ES2318615T3 - N-(4-(4-amino-2-etil-1h-imidazo(4,5-c)quinolin-1-il)butil)metanosulfonamida, una composicion farmaceutica que la comprende y uso de la misma. - Google Patents
N-(4-(4-amino-2-etil-1h-imidazo(4,5-c)quinolin-1-il)butil)metanosulfonamida, una composicion farmaceutica que la comprende y uso de la misma. Download PDFInfo
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Abstract
N-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.
Description
N-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida,
una composición farmacéutica que la comprende y uso de la
misma.
Los modificadores de la respuesta inmunitaria
(MRI) incluyen compuestos que poseen una potente actividad
inmunoestimulante, incluidas, entre otras, actividades antiviral y
antitumoral. Ciertos MRI ejercen su actividad inmunoestimulante
induciendo la producción y secreción de citocinas tales como, por
ejemplo, IFN-\alpha, TNF-\alpha,
IL-1, IL-6, IL-8,
IL-10, IL-12, MIP-1
y MCP-1. Ciertos MRI son pequeñas moléculas
orgánicas tales como las descritas en, por ejemplo, las patentes de
EE.UU. Nº 4.689.338; 4.929.624; 5.266.575; 5.268.376; 5.352.784;
5.389.640; 5.482.936; 5.494.916; 6.110.929; 6.194.425; 4.985.815;
5.175.296; 5.367.076; 5.395.937; 5.693.811; 5.741.908;
5.238.944;
5.939.090; 6.245.776; 6.039.969; 6.083.969; 6.245.776; 6.331.539; y 6.376.669; y las publicaciones PCT WO 00/
76505; WO 00/76518; WO, 02/46188, WO 02/46189; WO 02/46190; WO 02/46191; WO 02/46192; WO 02/46193 WO 02/46194 y WO 00/76519.
5.939.090; 6.245.776; 6.039.969; 6.083.969; 6.245.776; 6.331.539; y 6.376.669; y las publicaciones PCT WO 00/
76505; WO 00/76518; WO, 02/46188, WO 02/46189; WO 02/46190; WO 02/46191; WO 02/46192; WO 02/46193 WO 02/46194 y WO 00/76519.
Entre otros MRI de molécula pequeña se incluyen
derivados de purinas (tales como los descritos en las patentes de
EE.UU. Nº 6.376.50 y 6.028.076), compuestos heterocíclicos pequeños
(tales como los descritos en la patente de EE.UU. 6.329.381) y
derivados de amida (tales como los descritos en la patente de EE.UU.
6.069.149).
Entre otros MRI se incluyen moléculas biológicas
grandes, tales como secuencias oligonucleotídicas. Algunas
secuencias oligonucleotídicas MRI contienen dinucleótidos de
citosina-guanina (CpG) y se describen en, por
ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 6.1994.388; 6.207.646; 6.239.116;
6.339.068; y 6.406.705. Otras secuencias nucleotídicas MRI carecen
de CpG y se describen en, por ejemplo, la solicitud de patente
internacional Nº WO 00/75304.
Mediante la estimulación de ciertos aspectos del
sistema inmunitario, así como la supresión de otros aspectos
(véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 6.039.969 y
6.200.592), los MRI se pueden usar para tratar muchas enfermedades.
Por ejemplo, el MRI de pequeña molécula imiquimod es útil para el
tratamiento de las verrugas externas genitales y perianales
causadas por el papilomavirus humano [Tomai y col., Antiviral
Research 28(3) 253-264 (1995)]. Ejemplos de
otras enfermedades que se pueden tratar usando compuestos MRI
incluyen, entre otros, el carcinoma de células basales, el eccema,
la trombocitopenia esencial, la hepatitis B, la esclerosis
múltiple, enfermedades neoplásicas, psoriasis, artritis reumatoide,
herpes simple de tipo I y herpes simple de tipo II.
Los compuestos MRI pueden modular la inmunidad
mediada por células a través de la inducción de la secreción de
ciertas moléculas reguladoras del sistema inmunitario tales como las
citocinas. Por ejemplo, entre las citocinas inducidas por
imiquimod o resiquimod se incluyen IFN-\alpha,
TNF-\alpha, IL-1,
IL-6, IL-8, IL-10,
IL-12, MIP-1 y MCP-1
[véase, por ejemplo, Tomai y col., Antiviral Research 28 (3):
253-64 (1995); Megyeri y col., Molecular and
Cellular Biology 15(4): 2207-18 (1995)].
Los compuestos MRI también pueden modular la
inmunidad humoral mediante la estimulación de la producción de
anticuerpos por las células B. Además, se ha demostrado que varios
MRI son útiles como adyuvantes de vacunas (véanse, por ejemplo, las
patentes de EE.UU. Nº 6.083.505 y 6.406.705).
Elucidar y diferenciar el mecanismo biológico y
la vía de señalización subyacente a las actividades de varios
compuestos MRIF ayudaría en gran medida en la identificación y
desarrollo de nuevos compuestos MRI y procedimientos de tratamiento
usando estos compuestos.
Se ha descubierto que muchos compuestos MRI
actúan a través de vías del receptor similares a Toll (TLR),
incluidas las vías mediadas por TLR6 y TLR7.
En el presente documento se desvelan
procedimientos de identificar un compuesto MRI que activa una vía de
señalización celular mediada por TLR. El procedimiento incluye (a)
exponer un cultivo celular positivo a TLR a un compuesto problema y
mediar una respuesta celular mediada por TLR; (b) exponer un cultivo
celular negativo para TLR a un compuesto problema y medir una
respuesta celular mediada por TLR; y (c) identificar el compuesto
problema como un MRI si la respuesta celular en el cultivo celular
positivo para TLR es mayor que la respuesta celular del cultivo
celular negativo para TLR. En ciertas formas de realización, los
procedimientos pueden identificar agonistas de TLR6. En otras
formas de realización, los procedimientos pueden identificar
agonistas de TLR7.
En el presente documento también se desvelan
procedimientos de identificar un antagonista de MRI que inhibe una
vía de señalización celular mediada por TLR. El procedimiento
incluye (a) exponer un primer cultivo celular respondedor a MRI a
un compuesto MRI y medir una respuesta celular mediada por TLR; (b)
exponer un exponer un segundo cultivo celular respondedor a MRI a
un compuesto MRI y a un compuesto problema y medir una respuesta
celular mediada por TLR; y (c) identificar el compuesto problema
como un antagonista de MRI si la respuesta celular en el primer
cultivo celular es superior a la respuesta celular del segundo
cultivo celular.
En el presente documento también se desvelan
compuestos identificados como agonistas de TLR y composiciones
farmacéuticas que incluyen compuestos identificados como agonistas
de TLR o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se desvelan compuestos para usar en un
procedimiento para provocar una respuesta celular mediada por TLR
en una célula que expresa un TLR. El procedimiento incluye (a)
seleccionar un compuesto identificado como agonista de TLR; y (2)
administrar a la célula el compuesto en una cantidad que afecta a al
menos una vía de señalización celular mediada por TLR. En ciertas
formas de realización, los procedimientos incluyen seleccionar y
administrar un agonista de TLR6. En otras formas de realización, los
procedimientos incluyen seleccionar y administrar un agonista de
TLR7.
En el presente documento también se desvelan
compuestos para usar en un procedimiento para tratar un organismo
que padece un trastorno tratable mediante modulación de una
respuesta celular mediada por TLR. El procedimiento incluye (a)
seleccionar un compuesto identificado como agonista de TLR; y (b)
administrar al organismo el compuesto en una cantidad eficaz para
modular una vía de señalización celular mediada por TLR. En ciertas
formas de realización, los procedimientos incluyen seleccionar y
administrar un agonista de TLR6. En otras formas de realización,
los procedimientos incluyen seleccionar y administrar un agonista de
TLR7.
Se hace referencia a la siguiente descripción
detallada, ejemplos, reivindicaciones y figuras adjuntas. En varios
lugares de la especificación se proporciona orientación a través de
una lista de ejemplos. En cada caso, la lista citada sirve como
grupo representativo.
En el presente documento se desvelan
procedimientos para detectar compuestos que actúan como agonistas de
TLR. En el presente documento también se describen procedimientos
para identificar compuestos que actúan como antagonistas de TLR Se
puede emplear un compuesto identificado como agonista de TLR6 o como
agonista de TLR7 para provocar una respuesta celular mediada por
TLR6 o mediada por TLR7, respectivamente. Tales respuestas
celulares incluyen, entre otras, alterar la producción de citocinas,
activación de NF-\kappaB y expresión de
marcadores co-estimuladores. De acuerdo con esto, en
el presente documento también se describen compuestos para usar en
procedimientos para tratar un organismo que padezca un trastorno
tratable mediante la modulación de una respuesta celular mediada
por TLR6 o mediada por TLR7. Entre estos trastornos se incluyen
enfermedades neoplásicas, enfermedades mediadas por Th1,
enfermedades mediadas por Th2 y enfermedades infecciosas (p. ej.,
enfermedades víricas, enfermedades bacterianas, enfermedades
fúngicas, enfermedades parasitarias, enfermedades por protozoos,
enfermedades mediadas por priones y similares).
Para los fines de esta invención, los términos
siguientes tendrán los significados que se indican.
"Agonista" se refiere a un compuesto que
puede combinarse con un receptor (p. ej., un TLR) para producir una
respuesta celular. Un agonista puede ser un ligando que se une
directamente al receptor. Como alternativa, un agonista se puede
combinar con un receptor de forma indirecta mediante, por ejemplo,
(a) la formación de un complejo con otra molécula que se una
directamente al receptor, o (b) resultando, por otro lado, en la
modificación de otro compuesto de modo que el otro compuesto se una
directamente al receptor. Un agonista puede referirse a un agonista
de un TLR concreto (p. ej., un agonista de TLR6).
"Vía de señalización celular" se refiere a
una cascada de actividad bioquímica que liga bioquímicamente una
interacción agonista-receptor con una respuesta
celular a la unión agonista-receptor (p. ej.,
producción de citocinas).
"Negativo dominante" se refiere a una
variante de una proteína natural en la que la variante se ha
alterado para poseer al menos una actividad natural. Como ejemplo
no limitante, una variante negativa dominante de una proteína
receptora se puede unir a su pareja de unión normal (p. ej., un
ligando) pero no pude estimular una segunda actividad que resulta
normalmente de la unión receptor-ligando (p. ej.,
transmite una señal celular).
"Expresar/Expresión" se refiere a la
capacidad de una célula para transcribir un gen estructural, que
tiene como resultado un ARNm, y, a continuación, la traducción del
ARNm para formar una proteína que proporciona a la célula una
función biológica detectable.
"Inhibir" se refiere a cualquier reducción
mensurable de la actividad biológica. Por tanto, como se usa en la
presente memoria descriptiva, se puede hacer referencia a
"inhibir" o "inhibición" como un porcentaje de un nivel
normal de actividad.
"Imiquimod" se refiere a
1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
"Antagonista de MRI" se refiere a cualquier
compuesto que inhibe la actividad biológica que normalmente resulta
de la exposición de una célula respondedora a MRI a un compuesto
MRI.
"Compuesto MRI" se refiere a un compuesto
que altera el nivel de una o más moléculas inmunitarias reguladoras,
por ejemplo citocinas o marcadores
co-estimuladores, cuando se administran a una célula
respondedora a MRI. Entre los compuestos MRI representativos se
incluyen moléculas orgánicas pequeñas, derivados de purina,
compuestos heterocíclicos pequeños, derivados de amida y secuencias
oligonucleotídicas que se han descrito en lo que antecede.
"Célula respondedora a MRI" se refiere a
cualquier célula que exhibe una respuesta celular cuando se expone a
un compuesto MRI.
"Resiquimod" se refiere a
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5
c] quinolina-1-etanol.
"Mediada por TLR" se refiere a una
actividad biológica o bioquímica que es el resultado de la función
del TLR. Se puede hacer referencia a una actividad biológica o
bioquímica concreta como mediada por un TLR concreto (p. ej.,
"mediada por TLR6" o "mediada por TLR7").
"Positivo para TLR" se refiere a un cultivo
celular seleccionado para proporcionar una función detectable mayor
de un TLR concreto (p. ej., "positivo para TLR6" o "positivo
para TLR7") que un correspondiente cultivo celular negativo para
TLR (p. ej., "negativo para TLR6" o "negativo para TLR7").
Un cultivo celular positivo para TLR puede exhibir una función TLR
mayor de lo normal, por ejemplo sobre expresión de la función TLR en
comparación con un cultivo celular negativo para TLR que exhibe una
función TLR generalmente normal. Como alternativa, un cultivo
celular positivo para TLR puede exhibir una función TLR generalmente
normal o menor a lo normal, por ejemplo un cultivo celular que
exhibe una función TLR generalmente normal en comparación con un
cultivo celular negativo para TLR que exhibe una función TLR
inhibida.
"Negativo para TLR" se refiere a un cultivo
celular seleccionado para proporcionar una función menos detectable
de un TLR concreto (p. ej., "negativo para TLR6" o "negativo
para TLR7") que un correspondiente cultivo celular positivo para
TLR (p. ej., "positivo para TLR6" o "positivo para TLR7").
Un cultivo celular negativo para TLR puede exhibir una función TLR
menor de lo normal, por ejemplo una función TLR inhibida en
comparación con un cultivo celular positivo para TLR que exhibe una
función TLR generalmente normal. Como alternativa, un cultivo
celular negativo para TLR puede exhibir una función TLR generalmente
normal o mayor a lo normal, por ejemplo un cultivo celular que
exhibe una función TLR generalmente normal en comparación con un
cultivo celular positivo para TLR que exhibe una función TLR mayor
a lo normal.
Ciertas células del sistema inmunitario (p. ej.,
células presentadoras de antígeno o "CPA") reconocen antígenos
extraños, algunos de los cuales pueden ser potencialmente dañinos
para el huésped y desencadenar una respuesta inmunitaria contra los
antígenos. Los receptores similares a Toll (TLR) son una familia de
receptores del sistema inmunitario que permite a las células del
sistema inmunitario reconocer patrones moleculares específicos
presentados por antígenos extraños. Los patrones moleculares
normalmente se denominan patrones moleculares asociados con
patógenos ("PMAP"). Los TLR incluyen un dominio extracelular
que contiene un dominio rico en leucina y un dominio citoplasmático
que se asemeja al dominio citoplasmático del receptor de la
interleucina 1.
La activación de los diversos TLR induce una
serie de efectos biológicos, que incluyen la secreción de citocinas
y de péptidos antimicrobianos. Las citocinas son importantes
moléculas reguladoras del sistema inmunitario e incluyen, entre
otras, TNF-\alpha, IFN-\alpha y
las interleucinas. Las citocinas actúan sobre los receptores
celulares y regulan actividades celulares tan diversas como el
crecimiento celular, la diferenciación celular, la muerte celular,
el proceso inflamatorio y la migración celular.
El descubrimiento de diferentes TLR ha conducido
a la identificación de vías de señalización que conectan los
receptores con los efectos biológicos de su activación. La proteína
citoplásmica MyD88 se ha identificado como un miembro de las vías
de señalización celular que también incluyen varios TLR. La proteína
MyD88 tiene un dominio receptor de IL-1 similar al
del dominio citoplásmico de los TLR. El dominio receptor de
IL-1 de MyD88 y el dominio citoplásmico de TLR
interaccionan cuando el TLR se une a un ligando y, a su vez, hacen
que otras proteínas citoplásmicas (p. ej., IRAK y TRAF6)
interaccionen. La cascada de señales que comienza con la unión de
un agonista a un TLR y su transmisión a través de IRAK y TRAF6
activa, en último término, la NF-kB, que estimula
la transcripción de varios genes, incluidos los que codifican
citocinas tales como TNF-\alpha,
IL-6 e IL-12.
Muchos compuestos MRI comparten una serie de
actividades celulares, muchas de las cuales se conservan en todas
las especies, por ejemplo la regulación por incremento de los
marcadores co-estimuladores, la inducción de
citocinas pro-inflamatorias en células
monolitos/macrófagos y la activación de los reguladores de la
transcripción NF-\kappaB y AP-1.
Al identificar los agonistas de TLR, incluidos, entre otros,
compuestos MRI, también se pueden identificar compuestos que tienen
utilidad profiláctica o terapéutica para ciertas afecciones que son
tratables mediante la inducción de una respuesta inmunitaria a
través de uno o más TLR.
Una variante dominante negativa de un TLR puede
emplearse para identificar agonistas de los TLR. En la Tabla 2 se
muestra cómo el uso de una variante dominante negativa de TLR6
(TLR6DN) o TLR7 (TLR7DN) puede usarse para identificar un agonista
de TLR6 o TLR7, respectivamente. Dos grupos de células
THP-1 se transfeccionaron con un vector en el que
se había clonado un constructo codificador de una variante dominante
negativa de un TLR (generalmente TLRDN). Un grupo de células se
transfeccionó con un vector que incluía un constructo TLR6DN, el
otro grupo se transfeccionó con un vector que incluía un constructo
TLR7DN. Las células THP-1 son células monolitos
humanas derivadas de tejido de leucemia monolítica aguda y se sabe
que exhiben una mayor producción de TNF-\alpha
tras la estimulación con agonistas de TLR tales como zimosán (un
agonista conocido del TLR6) o LPS (un agonista conocido de TLR4).
Como control, las células THP-1 también se
transfeccionaron con un vector que carece de un constructo de TLR
dominante negativo.
Los transfeccionados se cultivaron y expusieron
a varios estímulos. LPS, zimosán y resiquimod, un compuesto MRI. El
efecto de las variantes dominantes negativas se evaluó midiendo la
medida hasta la que la producción de TNF-\alpha,
tras la exposición a un estímulo, se inhibió en células
transfeccionadas con un TLRDN en comparación con las células
transfeccionadas con un vector control. TLR6DN inhibió la producción
de TNF-\alpha tras la estimulación con zimosán,
un agonista conocido de TLR6, y requisimod, pero no inhibió
materialmente la producción de TNF-\alpha cuando
se estimuló con el agonista de TLR4 LPS. TLR7DN inhibió la
producción de TNF-\alpha tras la estimulación con
LPS y requisimod, pero no inhibió materialmente la producción de
TNF-\alpha cuando se estimuló con zimosán.
La tabla 3 ilustra que el efecto no es
específico del tipo de célula huésped. El constructo TLR6DN se
transfeccionó a células RAW 264.7, una línea de células macrófagos
de ratón conocida porque produce TNF-\alpha tras
estimulación con un agonista de TLR. Como en las células
THP-1, la producción de TNF-\alpha
por las células RAW 264.7 transfeccionadas con TLR6DN se inhibió
hasta una extensión mucho mayor cuando se estimuló con zimosán o
requisimod que cuando se estimuló con el agonista de TLR7 LPS.
Por tanto, una variante dominante negativa de un
TLR puede emplearse para identificar un agonista del TLR. El uso de
TLR6DN se puede utilizar para confirmar que un agonista conocido de
TLR6, como el zimosán, actúa a través de TLR6. TLR6DN también se
puede usar para identificar agonistas adicionales de TLR6, tales
como compuestos MRI, incluido, entre otros, requisimod. De igual
forma, TLR7DN se puede usar para confirmar que un agonista conocido
de TLR7 actúa a través de TLR7. TLR7DN también se puede usar para
identificar agonistas adicionales de TLR7, tales como compuestos
MRI, incluido, entre otros, requisimod. Un experto en la técnica
reconocerá que una amplia gama de potenciales compuestos MRI pueden
seleccionarse de este modo para identificar agonistas de cualquier
TLR para el que se puede construir y expresar un TLRDN.
Un agonista de TLR también se puede identificar
empleando anticuerpos específicos de TLR que neutralizan la función
TLR. La tabla 4 muestra que se pueden usar anticuerpos
anti-TLR6 para inhibir específicamente la producción
de TNF-\alpha mediada por TLR6. Cuando se
preincuban células RAW 264.7 con anticuerpos
anti-TLR6 y después se incuban con varios
estímulos, la producción de TNF-\alpha inducida
por agonistas conocidos de TLR6 peptidoglucano y zimosán, es
inhibida por los anticuerpos en mayor medida que la producción de
TNF-\alpha en respuesta a los agonistas de TLR4
LPS. Además, la estimulación de la producción de
TNF-\alpha por varios compuestos MRI también es
fuertemente inhibida por la presencia de los anticuerpos
anti-TLR6, de modo que estos compuestos MRI se
identifican como agonistas de TLR6.
La sobreexpresión de un TLR también se puede
usar para identificar un agonista de TLR. La Tabla 5 muestra que la
sobreexpresión de TLR6 o de TLR7 puede convertir a las células RAW
264.7 en más sensibles a la inducción MRI de la producción de
TNF-\alpha. Específicamente, las células RAW
264.7 se pueden transfeccionar con un vector que codifica un TLR
(p. ej., TLR6 o TLR7) expresado a partir de un fuerte promotor
eucariótico. Cuando se incuban con varias concentraciones de
resiquimod, las células RAW 264.7 pueden exhibir una mayor
estimulación de la producción de TNF-\alpha en
comparación con las células RAW 264.7 no transfeccionadas
estimuladas con resiquimod. Para ambos cultivos de transfectantes
con sobreexpresión de TLR, la extensión hasta la cual se estimula
la producción de TNF-\alpha disminuye a medida que
la concentración de resiquimod aumenta (Es decir, la curva
dosis-respuesta se desplazó hacia abajo). Por tanto,
resiquimod es un agonista de cada TLR6 y TLR7: Los datos también
muestran que, en una célula dada, la inducción de la producción de
TNF-\alpha por resiquimod está limitada por la
extensión hasta la cual la célula expresa TLR.
La tabla 6 muestra que un amplio espectro de
compuestos MRI puede inducir activación de
NF-\kappaB a través de TLR7. Las células HEK293,
derivadas de células renales embrionarias humanas, pueden
co-transfeccionarse con (1) un vector control o un
vector constructo que incluya TLR7, y (2) un indicador de
NF-\kappaB-luciferasa. El
indicador de NF-\kappaB-luciferasa
proporciona una señal de luciferasa tras la activación de
NF-\kappaB en una célula transfeccionada. Por
tanto, la actividad de NF-kB mediada por TLR7 se
puede detectar mediante la exposición de las células
transfeccionadas con el vector y las células transfeccionadas con el
constructo de TLR7 a un compuesto MRI y, después, comparando la
señal de luciferasa de las células transfeccionadas con el vector
con la señal luciferasa de las células transfeccionadas con el
constructo de TLR7.
La tabla 6 muestra que varios compuestos MRI
estimulan la actividad de NF-\kappaB en células
transfeccionadas en diversos grados, que varía desde más de un
incremento por 12 veces en la activación de
NF-\kappaB sobre las células transfeccionadas con
sólo el vector.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona ensayos que se
pueden usar para descubrir nuevos compuestos MRI que pueden activar
o inhibir al menos una vía Toll. Los ensayos descritos a
continuación son formas de realización candentes de la
invención.
En el presente documento se desvelan
procedimientos para identificar un compuesto MRI que activa al menos
una vía Toll, en el que los procedimientos incluyen determinar si
un compuesto concreto provoca una respuesta celular mediada por
TLR. Un modo por el que se puede realizar esto es mediante la
eliminación o reducción de la actividad de al menos un TLR en una
célula y la medición del efecto resultante de la eliminación del
TLR en al menos una respuesta celular mediada por TLR.
\newpage
Los procedimientos incluyen la transfección de
una célula respondedora a MRI con una variante dominante negativa
de un TLR para eliminar o reducir de forma cuantificable la
actividad mediada por TLR tras la exposición de la célula
transfeccionada a un compuesto MRI.
Una variante dominante negativa (TLRDN) se puede
construir de diversas formas. En algunas formas de realización se
puede efectuar un TLRDN mediante la alteración del dominio
citoplasmático de la proteína, de modo que se altere la unión entre
el TLR y sus parejas de unión citoplásmica. En otras formas de
realización, el TLR se puede alterar para romper la unión entre
TLR-agonista. Con independencia del cambio
específico realizado en el TLR, una variante dominante negativa no
podrá transmitir al menos una señal celular mediada por TLR cuando
se expone a un agonista de TLR.
Una mutación resultante en un TLRDN puede ser
una mutación puntual, una deleción o una inserción. Una deleción o
inserción puede ser de cualquier tamaño. En algunas de estas formas
de realización, la mutación puede ser no conservadora. En otras
formas de realización, la mutación puede ser conservadora. En otras
formas de realización más, la mutación a nivel de ADN puede formar
un codón de terminación, que tiene como resultado una proteína
truncada. Como alternativa, la mutación puede causar un
desplazamiento en el marco de lectura que cambia la secuencia de
aminoácidos en dirección 3' desde la mutación de desplazamiento de
marco.
Un procedimiento para identificar un compuesto
MRI que activa una vía de señalización celular mediada por TLR
incluye exponer un cultivo celular positivo para TLR a un compuesto
problema y medir una respuesta celular mediada por TLR; exponer un
cultivo celular negativo para TLR a un compuesto problema y medir
una respuesta celular mediada por TLR; e identificar el compuesto
como compuesto MRI si la respuesta celular en el cultivo celular
positivo para TLR es mayor que la respuesta celular del cultivo
celular negativo para TLR.
La etapa de exponer un cultivo celular positivo
para TLR a un compuesto problema y medir una respuesta celular
mediada por TLR puede incluir exponer un cultivo celular respondedor
a un MRI control (p. ej., células transfeccionadas con un vector
nulo) al compuesto problema, medir la respuesta celular mediada por
TLR del cultivo control y comparar la respuesta celular del cultivo
problema positivo para TLR a la respuesta celular del cultivo
control. De igual forma, la etapa de exponer un cultivo celular
negativo para TLR a un compuesto problema y medir una respuesta
celular mediada por TLR puede incluir exponer un cultivo celular
respondedor a un MRI control al compuesto problema, medir la
respuesta celular mediada por TLR en el cultivo control y comparar
la respuesta celular del cultivo problema negativo para TLR a la
respuesta celular del cultivo control. No obstante, con
experiencia, un experto en la técnica puede desarrollar suficiente
familiaridad con un ensayo concreto de modo que es posible que el
uso explícito de controles no sea siempre necesario para identificar
un compuesto MRI usando los procedimientos de la presente
invención.
El procedimiento puede estar diseñado para
identificar compuestos que activen cualquier TLR concreto. Para
producir un cultivo celular positivo para TLR, un cultivo celular
negativo para TLR o ambos para cualquier TLR concreto pueden
emplearse procedimientos de rutina. El procedimiento puede diseñarse
para identificar un compuesto que activa una vía de señalización
celular mediada por TLR6. El procedimiento puede diseñarse para
identificar un compuesto que activa una vía de señalización celular
mediada por TLR7.
El cultivo celular positivo para TLR puede
incluir células que proporcionan una respuesta celular mediada por
MRI superior a lo normal. Por ejemplo, el cultivo celular positivo
para TLR puede incluir células que han sido modificadas
genéticamente, tal como mediante transfección, para proporcionar una
respuesta mediada por MRI superior a lo normal cuando se estimula
con un MRI. Tales modificaciones genéticas pueden incluir
proporcionar copias adicionales de los genes estructurales de TLR de
modo que las células transfeccionadas sobreexpresan el TLR.
Adicionalmente, la sobreexpresión de un TLR puede resultar de la
clonación del gen de TLR relevante bajo el control de una o más
secuencias reguladoras transcripcionales.
El cultivo celular positivo para TLR puede
incluir células transfeccionadas que sobreexpresan TLR6. Como
alternativa, el cultivo celular positivo para TLR puede incluir
células transfeccionadas para sobreexpresar TLR7. Las células que
expresan o sobreexpresan un TLR pueden prepararse mediante varias
técnicas estándar (véase, por ejemplo, Current Protocols in
Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2001)). En formas de
realización en las que el cultivo celular positivo para TLR
proporciona una respuesta celular mediada por TLR mayor de lo
normal, el cultivo celular negativo para TLR puede incluir células
que proporcionan un nivel generalmente normal de respuesta celular
mediada por TLR. Como alternativa, loas cultivos celulares negativos
para TLR pueden incluir células que proporcionan una respuesta
celular mediada por TLR menor de lo normal.
Como alternativa, el cultivo celular positivo
para TLR puede incluir células que proporcionan una respuesta
celular general. El cultivo celular negativo para TLR puede incluir
células que proporcionan una respuesta celular mediada por TLR
menor de lo normal. El cultivo celular negativo para TLR puede
incluir células que se han modificado genéticamente para
proporcionar la respuesta celular mediada por TLR menor de lo normal
cuando se estimulan con un MRI. Por ejemplo, el cultivo celular
negativo para TLR puede incluir células que se han transfeccionado
con un vector que codifica una variante de TLR dominante negativa,
incluidos, entre otros, TLR6DN y TLR7DN. Como alternativa, el
cultivo celular negativo para TLR puede incluir células que se han
transfeccionado con vectores que incluyen constructos antisentido de
un TLR para inhibir, al menos parcialmente, la expresión del TLR.
Véase, por ejemplo, Current Protocols in Molecular Biology, John
Wiley and Sons, Inc. (2001).
Como alternativa, el cultivo celular negativo
para TLR puede incluir uno o más componentes inhibidores que
interfieren en (1) la unión del compuesto problema con el TLR o (2)
la capacidad del TLR para transmitir una señal celular tras su
unión a un agonista (es decir, el compuesto problema. Por ejemplo,
el cultivo celular negativo para TLR puede incluir un anticuerpo
que se une específicamente al TLR (en general, un anticuerpo
anti-TLR), de modo que inhibe, al menos
parcialmente, la respuesta celular mediada por TLR. La generación
de un anticuerpo que se une específicamente a una diana concreta se
considera rutinaria para un experto en la técnica. Por tanto, un
anticuerpo anti-TLR puede usarse para proporcionar
un cultivo celular negativo para TLR de acuerdo con los
procedimientos de la presente invención. Como alternativa, se puede
usar un anticuerpo anti-TLR6 para proporcionar un
cultivo celular negativo para TLR6. El anticuerpo
anti-TLR puede añadirse al cultivo celular antes
del compuesto problema o puede añadirse con el compuesto problema.
El anticuerpo anti-TLR puede ser policlonal o
monoclonal. La concentración final del anticuerpo en el cultivo
celular puede variar de aproximadamente 0,01 \mug/ml a
aproximadamente 100 \mug/ml. Las células del cultivo celular
pueden pre-incubarse con el anticuerpo
anti-TLR de aproximadamente 0 minutos a
aproximadamente 48 horas antes de la adición del compuesto de
ensayo.
La respuesta celular mediada por TLR puede
incluir la producción de al menos una citocina, incluidas
TNF-\alpha, IFN-\alpha,
IL-1, IL-6, IL-8,
IL-10, IL-12, MIP-1,
MCP-1, o cualquier combinación de las mismas. La
respuesta celular mediada por TLR puede incluir la activación de
NF-\kappaB. La respuesta celular mediada por TLR
puede incluir la producción de uno o más marcadores
co-estimuladores, incluidos CD40, CD80, CD86, y
CCR7.
En el presente documento también se desvelan
procedimientos para identificar compuestos MRI que activan al menos
una vía de señalización celular mediada por TLR, en los que los
procedimientos comprenden el uso de ratones con deficiencia de TLR
(ratones defectivos). Con ratones defectivos, los compuestos MRI
pueden identificarse por sus efectos a nivel de todo el organismo.
Técnicas para generar tales ratones están bien establecidas en la
técnica y un experto en la técnica podría crear fácilmente tales
ratones. Véase, por ejemplo, Current Protocols in Molecular
Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2001). Como alternativa, se
pueden solicitar ratones defectivos específicos a medida en varios
servicios comerciales tales como en Genious Targeting Laboratory,
Inc. (Stony Brook, NY).
Al usar ratones defectivos en TLR6 y/o TLR7, el
compuesto puede administrarse al ratón y, después de un periodo de
incubación adecuado, se pueden analizar los efectos sobre el ratón.
Los efectos se pueden analizar, en ciertas de estas formas de
realización, midiendo los niveles de citocinas en la sangre de los
ratones tratados. Se pueden aislar ciertos tipos celulares en los
ratones tratados y la producción de citocinas o la activación de
NF-\kappaB pueden determinarse mediante
procedimientos conocidos.
Normalmente, las células en las que se ha
inhibido, al menos parcialmente, la expresión de TLR6 y/o TLR7
exhiben una reducción de al menos un 20% en la medida en la que la
administración del compuesto MRI estimula la actividad mediada por
MRI (p. ej., la producción de citocinas o la activación de
NF-\kappaB) en comparación con las células no
transfeccionadas estimuladas con la misma concentración del
compuesto de ensayo. Las células pueden exhibir una reducción de al
menos un 50% en la medida en la que la administración de un MRI
estimula la actividad mediada por MRI. En otras formas de
realización se observa una reducción de al menos un 80%.
Como se ha indicado en lo que antecede, los
procedimientos desvelados en la presente memoria descriptiva pueden
emplearse para identificar agonistas de cualquier TLR deseado. Un
experto en la técnica puede crear un cultivo celular positivo para
TLR o un cultivo celular negativo para TLR para cualquier TLR
concreto usando los procedimientos descritos en lo que
antecede.
El procedimiento puede diseñarse para
identificar un agonista de TLR6 empleando un cultivo celular con
sobreexpresión de TLR6 como cultivo celular positivo para TLR6, un
cultivo celular no modificado como cultivo celular negativo para
TLR6 y medir la respuesta celular mediada por TLR6 en cada cultivo
celular tras la estimulación con un compuesto problema. En una
forma de realización alternativa de identificación de un agonista de
TLR-6, el procedimiento puede emplear un cultivo
celular sin modificar como cultivo celular positivo para
TLR-6 y bien un cultivo celular TLR6DN o un cultivo
celular que incluya anticuerpos anti-TLR6 como
cultivo celular negativo para
TLR6.
TLR6.
El procedimiento puede diseñarse para
identificar un agonista de TLR76 empleando un cultivo celular con
sobreexpresión de TLR7 como cultivo celular positivo para TLR7, un
cultivo celular no modificado como cultivo celular negativo para
TLR7 y medir la respuesta celular mediada por TLR7 en cada cultivo
celular tras la estimulación con un compuesto problema. En una
forma de realización alternativa de identificación de un agonista de
TLR-7, el procedimiento puede emplear un cultivo
celular sin modificar como cultivo celular positivo para
TLR-7 y bien un cultivo celular TLR7DN o un cultivo
celular que incluya anticuerpos anti-TLR6 como
cultivo celular negativo para TLR7.
La presente invención también desvela compuestos
identificados como compuestos MRI sobre la base del carácter del
compuesto como agonista de un TLR. Los compuestos descritos en la
presente memoria descriptiva son agonistas de TLR6 o agonistas de
TLR7. La presente invención también describe composiciones
farmacéuticas que incluyen un compuesto que es un agonista de TLR,
o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos agonistas de TLR.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir uno o más
componentes adicionales, incluido un vehículo farmacéuticamente
aceptable, uno o más adyuvantes, uno o más compuestos
farmacéuticamente activos (es decir, los agonistas de TLR pueden
servir como adyuvante).
También se desvelan procedimientos de
identificar un antagonista de MRI que inhibe una vía de señalización
celular mediada por TLR. Tales procedimientos incluyen exponer un
primer cultivo celular respondedor a MRI a un compuesto MRI y medir
una respuesta celular mediada por MRI; exponer un exponer un segundo
cultivo celular respondedor a MRI a un compuesto MRI y a un
compuesto problema y medir una respuesta celular mediada por MRI; e
identificar el compuesto problema como un antagonista de MRI si la
respuesta celular en el primer cultivo celular es superior a la
respuesta celular del segundo cultivo celular.
El cultivo celular respondedor a MRI puede
incluir células que expresan de forma natural uno o más TLR. Como
alternativa, el cultivo celular respondedor a MRI puede incluir
células de cualquiera de los cultivos positivos a MRI descritos en
lo que antecede. Un antagonista de MRI que sea un agonista de un TLR
concreto puede identificarse empleando un cultivo celular positivo
para TLR concreto en el presente procedimiento. Por ejemplo, un
antagonista de un MRI agonista de TLR7 se puede identificar usando
un cultivo celular positivo para TLR7 tal como un cultivo celular
que incluya células diseñadas para sobreexpresar TLR7 cuando se
exponen a un compuesto MRI.
Como con los procedimientos de identificación
descritos en lo que antecede, la identificación de compuestos
antagonistas MRI puede incluir el uso de un cultivo celular control
contra el que se comparan la respuesta celular mediada por TLR del
primer cultivo celular respondedor a MRI y del segundo cultivo
celular respondedor a MRI. No obstante, de nuevo de un modo similar
a los procedimientos descritos en lo que antecede, un experto en la
técnica puede desarrollar suficiente familiaridad con el ensayo que
realizar un control para cada ensayo puede convertirse en algo
innecesario.
La concentración del compuesto problema que se
analiza mediante los procedimientos anteriores puede variar de
aproximadamente 0,001 \muM a aproximadamente 100 \muM. El
cultivo celular puede incubarse con el compuesto problema de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas. La densidad
de las células incubadas con el compuesto que se va a analizar
puede ser de 1 x 10^{4} a 1 x 10^{7} células/ml.
Los niveles de citocinas se determinan usando un
ensayo ELISA comercialmente disponible. Como alternativa, los
niveles de citocinas se determinan usando técnicas tales como
detección y cuantificación de anticuerpos (p. ej.,
citometría de flujo, transferencia de tipo western,
inmunohisto/citoquímica) y bioensayos (p. ej., ensayo de
citotoxicidad L929 en el que la cantidad de muerte celular es
directamente proporcional a la cantidad de
TNF-\alpha en la muestra). Véase, por ejemplo,
Current Protocols in Immunology, John Wiley and Sons, Inc.
(2001).
La citocina que se analiza puede ser el
TNF-\alpha. Los niveles de
TNF-\alpha se pueden determinar mediante ensayo
ELISA. Dado que el nivel mínimo de detección para este ensayo es de
40-80 pg/ml, el análisis se considera sospechoso si
el nivel de TNF-\alpha tras estimulación es
inferior a 100 pg/ml y el experimento se debe repetir.
Las células respondedoras a MRI usadas en los
procedimientos descritos en lo que antecede pueden proceder de
plantas o de animales, en particular de organismos vegetales. Las
células respondedoras a MRI pueden proceder de mamíferos tales
como, entre otros, seres humanos, roedores, perros, gatos, ovejas,
vacas o conejos. Estas células respondedoras a MRI pueden incluir,
entre otras, monolitos, macrófagos, células de Langerhans, células
dendríticas y células B. Las células respondedoras a MRI pueden
proceder de líneas celulares establecidas tales como RAW 264.7,
THP-1 o HEK293.
Los genes de TLR utilizados en los
procedimientos pueden derivar de una variedad de fuentes vegetales y
animales, incluidos mamíferos tales como, entre otros, seres
humanos, roedores, perros, gatos, ovejas, vacas o conejos.
La expresión de un TLR concreto en células
empleadas en los procedimientos de la presente invención puede ser
el resultado de la expresión génica natural en las células. Las
células que expresan de forma natural TLR incluyen células RAW
264.7, células THP-1, células HEK293, monolitos,
células dendríticas, macrófagos y linfocitos B. Como alternativa,
la expresión de un TLR concreto puede ser el resultado de la
modificación genética de las células. Las células modificadas de
este modo pueden expresar de forma natural o pueden carecer de la
expresión natural del TLR concreto. La expresión de un TLR concreto
en células empleadas en los procedimientos de la presente invención
puede estar a un nivel superior, inferior, similar o igual al nivel
de expresión normal del TLR en concreto en la línea celular
concreta.
En los procedimientos descritos en lo que
antecede se pueden analizar muchas citocinas y/o marcadores
co-estimuladores diferentes. Entre las citocinas
mensurables se incluyen TNP-\alpha,
IFN-\alpha, IL-1,
IL-6, IL-8, IL-10,
IL-12, MIP-1 y MCP 1 y MCP 1. Entre
los marcadores mensurablemente co-estimuladores
adecuados se incluyen CD40, CD80, CD86 y CCR7.
Un compuesto identificado como agonista de TIR o
antagonista de TLR mediante cualquiera de los procedimientos
descrito en lo que antecede, o identificados mediante cualquier otro
procedimiento, puede emplearse para provocar respuestas celulares
mediadas por TLR. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el
término "provocar" incluye la regulación por incremento o
regulación por disminución de una respuesta celular concreta. Un
compuesto identificado como agonista de TIR o antagonista de TLR
mediante cualquiera de los procedimientos descrito en lo que
antecede, o identificado mediante cualquier otro procedimiento,
también puede usarse para tratar un organismo que tiene una
afección tratable mediante modulación de una respuesta celular
mediada por TLR.
En la presente memoria descriptiva se describen
procedimientos para provocar una respuesta celular mediada por TLR
mediante manipulación de una vía de señalización mediada por TLR.
Ciertas respuestas celulares mediadas por TLR provocadas por los
procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva incluyen
inducción de la producción de citocinas; otras respuestas celulares
incluyen inhibir la producción de ciertas citocinas.
También se describe un procedimiento para
provocar al menos una respuesta celular mediada por TLR en una
célula respondedora a MRI mediante la administración a las células
respondedoras a MRI de un compuesto MRI que afecta a al menos una
vía de señalización celular mediada por TLR.
El compuesto MRI puede ser cualquier compuesto
MRI adecuado. En ciertas formas de realización, compuestos MRI
adecuados incluyen imidazopiridina aminas; imidazonaftiridina
aminas; aminas imidazotetrahidronaftiridina; tiazoloquinolina
aminas; tiazolonaftiridina aminas; imidazotienopiridinas;
oxazoloquinolina aminas; o imidazoquinolina aminas, incluidas,
entre otras, imidazoquinolina aminas con puentes en 1,2,
imidazoquinolina aminas sustituidas con sulfonamido;
imidazoquinolina aminas sustituidas con urea; o imidazoquinolina
aminas sustituidas con heteroariléter. Entre los compuestos MRI
específicamente adecuados se incluyen
N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5
c]piridin-1-il)butil]metanosulfonamida;
N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida;
1-{2-[3-(3-piridil)propoxi]
etil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
4-amino-2-butil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-etanol;
2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina;
N
[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida
(el compuesto de la reivindicación 1); o
4-amino-2-(etoximetil)-\alpha,\alpha-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5
c]quinolin-1-etanol
hidrato.
Entre los compuestos MRI adecuados también se
incluyen los derivados de purina, compuestos heterocíclicos
pequeños, derivados de amida y secuencias oligonucleotídicas que se
han descrito en lo que antecede.
La respuesta celular mediada por TLR puede
incluir la producción de al menos una citocina, incluidas
TNF-\alpha, IFN-\alpha,
IL-1, IL-6, IL-8,
IL-10, IL-12, MIP-1,
MCP-1, o cualquier combinación de las mismas. La
respuesta celular mediada por TLR puede incluir la activación de
NF-\kappaB. Como alternativa, la respuesta celular
mediada por TLR puede incluir la producción de uno o más marcadores
co-estimuladores entre los que se incluyen CD40,
CD80, CD86 y CCR7. Entre las células respondedoras a MRI adecuadas
se incluyen monolitos, macrófagos, células de Langerhans, células
dendríticas y linfocitos B.
\vskip1.000000\baselineskip
La activación de una vía de TLR de un organismo
puede tener como resultado un incremento o una disminución de la
producción de al menos una citocina. Dado que la capacidad para
controlar los niveles de citocinas puede ser útil en el tratamiento
de trastornos relacionados con citocinas, la presente invención
también proporciona el compuesto de la reivindicación 1 para tratar
estos trastornos. Es posible que en ciertas formas de realización
se induzca la producción de una o más citocinas, mientras que se
inhiba la producción de una o más citocinas distintas.
Por tanto, la presente invención proporciona un
compuesto para tratar un organismo que padece un trastorno tratable
mediante la modulación de una respuesta celular mediada por TLR. El
compuesto MRI puede ser un agonista de cualquier TLR adecuado (p.
ej., TLR6 o TLR7).
La activación de una vía de TLR puede ser útil
en el tratamiento de una variedad de trastornos que son
respondedores a las citocinas. La activación de una vía de TLR
puede tener un efecto sobre la respuesta inmunológica adquirida.
Por ejemplo, la producción de las citocinas por las células T
colaboradoras de tipo 2 (Th2) IL-4,
IL-5 e IL-13 se inhibe tras la
activación de la vía del TLR. Esta actividad indica que los
procedimientos de la presente invención pueden proporcionar
tratamiento de trastornos en las que se desea la regulación por
incremento de la respuesta Th1 y/o la regulación por disminución de
la respuesta Th2. Tales trastornos incluyen enfermedades atópicas
(p. ej., dermatitis atópica, asma, alergia, rinitis alérgica) y
lupus eritematoso sistémico. Los compuestos que se describen en la
presente memoria descriptiva pueden proporcionar adyuvantes de
vacunas para la inmunidad mediada por células y tratamientos para
enfermedades fúngicas recurrentes y clamidia.
Cabe esperar que agentes que activan la vía de
TLR sean particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades
víricas y tumores. Su actividad inmunomoduladora sugiere que dichos
agentes son útiles en el tratamiento de enfermedades, incluidas,
entre otras, enfermedades virales incluidas verrugas genitales,
verrugas comunes, verrugas plantares, hepatitis B, hepatitis C,
virus del herpes simple de tipo I y de tipo II, rinovirus,
adenovirus, influenza, parainfluenza, molusco contagioso, viruela,
VIH, VMC, VZV; neoplasias intraepiteliales tales como neoplasia
intraepitelial cervical, papilomavirus humano (HPV), y neoplasias
asociadas; enfermedades fúngicas, por ejemplo candida, aspergillus,
onicomicosis, tiña del pie y meningitis criptocócica; enfermedades
neoplásicas, por ejemplo carcinoma de células basales, leucemia de
células peludas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales,
carcinoma de células escamosas, leucemia mielógena, mieloma
múltiple, melanoma, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células
T y otros tipos de cáncer; enfermedades parasitarias, por ejemplo
pneumocystis carinii, criptosporidiosis, histoplasmosis,
toxoplasmosis, infección por tripanosoma y leismaniosis; e
infecciones bacterianas, por ejemplo tuberculosos y
mycobacterium avium. Enfermedades o trastornos que se pueden
tratar usando agentes que activan la queratosis actínica, eccema,
eosinofilia, trombocitopenia esencial, lepra, esclerosis múltiple,
síndrome de Ommen, lupus discoide, enfermedad de Bowen, papulosis
bowenoide y alopecia areata. Además, dichos agentes
podrían inhibir la formación de queloides y de otros tipos de
cicatrices posquirúrgicas y potenciar o estimular la cicatrización
de heridas, incluidas las heridas crónicas. Los agentes pueden ser
útiles para tratar las infecciones oportunistas y los tumores que
se producen tras la supresión de la inmunidad mediada por células
en, por ejemplo, pacientes con trasplantes, pacientes de cáncer y
pacientes de VIH.
Un compuesto MRI adecuado puede ser un compuesto
MRI conocido, incluida la pequeña molécula orgánica MRI que se
describe con detalle más adelante, o los derivados de purina,
compuestos heterocíclicos pequeños, derivados de amida y secuencias
oligonucleotídicas que se describen en lo que antecede.
Una cantidad de un compuesto MRI u otro agente
eficaz para activar la vía de Toll e inducir la biosíntesis de
citocinas es una cantidad suficiente para hacer que uno o más tipos
celulares, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y
células B produzcan una cantidad de una o más citocinas, tales como,
por ejemplo, IFN-\alpha,
TNF-\alpha, IL-1,
IL-6, IL-10 e IL-12,
superior al nivel básico de dichas citocinas. La cantidad precisa
variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero cabe
esperar que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a
aproximadamente 50 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 10
\mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Los compuestos MRI son los
agentes preferidos para la activación de la vía de TLR.
El organismo tratado por el trastorno puede ser
una planta o un animal, particularmente un vertebrado.
Preferentemente, el organismo tratado por el trastorno es un
mamífero tal como, entre otros, un ser humano, roedor, perro, gato,
cerdo, oveja, cabra o vaca.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos MRI conocidos que no forman parte de
la presente invención incluyen 1H-imidazo[4,5
c]quinolin-4-aminas
definidas por una de las Fórmulas I-V que se exponen
a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{11} se selecciona del grupo constituído por
alquilo de uno a diez átomos de carbono, hidroxialquilo de uno a
seis átomos de carbono, aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi
es alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y la
fracción alquilo contiene de uno a seis átomos de carbono, bencilo,
(fenil)etilo y fenilo, dicho bencilo, sustituyentes de
(fenil)etilo o fenilo siendo opcionalmente sustituidos en el
anillo benceno con una o dos fracciones seleccionadas de forma
independiente del grupo constituido por alquilo de uno a cuatro
átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y
halógeno, con la condición de que si dicho anillo de benceno está
sustituido por dos de dichas fracciones, dichas fracciones juntas no
contienen más de seis átomos de carbono;
R_{21} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo de uno a ocho átomos de carbono, bencilo,
(fenil)etilo y fenilo, estando los sustituyentes bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituidos en el anillo
de benceno por una o dos fracciones seleccionadas de forma
independiente del grupo constituido por alquilo de uno a cuatro
átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y
halógeno, con la condición de que cuando el anillo de benceno está
sustituido por dos de dichas fracciones, las fracciones juntas no
contienen más de seis átomos de carbono; y
cada R_{1} se selecciona de forma
independiente del grupo constituido por alcoxi de uno a cuatro
átomos de carbono, halógeno y alquilo de uno a cuatro átomos de
carbono y n es un número entero de 0 a 2, con la condición de que
si n es 2, dichos grupos R_{1} juntos no contienen más de seis
átomos de carbono;
en la
que
R_{12} se selecciona del grupo constituido por
alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de
dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena lineal o de
cadena ramificada sustituida que contiene de dos a diez átomos de
carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo
constituido por alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a cuatro átomos de carbono y cicloalquilo que
contiene de tres a seis átomos de carbono; y cicloalquilo que
contiene de tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de
cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro
átomos de carbono; y
R_{22} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a ocho átomos de carbono, bencilo,
(fenil)etilo y fenilo, estando los sustituyentes bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituidos en el anillo
de benceno por una o dos fracciones seleccionadas de forma
independiente del grupo constituido por alquilo de cadena lineal o
de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de
carbono, alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene
de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de
que cuando el anillo de benceno está sustituido por dos de dichas
fracciones, las fracciones juntas no contienen más de seis átomos de
carbono; y
cada R_{2} se selecciona de forma
independiente del grupo constituido por alcoxi de cadena lineal o de
cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono,
halógeno y alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de uno a
cuatro átomos de carbono y n es un número entero de 0 a 2, con la
condición de que si n es 2, dichos grupos R_{2} juntos no
contienen más de seis átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{23} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a ocho átomos de carbono, bencilo,
(fenil)etilo y fenilo, estando los sustituyentes bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituidos en el anillo
de benceno por una o dos fracciones seleccionadas de forma
independiente del grupo constituido por alquilo de cadena lineal o
de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de
carbono, alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene
de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de
que cuando el anillo de benceno está sustituido por dos de dichas
fracciones, las fracciones juntas no contienen más de seis átomos de
carbono; y
cada R_{3} se selecciona de forma
independiente del grupo constituido por alcoxi de cadena lineal o de
cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno y
alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de uno a cuatro
átomos de carbono y n es un número entero de 0 a 2, con la condición
de que si n es 2, dichos grupos R_{3} juntos no contienen más de
seis átomos de carbono;
en la
que
R_{14} es -CHR_{x}R_{y}, en la que R_{y}
es hidrógeno o un enlace carbono-carbono, con la
condición de que cuando R_{y} es hidrógeno R_{x} es alcoxi de
uno a cuatro átomos de carbono, hidroxialcoxi de uno a cuatro
átomos de carbono, 1-alquinilo de dos a diez átomos
de carbono, tetrahidropiranilo, alcoxialquilo en el que la fracción
alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y la fracción
alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono, 2-, 3- o
4-piridilo y con la condición adicional de que
cuando Ry es un enlace carbono-carbono R_{y} y
R_{x} juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma
independiente del grupo constituido de hidroxi e hidroxialquilo de
uno a cuatro átomos de carbono;
R_{24} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, fenilo y
fenilo sustituido en el que el sustituyente se selecciona del grupo
constituido por alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi
de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno; y
R_{4} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno y alquilo de
cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro
átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{15} se selecciona del grupo constituido
por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a diez átomos de carbono y alquilo de cadena lineal
o de cadena ramificada sustituida que contiene de uno a diez átomos
de carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo
constituido por cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de
carbono y cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de
carbono sustituidos por alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono;
alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de
dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena lineal o de
cadena ramificada sustituida que contiene de dos a diez átomos de
carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo
constituido por cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de
carbono y cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono
sustituidos por alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a cuatro átomos de carbono; hidroxialquilo de uno a
seis átomos de carbono; alcoxialquilo en el que la fracción alcoxi
contiene de uno a cuatro átomos de carbono y la fracción alquilo
contiene de uno a seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que
la fracción aciloxi es alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de
carbono o benzoiloxi, u la fracción alquilo contiene de uno a seis
átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo; estando
dicho sustituyente bencilo, (fenil)etilo o fenilo
opcionalmente sustituido en el anillo de benceno con una o dos
fracciones seleccionadas de forma independiente del grupo
constituido por alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de
uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de que
cuando dicho anillo de benceno está sustituido con dos de dichas
fracciones, las fracciones juntas no contienen más de seis átomos de
carbono;
\newpage
R_{25} es
en la
que
R_{S} y R_{T} se seleccionan de forma
independiente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de uno a
cuatro átomos de carbono, fenilo y fenilo sustituido en el que el
sustituyente se selecciona del grupo constituido por alquilo de uno
a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono
y halógeno;
X se selecciona del grupo constituido por alcoxi
que contiene de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo en el
que la fracción alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y
la fracción alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono,
hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno
a cuatro átomos de carbono, alquilamido en el que el grupo alquilo
contiene uno, dos cuatro átomos de carbono, amino, amino sustituido
en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de uno a
cuatro átomos de carbono, azido, cloro, hidroxi,
1-morfolino, 1-pirrolidino,
alquiltio de uno a cuatro átomos de carbono; y
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno y alquilo de
cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro
átomos de carbono; y una sal farmacéuticamente aceptable de
cualquiera de los anteriores.
Compuestos MRI de cicloalquilimidazopiridina 6,7
condensados que no forman parte de la presente invención se definen
a través de la Fórmula VI que se expone a continuación:
en la
que
m es 1, 2 ó 3;
R_{16} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno; alquilo cíclico de tres, cuatro o cinco átomos de
carbono; alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a diez átomos de carbono y alquilo de cadena lineal
o de cadena ramificada sustituida que contiene de uno a diez átomos
de carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo
constituido por cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de
carbono y cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono
sustituido por alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a cuatro átomos de carbono; fluoro o cloroalquilo
que contiene de uno a diez átomos de carbono y uno o más átomos de
flúor o de cloro; alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada
que contiene de dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena
lineal o de cadena ramificada que contiene de dos a diez átomos de
carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo
constituido por cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de
carbono y cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de
carbono sustituidos por alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono;
hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; alcoxialquilo en el
que la fracción alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y
la fracción alquilo contiene de uno a seis átomos de carbono;
aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de dos a
cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y la fracción alquilo
contiene de uno a seis átomos de carbono, con la condición de que
cualquiera de tales grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aciloxialquilo
no tienen un átomo de carbono completamente sustituido unido
directamente al átomo de nitrógeno; bencilo; (fenil)etilo; y
fenilo; estando dicho sustituyente fenilo; dicho bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno por una o dos fracciones seleccionadas de forma
independiente del grupo constituido por alquilo de uno a cuatro
átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y
halógeno, con la condición de que cuando dicho anillo de benceno
está sustituido con dos de dichas fracciones, las fracciones juntas
no contienen más de seis átomos de carbono;
y -CHR_{x}R_{y}
en la que
R_{y} es hidrógeno o un enlace
carbono-carbono, con la condición de que cuando
R_{y} es hidrógeno R_{x} es alcoxi de uno a cuatro átomos de
carbono, hidroxialcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
1-alquinilo de dos a diez átomos de carbono,
tetrahidropiranilo, alcoxialquilo en el que la fracción alcoxi
contiene de uno a cuatro átomos de carbono y la fracción alquilo
contiene de uno a cuatro átomos de carbono, 2-, 3- o
4-piridilo y con la condición adicional de que
cuando Ry es un enlace carbono-carbono R_{y} y
R_{x} juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma
independiente del grupo constituido de hidroxi e hidroxialquilo de
uno a cuatro átomos de carbono,
R_{26} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a ocho átomos de carbono, hidroxialquilo de cadena
lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a seis átomos de
carbono, morfolinoalquilo, bencilo, (fenil)etilo y fenilo,
estando el sustituyente bencilo, (fenil)Etilo o fenilo
opcionalmente sustituido en el anillo de benceno por una fracción
seleccionada del grupo constituido por metilo, metoxi y halógeno;
y
-C(R_{S})(R_{T})(X), en el que
R_{S} y R_{T} se seleccionan de forma independiente del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo de uno a cuatro átomos de
carbono, fenilo y fenilo sustituido en el que el sustituyente se
selecciona del grupo constituido por alquilo de uno a cuatro átomos
de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y
halógeno;
X se selecciona del grupo constituido por alcoxi
que contiene de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo en el
que la fracción alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y
la fracción alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono,
hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno
a cuatro átomos de carbono, alquilamido en el que el grupo alquilo
contiene de uno a cuatro átomos de carbono, amino, amino sustituido
en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de uno a
cuatro átomos de carbono, azido, alquiltio de uno a cuatro átomos
de carbono y morfolinoalquilo en el que la fracción alquilo contiene
de uno a cuatro átomos de carbono; y
R_{6} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, flúor, cloro, alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono y flúor o
coloroalquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene
de uno a cuatro átomos de carbono
y al menos un átomo de flúor o cloro;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos MRI de imidazopiridina amina que no
forman parte de la presente invención se definen mediante la
fórmula VII que se indica a continuación:
en la
que
R_{17} se selecciona del grupo compuesto por
hidrógeno; -CH_{2}R_{W}, en la que R_{W} se selecciona del
grupo compuesto por alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada o
cíclico que contiene de uno a diez átomos de carbono, alquenilo de
cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de dos a diez
átomos de carbono, hidroxialquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono,
alcoxialquilo en el que la fracción alcoxi contiene de uno a cuatro
átomos de carbono y la fracción alquilo contiene de uno a seis
átomos de carbono; y feniletilo; y CH=CR_{Z}R_{Z}, en el que
cada R_{Z} es, de forma independiente, alquilo de cadena lineal,
de cadena ramificada o cíclico de uno a seis átomos de carbono;
R_{27} se selecciona del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a ocho átomos de carbono, hidroxialquilo de cadena
lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a seis átomos de
carbono, alcoxialquilo en el que la fracción alcoxi contiene de uno
a cuatro átomos de carbono y la fracción alquilo contiene de uno a
seis átomos de carbono, bencilo, (fenil)etilo y fenilo,
estando el sustituyente bencilo, (fenil)etilo o fenilo
opcionalmente sustituido en el anillo de benceno por una fracción
seleccionada del grupo compuesto por metilo, metoxi y halógeno; y
morfolinoalquilo en el que la fracción alquilo contiene de uno a
cuatro átomos de carbono;
R_{67} y R_{77} se seleccionan de forma
independiente del grupo compuesto por hidrógeno y alquilo de uno a
cinco átomos de carbono, con la condición de que R_{67} y R_{77}
tomados juntos no contienen más de seis átomos de carbono y con la
condición adicional de que cuando R_{77} es hidrógeno, R_{67} es
distinto a hidrógeno y R_{27} es distinto a hidrógeno o
morfolinoalquilo, y con la condición adicional de que cuando
R_{67} es hidrógeno, R_{77} y R_{27} son distintos a
hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos MRI de imidazoquinolina amina con
puentes en 1,2, que no forman parte de la presente invención se
definen mediante la fórmula VIII que se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Z se selecciona del grupo constituido por:
-(CH_{2})_{p}- en el que p es de 1 a
4;
-(CH_{2})_{a}-C(R_{D}R_{E})(CH_{2})_{b}-,
en el que a y b son números enteros y a+b es de 0 a 3, R_{D} es
hidrógeno o alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, y R_{E} se
selecciona del grupo compuesto por alquilo de uno a cuatro átomos
de carbono, hidroxi, -OR_{F} en el que R_{F} es alquilo de uno a
cuatro átomos de carbono y -NR_{G}R'_{G} en el que R_{G} and
R'_{G} son, de forma independiente hidrógeno o alquilo de uno a
cuatro átomos de carbono; y
-(CH_{2})_{a}-(Y)-(CH_{2})_{b}-
en el que a y b son números enteros y a+b es de 0 a 3, e Y es O, S
o -NR_{J}-, en el que R_{J} es hidrógeno o alquilo de uno a
cuatro átomos de carbono; y en el que q es 0 ó 1 y R_{8} se
selecciona del grupo compuesto por alquilo de uno a cuatro átomos de
carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Entre los compuestos de tiazol- y
oxazol-quinolinamina y piridinamina que no forman
parte de la presente invención se incluyen compuestos de Fórmula
IX:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{19} se selecciona del grupo constituido por
oxígeno, azufre y selenio;
R_{29} se selecciona del grupo constituido
por
- hidrógeno;
- alquilo;
- alquil-OH;
- haloalquilo;
- alquenilo;
-
alquil-X-alquilo;
-
alquil-X-alquenilo;
-
alquenil-X-alquilo;
-
alquenil-X-alquenilo;
-alquil-N-(R_{59})_{2};
- alquil-N_{3};
-alquil-O-C(O)-N(R_{59})_{2};
- heterociclilo;
-
alquil-X-heterociclilo;
-
alquenil-X-heterociclilo;
- arilo;
-alquil-C-arilo;
-alquenil-X-arilo;
- heteroarilo;
-
alquil-X-heteroarilo; y
-
alquenil-X-heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{39} y R_{49} son, cada uno, de forma
independiente:
- hidrógeno;
- X-alquilo;
-halo;
- haloalquilo;
-N(R_{59})_{2};
o, cuando se toman juntos, R_{39} y R_{49}
forman un anillo cicloalquilo o heterocíclico condensado, aromático,
heteroaromático;
X se selecciona del grupo constituido por -O-,
-S-, -NR_{59}-, -C(O)-, -C(O)O-,
-OC(O)-, y un enlace; y cada R_{59} es, de forma
independiente, H o alquilo C_{1-8};
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
Los compuestos MRI de imidazonaftiridina y
tetrahidroimidazonaftiridina que no forman parte de la presente
invención son aquéllos de Fórmulas X y XI que se indica a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A
es=N-CR=CR-CR=;
=CR-N==CR-CR=;
=CR-CR=N-CR=; o
=CR-CR=CR-N=;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{110} se selecciona del grupo constituido
por:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1-20} o alquenilo
C_{2-20} que está insustituido o sustituido por
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por:
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
-O-alquilo
C_{1-20},
-O-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
- alcoxicarbonilo
C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-20})_{0-1}arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}heterociclilo;
-N(R_{310})_{2};
- N_{3};
oxo;
- halógeno;
- NO_{2};
-OH; y
- SH; y
\newpage
- alquilo
C_{1-20}-NR_{310}-Q-X-R_{410}
o alquenilo
-C_{2-20}-NR_{310}-Q-X-R_{410},
en el que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o
-NR_{310}- y R410 es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o alquilo
-C_{1-20} o alquenilo C_{2-20}
que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por:
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
-O-alquilo
C_{1-20},
-O-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
- alcoxicarbonilo
C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-20};
-
S(O)_{0-2}-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}arilo;
-
S(O)_{0-2}-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}heteroarilo;
-
S(O)_{0-2}-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}heterociclilo;
-N(R_{310})_{2};
-
NR_{310}-CO-O-alquilo
C_{1-20};
- N_{3};
oxo;
- halógeno;
- NO_{2};
-OH; y
- SH; o R_{410} es
en la que Y es N- o
-CR-;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{210} se selecciona del grupo constituido
por:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1-10};
- alquenilo C_{2-10};
- arilo;
- alquilo
C_{1-10}-O-alquilo
C_{1-10};
- alquilo
C_{1-10}-O-alquenilo
C_{2-10}; y
- alquilo C_{1-10} o alquenilo
C_{2-10} insustituido o sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- OH;
- halógeno;
-N(R_{310})_{2};
-CO-N(R_{310})_{2};
-CO-alquilo
C_{1-10};
- N_{3};
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
- CO-arilo; y
- CO-heteroarilo;
Cada R_{310} se selecciona de forma
independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1-10}; y
cada R se selecciona de forma independiente del
grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10},
alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
en la
que
B es
-NR-C(R)_{2}-C(R)_{2}-C(R)_{2}-;
-C(R)_{2}-NR-C(R)_{2}-C(R)_{2}-;
-C(R)_{2}-C(R)_{2}-NR-C(R)_{2}-
o
-C(R)_{2}-C(R)_{2}-C(R)_{2}-NR-;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{111} se selecciona del grupo constituido
por:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1-20} o alquenilo
C_{2-20} que está insustituido o sustituido por
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por:
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
-O-alquilo
C_{1-20};
-O-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
- alcoxicarbonilo
C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-20};
-
S(O)_{0-2}-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}arilo;
-
S(O)_{0-2}-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}heterociclilo;
-N(R_{311})_{2};
- N_{3};
oxo;
- halógeno;
- NO_{2};
-OH; y
- SH; y
- alquilo
C_{1-20}-NR_{311}-Q-X-R_{411}
o alquenilo
C_{2-20}-NR_{311}-Q-X-R_{411},
en el que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o
-NR_{311}- y R_{411} es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o
alquilo C_{1-20} o alquenilo
C_{2-20} que está insustituido o sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por:
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
-O-alquilo
C_{1-20},
-O-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
- alcoxicarbonilo
C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-20})_{0-1}arilo
-S(O)_{0-2}-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo
C_{1-20})_{0-1}heterociclilo;
-N(R311)_{2};
-
NR_{311}-CO-O-alquilo
C_{1-20};
- N_{3};
oxo;
- halógeno;
- NO_{2};
-OH; y
- SH; o R_{411} es
en la que Y es -N- o
-CR-;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{211} se selecciona del grupo constituido
por:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1-10};
- alquenilo C_{2-10};
- arilo
- arilo
C_{1-10}-O-alquilo
C_{1-10};
- alquilo
C_{1-10}-O-alquenilo
C_{2-10}; y
- alquilo C_{1-10} o alquenilo
C_{2-10} insustituido o sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- OH;
- halógeno;
-N(R311)_{2};
-
CO-N(R311)_{2};
- CO-alquilo
C_{1-10};
- N_{3};
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
- CO-arilo; y
- CO-heteroarilo;
cada R_{311} se selecciona de forma
independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1-10}; y
cada R se selecciona de forma independiente del
grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10},
alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos. Los compuestos de fórmula XI no forman parte de la presente
invención. Entre las
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
y
tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
se incluyen compuestos definidos por las fórmulas XII, XIII y XIV
que se exponen a continuación y que no forman parte de la presente
invención
en la
que
R_{112} es
-alquil-NR_{312}-CO-R_{412}
o
-alquenilo-NR_{312}-CO-R_{412}
en la que R_{412} es arilo, heteroarilo, alquilo o alquenilo,
cada uno de los cuales puede estar insustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- alquilo;
- alquenilo;
- alquenilo;
-
(alquilo)_{0-1}-arilo;
-
(alquilo)_{0-1}-(arilo sustituido);
-
(alquilo)_{0-1}-heteroarilo;
-
(alquilo)_{0-1}-(heteroarilo
sustituido);
- O-alquilo;
-
O-(alquilo)_{0-1}-arilo;
-
O-(alquilo)_{0-1}-(arilo sustituido);
-
O-(alquilo)_{0-1}-heteroarilo;
-
O-(alquilo)_{0-1}-(heteroarilo
sustituido);
- CO-arilo;
- CO-(arilo sustituido);
- CO-heteroarilo;
- CO-(heteroarilo sustituido);
-COOH;
-
CO-O-alquilo;
- CO-alquilo;
-S(O)_{0-2}-alquilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}arilo;
-
S-(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1}-(arilo
sustituido);
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heteroarilo;
-
S-(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1}-(heteroarilo
sustituido);
-P(O)(OR_{312})_{2};
-NR_{312}-CO-O-alquilo;
- N_{3};
- halógeno;
- NO2;
- CN;
- haloalquilo;
- O-haloalquilo;
- CO-haloalquilo;
- OH;
- SH; y en el caso de alquilo, alquenilo o
heterociclilo, oxo;
O R_{412} es
en la que R_{512} es un grupo
arilo, (arilo sustituido), heteroarilo, (heteroarilo sustituido),
heterociclilo o (heterociclilo
sustituido);
\vskip1.000000\baselineskip
R_{212} se selecciona del grupo constituido
por:
- hidrógeno;
- alquilo;
- alquenilo;
- arilo;
- (arilo sustituido);
- heteroarilo;
- (heteroarilo sustituido);
- heterociclilo;
- (heterociclilo sustituido);
-
alquil-O-alquilo;
-
alquil-O-alquenilo; y
- alquilo o alquenilo sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- OH;
- halógeno;
- N(R_{312})_{2};
-
CO-N(R_{312})_{2};
-CO-alquilo
C_{1-10};
-CO-O-alquilo
C_{1-10};
- N_{3};
- arilo;
- (arilo sustituido);
- heteroarilo;
- (heteroarilo sustituido);
- heterociclilo;
- (heterociclilo sustituido);
- CO-arilo; y
- CO-heteroarilo;
cada R_{312} se selecciona de forma
independiente del grupo compuesto por hidrógeno; alquilo
C_{1-10}-heteroarilo; alquilo
C_{1-10}-(heteroarilo sustituido); alquilo
C_{1-10}-arilo; alquilo
C_{1-10}-(arilo sustituido) y alquilo
C_{1-10};
v es 0 a 4;
y cada R_{12} presente se selecciona de forma
independiente del grupo constituido por alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
halógeno y trifluorometilo;
en la
que
R_{113} es
-alquilo-NR_{313}-SO_{2}-X-R_{413}
o
-alquenilo-NR_{313}-SO_{2}-X-R_{413};
X es un enlace o -NR_{513}-
R_{413} es acrilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales puede estar insustituido
o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por:
- alquilo;
- alquenilo;
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
- cicloalquilo sustituido;
- arilo sustituido;
- heteroarilo sustituido;
- heterociclilo sustituido;
- O-alquilo;
-
O-(alquilo)_{0-1}-arilo;
-
O-(alquilo)_{0-1}-arilo
sustituido;
-
O-(alquilo)_{0-1}-heteroarilo;
-
O-(alquilo)_{0-1}-heteroarilo
sustituido;
-
O-(alquilo)_{0-1}-heterociclilo;
-
O-(alquilo)_{0-1}-heterociclilo
sustituido;
-COOH;
-
CO-O-alquilo;
- CO-alquilo;
-S(O)_{0-2}-alquilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}arilo
sustituido;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heteroarilo
sustituido;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heterociclilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heterociclilo
sustituido;
-(alquilo)_{0-1}-NR_{313}R_{313};
-
(alquilo)_{0-1}NR_{313}-CO-O-alquilo;
-
(alquilo)_{0-1}NR_{313}-CO-alquilo;
-
(alquilo)_{0-1}NR_{313}-CO-arilo;
-
(alquilo)_{0-1}NR_{313}-CO-arilo
sustituido;
-
(alquilo)_{0-1}NR_{313}-CO-heteroarilo;
-
(alquilo)_{0-1}NR_{313}-CO-heteroarilo
sustituido;
- N_{3};
- halógeno;
- haloalquilo;
- haloalcoxi;
- CO-haloalquilo;
- CO-haloalcoxi;
- NO_{2};
- CN;
- OH;
- SH; y en el caso de alquilo, alquenilo o
heterociclilo, oxo;
R213 se selecciona del grupo constituido
por:
- hidrógeno;
- alquilo;
- alquenilo;
- arilo;
- arilo sustituido;
- heteroarilo;
- heteroarilo sustituido;
-
alquil-O-alquilo;
-
alquil-O-alquenilo; y
- alquilo o alquenilo sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- OH;
- halógeno;
-N(R313)_{2};
-
CO-N(R313)_{2};
- CO-alquilo
C_{1-10};
- CO-O-alquilo
C_{1-10};
- N_{3};
- arilo;
- arilo sustituido;
- heteroarilo;
- heteroarilo sustituido;
- heterociclilo;
- heterociclilo sustituido;
- CO-arilo;
- CO-(arilo sustituido);
- CO-heteroarilo; y
- CO-(heteroarilo sustituido);
cada R_{313} se selecciona de forma
independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1-10};
R_{513} se selecciona del grupo constituido
por hidrógeno y alquilo C_{1-10} o R_{413} y
R_{513} se pueden combinar para formar un anillo heterocíclico o
heterocíclico sustituido de 3 a 7 miembros;
v es 0 a 4 y cada R_{13} presente se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
halógeno y trifluorometilo;
en la
que
R_{114} es
-alquilo-NR_{314}-CY-NR_{514}-X-R_{414}
o
-
alquenil-NR_{314}-CY-NR_{514}-X-R_{414}
en la que
Y es =O o =S;
X es un enlace -CO- o -SO2-;
R_{414} es arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales puede estar insustituido
o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por:
- alquilo;
- alquenilo;
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
- arilo sustituido;
- heteroarilo sustituido;
- heterociclilo sustituido;
- O-alquilo;
-
O-(alquilo)_{0-1}-arilo;
-
O-(alquilo)_{0-1}-arilo
sustituido;
-
O-(alquilo)_{0-1}-heteroarilo;
-
O-(alquilo)_{0-1}-heteroarilo
sustituido;
-
O-(alquilo)_{0-1}-heterociclilo;
-
O-(alquilo)_{0-1}-heterociclilo
sustituido;
-COOH;
-
CO-O-alquilo;
- CO-alquilo;
-S(O)_{0-2}-alquilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}arilo
sustituido;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heteroarilo
sustituido;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heterociclilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heterociclilo
sustituido;
-(alquilo)_{0-1}-NR_{314}R_{314};
-
(alquilo)_{0-1}NR_{314}-CO-O-alquilo;
-
(alquilo)_{0-1}NR_{314}-CO-alquilo;
-
(alquilo)_{0-1}NR_{314}-CO-arilo;
-
(alquilo)_{0-1}NR_{314}-CO-arilo
sustituido;
-
(alquilo)_{0-1}NR_{314}-CO-heteroarilo;
-
(alquilo)_{0-1}NR_{314}-CO-heteroarilo
sustituido;
- N_{3};
- halógeno;
- haloalquilo;
- haloalcoxi;
- CO-haloalcoxi;
- NO_{2};
- CN;
- OH;
- SH; y, en caso de alquilo, alquenilo o
heterociclilo, oxi; con la condición de que cuando x es un enlace,
R_{414} puede ser adicionalmente hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{214} se selecciona del grupo constituido
por:
- hidrógeno;
- alquilo;
- alquenilo;
- arilo;
- arilo sustituido;
- heteroarilo;
- heteroarilo sustituido;
-
alquil-O-alquenilo;
-
alquil-O-alquenilo; y
- alquilo o alquenilo sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- OH;
- halógeno;
-N(R314)_{2};
-
CO-N(R314)_{2};
- CO-alquilo
C_{1-10};
- CO-O-alquilo
C_{1-10};
- N_{3};
- arilo;
- arilo sustituido;
- heteroarilo;
- heteroarilo sustituido;
- heterociclilo;
- heterociclilo sustituido;
- CO-arilo;
- CO-(arilo sustituido);
- CO-heteroarilo; y
- CO-(heteroarilo sustituido);
cada R_{314} se selecciona de forma
independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1-10}; y
R514 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno y alquilo C_{1-10} o R414 y R514 se
pueden combinar para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico
sustituido de 3 a 7 miembros;
v es 0 a 4 y cada R_{14} presente se
selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
halógeno y trifluorometilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
Entre los compuestos MRI conocidos también se
incluyen los derivados de purina, compuestos heterocíclicos
pequeños, derivados de amida y secuencias oligonucleotídicas que se
han descrito en lo que antecede.
Los ejemplos siguientes se han seleccionado
simplemente para ilustrar adicionalmente características, ventajas
y otros detalles de la invención. Todos los compuestos no incluidos
en la reivindicación 1 no forman parte de la presente invención y
se han de considerar como ejemplos de referencia.
Los compuestos usados en los ejemplos y citas
siguientes para procedimientos para sintetizar cada compuesto se
proporcionan en la tabla 1.
Células HEK293 - Células renales
embrionarias humanas inmortalizadas disponibles en la Colección
Americana de Cultivos Tipo, Manassas, VA, ATCC No.
CRL-1573.
Células RAW 264.7 - Células macrófago de
ratón disponibles en la Colección Americana de Cultivos Tipo,
Manassas, VA, ATCC Nº TIB-71.
Células THP-1 - Células
monocitos humanos derivados de tejido de leucemia monolítica aguda
disponible en la Colección Americana de Cultivos Tipo, Manassas,
VA, ATCC Nº TIB-202.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó medio RPMI completo mezclando RPMI
1640 con HEPES 25 mM, piruvato sódico 1 mM, aminoácidos no
esenciales 0,1 mM y L-glutamina 1 mM (Celox
Laboratories, Inc., Minneapolis, MN) suplementado con 10% de suero
bovino fetal (FCS) inactivado con calor (Hyclone Laboratories,
Inc., Logan, UT) y 1% de penicilina/estreptomicina (Sigma Chemical
Co., St. Louis, MO). Para la transfección de constructos dominantes
negativos en células THP-1, el cRPMI se modificó
mediante la adición de 3,5 g/l de glucosa y 5x10^{-5}
M2-mercaptoetanol (tRPMI). Para la transfección de
constructos dominantes negativos en células RAW 264.7, el cRPMI se
modificó mediante la adición de 5x10^{-5}
M2-mercaptoetanol (tRPMI).
Se generó un constructo dominante negativo de
TLR6 murino mediante mutación por PCR durante la amplificación del
ADNc de células RAW 264.7. Las regiones 5' y 3' que flanquean un
codón que codifica la prolina 691 se amplificaron con cebadores
(5'sentido: SEC ID Nº 1; 5' antisentido: Sec ID Nº 2; 3' sentido:
SEC ID Nº 3; 3' antisentido: SEC ID Nº 4) que cambió el codón de
prolina 691 a un codón codificador de histidina al tiempo que
introducía un único sitio para la enzima de restricción Apa LI en la
posición de la mutación. Las secciones 5' y 3' del TLR6 se
amplificaron con el kit Pfu turbo ADN polimerasa (Stratagene, La
Jolla, CA). Las secciones de la PCR se insertaron en
pCR-Blunt II-TOPO para la
verificación de la secuencia. Las dos secciones se unieron cuando
se subclonaron en pIRES (Clontech, Palo Alto, CA) para su expresión
en células de mamíferos.
El constructo dominante negativo de TLR6 humano
se generó a partir de ADNc de PBMC humana usando a misma estrategia
que el dominante negativo de TLR6 murino. La mutación de prolina a
histidina para el TLR6 humano se introdujo en el aminoácido 680
junto con un sitio para la enzima de restricción Apa LI (5' sentido:
SEC ID Nº 5; 5' antisentido: Sec ID Nº 6; 3' sentido: SEC ID Nº 7;
3' antisentido: SEC ID Nº 8).
El constructo dominante negativo de TLR7 humano
se generó de un modo similar al usado para generar el constructo
dominante negativo de TLR6 humano. La mutación de prolina a
histidina para el TLR6 humano se introdujo en el aminoácido 932
junto con un sitio para la enzima de restricción Bam HII (5'
sentido: SEC ID Nº 9; 5' antisentido: Sec ID Nº 10; 3' sentido: SEC
ID Nº 11; 3' antisentido: SEC ID Nº 12).
Las secciones 5' y 3' amplificadas de cada TLR
dominante negativo humano se insertó en pCR Blunt
II-TOPO para la verificación de la secuencia. Las
secciones 5' y 3' se unieron cuando se subclonaron en pIRES
(Clontech, Palo Alto, CA) para su expresión en células de
mamíferos.
Las células THP-1 (mantenidas a
un número celular inferior a 1 a 10^{6} células/ml) se
co-transfeccionaron con el vector plasmídico que
contiene el constructo TLR6DN o el TLR7DN y con un plásmido
H_{2}K^{k} murino (Miltenyi Biotec Inc., Auburn, CA) en una
proporción de 4:1 entre el plásmido TLR y el plásmido
H_{2}K^{k}. La transfección de las células
THP-1 se llevó a cabo usando el reactivo de
transfección FuGENE 6 (Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN)
de acuerdo con las especificaciones del fabricante. A las 18 horas
de la transfección, las células transfeccionadas se seleccionaron
sobre la base de H_{2}K^{k} murino (Miltenyi Biotec Inc.,
Auburn, CA) de acuerdo con las especificaciones del fabricante.
Las células RAW 264.7 se
co-transfeccionaron con un CD4 humano truncado para
células RAW 264.7 en una proporción de 4:1 entre el plásmido TLR y
el plásmido CD4. La transfección de las células RAW 264.7 se llevó a
cabo usando el reactivo de transfección DoTaP (Roche Diagnostics
Corp., Indianapolis, IN) de acuerdo con las especificaciones del
fabricante. A las 18 horas de la transfección, las células
transfeccionadas se seleccionaron sobre la base de a expresión de
CD4 (Miltenyi Biotec Inc., Auburn, CA) para las células RAW 264.7 de
acuerdo con las especificaciones del fabricante.
Tras la selección, las células se resuspendieron
en tRPMI a una concentración de 10^{6} células/ml. A continuación
se añadieron 100 \mul de células (10^{5} células) a pocillos
individuales de una placa de 96 pocillos de fondo en U (BD
Biosciences Discovery Labware, Bedford, MA). El compuesto MRI se
diluyó hasta 6 \muM, LPS (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) se
diluyó hasta 200 ng/ml; y zimosán (Sigma Chemical Co., St. Louis,
Mo.) se diluyó hasta 6 x 10^{5} partículas/ml. Tras la adición de
la solución del compuesto, las células se incubaron durante 18
horas a 37ºC en una atmósfera de 5% de CO_{2}/95% de aire. Los
sobrenadantes se recogieron y se congelaron a -20ºC para el
análisis de las citocinas.
Los niveles de TNF-\alpha se
midieron con un kit de ELISA de TNF-\alpha humano
(Biosource International, Inc., Camarillo, CA) de acuerdo con las
especificaciones del fabricante. Los resultados se presentan en %
de inhibición sobre el vector control.
Los datos de la Tabla 1 representan los
resultados de células THP-1 transfeccionadas con
TLR6DN o TLR7DN, estimuladas durante 18 horas con resiquimod 3
\muM, 100 ng de LPS o 3 x 10^{5} partículas de zimosán. Los
resultados se presentan en % de inhibición con respecto al vector
control. Los datos mostrados son representativos de seis
experimentos independientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Quality Controlled Biochemicals, Inc.,
(Hopkinton, MA) generó anticuerpos policlonales de conejo. La
especificidad de los anticuerpos se verificó mediante citometría de
flujo y transferencia de tipo western.
Se aislaron células mononucleares de sangre
periférica (PBMC) con el gradiente de densidades Histopaque HybriMax
-1077 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) de voluntarios humanos
sanos tras obtener el consentimiento informado.
Las PBMC se resuspendieron en cRPMI a una
concentración de 10^{6} células/ml. A continuación se añadieron
100 \mul de células (105 células) a pocillos individuales de una
placa de 96 pocillos de fondo en U (BD Biosciences Discovery
Labware, Bedford, MA). Se prepararon soluciones que contenían cRPMI
con 40 \mug/ml del anticuerpo policlonal
anti-TLR6 purificado por afinidad. A las células se
añadieron 50 \mul de la solución con anticuerpos y se incubaron
durante 30 minutos. Los compuestos MRI se diluyeron hasta 12 \muM,
LPS (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) se diluyó hasta 400 ng/ml;
y zimosán (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) se diluyó hasta 12 x
10^{5} partículas/ml el peptidoglucano (Sigma Chemical Co., St.
Louis, Mo.) se diluyó hasta 40 \mug/ml en cRPMI. A las células se
añadieron 50 \mul de la solución del compuesto de modo que la
concentración final del anticuerpo fuera 10 \mug/ml, la
concentración final de resiquimod fue de 3 \muM, de LPS fue de
100 mg/ml y de peptidoglucano fue de 10 \mug/ml. Las células se
incubaron durante 18 horas a 37ºC en una atmósfera de 5% de
CO_{2}/95% de aire. Los sobrenadantes se recogieron y se
congelaron a -20ºC para el análisis de las citocinas. Los datos se
presentan en forma de % de inhibición con respecto al control.
%Inhibición =
\frac{100 \ x \ (valor \ control-valor \
tratado)}{Valor \
control}
Los compuestos MRI usados en esta sección se
sintetizaron a 3M, St. Paul, MN. La síntesis de estos compuestos se
describe en las patentes de EE.UU. Nº 5.389.640: Ejemplo 99
(resiquimod); 4.689.338: Ejemplo 99 (imiquimod); 5.266.575: Ejemplo
C1 (Compuesto 1); 6.194.425: Ejemplo 48 (Compuesto 3); 6.110.929:
Ejemplo 12 (Compuesto 2); 6.194.425: Ejemplo 12 (Compuesto 5),
Ejemplo 27 (Compuesto 6), Ejemplo 39 (compuesto 7) y Ejemplo 40
(Compuesto 8).
Los datos en la Tabla 3 representan los
resultados de estudios con anticuerpos neutralizantes de TLR6 en
PBMC humanos. Los PBMC se estimularon durante 18 horas con 100
ng/ml de LPS, 10 \mug/ml de peptidoglucano, partículas de zimosán
o la concentración indicada del compuesto MRI. Los resultados se
presentan en % de inhibición con respecto al medio control. Los
datos mostrados son representativos de seis experimentos
independientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los vectores con TLR murino salvaje se generaron
mediante amplificación por PCR del ADNc de células RAW 264.7 con
cebadores específicos de TLR6 (cebador sentido: SEC ID Nº 13;
cebador antisentido: SEC ID Nº 14) o cebadores específicos de TLR7
(cebador sentido: SEC ID Nº 15; cebador antisentido: SEC ID Nº 16)
mediante el kit Pfu Turbo de ADN polimerasas (Stratagene, La Jolla,
CA). Los productos de la PCR se insertaron en
pCR-Blunt II-TOPO para la
verificación de la secuencia y después se subclonaron en pIRES (BD
Biosciences Clontech, Palo Alto, CA) para la expresión en células
de mamífero.
Las células THP-1 o las células
RAW 264.7 se cultivaron y transfeccionaron con los plásmidos con
TLR6 salvaje o con TLR7 salvaje que se han descrito en lo que
antecede. Las transfecciones se realizaron como en el Ejemplo 1
con una proporción de 4:1 de plásmido de TLR salvaje H2K (células
THP-1) o CD4 (células RAW 264.7).
Las células RAW 264.7 se estimularon con varias
concentraciones de resiquimod y se analizaron tal como se describe
en el Ejemplo 1. Los resultados se proporcionan en la Tabla 4 y se
expresan en forma del incremento en la producción de
TNF-\alpha en comparación con las células RAW
264.7 control transfeccionadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células HEK 293 se cultivaron en medio
esencial mínimo (MEM) con L-glutamina 2 mM y
solución salina equilibrada de Earle (Invitrogen Corp., Rockville,
MD) ajustado para contener 1,5 g/l de bicarbonato sódico,
aminoácidos no esenciales 0,1 mM y piruvato sódico 1,0 mM, 90% de
suero bovino fetal inactivado con calor. Las células se incubaron a
371C, 8% de CO2.
Veinticuatro horas antes de la transfección, las
células HEK 293 se adhirieron a una placa de 10 cm (Coming 430167,
Coming Inc., Coming, NY) a 37ºC, 8% de CO2. Las células se
co-transfeccionaron con TLR7 o vector vacío control
Pires (BD Biosciences Clontech, Palo Alto, CA) junto con el
indicador NFkB-luc (Stratagene, La Jolla, CA) en
una proporción de 10:1 con reactivo de transfección Fugene 6 (Roche
Diagnostics Corp., Indianapolis, IN) siguiendo las instrucciones
del fabricante. Las placas se incubaron durante 24 horas tras la
transfección y después se seleccionaron en G-418
(400 \mug/ml) durante 2 semanas. Las células G-418
resistentes que contenían TLR7 o el vector vacío se expandieron en
medio HEK 293 suplementado con G-418 para los
experimentos de estimulación.
Las células con TLR7 o con vector vacío se
sembraron en placas opacas de 96 pocillos (Costar 3917, Corning
Inc., Coming, NY) a una concentración de 5 x 10^{4} células por
pocillo en 100 \mul de medio HEK 293 y se incubaron a 37ºC, 85 de
CO2 durante 4 horas. Las células se estimularon con 1 \mul de
compuestos MRI a 1 mM en DMSO (concentración final de 10 \muM) o
1 \mul de DMSO como control. A continuación, las placas se
incubaron 16 horas adicionales a 37ºC, 5% de CO2. La señal de
luciferasa se leyó usando el kit LucLite (Packard Instrument Co.,
Meriden, CT). La luminiscencia se midió en el Topcount NXT (Packard
Instrument Co., Meriden, CT).
<110> Lindstrom, Kyle J.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120>
N-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida,
una composición farmacéutica que lo comprende y el uso de la
misma
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> K 1722 EP/1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP 06 01 0882.6
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
2002-11-14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/332,412
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2001-11-16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus musculus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctcgagatgg taaagtccct ctgggata
\hfill28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus musculus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgcacaaag ttcctctcat ggagg
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus musculus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgcacggca agagcattgt ggagaac
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus musculus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacgcgttcac atcatcctca ttgactaag
\hfill29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcgcgctagc atgaccaaag acaaagaac
\hfill29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcgcgcgtgc acaaagttcc tctcatgaag
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcgcgcgtgc acggcaagag cattgtggaa aat
\hfill33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacgcgttaag atttcacatc attgttttc
\hfill29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcgcgctagc atggtgtttc caatgtggac
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggatccagtc cctttcctcg agac
\hfill24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggatccatgg gcagccagtt ctggaaaac
\hfill29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcgcacgcgt ctagaccgtt tccttgaaca
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus musculus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctcgagatgg taaagtccct ctgggata
\hfill28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus musculus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacgcgttcac atcatcctca ttgactaag
\hfill29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus musculus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcgcgctagca tggtgttttc gatgtggaca
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus musculus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcgacgcgtgc tagactgttt ccttgaacat
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<110> Lindstrom, Kyle J.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120>
N-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)metanosulfonamida,
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N-[4-[4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida,
una composición farmacéutica que lo comprende y uso de la misma
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<120> Procedimientos y composiciones
relacionados con compuestos MRI y vías del receptor similar a
Toll
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<212> ADN
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<213> Mus musculus
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Claims (5)
1.
N-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida,
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
2. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de la
reivindicación 1 en combinación con un transportador
farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto o sal de la reivindicación 1
para usar para inducir la biosíntesis de citocinas en un animal.
4. Un compuesto o sal de la reivindicación 1
para usar para tratar una enfermedad vírica en un animal.
5. Un compuesto o sal de la reivindicación 1
para usar para tratar una enfermedad neoplásica en un animal.
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