ES2291356T3 - Procedimiento para producir cristales de nateglinida. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para producir cristales de nateglinida que comprende las etapas de: hacer reaccionar cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo con D-fenilalanina en un disolvente mixto de disolvente de cetona y agua en la presencia de un álcali para obtener una mezcla de reacción; hacer ácida la mezcla de reacción tanto añadiendo ácido (o ácidos) a la mezcla de reacción o añadiendo la mezcla de reacción a ácido (o ácidos), y ajustar la concentración del disolvente de cetona; y ajustar la temperatura de la mezcla resultante, que contiene más de 8% en peso y menos de 22% en peso de disolvente de cetona, de 58°C a 72°C, de modo que precipitan cristales de nateglinida.
Description
Procedimiento para producir cristales de
nateglinida.
La presente invención se refiere a
procedimientos para producir
N-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-D-fenilalanina
(su nombre general es nateglinida y en adelante se nombrará como
nateglinida) que es útil como agente terapéutico para la diabetes.
Más específicamente, se refiere a procedimientos industrialmente
beneficiosos para cristalización de nateglinida.
Se sabe que nateglinida es útil como agente
terapéutico para la diabetes porque rebaja eficazmente la glucosa
en sangre por administración oral (publicación de Patente Japonesa
Nº Hei 4-15221).
También se sabe que nateglinida tiene polimorfos
cristalinos y los cristales de tipo H son útiles entre ellos
(Patente Japonesa Nº 2508949).
Por otra parte, cuando se hicieron reaccionar
cloruro de
trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo
y D-fenilalanina, a fin de sintetizar nateglinida,
en un disolvente mixto de disolvente de cetona y agua, y se
precipitaron cristales de nateglinida de tipo H desde la mezcla de
reacción en conformidad con el procedimiento descrito en la Patente
Japonesa Nº 2508949, los cristales sintetizados fueron pequeños y se
tardó mucho tiempo en completar la separación por filtración cuando
se usó el dispositivo de filtración disponible a escala industrial.
Por lo tanto, se encontró que el procedimiento anteriormente
descrito no era práctico.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar procedimientos para precipitar cristales de nateglinida
que son industrialmente separables, usando una mezcla de reacción
que contiene nateglinida obtenida haciendo reaccionar cloruro de
trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo
con D-fenilalanina.
Con el fin de resolver los problemas
anteriormente descritos, los inventores han estudiado intensamente y
han encontrado que los cristales que se pueden filtrar a escala
industrial se pueden separar usando un disolvente mixto de
disolvente de cetona y agua como disolvente de reacción y
neutralizando la mezcla de reacción, y seleccionando a continuación
un intervalo de temperatura de cristalización y/o la relación de
mezcla de disolvente de cetona y agua. La presente invención se ha
completado sobre la base de estos descubrimientos.
A saber, la presente invención proporciona los
procedimientos para producir cristales de nateglinida, que
comprenden las etapas de añadir un ácido (o ácidos) a una mezcla de
reacción que contiene nateglinida para hacerla ácida, siendo
obtenida la mezcla de reacción haciendo reaccionar cloruro de
trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo
con D-fenilalanina en un disolvente mixto de
disolvente de cetona y agua en presencia de un álcali; y ajustando
a continuación la temperatura de la mezcla de 58ºC a 72ºC y la
concentración del disolvente de cetona a más de 8% en peso y menos
de 22% en peso para realizar la precipitación de cristales de
nateglinida.
La presente invención también proporciona los
cristales de nateglinida obtenidos por el procedimiento de
producción anteriormente descrito.
La mezcla de reacción que contiene nateglinida,
que es un objeto de la operación de cristalización de la presente
invención, se prepara como sigue. En primer lugar, se disuelve
D-fenilalanina en una solución acuosa de álcali tal
como hidróxido potásico, y se añade a la misma disolvente (o
disolventes) de cetona. A continuación, se añade gradualmente
cloruro de
trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo
para realizar la reacción de Schotten Baumann. Después de que se
completa la reacción, se hace ácida la mezcla de reacción añadiendo
un ácido (o ácidos).
La D-fenilalanina que se usa en
la reacción se obtiene por el siguiente procedimiento. En primer
lugar, DL-fenilalanina obtenida por el
procedimiento sintético, por ejemplo, se acetila para sintetizar
N-acetil-DL-fenilalanina.
A continuación,
N-acetil-DL-fenilalanina
se somete a descomposición enzimática por acilasa para obtener
N-acetil-D-fenilalanina
sin reaccionar. Posteriormente, la
N-acetil-D-fenilalanina
sin reaccionar se hidroliza sintéticamente para obtener
D-fenilalanina. También se puede obtener por el
mismo procedimiento que el anteriormente descrito excepto que
L-fenilalanina obtenida por fermentación se racemiza
para sintetizar DL-fenilalanina.
El cloruro de
trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo
que se usa en la reacción se obtiene haciendo reaccionar ácido
trans-4-isopropilciclohexanarboxílico
que es un ácido carboxílico correspondiente, por ejemplo, con
cloruro fosforoso (publicación de Patente Japonesa pendiente de
concesión Nº Hei 7-17899). También se puede obtener
por un procedimiento ordinario para sintetizar un cloruro de ácido a
partir de un ácido carboxílico, tal como la reacción con cloruro de
tionilo.
\newpage
La relación molar de las sustancias de reacción,
esto es, D-fenilalanina a cloruro de
trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo
en la anteriormente descrita reacción de
Schotten-Baumann es preferiblemente 0,5:1 a 2:1 y
más preferiblemente 0,9:1 a 1,5:1. La concentración de
D-fenilalanina y cloruro de
trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo
en la reacción es preferiblemente 2% en peso a 15% en peso en
términos de la concentración de D-fenilalanina, si
la relación molar de cada sustancia está dentro del intervalo
anterior.
La temperatura de reacción es preferiblemente
20ºC o menos a fin de prevenir la reacción lateral y más
preferiblemente 15ºC o menos.
Un álcali es preferiblemente hidróxido potásico,
pero también se pueden usar metales alcalinos tales como hidróxido
sódico u otra sustancia alcalina. Especialmente, es preferible que
el pH de la mezcla en la reacción se debería mantener de 10 a 13,9.
Se pueden añadir productos químicos alcalinos a la mezcla de
reacción, de modo que el pH se pueda mantener dentro del intervalo
anterior.
Acetona, metiletilcetona y similares se pueden
usar como el disolvente de cetona usado en la reacción de Schotten
Baumann anteriormente descrita y en la operación de cristalización a
partir de la mezcla de reacción. El disolvente en la reacción y el
de la cristalización deberían ser el mismo porque el disolvente se
recoge después de la cristalización y separación. Por lo tanto,
acetona es el más preferible en vista de su rendimiento en la
reacción y proceso.
Además, la relación de agua a disolvente de
cetona (relación en peso) debería ser 10:1 a 0,5:1 y preferiblemente
6:1 a 1:1 con respecto a su rendimiento. El disolvente (o los
disolventes) de cetona en la presente reacción es habitualmente
esencial para que transcurra la reacción. Sin embargo, una gran
cantidad de acetona en la reacción provoca proporción alta de
subproducto. Por lo tanto, es preferible que la cantidad de
disolvente de cetona sea relativamente pequeña en la reacción.
Los cristales de nateglinida deseados se pueden
obtener cristalizando la mezcla de reacción que se hace ácida
añadiendo ácidos después de la terminación de la reacción de Shotten
Baumann anteriormente descrita. Los ácidos añadidos a la mezcla de
reacción son cualesquiera que hagan ácida la mezcla de reacción. Se
pueden usar ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares, y es
preferible ácido clorhídrico. El pH de la mezcla de cristalización
debería ser ácido y preferiblemente 2 ó menos y más preferiblemente
1,5 ó menos.
La concentración de disolvente de cetona en la
mezcla de reacción obtenida necesita ser controlada para separar
los cristales deseados de la presente invención, esto es cristales
que se filtran fácilmente. Dado que se añade el ácido (o los
ácidos) a la mezcla de reacción según se ha descrito anteriormente,
habitualmente se necesita añadir disolvente de cetona a la mezcla
de reacción a fin de ajustar la mezcla de cristalización a la
concentración deseada de disolvente de cetona. Ambas maneras son
aceptables tanto que el ácido (o los ácidos) se añada a la mezcla
de reacción como que la mezcla de reacción se añada al ácido (o los
ácidos). Además, ambas son aceptables tanto que el disolvente de
cetona se añada después de que la mezcla se hace ácida por el ácido
(o los ácidos) como que el ácido (o ácidos) se pueda añadir después
de que se añada el disolvente de cetona.
A partir de las anteriores razones, la relación
de disolvente de cetona a agua en la reacción es habitualmente más
baja que la de todo el disolvente de cetona necesario en la
operación de cristalización de la presente invención. Por lo tanto,
cuando se lleva a cabo la presente invención, la concentración del
disolvente de cetona a menudo se ajusta preferiblemente añadiendo
más disolvente de cetona después de que se neutraliza la mezcla de
reacción.
Los cristales se precipitan por medio de la
operación de cristalización en la que la concentración del
disolvente de cetona se ajusta, si es necesario, a más de 8% en
peso y menos de 22% en peso y preferiblemente 12% en peso a 16% en
peso, y en la que el intervalo de temperatura de cristalización es
58ºC a 72ºC. Se puede añadir un cristal de semilla después de que
la temperatura de cristalización se sitúe en la temperatura deseada.
La cristalización se puede realizar agitando o dejando estar en
reposo. La cristalización agitando hace más fáciles los
procedimientos seguidos por la cristalización.
En la presente invención, cuando la
concentración de disolvente de cetona es más de 8% en peso y menos
de 22% en peso, los cristales precipitados se filtran fácilmente y
la filtración se puede completar en un tiempo corto a escala
industrial.
Además, cuando la temperatura de cristalización
es 58ºC a 72ºC, los cristales que se separan se filtran fácilmente
y la filtración se puede completar en un tiempo corto a escala
industrial.
Lo más preferible es que la reacción se realice
de tal manera que la concentración del disolvente de cetona en la
mezcla de reacción sea 10% en peso a 20% en peso y a continuación se
añada un disolvente de cetona después de neutralización de la
mezcla de reacción de modo que la concentración del disolvente de
cetona en la mezcla sea 12% en peso a 16% en peso.
El período de tiempo para cristalización (tiempo
de maduración de cristal) oscila de 10 minutos a 24 horas y
preferiblemente de 30 minutos a aproximadamente 3 horas.
\newpage
Según la cristalización a la temperatura y en la
relación de disolvente de cetona definidas por la presente
invención, se precipitan los cristales, en los que se forman haces
por muchos cristales aciculares, así como los cristales
convencionales. Sin embargo, los cristales de la presente invención
se pueden obtener en la forma de unos cristales más desarrollados,
precipitados y fácilmente filtrables que tienen un eje largo
promedio (diámetro largo medio) de 1 mm a 5 mm y un eje corto
promedio (diámetro corto medio) de 0,1 mm a 0,5 mm.
Los cristales formados se pueden precipitar
desde un líquido madre por medio de una centrífuga o similar para
aislarlos.
Los cristales obtenidos en la presente invención
se pueden filtrar en un tiempo corto, especialmente por medio de un
separador usado a escala industrial. Además, se adhiere menos
líquido madre a los cristales después de la filtración y, por lo
tanto, se pueden obtener eficazmente cristales altamente
purificados.
Los cristales de nateglinida obtenidos por el
procedimiento anteriormente descrito se pueden recristalizar para
purificarlos adicionalmente en conformidad con los procedimientos,
por ejemplo, de la Patente Japonesa Nº 2508949 cuando se usan como
ingrediente básico de productos farmacéuticos.
Los siguientes Ejemplos y Ejemplos Comparativos
ilustrarán adicionalmente la presente invención, los cuales de
ninguna manera limitan la invención.
Ejemplo
1
Se disolvieron 24,36 g de
D-fenilalanina en 155 g de agua y 93,9 g de solución
acuosa al 10% en peso de KOH. Se añadieron 70,4 g de acetona a la
solución y a continuación se añadieron además 22,77 g de cloruro de
trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo
a la solución en 1,5 horas. Al mismo tiempo, se añadieron 71,8 g de
solución acuosa al 10% en peso de KOH a la mezcla de reacción a fin
de mantener el pH de la mezcla de 13,7 a 14,3 y se enfrió la mezcla
de reacción para mantener una temperatura constante de 15ºC o
menos. Así, se obtuvieron 438,2 g de la mezcla de reacción acilada
que contenía nateglinida.
Se añadieron 12,6 ml de agua y 11,0 g de acetona
a una parte (202,5 g) de la mezcla de reacción acilada a fin de
ajustar la concentración de la mezcla. Se añadió a la misma una
mezcla de 12,0 g de solución acuosa al 35% en peso de HCl y 60,2 g
de agua en 1,5 horas. La suspensión de cristalización obtenida
(concentración de acetona: 14,6% en peso) se agitó a 66ºC toda la
noche. Cuando se precipitó la suspensión, se detuvo la agitación y
se separaron los cristales precipitados y se observaron al
microscopio. Los cristales se obtuvieron en forma de haces de
cristales aciculares. Los tamaños de estos cristales en haces eran
de un promedio de aproximadamente 0,2 mm de anchura y de
aproximadamente 2 mm de longitud. Cuando se analizaron los cristales
obtenidos por medio de un difractómetro de rayos X para polvos, se
identificó la existencia de picos de difracción de 8,1º, 13,1º,
19,6º y 19,9º (2\theta) y por lo tanto los cristales se
confirmaron como cristales de tipo H.
Ejemplo Comparativo
1
La mezcla de reacción acilada obtenida por el
mismo procedimiento que la del Ejemplo 1 se agitó y se cristalizó a
45ºC en concentración de acetona del 8% en peso toda la noche. La
suspensión obtenida no tenía propiedades sedimentales. Como
resultado de observarla bajo el microscopio, los cristales
aciculares estaban en haces pero cada cristal acicular era más
pequeño y su grado de formación de haces era más bajo que en el
Ejemplo 1. Los tamaños de estos cristales en haces eran en promedio
de aproximadamente 0,02 mm de anchura y de aproximadamente 0,1 mm
de longitud.
Ejemplo Comparativo
2
La mezcla de reacción acilada obtenida por el
mismo procedimiento que la del Ejemplo 1 se ajustó a concentración
de acetona de 22% en peso y se agitó a 73ºC toda la noche. La
suspensión resultante estaba en forma de aceite y no
cristalizada.
Ejemplos 2 a 10 y Ejemplos
Comparativos 3 a
12
Se obtuvieron las siguientes suspensiones de los
Ejemplos 2 a 10 y Ejemplos Comparativos 3 a 12 por medio de la
misma reacción y la operación de cristalización que las del Ejemplo
1 excepto que se cambiaron la concentración de acetona y la
temperatura de cristalización. Se investigó la condición de
precipitación de los cristales y se observaron microscópicamente
los cristales.
Ejemplo
11
Se usaron 38,14 kg de
D-fenilalanina, 40,1 kg de cloruro de
trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo,
y las correspondientes cantidades de agua, solución acuosa al 10%
en peso de KOH y acetona en la misma relación que en el Ejemplo 1
para realizar la reacción de acilación en un recipiente de
cristalización que tenía una capacidad de 2 kL. Como resultado, se
obtuvieron 728 kg de la mezcla de reacción acilada que contenía
nateglinida. La mezcla de reacción obtenida se añadió a una mezcla
de 249 L de agua y 45,1 kg de solución acuosa al 35% en peso de
HCl. Se añadieron además 62 L de acetona a la misma para ajustar la
concentración total de acetona a 14,4% en peso. Se agitó la mezcla
y se dejó envejecer de 63ºC a 65ºC durante 17 horas y se enfrió a
continuación a 30ºC. Como resultado de observar la suspensión
obtenida bajo el microscopio, los cristales aciculares se
aglutinaron. Una cantidad total de aproximadamente 1200 L de
suspensión, aproximadamente 400 L cada vez, se separó en sólidos y
líquidos en tres veces por medio de una precipitadora centrífuga
cuyo diámetro de cesta es 91,44 centímetros. Después de la
separación sólido-líquido de la suspensión, cada
lote de cristales de la precipitadora se lavó con 150 L de agua. Se
tardaron aproximadamente 16 minutos de promedio hasta que no se
produjera filtrado después de verter el agua de aclarado.
Se obtuvieron 104,9 kg de cantidad total de
cristales húmedos por medio de las separaciones en tres veces. Su
pérdida de secado a 105ºC durante 2 horas fue 35,9% de promedio.
Ejemplo Comparativo
13
Se obtuvieron 727 kg de mezcla de reacción
acilada que contenía nateglinida como resultado de acilación de
D-fenilalanina en la misma escala usando el mismo
equipamiento que en el Ejemplo 11. La mezcla se ajustó a una
concentración de acetona de 8% en peso y se agitó y se dejó
envejecer a 45ºC durante 17 horas y se enfrió a continuación a
30ºC. Como resultado de observar la suspensión obtenida bajo el
microscopio, se produjeron los cristales aciculares pero apenas se
aglutinaron.
Una cantidad total de aproximadamente 1200 L de
suspensión, aproximadamente 300 L cada vez, se separó en sólidos y
líquidos en cuatro veces por medio de la precipitadora centrífuga.
Cada lote de cristales obtenido por separación se lavó con 110 L de
agua. Se tardaron aproximadamente 30 minutos de promedio hasta que
no se produjera filtrado después de verter el agua de lavado.
Se obtuvieron 162,3 kg de cantidad total de
cristales húmedos por medio de las separaciones en cuatro veces. Su
pérdida de secado fue 60,8% de promedio.
Todos los resultados de los Ejemplos 2 a 10 y
Ejemplos Comparativos 3 a 12 se muestran en la Tabla 1. Además, se
muestran también resultados de dos experimentos adicionales, Ejemplo
12, y Ejemplo Comparativo 14.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Es obvio a partir de los resultados de los
Ejemplos y Ejemplos Comparativos anteriormente descritos que, bajo
las condiciones de cristalización en los procedimientos para
producir cristales de la presente invención, se precipitan
cristales fácilmente filtrables y los cristales de nateglinida se
pueden aislar eficazmente de la mezcla de reacción cuando se
producen a escala industrial.
Claims (6)
1. Un procedimiento para producir cristales de
nateglinida que comprende las etapas de:
hacer reaccionar cloruro de
trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo
con D-fenilalanina en un disolvente mixto de
disolvente de cetona y agua en la presencia de un álcali para
obtener una mezcla de reacción;
hacer ácida la mezcla de reacción tanto
añadiendo ácido (o ácidos) a la mezcla de reacción o añadiendo la
mezcla de reacción a ácido (o ácidos), y ajustar la concentración
del disolvente de cetona;
y ajustar la temperatura de la mezcla
resultante, que contiene más de 8% en peso y menos de 22% en peso de
disolvente de cetona, de 58ºC a 72ºC, de modo que precipitan
cristales de nateglinida.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la concentración de disolvente de cetona se ajusta
añadiendo un disolvente de cetona a la mezcla de reacción.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
la reivindicación 2, en el que la concentración de disolvente de
cetona se ajusta añadiendo acetona a la mezcla de reacción.
4. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que todos los disolventes de cetona
son acetona.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4,
en el que la concentración de acetona en la mezcla resultante en la
cristalización es 12% en peso a 16% en peso.
6. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que los cristales son cristales
de tipo H.
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