (NICA lab
E-140; 0,8 mm tamaño de malla, espesor 1,0 mm,
pantalla recubierta por un dispositivo refrigerante). El material
se extrusiona para formar spaghettis de longitud apropiada. La
temperatura del material no debe superar los 35ºC. El material
extrusionado se transfiere a un esferonizador ((NICA lab S320) y se
esferoniza durante 0,5 a 3 minutos a 700 rpm. Los pellets húmedos se
secan en un lecho fluido (Aeromatic, MP-1) a una
temperatura inferior a 35ºC. Los pellets secos se tamizan con
tamices de 0,5 y 1,25 mm de tamaño de malla, y las fracciones
mayores o menores se descartan. Los pellets se introducen en un
sachet en dosis de 106 mg (correspondientes a 60 mg de
Orlistat).
Los pellets anteriores se introducen en cápsulas
de Gelatina de tamaño I en una dosis de 106 mg (correspondientes a
60 mg de Orlistat).
Se añade estearato magnésico a los pellets
descritos en el Ejemplo 8 en un 1% (p/p) y distribuidos
homogéneamente mediante mezclado apropiado. La mezcla se comprime
en comprimidos de 107 mg que corresponden a 60 mg de Orlistat.
Tabla: Reducción de la eficacia dependiente de
comida del éster de sacarosa basado en formulaciones de orlistat en
un ensayo in-vitro de la inhibición de
lipasas con grasas accesibles y resistentes. Los pellets de Xenical
y los comprimidos del Ejemplo 2 y Ejemplo 3 se investigaron. Se
añadió agua a un comprimido dispersado para proporcionar una
concentración de orlistat de 6,64 mg/ml. La muestra se agitó durante
15 min y se prepararon una serie de diluciones geométricas. Se
mezcló una alícuota de cada dilución con sustrato y se probó para
la inhibición de lipasa. La emulsión final contenía 2,5% (p/v) de
grasa y 10 mg/ml de USP pancreatina.
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El test de la lipasa
in-vitro imita la digestión de grasas
gastro-intestinal y prueba la inhibición de
lipólisis dependiente de formulación. En este test, el sustrato de
lipasa (nata y hamburguesa picada/ patatas fritas, representando
grasas resistentes y accesibles, respectivamente) se preincuba con
una formulación de THL bajo condiciones gástricas simuladas (es
decir, a pH 4,5 en presencia de fluido gástrico humano al 20%).
Durante esta preincubación, la formulación puede cargar con gotitas
de grasa con THL. La lipólisis comienza entonces al añadir fluido
intestinal artificial, que contiene sales biliares, fosfolípidos y
enzimas hidrolíticos (pancreatina). Tras una hora se añade solvente
orgánico para parar la reacción y se cuantifican los ácidos grasos
libres. La curva dosis-respuesta depende de la
formulación tanto como del tipo de sustrato empleado.
El valor de IC50 es la concentración que inhibe
la degradación de triglicéridos en un 50%. Se ha observado una gran
dependencia por la comida para Xenical, la IC50 incrementa en un
factor de 20. La dependencia de la comida
in-vitro de las formulaciones basadas en
éster de sacarosa fue alrededor de 6-veces menos en
comparación con Xenical.
Las formulaciones de comprimidos de 120 mg de
Orlistat descritas en el Ejemplo 2 (30 mg Sacarosapalmitato) y en
el Ejemplo 3 (240 mg de Sacarosapalmitato), y Xenical se probaron en
voluntarios humanos mediante métodos de un test de comida doble,
que está compuesto de grasas accesibles (Comida: Hamburguesa,
patatas fritas y una grasa poco accesible (Cena: queso). La grasa
no absorbida se determinó tras Bligh & Dyer (Bligh, PEJ.; Dyer,
W.J. Can. J. Biochem. Physiol. 37 (1959) 911).
Los resultados indican (Fig. 1) que las
formulaciones basadas en éster de sacarosa muestran aproximadamente
una eficacia 1,7 veces mayor con 240 mg éster de sacarosa P1670:
67,4 (\pm5,3%, n=5), formulaciones con 30 mg éster de sacarosa
P1670: 66,6 (\pm 13%, n=4) comparada con Xenical 39,7 (\pm8,1%,
n=5).
El análisis específico de ácidos grasos de las
deposiciones permite la determinación selectiva de la ingesta de
grasas en la comida y cena respectivamente. Los resultados (Fig. 2)
indican que la eficacia de Xenical en la comida menos accesible fue
sólo de 48,4% comparándolo con la accesible, mientras que la
formulación de 30 mg de éster de sacarosa P1670 alcanzó 73,9%. Se
puede concluir a partir de estos datos que la dependencia de la
comida de Orlisat se puede minimizar sustancialmente mediante las
formulaciones basadas en el éster de sacarosa.
Entre otras varias estrategias para controlar
las pérdidas anales, la generación de la emulsión de grasas
dietéticas estables en el colon es de alta importancia. Además, las
propiedades de emulsión de los ésteres de sacarosa que cubren un
amplio rango de los valores del balance
hidrófilo-lipófilo (HLB) se investigaron usando un
método centrífugo. Este método in vitro permitió la
estabilidad de la emulsión dependiente de pH y de concentración
para examinar y así seleccionar los ésteres de sacarosa de mayor
potencial para controlar los efectos secundarios. Los resultados de
los estudios de la estabilidad de la emulsión dependientes de
concentración se muestran en las Tablas 1-3.
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\begin{minipage}[t]{140mm}baja: el aceite y el agua forman dos
fases distintas claramente separadas; media: parte de la emulsión
rota; alta: no hay indicaciones de coalescencia, ópticamente no es
transparente, emulsión estable\end{minipage}
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\begin{minipage}[t]{140mm}baja: el aceite y el agua forman dos
fases distintas claramente separadas; media: parte de la emulsión
rota; alta: no hay indicaciones de coalescencia, ópticamente no es
transparente, emulsión estable\end{minipage}
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\begin{minipage}[t]{140mm}baja: el aceite y el agua forman dos
fases distintas claramente separadas; media: parte de la emulsión
rota; alta: no hay indicaciones de coalescencia, ópticamente no es
transparente, emulsión estable\end{minipage}
Los ésteres de sacarosa tales como Surfhope SE
Pharma D-1811 (Tabla 2) con un valor promedio de HLB
de 11 muestran ser ligeramente superiores en su capacidad para
estabilizar una emulsión respecto a Surfhope SE Pharma
D-1815 (Tabla 1) y Surfhope SE Pharma
D-1805 (Tabla 3), respectivamente. A las
concentraciones de Surfhope SE Pharma D-1811 de
2,0% (p/p) muestran ser emulsiones estables sin signos visuales de
coalescencia a tiempos de centrifugación superiores a t =
300 min (Figura 1). Tanto Surfhope SE Pharma D-1815
como Surfhope SE Pharma D-1805 mostraron sólo
estabilidades de emulsión ligeramente menos estables. Además, las
medidas con emulsiones preparadas de forma similar conservadas a
temperatura ambiente durante 1 semana sin aplicar ninguna fuerza
centrífuga revelaron que las condiciones generadas en los
experimentos de centrifugación correlacionan con un período de
reposo
normal de alrededor de 2-3 días, que comprende también el tiempo medio de tránsito gastrointestinal en humanos.
normal de alrededor de 2-3 días, que comprende también el tiempo medio de tránsito gastrointestinal en humanos.
La Figura 3 muestra emulsiones del ensayo de
Surfhope SE Pharma D-1811 tras centrifugación a 3100
g para t = 1 min (a) y t = 300 min (b) respectivamente. La emulsión
que contiene éster de sacarosa 2,0% (p/p) permanece estable aún
tras un tiempo de centrifugación de t = 300 min (cuadro (b), capilar
derecho). De izquierda a derecha; referencia (mezcla de aceite de
soja/tampón); c = 0,01%; c = 0,1%; c = 0,5%; c = 1,0%; c = 1,5%; c=
2,0% (p/p).
Se realizaron ensayos de estabilidad de emulsión
similares usando combinaciones de ésteres de sacarosa e
hidrocoloides (pej., goma Xantan, goma Gellan, goma carragenina),
esfingomielina, derivados de aerosil, carboximetilcelulosa cálcica,
chitosan, bentonitas, concentrados de proteínas séricas, pectinas, y
poli(vinil alcohol). Interesantemente, estos estudios
muestran que las combinaciones 1:1 (p/p) de Surfhope SE Pharma
D-1815 y Aerosil 200, goma carragenina, y
concentrados de proteínas séricas dan emulsiones con una estabilidad
claramente mejor que la de los compuestos simples solos, debido a
un mecanismo de sinergia todavía desconocido.
Con la finalidad de investigar la estabilidad de
la emulsión a varios valores de pH, se prepararon las emulsiones
del ensayo con una concentración de surfactante de c = 1,0% p/p que
cubren el rango de pH 4 a 9 (Tablas 4-7). A unos
valores de pH > 7 todos los ésteres de ácidos grasos de sacarosa
investigados mostraron buenas propiedades de emulsión. Tras tiempos
de centrifugación de 300 min sólo una pequeña fase aceitosa superior
libre se separó de la fase de emulsión ópticamente no transparente.
Los ésteres de sacarosa con un valor de HLB por debajo de 11
proporcionaron sólo una pobre emulsificación a unos valores de pH
< 7 (Tablas 5-7). Sorprendentemente, Surfhope SE
Pharma D-1815 con un HLB de 15 proporcionó
emulsiones altamente estables. Este hecho indica claramente que los
ésteres de sacarosa con unos valores de HLB altos (normalmente
alrededor 15) proporcionan estabilidades de emulsión superiores
prácticamente independientes de pH.
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\begin{minipage}[t]{140mm}baja: el aceite y el agua forman dos
fases distintas claramente separadas; media: parte de la emulsión
rota; alta: no hay indicaciones de coalescencia, ópticamente no es
transparente, emulsión estable\end{minipage}
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\begin{minipage}[t]{140mm}baja: el aceite y el agua forman dos
fases distintas claramente separadas; media: parte de la emulsión
rota; alta: no hay indicaciones de coalescencia, ópticamente no es
transparente, emulsión estable\end{minipage}
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\begin{minipage}[t]{140mm}baja: el aceite y el agua forman dos
fases distintas claramente separadas; media: parte de la emulsión
rota; alta: no hay indicaciones de coalescencia, ópticamente no es
transparente, emulsión estable\end{minipage}
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\begin{minipage}[t]{140mm}baja: el aceite y el agua forman dos
fases distintas claramente separadas; media: parte de la emulsión
rota; alta: no hay indicaciones de coalescencia, ópticamente no es
transparente, emulsión estable\end{minipage}
La Figura 4 muestra emulsiones de ensayo de
Surfhope SE Pharma D-1811 tras la centrifugación a
3100 g para t = 1 min (a) y t = 300 min (b),
respectivamente. Las emulsiones se estabilizan con ésteres de
sacarosa 1,0% (p/p) a diferentes valores de pH. Mientras que las
emulsiones a pH \leq 7 muestran claramente una separación de
fases después de la centrifugación para t = 300 min, las emulsiones
a pH > 7 revelaron notablemente menos aceite libre. De izquierda
a derecha: referencia (mezcla de aceite de soja/tampón) a pH = 7; pH
= 4, pH = 5; pH = 6; pH = 7; pH = 8; pH = 9.
En contraste, el éster de ácido graso de
sacarosa S-370F reveló unas propiedades de emulsión
muy malas. Debido a la alta hidrofobicidad del compuesto la
solubilidad en fase acuosa continua fue muy baja. No obstante, el
compuesto es fácilmente soluble en aceite de soja resultando en un
aumento significativo de la viscosidad del aceite.
Se desarrolló un modelo in vivo en
ratones para investigar la capacidad de los ésteres de sacarosa para
reducir la formación de aceite libre tras el tratamiento con
Orlistat. Orlistat se mezcló con mantequilla y se añadió al pienso.
La concentración de Orlistat administrado a los ratones fue de 150
µmol Orlistat/kg de peso corporal. El experimento se basó en la
observación de cómo los ratones con una dieta alta en grasas con un
tratamiento con Orlistat u otros inhibidores de lipasa, distribuían
el aceite libre excretado sobre su pelo mientras se aseaban
(Patente Estadounidense, Número 5,431,949). Se examinaron una
variedad de ésteres de sacarosa tal como se menciona anteriormente
para ver su capacidad para reducir o eliminar la producción de
aceite libre. Los resultados de este estudio se ve en la Figura
5.
En esta representación, la excreción de aceite
libre por un grupo de control que recibió Orlistat pero no un
agente controlador de los efectos secundarios
gastro-intestinales se cogió como un nivel de
referencia y se le asignó arbitrariamente el cero. Cualquier mejora
en la producción de aceite libre se da como un valor de porcentaje
negativo en relación al de referencia. Estos experimentos revelaron
que los ésteres de sacarosa tal como Surfhope
D-1811 o Surfhope D-1805 con un
valor HLB medio mostraron una reducción relativamente mayor en la
excreción de aceite libre. En contraste, los ésteres de sacarosa en
cualquier extremo de la escala de HLB que son muy lipofílicos
(Surfhope D-1815) o muy hidrofílicos (Surfhope
D-1803) mostraron menos actividad.
Los ingredientes se mezclan en seco juntos con
un Aeromatic Fielder GP 1) de alta velocidad. Se añaden 240 g de
agua paso a paso y el proceso de mezcla continúa durante 5 minutos.
Se llena una extrusionadora con este material (extrusionadora NICA;
0,8 mm tamaño de malla, espesor 1,0 mm). El material se comprime
para formar spaghettis de longitud apropiada. La temperatura del
material no debe superar los 35ºC. El material extrusionado se
transfiere a un esferonizador (esferonizador NICA) y se esferoniza
durante 0,5 a 5 minutos. Los pellets húmedos se secan en un lecho
fluido (Aeromatic, MP-1) a una temperatura inferior
a 35ºC. Los pellets secos se tamizan con tamices de 0,5 y 1,25 mm
de tamaño de malla, y las fracciones mayores o menores se descartan.
Se añade ácido esteárico y se distribuye homogéneamente por
mezclado en seco. La mezcla resultante se comprime en comprimidos
masticables que contienen Orlistat 120 mg, Sacarosapalmitato 30 mg,
Avicel 105 mg, glicolato de almidón sódico 30 mg, Povidona 15 mg y
ácido esteárico 3 mg.
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Capa 1: Los ingredientes a)-e)
se mezclan en seco juntos en un Aeromatic fielder GP 1) de alta
velocidad. Se añaden 240 g de agua paso a paso y el proceso de
mezcla continúa durante 5 minutos. Se llena una extrusionadora con
este material (extrusionadora NICA; 0,8 mm tamaño de malla, espesor
1,0 mm). El material se extrusiona para formar spaghettis de
longitud apropiada. La temperatura del material no debe superar los
35ºC. El material extrusionado se transfiere a un esferonizador
(esferonizador NICA) y se esferoniza durante 0,5 a 5 minutos. Los
pellets húmedos se secan en un lecho fluido (Aeromatic,
MP-1) a una temperatura inferior a 35ºC. Los pellets
secos se tamizan con tamices de 0,5 y 1,25 mm de tamaño de malla, y
las fracciones mayores o menores se descartan. Se añade ácido
esteárico y se distribuye homogéneamente por mezclado en seco.
Capa 2: Los excipientes g)-m) se
mezclan juntos en una mezcladora de alta velocidad (Aeromatic
Fielder GP 1) durante 5 minutos, se añaden 400 g de agua para
granulación. El granulado húmedo se tamiza y se seca en lecho
fluido (Aeromatic, MP-1). El granulado seco se
tamiza, y se mezcla homogéneamente con Estearato magnésico.
Las mezclas resultantes de las capas 1 y 2 se
comprimen en un comprimido de dos capas (equipamiento de compresión
Kilian) conteniendo Orlistat 120 mg, Sacarosapalmitato 30 mg, Avicel
105 mg, Glicolato de almidón sódico 30 mg, Povidona 15 mg y ácido
esteárico 3 mg en la capa 1 y contiene Lactosa 730 mg, Avicel 100
mg, almidón de maíz 50 mg, glicolato de almidón sódico 50 mg,
Povidona 30 mg, Gliceril benehato 30 mg y Estearato magnésico 10 mg
en la segunda capa.
Los ingredientes (con excepción del estearato
magnésico y el talco) se mezclaron en una mezcladora de alta
velocidad (Aeromatic Fielder GP 1) durante 5 minutos. Se añadieron
32 g de agua para la granulación. El granulado húmedo se tamizó
(Siebscheduler Bergmeier 5,0 mm) y se secó en un lecho fluido
(Aeromatic Strea) por debajo de 37ºC. El granulado seco se tamizó
(Fitzpatrick 1,62 mm), se mezcló con estearato magnésico y talco y
se comprimió en un comprimido masticable (máquina de comprimir
Korsch PH 250).
Los ingredientes (con excepción del estearato
magnésico, el talco y el carbonato cálcico) se mezclaron en una
mezcladora de alta velocidad (Aeromatic Fielder GP 1) durante 5
minutos. Se añadieron 32 g de agua para la granulación. El
granulado húmedo se tamizó (Siebscheduler Bergmeier 5,0 mm) y se
secó en un lecho fluido (Aeromatic Strea) por debajo de 37ºC. El
granulado seco se tamizó (Fitzpatrick 1,62 mm), se mezcló con
estearato magnésico, talco y el carbonato cálcico y se comprimió en
un comprimido masticable (máquina de comprimir Korsch PH 250).
Claims (33)
1. Una composición farmacéutica que comprende
un inhibidor de lipasas con un punto de fusión \geq 37ºC, un
éster de ácido graso de sacarosa en donde el éster de ácido graso de
sacarosa es un monoéster, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
2. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde las fracciones de ácido graso don
idénticas.
3. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2 en donde se usa de 0,05 mg a 20 mg de
éster de ácido graso de sacarosa por 1 mg de inhibidor de
lipasas.
4. La composición de acuerdo a la
reivindicación 3 comprendiendo de 0,1 mg a 10 mg de éster de ácido
graso de sacarosa por 1 mg de inhibidor de lipasas.
5. La composición de acuerdo a la
reivindicación 4 comprendiendo de 0,1 mg a 2 mg de éster de ácido
graso de sacarosa por 1 mg de inhibidor de lipasas.
6. La composición de acuerdo con la
reivindicación 5 comprendiendo de 0,15 a 1 mg de éster de ácido
graso de sacarosa por 1 mg de inhibidor de lipasas.
7. La composición de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 6 en donde el inhibidor de lipasas es un
compuesto lipofílico.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7 en donde el inhibidor de lipasas es orlistat.
9. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 en donde la fracción del ácido graso del
éster de ácido graso de sacarosa es un ácido graso C_{8} a
C_{24} saturado o parcialmente insaturado.
10. La composición de acuerdo con
la reivindicación 9 en donde la fracción del ácido graso del éster
de ácido graso de sacarosa es un ácido graso C_{12} a C_{18}
saturado.
11. La composición de acuerdo con
la reivindicación 10 en donde el ácido graso es seleccionado del
grupo consistente en sacarosalaurato, sacarosamiristato,
sacarosapalmitato, sacarosaestearato,
sacarosa-araquidonato y sacarosabehanato.
12. La composición de acuerdo con
la reivindicación 11 en donde el ácido graso es seleccionado del
grupo consistente en sacarosalaurato, sacarosamiristato,
sacarosapalmitato, sacarosaestearato.
13. La composición de acuerdo con
la reivindicación 12 en donde el éster de ácido graso es
sacarosapalmitato.
14. La composición de acuerdo con
la reivindicación 12 en donde el éster de ácido graso es
sacarosaestearato.
15. La composición de acuerdo con
la reivindicación 9 en donde la fracción de ácido graso del éster
de ácido graso de sacarosa es un ácido graso C_{12} a C_{18}
mono- o poliinsaturado.
16. La composición de la
reivindicación 15 en donde el ácido graso es seleccionado del grupo
consistente en ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaídico,
ácido erúcico, ácido linoleico, ácido
gamma-linolénico, ácido
alfa-linolénico y ácido araquidónico.
17. La composición de la
reivindicación 16 en donde el éster de ácido graso de sacarosa es
sacarosaoleato.
18. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17 que comprende de 10 a 240 mg de
orlistat.
19. La composición de acuerdo con la
reivindicación 18 que comprende de 30 a 120 mg de orlistat.
20. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19 que comprende 30, 40, 60, 80, 100, ó 120 mg de
orlistat.
21. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19 que comprende de 60 a 120 mg de orlistat
y de 20 mg a 100 mg de éster de ácido graso de sacarosa.
22. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 21 que comprende 120 mg de orlistat y 30 mg
de éster de sacarosa.
23. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 19 que comprende de 80 a 120 mg de
orlistat y de 10 a 40 mg de éster de ácido graso de sacarosa.
24. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 19 que comprende de 20 a 60 mg de
orlistat y de 5 a 15 mg de éster de ácido graso de sacarosa.
25. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 24 que comprende uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo consistente en
manitol, lactosa, HPMC, talco, sorbitol, polivinilpirrolidona,
leclecitina, polietilen glicol, polisorbato, polioxetilenestearato,
y dimeticon.
26. La composición de acuerdo con la
reivindicación 25 que comprende lactosa como excipiente
farmacéuticamente aceptable.
27. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18 que comprende 10 - 240 mg de orlistat y
0,5 - 1000 mg de éster de ácido graso de sacarosa.
28. La composición de la reivindicación 21 que
comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo consistente
en maltodextrina, lactosa y celulosa.
29. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 28 para su uso en el tratamiento y
prevención de obesidad.
30. Un proceso para la preparación de una
composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
28, que comprende mezclar un inhibidor de lipasas con un éster graso
de sacarosa, y opcionalmente, uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
31. Un equipo para el tratamiento de obesidad,
donde dicho equipo comprende un primer componente que es un
inhibidor de lipasas y un segundo componente que es un monoéster de
ácido graso de sacarosa en una forma de dosis unitaria.
32. El uso de una composición de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en la elaboración de
medicamentos útiles para el tratamiento y prevención de
obesidad.
33. Un inhibidor de lipasas y un éster de ácido
graso de sacarosa tal como se define en las reivindicaciones 1 a 28
para el tratamiento y prevención de obesidad.
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|---|---|---|---|
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