ES2311838T3 - Benzopiranos sustituidos como antagonistas selectivos de los receptores beta de estrogeno. - Google Patents

Benzopiranos sustituidos como antagonistas selectivos de los receptores beta de estrogeno. Download PDF

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ES2311838T3 ES04759767T ES04759767T ES2311838T3 ES 2311838 T3 ES2311838 T3 ES 2311838T3 ES 04759767 T ES04759767 T ES 04759767T ES 04759767 T ES04759767 T ES 04759767T ES 2311838 T3 ES2311838 T3 ES 2311838T3
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Abstract

Un compuesto según la fórmula: (Ver fórmula) en la que G es CH alquilo C1-C6, C=O, CHOH, CF2, C(OH)CF3, CHCF3, C(OH) alquilo C1-C6, CH-O alquilo C1-C6, CH-O (CO) alquilo C1-C6, CHF, O, S(O)n, en el que n es 0-2; incluidos los enantiómeros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Benzopiranos sustituidos como agonistas selectivos de los receptores beta de estrógeno.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a cicloalquil-benzopiranos nuevos y sus derivados, a composiciones que contienen esos compuestos, a su uso como agonistas selectivo de los receptores beta de estrógeno, y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por los receptores beta de estrógeno tales como el cáncer de la próstata, la hiperplasia prostática benigna (hipertrofia), el cáncer testicular, el cáncer de ovario, el cáncer de pulmón, las enfermedades cardiovasculares, los trastornos neurodegenerativos, la incontinencia urinaria, trastornos del sistema nervioso central (SNC), trastornos del tracto gastrointestinal (GI) y osteoporosis.
Los estrógenos desempeñan funciones importantes en el desarrollo y la homeostasis de los sistemas reproductivo, nervioso central, esquelético y cardiovascular tanto en machos como en hembras. Recientemente, se ha clonado una nueva isoforma de ER, ER-beta (también conocida como ER-beta1) de una biblioteca de ADNc de próstata de rata y está presente en las próstatas murinas y humanas. Por consiguiente, el ER anterior se denomina ahora ER-alfa. ER-alfa y ER-beta comparten elevada similitud de aminoácidos, tienen similar afinidad de unión de 17-\beta Estradiol (E2) y pueden hetero u homodimerizar para formar un complejo de señal; Kuiper GG, y col., Endocrinol. 138: 863-70 (1997); Kuiper GG y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 93: 5925-30 (1996). Aunque E2 activa ambos receptores, ER-alfa y ER-beta, ER-alfa estimula la transcripción y la proliferación celular, mientras que ER-beta suprime la activación de ER-alfa. Es interesante destacar que se ha propuesto que 3-beta, 17-beta-androstanediol y 5-alfa-androstano sean ligandos endógenos para ER-beta; Weihua Z. y col. PNAS 98: 6330-5 (2001). 3-Beta, 17-beta-androstanediol es un metabolito principal de la dihidrotestosterona (DHT), el andrógeno intracelular activo reducido en 5-alfa en los órganos sexuales accesorios masculinos. La activación del ER-beta estimula una mayor expresión de la glutationa S-transferasa y la quinona reductasa. Se ha mostrado que estas dos enzimas tienen propiedades quimioprotectoras de detoxificación; Chang WY y col., Prostate 40: 115-24 (1999); Montano MM y col., J. Biol. Chem. 273: 25443-9 (1998).
Con la reciente identificación de ER-beta y el reconocimiento de que ER-alfa y ER-beta tienen diferentes funciones biológicas, los moduladores selectivos de ER tendrían de manera similar utilidad clínica significativa. Mientras que el ER-beta se expresa fuertemente en una serie de tejidos incluidos la próstata, la vejiga, el ovario, los testículos, el pulmón, el intestino delgado, el endotelio vascular y diversas partes del cerebro, los compuestos que modulan selectivamente los ER-beta tendrán importancia clínica en el tratamiento de una diversidad de afecciones, tales como el cáncer de próstata, el cáncer testicular, el cáncer de ovario, el cáncer de pulmón, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, la incontinencia urinaria, trastornos del SNC, trastornos del tracto GI y la osteoporosis. Tales compuestos tendrán efectos mínimos en tejidos que contienen ER-alfa, y por consiguiente exhiben diferentes perfiles de efectos laterales. Por consiguiente, los agonistas de ER-beta exhibirán diferentes perfiles terapéuticos comparado con los antagonistas o agonistas de ER-alfa, y serán beneficiosos de preferencia en tejidos que cuentan con señal de ER-beta.
La glándula de prostática produce componentes que se encuentran en el semen y en la sangre. Algunos de estos son péptidos reguladores. La glándula prostática comprende las células del estroma y del epitelio, el último grupo constituido por las células columnares secretoras y las células basales no secretoras. La proliferación de estas células basales, así como de las células del estroma da lugar a la hiperplasia prostática benigna (HPB), que es una enfermedad común de la próstata. La HPB es una afección progresiva que se caracteriza por el agrandamiento nodular del tejido prostático que da como resultado la obstrucción de la uretra. Esto da lugar a frecuencia aumentada de la micción, nocturia, chorro urinario débil y vacilación o retardo para comenzar el flujo de orina. Las consecuencias de la HPB pueden incluir la hipertrofia del músculo liso de la vejiga, la vejiga descompensada y aumento de la incidencia de infecciones del tracto urinario. De considera que el desarrollo de la HPB es un fenómeno ineludible para la población masculina envejecida. Se observa HPB en aproximadamente 70% de los varones por encima de los 70 años de edad. El tratamiento farmacológico para HPB utiliza actualmente antagonistas alfa andrenérgicos para el alivio de los síntomas o inhibidores de la esteroide 5-alfa reductasa para reducir la masa tisular hiperplásica. Estos enfoques tienen ventajas terapéuticas limitadas.
El documento WO 01/64665 está dirigido a derivados de cromanos como compuestos estrogénicos.
La presente invención se refiere a derivados de benzopirano nuevos de la fórmula:
1
en la que
G es CH alquilo C_{1}-C_{6}, C=O, CHOH, CF_{2}, C(OH)CF_{3}, CHCF_{3}, CH(OH) alquilo C_{1}-C_{6}, CH-O alquilo C_{1}-C_{6}, CH-O(CO) alquilo C_{1}-C_{6}, CHF, O, S(O)_{n}, en el que n es 0-2;
incluidos los enantiómeros;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención incluyen los siguientes, que no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de los compuestos incluidos en la invención:
a) (2S, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
b) (2R, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
c) (2R, 3aR, 4S, 9bS)-2-terc-Butil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
d) (2S, 3aS, 4R, 9bR)-2-terc-Butil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
e) (3aS, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-2,5-dioxa-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
f) (3aR, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-2,5-dioxa-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
g) (3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-5-oxa-2-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
h) (3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-5-oxa-2-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
i) (2S, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-oxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{4}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
j) (2R, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-oxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{4}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
k) (3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2,2-dioxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{6}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
l) (3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2,2-dioxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{6}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
m) (3aR, 4S, 9bS)-8-Hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-ciclopenta[c]cromen-2-ona;
n) (3aS, 4R, 9bR)-8-Hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-ciclopenta[c]cromen-2-ona;
o) (2S, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno-2,8-diol;
p) (2R, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno-2,8-diol;
q) (3aR, 4S, 9bS)-2,2-Difluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
r) (3aS, 4R, 9bR)-2,2-Difluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
s) (2S, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
t) (2R, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
u) (2R, 3aS, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
v) (2S, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
w) (2R, 3aR, 4S, 9bS)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9bR-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno-2,8-diol;
x) (2S, 3aS, 4R, 9bR)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9bR-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno-2,8-diol;
y) (2S, 3aS, 4R, 9bR)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
z) (2S, 3aR, 4S, 9bS)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
aa) (2S, 3aR, 4S, 9bS)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
bb) (2R, 3aR, 4S, 9bS)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
cc) (2S, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-metoxi-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
dd) (2R, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-metoxi-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
ee) Éster (2S, 3aS, 4R, 9bR) 8-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-2-ílico del ácido acético;
ff) Éster (2R, 3aR, 4S, 9bS) 8-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-2-ílico del ácido acético;
gg) (2R, 3aS, 4R, 9bR)-2-Fluoro-4-(4-hidroxi-fenil]-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
hh) (2S, 3aR, 4S, 9bS)-2-Fluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
ii) (2S, 3aS, R, 9bR)-2-Fluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
jj) (2R, 3aR, 4S, 9bS)-2-Fluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
incluidos sus enantiómeros.
La presente invención también se refiere a derivados de benzopirano nuevos de la fórmula
2
en la que:
G y G' son CH_{2}, C=O, C=CH_{2}, CH alquilo C_{1}-C_{6} o CF_{2}, con la condición de que cuando G' sea diferente de CH_{2}, G debe ser CH_{2} y cuando G sea diferente de CH_{2,} G' debe ser CH_{2};
incluidos sus enantiómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen los siguientes, que no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de los compuestos incluidos en la invención:
a) (6S, 6aR, 10aS)-2-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-benzo[c]cromen-9-ona;
b) (6aR, 6S, 10aS)-6-(4-Hidroxi-fenil)-9-metilen-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol;
c) (6aR, 6S, 9S, 10aS)-6-(4-Hidroxi-fenil)-9-metil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol;
d) (6aR, 6S, 9R, 10aS)-6-(4-Hidroxi-fenil)-9-metil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol;
e) (6aR, 6S, 10aS)-9,9-Difluoro-6-(4-hidroxi-fenil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol;
f) (6aR, 6S, 10aS)-2-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona;
incluidos los enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una segunda forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos como agonistas del receptor de estrógeno ("ER") beta, que además se utilizan para el tratamiento de enfermedades mediadas por ER beta tales como el cáncer de próstata, la hiperplasia prostática benigna, el cáncer testicular, las enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, la incontinencia urinaria, trastornos del sistema nervioso central (SNC), trastornos del tracto gastrointestinal (GI) y la osteoporosis.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en esta solicitud:
a) el término "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; tales como metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec butilo (s-Bu), terc-butilo (t-Bu), pentilo, hexilo, etc.;
d) el término "haluro" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo;
e) La denominación 200 se refiere a un enlace en el que la estereoquímica no está definida;
f) La denominación 201 se refiere a un enlace que sobresale fuera del plano de la página;
g) La denominación 202 se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página;
h) como se usa en las preparaciones y ejemplos, los siguientes términos tienen los significados indicados; "ng" se refiere a nanogramos; "mg" se refiere a microgramos; "mg" se refiere a miligramos; "g" se refiere a gramos; "kg" se refiere a kilogramos; "nmol" se refiere a nanomoles; "mmol" se refiere a milimoles; "mol" se refiere a moles; "\mul" se refiere a microlitros; "ml" se refiere a mililitros; "l" se refiere a litros; "F_{R}" se refiere a factor de retención; "ºC" se refiere a grados Celsius; "pe" se refiere a punto de ebullición; "mm de Hg" se refiere a presión en milímetros de mercurio; "pf" se refiere a punto de fusión; "dec" se refiere a descomposición; "[\alpha]^{2}_{D}^{0}" se refiere a rotación específica de la línea D del sodio a 20ºC obtenida en una celda de 1 decímetro; "c" se refiere a concentración en g/ml; "nM" se refiere a nanomolar; "\muM" se refiere a micromolar; "mM" se refiere a milimolar; "M" se refiere a molar; "K_{i}" se refiere a constante de inhibición; "K_{d}" se refiere a constante de disociación; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "rpm" se refiere a revoluciones por minuto; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento; "EMAR" se refiere a espectro de masas de alta resolución; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "salmuera" se refiere a una disolución saturada de cloruro de sodio; "L.O.D." se refiere a pérdida en secado; "\muCi" se refiere a microcuries; "i.p." se refiere a vía intraperitoneal; "i.v." se refiere a vía intravenosa; y "DPM" se refiere a disintegraciones por
minuto;
i) el término "exceso enantiomérico" o "ee" se refiere al porcentaje en el que un enantiómero, E1, está en exceso en una mezcla de dos enantiómeros, E1 más E2, tal que {(E1-E2)I(E1 + E2)} x 100 = ee;
Los compuestos usados en la presente invención pueden tener uno o más centros de asimetría. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención se presentan como racematos y como enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todas las formas asimétricas, los isómeros individuales y sus combinaciones, están dentro del alcance de la presente invención.
Para preparar de preferencia un isómero óptico sobre su enantiómero, se dispone de una serie de rutas. Como ejemplo, puede prepararse una mezcla de enantiómeros, y a continuación pueden separarse los dos enantiómeros. Un procedimiento comúnmente usado para la separación de una mezcla racémica es el uso de cromatografía líquida quiral de alta presión. Otros detalles con respecto a la resolución de mezclas enantioméricas pueden encontrarse en J. Jacques y col., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, (1991).
El término "sus sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a una sal de adición de ácido o a una sal de adición de base.
La expresión "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" pretende aplicarse a cualquier sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxica de los compuestos base representados por la fórmula (I). Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales de metales ácidos tales como monohidrógeno ortofosfato de sodio y el hidrógeno sulfato de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxílicos. Son ilustrativos de tales ácidos, por ejemplo los ácidos acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicíclico, 2-fenoxi-benzoico, p-toluensulfónico y los ácidos sulfónicos tales como el ácido bencensulfónico, ácido metanosulfónico y el ácido 2-hidroxietanosulfónico. Tales sales pueden existir en forma hidratada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácidos de estos compuestos son solubles en agua y diversos disolventes orgánicos hidrófilos, y que en comparación con sus formas de base libre, demuestran en general puntos de fusión más elevados.
La expresión "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" pretende aplicarse a cualquier sal de adición de bases orgánicas o inorgánicas no tóxica de los compuestos representados por la fórmula (I). Las bases ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoníaco y aminas orgánicas, alifáticas o alicíclicas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina y picolina. Con estos compuestos pueden formarse tanto las sales mono- como las dibásicas.
Los ejemplos ilustrativos de los compuestos incluidos por la presente invención incluyen las mezclas racémicas y los enantiómeros específicos de los siguientes compuestos:
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Esquemas de reacción
Los compuestos y sus intermedios pueden prepararse según se describe en los Esquemas de Reacción A-I a continuación. Todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra manera, están definidos previamente. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la técnica.
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Esquema A
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En el esquema A, se prepararon 2-oxociclopentanocarboxilatos sustituidos con alquilo 2, en los que G es CHMe o CHt-Bu, usando una ciclización de Dieckmann de los ácidos adípicos sustituidos con alquilo 1, que están disponibles comercialmente. A una solución calentada de una base adecuada, tal como NaOMe (metóxido de sodio) en un disolvente adecuado, tal como tolueno, se le añadió una cantidad adecuada de 1 para dar los correspondientes 2-oxociclopentanocarboxilatos 2. El producto de fórmula 2 puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica.
A continuación se hacen reaccionar los 2-oxociclopentanocarboxilatos 2 con una cantidad adecuada de anhídrido trifluorometanosulfónico (tríflico) (Tf_{2}O) en presencia de una base adecuada, como podrá saber un experto en la técnica, tal como 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina o diisopropiletil amina (iPr_{2}NEt), para formar los triflatos 3, en los que G es CHMe o CHt-Bu (butilo terciario). La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente y el producto 3 puede aislarse y purificarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
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Esquema B
13
En el esquema B, se prepararon los heterociclos 4, en los que G es O o S, mediante la adición de Michael de glicolato de metilo o tioglicolato de metilo al acrilato de metilo seguida por la ciclización de Dieckman en un recipiente. El glicolato de metilo o tioglicolato de metilo se añade a una suspensión de una base adecuada, de preferencia un hidruro de metal, tal como hidruro de sodio (NaH) en éter y se agita hasta que cesa la evolución de gas H_{2} en el caso del glicolato de metilo o NaOMe en metanol, en el caso del tioglicolato de metilo. El residuo se concentra y se disuelve en DMSO, se enfría y a continuación se añade acrilato de metilo gota a gota. A continuación se calienta la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agita. Posteriormente se extrae el producto 4 y se purifica por medio de procedimientos bien conocidos en la técnica. A continuación se hace reaccionar los 4 resultantes con Tf_{2}O en presencia de una base adecuada para formar los triflatos 3, en los que G es oxígeno (O) o azufre (S).
Esquema C
14
En el esquema C, la hidroquinona 5 se protege como el bis-metoximetil éter (MOM) usando hidruro de sodio y metil éter de clorometilo (MOMCI). El litiado en orto de la hidroquinona 6 protegida puede llevarse a cabo con sec-butilitio (sBuLi) seguido por extinción con borato de triisopropilo para formar el ácido borónico 7. El ácido borónico 7 se acopló con los triflatos 3 usando condiciones de Suzuki, usando los reactivos tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}), cloruro de litio (LiCI), carbonato de sodio (Na_{2}CO_{3}), agua y dimetoxietano (DME) (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) para dar los ésteres 8 insaturados, en los que G es CHMe, CHt-Bu, O o S.
Esquema D
15
En el esquema D, se hidrogenan los ésteres 8 insaturados como se prepararon en el esquema C sobre Paladio sobre carbono (Pd/C) y a continuación se transforman en amidas de Weinreb 9, usando cloruro de isopropil-magnesio (iPr-MgCl) y N,O-dimetilhidroxilamina-HCl (HN(OMe)Me). Las amidas de Weinreb 9 se hacen reaccionar a continuación con p-bromofenil metoximetil éter litiado en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF) para dar las correspondientes cetonas 10. La desprotección y ciclización de las cetonas 10 bajo condiciones ácidas de ácido para-toluensulfónico (p-TsOH) en metanol es seguida por la reducción en el mismo recipiente con cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN). La reducción se mantiene ácida por adición de HCl que da benzopiranos 11, en los que G es CHMe, CHt-Bu, O o S.
Esquema E
16
En el esquema E, el tetrahidrotiofeno 12, según se preparó en el esquema D (11d) puede oxidarse al sulfóxido 13 con peroximonosulfato de potasio (oxona) en MeOH y agua a temperatura ambiente. La sulfona 14 se prepara a partir del tetrahidrotiofeno 12 usando las mismas condiciones con calentamiento a 50ºC y tiempos de reacción más prolongados.
Esquema F
17
En el esquema F, se trata el ácido 2,5-dimetoxicinámico 15 con tribromuro de boro (BBr_{3}) para formar 6-hidroxicoumarina 16. La 6-hidroxicoumarina 16 puede protegerse como el bis-metoximetil éter (MOM) 17a usando N,N-diisopropiletilamina (iPr_{2}NEt) y MOMCI o como el éter bencílico (Bn) 17b usando carbonato de cesio (CsCO_{3}) y bromuro de bencilo (BnBr).
Esquema G
18
En el esquema G, se forma el ciclopentanoide 18 a través de cicloadición [3+2] a 6-metoximetoxi coumarina 17a usando química de trimetilenometano de Trost usando 2-(acetioximetil)alil-trietilsilano, acetato de paladio (Pd(OAc)_{2}) y fosfito de triisopropilo (P(OiPr)_{3}) (Trost, B. M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 1-20). Se dihidroxila el exometileno de 18 usando tetróxido de osmio (OsO_{4}) y N-óxido de N-metilmorfolina seguida por la protección del diol usando fosgeno (Cl_{2}CO) para dar el carbonato cíclico 19. A continuación se forma el enol triflato 20 al desprotonar 19 con una base adecuada, conocida por un experto en la técnica, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS) seguido por el atrapamiento del enolato con N-feniltrifluorometanosulfonimida (PhNTf_{2}) en presencia de hexametilfosforamida [HMPA] en un disolvente adecuado, tal como THF. Se acopló el enol triflato 20 con p-bromofenil metoximetil éter litiado usando condiciones de Negishi usando cloruro de cinc (ZnCl_{2}), Pd(PPh_{3})_{4}, en un disolvente adecuado, tal como THF (Negishi, E. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340-348) para dar el flaveno 21. El enol del flaveno 21 se reduce con hidrógeno sobre Pd/C en un disolvente adecuado tal como THF y metanol para dar flavano 22. A continuación se hidroliza el carbonato del flavano 22 con una base adecuada, tal como hidróxido de litio (LiOH), seguido por la escisión oxidativa del diol con un oxidante adecuado tal como peryodato de sodio (NaIO_{4} en un recipiente para dar la ciclopentanona 23. Los grupos protectores metoximetilo de 23 pueden eliminarse a continuación usando condiciones ácidas adecuadas tales como HCl 3M en THF para dar la ciclopentanona 24, en la que G es C=O.
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Esquema H
19 
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En el esquema H, puede reducirse la ciclopentanona 23 con un reductor adecuado, tal como borohidruro de sodio (NaBH_{4}), para dar el alcohol 25 como un único diastereómero que posteriormente se desprotege, como se describió anteriormente en el esquema G, para dar el alcohol 26, en el que G es CHOH. Se invirtió el alcohol 25 usando condiciones de Mitsunobu, usando ácido benzoico, azodicarboxilato de dietilo (DEAD), trifenilfosfina (PPh_{3}) (Mitsunobu, O. Síntesis, 1981, 1-28), seguido por la hidrólisis del benzoato con una base adecuada, tal como hidróxido de litio (LiOH), para dar el alcohol 27, en el que G es CHOH. La ciclopentanona 23 se trata con trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) para dar difluorociclopentano 29 que se desprotege bajo condiciones ácidas, tales como HCl en THF, para dar difluorociclopentano 30, en el que G es CF_{2}. La ciclopentanona 23 se hace reaccionar con (trifluorometil)trimetilsilano (TMSCF_{3}) en presencia de fluoruro de tetra-butil amonio (TBAF) para dar el alcohol 31. La desoxigenación de radicales de 31 se lleva a cabo por medio de oxalil éter de metilo (formado usando cloroglioxilato de metilo (ClCOCO_{2}Me), DMAP y Et_{3}N), usando hidruro de trifenilestaño (Bu_{3}SnH) y 2,2'-Azobisisobutironitrilo (AIBN) como describió Dolan (Dolan, S. C.; MacMillan, J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1588-1589) para dar los trifluorometilos 32 y 33 como una mezcla de diastereómeros separables. A continuación se desprotegen los diastereómeros por separado, bajo condiciones ácidas, tales como HCl en THF, para dar los trifluorometilos 34 y 35, en los que G es CHCF_{3}. La ciclopentanona 23 se hizo reaccionar con reactivos de Grignard (R^{1}MgBr, por ejemplo) en presencia de tricloruro de cerio (CeCl_{3}) para dar los alcoholes 36 que se desprotegen bajo condiciones ácidas, tales como HCl en THF, para dar los alcoholes 37. La desoxigenación de radicales de 36 se llevó a cabo como se describió anteriormente para 31 para dar ciclopentanos sustituidos con alquilo 38 que se desprotegen para dar alquilciclopentanos 39, en los que G es CHEt (etilo). Un experto en la técnica conocerá la manera de obtener otros benzopiranos equivalentes en los que G es CH alquilo inferior (C_{1}-C_{6}), por medio del reactivo de Grignard adecuado.
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Esquema I
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20 
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El alcohol 25 puede hacerse reaccionar también con haluros de alquilo, tales como yoduro de metilo (R'X), para dar éteres de alquilo 40, que se desprotegen a continuación, bajo condiciones ácidas, tal como HCl en THF, para dar éteres de alquilo 41, en los que G es CHOR', en los que R' es alquilo inferior (C_{1}-C_{6}). Los alcoholes 25 pueden también hacerse reaccionar con cualquier cloruro de alquilacilo o anhídrido de alquilacilo adecuado, tal como anhídrido acético (Ac_{2}O), en presencia de una base adecuada y un catalizador de acilación adecuado, tal como dimetilaminopiridina (DMAP) para dar ésteres de alquilo 42 que se desprotegen, bajo condiciones ácidas, para dar ésteres de alquilo 43, en los que G es CHOR', en los que R' está definido como anteriormente. Los alcoholes 25 pueden también hacerse reaccionar con trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) para dar fluorociclopentanos 44 que se desprotegen, bajo condiciones ácidas, para dar fluorociclopentanos 45, en los que G es CHF. De la misma manera descrita anteriormente puede convertirse el alcohol 27 en el correspondiente diastereómero tal como fluorociclopentano 47, en el que G es CHF.
Los compuestos de fórmula (II) y sus intermedios pueden prepararse como se describe en los Esquemas de Reacción J-O a continuación. Todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra manera, están definidos previamente. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la técnica.
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Esquema J
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21 
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Comenzando con la hidroxi-coumarina 1 conocida (Cramer, Chem Ber. 1956, 89, 354), la protección del fenol como su éter bencílico usando un hidruro de metal adecuado, tal como el hidruro de sodio (NaH) con un agente de bencilación adecuado tal como el bromuro de bencilo (BnBr), como conocerá un experto en la técnica, proporciona la coumarina 2. La reacción de Diels-Alder con 2-trimetilsililoxi-1,3-butadieno en un disolvente tal como orto-xileno, a una temperatura de aproximadamente 130ºC, seguida por la realización de una reacción en un agente desililante, tal como el fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), proporciona el producto de cicloadición 3 deseado. Una descarboxilación en dos etapas proporciona cetolactona 4, por medio del tratamiento del compuesto 3 en primer lugar con una fuente de hidróxido, tal como hidróxido de litio (LiOH) en una mezcla de disolventes adecuada, tal como tetrahidrofurano (THF), etanol y agua, seguido por el reflujo del ácido carboxílico intermedio en un disolvente adecuado, tal como xileno. La cetona 4 se protege selectivamente como su acetal cíclico 5, tratando la 4 con el agente protector etilenglicol (HO(CH_{2})_{2}OH), en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido para-toluensulfónico (TsOH) en un disolvente adecuado, tal como tolueno, usando un aparato de Dean-Stark, como es conocido por el experto en la técnica. El tratamiento de la lactona 5 con una base adecuada, tal como hexametildisilazano de potasio (KHMDS) en presencia de hexametilfosforamida (HMPA) estequiométrica, seguido por la extinción del enolato con una fuente adecuada de formación de triflatos tal como N-fenil triflamida (PhNTf_{2}) proporciona el enol triflato 6 intermedio como un sólido transparente. El acoplamiento cruzado de Suzuki de 6 con ácido parabenciloxifenilborónico, en presencia de sal de cloruro, tal como cloruro de litio (LiCI), y una base adecuada, tal como carbonato de sodio (Na_{2}CO_{3}), usando un catalizador metálico tal como paladio-tetrakis trifenilfosfina (Pd(PPh_{3})_{4}) en un disolvente adecuado, tal como etilenglicol dimetil éter (DME) proporciona el éter de enol 7 bajo reflujo. La hidrogenación de los éteres de bencilo el alqueno de 7 usando un catalizador metálico, tal como paladio sobre carbono (Pd-C) en un disolvente prótico, tal como metanol bajo una atmósfera de hidrógeno, da el difenol 8. A esta etapa le sigue la escisión promovida por ácido del grupo cetal protector, usando un ácido tal como HCl en un disolvente adecuado, tal como THF/H_{2}O, da la cetona 9 deseada con buen rendimiento.
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Esquema K
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22 
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Los análogos de 9 se generan en los esquemas K-M. En el esquema K, la reducción con borohidruro de sodio (NaBH_{4}) de la cetona 9, en un disolvente prótico adecuado, tal como etanol, proporciona una proporción de aproximadamente 2:1 de los epímeros 10 y 11.
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Esquema L
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23 
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Además en el esquema L, la protección de 9 como su bis-tercbutildimetilsilil éter (TBS) usando un agente de sililado adecuado, tal como cloruro de tercbutildimetilsililo (TBS-Cl) en presencia de una base adecuada, tal como imidazol, proporciona bis-silil éter 12. Como alternativa, la protección de 9 como su bis-metoximetil éter (MOM) 13, usando un agente protector adecuado tal como cloruro de metoximetilo (MOM-Cl), en presencia de una base adecuada, tal como terc-butóxido de potasio (KOtBu), en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida (DMF) proporciona el bis-éter 13.
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Esquema M
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24 
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El bis silil éter 12 se trata con el reactivo de Tebbe (Cp_{2}TiCl(H)Me), en presencia de base piridina, en un disolvente adecuado, tal como THF, a un intervalo de temperatura de -35 - -50ºC, da el producto alquenilado 14. El desililado con una fuente adecuada de fluoruro, tal como TBAF, con un disolvente adecuado, tal como THF, proporciona exometileno 15, que a continuación se hidrogena con un catalizador metálico adecuado, tal como Pd-C, en un disolvente prótico adecuado, tal como metanol, bajo una atmósfera de hidrógeno, para proporcionar una mezcla aproximadamente 1:1 de producto metilado 16 inseparable:
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Esquema N
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25 
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En el esquema N, el tratamiento del bis-MOM éter 13 del esquema K, con un agente de fluoración, tal como trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) a 45ºC, en un disolvente clorado adecuado, tal como 1,2-dicloroetano (1,2-DCE), da el gem-difluoro intermedio 17. La eliminación de los grupos protectores MOM se realiza en un ácido adecuado, tal como HCl, en una mezcla de disolventes adecuada, tal como THF, en presencia de agua da el difluoruro 18 deseado.
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Esquema O
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26 
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En el esquema O, la síntesis de la cetona isomérica 27 se lleva a cabo de la manera descrita anteriormente. La adición de alilo de Grignard, usando un reactivo alilo de Grignard adecuado, tal como bromuro de alil-magnesio a baja temperatura, tal como 0ºC, en un disolvente etéreo adecuado, tal como THF, a la coumarina 2 mencionada anteriormente, del esquema J, en sentido 1,4 proporciona el \beta-ceto éster 19. La descarboxilación de 19 a 20 se produce bajo condiciones idénticas a la conversión de 3 a 4 como se describió en el esquema J. El desprotonado de 20 usando una base adecuada, tal como KHMDS, en presencia de HMPA, seguido por la reacción del enolato con un reactivo de alilación adecuado, tal como yoduro de 2-metoximetil-alilo proporciona 21 alilado. La metátesis de cierre del anillo de 21 usando un reactivo de Grubbs adecuado a, tal como [1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)-triciclohexilfosfina)rutenio], en un disolvente clorado adecuado, tal como cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}), a una concentración de 0,01M bajo reflujo, da el enol-éter cíclico 22. La hidrólisis del enol éter, usando un ácido adecuado, tal como HCl, en un disolvente etéreo; tal como THF que contiene agua proporciona la cetona intermedia, que se convierte en el cetal 23 bajo condiciones idénticas a las descritas anteriormente para la conversión de 4 en 5 en el esquema K. La conversión del cetal 23 en la cetona final 27 sigue de manera idéntica la conversión del cetal 5 en la cetona 9 como se describió en el esquema J.
Esquema P
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27 
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En el Esquema P, se describe una síntesis alternativa de ciclopentanona 24 con grupos protectores bencilo en los fenoles. El ciclopentanoide 48 se forma por medio de cicloadición [3+2] a 8-benciloxi coumarina 17b usando química de trimetilenometano de Trost usando 2-(acetioximetil)alil-trietilsilano, acetato de paladio (Pd(OAc)_{2}) y triisopropil fosfito (P(OiPr)_{3}) (Trost, B. M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 1-20). A continuación se forma el triflato de enol 49 por desprotonado de 48 con una base adecuada, conocida por un experto en la técnica, tal como bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS) seguido por atrapamiento del enolato con un agente de formación de triflatos adecuado tal como N-feniltrifluorometanosulfonimida (PhNTf_{2}) en un disolvente adecuado, tal como THF. El triflato de enol 49 puede acoplarse usando condiciones de Negishi con el aril cinc derivado de p-bromofenilbencil éter, un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(PPh_{3})_{4}, en un disolvente adecuado, tal como THF (Negishi, E. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340-348) para dar flaveno 50. El enol del flaveno 50 se reduce con trietilsilano (Et_{3}SiH) en presencia de ácido trifluoroacético (TFA) en cloruro de metileno para dar flavano 51. El exometileno de 51 se dihidroxila usando tetróxido de osmio (OsO_{4}) y N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) seguido por escisión oxidativa del diol con un oxidante adecuado tal como peryodato de sodio (NaIO_{4}) en un recipiente para dar la ciclopentanona 52.
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Esquema T
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28 
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En el Esquema T, la ciclopentanona 52 se hace reaccionar con una serie de reactivos de ilida de fosfonio generados a partir de haluros de alquil trifenil-fosfonio (RPPh_{3}X) tales como bromuro de etiltrifenilfosfonio (EtPPh_{3}Br) usando una base adecuada tal como hexametildisilazano de potasio (KHMDS) para dar alquenos 64. Los alquenos pueden reducirse y los grupos protectores de bencilo eliminarse en la misma reacción usando condiciones de hidrogenación adecuadas tales como paladio sobre carbono (Pd/C) al 10% e hidrógeno (H_{2}) para dar alquenos 65 desprotegidos.
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Preparación 1
1,4-Bis-metoximetoxi-benceno (6) 
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29 
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Agitar una suspensión de hidruro de sodio (en aceite mineral al 60%, 3,81 g, 95,45 mmol) en DMF anhidro (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y añadir gota a gota una disolución de hidroquinona (5,00 g, 45,45 mmol) en DMF anhidro (50 ml). Añadir gota a gota cloruro de metoximetilo (7,2 ml, 95,45 mmol) a esta suspensión y notar además la evolución de gas. Dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante una hora. Extinguir la reacción con agua y añadir éter de dietilo. Lavar la fase orgánica con hidróxido de sodio 1N y salmuera. Secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, concentrar en vacío, y someter a cromatografía de resolución rápida con acetato de etilo al 20%/hexano para dar 1,4-bis-metoximetoxi-benceno 6 (5,64 g, 63%) como un aceite transparente. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 6,97 (s, 4H), 5,11 (s, 4H), 3,47 (s, 6H).
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Preparación 2
Ácido 2,5-Bis-metoximetoxi fenilborónico (7) 
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30 
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Enfriar una disolución de 1,4-bis-metoximetoxi-benceno 5 (12,0 g, 60,6 mmol) en THF seco (250 ml) hasta
-78ºC. Añadir gota a gota s-BuLi (1,3 M en hexano, 51 ml, 66,6 mmol). Agitar la reacción durante 15 minutos y a continuación añadir lentamente borato de triisopropilo (14,2 ml, 60,6 mmol). Agitar la reacción a -78ºC durante 1 hora y calentar hasta temperatura ambiente. Extinguir la reacción con HCl al 10% y agitar durante 10 minutos. Extraer con EtOAc (2x). Secar los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}), filtrar, y concentrar in vacuo. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (SiO_{2} 250 g, EtOAc al 20 - 50%/hexanos y a continuación EtOAc al 50%/hexanos) para dar ácido 2,5-Bis-metoximetoxi fenilborónico 7 (9,73 g, 40,2 mmol, 66%) como un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, CDCl_{3}): 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09-7,07 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,48 (s, 3H). EMBR calculado para C_{10}H_{14}BO_{6}: 241,0; hallado (electrovaporización, M-1) 241,0.
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Preparación 3
Dimetiléster del ácido (R)-3-metil-hexanodioico (1a) 
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31 
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Disolver ácido (R)-(+)-3-metiladípico (5,0 g, 31,2 mmol) en MeOH (317 ml) y añadir H_{2}SO_{4} concentrado (17 ml, 312 mmol). Calentar la reacción hasta 60ºC y agitar durante la noche. Enfriar la reacción hasta 0 ºC y neutralizar con NaOH acuoso. Concentrar la mezcla hasta la mitad del volumen y diluir con EtOAc. Separar y extraer la disolución acuosa con EtOAc (2x). Combinar las disoluciones orgánicas y lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. Secar la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) filtrar y concentrar in vacuo para dar el dimetiléster del ácido (R)-3-Metil-hexanodioico 1a como un líquido incoloro (5,53 g, 29,3 mmol, 94%), que se usa sin otra purificación. RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, CDCl_{3}): 3,67 (s, 6H), 2,41-2,27 (m, 3H), 2,16 (dd, J = 7,9, 14,9 Hz, 1H), 1,99 (octeto, J= 6,6 Hz, 1H), 1,75-1,49 (m, 2H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H). EM (IE, M-2Me, M-CO_{2}Me): 158, 128.
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Preparación 4
Metiléster del ácido (R)-4-metil-2-oxo-ciclopentanocarboxílico (2a) 
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32
Preparar una disolución de NaOMe (3,14 g, 58,3 mmol) en MeOH (9,2 ml). Añadir tolueno (40 ml) y calentar hasta 70ºC. Añadir una disolución del dimetiléster del ácido (R)-3-metil-hexanodioico 1a (5,4 g, 29,1 mmol) en tolueno (18 ml). Incorporar un aparato de destilación y continuar el calentamiento hasta 75ºC. Una vez completa la destilación del metanol, calentar la reacción hasta 110ºC y agitar durante 2 horas. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, extinguir con HCl 1,0N y extraer con Et_{2}O (2X). Lavar los extractos orgánicos combinados con NaHCO_{3} acuoso saturado. Secar la disolución orgánica (MgSO_{4}) filtrar y concentrar in vacuo. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc al 0-30%/Hexano) para dar una mezcla 3:1 de dos regioisómeros (2,8 g, 24,3 mmol, 84%) como un aceite amarillo claro siendo el isómero principal el metiléster del ácido 4-metil-2-oxo-ciclopentanocarboxílico 2a. El material se usó sin otra purificación en la siguiente preparación. EMAR calculado 157,0864; hallado (electrovaporización, M+1): 157,0864.
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Preparación 5
Metiléster del ácido (R)-4-metil-2-trifluorometanosulfoniloxi-ciclopent-1-encarboxílico (3a) 
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Agitar una disolución del metiléster del ácido 4-metil-2-oxo-ciclopentanocarboxílico 2a (2,86 g, 17,9 mmol, mezcla de isómeros 3:1) en diclorometano anhidro (120 ml) enfriado hasta -78ºC y añadir diisopropiletilamina (12,1 ml, 71,6 mmol) y anhídrido tríflico (3,4 ml, 19,7 mmol). Agitar la reacción durante 16 horas, dejando que se caliente hasta temperatura ambiente. Extinguir la reacción con agua y lavar con ácido cítrico al 10% seguido por salmuera. Secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar in vacuo. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc al 0 - 30%/hexanos a continuación EtOAc al 30%/hexanos) para dar el metiléster del ácido 4-metil-2-trifluorometanosulfoniloxi-ciclopent-1-encarboxílico 3a (2,62 g, 9,1 mmol, 85%) como el producto principal que se usa sin otra purificación. El rendimiento está basado en la cantidad del isómero principal presente en el material de partida. RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, CDCl_{3}): 3,79 (s, 3H), 2,96-2,82 (m, 2H), 2,56-2,44 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 2H), 1,14 (d, 3H, J = 7,0 Hz). EM calculada 288,03; EM (IE, M+) 288,04.
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Preparación 6
Metiléster del ácido (S)-2-(2,5-bis-metoximetoxi-fenil)-4-metil-ciclopent-1-encarboxílico (8a) 
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Preparar una mezcla del metiléster del ácido 4-metil-2-trifluorometanosulfoniloxi-ciclopent-1-encarboxílico 3a (2,5 g, 8,7 mmol), ácido 2,5-Bis-metoximetoxi fenilborónico 7 (2,31 g, 9,5 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (485 mg, 0,435 mmol), y LiCl (1,1 g, 26,1 mmol) en DME (80 ml). Añadir una disolución de Na_{2}CO_{3} 2,0 M (10 ml, 21,7 mmol) y calentar la reacción hasta reflujo y agitar durante 2 horas. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} acuoso saturado. Separar y extraer la disolución acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2X). Combinar los extractos orgánicos, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar in vacuo. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (SiO_{2} 125 g, EtOAc al 0 - 30%/hexano y EtOAc al 30%/hexano) para dar el metiléster del ácido 2-(2,5-Bis-metoximetoxi-fenil)-4-metil-ciclopent-1-encarboxílico 8a (2,4 g, 7,1 mmol, 83%) como un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, CDCl_{3}): 7,02 (d, 1H; J = 9,2 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 9,2, 3,1 Hz), 6,80 (d, 1H, J=3,1 Hz), 5,10 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,53-2,37 (m, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz). EMAR calculado 337,1651; hallado (electrovaporización, M+1) 337,1647.
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Preparación 7
Metiléster del ácido (1S, 2R, 4S)-2-(2,5-Bis-metoximetoxi-fenil)-4-metil-ciclopentanocarboxílico 
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35
Añadir a una suspensión de paladio sobre carbono al 10% (0,5 g) en metanol (40 ml) una disolución del metiléster del ácido 2-(2,5-Bis-metoximetoxi-fenil)-4-metil-ciclopent-1-encarboxílico 8a (2,4 g, 7,1 mmol) en metanol (10 ml). Colocar la mezcla bajo hidrógeno (60 psi (413,7 kPa)) a 40ºC durante doce horas. Purgar la reacción con nitrógeno y filtrar a través de celite. Concentrar el filtrado in vacuo para dar el metiléster del ácido 2-(2,5-Bis-metoximetoxifenil)-4-metil-ciclopentanocarboxílico (2,47 g, 7,1 mmol, 100%) como un aceite transparente: RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, CDCl_{3}): 6,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,8), 6,81 (dd, 1H, J = 3,2, 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 5,10 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 5,07 (d, J = 6,6 Hz), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,19-2,03 (m, 2H), 1,96-1,68 (m, 3H), 1,19 (d, 3H, J = 6,2 Hz). EMAR calculado 339,1808; hallado (electrovaporización, M+1) 339,1818.
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Preparación 8
Metoxi-metilamida del ácido (1S, 2R, 4S)-2-(2,5-Bis-metoximetoxi-fenil)-4-metil-ciclopentanocarboxílico (9a) 
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Enfriar una suspensión del metiléster del ácido 2-(2,5-Bis-metoximetoxi-fenil)-4-metil-ciclopentanocarboxílico (2,4 g, 7,1 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,4 g, 14,2 mmol) en THF anhidro (60 ml) hasta -10ºC en un baño de NaCl/hielo. Añadir cloruro de isopropil magnesio (en THF 2,0 M, 14,2 ml, 28,4 mmol) y agitar la reacción durante 30 minutos. Extinguir la reacción con cloruro de amonio saturado. Añadir EtOAc y lavar con salmuera. Secar la disolución orgánica (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar in vacuo para dar metoxi-metil-amida del ácido 2-(2,5-Bis-metoximetoxi-fenil)-4-metil-ciclopentanocarboxílico 9a (2,5 g, 6,8 mmol, 96%) como un aceite amarillo claro. RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, CDCl_{3}): 6,95 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8, 3,0 Hz), 5,16-5,03 (m, 4H), 3,80 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 3H), 1,19 (d, 3H, J = 6,2 Hz). EMAR calculado 368,2073; hallado (electrovaporización, M+1) 368,2065.
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Preparación 9
(1S, 2R, 4S)-[2-(2,5-Bis-metoximetoxi-fenil)-4-metil-ciclopentil]-(4-metoximetoxi-fenil)-metanona (10a) 
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Enfriar una disolución de 1-bromo-4-metoximetoxi benceno (2,8 g, 13,0 mmol) en 100 ml de THF hasta -78ºC. Añadir s-BuLi (20 ml de una disolución 1,3 M en hexano, 26 mmol) gota a gota. Agitar la reacción durante 20 minutos y a continuación transferir por medio de una cánula a una disolución de metoxi-metil-amida del ácido 2-(2,5-Bis-metoximetoxi-fenil)-4-metil-ciclopentanocarboxílico 9a (2,4 g, 6,5 mmol) en THF anhidro (50 ml) a 0ºC. Agitar la disolución durante 30 minutos a 0ºC. Extinguir la reacción con cloruro de amonio saturado. Añadir EtOAc y lavar con salmuera. Secar la disolución orgánica (Na_{2}SO_{4}), filtrar, y concentrar in vacuo. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc al 0 - 30%/hexanos y acetato de etilo al 30%/hexano) para dar [2-(2,5-Bis-metoximetoxi-fenil)-4-metil-ciclopentil]-(4-metoximetoxi-fenil)-metanona 10a (2,7 g, 93%) como un aceite amarillo claro. RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, CDCl_{3}): 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 9,0, 2,9 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,14 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,04 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,00 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,93 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,89 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,35-4,27 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,92-1,76 (m, 2H),1,22 (d, 3H, J = 6,2 Hz). EMAR calculado 445,2226; hallado (electrovaporización, M+1) 445,2223.
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Ejemplo 1
Preparación de (2S,3aS, 4R, 9bR)-4-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol 
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(2S, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-metil-1,2,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol (11a)
Añadir a una disolución de [2-(2,5-bis-metoximetoxi-fenil)-4-metil-ciclopentil]-(4-metoximetoxi-fenil)-metanona 10a (2,6 g, 5,8 mmol) en metanol anhidro (232 ml), ácido p-toluensulfónico (1,1 g, 5,8 mmol) y calentar la disolución resultante hasta 50ºC durante 18 horas bajo nitrógeno. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y añadir verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (1,82 g, 29,0 mmol). Añadir metanol saturado con HCl (gas) gota a gota hasta que se mantenga el color amarillo. Cuando no se observa más cambio de color, agitar la reacción durante una hora más. Extinguir la reacción con bicarbonato de sodio saturado, añadir EtOAc y lavar la disolución orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Secar la disolución orgánica sobre sulfato de sodio, concentrar in vacuo y purificar mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc al 0-40%/hexanos y acetato de etilo al 40%/hexanos) para dar 4-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol 11a (1,2 g, 4,0 mmol, 70%). RMN de ^{1}H NMR (\delta, 400 MHz, MeOD) 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 8,6, 2,9 Hz), 3,45-3,38 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,41-1,32 (m, 1H), 1,23-1,07 (m, 2H), 0,87 (d, 3H, J = 6,6 Hz). EM calculado 295,1; hallado (electrovaporización, M-1) 295,1. HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 10,35 minutos). HPLC (Chiralpak AD, IPA al 20-80%/Heptano durante 20 minutos; 1 ml/min; t_{R} = 4,37 minutos).
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Ejemplo 2
Preparación de (2R, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol 
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(2R, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol (11a)
El enantiómero del ejemplo 1 se preparó de una manera sustancialmente similar al ejemplo 1 excepto en que el ácido adípico 1a de partida fue ácido 3-metiladípico racémico. Los dos enantiómeros se separaron por medio de HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD, IPA/Heptano). RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, MeOD) 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 8,6, 2,9 Hz), 3,45-3,38 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,41-1,32 (m, 1H), 1,23-1,07 (m, 2H), 0,87 d, 3H, J=6,6 Hz). EM calculado 295,1; hallado (electrovaporización, M-1) 295,1. HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 10,35 minutos). HPLC (Chiralpak AD, IPA al 20-80%/Heptano durante 20 minutos; 1 ml/min; t_{R} = 9,4 minutos).
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Ejemplo 3
Preparación de (2R, 3aR, 4S, 9bS)- y (2S, 3aS, 4R, 9bR)-2-terc-butil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol 
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40 
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(2R, 3aR, 4S, 9bS)- y (2S, 3aS, 4R, 9bR)-2-terc-butil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol (11b)
El ejemplo 3 se preparó de una manera sustancialmente similar a la del ejemplo 1 excepto en que el ácido adípico 1b de partida era ácido 3-t-butil adípico racémico. Los dos enantiómeros se separaron por medio de HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD, IPA/Heptano).
Enantiómero A: RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, MeOD): 7,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 8,6, 2,7 Hz), 4,88 (1H, oculto por MeOD), 3,46-3,37 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H). 2,38-2,27 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 1H), 1,40-1,11 (m, 3H), 0,71 (s, 9H). HPLC (Chiralpak AD, IPA al 20-80%/Heptano durante 15 minutos; 1 ml/min; t_{R} = 3,13 min). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN del 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 11,31 minutos).
Enantiómero B: RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, MeOD): 7,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6:56 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 8,6, 2,7 Hz), 4,88 (1H, oculto por MeOD), 3,46-3,37 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,38-2,27 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 1H), 1,40-1,11 (m, 3H), 0,71 (s, 9H). HPLC (Chiralpak AD, IPA al 20-80%/Heptano durante 20 minutos; 1 ml/min; t_{R} = 5,60 min). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 11,31 minutos).
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Preparación 10
Metiléster del ácido 4-oxo-tetrahidro-furan-3-carboxílico (4a)
41
Añadir a una suspensión de NaH (6,66 g, 166,5 mmol) en éter (500 ml) glicolato de metilo (15,0 g, 166,5 mmol) gota a gota. Agitar la reacción hasta que cese la evolución de gas H_{2}. Concentrar y disolver el sólido en DMSO (300 ml). Enfriar la reacción hasta 0ºC y añadir acrilato de metilo (16,6 ml, 183,17 mmol) gota a gota. Calentar la reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche. Acidificar la reacción con HCl al 10% y extraer con éter (3X). Combinar los extractos orgánicos y lavar con salmuera. Secar la disolución orgánica (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar in vacuo. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (250 g de SiO_{2}, 40 ml/min, acetato de etilo al 0 - 50%/hexano durante 20 minutos y a continuación acetato de etilo al 50%/hexano durante 13 minutos) para dar el metiléster del ácido 4-oxo-tetrahidro-furan-3-carboxílico 4a (12,9 g, 89,2 mmol, 54%) como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, CDCl_{3}): 4,50 (dd, 1H, J = 8,4, 9,6 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 8,4, 9,6 Hz), 4,05 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 3,79, (s, 3H), 3,97 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 3,54 (t, 1H, J = 8,4Hz). EM calculado 144; hallado (IE) 144.
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Ejemplo 4
Preparación de (3aS, 4S, 9bS)- y (3aR, 4R, 9bR)-4-(4-hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-2,5-dioxa-ciclopenta[a]naftalen-8-ol
42
(3aS, 4S, 9bS)- y (3aR, 4R, 9bR)4-(4-hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-2,5-dioxa-ciclopenta[a]naftalen-8-ol (11c)
El ejemplo 4 se preparó de una manera sustancialmente similar al ejemplo 1 excepto en que el metiléster del ácido 4-oxo-tetrahidro-furan-3-carboxílico 4a se usó para producir el triflato de enol 3c. Los dos enantiómeros se separaron por medio de HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD, MeOH).
Enantiómero A: RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, MeOD): 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,63-6,57 (m, 2H), 5,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,14 (dd, 1H, J = 8,6, 5,9 Hz), 3,81-3,75 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,12 (dq, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz). EMAR (IE+) calculado 284,1049; hallado: 284,1027. HPLC (Chiralpak AD, IPA al 20-80%/Heptano durante 20 minutos; 1 ml/min; t_{R} =10,33 minutos). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 8,29 minutos).
Enantiómero B: RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, MeOD): 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,63-6:57 (m, 2H), 5,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,14 (dd, 1H, J = 8,6, 5,9 Hz), 3,81-3,75 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,12 (dq, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz). EMAR (IE+) calculado 284,1049; hallado: 284,1088. HPLC (Chiralpak AD, IPA al 20-80%/Heptano durante 20 minutos; 1 ml/min; t_{R} =13,31 minutos). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2} durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 8,29 minutos).
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Preparación 11
Metil éter del ácido 4-oxo-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico (4b)
43
A una disolución de tioglicolato de metilo (16,0 g, 0,15 mol) en MeOH (400 ml) añadir NaOMe (8,04g, 0,149 mol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrar y disolver el sólido en DMSO (130 ml). Enfriar la disolución hasta 0ºC y añadir acrilato de metilo (15,5 ml, 0,17 mol) gota a gota. Calentar la reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche (18 horas). Acidificar con HCl al 10% y extraer con Et_{2}O (3X). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar in vacuo. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (250 g SiO_{2}, 40 ml/min, EtOAc al 0 - 30% [Hexano durante 15 minutos y a continuación EtOAc al 30%/Hexano durante 13 minutos) para dar una mezcla 1:1,5 de dos regioisómeros (6,77g, 48%) como un aceite amarillo claro siendo el principal isómero el metil éster del ácido 4-oxo-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico 4b como un aceite amarillo. El material se usó sin otra purificación. EM calculado 160; hallado (IE) 160.
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Ejemplo 5
Preparación de (3aR, 4S, 9bS)- y (3aS, 4R, 9bR)-4-(4-hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-5-oxa-2-tiaciclopenta[a]naftalen-8-ol
44
(3aR, 4S, 9bS)- y (3aS, 4R, 9bR)-4-(4-hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-5-oxa-2-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol (11d)
El ejemplo 5 se preparó de una manera sustancialmente similar al ejemplo 1 excepto en que el metiléster del ácido 4-oxo-tetrahidro-tiofeno-3-carboxílico 4b de partida se usó para producir el triflato de enol 3d. Los dos enantiómeros se separaron por medio de HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD, IPA/Heptano).
Enantiómero A: RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, MeOD) 7,32 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 8,4, 3,1 Hz), 5,12 (s, 1H), 4,14 (dd, 1H, J = 6,4, 1,5 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 5,4, 5,4 Hz), 2,64 (dd, 1H, J = 10,1, 6,6 Hz), 2,55 (dd, 1H, J = 12,3, 4,8 Hz), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,29-2,18 (m, 1H). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 9,02 minutos). HPLC (Chiralpak AD, IPA al 30-70%/Heptano durante 10 minutos; 1 ml/min; t_{R} = 7,49 min). EMAR calculado para C_{17}H_{17}O_{3}.S: 301,0898; hallado (ES+): 301,0897 (M+H).
Enantiómero B: RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, MeOD) 7,32 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 8,6, 2,9 Hz), 5,12 (s, 1H), 4,14 (dd, 1H, J = 6,2, 1,5 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 5,4, 5,4 Hz), 2,64 (dd, 1H, J = 10,1, 6,6 Hz), 2,55 (dd, 1H, J = 12,3, 4,8 Hz), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 9,02 min). HPLC (Chiralpak AD, IPA al 30-70%/Heptano durante 10 minutos; 1 ml/min; t_{R} = 8,9 min).EMAR calculado para C_{17}H_{16}O_{3}S: 300,0820; hallado (IE): 300,0789.
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Ejemplo 6
Preparación de (2S, 3aR, 4S, 9bS)- o (2R, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{4}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol
45
(2S, 3aR, 4S, 9bS)- o (2R, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{4}-tiaciclopenta[a]naftalen-8-ol (13)
A una disolución de enantiómero A de 4-(4-hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-5-oxa-2-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol 11d (20 mg, 0,066 mmol) en MeOH/H_{2}O (1:1, 3 ml) añadir oxona (40 mg, 0,066 mmol). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Añadir Na_{2}SO_{3} 1,0 M y agitar la reacción durante 5 minutos. Diluir con EtOAc y lavar con bicarbonato de sodio saturado. Extraer la fase acuosa con EtOAc (2X). Combinar los extractos orgánicos, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar para dar 4-(4-hidroxifenil)-2-oxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{4}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol 13 (17 mg, 0,054 mmol, 85%). RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, MeOD) 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 8,8, 2,8 Hz), 5,19 (s, 1H), 4,19 (dd, J = 6,2, 6,2 Hz), 3,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,84 (dd, 1H, J = 14,1, 5,3 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 13,0, 5,5 Hz), 2,29 (dt, 1H, J = 5,2, 14,0 Hz). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 7,17 min). EMBR calculado para C_{17}H_{15}O_{4}S: 315,1; hallado (ES-, -M-H): 315,2.
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Ejemplo 7
Preparación de (3aR, 4S, 9bS)- o (3aS, 4R, 9bR)-4-(4-hidroxi-fenil)-2,2-dioxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{6}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol 
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46 
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(3aR, 4S, 9bS)- o (3aS, 4R, 9bR)-4-(4-hidroxi-fenil)-2,2-dioxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{6}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol (14)
A una disolución de enantiómero A de 4-(4-hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-5-oxa-2-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol 11d (10 mg, 0,033 mmol) en MeOH/H_{2}O (1:1,3 ml) añadir oxona (40 mg, 0,066 mmol). Agitar la reacción a 50ºC durante 2 horas. Añadir Na_{2}SO_{3} 1,0 M y agitar la reacción durante 5 minutos. Diluir con EtOAc y lavar con bicarbonato de sodio saturado. Extraer la fase acuosa con EtOAc (2X). Combinar los extractos orgánicos, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar para dar 4-(4-hidroxi-fenil)-2,2-dioxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{6}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol 14 (8,5 mg, 0,025 mmol, 77%). RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, MeOD) 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,87-6,74 (m, 4H), 6,67 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 5,25 (s, 1H), 4,12-4,01 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,72 (dt, 1H, J = 6,8, 12,8 Hz), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 7,68min).
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Preparación 12
6-metoximetoxi cumarina (17a) 
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Montar un matraz de 3 litros de base redonda, de tres bocas, equipado con un agitador mecánico de palas grandes, una termocupla, un adaptador de Claisen, un embudo adicional y un condensador de reflujo. Añadir ácido 2,5-dimetoxicinámico (102,8 g, 493 mmol, 1,0 equivalente) y dicloroetano (1,5 l). Añadir tribromuro de boro (247,4 g, 987 mmol, 2,0 equivalentes) gota a gota durante 45 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. Agitar rápidamente la mezcla resultante y calentar gradualmente hasta 83ºC durante 45 minutos, controlando el incremento de la temperatura y la evolución de gas. Agitar durante 6 horas a reflujo, a continuación durante 15 horas a 76ºC. Enfriar la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y extinguir cuidadosamente con agua (450 ml). Filtrar el sólido, lavar con heptano y secar bajo vacío para dar 6-hidroxicumarina (95 g) como un sólido marrón claro que se usa sin otra purificación. Montar un matraz de 2 litros de base redonda, de 2 bocas con un agitador magnético y una termocupla. Añadir 6-hidroxicumarina (39,8 g, 245 mmol, 1,0 equivalente), acetonitrilo anhidro (700 ml) y N,N-diisopropiletilamina (200 ml, 1,15 mol, 4,7 equivalentes). Añadir metiléter de clorometilo (40,0 ml, 527 mmol, 2,1 equivalentes) gota a gota durante 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación añadir otro equivalente de metiléter de clorometilo. Agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, a continuación extinguir la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (500 ml) y extraer con acetato de etilo. Combinar los extractos orgánicos y secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar bajo presión reducida. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30-50%/heptano) para dar un sólido amarillo claro. Suspender el sólido en una mezcla de acetato de etilo/heptano (150 ml, 10:90), filtrar y secar para dar 6-metoximetoxi cumarina 17a (25,6 g, 50%) como un sólido blanco: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,12 (m, 3H), 6,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,48 (s, 3H); RNM de ^{13}C (75 MHz, CDCI_{3}) \delta 161,2, 154,0, 149,5, 143,5, 121,6, 119,6, 118,1, 117,3, 113,8, 95,3, 56,4; IR (KBr) 1714 (s), 1570 (s), 1491 (m), 1447 (m), 1266 (s), 1154 (s), 1070 (s), 1017 (s) cm^{-1}; ESI EM m/z 207 [C_{11}H_{10}O_{4} + H]^{+}.
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Preparación 13
8-Metoximetoxi-2-metilen-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]cromen-4-ona (18) 
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48 
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A una disolución de 6-metoximetoxi cumarina 17a (21 g, 0,102 mol) y Pd(OAc)_{2} (2,75 g, 0,012 mol) en 500 ml THF añadir 2-(acetoximetil)alil-trimetilsilano (26 ml, 0,122 mol) seguido por fosfito de triisopropilo (18,1 ml, 0,073 mol). Tras agitar a 60ºC durante la noche, enfriar la disolución hasta TA, concentrar bajo presión reducida y diluir con EtOAc. Lavar la disolución con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Secar sobre Na_{2}SO_{4} y a continuación concentrar hasta un aceite. Purificar el material mediante cromatografía en gel de sílice (columnas 40M+65M de Biotage, EtOAc al 10 hasta 30%/Hexanos durante 60 minutos a 50 ml/min seguido por EtOAc al 30 hasta 50%/Hexanos durante 60 minutos a 50 ml/min) para dar 18,3 g (0,070 mol, 69%) de ciclopentanoide 18 y 3,8 g (18,3 mmol, 18%) del material de partida recuperado. EMAR(IE+) calculado para C_{15}H_{17}O_{4}: 261,1127, hallado: 261,1122 (M+1).
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Preparación 14
8-Metoximetoxi-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-espiro[ciclopenta[c]cromen-2,4'-[1,3]dioxlan-4-ona] (19) 
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A una disolución de ciclopentanoide 18 (17,7 g, 68 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (15,5 g, 132 mmol) en 375 ml t-butanol, 75 ml de THF y 45 ml de agua añadir tetróxido de osmio (39 ml de una disolución al 2,5% en peso en t-butanol, 3,1 mmol). Tras agitar durante 2 horas, añadir una disolución de 125 ml de Na_{2}SO_{3} acuoso saturado y 125 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Tras agitar durante 1 hora, separar la disolución acuosa y extraerla 2 veces con EtOAc. Combinar las disoluciones orgánicas y diluir con 300 ml de EtOAc. Lavar la disolución orgánica con agua:salmuera 1:1, salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar hasta obtener un sólido blanco. A una suspensión del sólido en 680 ml de CH_{2}Cl_{2} y Et_{3}N (38 ml, 273 mmol) enfriada hasta 0ºC, añadir fosgeno (70 ml, 132 mmol). Tras agitar 4 horas, extinguir la reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Lavar la disolución orgánica con HCl 1M, bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar hasta obtener un sólido blanco. Disolver el sólido en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y a continuación añadir 50 ml de hexanos. Tras agitar durante 30 minutos recoger el precipitado por filtración para dar 10,3 g de carbonato cíclico 19. Concentrar el licor madre y purificar mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 l de Biotage, EtOAc al 0 hasta 100%/CH_{2}Cl_{2}:Hex 1:1 durante 60 minutos a 50 ml/min) para dar otros 3,23 g de carbonato cíclico 19 y 5,5 g del diastereómero menor. EMAR(IE+) calculado para C_{16}H_{17}O_{7}: 321,0974, hallado: 321,0966 (M+H).
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Preparación 15
8-Metoximetoxi-1,2,3,9b-tetrahidro-espiro[ciclopenta[c]cromen-2,4'-[1,3]dioxlan-4-il] éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (20) 
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A una disolución de carbonato cíclico 19 (3,0 g, 9,37 mmol) en 70 ml de THF a -78ºC se le añadió LiHMDS (13,1 ml de una disolución 1M en hexanos, 13,1 mmol). Tras agitar durante 30 minutos, se añadió una disolución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (4,68 g, 13,1 mmol) y HMPA (4,56 ml, 26,2 mmol) en 10 ml de THF por medio de una cánula. Se calentó la disolución hasta 0ºC y tras agitar durante 30 minutos, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado. La disolución se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (columna 40M de Biotage, EtOAc al 10 hasta 30%/CH_{2}Cl_{2}:Hexanos 1:1 durante 60 minutos a 50 ml/min) dio 2,5 g (5,53 mmol, 59%) de triflato de enol 20. RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,96-6,90 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,40 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,23 (m, 1H), 3:47 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 1,98 (t, 1H, J = 12,3 Hz).
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Preparación 16
8-Metoximetoxi-4-(4-metoximetoxi-fenil)-1,2,3,9b-tetrahidro-espiro[ciclopenta [c]cromen-2,4'-[1,3]dioxlan] (21) 
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A una disolución de metoximetil éter de p-bromofenilo (1,35 g, 6,22 mmol) en 28 ml de THF a -78ºC se le añadió tBuLi (7,33 ml de una disolución 1,7 M en pentano, 12,46 mmol). Tras agitar durante 10 minutos se calentó la disolución hasta 0ºC y se añadió una disolución de ZnCl_{2} (6,23 ml de una disolución 1 M en éter, 6,23 mmol). Se retiró el baño frío y tras agitar la disolución durante 10 minutos se transfirió a una disolución de triflato de enol 20 (1,88 g, 4,16 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (720 mg, 0,623 mmol) en 7 ml de THF. Se calentó la disolución hasta 50ºC. Tras agitar durante 4 horas, se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Se absorbió el material en 10 g de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna 40M de Biotage, EtOAc al 0 hasta 40%/Hexanos durante 60 minutos a 50 ml/min) para dar 1,06 g (2,41 mmol, 58%) de flaveno 21. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,48 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,8, 3,0 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,21 (s, 2H); 5,14 (s, 2H), 4,35 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,32 (d, 1H; J = 8,8 Hz), 4,16 (m, 1H), 3,50 (s, 6H), 3,36 (dt, 1H, J = 9,8, 6,0 Hz), 3,36 (m, 1H), 2,93-2,85 (m, 2H), 1,92 (dd, 1H, J = 13,2, 11,0 Hz).
\newpage
Preparación 17
8-Metoximetoxi-4-(4-metoximetoxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-espiro[ciclo-penta[c]cromen-2,4'-[1,3]dioxlan] (22)
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Se agitó una disolución de flaveno 21 (1,06 g, 2,41 mmol) y 300 mg de Pd/C en 8 ml de THF y 25 ml de MeOH bajo 60 psi (413,7 kPa) de H_{2} durante 2 horas. Se añadieron otros 200 mg de Pd/C y 4 ml de THF. Tras agitar durante 2 horas, se filtró la disolución a través de celite y la torta de filtrado se lavó con MeOH/EtOAc. Se concentraron los filtrados orgánicos combinados. Se adsorbió el material en 10 g de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna 40M de Biotage, EtOAc al 0 hasta 50%/Hexanos durante 45 minutos a 50 ml/min). Las fracciones mezcladas se purificaron nuevamente (columna 40S de Biotage, mismas condiciones) para dar 886 mg (2,0 mmol, 83%) de flavano 22. EMAR(IE+) calculado para C_{24}H_{30}NO_{8}: 460,1971, hallado: 460,1975 (M+NH_{4}).
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Preparación 18
8-Metoximetoxi-4-(4-metoximetoxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-ciclopenta [c]cromen-2-ona (23)
53
Añadir a una disolución de flavano 22 (847 mg, 1,91 mmol) en 18 ml de THF, una disolución de LiOH (230 mg, 9,58 mmol) en 9 ml de agua. Añadir 8 ml de THF y 4 ml de agua. Tras agitar durante 1 hora, se añadió NaH_{2}PO_{4} (9,6 ml de una disolución 1M en agua, 9,6 mmol) seguido por NaIO_{4} (2,0 g, 9,35 mmol). Tras agitar durante 1 hora, se diluyó la disolución con EtOAc. La disolución acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con Na_{2}SO_{3} acuoso saturado:bicarbonato 1:1, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar 760 mg, 1,97 mmol, 100% de ciclopentanona 23. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,90-6,81 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,14-5,08 (m, 3H), 3,87 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,49 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,78 (dd, 1H, J = 18,5, 8,4 Hz), 2,63 (d, 1H, J = 18,5 Hz), 2,33 (dd, 1H, J = 18,6, 12,1 Hz), 2,04 (dd, 1H, J = 18,6, 8,1 Hz).
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Ejemplo 8
Preparación de (3aR, 4S, 9bS)- y (3aS, 4R, 9bR)-8-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-ciclopenta[c]cromen-2-ona
54
(3aR, 4S, 9bS)- y (3aS, 4R, 9bR)-8-Hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-ciclopenta[c]cromen-2-ona (24)
Agitar una disolución de ciclopentanona 23 (384 mg, 1,0 mmol) en 10 ml de THF y 8 ml de HCl 3 M durante la noche. Diluir la disolución con EtOAc. Separar la disolución acuosa y extraer 2x con EtOAc. Se lavaron las disoluciones orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar 304 mg de ciclopentanona 24: El material se purificó mediante cromatografía preparativa quiral (Chiralpak AD, 65/35 heptano/etanol).
Enantiómero A: HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 8,34 minutos). HPLC (Chiralpak AD, heptano/etanol 65/35, 1 ml/min; t_{R} = 4,1 minutos). EMBR(IE-) calculado para C_{18}H_{15}O_{4}: 295,10; hallado: 295,29 (M-H).
Enantiómero B: HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 8,37 minutos). HPLC (Chiralpak AD, heptano/etanol 65/35, 1 ml/min; t_{R} = 5,3 minutos). EMBR(IE-) calculado para C_{18}H_{15}O_{4}: 295,10; hallado: 295,29 (M-H).
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Preparación 19
8-Metoximetoxi-4-(4-metoximetoxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta [c]cromen-2-ol (25)
55
A una disolución de ciclopentanona 23 (60 mg, 0,16 mmol) en 1 ml de MeOH y 0,5 ml de THF se le añadió NaBH_{4} (15 mg, 0,40 mmol). Tras agitar durante 2 horas se añadió cloruro de amonio acuoso saturado. La disolución se diluyó con EtOAc. La disolución acuosa se extrajo 2x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron para dar 60 mg (0,16 mmol, 100%) de alcohol 25. EMAR (IE+) calculado para C_{22}H_{30}NO_{6}: 404,2073, hallado: 404,2082 (M+NH_{4}).
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Ejemplo 9
Preparación de (2R, 3aR, 4S, 9bS)- y (2S, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-2,8-diol
56
(2R, 3aR, 4S, 9bS)- y (2S, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-2,8-diol (26)
Agitar una disolución de alcohol 25 (60 mg, 0,16 mmol) en 2 ml de THF y 2 ml de HCl 3 M durante la noche. Diluir la disolución con EtOAc. Separar la disolución acuosa y extraer 2x con MeOH al 10% en EtOAc. Lavar las disoluciones orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar. Absorber en 1 g gel de sílice. Purificar mediante cromatografía en gel de sílice (4 g de gel de sílice, MeOH al 0 hasta 10%/CH_{2}Cl_{2} a continuación MeOH al 20%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 37 mg, (0,12 mmol, 79%) de alcohol 26. HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 7,79 minutos). EMBR(IE-) calculado para C_{18}H_{15}O_{4}: 297,11; hallado: 297,29 (M-H).
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Preparación 20
8-Metoximetoxi-4-(4-metoximetoxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta [c]cromen-2-ol (27) 
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57 
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Enfriar una disolución de alcohol 25 (50 mg, 0,13 mmol), trifenilfosfina (68 mg, 0,26 mmol), ácido benzoico (24 mg, 0,2 mmol) hasta 0ºC. Añadir lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (50 \mul, 0,26 mmol) de manera que la temperatura de reacción no se eleve por encima de aproximadamente 4ºC. Tras completar la adición, eliminar el baño de hielo y calentar la reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche. Añadir MeOH a la mezcla de reacción y agitar durante 15 minutos antes de concentrar hasta un aceite amarillo. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de SiO_{2}, 40 ml/min, EtOAc al 0 - 40%/Hexanos durante 20 minutos y EtOAc al 40%/Hexano durante 13 minutos) para dar 67 mg de un aceite transparente. A una disolución del aceite transparente (64 mg, 0,13 mmol) en THF:H_{2}O (1:1, 4 ml) añadirle hidróxido de litio (4 mg, 0,13 mmol) y agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Calentar la mezcla hasta 60ºC con agitación durante 2 horas. Enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y neutralizar con HCl 1,0 N. Diluir con EtOAc y lavar con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Secar la disolución orgánica (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar in vacuo. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de SiO_{2} 40 ml/min, EtOAc al 0 -70%/hexanos durante 20 minutos y a continuación EtOAc al 70%/hexanos durante 13 minutos) para dar 41 mg (0,106 mmol, 82%) de alcohol 27 como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, CDCl_{3}): 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,86-6,79 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,13 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,10 (d, 1H, 6,8 Hz), 5,07 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,32 (m, 1H), 3,65 (dt, 1H, J = 3,52, 8,4 Hz), 3,50 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,07 (ddd, 1H, J = 3,9, 5,6, 13,6), 1,87 (ddd, 1H, J = 5,2, 11,6, 13,6 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,27 (s,1H). EMAR(IE+) calculado para C_{22}H_{30}NO_{6}: 404,2073; hallado: 404,2057
(M+NH_{4}).
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Preparación 21
2,2-Difluoro-8-metoximetoxi-4-(4-metoximetoxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno (29) 
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58 
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Agitar una disolución de ciclopentanona 23 (273 mg, 0,710 mmol) en 0,5 ml de trifluoruro de (dietilamino)azufre y 0,5 ml de dicloroetano en un vial de 4 ml a 40ºC durante la noche. Diluir con CH_{2}Cl_{2} y lavar 2x con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Secar la disolución orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar. Absorber en 5 g gel de sílice y purificar mediante cromatografía en gel de sílice (35 g gel de sílice, EtOAc al 0 hasta 30%/Hexanos durante 48 minutos a 35 ml/min) para dar 217 mg (0,53 mmol, 75%) de difluorociclopentano 29. RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, CDCl_{3}): 7,34 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,13 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,11 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,02 (s, 1H), 3,67 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,49 (s, 6H), 2,89-2,67 (m, 2H), 2,40-2,09 (m, 2H), 1,88 (dt, 1H, J = 14,3, 7,0 Hz).
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Ejemplo 10
Preparación de (3aR, 4S, 9bS)- o (3aS, 4R, 9bR)-2,2-Difluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidrociclopenta[c]cromen-8-ol
59
(3aR, 4S, 9bS)- o (3aS, 4R, 9bR)-2,2-Difluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol (30)
Agitar una disolución de difluorociclopentano 29 (196 mg, 0,480 mmol) en 7 ml de THF y 3 ml de HCl 3 M durante la noche. Añadir 1 ml de HCl 5 M y dejar en agitación durante la noche. Diluir la disolución con EtOAc. Separar la disolución acuosa y extraer 2x con EtOAc. Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Absorber en 2 g gel de sílice y purificar mediante cromatografía en gel de sílice (10 g de gel de sílice, EtOAc al 10 hasta 60%/Hexanos durante 30 minutos a 35 ml/min) para dar 155 mg (0,48 mmol, 100%) de difluorociclopentano 30. Se separaron los enantiómeros mediante cromatografía preparativa quiral (Chiralpak AD, 65/35 heptano/etanol).
Enantiómero A: HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 9,61 minutos). HPLC (Chiralpak AD, IPA/Heptano 20/80, 1 ml/min; t_{R} = 8,8 minutos). EMBR(CI+) calculado para C_{18}H_{17}F_{2}O_{3}: 319,1146; hallado: 319,1151 (M+H).
Enantiómero B: HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 9,60 minutos). HPLC (Chiralpak AD, IPA/Heptano 20/80, 1 ml/min; t_{R} = 16,0 minutos). EMBR(CI+) calculado para C_{18}H_{17}F_{2}O_{3}: 319,1146; hallado: 319,1164 (M+H).
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Preparación 22
8-Metoximetoxi-4-(4-metoximetoxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno (32 y 33)
60
Añadir fluoruro de tetrabutilamonio (0,075 ml de una disolución 1,0 M en THF, 0,075 mmol) a una disolución de ciclopentanona 23 (288 mg, 0,75 mmol) y (trifluorometil)trimetilsilano (3,75 ml de una disolución 0,5 M en THF, 1,875 mmol) en 5 ml de THF. Tras agitar durante 2 horas, añadir otros 1,5 ml de (trifluorometil)trimetilsilano y 0,030 ml de fluoruro de tetrabutilamonio. Tras agitar durante 1 hora, añadir 0,75 ml más de (trifluorometil)trimetilsilano y 0,015 ml de fluoruro de tetrabutilamonio. Tras agitar durante 30 minutos, añadir cloruro de amonio acuoso saturado. Extraer la disolución acuosa con EtOAc. Combinar las soluciones orgánicas y lavar con agua, salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar hasta un aceite. A una disolución del aceite en 5 ml de THF añadirle TBAF (0,75 ml de una disolución 1,0 M en THF, 0,075 mmol). Tras agitar durante 15 minutos añadir bicarbonato de sodio acuoso saturado. Extraer la disolución acuosa con EtOAc. Combinar las disoluciones orgánicas y lavar con agua, salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar hasta 350 mg de un aceite que se usó sin otra purificación. A una disolución del aceite, DMAP (10 mg, 0,08 mmol) y Et_{3}N (0,325 ml, 2,26 mmol) en 4 ml de diclorometano, añadirle cloroglioxilato de metilo (0,105 ml, 1,14 mmol). Tras agitar durante 1 hora, añadir otros 0,16 ml de Et_{3}N y 0,050 ml de cloroglioxilato de metilo. Tras agitar durante 30 minutos, diluir la disolución con EtOAc, lavar con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar. Absorber en 2 g gel de sílice y purificar mediante cromatografía en gel de sílice, EtOAc al 0 hasta 30%/Hexanos durante 20 minutos y a continuación EtOAc al 30%/Hexanos a 35 ml/min) para dar 360 mg (0,67 mmol, 89%) de un aceite que se usó sin otra purificación. Se calentó una disolución del aceite (320 mg, 0,59 mmol), trifenilsilano (625 mg, 1,78 mmol) y AIBN (15 mg, 0,091 mmol) en 6 ml de tolueno a 80ºC durante 4 horas. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el precipitado se lavó con Et_{2}O. Combinar los filtrados y concentrar. Absorber en 2 g gel de sílice y purificar mediante cromatografía en gel de sílice (35 g de gel de sílice, EtOAc al 0 hasta 30%/Hexanos durante 48 minutos a (35 ml/min) para dar 114 mg (0,26 mmol, 44%) de trifluorometilo 32 y 136 mg (0,31 mmol, 52%) de trifluorometilo 33. Las estructuras se asignaron por medio de espectroscopía de RMN 2D (gDQCOSY, HSQC corregido y 2D-NOESY). Trifluorometilo 32: EMAR(BAR) calculado para C_{23}H_{25}F_{3}O_{5}: 438,1654; hallado: 438,1657 (M+H). Trifluorometilo 33: EMAR(BAR) calculado para C_{23}H_{25}F_{3}O_{5}: 438,1654; hallado: 438,1657 (M+H).
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Ejemplo 11
Preparación de (2S, 3aR, 4S, 9bS)- y (2R, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol
61
(2S, 3aR, 4S, 9bS)- y (2R, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol (34)
Agitar una disolución de trifluorometilo 32 (105 mg, 0,240 mmol) en 4 ml de THF y 2 ml de HCl 3 M durante la noche. Añadir 1 ml de THF y 0,5 ml de HCl 12 M. Tras agitar durante 6 horas, diluir la disolución con EtOAc. Separar la disolución acuosa y extraer 2x con EtOAc. Lavar las disoluciones orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar. Absorber en 2 g gel de sílice y purificar mediante cromatografía en gel de sílice, EtOAc al 0 hasta 40%/Hexanos durante 30 minutos a 35 ml/min) para dar 62 mg (0,18 mmol, 74%) de trifluorometilo 34. Se separaron los enantiómeros mediante cromatografía preparativa quiral (Chiralpak AD, IPA/heptano).
Enantiómero A: HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 10,32 minutos). HPLC (Chiralpak AD, IPA/Heptano 30/70, 1 ml/min; t_{R} = 2,53 min). EMAR(IE-) calculado para C_{19}H_{16}F_{3}O_{3}: 349,1052; hallado: 349,1059 (M-H).
Enantiómero B: HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN 10 hasta el 100%/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 10,32 minutos). HPLC (Chiralpak AD, IPA/Heptano 30/70, 1 ml/min; t_{R} = 3,68 min). EMAR(IE-) calculado para C_{19}H_{16}F_{3}O_{3}: 349,1052; hallado: 349,1078 (M-H).
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Ejemplo 12
Preparación de (2R, 3aR, 4S, 9bS)- y (2S, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c] cromen-8-ol
62
(2R, 3aR, 4S, 9bS)- y (2S, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol (35)
Agitar una disolución de trifluorometil 33 (125 mg, 0,290 mmol) en 4 ml de THF y 2 ml de HCl 3 M durante la noche. Añadir 1 ml de THF y 0,5 ml de HCl 12 M. Tras agitar durante 6 horas, diluir la disolución con EtOAc. Separar la disolución acuosa y extraer 2x con EtOAc. Lavar las disoluciones orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar. Absorber en 2 g gel de sílice y purificar mediante cromatografía en gel de sílice (10 g de gel de sílice, EtOAc al 0 hasta 50%/Hexanos durante 30 minutos a 35 ml/min) para dar 92 mg (0,18 mmol, 91%) de trifluorometilo 35. Se separaron los enantiómeros mediante cromatografía preparativa quiral (Chiralpak AD, IPA/heptano).
Enantiómero A: HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 10,13 minutos). HPLC (Chiralpak AD, IPA/Heptano 30/70, 1 ml/min; t_{R} = 2,96 min). EMAR(IE-) calculado para C_{19}H_{16}F_{3}O_{3}: 349,1052; hallado: 349,1086 (M-H).
HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 10,13 minutos). HPLC (Chiralpak AD, IPA/Heptano 30/70, 1 ml/min; t_{R} = 4,66 min). EMAR(IE-) calculado para C_{19}H_{16}F_{3}O_{3}: 349,1052; hallado: 349,1064 (M-H).
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Preparación 23
2-Etil-8-metoximetoxi-4-(4-metoximetoxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-2-ol (31)
63
Calentar CeCl_{3}\cdot7H_{2}O (97 mg, 0,26 mmol) bajo vacío a 70ºC durante dos horas y a continuación calentar lentamente hasta 120ºC y continuar calentando durante la noche. Enfriar hasta temperatura ambiente y añadir THF (3 ml) seguido por ciclopentanona 23 (100 mg, 0,26 mmol) y agitar la disolución durante 45 minutos. Enfriar la reacción hasta -10ºC, añadir EtMgCl (en THF 3,0 M, 87 \mul, 0,26 mmol) y agitar la reacción durante 30 minutos. Extinguir la reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado y extraer con EtOAc (2X). Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de gel de sílice, 40 ml/min, carga seca en 700 mg de gel de sílice, EtOAc al 0-30%/hexanos durante 20 minutos y EtOAc al 30%/hexanos durante 13 minutos) para dar Alcohol 31 (86 mg, 0,207 mmol, 81%). RMN de ^{1}H (\delta, 400 MHz, CDCl_{3}): 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,90-6,87 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8, 2,6 Hz), 5,19 (s, 2H), 5,14 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,05 (d, 1H; J = 2,2 Hz), 3,54 (dd, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz), 3,51 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,70 (ddd, 1H, J = 2,2, 7,6, 9,6 Hz), 2,22 (dd, 1H, J = 13,6, 7,9 Hz), 2,03 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 1,84 (dd, 1H, J = 14,1, 10,1 Hz), 1,67 (dd, 1H, J = 14,1, 9,2 Hz), 1:52 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
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Ejemplo 13
Preparación de (2R, 3aR, 4S, 9bS)- y (2S, 3aS, 4R, 9bR)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9bR-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-2,8-diol
64
(2R, 3aR, 4S, 9bS)- y (2S, 3aS, 4R, 9bR)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-2,8-diol (37)
Disolver el alcohol 36 (80 mg, 0,19 mmol) en THF (2 ml) y añadir HCl 3 M (2,0 ml). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Diluir la reacción con EtOAc y lavar con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Extraer las disoluciones acuosas con EtOAc (1X). Combinar las disoluciones orgánicas, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar in vacuo. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de SiO_{2}, carga seca en 700 mg de gel de sílice, 40 ml/min, EtOAc al 0-40%/Hexano durante 25 minutos y a continuación EtOAc al 40%/hexano durante 7 minutos) para dar el alcohol 37 (20 mg, 0,061 mmol, 32%) como un sólido blanco. EMAR(IE+) calculado para C_{20}H_{23}O_{4}: 327,1596; hallado: 327,1596 (M+H). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 8,6 minutos).
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Preparación 24
2-Etil-8-metoximetoxi-4-(4-metoximetoxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno (38) 
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65 
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Preparar una disolución del alcohol 31 (145 mg, 0,32 mmol); DMAP (5 mg, 0,035 mmol), y Et_{3}N (146 \mul, 1,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). Añadir gota a gota cloroglioxilato de metilo (46 \mul, 0,52 mmol). Agitar la reacción bajo N_{2} durante 30 minutos. Diluir con EtOAc y lavar con bicarbonato de sodio acuoso saturado, HCl 1,0 M, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Secar la disolución orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar in vacuo. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de SiO_{2}, 40 ml/min, carga seca en 500 mg de sílice, EtOAc al 0-30%/Hexanos durante 20 minutos y a continuación EtOAc al 30%/Hexanos durante 13 minutos) dio 142 mg (0,28 mmol, 81%) de un aceite que se usó sin otra purificación. Disolver el aceite (138 mg, 0,28 mmol) y el trifenil hidruro de estaño (290 mg, 0,83 mmol) en tolueno (5 ml). Añadir AIBN (7 mg, 0,04 mmol) y calentar la disolución hasta 80ºC y agitar durante 18 horas. Filtrar el precipitado y lavar con éter. Combinar los filtrados, concentrar y purificar mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de SiO_{2}, 40 ml/min, carga seca en 800 mg de sílice, EtOAc al 0 - 30%/Hexano durante 20 minutos y a continuación EtOAc al 30%/hexanos durante 13 minutos) para dar 107 mg (0,27 mmol, 99%) de ciclopentano de alquilo 38 como una mezcla de diastereómeros 4:1. EMAR(IE+) calculado para C_{24}H_{34}NO_{5}: 416,2437;, hallado: 416,2432 (M+NH_{4}).
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Ejemplo 14
Preparación de (2S, 3aS, 4R, 9bR)- y (2R, 3aS, 4R, 9bR)- y (2S, 3aR, 4S, 9bS)- y (2R, 3aR, 4S, 9bS)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol 
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66 
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(2S, 3aS, 4R, 9bR)- y (2R, 3aS, 4R, 9bR)- y (2S, 3aR, 4S, 9bS)- y (2R, 3aR, 4S, 9bS)-2-Etil-4-(4-hidroxifenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol (39)
Disolver el alquilciclopentano 38 (109 mg, 0,27 mmol) en THF (4 ml), a continuación añadir HCl 3 M (1,0 ml). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Diluir la reacción con EtOAc y lavar con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Extraer la fase acuosa con EtOAc (1X). Combinar los extractos orgánicos, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar in vacuo. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de SiO_{2}, carga seca en 700 mg de sílice, 40 ml/min, EtOAc al 0-30%/Hexano durante 25 minutos y a continuación EtOAc al 30%/hexano durante 7 minutos) para dar 56 mg (0,18 mmol, 68%) del alquilciclopentano 39 como un sólido blanco. EMAR(IE+) calculado para C_{20}H_{26}NO_{3}: 328,1913; hallado: 328,1906 (M+NH_{4}). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 9,33
minutos).
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Preparación 25
2-Metoxi-8-metoximetoxi-4-(4-metoximetoxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno (40) 
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67 
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A una disolución del alcohol 25 (200 mg, 0,52 mmol) en DMF (5 ml) añadir hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 21 mg, 0,51 mmol) y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Enfriar la reacción hasta 0ºC y añadir yoduro de metilo (33 \mul, 0,52 mmol) y agitar la mezcla de reacción durante 2 horas. Extinguir la reacción con NH_{4}Cl saturado y extraer con EtOAc (2X). Combinar los extractos orgánicos y lavar con H_{2}O, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar la disolución in vacuo. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de SiO_{2}, 40 ml/min, EtOAc al 0-40%/Hexanos durante 20 minutos y a continuación EtOAc al 40%/Hexanos durante 13 minutos) hasta obtener el metiléter 40 (210 mg, 0,52 mmol, 100%) como un aceite amarillo. EMAR(IE+) calculado para C_{23}H_{29}O_{6}; 401,1964; hallado; 401,1969 (M+H).
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Ejemplo 15
Preparación de (2S, 3aS, 4R, 9bR)- y (2R, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-metoxi-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol 
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68 
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(2S, 3aS, 4R, 9bR)- y (2R, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-metoxi-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol (41)
Disolver el metiléter 40 (205 mg, 0,51 mmol) en THF (8 ml) y añadir HCl 3M (2 ml). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Diluir la reacción con EtOAc y lavar con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Extraer las disoluciones acuosas con EtOAc (1X). Combinar las disoluciones orgánicas, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar in vacuo. Purificar el producto mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de SiO_{2}, carga seca en 700 mg de sílice, 40 ml/min, EtOAc al 0-50%/Hexano durante 20 minutos y a continuación EtOAc al 50%/hexano durante 13 minutos) para dar el metiléter 41 (125 mg, 0,4 mmol, 78%) como un sólido blanco. EMAR(IE+) calculado para C_{19}H_{23}NO_{4:} 330,1705; hallado: 330,1695 (M+NH_{4}); HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 8,95 minutos). Se separaron los enantiómeros mediante cromatografía preparativa quiral, chiralpol AD, IPA/Heptano.
Enantiómero A: EMAR(IE+) calculado para C_{19}H_{24}NO_{4}: 330,1705; hallado: 330,1691 (M+NH_{4}). HPLC (Chiralpak AD, IPA al 30-70%/Heptano durante 15 minutos; 1 ml/min; t_{R} = 3,52 minutos). HPLC (columna C18 de Zorbax; al 10 hasta 100% CH_{3}CN/H_{2}O durante 10 minutos, a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 8,95 min).
Enantiómero B: EMAR(IE+) calculado para C_{19}H_{24}NO_{4}: 330,1705; hallado: 330,1695 (M+NH_{4}). HPLC (Chiralpak AD, IPA al 30-80%/Heptano durante 15 minutos; 1 ml/min; t_{R} = 6,15 minutos). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 8,96 minutos).
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Preparación 25
8-Metoximetoxi-4-(4-metoximetoxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta [c]cromen-2-il éster del ácido acético (42) 
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Añadir anhídrido acético (53 mg, 0,52 mmol) a una disolución del alcohol 25 (200 mg, 0,52 mmol), Et_{3}N (0,14 ml, 1,03 mmol) y DMAP (6 mg, 0,052 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Diluir la disolución con EtOAc y lavar con H_{2}O, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar la disolución in vacuo. Purificar el producto mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de SiO_{2}, 40 ml/min, EtOAc al 0-40%/Hexanos durante 20 minutos y a continuación EtOAc al 40%/Hexanos durante 13 minutos) para dar el acetato 42 (183 mg, 0,43 mmol, 83%) como un aceite amarillo. EMAR(FAB+) calculado para C_{24}H_{28}O_{7}: 428,1835; hallado: 428,1833 (M+).
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Ejemplo 16
Preparación de 8-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-2-il éster del ácido (2S, 3aS, 4R, 9bR)- y (2R, 3aR, 4S, 9bS)-acético 
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70 
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8-Hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidrociclopenta[c]cromen-2-il éster del ácido (2S, 3aS, 4R, 9bR)- y (2R, 3aR, 4S, 9bS)-acético (43)
Disolver el acetato 42 (180 mg, 0,42 mmol) en THF (8 ml) y añadir HCl 3M (2 ml). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Diluir la reacción con EtOAc y lavar con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Extraer las disoluciones acuosas con EtOAc (1X). Combinar, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar las disoluciones orgánicas in vacuo. Purificar el producto mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de SiO_{2}, carga seca en 700 mg de sílice, 40 ml/min, EtOAc al 0-50%/Hexano durante 20 minutos y a continuación EtOAc al 50%/hexano durante 13 minutos) para dar el acetato 43 (47 mg, 0,14 mmol, 33%) como un sólido blanco. Se separaron los
enantiómeros.
Enantiómero A: EMAR(IE+) calculado para C_{20}H_{24}NO_{5}: 358,1654; hallado: 358,1636 (M+NH_{4}). HPLC (Chiralpak AD, IPA al 20-80%/Heptano durante 15 minutos; 1 ml/min; t_{R} = 3,73 minutos). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 9,07 minutos).
Enantiómero B: EMAR(IE+) calculado para C_{20}H_{24}NO_{5}: 358,1654; hallado: 358,1641 (M+NH_{4}). HPLC (Chiralpak AD, IPA al 20-80%/Heptano durante 15 minutos; 1 ml/min; t_{R} = 5,35 minutos). HPLC (columna C18 de Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 9,07 minutos).
\newpage
Preparación 26
2-Fluoro-8-metoximetoxi-4-(4-metoximetoxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno (44) 
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71 
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Disolver el alcohol 25 (120 mg, 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Añadir trifluoruro de (N,N-dietilamino)azufre (0,8 ml, 6,0 mmol) y agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Diluir la reacción con CH_{2}Cl_{2} y lavar con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Extraer la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (1X). Combinar los extractos orgánicos, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar in vacuo. Purificar el producto mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de SiO_{2}, 40 ml/min, carga seca en 800 mg de sílice, EtOAc al 10-30%/hexano durante 33 minutos) para dar el flurorciclopentano 44 (84 mg, 0,217 mmol, 70%). EMAR(IE+) calculado para C_{22}H_{26}FO_{5}: 389,1764; hallado: 489,1761 (M+H).
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Ejemplo 17
Preparación de (2R, 3aS, 4R, 9bR)- y (2S, 3aR, 4S, 9bS)-2-Fluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol 
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(2R, 3aS, 4R, 9bR)- y (2S, 3aR, 4S, 9bS)-2-Fluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol (45)
Disolver el fluorociclopentano 44 (78 mg, 0,201 mmol) en THF (2 ml) y añadir HCl 3M (0,5 ml). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Diluir la reacción con EtOAc y lavar con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Extraer las disoluciones acuosas con EtOAc (1X). Combinar los extractos orgánicos, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar in vacuo. Purificar el producto mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de SiO_{2}, carga seca en 700 mg de sílice, 40 ml/min, EtOAc al 0-30%/hexano durante 20 minutos y a continuación EtOAc al 30%/hexano durante 13 minutos) para dar el fluorociclopentano 45 (54 mg, 0,18 mmol, 90%) como un sólido blanco. Se separaron los enantiómeros mediante cromatografía preparativa quiral (Chiralpak AD, IPA/
heptano).
Enantiómero A: EMAR(IE+) calculado para C_{18}H_{17}FO_{3}: 301,1240; hallado: 301,1221 (M+H). HPLC (Chiralpak AD, IPA al 20-80%/Heptano durante 15 minutos; 1 ml/min; t_{R} = 5,88 minutos). HPLC (columna C18 Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 9,46 minutos).
Enantiómero B: EMAR(IE+) calculado para C_{18}H_{18}FO_{3}: 301,1240; hallado: 301,1226 (M+H). HPLC (Chiralpak AD, IPA al 20-80%/Heptano durante 15 minutos; 1 ml/min; t_{R} = 7,13 minutos). HPLC (columna C18 Zorbax; CH_{3}CN al 10 hasta 100%/H_{2}O durante 10 minutos a continuación CH_{3}CN al 100% durante 5 minutos; 1 ml/min; t_{R} 9,49 minutos).
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Ejemplo 18
Preparación de (2S, 3aS, 4R, 9bR)- y (2R, 3aR, 4S, 9bS)-2-Fluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol
73
(2S, 3aS, 4R, 9bR)- y (2R, 3aR, 4S, 9bS)-2-Fluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol (47)
El fluorociclopentano 47 se preparó a partir del alcohol 27 de manera sustancialmente similar al fluorociclopentano 45. EMAR(IE+) calculado para C_{18}H_{18}FO_{3}: 301,1240; hallado: 301,1241 (M+H).
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Preparación 27
Etiléster del ácido 6-benciloxi-2-oxo-2H-cromen-3-carboxílico
74
A una disolución a 0ºC del fenol (26,7 g, 114 mmol) y bromuro de bencilo (20,5 ml, 171 mmol) en DMF (300 ml) añadirle NaH (6,84 g, 1,5 mmol) en porciones durante 15 minutos. Permitir el venteo durante la adición, tiempo durante el cual la disolución se vuelve de color rojo oscuro. Tras 30 minutos, retirar el baño de enfriamiento y dejar calentar la disolución hasta 23ºC, tiempo durante el cual se forma el precipitado y la disolución se vuelve de color marrón oscuro. Tras 2 horas, verter lentamente la disolución en 1/2 NaHCO_{3} saturado (500 ml) y filtrar la mezcla. Lavar la torta filtrada con H_{2}O (2 x 300 ml) y Et_{2}O al 50%/hexanos (2 x 300 ml) para eliminar las sales acuosas restantes y el exceso de bromuro de bencilo. Secar el sólido amarillo restante para dar la Preparación 27 (28,9 g, 78%). RMN de ^{1}H (d-DMSO) \delta 8,67 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H), 7,37-7,47 (m, 7 H), 5,15 (s, 2 H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
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Preparación 28
Etiléster del ácido 2-benciloxi-6,9-dioxo-8,9,10,10a-tetrahidro-7H-benzo[c]cromen-6a-carboxílico
75
Calentar una suspensión de la Preparación 27, (12,0 g, 37,0 mmol), 2-trimetilsililoxibutadieno (7,1 g, 55,5 mmol) e hidroquinona (0,040 g) en o-xilenos (40 ml) hasta 135ºC durante 24 horas. Dejar enfriar la reacción hasta 23ºC, a continuación verter el contenido en una disolución de HOAc (5 ml) en TBAF (70 ml, en THF1 M, 70 mmol). Agitar la disolución resultante durante 1 hora a 23ºC, a continuación verter lentamente el contenido en 1/2 NaHCO_{3} saturado (150 ml) y EtOAc (250 ml). Separar las fases y lavar el extracto orgánico con salmuera (150 ml), secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar para dar un semisólido marrón. Purificar el producto mediante MPLC (EtOAc al 0 hasta el 15 hasta 30%/hexanos) para dar la Preparación 28 (9,3 g, 63%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,31-7,42 (m, 5 H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 5,03 (d, 2 H), 3,98-4,16 (m, 2 H), 3,66 (dd, J = 3,2, 13,2 Hz, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,58-2,72 (m, 2 H), 2,49 (m, 1 H), 2,38 (t, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,24 (td, J = 13,6, 5,2 Hz, 1 H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
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Preparación 29
2-Benciloxi-7,8,10,10a-tetrahidro-6aH-benzo[c]cromen-6,9-diona
76
A una disolución de la Preparación 28 (9,25 g, 23,5 mmol) en THF (75 ml), EtOH (25 ml) y H_{2}O (40 ml) añadirle hidróxido de litio hidratado (4,92 g, 117 mmol). Fijar el matraz a un condensador de reflujo y calentar hasta 60ºC durante 1 hora. Dejar enfriar el contenido hasta 23ºC y verter en HCl 1 N y extraer con Et_{2}O (2 x 75 ml) y EtOAc (2 x 75 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar para dar el ácido carboxílico intermedio como un sólido blancuzco, que se usó en la siguiente etapa inmediatamente.
Añadir o-xilenos (100 ml) al matraz que contiene el ácido bruto y calentar la disolución heterogénea resultante a reflujo durante 2 horas. Concentrar la mezcla por medio de un evaporador rotativo para dar la Preparación 29 (aproximadamente 9 g, cuantitativa) como una mezcla inseparable de diastereómeros aproximadamente 3:1. No es necesaria otra purificación. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,44 (m, 5 H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 5,04 (s, 3 H), 3,02-3,36 (m, 2 H), 2,54-2,77 (m, 3 H), 2,36-2,45 (m, 2 H), 1,93-2,02 (m, 1 H).
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Preparación 30
77
A una disolución de la Preparación 29 (aproximadamente 9 g, aproximadamente 23 mmol) y etilenglicol (2,79 ml, 50 mmol) en tolueno (135 ml), añadir ácido paratoluensulfónico monohidrato (0,44 g, 2,3 mmol). Montar una trampa de Dean-Stark y calentar la disolución hasta reflujo durante 2 horas. Dejar enfriar la disolución hasta 23ºC a continuación verter el contenido en 1/2 NaHCO_{3} saturado (150 ml) y EtOAc (150 ml). Filtrar la mezcla y lavar la torta de filtrado con EtOAc y CH_{2}Cl_{2}. Separar las fases y lavar el extracto orgánico con salmuera (150 ml), secar sobre Na_{2}SO_{4} y extraer otra vez la fase acuosa con EtOAc (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar. La recristalización desde hexanos/tolueno (9:1) seguida por la purificación mediante MPLC del licor madre (EtOAc al 0 hasta 25 hasta 40%/hexanos) da la Preparación 30 como una mezcla de diastereómeros inseparable (7,02 g, 82% durante las 3 etapas). Nota: La purificación puede considerarse opcional, ya que el RMN de ^{1}H del producto bruto es bastante limpio. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,44 (m, 5 H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 3,98 (m, 4 H), 3,02-3,24 (m, 1 H), 2,30-2,90 (m, 2 H), 1,90-2,22 (m, 4 H), 1,54-1,67 (m, 1 H).
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Preparación 31
78 
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A una disolución a -78ºC de la Preparación 30 (7,0 g, 19,1 mmol) en THF (80 ml) añadirle hexametildisilano de potasio (KHMDS) (53 ml, disolución 0,5 M en tolueno, 26,7 mmol) durante 5 minutos. Añadir rápidamente hexametilfosforamida (HMPA) (4,64 ml, 26,7 mmol) y agitar la disolución a -78ºC durante 25 minutos. Añadir una disolución de N-feniltriflamida (11,5 g, 32,2 mmol) en THF (15 ml + aclarado) por medio de una jeringa. Mantener la disolución resultante a -78ºC durante 2 horas, a continuación verter el contenido de la reacción en NaHCO_{3} 1/2 saturado y extraer con Et_{2}O (150 ml) y EtOAc (2 x 75 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con H_{2}O (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar. La purificación del producto bruto mediante MPLC (EtOAc al 0 hasta 12 hasta 25%/hexanos) da la Preparación 31 (6,25 g, 66%) como un sólido blancuzco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,25-7,43 (m, 5 H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,04 (m, 4 H); 3,82 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1 H), 2,66 (dq, J = 14,0, 2,4 Hz, 1 H), 2,21 (m, 2 H), 1,91 (m, 1 H), 1,80 (t, J = 12,8 Hz, 1 H), 1,64 (td, J = 12,8, 4,4 Hz, 1 H).
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Preparación 32
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79 
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Burbujear N_{2} (gas) a través de una disolución de Preparación 31 (3,0 g, 6,0 mmol), ácido p-benciloxifenilborónico (1,65 g, 9,0 mmol) y LiCl (0,77 g, 18,1 mmol) en DME (40 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso (7,5 ml, 2 M en H_{2}O, 15 mmol) durante 15 minutos. Añadir tetrakis trifenilfosfina paladio (0,69 g, 0,60 mmol), a continuación calentar la disolución hasta reflujo durante 24 horas, tiempo durante el cual el producto precipita como un sólido blanco. Dejar enfriar la disolución hasta 23ºC, a continuación verter el contenido en NaHCO_{3} 1/2 saturado/ Et_{2}O y filtrar. Lavar la torta de filtrado con H_{2}O y Et_{2}O frío, dando 2,0 g de la Preparación 32. Extraer el fitrado con EtOAc (3 x 50 ml) y secar los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar para dar el producto bruto restante. La purificación del material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}) da otros 1,04 g de la Preparación 32. El rendimiento total es de 3,04 g (95%). 1 RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,31-7,47 (m, 12 H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 3,98-4,12 (m, 4 H), 3,74 (dd, J = 12,8, 4,2 Hz, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,14 (td, J = 12,8, 4,2 Hz, 1 H), 1,85 (t, J =12,8 Hz, 2 H), 1,58 (m, 1H).
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Preparación 33
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80 
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A una mezcla de Pd sobre carbono al 10% en peso (0,5 g) en MeOH (100 ml) añadirle una disolución ligeramente soluble de la Preparación 32 (3,0 g, 5,63 mmol) en THF (25 ml). Calentar la disolución hasta 40ºC y mantener bajo 60 psi (413,7 kPa) de H_{2} (g) durante 4 horas. Filtrar la disolución y concentrar el filtrado para dar la Preparación 33 (aproximadamente 1,8 g bruto, -cuantitativo) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,77 (m, 3 H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 3,2, 8,8 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 3,68 (m, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 2,48 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 1,88 (dd, J = 14,8, 6,0 Hz, 1 H), 1,49-1,61 (m, 2 H), 1,37-1,46 (m, 1 H), 1,27 (m, 1 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
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Ejemplo 19
Preparación de (6S, 6aR, 10aS)-2-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-benzo[c]cromen-9-ona 
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(6S, 6aR, 10aS)-2-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-benzo[c]cromen-9-ona
A una disolución de la Preparación 33 (aproximadamente 1,7 g bruto) en THF (40 ml) y H_{2}O (1 ml) añadirle disolución de HCl (6 ml, 3 N en H_{2}O) y agitar la mezcla durante la noche. Verter la mezcla en NaHCO_{3} saturado y extraer con Et_{2}O (2 x 50 ml) y EtOAc (2 x 50 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera, secar Na_{2}SO_{4} y concentrar para dar el Ejemplo 19 (aproximadamente 1,3 g, -cuantitativo) como un sólido amarillo claro. Este material tiene pureza adecuada para usar bruto para un desarrollo análogo, pero puede cristalizarse nuevamente desde una diversidad de disolventes (tolueno/MeOH/hexanos o iPrOH/hexanos) para caracterización. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,62 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 2,58 (m, 1 H), 2,38 (m, 1 H), 2,13 (d a, J = 14,4 Hz, 1 H), 1,66 (m, 2 H).
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Preparación 34
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2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-6-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-benzo[c]cromen-9-ona
A una disolución del Ejemplo 19 (0,120 g, 0,39 mmol) e imidazol (0,079 g, 1,16 mmol) en DMF (2,5 ml) añadirle cloruro de terc-butildimetilsililo (0,131 g, 0,87 mmol). Dejar la reacción con agitación durante 1 hora, a continuación verter en NaHCO_{3} 1/2 saturado (50 ml) y extraer con Et_{2}O (2 x 25 ml) y EtOAc (25 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con H_{2}O (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml) y secar los orgánicos sobre Na_{2}SO_{4}. Concentrar la mezcla y purificar el residuo mediante MPLC (EtOAc al 0 hasta 10 hasta 20%/hexanos) para dar la Preparación 34 (0,184 g, 88%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 5,27 (s, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,01 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J = 5,8, 15,2 Hz, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 2,22 (m, 2 H), 1,60-1,80 (m, 2 H), 1,01 (s, 9 H), 0,99 (s, 9 H), 0,23 (s, 6 H), 0,21 (s, 3 H), 0,19 (s, 3 H).
\newpage
Preparación 35
2-Metoximetoxi-6-(4-metoximetoxi-fenil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-benzo [c]cromen-9-ona 
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83 
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A una disolución a 0ºC del Ejemplo 19 (0,100 g, 0,32 mmol) en THF (3 ml) añadirle terc-butóxido de potasio (0,090 g, 0,81 mmol) seguido por cloruro de metoximetilo (MOM-Cl) (0,061 ml, 0,81 mmol). Retirar el baño de hielo y agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Verter el contenido en NaHCO_{3} 1/2 saturado (50 ml) y extraer con Et_{2}O (2 x 25 ml) y EtOAc (2 x 25 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar para dar un residuo marrón. Purificar el residuo mediante MPLC (EtOAc al 0% hasta 25% hasta 50%/hexanos) para dar la Preparación 35 (0,102 g, 80%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,13 (A de AB, J _{AB} = 7,0 Hz, 1 H), 5,07 (B de AB, J _{AB} = 7,0 Hz, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 3,04 (d a, J =14,4 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J = 6,2, 14,4 Hz, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 2,21 (m, 2 H), 1,62-1,79 (m,
2 H).
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Preparación 36
2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-6-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-9-metilen-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H- benzo[c]cromeno 
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A una disolución a -40ºC de la Preparación 34 (0,100 g, 0,19 mmol) en THF (2 ml) y piridina (0,045 ml) añadir el reactivo de Tebbe (Cp_{2}ZrCl(H)Me) (0,74 ml, tolueno 0,5 M, 0,37 mmol). Mantener la reacción a -40ºC durante 1 hora, a continuación verter el contenido en NaHCO_{3} 1/2 saturado (50 ml) y extraer con Et_{2}O (2 x 25 ml) y EtOAc (2 x 25 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), secar sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrar para dar un residuo marrón. Purificar el residuo mediante MPLC (EtOAc al 0% hasta 5% hasta 10%/hexanos) para dar la Preparación 36 (0,093 g, 93%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,75 (m, 2 H), 6,61 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 3,49 (s a, 1 H), 2,91 (d, J =14,4 Hz, 1 H), 2,51 (dd, J = 14,4, 4,6 Hz, 1 H), 2,15 (m, 2 H), 1,92 (td, J = 12,8, 5,6 Hz, 1 H), 1,33 (m, 2 H), 1,01 (s, 18 H), 0,22 (s, 6 H), 0,19 (s, 3 H), 0,18 (s, 3 H).
\newpage
Ejemplo 20
Preparación de (6aR, 6S, 10aS)-6-(4-Hidroxi-fenil)-9-metilen-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol
85
(6aR, 6S, 10aS)-6-(4-Hidroxi-fenil)-9-metilen-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol
A una disolución a 0ºC de la Preparación 36 (0,093 g, 0,17 mmol) en THF (5 ml) añadirle una disolución de fluoruro de tetra-n-butil amonio (0,43 ml, en THF 1 M, 0,43 mmol). Agitar la disolución a 0ºC durante 1 hora, a continuación verter el contenido en NaHCO_{3} 1/2 saturado (50 ml) y extraer con Et_{2}O (2 x 25 ml) y EtOAc (2 x 25 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), secar sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrar para dar un residuo marrón. Purificar el residuo mediante MPLC (EtOAc al 0% hasta 25% hasta 40%/hexanos) para dar el Ejemplo 22 (0,028 g, 52%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J = 3,2, 8,4 Hz, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 3,48 (s, 1 H), 2,97 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,54 (dd, J = 5,2, 13,6 Hz, 1 H), 2,17 (m, 2 H), 1,95 (td, J = 5,2, 12,8 Hz, 1 H), 1,25-1,38 (m, 2 H).
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Ejemplo 21
Preparación de (6aR, 6S, 9S, 10aS)-6-(4-Hidroxi-fenil)-9-metil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol y (6aR, 6S, 9R,10aS)-6-(4-Hidroxi-fenil)-9-metil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol
86
(6aR, 6S, 9S, 10aS)-6-(4-Hidroxi-fenil)-9-metil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol y (6aR, 6S, 9R, 10aS)-6-(4-Hidroxi-fenil)-9-metil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol
A una mezcla de Pd sobre carbono al 10% en peso (0,03 g) en MeOH (20 ml) añadirle una disolución del Ejemplo 22 (0,022 g, 0,07 mmol) en MeOH (2 ml). Mantener la disolución bajo 60 psi (413,7 kPa) de H_{2} (g) durante 4 horas. Filtrar la disolución y concentrar el filtrado para dar el Ejemplo 23 (0,022 g bruto, 100%) como una proporción 3:1 de epímeros como un sólido blanco. Diastereómero principal: 1RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 4,94 (s, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 2,23 (d, J =13,6 Hz, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 1,33-1,56 (m, 3 H), 1,20 (m, 1 H), 1,11 (m, 1 H), 0,63 (d, J = 7,2 Hz, 3 H).
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Preparación 37
87
9,9-Difluoro-2-metoximetoxi-6-(4-metoximetoxi-fenil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahi-dro-6H-benzo[c]cromeno
Calentar una mezcla de Preparación 35 (0,102 g, 0,26 mmol) y trifluoruro de azufre (Dietilamino) (0,25 ml) en 1,2-dicloroetano (0,75 ml) hasta 40ºC durante 12 horas. Purificar la mezcla mediante MPLC (EtOAc al 0% hasta 10% hasta 25%/hexanos) para dar la Preparación 37 (0,042 g, 39%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 6,86 (m, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 5,16 (s, 1 H), 5,15 (A de AB, J _{AB} = 6,4 Hz, 1 H), 5,11 (B de AB, J _{AB} = 6,4 Hz, 1 H), 3,66 (s a, 1 H), 3,50 (s, 6 H), 2,84 (m, 1 H), 1,96-2,23 (m, 3 H), 1,54-1,69 (m, 2 H), 1,44 (m, 1 H).
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Ejemplo 22
Preparación de (6aR, 6S, 10aS)-9,9-Difluoro-6-(4-hidroxi-fenil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol 
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(6aR, 6S, 10aS)-9,9-Difluoro-6-(4-hidroxi-fenil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol
Añadir una disolución de HCl (2 ml, 3 N en H_{2}O) a la Preparación 37 (0,042 g, 0,10 mmol) en THF (5 ml) y H_{2}O (1 ml) y agitar la mezcla durante 12 horas. Verter la mezcla en NaHCO_{3} saturado y extraer con Et_{2}O (2 x 50 ml) y EtOAc (2 x 50 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrar para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro. Purificar el material bruto mediante MPLC (EtOAc al 0% hasta 25% hasta 40%/hexanos) para dar el Ejemplo 24 (0,014 g, 37%) como un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 3,62 (s a, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,09-2,28 (m, 2 H), 1,90 (m, 1 H), 1,47-1,65 (m, 2 H), 1,36 (m, 1 H).
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Preparación 38
Etiléster del ácido 4-alil-6-benciloxi-2-oxo-croman-3-carboxílico 
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A una disolución a 0ºC de la Preparación 27 (10,0 g, 30,8 mmol) en THF (125 ml) añadirle una disolución de cloruro de alil magnesio en Et_{2}O (46 ml, 1,0 M, 46 mmol). Mantener la reacción a 0ºC durante 30 minutos, a continuación verter el contenido de la reacción en una disolución de NaHCO_{3} 1/2 saturado (250 ml). Extraer la disolución con Et_{2}O (2 x 150 ml) y EtOAc (150 ml), lavar los extractos orgánicos combinados con H_{2}O (150 ml) y salmuera (150 ml), secar los orgánicos sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrar para dar un aceite marrón. Purificar el producto mediante MPLC (EtOAc al 0% hasta 15% hasta 25%/hexanos) para dar la Preparación 38 (7,72 g, 68%) como un sólido amarillo claro. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) 7,31-7,43 (m, 5 H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 5,71 (m, 1 H), 5,15 (dd, J = 0,8, 9,8 Hz, 1 H), 5,10 (dd, J = 0,8, 17,6 Hz, 1 H), 5,04 (A de AB, J_{AB} = 14,2 Hz, 1 H), 5,03 (B de AB, J_{AB} =14,2 Hz, 1 H), 4,08 (m, 2 H), 3,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 2,35 (m, 2 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
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Preparación 39
4-Alil-6-benciloxi-croman-2-ona
90
Calentar una disolución de la Preparación 38 (4,8 g, 13,1 mmol) y LiOH (6 g) en una disolución de THF (75 ml), EtOH (30 ml), MeOH (20 ml) y H_{2}O (50 ml) hasta 60ºC durante 2 horas. Verter el contenido en HCl 1 N (250 ml) y extraer la mezcla con Et_{2}O (2 x 200 ml) y EtOAc (2 x 150 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera (200 ml), secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar para dar el \beta-cetoácido bruto.
Calentar una disolución del ácido bruto en o-xilenos a reflujo durante 1,5 horas. Eliminar el disolvente in vacuo y purificar la lactona mediante MPLC (EtOAc al 0% hasta 12% hasta 20%/hexanos) para dar la Preparación 39 (3,5 g, 91%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,31-7,44 (m, 5 H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 5,72 (m, 1 H), 5,07-5,14 (m, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 3,03 (m, 1 H), 2,76 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 2,43 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H).
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Preparación 40
4-Alil-6-benciloxi-3-(2-metoximetoxi-alil)-croman-2-ona
91
Enfriar una disolución de la Preparación 39 (3,65 g, 12,4 mmol) en THF (90 ml) hasta -78ºC. Añadir una disolución de KHMDS (32 ml, en tolueno 0,5 M, 16 mmol) durante 5 minutos, a continuación dejar en agitación durante 15 minutos a -78ºC. Añadir rápidamente hexametilfosforamida (HMPA) por medio de una jeringa (2,8 ml, 16,1 mmol) y dejar en agitación durante 20 minutos a -78ºC. Añadir alilyoduro de 2-O-metoxilmetilo (4,24 g) durante 2 minutos y a continuación dejar calentar la disolución hasta -50ºC durante 1,5 horas. Verter el contenido en NaHCO_{3} 1/2 saturado y extraer con Et_{2}O (2 x 25 ml) y EtOAc (2 x 100 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con H_{2}O (2 x 150 ml) y salmuera (150 ml) y a continuación secar sobre Na_{2}SO_{4}. Concentrar el producto bruto para dejar un aceite marrón, que se purifica mediante MPLC (EtOAc al 0% hasta 12% hasta 20%/hexanos) para dar la Preparación 40 (3,72 g, 76%) como un aceite amarillo claro. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,31-7,44 (m, 5 H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 5,66 (m, 1 H), 5,01-5,09 (m, 4 H), 4,93 (A de AB, J_{AB} = 6,4 Hz, 1 H), 4,90 (B de AB, J_{AB} = 6,4 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 2,22-2,39 (m, 3 H), 2,12 (dd, J = 9,4, 14,0 Hz, 1 H).
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Preparación 41
2-Benciloxi-8-metoximetoxi-6a,7,10,10a-tetrahidro-benzo[c]cromen-6-ona
92
Burbujear N_{2} gas a través de una disolución de la Preparación 40 (1,0 g, 2,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) equipada con un condensador de reflujo durante 30 minutos. Añadir [1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilme-tilen)-triciclohexilfosfina)rutenio] (0,212 g, 0,25 mmol) y calentar la reacción a reflujo durante 2,5 horas. Dejar enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, retirar el condensador y burbujear aire a través de la mezcla durante 10 minutos. Eliminar el disolvente in vacuo y purificar el residuo mediante MPLC (EtOAc al 0% hasta 12% hasta 25%/hexanos) para dar la Preparación 41 (0,72 gm, 78%) como un aceite transparente. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,32-7,45 (m, 5 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,86 (m, 2 H), 5,05 (m, 3 H), 5,00 (A de AB, J_{AB} = 6,4 Hz, 1 H), 4,97 (B de AB, J_{AB} = 6,4 Hz, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 2,94 (m, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 2,56-2,70 (m, 3 H), 2,25 (m, 1 H).
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Preparación 42
93
Tratar una disolución de la Preparación 41 (0,72 g, 1,97 mmol) en THF (40 ml) con HCl 3 N (3 ml) durante 4 horas. Verter el contenido en H_{2}O y extraer con Et_{2}O y EtOAc. Lavar los extractos orgánicos combinados con NaHCO_{3} saturado y salmuera, secar los extractos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar para dar la cetona intermedia bruta. Disolver la cetona en tolueno (40 ml) y añadir ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,038 g), a continuación montar un aparato de Dean Stark y calentar la reacción a reflujo durante 2,5 horas. Verter el contenido en NaHCO_{3} 1/2 saturado (50 ml) y separar las fases. Extraer otra vez con Et_{2}O y EtOAc (50 ml cada uno). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), secar los orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar para dar la Preparación 42 (0,74 g, 100%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,31-7,44 (m, 5 H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,86 (m, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,94 (m, 2 H), 2,71 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,35-2,46 (m, 2 H), 1,92 (m, 1 H), 1,67-1,79 (m, 3 H).
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Preparación 43
94
A una disolución a -78ºC de la Preparación 42 (0,366 g,1,0 mmol) en THF (8 ml), añadirle una disolución de LDA (1,13 ml, ciclohexano 1,5 M, 1,7 mmol). Agitar a -78ºC durante 15 minutos, a continuación añadir HMPA (0,59 ml, 3,4 mmoL) y calentar hasta -50ºC. Agitar durante 15 minutos, a continuación enfriar nuevamente la disolución hasta -78ºC. Añadir gota a gota una disolución de N-feniltriflamida (0,607 g, 1,7 mmol) en THF (2 ml) y agitar la disolución resultante durante 30 minutos. Verter el contenido en NaHCO_{3} 1/2 saturado y extraer la mezcla con Et_{2}O (2 x 30 ml) y EtOAc (40 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con H_{2}O (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar para dar el producto bruto. Purificar el material mediante MPLC (EtOAc al 0% hasta 15% hasta 25%/hexanos) para dar la Preparación 43 (0,059 g, 12%) como un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,28-7,43 (m, 5 H), 6,81 (m, 2 H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 3,99 (m, 4 H), 3,51 (q, J = 5,2, Hz, 1 H), 2,73 (dd, J = 2,8, 14,0 Hz, 1 H), 2,17 (m, 2 H), 1,83-1,97 (m, 3 H).
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Preparación 44
95
Burbujear N_{2} (gas) a través de una disolución de Preparación 43 (0,059 g, 0,12 mmol), ácido p-benciloxifenil borónico (0,038 g, 0,165 mmol) y LiCl (0,025 g, 0,60 mmol) en DME (2,5 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso (0,25 ml, 2 M en H_{2}O, 0,5 mmol) durante 15 minutos. Añadir tetrakis trifenilfosfina paladio (0,035 g, 0,03 mmol) y calentar la disolución a reflujo durante 24 horas. Dejar enfriar la disolución hasta 23ºC, a continuación verter el contenido de la reacción en NaHCO_{3} 1/2 saturado y extraer con Et_{2}O (3 x 25 ml). Combinar los extractos orgánicos y lavar con salmuera (25 ml); a continuación secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar. Purificar el residuo mediante MPLC (EtOAc al 0% hasta 12% hasta 25%/hexanos) para dar la Preparación 44 (0,024 g, 38%) como un aceite transparente. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,31-7,47 (m, 10 H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 3,97 (m, 4 H), 3,43 (m, 1 H), 2,64 (dd, J = 2,8, 14,0 Hz, 1 H); 2,20 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H).
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Preparación 45
96
A una mezcla de Pd sobre carbono al 10% en peso (0,02 g) en MeOH (25 ml) añadirle una disolución de la Preparación 44 (0,020 g, 0,04 mmol) en THF (10 ml). Mantener la disolución bajo 60 psi (413,7 kPa) de H_{2} (g) durante 4 horas. Filtrar la disolución y concentrar el filtrado para dar la Preparación 45 (0,012 g bruto, -cuantitativo) como un sólido blanco. TLC F_{r} 0,4, EtOAc al 60%/hexanos.
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Ejemplo 23
Preparación de (6aR, 6S, 10aS)-2-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona
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(6aR, 6S, 10aS)-2-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona
A una disolución de la Preparación 45 (0,012 g) en THF (20 ml) y H_{2}O (1 ml), añadirle disolución de HCl (2 ml, 3 N en H_{2}O) y agitar la mezcla durante la noche. Verter la mezcla en NaHCO_{3} 1/2 saturado y extraer con Et_{2}O (2 x 50 ml) y EtOAc (2 x 50 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera, secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar para dar el Ejemplo 25 (0,010 g, 90%) como un sólido blanco. 1 RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,85 (m, 1 H), 6,79 (m, 3 H), 6,64 (m, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 3,54 (m, 11 H), 2,67 (m, 1 H), 2,56 (m, 1 H), 2,26 (m, 2 H), 2,13 (m, 2 H), 1,84 (dd, J = 3,9, 14,5 Hz, 1 H).
Procedimientos de Prueba Ensayos de unión al ER
El ensayo de unión competitiva a ER se realizó en un tampón que contenía ácido N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[2-etansulfónico] (Hepes) 50 mM, pH 7,5, EDTA 1,5 mM. NaCl 150 mM, glicerol al 10%, ovalbúmina 1 mg/ml, DTT 5mM, 0,025 \muCi por pocillo de ^{3}H-Estradiol(NEN #NET517 a 118 Ci/mmol, 1 mCi/ml) y Receptor ERAlfa o ERbeta (PanVera) 10 ng/pocillo. Se añadieron compuestos competidores en 10 concentraciones diferentes. No se determinó unión inespecífica en presencia de 1 \muM de E2 (17-\beta Estradiol, Sigma, St. Louis, MO). La reacción de unión (140 \mul) se incubó durante 4 horas a temperatura ambiente, a continuación se añadieron 70 \mul de tampón frío de carbón vegetal recubierto con dextrán (DCC) a cada reacción (el tampón DCC se preparó añadiendo 0,75 g de carbón vegetal [Sigma] y 0,25 g de dextrán [Pharmacia] por 50 ml de tampón de ensayo). Se mezclaron las placas de incubación durante 8 minutos en un agitador orbital a 4ºC y a continuación se centrifugó a 3.000 rpm durante 10 minutos a 4ºC. Se transfirió una alícuota de 120 \mul de la mezcla a otra placa de 96 pocillos, de base blanca y plana (Costar) y se añadieron 175 \mul de líquido de centelleo Wallac Optiphase Hisafe 3 a cada pocillo. Se sellaron las placas y a continuación se agitaron vigorosamente en un agitador orbital. Tras incubar durante 2,5 horas, se realizó el conteo de radiactividad en un contador Wallac Microbeta. Se calcularon la CI_{50} y el porcentaje de inhibición a 10 \muM. Se determinó la K_{d} para ^{3}H-Estradiol por saturación de unión a los receptores ER\alpha y ER\beta. Los valores de CI_{50} para los compuestos se convirtieron en valores de K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff y se determinaron los valores de K_{d} por el ensayo de saturación de unión. Los compuestos de los Ejemplos 1-19 y 22-25 son activos en el ensayo según se describió. Los compuestos de preferencia se unen al receptor ER beta con una K_{i} inferior a 20 nM. Los compuestos de más preferencia se unen al receptor ER beta con una K_{i} inferior a 1 nM. Los compuestos que son selectivos para unión al receptor ER beta comparado con el receptor ER alfa se unen al receptor ER beta con una K_{i} más baja comparado con la K_{i} para el receptor ER alfa.
Según se determinó por medio del ensayo anterior, los compuestos de los ejemplos 1-32 exhiben afinidades de unión (K_{is}) en el subtipo ER Alfa en el intervalo de 5,0->10.000 nM y para el subtipo ER beta en el intervalo de 0,20-429 nM.
Ensayo de Xenoinjerto de LNCaP de PCa Humano
Se evalúa el efecto de los agonistas de ER beta en el crecimiento de xenoinjertos sensibles a andrógenos de LNCaP de cáncer de próstata (PCa) en ratones machos intactos, sexualmente maduros (5-6 semanas de edad) Hsd: Atímicos Nude-nu (Athymic Nude). Se inyectaron 2,0 x 10^{6} células tumorales LNCaP de manera bilateral por vía subcutánea en la región pretraqueal de ratones macho con testículos intactos. Se castran ratones por vía escrotal para utilizarlos como grupo de control. Se administran compuestos de prueba una vez por día por vía subcutánea o por medio de alimentación por sonda en múltiples niveles de dosis en un volumen de 0,2 ml para los ratones que llevan el xenoinjerto comenzando el día siguiente a la inyección del tumor. Las dosis de los compuestos de prueba se ajustan semanalmente en base al promedio de los pesos medios corporales del grupo. El vehículo para estos estudios es carboximetilcelulosa (CMC) al 1% con Tween 80 al 0,25%. Los pesos corporales y las mediciones de los tumores se registran semanalmente y se ingresan directamente a una hoja de cálculo JMP^{TM} (SAS; Cary, NC) desde la medición electrónica con calibre. Se calculan los volúmenes tumorales en mm^{3} en JMP usando la fórmula: L X W X H X 0,5236. Las respuestas tumorales y de peso corporal se registran para los ratones individuales semanalmente. Cuando los volúmenes de los tumores de LNCaP entran en la fase logarítmica de expansión, se miden las lesiones cada 3-4 días. Se determinan las tasas de crecimiento usando modelo lineal de los valores logarítmicos del tumor y se determinan los tiempos hasta el fracaso del tratamiento (vol. tumor = 1300-1500 mm^{3}) usando un modelo de extrapolación lineal (SAS; Cary, NC). Por las consideraciones de tratamiento humanitario en el uso de animales, los mismos se sacrificaron cuando los volúmenes de sus tumores eran de aproximadamente 1200-1400 mm^{3}. En la necropsia, se registraron las mediciones finales de los tumores y los pesos corporales y se obtuvieron muestras de sangre entera por punción cardiaca y se dejaron coagular sobre hielo. El suero se transfiere a microtubos Eppendorf de 0,5 ml adecuadamente etiquetados y las muestras se almacenan a -80ºC para el análisis de biomarcadores.
Procedimiento general de preparación de las ratas
Se obtienen ratas Sprague Dawley hembras de setenta y cinco días de edad (a menos que se indique de otra manera) (intervalo de pesos de 200 hasta 225 g) de Charles River Laboratories (Portage, MI). Se realiza la ooforectomía (OVX) bilateral de los animales o se los somete al procedimiento quirúrgico de Sham en Charles River Laboratories, y se los envía tras una semana. Una vez llegados, se los cría en jaulas colgantes metálicas en grupos de 3 ó 4 por jaula y tienen acceso ad libitum al alimento (contenido de calcio de aproximadamente 0,5%) y agua durante una semana. La temperatura del ambiente se mantiene en 22,2 \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima del 40%. El fotoperíodo en el ambiente era de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Recogida de tejidos según régimen de dosificación: Tras un período de adaptación de una semana (por consiguiente, dos semanas post-OVX) se inicia la dosificación con un compuesto de fórmula (I) ("F-I"). Se administra 17\alpha-etinil estradiol o F-I por vía oral, a menos que se establezca de otra manera, como una suspensión al 1% en carboximetilcelulosa o disuelto en ciclodextrina al 20%. Se administran dosis diarias a los animales durante 4 días. Tras el régimen de dosificación, se pesan los animales y se anestesian con una mezcla de ketamina: Xilazina (2:1, v:v) y se recogen muestras de sangre por punción cardiaca. A continuación se sacrifican los animales por asfixia con CO_{2}, se extirpa el útero a través de una incisión en la línea media y se determina el peso húmedo del útero. El 17\alpha-etinil estradiol se obtiene de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Enfermedad cardiovascular/hiperlipidemia
Se dejan coagular las muestras de sangre anteriores a temperatura ambiente durante 2 horas y se obtiene el suero tras centrifugar durante 10 minutos a 3000 rpm. Se determina el colesterol sérico usando un ensayo de colesterol de alto rendimiento de Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente, el colesterol se oxida a colest-3-en-4-ona y peróxido de hidrógeno. A continuación el peróxido de hidrógeno reacciona con fenol y 4-aminofenazona en presencia de peroxidasa para producir un colorante de p-quinona imina, que se lee por medio de espectrofotometría a 500 nm. A continuación se calcula la concentración de colesterol frente a una curva patrón. Todo el ensayo se automatiza usando un terminal automatizado Biomek.
Ensayo uterino de peroxidasa de eosinófilos (EPO)
Los úteros anteriores se mantienen a 4ºC hasta la realización del análisis enzimático. A continuación se homogeneizan los úteros en 50 volúmenes de tampón Tris 50 mM, (pH 8,0) que contiene Triton X-100 al 0,005%. Tras añadir al peróxido de hidrógeno al 0,01% y O-fenilenediamina 10 mM (concentraciones finales) en tampón Tris, se controla el incremento de absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de eosinófilos en el útero es una indicación de actividad estrogénica de un compuesto. Se determina la máxima velocidad de un intervalo de 15 segundos sobre la porción inicial, lineal, de la curva de reacción.
Procedimiento de la prueba de inhibición de pérdida ósea (Osteoporosis)
Siguiendo el procedimiento general de preparación descrito anteriormente, se trata a las ratas diariamente durante treinta y cinco días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrifican por asfixia con dióxido de carbono en el 36º día. El período de tiempo de treinta y cinco días es suficiente para permitir la reducción máxima en la densidad ósea, medida como se describe en este documento. En el momento del sacrificio, se extirpan los úteros, libres de tejidos ajenos y se expulsa el contenido líquido antes de la determinación del peso húmedo para confirmar el déficit de estrógeno asociado con la ooforectomía completa. Rutinariamente, el peso del útero se reduce aproximadamente 75% en respuesta a la ooforectomía. A continuación se colocan los úteros en formalina tamponada neutra al 10% para permitir el posterior análisis histológico.
Se extirpan los fémures derechos se realizan rayos X digitalizados y se analizan por medio de un programa de análisis de imágenes (NIH image) en la metáfisis distal. También se explora el aspecto proximal de las tibias de estos animales por tomografía computarizada cuantitativa. Según los anteriores procedimientos, se administra F-I o etinil estradiol (EE_{2}) en hidroxipropil \beta-ciclodextrina al 20% por vía oral a los animales de prueba.
Uso terapéutico y dosificaciones
Diversas enfermedades y afecciones descritas en este documento para ser tratadas, son bien conocidas y entendidas por los expertos en la técnica. También se reconoce que un experto en la técnica puede afectar las enfermedades y afecciones asociadas al tratar a un paciente que sufre actualmente las enfermedades o afecciones o al tratar de manera profiláctica a un paciente que sufre las enfermedades o afecciones con una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de fórmula (I).
Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero que sufre una enfermedad particular mediada por los receptores beta de estrógeno. Se entiende que las cobayas, los perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado, ovejas y seres humanos son ejemplos de animales dentro del ámbito del significado de este término.
Como se usa en este documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de fórmula (I) se refiere a una cantidad que es eficaz para controlar enfermedades y afecciones asociadas con enfermedades mediadas por receptores beta de estrógeno tales como el cáncer de próstata, la hiperplasia prostática benigna, el cáncer testicular, las enfermedades cardiovasculares, los trastornos neurodegenerativos, la incontinencia urinaria, trastornos del SNC, trastornos del tracto GI y la osteoporosis. El término "controlar" pretende referirse a todos los procesos en los que puede haber un enlentecimiento, una interrupción, detención o freno de la progresión de las enfermedades y afecciones descritas en este documento, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad o afección y sí incluye el tratamiento profiláctico de enfermedades y afecciones asociadas con enfermedades mediadas por receptores beta de estrógeno tales como el cáncer de próstata, la hiperplasia prostática benigna, el cáncer testicular, las enfermedades cardiovasculares, los trastornos neurodegenerativos, la incontinencia urinaria, trastornos del SNC y del tracto GI y la osteoporosis.
El diagnosticador actuante, como un experto en la técnica, puede determinar con facilidad una cantidad terapéuticamente eficaz, por medio del uso de técnicas convencionales y por medio de la observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Al determinar la cantidad terapéuticamente eficaz, la dosis, el diagnosticador considera una serie de factores, incluidos, pero no limitados a: la especie del mamífero; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado o implicación o gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; la característica de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación simultánea; y otras circunstancias relevantes.
Se espera que una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) varíe desde aproximadamente 0,001 miligramos por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. Un experto en la técnica puede determinar las cantidades de preferencia.
Al llevar a cabo el tratamiento de un paciente que sufre las enfermedades y afecciones descritas anteriormente, puede administrarse un compuesto de fórmula (I) en cualquier forma o modo que haga al compuesto biodisponible en una cantidad terapéuticamente eficaz, incluidas la vía oral, la inhalación y la vía parenteral. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por vía oral, por inhalación de un aerosol o polvo seco, por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, tópica y similares. La administración oral o por inhalación son generalmente de preferencia para el tratamiento de enfermedades respiratorias, por ejemplo el asma. Un experto en la técnica de la preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo adecuados de adminitración según las características particulares del compuesto seleccionado, la enfermedad o afección a tratar, el estadio de la enfermedad o afección y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18º Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en la forma de una composición farmacéutica en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza se determinan por la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de la presente invención, siendo eficaces por sí mismos, pueden formularse y administrarse en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de adición de ácidos o sales de adición de bases, para fines de estabilidad, conveniencia de cristalización, mayor solubilidad y similar.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) en una mezcla o asociados de otra manera con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que puede servir como un vehículo o medio para el ingrediente activo. Los vehículos o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede adaptarse para la administración oral, por inhalación, parenteral o tópica a un paciente en la forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, disolución, suspensiones o similar.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible. Pueden estar incluidos en cápsulas de gelatina o pueden comprimirse en comprimidos. Para el objeto de la administración terapéutica oral, los compuestos pueden incorporarse con excipientes y usarse en la forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones contendrán al menos 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero podrá variar según la forma particular y puede ser convenientemente de entre 4% y aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en las composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Un experto en la técnica puede determinar las composiciones y preparaciones de preferencia según la presente invención.
Los comprimidos, las píldoras, cápsulas, pastillas y similares pueden también contener uno o más de los siguientes adyuvantes: ligantes tales como celulosa microcristalina, goma arábiga o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agentes desagregantes tales como el ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y pueden añadirse agentes edulcorantes tales como la sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como pepermint, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma de monodosis es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un ácido graso. Otras formas de monodosis pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la monodosis, por ejemplo, como recubrimientos. Por consiguiente, los comprimidos o píldoras pueden estar recubiertos con azúcar, laca u otros agentes entéricos de recubrimiento. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tinturas y colorantes y aromas. Los materiales usados para preparar estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
Para el objeto de la administración parenteral, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en una disolución o suspensión. Estas preparaciones contendrán típicamente al menos 0,1% de un compuesto de la invención, pero puede variarse para tener entre 0,1 y aproximadamente 50% del peso de las mismas. La cantidad del compuesto de fórmula (I) presente en tales composiciones es tal que puede obtenerse una dosificación adecuada. Un experto en la técnica es capaz de determinar las composiciones y preparaciones de preferencia.
Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse por inhalación, tal como por aerosol o polvo seco. La administración puede ser por medio de un gas comprimido o licuado por medio de un sistema de bomba adecuado que dispense los compuestos de la presente invención o una formulación de los mismos. Las formulaciones para la administración por inhalación de compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en sistemas monofásicos, bifásicos o trifásicos. Existe una diversidad de sistemas disponibles para la administración por medio de aerosoles de los compuestos de fórmula (I). Las formulaciones de polvo seco se preparan por la formación de pellas o por molido del compuesto de fórmula (I) hasta un tamaño de partícula adecuado o mezclando el compuesto del fórmula (I) molido o en forma de pellas con un material vehículo similares. Un experto en la técnica puede determinar las formulaciones adecuado, tal como lactosa y similares. La administración por inhalación incluye el envase necesario, los activadores, las válvulas, los subrecipientes y de aerosoles y polvo seco de preferencia para la administración por inhalación.
Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse por vía tópica, y cuando se realiza de esta manera el vehículo puede comprender adecuadamente una disolución, ungüento o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y emulsivos y estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de la fórmula (I) o su sal farmacéutica desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de volumen).
Las disoluciones o suspensiones pueden también incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, disolución salina, aceites fijados, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede estar incluida en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples fabricados de vidrio o plástico.

Claims (13)

1. Un compuesto según la fórmula:
98
en la que
G es CH alquilo C_{1}-C_{6}, C=O, CHOH, CF_{2}, C(OH)CF_{3}, CHCF_{3}, C(OH) alquilo C_{1}-C_{6}, CH-O alquilo C_{1}-C_{6}, CH-O(CO) alquilo C_{1}-C_{6}, CHF, O, S(O)n, en el que n es 0-2;
incluidos los enantiómeros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1 seleccionado de:
a) (2S, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
b) (2R, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
c) (2R, 3aR, 4S, 9bS)-2-terc-Butil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
d) (2S, 3aS, 4R, 9bR)-2-terc-Butil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
e) (3aS, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-2,5-dioxa-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
f) (3aR, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-2,5-dioxa-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
g) (3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-5-oxa-2-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
h) (3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-5-oxa-2-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
i) (2S, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-oxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{4}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
j) (2R, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-oxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{4}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
k) (3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2,2-dioxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{6}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
l) (3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2,2-dioxo-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5-oxa-2\lambda^{6}-tia-ciclopenta[a]naftalen-8-ol;
m) (3aR, 4S, 9bS)-8-Hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-ciclopenta[c]cromen-2-ona;
n) (3aS, 4R, 9bR)-8-Hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-1,3a,4,9b-tetrahidro-3H-ciclopenta[c]cromen-2-ona;
o) (2S, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno-2,8-diol;
p) (2R, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno-2,8-diol;
q) (3aR, 4S, 9bS)-2,2-Difluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
r) (3aS, 4R, 9bR)-2,2-Difluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
s) (2S, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
t) (2R, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
u) (2R, 3aS, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
v) (2S, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
w) (2R, 3aR, 4S, 9bS)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9bR-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno-2,8-diol;
x) (2S, 3aS, 4R, 9bR)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9bR-hexahidro-ciclopenta[c]cromeno-2,8-diol;
y) (2S, 3aS, 4R, 9bR)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
z) (2S, 3aR, 4S, 9bS)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
aa) (2S, 3aR, 4S, 9bS)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
bb) (2R, 3aR, 4S, 9bS)-2-Etil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
cc) (2S, 3aS, 4R, 9bR)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-metoxi-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
dd) (2R, 3aR, 4S, 9bS)-4-(4-Hidroxi-fenil)-2-metoxi-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
ee) éster (2S, 3aS, 4R, 9bR) 8-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-2-ílico del ácido acético;
ff) éster (2R, 3aR, 4S, 9bS) 8-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-2-ílico del ácido acético;
gg) (2R, 3aS, 4R, 9bR)-2-Fluoro-4-(4-hidroxi-fenil]-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
hh) (2S, 3aR, 4S, 9bS)-2-Fluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
ii) (2S, 3aS, R, 9bR)-2-Fluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;
jj) (2R, 3aR, 4S, 9bS)-2-Fluoro-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol.
3. Un compuesto según la Reivindicación 1 en el que el compuesto es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\newpage
4. Un compuesto según la Reivindicación 1 en el que el compuesto es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
103 
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104 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
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109 
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la Reivindicación 1 en el que el compuesto es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
112
6. Un compuesto según la Reivindicación 1 en el que el compuesto es de la fórmula:
113
o
114 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la Reivindicación 1 en el que el compuesto es de la fórmula:
115
o
116 
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto que tiene la fórmula:
117
en la que:
G y G' son CH_{2}, C=O, C=CH_{2}, CH alquilo C_{1}-C_{6} o CF_{2}, con la condición de que cuando G' sea diferente de CH_{2}, G debe ser CH_{2} y cuando G sea diferente de CH_{2}, G' debe ser CH_{2}; incluidos sus enantiómeros;
o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. Un compuesto según la Reivindicación 8 seleccionado de:
a) (6S, 6aR, 10aS)-2-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-benzo[c]cromen-9-ona;
b) (6aR, 6S, 10aS)-6-(4-Hidroxi-fenil)-9-metilen-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol;
c) (6aR, 6S, 9S, 10aS)-6-(4-Hidroxi-fenil)-9-metil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol;
d) (6aR, 6S, 9R, 10aS)-6-(4-Hidroxi-fenil)-9-metil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol;
e) (6aR, 6S, 10aS)-9,9-Difluoro-6-(4-hidroxi-fenil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ol; y
f) (6aR, 6S, 10aS)-2-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona; incluidos los enantiómeros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto según la Reivindicación 8 en el que el compuesto es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
o
121
11. Un compuesto según la Reivindicación 8 en el que el compuesto es de la fórmula:
122
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata, la hiperplasia prostática benigna o una afección mediada por el receptor beta de estrógenos.
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