ES2328269T3 - Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas. - Google Patents

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John T. Hunt
Robert M. Borzilleri
Rajeev S. Bhide
Ligang Qian
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto con la fórmula siguiente: ** ver fórmula** en la que R 1 es hidrógeno, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR 21 , SOR 22 , SO2R 23 , SO2NR 24 R 25 , CO2R 26 , CONR 27 R 28 , NH2, NR 29 SO2NR 30 R 31 , NR 32 SO2R 33 , NR 34 COR 35 , NR 36 CO2R 37 , NR 38 CONR 39 R 40 , halógeno, nitro, o ciano; R 2 y R 3 son, independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, o cuando X es halo, nitro o ciano, R 2 está ausente o, cuando Y es halo, nitro o ciano, R 3 está ausente; X e Y son independientemente O, OCO, S, SO, SO 2, CO, CO 2, NR 10 , NR 11 CO, NR 12 CONR 13 , NR 14 CO 2, NR 15 SO 2, NR 16 SO2NR 17 , SO2NR 18 , CONR 19 , halógeno, nitro, ciano, o X o Y están ausentes; R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 21 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , R 29 , R 30 , R 31 , R 32 , R 34 , R 35 , R 36 , R 38 , R 39 y R 40 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; y R 22 , R 23 , R 33 y R 37 se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; con la exclusión del compuesto con la fórmula: ** ver fórmula** en la que el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por, uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos; el término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por, uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi; el término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido por, uno a dos sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo; el término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido por, un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo; los términos "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, insaturado o completamente saturado, opcionalmente sustituido, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono o heterociclos más pequeños seleccionados entre epóxidos y aziridinas; sustituyentes de heterocíclico y heterociclo incluyen uno o más grupos alquilo o aralquilo o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes para alquilo.

Description

Pirrolotriazinas como inhibidores de quinasas.
La presente invención se refiere a precursores clave para la preparación de compuestos que inhiben la actividad tirosina quinasa de receptores de factores de crecimiento tales como VEGFR-2, FGFR-1, PDGFR, HER1, y HER2, haciéndolos útiles como agentes anticancerígenos. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades, distintas del cáncer, que están asociadas a las vías de transducción de señales que operan a través de receptores de los factores de crecimiento tales como VEGFR-2.
La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos, incluyendo el desarrollo embrionario, la curación de heridas, la obesidad y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis patológica o no deseable se ha asociado a estados de enfermedad que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan y col., 1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Se piensa que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel, tanto en procesos normales como patofisiológicos (Cullinan-Bove y col., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger y col., 1993 Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324).
Los receptores tirosina quinasa (RTKs) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembrana constan de manera característica de un dominio de unión a un ligando extracelular conectado a través de un segmento de la membrana plasmática a un dominio tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor produce la estimulación de la actividad tirosina quinasa asociada al receptor que da lugar a la fosforilación de residuos tirosina tanto del receptor como de otras proteínas intracelulares, que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos 19 subfamilias de RTK distintas, definidas por homología en la secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está constituida actualmente por el receptor tirosina quinasa de tipo fms, el Flt o Flt1 (VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio del inserto quinasa, el KDR (también denominado Flk-1 o VEGFR-2), y otro receptor tirosina quinasa de tipo fms, el Flt4 (VEGFR-3). Se ha demostrado que dos de estos RTKs relacionados, el Flt y el KDR, se unen al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) con una afinidad elevada (De Vries y col., 1992, Science 255: 989-991; Terman y col., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). La unión del VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado a cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio. Se ha identificado que el VEGF, junto con el factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF), tiene actividad promotora del crecimiento celular endotelial in vitro. En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en contraste con la de los FGFs, es relativamente específica hacia células endoteliales. Evidencias recientes indican que el VEGF es un estimulador importante tanto de la angiogénesis normal y patológica (Jakeman y col., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch y col., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) como de la permeabilidad vascular (Connolly y col., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024).
Patil y col., 1994, J. Heterocyclic Chem.) 31: 781-786 se refiere a la reacción de congéneres de metoxi-1,2,4-triazina de purinas de ácidos nucleicos a través de la N-aminación de pirroles 2-sustituidos.
La patente de EE.UU. 5.686.457 A y el documento EP 0 795 556 A se refieren a derivados de 7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 4-sustituidos que son útiles como inhibidores de tirosina quinasas.
El documento WO 98/08847 A se refiere a derivados 6,5-hetero-biciclicos sustituidos, incluyendo una estructura pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina que presenta actividad como antagonistas del factor de liberación de corticotropina CRF (CRH).
Borzilleri y col., 2005, J. Med. Chem., 48: 3991-4008 se refiere a 4-(2,4-difluoro-5-(metoxicarbamoil)fenil-amino)pirrolo[2,1-f][1,24]triazinas sustituidas como inhibidores de la actividad tirosina quinasa de los receptores de factores de crecimiento VEGFR-2 y FGFR-1.
En adultos, las células endoteliales tienen un índice de proliferación bajo, excepto en casos de remodelación tisular, tales como curación de heridas y el ciclo reproductivo femenino, y la adipogénesis. No obstante, en estados patológicos tales como cáncer, enfermedades vasculares hereditarias, endometriosis, psoriasis, artritis, retinopatías y ateroesclerosis, las células endoteliales proliferan activamente y se organizan en vasos sanguíneos. Tras la exposición a estímulos angiogénicos con factores de crecimiento tales como el VEGF y el bFGF, las células endoteliales vuelven a entrar en el ciclo celular, proliferan, migran y se organizan en una red tridimensional. La capacidad de los tumores para expandirse y metastatizar depende de la formación de esta red vascular.
La unión del VEGF o el bFGF a su receptor correspondiente da como resultado la dimerización, autofosforilación sobre residuos tirosina y activación enzimática. Estos residuos fosfotirosina sirven como sitios de "acoplamiento" para moléculas de señalización aguas abajo específicas y la activación enzimática da como resultado la proliferación de las células endoteliales. La interrupción de estas vías inhibiría la proliferación de las células endoteliales. La interrupción de la vía del FGFR-1 también afectaría a la proliferación de células tumorales puesto que esta quinasa está activa en muchos tipos tumorales, además de en células endoteliales en proliferación. Por último, evidencias recientes también sugieren que la interrupción de la señalización del VEGF inhibe la migración de las células endoteliales, un proceso crítico en la formación de la red vascular.
La sobreexpresión y activación del VEGFR-2 y FGFR-1 en la vasculatura asociada a tumores ha sugerido un papel para estas moléculas en la angiogénesis tumoral. La angiogénesis y el posterior crecimiento tumoral se inhiben con anticuerpos dirigidos contra el ligando VEGF y los receptores del VEGF, y por receptores VEGFR-2 solubles truncados (que carecen de una secuencia transmembrana y del dominio quinasa citoplasmático). Las mutaciones dominantes introducidas en el VEGFR-2 o FGFR-1 que producen una pérdida de la actividad enzimática inhiben el crecimiento tumoral in vivo. El direccionamiento antisentido de estos receptores o de sus ligandos cognados también inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral. Evidencias recientes han elucidado, en parte, los requerimientos temporales de estos receptores en el crecimiento tumoral. Parece que la señalización del VEGF es crítica en el crecimiento temprano del tumor y el bFGF es más importante en un momento posterior asociado a la expansión del tumor.
Otros RTKs tales como el HER1 y HER2 están implicados en la proliferación celular y se han asociado a enfermedades tales como la psoriasis y el cáncer. La interrupción de la transducción de señales por inhibición de estas quinasas tendría un efecto antiproliferativo y terapéutico.
La presente invención se resume mediante los siguientes artículos:
1. Un compuesto con la fórmula siguiente:
1
en la que:
R^{1} es hidrógeno, CH_{3}, OH, OCH_{3}, SH, SCH_{3}, OCOR^{21}, SOR^{22}, SO_{2}R^{23}, SO_{2}NR^{24}R^{25}, CO_{2}R^{26}, CONR^{27}R^{28}, NH_{2}, NR^{29}SO_{2}R^{30}R^{31}, NR^{32}SO_{2}R^{33}, NR^{34}COR^{35}, NR^{36}CO_{2}R^{37}, NR^{38}CONR^{39}R^{40}, halógeno, nitro, o ciano;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, para cuando X es halo, nitro o ciano, R^{2} está ausente o, cuando Y es halo, nitro o ciano, R^{3} está ausente;
X e Y son independientemente O, OCO, S, SO, SO_{2}, CO, CO_{2}, NR^{10}, NR^{11}CO, NR^{12}CONR^{13}, NR^{14}CO_{2}, NR^{15}SO_{2}, NR^{16}SO_{2}NR^{17}, SO_{2}NR^{18}, CONR^{19}, halógeno, nitro, ciano, o X o Y están ausentes;
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38}, R^{39} y R^{40} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; y
R^{22}, R^{23}, R^{33} y R^{37} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; con la exclusión del compuesto con la fórmula:
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en la que el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por, uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos;
el término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por, uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi;
el término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido por, uno a dos sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo;
el término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido por, un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo;
los términos "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, insaturado o completamente saturado, opcionalmente sustituido, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono o heterociclos más pequeños seleccionados entre epóxidos y aziridinas;
sustituyentes de heterocíclico y heterociclo incluyen uno o más grupos alquilo o aralquilo o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes para alquilo.
2. El compuesto del artículo 1, en la que X es CO_{2}.
3. El compuesto del artículo 1, en la que R^{2} es alquilo C_{1-4}.
4. El compuesto del artículo 1, en la que R^{3} es alquilo C_{1-4}.
5. El compuesto del artículo 1, en la que Y está ausente.
Con los compuestos de la presente invención, se pueden preparar compuestos con la fórmula I,
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que también se describen en el presente documento. Los compuestos con la fórmula I, sus enantiómeros, diasterómeros, y sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables inhiben la actividad tirosina quinasa de receptores de factores de crecimiento tales como VEGFR-2. En la fórmula I y a lo largo de esta memoria descriptiva, los símbolos anteriores se definen como para la fórmula Ia anterior y además: Z se selecciona entre O, S, N, o CR^{20};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, o R^{4} y R^{5} pueden formar juntos un anillo monocíclico carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, de 7-11 miembros opcionalmente sustituido, excepto cuando Z es O o S, R^{5} está ausente, o cuando Z es nitrógeno, R^{4} y R^{5} ambos no son hidrógeno;
R^{6} es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, NR^{7}R^{8}, OR^{9} o halógeno;
R^{7}, R^{8}, y R^{9} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; y
R^{20} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior o alquilo sustituido, o R^{20} está ausente si el carbono al que está unido es parte de un anillo arilo o heteroarilo insaturado; con la exclusión del ácido trimetil-2,4-bis(dimetilamino)pirrolo[2,1-f]-1,2,4-triazin-5,6,7,-tricarboxílico y 2-dimetil-amino-pirrolo-[2,1-f]-1,2,4-triazinas sustituidas en la posición 4 por piperidino, morfolino, 4-bencil-piperacino y N-4'-acetilfenilpiperacino, butilamino, etoxi, fenoxi, OH, SH o SCH_{3}; y
con la condición de que:
a. R^{2} no puede ser hidrógeno si X es SO, SO_{2}, NR^{13}CO_{2}, o NR^{14}SO_{2}
b. R^{3} no puede ser hidrógeno si Y es SO, SO_{2}, NR^{13}CO_{2}, o NR^{14}SO_{2}.
A continuación se listan definiciones de diversos términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se usan a lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que se limite de otra forma en ejemplos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados no sustituidos de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes, tales como, halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes de amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo, SO_{2}NH_{2}, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo, CONH_{2}, carbamilo sustituido, por ejemplo, CONH-alquilo, CONH-arilo, CONH-aralquilo o casos en los que hay dos sustituyentes sobre el nitrógeno seleccionados entre alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, tales como, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Donde se indique anteriormente que el sustituyente está adicionalmente sustituido, lo estará con alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la fracción anular, tales como fenilo, naftilo, grupos bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo.
El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido con, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes tales como alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede estar adicionalmente sustituido por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, sustituido alquilo o aralquilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo y al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, por ejemplo, piridina, tetrazol, indazol.
El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono, y más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro dobles enlaces.
El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con, por ejemplo, uno a dos sustituyentes, tales como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono, y más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro triples enlaces.
El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido con, por ejemplo, un sustituyente, tal como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo, por ejemplo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a sistemas anulares hidrocarbonados cíclicos saturados opcionalmente sustituidos, que contienen preferentemente de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo que pueden estar adicionalmente fusionados con un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7} insaturado. Grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo como se ha descrito anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.
Los términos "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, insaturado o completamente saturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo que puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno también pueden estar opcionalmente cuaternizadados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperacinilo, 2-oxopiperacinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y triazolilo, y similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen 2,3-dihidro-2-oxo-1H-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolicinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tales como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiacinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilsulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalacinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares.
Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo o aralquilo como se ha descrito anteriormente o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo. También se incluyen heterociclos más pequeños, tales como, epóxidos y aziridinas.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.
Los compuestos con la fórmula I pueden formar sales. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en el aislamiento o la purificación de estos compuestos.
Los compuestos con la fórmula I pueden formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con metales alcalino-térreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Esas sales se pueden formar como sabrán aquellos expertos en la materia.
Los compuestos con la fórmula I pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Esas sales incluyen aquéllas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido bencenosulfónico, ácido toluensulfónico y diversos otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Dichas sales se pueden formar como sabrán aquellos expertos en la materia.
Además, se pueden formar iones bipolares ("sales internas").
Están contemplados todos los esteroisómeros de los compuestos de la presente invención, ya sea en forma de mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos según la invención abarca todos los posibles esteroisómeros y sus mezclas. Muy particularmente abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver mediante procedimientos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía quiral en columna. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos mediante procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.
Los compuestos con la fórmula I también pueden tener forma de profármacos. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para dar el agente bioactivo (es decir, el compuesto para las fórmulas I) es un profármaco.
Diversas formas de profármacos son muy conocidas en la materia. Para ejemplos de esos derivados de profármacos, véase:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, y col. (Acamedic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8-, 1-38 (1992);
Además se debe entender que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos con la fórmula I se pueden obtener mediante procedimientos de solvatación conocidos de forma general en la técnica.
Uso y utilidad
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertas pirrolotriazinas son inhibidores de proteína quinasas. Más específicamente, inhiben los efectos del VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de estados patológicos asociados a angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada tales como cáncer. Una composición farmacéutica de un compuesto con la fórmula I, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable se puede usar en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. En particular, dicha composición farmacéutica se espera que inhiba el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes asociados al VEGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente del VEGF para su crecimiento y expansión, incluyendo por ejemplo, cánceres de vejiga, células escamosas, cabeza, colorrectal, esofágico, ginecológico (tal como de ovario), páncreas, mama, próstata, pulmón, vulva, piel, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático (tal como tiroides), estómago, laringe y pulmón. Esos compuestos representados mediante la fórmula I también son útiles en el tratamiento de trastornos no cancerosos tales como la diabetes, retinopatía diabética, psoriasis, artritis reumatoide, obesidad, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes), ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y enfermedades oculares con proliferación de los vasos de la retina, retinopatía diabética, retinopatía del recién nacido prematuro y degeneración macular o en la prevención de la implantación del blastocito en un mamífero, tratamiento de la ateroesclerosis, eccema, escleroderma, hemangioma. Los compuestos con la fórmula I poseen una buena actividad contra el receptor tirosina quinasa del VEGF aunque poseen alguna actividad contra otras tirosina quinasas.
Así, en el presente documento también se describe el uso de un compuesto con la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, así como un procedimiento para producir un efecto antangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de ese tratamiento que comprende la administración a dicho animal de una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se ha definido anteriormente en el presente documento.
Los compuestos con la fórmula I también inhiben otros receptores tirosina quinasas incluyendo el HER1 y HER2 y, por tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como psoriasis y cáncer. Se ha demostrado que el receptor quinasa HER1 se expresa y se activa en muchos tumores sólidos incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas, colorrectal y cáncer de mama. De manera similar, se ha demostrado que el receptor quinasa HER2 se sobre-expresa en cáncer de mama, ovario, pulmón y gástrico. Los anticuerpos monoclonales que regulan por disminución la abundancia del receptor HER2 o inhiben la señalización mediante el receptor HER1 han demostrado su eficacia antitumoral en estudios preclínicos y clínicos. Por tanto se espera que los inhibidores de las quinasas del HER1 y HER2 tengan eficacia en el tratamiento de tumores que dependen de la señalización de cualquiera de los dos receptores. La capacidad de estos compuestos para inhibir el HER1 se añade a su uso como agentes antiangiogénicos. Véanse los siguientes documentos y referencias allí citadas: Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., y Slamon, D. J., "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17(9), p. 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., y Mendelsohn, J., "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18(4), p. 904-914 (2000).
Además, los compuestos con la fórmula I se pueden usar como contraceptivos en mamíferos.
El tratamiento antiproliferativo, antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular definido anteriormente en el presente documento se puede aplicar como única terapia o puede involucrar, además de un compuesto con la fórmula I, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Ese tratamiento conjunto se puede llevar a cabo por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los compuestos con la fórmula I también pueden ser útiles en combinación con agentes y tratamientos anticancerígenos y citotóxicos conocidos; incluyendo radiación. Si se formulan como una dosis fija, esos productos de combinación emplean los compuestos con la fórmula I dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos con la fórmula I se pueden usar secuencialmente con agentes y tratamientos anticancerígenos y citotóxicos conocidos, incluyendo radiación cuando no sea apropiada una formulación de combinación.
En el campo de la oncología médica es práctica habitual usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica el otro(s) componente(s) de ese tratamiento conjunto, además del tratamiento antiproliferativo, antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular definido anteriormente en el presente documento, puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Esa quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico:
(i) agentes antiangiogénicos que funcionan mediante mecanismos diferentes de aquellos definidos anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función \alphav\beta3 integrina, arigiostatina, razoxin);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifen, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, borazol, exemestano), anti-hormonas, antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de la LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de la testosterona 5\alpha-dihidroreductasa (por ejemplo, finasterida), inhibidores de la farnesiltransferasa, agentes anti-invasivos (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función receptora del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función factor de crecimiento, (esos factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos, esos inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento, anticuerpos contra el receptor de factores de crecimiento, inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de la serina/treonina quinasa); y
(iii) fármacos antiproliferativos/anti-neoplásicos y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como el metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales intercalantes (por ejemplo, antraciclinas como doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida nitrosoureas, tiotefano); agentes anti-mitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina y taxoides como el taxol, taxotere y nuevos agentes de microtúbulos como análogos de epotilona, análogos de discodermolida, y análogos de eleuterobin); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán); inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridoles); y modificadores de la respuesta biológica.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos con la fórmula I tienen interés por sus efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular. Se espera que estos compuestos sean útiles en un amplio intervalo de estados patológicos incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, obesidad, neuropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y enfermedades oculares asociadas a proliferación de los vasos de la retina tales como retinopatía diabética.
Más específicamente, los compuestos con la fórmula I son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo (pero no limitado a) los siguientes:
- carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;
- tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt;
- tumores hematopoyéticos del linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;
- tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
- tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas y
- otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las quinasas en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso patológico que se caracterice por una proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis tras angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo del trasplante, choque endotóxico, e infecciones fúngicas.
Los compuestos con la fórmula I pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos con la fórmula I, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo, pero no limitado a aquellos tipos mencionados anteriormente), infecciones víricas (incluyendo pero no limitado a herpevirus, virus de la viruela, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), prevención del sida en personas infectadas con el VIH, enfermedades autoinmunitarias (incluyendo pero no limitado a lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis autoinmunitaria, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, y diabetes mellitus autoinmunitaria), enfermedades neurodegenerativas (incluyendo, pero no limitado a la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el sida, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada a infartos de miocardio, lesión de isquemia y reperfusión, arritmias, aterosclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por una toxina, enfermedades hematológicas (incluyendo pero no limitado a la anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero no limitado a la osteoporosis y la artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer.
Los compuestos con la fórmula I son especialmente útiles en el tratamiento de tumores que tienen una incidencia elevada de actividad tirosina quinasa, tales como tumores de colon, pulmón, y pancreáticos. Con la administración de una composición (o una combinación) de los compuestos con la fórmula I, se reduce el desarrollo de tumores en un hospedador mamífero.
Los compuestos con la fórmula I también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades distintas al cáncer que pueden estar asociadas a las vías de transducción de señales que operan a través de los receptores de factores de crecimiento tales como VEGFR-2.
Los compuestos con la fórmula I se pueden formular con un vehículo o un diluyente farmacéutico para la administración por vía oral, intravenosa o subcutánea. La composición farmacéutica se puede formular de una manera clásica usando vehículos, diluyentes y aditivos, sólidos o líquidos, apropiados para el modo de administración deseado. Oralmente, los compuestos se pueden administrar en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y similares. Los compuestos se pueden administrar en un intervalo de dosificaciones de 0,05 a 200 mg/kg/día aproximadamente, preferentemente menos de 100 mg/kg/día aproximadamente, en una sola dosis o en 2 a 4 dosis divididas.
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Ensayos biológicos Ensayo con el VEGFR-2 y FGFR-1 quinasa
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Las mezclas de incubación empleadas para el ensayo del VEGFR-2 o FGFR-1 contienen el sustrato sintético polyGlu:Tyr, (4:1), ATP, ATP-\gamma-^{33}P y un tampón que contiene Mn^{++} y/o Mg^{++}, DTT, BSA, y tampón Tris. La reacción se inicia con la adición de la enzima y después de 60 minutos se detiene con la adición de TCA al 30%. Los inhibidores se llevan hasta 10 mM en DMSO al 100%. Los ensayos se preparan en un formato de 96 pocillos. Los compuestos se diluyen a 1:500 en DMSO al 100% y a continuación a 1:10 en agua para una concentración final de DMSO al 10%. Se añaden 10 \mul a las columnas B-H en un formato de 96 pocillos de DMSO al 10%. Se añaden 20 \mul de compuesto a la columna A a una concentración 5 veces superior que las condiciones de carrera. Se transfirieron 10 \mul a cada columna con 10 fases de pipeteo para mezclar, y se descartaron 10 \mul en la columna F. La columna G es un control sin compuesto y la columna H es un control sin compuesto y sin enzima. La enzima y el sustrato se introducen usando una estación Tomtec Quadra.
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Las placas se cubrieron con cubreplacas adhesivos, se incubaron 27ºC durante 60 minutos, y a continuación se precipitó en ácido con TCA durante 20 minutos en hielo. El precipitado se transfirió a microplacas UniFilter-96, GF/C usando un recolector Tomtec o Packard FilterMate. La actividad se determinó cuantificando la radiactividad incorporada usando un contador de centelleo de microplacas Packard TopCount Microplate Scintillation Counter después de la adición del cóctel Microscint-20 a cada pocillo seco de las microplacas UniFilter.
Los presentes compuestos inhiben los VEGFR-2 y FGFR-1 quinasa con valores de CI_{50} entre 0,003-25 \muM.
Ensayos con el HER1 o HER2 quinasa
Los compuestos de interés se sometieron a ensayo en un tampón quinasa que contenía Tris\cdotHCl 20 mM, pH 7,5, MnCl_{2} 10 mM, ditiotreitol 0,5 mM, seroalbúmina bovina a 0,1 mg/ml, poly(glu/tyr, 4:1) a 0,1 mg/ml, ATP 1 \muM, y 4 \muCi/ml de [\gamma-^{33}P]ATP. Poly(glu/tyr, 4:1) es un polímero sintético que sirve como aceptor de fosforilo y se adquirió en Sigma Chemicals. La reacción quinasa se inició con la adición de la enzima y las mezclas de reacción se incubaron a 26ºC durante 1 h. La reacción se detuvo con la adición de EDTA 50 mM y las proteínas se precipitaron con la adición de ácido tricloroacético al 5%. Las proteínas precipitadas se recuperaron por filtración sobre placas Packard Unifilter y se midió la cantidad de radiactividad incorporada en un contador de centelleo Topcount.
Para la preparación del HER1 recombinante, se expresó la secuencia citoplasmática del receptor en células de insecto en forma de proteína de fusión GST, que se purificó por cromatografía de afinidad. La secuencia citoplasmática del HER2 se subclonó en el vector de expresión de baculovirus pBlueBac4 (Invitrogen) y se expresó en una proteína sin marcar en células de insecto. La proteína recombinante se purificó parcialmente por cromatografía de intercambio iónico. Los presentes compuestos inhiben los HER-1 y HER-2 quinasa con valores de CI_{50} entre 0,003-25 \muM.
Procedimientos de preparación
Ciertos compuestos con la fórmula I se pueden preparar de manera general según los siguientes esquemas y con los conocimientos de alguien experto en la materia.
Esquema 1
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Etapa 1
La primera etapa se consigue con la reacción de un 2-formilpirrol opcionalmente sustituido (producto 1) con un reactivo aminante, tal como ácido hidroxilamin-O-sulfónico, en un disolvente acuoso a temperatura ambiente, seguido por tratamiento en frío con una base tal como KOH. Los compuestos 1 se pueden obtener a partir de pirroles sustituidos mediante formilación, por ejemplo, mediante reacción con oxicloruro de fósforo y DMF. Se puede obtener un metilpirrol por reducción de un formilpirrol, por ejemplo, por reacción con hidruro de litio y aluminio.
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Etapa 2
El producto 2 se hace reaccionar con una base acuosa tal como KOH a temperatura ambiente para formar el producto 3 del Esquema 1.
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Etapa 3
El compuesto 3 se hace reaccionar con un agente acilante, tal como ácido fórmico, en un disolvente acuoso, para formar el producto 4 del Esquema 1.
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Etapa 4
El compuesto 4 se cicla con una base como metóxido sódico en metanol con calentamiento para formar el producto 5 del Esquema 1.
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Etapa 5
El compuesto 5 se halogena, por ejemplo, con oxibromuro de fósforo a temperatura elevada, para formar el producto 6 del Esquema 1.
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Etapa 6
El compuesto 6 se hace reaccionar con una amina tal como una anilina en un disolvente orgánico, como acetonitrilo, para formar el producto de 7 de Esquema 1.
El compuesto 7 del Esquema 1, en el que R^{1} = 7-halógeno, se puede preparar a partir del compuesto 7 del Esquema 1, en el que R^{1} = hidrógeno, por reacción con un agente halogenante tal como bromo en un disolvente adecuado tal como ácido acético.
Esquema 2
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Etapa 1
Un anión de isocianuro de tosilmetilo (TosMIC) se hace reaccionar con un aceptor de Michael tal como crotanoato de etilo para obtener el pirrol 1 disustituido. Un anión de TosMIC se puede preparar tratando una disolución de TosMIC en dimetilsulfóxido (DMSO) con una base tal como hidruro sódico (NaH) a temperatura ambiente o una disolución de TosMIC en tetrahidrofurano (THF) con hexametildisilazano de litio a -78ºC.
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Etapa 2
El tratamiento del pirrol 1 con un agente acilante tal como cloruro de tricloroacetilo en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio de temperatura ambiente a 50ºC seguido por tratamiento con metóxido sódico puede dar el pirrol 2 trisustituido. Alternativamente, siguiendo el procedimiento publicado de (M. Suzuki, M. Miyoshi, K. Matsumoto J. Org. Chem. 1974, 39, 1980) se puede obtener el Compuesto 2 calentando un aldehído, tal como acetaldehído, con 2 equivalentes de isocianoacetato de etilo en presencia de una base, tal como DBU, en un disolvente orgánico, tal como THF.
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Etapa 3
El pirrol 2 se puede aminar con un agente aminante, tal como difenilfosforilhidroxilamina, en presencia de una base, tal como hidruro sódico a temperatura ambiente en disolventes orgánicos, tal como dimetilformamida (DMF).
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Etapa 4
El pirrol 3 N-aminado tras calentar de 120 a 195ºC con formamida puede experimentar ciclación para dar la 1,2,4-triazina 4.
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Etapa 5
Tras el tratamiento del compuesto 4 con un agente halogenante, tal como oxibromuro de fósforo de 60 a 115ºC, en presencia o ausencia de un codisolvente tal como 1,2-dicloroetano, se puede obtener el compuesto 5.
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Etapa 6
El compuesto 5 se hace reaccionar con aminas, tales como anilinas en un disolvente orgánico, tal como DMF, para obtener el compuesto 6. Alternativamente, el compuesto 5 se trata con un anión de un compuesto heterocíclico, tal como oxindol, en un disolvente orgánico, tal como THF.
Esquema 3
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Etapa 1
Un éster de glicina convenientemente N-protegido, tal como con un grupo bencilo, se puede añadir a malonato de dialquilmetileno de temperatura ambiente a 80ºC para obtener el compuesto 1.
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Etapa 2
El compuesto 1 se puede someter a ciclación para formar el pirrol 2 tras el tratamiento con una base fuerte, tal como hexametildisilazano de litio de -78ºC a temperatura ambiente en un disolvente orgánico tal como THF.
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Etapa 3
El compuesto 2 se puede alquilar por tratamiento con un agente alquilante, tal como yodometano o dimetilsulfato, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente orgánico, tal como acetona o DMF.
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Etapa 4
La desprotección del compuesto 3 se puede conseguir, cuando está opcionalmente protegido con grupos tales como bencilo, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio, en presencia de formato de amonio.
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Etapa 5
El compuesto 4 se puede convertir en el compuesto 5 de una manera análoga a la descrita en el Esquema 2.
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Etapa 6
La hidrólisis del grupo éster en el compuesto 5 se puede conseguir por tratamiento con una base tal como hidróxido de potasio acuoso. El ácido resultante se puede acoplar con una amina en presencia de un agente acoplante, tal como DCC o PyBrop.
Esquema 4
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Etapa 1
El compuesto 5 del Esquema 3 se puede convertir al ácido carboxílico por tratamiento con una base tal como hidróxido de potasio acuoso. Este ácido se puede someter a reordenamiento de Curtius por tratamiento con difenilfosforilazida en presencia de un alcohol, tal como alcohol bencílico, en un disolvente orgánico, tal como 1,4-dioxano, para dar el compuesto 1.
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Etapa 2
La desprotección del grupo carbamato se puede conseguir, cuando está opcionalmente protegido con grupos tales como carbobenciloxi, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio.
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Etapa 3
El grupo amino del compuesto 2 se puede acilar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido carboxílico en presencia de un agente acoplante tal como DCC, o se puede sulfonilar, por ejemplo por tratamiento con un cloruro de sulfonilo. Alternativamente, el grupo amino del compuesto 2 se puede alquilar con haluros de alquilo o se puede someter a aminación reductora con aldehídos en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico.
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Esquema 5
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Etapa 1
El compuesto 1 (iminodicarboxilato) protegido de manera conveniente se puede ciclar por tratamiento con dialquiloxalato en presencia de una base, tal como metóxido sódico, en un disolvente orgánico, tal como metanol.
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Etapa 2
El compuesto 2 tras la desprotección selectiva, tal como con ácido trifluoroacético (TFA) cuando está opcionalmente protegido con terc-butil éster, se somete a descarboxilación para dar el compuesto 3 en el que R' = H. La Etapa 2 se omite para formar el compuesto 3 en el que R^{1} = COOR^{26}.
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Etapa 3
El grupo hidroxilo del compuesto 3 se puede eterificar por reacción con un agente alquilante, tal como dimetilsulfato.
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Etapa 4
El compuesto 4 se puede desproteger por hidrogenación, cuando está opcionalmente protegido como con un grupo bencilo, para obtener el compuesto 5.
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Etapa 5
A continuación el compuesto 5 se puede convertir en el compuesto 6 de una forma análoga a la descrita en la Etapa 4 del Esquema 3 seguido por las etapas 3 a 6 del Esquema 2.
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Esquema 6
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Etapa 1
El compuesto 5 del Esquema 2 se puede eterificar en posición 4, por ejemplo, por tratamiento con anión fenóxido.
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Etapa 2
La reducción con un agente reductor, tal como DIBAL, en un disolvente orgánico, tal como tolueno, puede dar el alcohol 2.
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Etapa 3
La oxidación del alcohol se puede conseguir por tratamiento del compuesto 2, por ejemplo, con MnO_{2} a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como tolueno.
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Etapa 4
El tratamiento del compuesto 3 con un oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) en un disolvente orgánico, tal como diclorometano, seguido por hidrólisis acuosa con una base, tal como bicarbonato de potasio, puede dar el hidroxicompuesto 4.
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Etapa 5
La alquilación del grupo fenólico en el compuesto 4 con un agente, tal como yodometano, en presencia de una base, tal como NaH, de temperatura ambiente a 100ºC, puede dar el compuesto 5.
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Etapa 6
La hidrólisis del compuesto 5 se puede conseguir por tratamiento con un ácido, tal como HCl acuoso, a una temperatura elevada para dar el compuesto 6.
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Etapa 7
El compuesto 6 se puede convertir en el compuesto 7 usando procedimientos análogos a los descritos en el Esquema 2.
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Esquema 7
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Etapa 1
Un compuesto 3 del Esquema 6 se puede someter a reacción de Wittig, por ejemplo, con fosfonatos tales como dietilfosfonoacetato de metilo, en un disolvente orgánico, tal como diclorometano, en presencia de una base, tal como NaH para dar el compuesto 1.
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Etapa 2
El doble enlace se puede hidrogenar por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio.
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Etapa 3
El compuesto 2 se puede convertir en el compuesto 3 mediante procedimientos descritos en el Esquema 2.
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Etapa 4
La hidrólisis del éster, como se ha descrito anteriormente, seguida por el acoplamiento del ácido resultante con una amina en presencia de un agente acoplante, tal como DCC, puede dar el compuesto 4.
Además, se pueden preparar otros compuestos con la fórmula I usando procedimientos conocidos de forma general por aquellos expertos en la materia. En particular, los siguientes ejemplos proporcionan procedimientos adicionales que usan los compuestos de esta invención para la preparación de los compuestos con la fórmula I.
La invención se describirá ahora en profundidad con los siguientes ejemplos de trabajo, que son formas de realización preferidas de la invención. Todas las temperaturas están en grados Celsius (ºC) a menos que se indique otra cosa. Las purificaciones por HPLC se realizaron en columnas C18 de fase inversa (RP) usando mezclas de agua/metanol y ácido trifluoroacético como disolución tampón. Estos ejemplos son ilustrativos más que limitantes y se debe entender que puede haber otras formas de realización que caigan dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.
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Ejemplo 1
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N-(4-clorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina A. 4-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
Una mezcla de 50 mg (0,37 mmol) de pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona [preparada como se describe en S.A.Patilo, B.A. Otter y R.S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781-786 (1994)] y 0,5 g de oxibromuro de fósforo se calentó a 60ºC durante 20 min, en argón. Inicialmente se obtuvo un fundido naranja claro que solidificó en un sólido amarillo tras calentamiento continuado. Se añadió hielo al sólido con agitación vigorosa. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se retiró para dar 63 mg de Compuesto A en bruto en forma de aceite naranja que cristalizó al permanecer en reposo. (M+H)^{+} = 198+, 200+.
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B. 4-(4-clorofenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
Una disolución de 60 mg (0,3 mmol) de Compuesto A y 38 mg (0,3 mmol) de p-cloroanilina en 1,5 ml de acetonitrilo se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y en argón. Se obtuvo un precipitado blanco que se retiró por filtración. La pasta del filtro se suspendió en acetato de etilo y se añadió NaHCO_{3} saturado y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una disolución. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar 23 mg (0,094 mmol, 31%) del compuesto del Ejemplo 1 en forma de sólido blanco. (M+H)^{+} = 245+.
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Ejemplo 2
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2-metil-5-(pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)fenol
El compuesto del Ejemplo 2 se preparó en forma de sólido blanco con el 49% de rendimiento a partir de Compuesto A del Ejemplo 1 y 3-hidroxi-4-metilanilina como se ha descrito para el Compuesto B del Ejemplo 1. (M+H)^{+} =
241+.
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Ejemplo 3
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14 
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N-(4-cloro-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
El compuesto del Ejemplo 3 se preparó en forma de sólido blanco con el 40% de rendimiento a partir de Compuesto A del Ejemplo 1 y 2-fluoro-4-cloroanilina como se ha descrito para el Compuesto B del Ejemplo 1. (M+H)^{+} =
263+.
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Ejemplo 4
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7-bromo-N-(4-clorofenil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
A una disolución de 26 mg (0,11 mmol) del compuesto del Ejemplo 1 en 1 ml de ácido acético se le añadió gota a gota una disolución de 19 mg de bromo en 100 ml de ácido acético. Se obtuvo un precipitado blanco durante la adición. Se prosiguió con la agitación durante 1 h, en argón. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se trató con NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica clara incolora se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar un residuo sólido blanco. Este material se sometió a cromatografía súbita en una columna de 15 cm^{3} de gel de sílice. La elución con cloroformo (100%) dio 18 mg (0,06 mmol, 50%) del compuesto del Ejemplo 4 en forma de sólido blanco. (M+H)^{+} = 323, 325+.
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Ejemplo 5
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2-metil-5-[(6-metilpirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino]fenol A. 2-formil-3-metilpirrol-2-formil-4-metilpirrol
A 3,15 ml (41 mmol) de DMF a 0ºC en argón se le añadió gota a gota 3,81 ml (41 mmol) de oxicloruro de fósforo. Se retiró el baño de enfriamiento y se prosiguió con la agitación durante 15 min. La disolución se diluyó con 9 ml de 1,2-dicloroetano y se enfrió de nuevo a 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de 3,0 g (37 mmol) de 3-metilpirrol en 9 ml de 1,2-dicloroetano. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 15 min, se enfrió a 0ºC y se añadió una disolución de 16,2 g (203 mmol) de acetato sódico en 45 ml de agua con agitación vigorosa. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 20 min y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} saturado hasta pH 7, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se retiró para dar un sólido oleoso oscuro que se purificó por cromatografía súbita (10% de EtOAc:hexano) para dar 3,6 g (89%) de una mezcla 4:1 de 2-formil-3-metilpirrol y 2-formil-4-metilpirrol en forma de sólido amarillo pálido.
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B. 1-amino-2-aminocarbonil-4-metil-pirrol
El Compuesto A se aminó en forma de mezcla isomérica como se describe en S.A. Patilo, B.A. Otter y R.S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781-786 (1994) para formar una mezcla 2:1 de 1-amino-2-ciano-3-metilpirrol y 1-amino-2-ciano-4-metilpirrol con un rendimiento combinado del 20%. La mezcla de nitrilos se hidrolizó como se describe en la referencia para formar el Compuesto B, así como 1-amino-2-ciano-3-metilpirrol sin reaccionar, que se separaron por cromatografía súbita (10% de EtOAc:hexano).
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C. 6-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
El Compuesto C se preparó a partir del Compuesto B como se describe en S.A.Patilo, B.A. Otter y R.S. Klein, J Het. Chem., 31, 781-786 (1994).
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D. 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
El compuesto del Ejemplo 5 se preparó a partir del Compuesto C usando la secuencia de 2 etapas de Compuesto A del Ejemplo 1 y del Compuesto B del Ejemplo 1, usando 3-hidroxi-4-metilanilina. (M+H)^{+} = 255.
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Ejemplo 6
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N-(4-bromo-2-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
El compuesto del título se preparó en forma de sólido blanco con el 57% de rendimiento a partir de Compuesto A del Ejemplo 1 y 2-fluoro-4-bromoanilina como se ha descrito para el Compuesto B del Ejemplo 1. (M+H)^{+} = 307, 309.
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Ejemplo 7
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2-metil-5-[(5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino]fenol A. 1-amino-2-aminocarbonil-3-metil-pirrol
Una disolución de 290 mg (2,4 mmol) de 1-amino-2-ciano-3-metilpirrol (preparada como se describe en el Compuesto B del Ejemplo 5) y 3,5 g (62 mmol) de hidróxido de potasio en 2 ml de agua y 28 ml de etanol se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h. La mezcla se evaporó hasta casi sequedad, el residuo se diluyó con más agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar 274 mg (82%) de Compuesto A en forma de sólido blanco.
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B. 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
El compuesto del Ejemplo 7 se preparó a partir del Compuesto A como se ha descrito para los Compuestos C y D del Ejemplo 5. (M+H)^{+} = 255.
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Ejemplo 8
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N-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
El compuesto del Ejemplo 8 se preparó en forma de sólido blanco con el 29% de rendimiento global a partir de 5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona usando la secuencia de 2 etapas de los Compuestos A y B del Ejemplo 1, usando 2-fluoro-4-bromo-anilina. (M+H)^{+} = 321, 323.
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Ejemplo 9
20 
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N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
El compuesto del Ejemplo 9 se preparó en forma de sólido blanco con el 20% de rendimiento global a partir de Compuesto C del Ejemplo 5 usando la secuencia de 2 etapas del Compuesto A y del Compuesto B del Ejemplo 1, usando 2-fluoro-4-bromo-anilina. El producto se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice con al 10% de acetato de etilo/hexanos. (M+H)^{+} = 321, 323.
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Ejemplo 10
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21 
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1-[2,3-dihidro-6-(pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1H-indol-1-il]etanona
El compuesto del Ejemplo 10 se preparó en forma de sólido blanco con el 4% de rendimiento a partir de Compuesto A del Ejemplo 1 y 1-acetil-6-aminoindolina como se ha descrito para el Compuesto B del Ejemplo 1, usando el 10% de isopropanol/cloruro de metileno para la extracción, y con purificación por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo. (M+H)^{+} = 294.
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Ejemplo 11
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22 
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2-metil-5-[(7-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)aminol]fenol A. 2-metilpirrol
A 80 ml de una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en éter (80 mmol), a temperatura ambiente y en argón, se le añadió gota a gota una disolución de 4,0 g (40 mmol) de 2-formilpirrol a una velocidad suficiente para mantener un reflujo suave. Se prosiguió con el reflujo durante 6 h. El hidruro en exceso se hidrolizó por la adición secuencial gota a gota de 3 ml de agua (con enfriamiento), 3 ml de hidróxido sódico al 15%, y 9 ml de agua. Los sólidos resultantes se retiraron por filtración y la pasta del filtro se lavó bien con éter adicional. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo aceitoso oscuro se diluyó con cloruro de metileno, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró. El aceite oscuro resultante se destiló (kugelroh, 700 mm, 100ºC) para dar 1,13 g (35%) de Compuesto A en forma de aceite claro incoloro.
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B. 2-formil-5-metil-pirrol
A 0,54 ml de DMF, enfriando con hielo y en argón, se le añadió gota a gota 0,64 ml de POCl_{3}. La reacción, que solidificó durante la adición, se calentó ligeramente con un baño de agua caliente y la disolución clara incolora se agitó 20 min más después de que se hubo completado la adición. La mezcla se diluyó con 3 ml de 1,2-dicloroetano y, con enfriamiento, se le añadió gota a gota una disolución de 510 mg (6,3 mmol) de Compuesto A. La disolución se calentó a temperatura de reflujo durante 15 min, se enfrió en hielo y se añadió una disolución de 2,6 g (31,5 mmol) de acetato sódico con agitación vigorosa. La mezcla se calentó a 80ºC durante 20 min, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar un residuo aceitoso oscuro. Este material se sometió a cromatografía súbita en gel de sílice con el 10% de EtOAc:hexano para dar 126 mg (18%) de Compuesto B en forma de sólido tostado
claro.
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C. 1-amino-2-ciano-5-metil-pirrol
Una disolución de 140 mg (1,28 mmol) de Compuesto B en 2 ml de cloruro de metileno, a temperatura ambiente y en argón, se añadió rápidamente gota a gota a una disolución de 290 mg (1,35 mmol) de MSH (O-mesitilenosulfonil-hidroxilamina) en 2 ml de cloruro de metileno. Se obtuvo una disolución roja intensa que se agitó durante 0,5 h más. La mezcla se lavó dos veces con NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar un aceite rojo intenso. Una disolución de este material en 5 ml de DMF se añadió gota a gota a una suspensión de 102 mg (2,56 mmol) de hidruro sódico en 5 ml de DMF, a temperatura ambiente y en argón. El color rojo se consumió y la reacción se volvió amarilla oscura. Se prosiguió con la agitación durante 0,5 h más. La mezcla se enfrió en hielo y se añadió una disolución de 385 mg (1,8 mmol) de MSH en 5 ml de DMF. Se prosiguió con la agitación durante 1 h con enfriamiento. La disolución oscura se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua. La fase acuosa se volvió a extraer una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se retiraron los disolventes. El aceite rojo oscuro resultante se sometió a cromatografía súbita en gel de sílice con el 20% de EtOAc:hexano para dar 100 mg (65%) de Compuesto C en forma de sólido amarillo.
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D. 1-amino-2-aminocarbonil-5-metil-pirrol
A una disolución de 1,1 g (20 mmol) de KOH en 2,5 ml de agua se le añadió 100 mg (0,82 mmol) de Compuesto C. La suspensión se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se calentó a 50ºC durante 4 h. El precipitado resultante se retiró por filtración. La pasta del filtro se disolvió en acetato de etilo, la disolución se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar 58 mg de Compuesto D en forma de sólido amarillo. El filtrado acuoso se extrajo 3x con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar 11 mg más de Compuesto D en forma de sólido amarillo (total 69 mg, 60%).
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E. 7-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
Una disolución de 65 mg (0,47 mmol) de Compuesto D en 0,5 ml de ácido fórmico se calentó a 100ºC durante 4 h. Después de retirar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía súbita en gel de sílice con el 50% de EtOAc:hexano para dar 53 mg (76%) de Compuesto E en forma de sólido blanco.
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F. 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-7-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
El compuesto del Ejemplo 11 se preparó en forma de sólido blanco con el 30% de rendimiento global a partir de Compuesto E usando la secuencia de 2 etapas del Compuesto A del Ejemplo 1 y del Compuesto B del Ejemplo 1, usando 3-hidroxi-4-metilanilina. El producto se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice con el 25% de acetato de etilo/hexanos. (M+H)^{+} 255.
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Ejemplo 12
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23 
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N-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
El compuesto del Ejemplo 12 se preparó en forma de sólido blanco con el 33% de rendimiento global a partir de Compuesto E del Ejemplo 11 usando la secuencia de 2 etapas del Compuesto A del Ejemplo 1 y del Compuesto B del Ejemplo 1, usando 2-fluoro-4-bromoanilina. El producto se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice con el 10% de acetato de etilo/hexanos. (M+H)^{+} = 321, 323.
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Ejemplo 13
24
5-[(5,7-dimetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino]-2-metilfenol A. 2-formil-3,5-dimetilpirrol
A dimetilformamida (4,5 ml, 57,8 mmol) en argón a 0ºC se le añadió oxicloruro de fósforo (57,8 mmol) gota a gota en 5 min. El baño de enfriamiento se retiró y después de 15 min se añadió 1,2-dicloroetano (15 ml). La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se le añadió gota a gota en 15 min una disolución de 2,4-dimetilpirrol (52,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml). La reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 15 min, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente una disolución de acetato sódico (24 g) en agua (75 ml) y la mezcla resultante se calentó de nuevo a temperatura de reflujo durante 20 min. Después de que la mezcla de reacción se hubo enfriado a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y la fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 10% de acetato de etilo en hexano para dar 5,2 g (80%) del compuesto deseado 2-formil-3,5-dimetilpirrol. [M+H]^{+} = 124,1, [M-H]^{-} = 122,0.
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B. 5,7-dimetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
El Compuesto B se preparó a partir del A como se describe en [S.A.Patilo, B.A. Otter y R.S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781-786 (1994)]. Así, la retirada de ácido fórmico después de la reacción dio 5 mg (95%) de Compuesto B. RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,40 (s, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
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C. 5,7-dimetil-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
El compuesto del título se preparó tratando el Compuesto B con 3-hidroxi-4-metilanilina como se he descrito para el Compuesto B del Ejemplo 1. Así, después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo 14 mg (25%) de 5,7-dimetil-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 269,2, ESI [M-H]^{-} = 267,0; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,20 (sa, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 8,0, 5,7 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
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Ejemplo 14
25
5-[(6-etil-5,7-dimetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino]-2-metilfenol
El compuesto del título se preparó a partir del 2,4-dimetil-3-etilpirrol de una manera similar a la preparación del compuesto del Ejemplo 13 a partir de 3,5-dimetilpirrol. Así, después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo 19 mg (21%) de 5,7-dimetil-6-etil-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 297,3, [M-H]^{-} = 295,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,67 (sa, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,90 (sa, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 8,3, 5,8 Hz, 1H), 2,64 (c, J = 7,5, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,13 (t; J = 7,5, 3H).
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Ejemplo 15
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26 
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5-[(5,6-dimetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino]-2-metilfenol A. Preparación de 3,4-dimetilpirrol
A un matraz que contiene dietiléter anhidro (160 ml) se le añadió lentamente una disolución de LiAlH_{4} en THF (1 M, 71,01 mmol). Esta mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se añadió 3,4-pirroldicarboxilato de dietilo (5,0 g, 23,67 mmol) de forma fraccionada en forma de sólido a la disolución en 15 min. A continuación la mezcla de reacción se calentó a 45ºC (temperatura de reflujo) durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente Na_{2}SO_{4}\cdot10 H_{2}O (15 g). La mezcla se agitó durante 30 min y se añadieron lentamente 15 ml de NH_{4}Cl acuoso al 10% y la mezcla se agitó durante 15 min más. La mezcla se filtró y el residuo se enjuagó con acetato de etilo (3 x 20 ml). El filtrado se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10-20% de acetato de etilo en hexanos para dar 540 mg (24%) de 3,4-dimetilpirrol. MS: [M-H]^{-} = 94,0.
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B. 5,6-dimetil-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
El Compuesto A se convirtió en el compuesto del título de una manera similar a la preparación del compuesto del Ejemplo 13 a partir de 3,5-dimetilpirrol. Así, después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo 19 mg (21%) de 5,6-dimetil-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina en forma de sólido blanco. [M+H]^{+}
= 269,2, [M-H]^{-} = 267,0; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,30 (sa, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,9. Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
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Ejemplo 16
27 
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5-[(5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino]-2-metilfenol A. Preparación de 2-formil-3-etilpirrol
Se convirtió 3-etilpirrol en una mezcla de Compuesto A y 2-formil-4-etilpirrol como se describe en la preparación del Compuesto A del Ejemplo 5. [M+H]^{+} = 124,1.
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B. Preparación de 5-etil-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
La mezcla obtenida anteriormente se convirtió en el compuesto del título de una manera similar a la preparación del compuesto del Ejemplo 5 a partir del Compuesto B del Ejemplo 5. Así, después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo 22 mg (26%) de 5-etil-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 269,2, [M-H]^{-} = 267,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,80 (sa, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,99-6,89 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,87 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
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Ejemplo de referencia 17
28 
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5-[[2-(dimetilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino]-2-metilfenol
A una disolución de 4-cloro-2-dimetilaminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina (50 mg, 0,26 mmol) (Tetrahedron, 3037, 52, 1996, José Ma. Quintela, María J. Moreira y Carlos Peinador) en etanol (2,5 ml) en argón se le añadió 5-amino-o-cresol (35 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 75ºC. Después de enfriar, precipitó un sólido que se recristalizó en etanol caliente para dar 52 mg (72%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 284,2, ESI [M-H]^{-} = 282,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,52 (s, 1H), 7,13-6,98 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 3,15 (s, 6H), 2,19 (s, 3H).
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Ejemplo 18
29 
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Éster de etilo del ácido 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-fenilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico A. 3-carboetoxi-4-fenilpirrol
A una disolución 1,0 M de hexametildisilazida de litio en THF (41 ml, 41 mmol) a -78ºC se le añadió gota a gota en 45 min una disolución de isocianuro de tosilmetilo (8,1 g, 41 mmol) en THF. Después de agitar la reacción durante 45 min más, se añadió una disolución de cinnamato de trans-etilo (7,3 g, 41 mmol) en THF (40 ml) en 40 min. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 5 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 20-30% de acetato de etilo en hexanos para dar 3,4 g (41%) de 3-carboetoxi-4-fenilpirrol en forma de sólido blanquecino. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,62 (sa, 1H), 7,57-7,12 (m, 6H), 6,73 (s, 1H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
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B. 3-carboetoxi-4-fenil-5-formilpirrol
El Compuesto A se convirtió en el compuesto del título (74% de rendimiento) de una manera similar a la preparación del Compuesto A del Ejemplo 5 a partir de 3-metilpirrol. [M-H]^{-} = 242.
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C. 3-carboetoxi-4-fenil-5-cianopirrol
A una disolución de Compuesto B (0,55 g, 2,4 mmol) en piridina (10 ml) en argón a temperatura ambiente se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,18 g, 2,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió anhídrido acético (0,25 ml, 2,6 mmol) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 6 h. Se añadieron agua y acetato de etilo para inactivar la reacción y la mezcla se extrajo (3x) con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 25-50% de acetato de etilo en hexanos para dar 0,1 g (17%) de Compuesto C en forma de sólido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,92 (sa, 1H), 7,52-7,30 (m, 6H), 4,24 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
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D. 1-amino-3-carboetoxi-4-fenil-5-cianopirrol
A una suspensión de NaH (60% en aceite, 33 mg, 0,83 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC se le añadió Compuesto C (0,1 g, 0,42 mmol) en DMF (3 ml). Después de 10 min a 0ºC, se añadió difenilfosforilhidroxilamina (0,19 g, 0,83 mmol) pura seguido de DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 25ºC y a continuación se inactivó con tampón fosfato a pH 7 (15 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 25-50% de acetato de etilo en hexanos para dar 94 mg (85%) de Compuesto D. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,2 (sa, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47-7,35 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
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E. 5-fenil-6-carboetoxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
A una disolución de Compuesto D (94 mg, 0,4 mmol) en metanol (2 ml) y agua (2 ml) se le añadió perborato sódico tetrahidratado (0,28 g, 2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 15 h y a continuación se inactivó con agua (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. El residuo se calentó con ácido fórmico a 60ºC durante 5 h. El ácido fórmico se retiró y el material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 2-5% de metanol en cloroformo para dar 26 mg (26%) de Compuesto E. [M-H]^{-} = 282.
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F. 5-fenil-6-carboetoxi-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
Se combinó oxibromuro de fósforo (130 mg, 5 eq) con el Compuesto E (26 mg, 0,092 mmol) y se calentó a 60ºC durante 45 min. El fundido se echó en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (4 x 5 ml). Los extractos se lavaron con NaHCO_{3} saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío. El residuo se disolvió en CH_{3}CN (1,0 ml) y se añadió DMF (0,2 ml) y 5-amino-o-cresol (16 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche en argón a 25ºC. El disolvente se retiró sobre vacío, y el material en bruto primero se purificó por cromatografía radial en una placa de gel de sílice de 1 mm eluyendo con un gradiente del 2-5% de metanol en cloroformo, y a continuación por TLC preparativa (gel de sílice, 2% de metanol en cloroformo) para dar 6 mg (17%) del compuesto del título en forma de sólido amarillento. [M+H]^{+} = 389; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 5H), 7,14 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,28 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,47 (sa, 1H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
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Ejemplo 19
30
Éster de metilo del ácido 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico A. Éster de dimetilo del ácido 3-metilpirrol-2,4-dicarboxílico
A una suspensión de cloruro de aluminio (106,4 g, 798 mmol) en dicloroetano (700 ml) a -40ºC en nitrógeno se le añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (89 ml, 798 mmol). Se añadió una disolución de éster de metilo del ácido 4-metilpirrol-3-carboxílico (37 g, 266 mmol, preparado mediante el procedimiento análogo al Compuesto A del Ejemplo 18 usando crotanoato de metilo) en dicloroetano (200 ml) y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante todo el fin de semana (65 h). A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de aluminio (53,2 g) y cloruro de tricloroacetilo (44,6 g) en dicloroetano (450 ml) fríos preparados previamente. Después de 24 h más, la mezcla se echó con cuidado en un baño de agua helada (2 L) y el pH de la disolución se ajustó a 2,0. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico combinado se lavó con HCl 3 N, salmuera, a continuación se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró sobre vacío para dar un aceite oscuro. Este aceite se disolvió en metanol (400 ml), y la disolución resultante se enfrió a 0ºC en nitrógeno. A esta disolución se le añadió metóxido sódico (25% en metanol) hasta que el pH de la disolución fue de 10. Después de 1 h, la mezcla se concentró y a continuación se diluyó con agua helada (1 L) y el pH de la mezcla se ajustó a 6. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 1 L). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío. El sólido pardo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos para dar 44,3 g (84%) de Compuesto A. MS: [M+H]^{-} = 196.
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B. Éster de dimetilo del ácido 1-amino-3-metilpirrol-2,4-dicarboxílico
El Compuesto B se preparó a partir del Compuesto A (46 g, 213 mmol) de una manera similar al Compuesto D del Ejemplo 18 excepto que se retiró la mayoría del disolvente antes de la adición de agua. Así, después de la purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 25-30% de acetato de etilo en hexanos, se obtuvo 38 g (84%) de Compuesto B en forma de sólido blanco. ESI [M+H]^{+} = 213,1.
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C. Éster de metilo del ácido 5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona-6-carboxílico
El Compuesto B (38 g, 179 mmol) se combinó con formamida (400 ml) y se calentó a 165ºC durante 6 h. La reacción se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El material en bruto se purificó lavando con éter/hexanos (7/3) para dar 33,4 g (90%) de Compuesto C en forma de sólido blanco. ESI MS: [M-H]^{-} = 206,0.
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D. Éster de metilo del ácido 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la preparación del Compuesto F del Ejemplo 18. Así, después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo 13,5 mg (42%) del compuesto del título en forma de sólido amarillento. ESI [M+H]^{+} = 313,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
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Ejemplo 20
31
Ácido 4-[(3-hidroxi4-metilfenil)aminol-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
Se añadió una disolución acuosa de LiOH 1,0 M (0,16 mmol) al compuesto del Ejemplo 19 (26 mg, 0,083 mmol) en una mezcla de THF (0,6 ml), metanol (0,2 ml), y agua (0,2 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 2 h. Se añadió una disolución adicional de LiOH (0,5 ml) y la reacción se calentó a 50ºC durante 1,25 h. La reacción se llevó a pH 7 con una disolución acuosa de HCl al 5% y se extrajo con acetato de etilo (4 x 7 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron sobre vacío para dar 16 mg (67%) del compuesto del título en forma de sólido blanquecino. MS: [M+H]^{+} = 299,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,87 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
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Ejemplo 21
32
1-[[4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]carbonil]-4-metilpiperacina
A una disolución del compuesto del Ejemplo 20 (7 mg, 0,023 mmol) en DMF (0,4 ml) a 25ºC se le añadió N-metilpiperacina (3,5 \mul, 0,03 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (3 mg, 0,023 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (7 mg, 0,05 mmol). Después de 24 h, la mezcla se concentró, se diluyó con agua (2 ml), y se extrajo con acetato de etilo (5 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 5 ml). El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5-10% de metanol en cloroformo para dar 6,23 mg (70%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 381,3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,76 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82-3,44 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53-2,28 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
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Ejemplo 22
33
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida
El compuesto del Ejemplo 20 (7 mg, 0,023 mmol) se convirtió en 6 mg (65%) del compuesto del título en forma de sólido blanco de una manera similar a la preparación del compuesto del Ejemplo 21 a partir del compuesto del Ejemplo 20. MS: [M+H]^{+} = 395,3; RMN ^{1}H (DMF-d_{7}): \delta 9,56 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7:42 (sa, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 3,49-3,47 (m, 12H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
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Ejemplo 23
34
Éster de metilo del ácido 4-[(3-metoxi-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
A una disolución del compuesto del Ejemplo 19 (10,8. mg, 0,04 mmol) en CH_{3}CN (0,5 ml) y metanol (0,1 ml) se le añadió trimetilsilildiazometano (21 \mul, de disolución 2,0 M en THF). Después de 24 h, la TLC indicaba que no se había producido reacción. Se añadieron DMF (0,2 ml) y trimetilsilildiazometano adicional (0,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h más. Después de la adición de 1,1 eq más de trimetilsilildiazometano, la LC/MS indicaba la desaparición del alcohol de partida. Se añadió ácido acético (2 gotas) y la mezcla de reacción se concentró sobre vacío. El material en bruto primero se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 2-5% de metanol en cloroformo y a continuación por HPLC preparativa para dar 2,8 mg (25%) del compuesto del Ejemplo 23 en forma de sólido blanco. [M+H]^{+} = 327,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,92 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (d, 7 = 8,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
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Ejemplo 24
35
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-metanol
A una suspensión del Ejemplo 19 (23 mg, 0,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a -78ºC en argón se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tolueno, 0,15 ml). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 0ºC en 45 min. La TLC indicaba que quedaba material de partida y se añadió 1 equivalente más de hidruro de diisobutilaluminio a 0ºC. Después de 20 min la mezcla de reacción se echó en tartrato de sodio y potasio acuoso y se agitó durante 30 min. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5-10% de metanol en cloroformo para dar 8 mg (38%) del compuesto del Ejemplo 24 en forma de sólido. MS: [M+H]^{+} = 285,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,70 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0.Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
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Ejemplo 25
36 
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Éster de metilo del ácido 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)metilamino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico A. 5-metil-6-carbometoxi-4-(3-terc-butildimetilsililoxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
A una disolución del compuesto del Ejemplo 19 (31 mg, 0,1 mmol) en DMF (1 ml) a 25ºC en argón se le añadió cloruro de t-butildimetilsililo (19 mg, 0,13 mmol) e imidazol (11 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó 5 h a temperatura ambiente y a continuación se almacenó a -40ºC durante toda la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 25% de acetato de etilo en hexanos para dar 42 mg (100%) de Compuesto A. MS: (M+H)^{+} = 427,4.
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B. 5-metil-6-carbometoxi-4-(3-metoxi-4-metilfenil-N-metilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
A una disolución de Compuesto A (29 mg, 68 \mumol) en THF (0,7 ml) a 0ºC se le añadió NaH (5,5 mg, 0,14 mmol). Después de agitar durante 10 min se añadió yoduro de metilo (17 \mul, 0,27 mmol) seguido de DMF (80 \mul) y la mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC en 1 h. Después de enfriar a 0ºC la reacción se inactivó con tampón fosfato a pH 7 (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 25-50% de acetato de etilo en hexanos. El residuo se recogió en THF (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,1 ml) y la reacción se agitó en argón a 0ºC durante 45 min. La mezcla se inactivó con tampón fosfato a pH 7 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por cromatografía rotativa en una placa de gel de sílice de 1 mm eluyendo con el 2% de metanol en cloroformo para dar 10 mg (50%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 327,3; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,58 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,79 (s, 3H).
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Ejemplo 26
37 
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2-metil-5-[5-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)fenol A. 5-metil-6-hidroximetil-4-(3-terc-butildimetilsililoxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
A una disolución de Compuesto A del Ejemplo 24 (42 mg, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a -78ºC en argón se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tolueno, 0,30 ml). Después de 45 min la mezcla de reacción se echó en tartrato de sodio y potasio acuoso y se agitó durante 40 min a 25ºC. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el Compuesto A que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
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B. 5-(1,2,4-pirazol)metil-6-hidroxi-4-(3-metoxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
A una disolución de Compuesto A (20 mg, 50 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (1ml) a 0ºC se le añadió trietilamina (75 \mumol) y cloruro de metanosulfonilo (55 \mumol). La mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró sobre vacío. En un vial aparte se añadió 1,2,4-triazol (10 mg, 0,15 mmol) a NaH (6 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) a 0ºC en argón. Esta mezcla se calentó a 25ºC y se agitó durante 15 min y a continuación se volvió a enfriar a 0ºC. El mesilato se disolvió en 0,5 ml de DMF y se añadió al segundo vial. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 3 h. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se purificó por TLC preparativa en una placa de gel de sílice de 1 mm eluyendo con el 5% de metanol en cloroformo. El material obtenido se disolvió en THF y se enfrió a 0ºC. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (2,0 eq) y la mezcla se agitó en argón a 0ºC durante 30 min. El material se concentró y se purificó directamente por TLC preparativa en una placa de gel de sílice de 1 mm eluyendo dos veces con el 5% de metanol en cloroformo para dar 2,1 mg (10%) del compuesto del título. MS: [M+H]^{+} = 336,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,36 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
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Ejemplo 27
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38 
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4-cloro-5-metil-6-carbometoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
Se combinó oxicloruro de fósforo (2,5 ml) con el Compuesto C del Ejemplo 19 (100 mg, 0,483 mmol) y se calentó a 100ºC durante toda la noche. El fundido se dejó enfriar a temperatura ambiente y se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los lavados orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar 101 mg (93%) del compuesto del Ejemplo 27. MS: (M+H)^{+}
= 226,6.
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Ejemplo 28
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39 
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Éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
Una mezcla del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) e indolina (21 mg, 0,177 mmol) en CH_{3}CN (1 ml) se agitó durante 4 h. Se añadió DMF (0,2 ml), y la mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 12,2 mg (45%) del compuesto del Ejemplo 28 en forma de sólido blanco. [M+H]^{+} = 309,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).
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Ejemplo 29
40 
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Éster de metilo del ácido 4-[(3-carboxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
Una mezcla del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol), trietilamina (0,1 ml), y ácido 3-aminobenzoico (24 mg, 0,177 mmol) en CH_{3}CN (1 ml) se agitó durante 4 h. La mezcla se filtró, se lavó con CH_{3}CN, y el material en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del Ejemplo 29 en forma de sólido. [M+H]^{+} = 327,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,24 (sa, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,73-7,58 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
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Ejemplo 30
41 
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Éster de metilo del ácido 4-(1H-indazol-6-ilamino)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
Una mezcla del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 6-aminoindazol (18 mg, 0,13 mmol) en CH_{3}CN (1 ml) y DMSO (0,5 ml) se agitó durante 4 h. La mezcla se filtró, se lavó con CH_{3}CN, y el material en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del Ejemplo 30 en forma de sólido blanco (13 mg, 45%). [M+H]^{+} = 323,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,37 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
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Ejemplo 31
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Éster de metilo del ácido 4-[[3-hidroxi-4-[(fenilsulfonil)amino]fenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
Una mezcla del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 4'-amino-2'-hidroxibencenosulfonanilida (18 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 ml) se agitó durante 4 h. La mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del Ejemplo 31 en forma de sólido (7 mg, 18%). [M+H]^{+} = 454,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51-7,40 (m, 6H), 6,85 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
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Ejemplo 32
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43 
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Éster de metilo del ácido 4-(2-benzotiazolilamino)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
A una mezcla a 0ºC de NaH (60%, 5 mg, 0,106 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió 2-aminobenzotiazol (16 mg, 0,106 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0ºC. Se añadió el compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 25ºC y a continuación se inactivó con tampón fosfato a pH 7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del Ejemplo 32 en forma de sólido (12 mg, 40%). [M+H]^{+} = 340,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
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Ejemplo 33
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44 
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Éster de metilo del ácido 5-metil-4-[[3-[(metilsulfonil)amino]fenil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
Se combinó oxicloruro de fósforo con el compuesto del Ejemplo 19 (30 mg, 0,14 mmol) y se calentó a 100ºC durante 15 h. El fundido se enfrió y se concentró para retirar el reactivo en exceso, a continuación se extrajo con acetato de etilo (20 ml). El extracto se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, (10 ml) se secó sobre MgSO_{4} y se concentró sobre vacío para dar el compuesto clorado del Ejemplo 27. El residuo se disolvió en DMF (2 ml) y se añadió 3-(metilsulfonilamino)anilina (54 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h en argón a 25ºC. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC preparativa. El material obtenido parecía ser una sal del compuesto deseado. El material se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La evaporación del disolvente dio 24 mg (40%) del compuesto del Ejemplo 33. MS: [M+H]^{+} = 376,2; RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 8,89 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
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Ejemplo 34
45 
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Éster de metilo del ácido 4-[[3-(hidroxisulfonil)fenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) y se añadió ácido 3-aminobencenosulfónico (23 mg, 0,13 mmol). Después de 5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC preparativa. El material obtenido parecía ser una sal del compuesto deseado. El material se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La evaporación del disolvente dio 9,7 mg (30%) del compuesto del Ejemplo 34. MS: [M+H]^{+} = 363,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OD): \delta 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52-7,42 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
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Ejemplo 35
46 
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Éster de metilo del ácido 4-[[3-(hidracinocarbonil)fenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 35 se preparó a partir de 3-aminobenzhidrazida (30 mg, 0,2 mmol) y el compuesto del Ejemplo 27 (30 mg, 1 mmol) de una manera similar a la preparación del compuesto del Ejemplo 28 para dar 6 mg (18%) de sólido. MS: [M+H]^{+} = 341,2; RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 7,79 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,11-7,05 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (sa, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
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Ejemplo 36
47 
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Éster de metilo del ácido 4-[[3-(aminosulfonil)fenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) se trató con 3-aminobencenosulfonamida (23 mg, 0,13 mmol) de una manera similar a la descrita para el compuesto del Ejemplo 31. La evaporación del disolvente de extracción dio 18,6 mg (58%) de sólido. MS: [M+H]^{+} = 362; RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 9,08 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
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Ejemplo 37
48
Éster de metilo del ácido 4-[[3-[(butilamino)sulfonil]fenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) se trató con N-butil-3-amino-bencenosulfonamida (30 mg, 0,13 mmol) de una manera similar a la descrita para el compuesto del Ejemplo 31. La evaporación del disolvente de extracción dio 31 mg (89%) de sólido. MS: [M+H]^{+} = 418,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,44-1,18 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
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Ejemplo 38
49
Éster de etilo del ácido 4-[(6-metoxi-3-piridinil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) y se añadió 5-amino-2-metoxipiridina (16 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h en argón a 25ºC. La mezcla de reacción en bruto se concentró y se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 25-50% de acetato de etilo en hexanos. El material obtenido se disolvió en etanol (2 ml) y se añadió etóxido sódico (20%, 0,3 g, 10 eq). La mezcla se agitó a 75ºC durante 3 h. El material en bruto se purificó directamente por HPLC preparativa para dar 4,3 mg (15%) de un sólido blanquecino. MS: [M+H]^{+} = 314,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,09 (sa, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
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Ejemplo 39
50
Éster de metilo del ácido 4-[(3-cianofenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 3-aminobenzonitrilo (21 mg, 0,177 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 308,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,23 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
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Ejemplo 40
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51 
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Éster de metilo del ácido 4-[3-(acetilamino)fenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 3'-aminoacetanilida (27 mg, 0,177 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 340,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,81 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20-7,07 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
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Ejemplo 41
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52 
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Éster de metilo del ácido 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 3-fluoro-4-metilanilina (17 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 315,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,92 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,19-7,09 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
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Ejemplo 42
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53 
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Éster de metilo del ácido 5-metil-4-[(4-metil-3-nitrofenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 3-nitro-4-metilanilina (20 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 342,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,30 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
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Ejemplo 43
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54 
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Éster de metilo del ácido 4-[(3-ciano-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 3-ciano-4-metilanilina (18 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 323,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,08 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
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Ejemplo 44
55 
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Éster de metilo del ácido 4-[(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 1-acetil-6-aminoindolina (23 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 366,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,18 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
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Ejemplo 45
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56 
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Éster de metilo del ácido 4-((3-amino-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 3-amino-4-metilanilina (16 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 312,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 2,18 (s, 3H).
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Ejemplo 46
57 
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Éster de metilo del ácido 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 2-fluoro-4-bromoanilina (25,1 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 379,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (sa, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
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Ejemplo 47
58 
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Éster de metilo del ácido 4-(5-isoquinolinilamino)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 5-aminoisoquinolina (19 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 334,2; RMN ^{1}H(CDCl_{3}): \delta 8,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,7, 4,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
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Ejemplo 48
59 
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Éster de metilo del ácido 4-[(3,4-dimetilfenil)amino)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 3,4-dimetilanilina (16 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 310,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
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Ejemplo 49
60 
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Éster de metilo del ácido 4-[[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 3-amino-5-(hidroximetil)-2-metilanilina (18 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+}
= 327,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,36-7,21 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
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Ejemplo 50
61 
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Éster de metilo del ácido 4-(4-bromo-3-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 4-bromo-3-metilanilina (25 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 376,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
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Ejemplo 51
62 
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Éster de metilo del ácido 4-[(4-cloro-3-nitrofenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 4-cloro-3-nitroanilina (23 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 362,7; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,48 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
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Ejemplo 52
63 
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Éster de metilo del ácido 4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)amina (20 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{-} = 340,3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
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Ejemplo 53
64 
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Éster de metilo del ácido 5-metil-4-[[2-metil-5-[(metilsulfonil)amino]fenil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 2-metil-5-(metilsulfonil)anilina (27 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 390,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,04 (sa, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,09-6,99 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
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Ejemplo 54
65
Éster de metilo del ácido 5-metil-4-[[4-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
A una disolución del compuesto del Ejemplo 53 (16 mg, 51 \mumol) en piridina (1 ml) a 0ºC se le añadió 4-metil-3-(metilsulfonil)anilina (4,4 \mul, 87 \mumol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC y a continuación se calentó a 25ºC y se agitó durante 4 h. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 2% de metanol en cloroformo para dar 6,9 mg (30%) de sólido. MS: [M+H]^{+} = 390,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
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Ejemplo 55
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66 
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Éster de metilo del ácido 4-[(3-hidroxifenil)amino)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 3-hidroxianilina (14 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 299,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,30 (sa, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
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Ejemplo 56
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67 
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Éster de metilo del ácido 4-[[2-(aminosulfonil)fenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 3-(aminosulfonil)anilina (23 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 362,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,97 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
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Ejemplo 57
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68 
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Éster de metilo del ácido 4-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (28 mg, 0,124 mmol) y 5-amino-2-metoxi-fenol (20 mg, 0,148 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 329,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
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Ejemplo 58
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69 
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Éster de metilo del ácido 4-[(3-hidroxi-2-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (28 mg, 0,124 mmol) y 3-amino-2-metilfenol (18 mg, 0,148 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 313,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
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Ejemplo 59
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70 
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Éster de metilo del ácido 4-[(2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y (2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amina (27 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 29. MS: [M+H]^{+} = 324,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H).
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Ejemplo 60
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71 
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Éster de metilo del ácido 5-metil-4-[(5-metil-2-piridinil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y (5-metil-2-piridinil)amina (14 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 30. MS: [M+H]^{+} = 298,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
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Ejemplo 61
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72 
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Éster de metilo del ácido 4-[(1H-benzotriazol-5-il)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y (1H-benzotriazol-5-il)amina (14 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 30. MS: [M+H]^{+} = 324,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
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Ejemplo 62
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73 
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Éster de metilo del ácido 4-[(1,2-dihidro-4-metil-2-oxo-7-quinolinil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y (1,2-dihidro-4-metil-2-oxo-7-quinolinil)amina (14 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 30. MS: [M+H]^{+} = 314,2; RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 8,09 (sa, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
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Ejemplo 63
74 
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Éster de metilo del ácido 4-[[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y [3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amina (14 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 376,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H).
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Ejemplo 64
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75 
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Éster de metilo del ácido 4-[(2,3-dihidro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-il)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4)triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y (2,3-dihidro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-il)amina (16 mg, 0,1 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+}
= 352,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,38 (s, 1H), 8,18-8,04 (m, 3H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
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Ejemplo 65
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76 
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Éster de metilo del ácido 4-[[3-(hidroximetil)fenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (18 mg, 0,08 mmol) y [3-(hidroximetil)fenil]amina (12 mg, 0,1 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 313,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
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Ejemplo 66
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77 
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Éster de metilo del ácido 4-(1H-indol-6-ilamino)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (18 mg, 0,08 mmol) y 1H-indol-6-ilamina (13 mg, 0,1 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 322,1; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
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Ejemplo 67
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78 
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Éster de metilo del ácido 4-[(3-carboxi-4-hidroxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (22 mg, 0,1 mmol), ácido 5-aminosalicílico (23 mg, 0,15 mmol) y 1 gota de trietilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 343,1; RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 8,80 (s, 1H), 8,10-8,03 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
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Ejemplo 68
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79 
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Éster de metilo del ácido 5-metil-4-[(4-fenoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (22 mg, 0,1 mmol) y ácido 5-aminosalicílico (28 mg, 0,15 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 322,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,19-6,95 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
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Ejemplo 69
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80 
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5-metil-4-[(1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dioxo-6-ftalacinil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílicoÉster de metilo del ácido
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (22 mg, 0,1 mmol) y (1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dioxo-6-ftalacinil)amina (27 mg, 0,15 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: (M-H)^{-}
= 365.
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Ejemplo 70
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81 
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Éster de metilo del ácido 4-[(6-metoxi-3-piridinil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (22 mg, 0,1 mmol) y (1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dioxo-6-ftalacinil)amina (19 mg, 0,15 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+}
= 342,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,25 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
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Ejemplo 71
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Éster de metilo del ácido 5-metil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,044 mmol) y [1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amina (20 mg) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31 para dar 9,1 mg (50%) de sólido. MS: [M+H]^{+} = 413,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,00 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 7H), 5,54 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
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Ejemplo 72
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Éster de metilo del ácido 4-[[6-(acetilamino)-3-piridinil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,044 mmol) y [6-(acetilamino)-3-piridinil]amina (14 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 341,2; RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 10,51 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,14-8,01 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
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Ejemplo 73
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84 
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Éster de metilo del ácido 5-metil-4-(1H-pirazol-3-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,044 mmol) y 1H-pirazol-3-ilamina (7 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 273,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,45 (sa, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
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Ejemplo 74
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85 
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Éster de metilo del ácido 4-[(4-metoxifenil)amino)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,044 mmol) y 4-metoxianilina (11 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 313,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
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Ejemplo 75
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Éster de metilo del ácido 4-((3,4-dimetoxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,044 mmol) y 3,4-dimetoxianilina (14 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 343,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,84-3,82 (3s, 9H), 2,88 (s, 3H).
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Ejemplo 76
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87 
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El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (23 mg, 0,10 mmol) y 1,3-dihidroxibenceno (17 mg, 0,15 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS: [M+H]^{+} = 300; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,38 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,28 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78-6,70 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
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Ejemplo 77
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88 
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Éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
La disolución de oxindol (5,32 g, 40 mmol) en THF (150 ml) y DMF (35 ml) se desoxigenó purgando con argón. A esta mezcla se le añadió en baño de hielo, hidruro sódico (60% en aceite, 1,7 g, 42 mmol). Después de 30 min, se le añadió el compuesto del Ejemplo 27 (3,38 g, 15 mmol). Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se neutralizó con ácido acético. El disolvente se retiró sobre vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La disolución se concentró hasta un residuo sólido que se trituró con diclorometano y dietiléter para dar el compuesto del título en forma de sólido naranja (3,5 g, 72%). MS: [M+H]^{+} = 323,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,86 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
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Ejemplo 78
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89 
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Éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-1-metil-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo a partir del compuesto del Ejemplo 27 (22 mg, 0,10 mmol) y N-metiloxindol (22 mg, 0,15 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS: [M+H]^{+} = 337,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
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Ejemplo 79
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90 
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Éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo pálido (12 mg, 37%) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (23 mg, 0,1 mmol) y 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol (40,2 mg, 0,3 mmol), mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,37 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (sa, 1H), 7,21-7,10 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
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Ejemplo 80
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91 
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Éster de metilo del ácido 5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-3-oxo-1-quinoxalinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 27 (23 mg, 0,1 mmol) se agitó con 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-2-ona (44,4 mg, 0,3 mmol) en DMF (0,5 ml) durante 1 h a 50ºC. Se añadió agua y el material sólido resultante se recogió, se lavó con agua y se secó. El material se trituró con metanol, se filtró, y se secó de nuevo para dar 20 mg (59%) de un sólido blanco. RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 8,30-8,25 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,83 (sa, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).
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Ejemplo 81
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92 
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Éster de metilo del ácido 4-[2,3-dihidro-5-[(metilsulfonil)amino]-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (24 mg, 0,1 mmol) y [(metilsulfonil)amino]-2-oxo-1H-indol (90 mg, 0,4 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. Después de purificar directamente por HPLC preparativa, el material deseado se recogió, se concentró, y se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso. El sólido se recogió y se secó para dar un sólido amarillo (6 mg, 14%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,99 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
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Ejemplo 82
93
Éster de etilo del ácido 4-cloro-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico A. Éster de etilo del ácido 4-etilpirrol-3-carboxílico
El Compuesto A se preparó a partir del trans-2-pentenoato de etilo mediante un procedimiento análogo a la preparación del Compuesto A del Ejemplo 18.
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B. Éster de etilo del ácido 5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona-6-carboxílico
Se preparó a partir del Compuesto A anterior mediante un procedimiento análogo a la preparación del Compuesto C del Ejemplo 19 a partir del Compuesto A del Ejemplo 19.
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C. Éster de etilo del ácido 4-cloro-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
Se preparó a partir del Compuesto B mediante un procedimiento análogo a la preparación del compuesto del Ejemplo 27. MS: (M+H)^{+} = 254,6.
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Ejemplo 83
94
Éster de etilo del ácido 5-etil-4-1(6-metoxi-3,-piridinil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título (369 mg, 88%) se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo 82 (290 mg, 1,23 mmol) y 5-amino-2-metoxipiridina (229 mg, 1,85 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 342,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H).
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Ejemplo 84
95
Ácido 5-etil-4-[(6-metoxi-3-piridinil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
A una disolución del compuesto del Ejemplo 83 (7 mg, 0,02 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió hidróxido sódico acuoso 2,0 M (0,2 ml, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC y se agitó durante 3 h. El metanol se retiró sobre vacío y el residuo se llevó a pH 1 con una disolución acuosa de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío para dar 4 mg (65%) de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 314,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,90 (s; 1H), 3,26 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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Ejemplo 85
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96 
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Éster de metilo del ácido 5-etil-4-[(6-metoxi-3-piridinil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
A una disolución del compuesto del Ejemplo 84 (3 mg, 0,01 mmol) en metanol (0,3 ml) y tolueno (0,7 ml) se le añadió trimetilsilildiazometano (100 \mul de disolución 2,0 M en THF). Después de 30 min se añadieron ácido acético y metanol y la mezcla de reacción se concentró sobre vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 20% de acetato de etilo en hexanos para dar 3 mg de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 328,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,30 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,56 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
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Ejemplo 86
97
Éster de fenilmetilo del ácido [4-[(6-metoxi-3-piridinil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]carbámico
A una suspensión del Ejemplo 84 (36 mg, 0,12 mmol) en 1,4-dioxano (1,4 ml) en argón con tamices moleculares pulverizados de 4 \ring{A} se le añadió trietilamina (19 \mul, 0,14 mmol, 1,2 eq) y difenilfosforilazida (30 \mul, 0,14 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 1 h y a continuación se añadió alcohol bencílico (24 \mul, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 15 h. La mezcla se filtró, se concentró sobre vacío, y se purificó por cromatografía rotativa directamente en una placa de gel de sílice de 1 mm eluyendo con el 2% de metanol en cloroformo para dar 29 mg (60%) de aceite amarillo. MS: [M+H]^{+} = 419,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 5H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,46 (sa, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,82 (c, J = 7,7 Hz, 2H); 1,34 (t, J = 7,7 Hz, 3H).
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Ejemplo 87
98
Éster de etilo del ácido 5-etil-4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido a partir del compuesto del Ejemplo 82 (24 mg, 0,095 mmol) y 3-hidroxi-4-metilanilina (17 mg, 0,14 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 339,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,00 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
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Ejemplo 88
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99 
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Éster de etilo del ácido 5-etil-4-[(4-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido a partir del compuesto del Ejemplo 82 (15 mg, 0,06 mmol) y 4-metoxianilina (11 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 341,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,02 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,30 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 1,33 (c, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (m, 3H).
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Ejemplo 89
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100 
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Éster de etilo del ácido 4-(3-amino-4-metilfenil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido a partir del compuesto del Ejemplo 82 (15 mg, 0,06 mmol) y 1,3-diamino-4-metilbenceno (19 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+}
= 340,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (sa, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,30 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 6H).
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Ejemplo 90
101 
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Éster de etilo del ácido 4-[(6-cloro-3-piridinil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido a partir del compuesto del Ejemplo 82 (10 mg, 0,044 mmol) y 5-amino-2-cloro-piridina (12 mg, 0,088 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: ESI [M+H]^{+} = 346,3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,47 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,28 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (c, J = 7,6 Hz, -2H), 1,31-1,15 (m, 6H).
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Ejemplo 91
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102 
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Éster de etilo del ácido 5-etil-4-(1H-indazol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido a partir del compuesto del Ejemplo 82 (10 mg, 0,044 mmol) y 6-aminoindazol (10 mg, 0,088 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 351,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,39 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
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Ejemplo 92
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103 
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Éster de etilo del ácido 5-etil-4-[(4-hidroxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido a partir del compuesto del Ejemplo 82 (10 mg, 0,04 mmol) y 4-aminofenol (9 mg, 0,08 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 327,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,24 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,34-1,25 (m, 6H).
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Ejemplo 93
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104 
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Éster de etilo del ácido 5-etil-4-[[4-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
A una disolución del compuesto del Ejemplo 89 (12 mg, 0,035 mmol) en piridina (0,35 ml) y CH_{2}Cl_{2} (0,7 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de metanosulfonilo (4,8 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 4 h. Se añadió CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} acuoso y se secó (Na_{2}SO_{4}). El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 30-50% de acetato de etilo en hexanos para dar un sólido. MS: [M+H]^{+} = 318,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,31 (c, J = 7,4 Hz, 3H), 3,38 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,40 (m, 6H).
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Ejemplo 94
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105 
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Éster de etilo del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido amarillo a partir del compuesto del Ejemplo 82 (24 mg, 0,1 mmol) y se hizo reaccionar con oxindol (17 mg, 0,14 mmol) mediante un procedimiento análogo al procedimiento F del Ejemplo 77. MS: [M+H]^{+} = 351,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,05 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,39 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
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Ejemplo 95
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106 
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Ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
A una disolución del compuesto del Ejemplo 77 (3,3 g, 10,2 mmol) en metanol (600 ml) se le añadió hidróxido de potasio (disolución acuosa 1 N, 200 ml) y la mezcla se desoxigenó purgando con argón. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró hasta 50 ml aproximadamente y el residuo se acidificó con HCl concentrado hasta pH 4. El sólido amarillo se recogió, se lavó con agua, y se secó sobre vacío para dar el compuesto del título (2,9 g, 92%). MS: [M+H]^{+} = 307,1; RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,94 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,94-6,86 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).
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Ejemplo 96
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Éster de etilo del ácido 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico A. Éster de dietilo del ácido [[(2-etoxi-2-oxoetil)(fenilmetil)amino]metilen]propanodioico
El éster de etilo de N-bencilglicina (5,79 g, 30 mmol) se combinó con etoximetilenmalonato de dietilo (6,48 g, 30 mmol) y se agitó a 120ºC durante 1 h. El material en bruto se usó directamente para la siguiente reacción.
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B. Éster de dietilo del ácido 1-fenilmetil-3-hidroxipirrol-2,4-dicarboxílico
A una suspensión de NaH (60% en aceite, lavada con hexanos, 500 mg, 12,5 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió el Compuesto A (3,63 g, 10 mmol) en tolueno (30 ml) gota a gota a 50ºC. Después de 2 h la mezcla se echó en agua helada, y se acidificó con HCl acuoso 1 N. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron sobre vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 50% de acetato de etilo en hexanos para dar 2,70 g (85%) de Compuesto B en forma de aceite rosa.
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C. Éster de dietilo del ácido 1-fenilmetil-3-metoxipirrol-2,4-dicarboxílico
El Compuesto B (634 mg, 2 mmol) se agitó en acetona durante 10 h a temperatura ambiente con yoduro de metilo (300 mg, 2,1 mmol) y carbonato de potasio (500 mg). La mezcla se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 33% de acetato de etilo en hexanos para dar 470 mg (71%) de Compuesto C en forma de gel.
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D. Éster de dietilo del ácido 3-metoxipirrol-2,4-dicarboxílico
El Compuesto C (27 g, 81,5 mmol) en etanol (1 L) se mezcló con paladio sobre carbono (10%, 4 g) y formato de amonio (28 g) y se hidrogenó a 40 psi a 90ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró. El material en bruto (aceite pardo) se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 25% de acetato de etilo en hexanos para dar 13 g (66%) de sólido tostado.
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E. Éster de dietilo del ácido 1-amino-3-metoxipirrol-2,4-dicarboxílico
A una suspensión agitada de NaH (60% en aceite, 1,76 g, 70 mmol) en DMF (350 ml) en nitrógeno a 0ºC se le añadió gota a gota una disolución de Compuesto D (13 g, 54 mmol) en DMF (200 ml). Después de 30 min la mezcla se diluyó con DMF (750 ml) y se añadió una porción de difenilfosforilhidroxilamina (15,7 g, 67,4 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 6 h la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con agua (1 L), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 20% de acetato de etilo en hexanos para dar 13 g (93%) de sólido.
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F. Éster de etilo del ácido 4-hidroxi-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El Compuesto E (100 mg, 0,39 mmol) se combinó con formamida (1 ml) y se calentó a 180ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 ml). El sólido formado se recogió, se lavó con agua, y se secó para dar 70 mg (76%) de Compuesto F.
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G. Éster de etilo del ácido 4-cloro-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
Se combinó oxicloruro de fósforo (1 ml) con el Compuesto F (23,7 mg, 0,1 mmol) y se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. El fundido se dejó enfriar a temperatura ambiente y el oxicloruro de fósforo se retiró en un evaporador rotatorio. El material en bruto se usó directamente para reacciones de acoplamiento.
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H. Éster de etilo del ácido 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
A una disolución de Compuesto G (0,1 mmol, en bruto) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió 5-amino-o-cresol (24,6 mg, 0,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La suspensión densa resultante se disolvió en metanol y se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones deseadas se recogieron, se concentraron, y se neutralizaron con NaHCO_{3} acuoso. El material sólido resultante se recogió y se secó para dar 11,0 mg (32%) del compuesto del título. MS: [M+H]^{+} = 343; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,07 (d; J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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Ejemplo 97
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108 
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Éster de etilo del ácido 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto G del Ejemplo 96 (0,2 mmol) y 4-bromo-2-fluoro-anilina (76 mg, 0,3 mmol) mediante un procedimiento análogo a la preparación del Compuesto H del Ejemplo 96. Así, cuando la reacción se hubo completado, se concentró y se lavó con HCl acuoso 1 N para dar un sólido que se trituró con NaHCO_{3} acuoso y agua, y a continuación se secó para dar 58 mg (70,9%) de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 409, 411 (1:1); RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 8,83 (s, 1H), 7,97-7,93 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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Ejemplo 98
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109 
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4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-5-metoxi-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida A. Ácido 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-5-metoxi-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 97 (40,9 mg, 0,1 mmol) en metanol (2 ml) se agitó 72 h con NaOH acuoso 2 N (1 ml). A continuación la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró, se acidificó con HCl acuoso 1 N, y el sólido resultante se lavó con agua y se secó para dar 38 mg (100%) de sólido.
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B. 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-5-metoxi-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida
A una disolución de Compuesto A (14 mg, 0,037 mmol) en DMF (0,2 ml) a 25ºC se le añadió 1-(2-aminoetil)-pirolidina (10 mg, 0,088 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (10 mg, 0,063 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (20 mg, 0,105 mmol). La mezcla de reacción se agitó 24 h. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa, el producto se recogió y se convirtió en su sal HCl y se liofilizó para dar 9,5 mg (50%) del compuesto del título. MS: [M+H]^{+} = 477, 479 (1:1); RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,33 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,84-3,78 (m, 4H), 3,48-3,45 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,21-2,05 (m,
4H).
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Ejemplo 99
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110 
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4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-5-metoxi-N-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxa- mida
A una disolución de Compuesto A del Ejemplo 98 (20 mg, 0,052 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 1-(2-metilaminoetil)-pirrolidina (10 mg, 0,078 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (25 mg, 0,056 mmol). Después de 1 h a 25ºC, la mezcla se purificó directamente por HPLC preparativa, el producto se recogió, se convirtió en su sal HCl y se liofilizó para dar 22 mg (80%) del compuesto del título. MS: [M+H]^{+} = 491, 493 (1:1); RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,27 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,99-3,96 (m, 4H), 3,85 (sa, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,29-3,15 (m, 5H), 2,19-2,07 (m, 4H).
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Ejemplo 100
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Éster de etilo del ácido 5-metoxi-4-[(6-metoxi-3-piridinil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
Se agitó durante 2 h el Compuesto G del Ejemplo 96 (0,1 mmol) y 5-amino-2-metoxipiridina (62 mg, 0,5 mmol) en CH_{3}CN (0,5 ml). La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa. El material deseado se recogió, se concentró, y se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso. El sólido se recogió, se lavó con agua, y se secó para dar 12,5 mg (36%) de sólido rojo. MS: [M+H]^{+} = 344; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,30 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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Ejemplo 101
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Éster de etilo del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
A una suspensión de NaH (60%, 44 mg, 1,1 mmol) en THF (1 ml) se le añadió oxindol (133 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Se le añadió el Compuesto G del Ejemplo 96 (0,1 mmol). La reacción se agitó durante 2 h a 25ºC. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa seguido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar 5,5 mg (16%) de un sólido amarillo. MS: [M+H]^{+}
= 353; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,42 (s, 0,4H), 8,10 (s, 0,6H), 7,79 (s, 1H), 7,75-6,88 (m, 4H), 4,33 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,37 (m, 3H).
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Ejemplo 102
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113 
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Éster de metilo del ácido 4-[5-(aminocarbonil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,05 mmol) y 5-aminocarbonilindolina (23 mg, 0,14 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 73. MS: [M+H]^{+} = 366,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OH): \delta 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
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Ejemplo 103
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114 
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Éster de metilo del ácido 5-metil-4-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido blanco (2,5 mg, 18%) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (11 mg, 0,05 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (7 mg, 0,07 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 287,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3} con 1 gota de CD_{3}OD): \delta 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
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Ejemplo 104
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115 
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Éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-3-oxo-1H-indazol-2-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido blanco (4,6 mg, 26%) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (13 mg, 0,06 mmol) y 3-indazolinona (12 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} = 324,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,65 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
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Ejemplo 105
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116 
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Éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-3-oxo-1H-indazol-1-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido blanco (4,1 mg, 20%) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (16 mg, 0,07 mmol) y 3-indazolinona (14 mg, 0,11 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 77. [M+H]^{+} = 324; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,16 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
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Ejemplo 106
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117 
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Éster de dietilo del ácido 4-[(3-hidroxi4-metilfenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5,6-dicarboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de éster de dietilo del ácido pirrolo-3,4-dicarboxílico de una manera análoga a la de la preparación del compuesto del Ejemplo 13 a partir de 2,4-dimetilpirrol. MS: [M+H]^{+} = 404,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,03 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
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Ejemplo 107
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118 
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Éster de dietilo del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5,6-dicarboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de éster de dietilo del ácido pirrolo-3,4-dicarboxílico de una manera análoga a la de la preparación del compuesto del Ejemplo 106, excepto que la última etapa se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 77 con una mezcla de THF y DMF como disolvente. MS: [M+H]^{+} = 395,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,01-6,76 (m, 2H), 4,24 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,50 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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Ejemplo 108
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119 
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Éster de fenilmetilo del ácido [4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]carbámico A. Éster de fenilmetilo del ácido 5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]carbámico
A una disolución del compuesto del Ejemplo 20 (11,5 mg, 60 \mumol) en 1,4-dioxano (0,6 ml) en argón con tamices moleculares pulverizados de 4 \ring{A} se le añadió trietilamina (10 \mul, 71 \mumol), difenilfosforilazida (15 \mul, 71 \mumol) y alcohol bencílico (12 \mul, 0,12 mmol). La reacción se calentó a 50ºC durante 15 h. La mezcla se concentró sobre vacío y se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 2-5% de metanol en cloroformo para dar 8 mg (50%) de sólido blanco. (M+H)^{+} = 299,2.
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B. Éster de fenilmetilo del ácido [4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]carbámico
Se combinó oxibromuro de fósforo (5 eq) con el Compuesto A (16 mg, 0,054 mmol) y se calentó a 60ºC durante 20 min. El fundido se echó en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (4 x 5 ml). Los extractos se lavaron con NaHCO_{3} acuoso, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de CH_{3}CN (0,5 ml) y DMF (0,1 ml) y se añadió 5-amino-o-cresol (10 mg, 0,081 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche en argón a 25ºC. El disolvente se retiró sobre vacío, y el material en bruto se purificó por cromatografía rotativa en una placa de gel de sílice de 1 mm eluyendo con el 2% de metanol en cloroformo para dar 3,8 mg (20%) de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 404,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,79 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44-7,31 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
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Ejemplo 109
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120 
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Éster de fenilmetilo del ácido [4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]carbámico
El compuesto del Ejemplo 95 (29 mg, 0,09 mmol) se convirtió en el compuesto del título de una manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 108 para dar el compuesto del título en forma de aceite amarillo (5 mg, 13%). MS: [M+H]^{+} = 414; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,41-7,34 (m, 5H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).
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Ejemplo 110
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121 
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Éster de metilo del ácido 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo (9 mg, 28%) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 5-flurooxindol (27 mg, 0,18 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS: [M+H]^{+} = 341,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,99 (s, 1H); 7,92 (sa, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,87 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
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Ejemplo 111
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122 
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Éster de metilo del ácido 4-[5-(aminosulfonil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo (10 mg, 28%) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 5-aminosulfoniloxindol (38 mg, 0,18 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS: [M-H]^{-} = 400,1; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
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Ejemplo 112
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123 
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Éster de metilo del ácido 4-12,3-dihidro-5-[[[2-(4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo (8 mg, 10%) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y 5-(2-morfoliniletilamino)sulfoniloxindol (59 mg, 0,18 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS: [M+H]^{+} = 515,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,07 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,30-3,12 (m, 8H), 2,30 (s, 3H).
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Ejemplo 113
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124 
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Éster de metilo del ácido 4-[2,3-dihidro-2-oxo-5-[[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]sulfonil]-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-fl [1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo (12 mg, 52%) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,05 mmol) y 5-(2-pirrolidiniletilamino)sulfoniloxindol (27 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS: [M+H]^{+} = 499,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,06 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,17-2,24 (m, 4H).
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Ejemplo 114
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125 
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Éster de metilo del ácido 4-[2,3-dihidro-5-(4-morfolinilsulfonil)-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo (10 mg, 47%) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,05 mmol) y 5-morfolinilsulfoniloxindol (26 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS: [M+H]^{+} = 472,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,04 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74-3,70 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).
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Ejemplo 115
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126 
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Éster de metilo del ácido 4-[2,3-dihidro-5-[[(2-hidroxietil)amino]sulfonil]-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo (14 mg, 60% de rendimiento global) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,05 mmol) y 5-(2-terc-butildimetilsililoxietil)sulfoniloxindol (34 mg, 0,1 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32 seguido de desililación mediante fluoruro de tetrabutilamonio. MS: [M+H]^{+} = 446,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OH): \delta 7,84 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
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Ejemplo 116
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127 
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Éster de metilo del ácido 4-[5-[(dimetilamino)sulfonil]-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo (9 mg, 47%) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,05 mmol) y 5-dimetilaminosulfoniloxindol (22 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS: [M+H]^{+} = 430. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,56 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65-7,54 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,43 (3H, s).
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Ejemplo 117
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128 
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Éster de metilo del ácido 4-[2,3-dihidro-5-[(metilamino)sulfonil]-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo (2 mg, 10%) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,05 mmol) y 5-metilaminosulfoniloxindol (22 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS: [M-H]^{-} = 414. RMN ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OH): \delta 7,98 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
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Ejemplo 118
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129 
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Éster de metilo del ácido 4-(5-ciano-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4)triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo (10 mg, 65%) a partir del compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,05 mmol) y 5-cianooxindol (16 mg, 0,1 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. ESI [M+H]^{+} = 348,2; RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
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Ejemplo 119
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130 
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Éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-6-metil-2-oxo-1H-pirazolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico A) 6-metil-5,7-diazaoxindol
A una disolución de acetato de etil(4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo) (documento WO 99/10349, 0,975 g, 5 mmol) en THF (30 ml), se le añadió lentamente t-butóxido de potasio (1 M en THF, 5 ml). Después de una hora, la mezcla se neutralizó con ácido acético a pH 5. Los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, 5-8% de MeOH en diclorometano) para dar un sólido amarillo (680 mg, 91%).
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B) Éster de metilo del ácido metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
A una disolución de 6-metil-5,7-diazaoxindol (67 mg, 0,45 mmol) en DMF (2 ml) y THF (1 ml) se le añadió hidruro sódico (60% en aceite, 20 mg, 0,5 mmol). Después de agitar durante 20 min, se le añadió el compuesto del Ejemplo 27 (34 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se neutralizó con ácido acético. Se añadió diclorometano (10 ml) a la mezcla y el precipitado resultante se recogió y se lavó con una pequeña cantidad de diclorometano, agua, y se secó sobre vacío para dar un sólido naranja (32 mg, 63%). MS: (M+H) = 359.
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Ejemplo 120
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131 
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Éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-pirazolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
A una disolución de 7-azaoxindol (Tetrahedron. Lett. 1987, 28, 4027) (60 mg, 0,45 mmol) en DMF (2 ml) y THF (1 ml) se le añadió hidruro sódico (60% en aceite, 20 mg, 0,5 mmol). Después de agitar durante 20 min, se le añadió el compuesto del Ejemplo 27 (34 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La disolución se neutralizó con ácido acético y se añadió diclorometano (10 ml) a la mezcla. El sólido resultante se recogió, se lavó con una pequeña cantidad de diclorometano y agua, y se secó sobre vacío para dar un sólido amarillo (35 mg, 72%). LC-MS: (M+H)^{+} = 324.
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Ejemplo 121
132
Éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico A) 4-cloro-6-carbometoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
Se preparó según el procedimiento descrito para el compuesto del Ejemplo 27 excepto por el uso 2-metoxicarbonilpirrol como pirrol de partida.
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B) Éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El Compuesto A se convirtió en el compuesto del título usando un procedimiento similar al usado para la preparación del compuesto del Ejemplo 120.
Los compuestos de los Ejemplos 122 a 125 se prepararon mediante un procedimiento análogo a la preparación del compuesto del Ejemplo 120 usando reactivos apropiados conocidos en la bibliografía (documento WO 97/42187).
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Ejemplo 122
133
Éster de metilo del ácido 4-[6-fluoro-2-hidroxi-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico 
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Ejemplo 123
134
Éster de metilo del ácido 4-[6-bromo-2-hidroxi-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico 
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Ejemplo 124
135
Éster de metilo del ácido 4-[2,3-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico 
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Ejemplo 125
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136 
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Éster de metilo del ácido 4-[2,3-dihidro-6-(metilsulfonil)-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico 
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Ejemplo 126
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137 
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4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida
A una disolución del compuesto del Ejemplo 95 (50 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 ml), se le añadieron diclorometano (0,5 ml), PyBrop (113 mg, 0,24 mmol) y diisopropiletilamina (0,08 ml, 0,5 ml). Después de 10 min, se añadió 1-(3-aminopropil)pirrolidina (61 mg, 0,48 mmol). Después de 15 h, la mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. El aceite amarillo obtenido se convirtió en la sal HCl y se liofilizó para dar un sólido rojo anaranjado (25 mg, 34%). MS: (M+H)^{+} = 419.
Los compuestos nombrados en el Ejemplo 127 se prepararon a partir del compuesto del Ejemplo 95 y aminas apropiadas usando el procedimiento descrito para el compuesto del Ejemplo 126.
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Ejemplo 127
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N,5-dimetil-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(4-metil-1-piperacinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-car-
boxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-car-
boxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-car-
boxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-car-
boxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[4-(4-morfolinil)butil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N,5-dimetil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N,5-dimetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida.
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Ejemplo 128
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138 
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4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metoxi-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida A) Ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metoxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 101 se hidrolizó por tratamiento con KOH acuoso 1 N en metanol a 55ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH = 3 con la adición de HCl acuoso. La concentración parcial sobre vacío precipitó un sólido amarillo que se filtró y se trituró con agua seguido de éter para dar el ácido (80% de rendimiento). MS: (M+H)^{+} = 325.
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B) 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metoxi-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida
Procedimiento igual que el del compuesto del Ejemplo 126 excepto por el uso de N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propilamina. MS: (M+H)^{+} = 433.
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Ejemplo 129
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139 
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4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metoxi-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida
El Compuesto A del Ejemplo 128 se convirtió en el compuesto del título mediante un procedimiento igual que el del compuesto del Ejemplo 126 excepto por el uso de N-[3-(4-morfolinil)propilamina. MS:(M+H)^{+} = 451.
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Ejemplo 130
140
1,3-dihidro-3-[5-metil-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-ona A) 4-fenoxi-5-metil-6-carbometoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
A una disolución de fenol (705 mg, 7,5 mmol) en una mezcla de THF (10 ml) y DMF (10 ml), se le añadió NaH (60% en aceite, 300 mg, 7,5 mmol). Después de 30 min, se le añadió el compuesto del Ejemplo 27 (675 mg, 3,0 mmol). Después de 1 h, el disolvente se retiró y el residuo se echó en una disolución acuosa de K_{2}CO_{3} al 5%. El precipitado se recogió, se lavó con agua, y se secó sobre vacío para dar el Compuesto A en forma de sólido blanco (800 mg, 94%). MS: (M+H)^{+} = 284.
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B) 4-fenoxi-5-metil-6-hidroximetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
A una disolución de Compuesto A (700 mg, 2,47 mmol) en tolueno (20 ml) a -60ºC, se le añadió DIBAL (1,5 M en tolueno, 6 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se añadió HCl acuoso 1 N (30 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla se diluyó con diclorometano (DCM). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, 2% de MeOH en DCM) para dar el Compuesto B en forma de sólido (610 mg, 96%). MS: (M+H)^{+} = 256.
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C) 4-fenoxi-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxaldehído
Una mezcla de Compuesto B (500 mg, 1,96 mmol) y MnO_{2} (3,0 g) en tolueno (30 ml) se calentó a 60ºC durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo. Después de concentrar sobre vacío, se obtuvo el Compuesto C en forma de sólido blanco (420 mg, 85%). MS: (M+H)^{+} = 254.
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D) 4-fenoxi-5-metil-6-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
Una mezcla de Compuesto C (708 mg, 2,8 mmol) y m-CPBA (55-85% puro, 800 mg) en dicloroetano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió otra porción de m-CPBA (250 mg). Después de 4 h, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3}. La fase orgánica se concentró y el residuo se diluyó con MeOH y se agitó con K_{2}CO_{3} (250 mg) durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico acuoso al 2%, y se secó (MgSO_{4}). El producto se purificó por cromatografía súbita en columna (4% de MeOH en DCM) para dar el Compuesto D (245 mg, 36%) en forma de sólido blanco y se recuperó el Compuesto C (300 mg, 42%). MS: (M+H)^{+} = 242.
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E) 4-fenoxi-5-metil-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
La disolución del Compuesto D (40 mg, 0,16 mmol) en una mezcla de DMF (2 ml) y THF (1 ml) se trató con NaH (60% en aceite, 0,18 mmol). Después de 20 min, se añadió mesilato de 2-(1H-1,2-triazol-1-il)etilo (80 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y a 80ºC durante 2 h. A continuación la mezcla se enfrió, se diluyó con DCM, se lavó con una disolución acuosa de NaH_{2}PO_{4}, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, 100% de DCM al 5% de MeOH en DCM) para dar el Compuesto E (17 mg, 32%) en forma de sólido blanco. MS: (M+H)^{+} = 337.
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F) 5-metil-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
Una mezcla de Compuesto E (15 mg, 0,045 mmol) en etanol (10 ml) y HCl (1 N, 5 ml) se calentó a 80ºC en un tubo sellado durante 4 h. La mezcla se enfrió y los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna (5% de MeOH en DCM) para dar un sólido blanco (10 mg, 86%). MS: (M+H)^{+} = 261.
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G) 4-cloro-5-metil-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
Una mezcla de Compuesto F (10 mg, 0,04 mmol) y POCl_{3} y DIPEA (8 ml) se calentó a 90ºC en un tubo sellado durante 1 h. Los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío. El residuo se diluyó con DCM, se lavó con una disolución acuosa helada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Después de la retirada del disolvente, se obtuvo el Compuesto G en forma de sólido amarillo 10 (10 mg, 100%). Se usó sin purificación adicional.
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H) 1,3-dihidro-3-[5-metil-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-ona
Una disolución de oxindol (65 mg, 0,5 mmol) en DMF (2 ml) se purgó con argón. Se añadió NaH (60% en aceite, 20 mg, 0,5 mmol) a la mezcla de reacción seguido de Compuesto G (10 mg, 0,04 mmol). Después de 2 h, se le añadió ácido acético (50 ml) para inactivar la reacción. Los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, 5% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título en forma de sólido naranja (6 mg, 42%). MS: (M+H)^{+} = 376.
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Ejemplo 131
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141 
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Se usó el procedimiento descrito para el compuesto del Ejemplo 130 excepto que en la Etapa E, se usó yodometano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. MS: (M+H)^{+} = 295.
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Ejemplo 132
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142 
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4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida A) Ácido 5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona-6-carboxílico
A una disolución del Compuesto C del Ejemplo 19 (1,035 g, 5,00 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (50 ml, 3:1:1) se le añadió hidróxido de litio (2,062 g, 49,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 12 h, a continuación se enfrió a 0ºC y se neutralizó con HCl 3 N. Los disolventes orgánicos se retiraron y la disolución acuosa se llevó a pH 4 con HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua fría y se secó al aire para dar el Compuesto A en forma de sólido blanquecino (0,965 g, 100%).
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B) 4-cloro-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida
Una suspensión de Compuesto A (2,00 g, 10,4 mmol) en oxicloruro de fósforo (8 ml) se agitó a 100ºC en 4 h. El disolvente se retiró sobre vacío usando tolueno para ayudar en la retirada. El sólido verde resultante se suspendió en acetonitrilo (20 ml) a 0ºC y se trató con trietilamina suficiente (5 ml) para llevar la disolución a pH 10. Se añadió 4-(3-aminopropil)morfolina (1,5 ml, 10,3 mmol) y la disolución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se echó en una disolución de bicarbonato sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío para dar el Compuesto B en forma de sólido amarillo (1,75 g, 50%). Se usó sin purificación adicional.
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C) 4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida
A una disolución de Compuesto B (25,5 mg, 0,075 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 5-amino-2-metoxifenol (21 mg, 0,15 mmol). Después de 4 h a temperatura ambiente los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 2 al 10% de metanol en diclorometano dio un sólido blanco. Este material se suspendió en acetonitrilo (1 ml) y diclorometano (1 ml) y se trató con cloruro de hidrógeno 1 N en dietiléter para dar la sal HCl del compuesto del título en forma de sólido gris (21 mg, 58%). MS: (M+H)^{+} =
441.
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Ejemplo 133
Los dos siguientes compuestos se prepararon por tratamiento del Compuesto B del Ejemplo 132 y la amina apropiada usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 132.
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[(4-bromofenil)amino]-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida.
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Ejemplo 134
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143 
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4-(5-fluoro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-(3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbo- xamida
A una disolución de 5-fluorooxindol (36 mg, 0,24 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió NaH (5,9 mg, 0,23 mmol). Después de 30 min a temperatura ambiente, se añadió una disolución de Compuesto B del Ejemplo 132 (24 mg, 0,072 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró sobre vacío y la mezcla se purificó por HPLC RP. El metanol en las fracciones deseadas de la HPLC se retiró sobre vacío y la disolución acuosa resultante se neutralizó usando una disolución de bicarbonato sódico saturado, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío. El sólido obtenido se disolvió en acetonitrilo/MeOH y se trató con HCl 1 N en dietiléter. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y los disolventes se retiraron sobre vacío. Se obtuvo la sal HCl del compuesto del título en forma de sólido naranja (18 mg, 51%). MS: (M+H)^{+} = 453.
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Ejemplo 135
Los dos siguientes compuestos se prepararon por tratamiento del Compuesto B del Ejemplo 132 con oxindol convenientemente sustituido usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 134.
4-(6-fluoro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[5-(aminosulfonil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida.
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Ejemplo 136
144
Éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propanoico A) Éster de metilo del ácido 4-fenoxi-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propenoico
Se añadió DBU (1,42 ml, 9,49 mmol) a una disolución del Compuesto C del Ejemplo 130 (600 mg, 2,37 mmol) y dietilfosfonoacetato de metilo (1,74 ml, 9,49 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido cítrico acuoso al 2%, salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El extracto orgánico se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice y elución con el 20% de acetato de etilo (EtOAc)/DCM para dar un sólido blanco (710 mg, 97%). MS: (M+H)^{+} = 310.
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B) Éster de metilo del ácido 4-hidroxi-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propanoico
Se añadió Pd/C (10%, 70 mg) a una disolución del Compuesto A (710 mg, 2,30 mmol) en una mezcla disolvente de EtOAc/MeOH/THF/AcOH (100 ml/100 ml/20 ml/2 ml). La suspensión se agitó en hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se pasó a través de Celite, el Celite se lavó con MeOH y el filtrado se concentró sobre vacío para dar el producto en bruto. La trituración con hexanos dio el Compuesto B en forma de sólido blanco (430 mg, 88%). MS:(M+H)^{+} = 236.
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C) Éster de metilo del ácido 4-cloro-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propanoico
Una mezcla de diisopropiletilamina (0,24 ml, 1,4 mmol), Compuesto B (220 mg, 0,94 mmol) y POCl_{3} (3 ml) se calentó en una botella sellada a 80ºC. Después de 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío para dar un residuo. El residuo se repartió entre DCM y una disolución acuosa de NaHCO_{3}. La capa de DCM se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró sobre vacío para dar un sólido verde oscuro. La purificación por cromatografía en gel de sílice y elución con el 20% de EtOAc/DCM dio un sólido amarillo (220 mg, 92%). MS: (M+H)^{+} = 254.
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D) Éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propanoico
Se añadió NaH (60% en aceite, 28 mg, 0,71 mmol) a una disolución de oxindol (94 mg, 0,71 mmol) en DMF (2 ml) en argón y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió el Compuesto C (60 mg, 0,24 mmol) a la disolución. Después de 1 h a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con la adición de ácido acético y se diluyó con DCM. La disolución orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), y se concentró sobre vacío para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice y elución con el 20% de EtOAc/DCM dio el compuesto del título en forma de sólido amarillo puro (78 mg, 94%). MS: (M+H)^{+} = 351.
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Ejemplo 137
145
1,3-dihidro-3-[5-metoxi-6-(fenilmetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-ona A) 4-hidroxi-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-metanol
El Compuesto F del Ejemplo 96 (3,56 g, 15 mmol) se combinó con tri-terc-butoxihidruro de litio y aluminio (disolución 1 M en THF, 60 ml, 60 mmol) y se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivó con HCl acuoso 1 N. La mezcla se concentró para retirar los compuestos volátiles y el material restante se combinó con 100 g de gel de sílice y se aplicó a una columna de cromatografía súbita en gel de sílice que se eluyó con acetato de etilo para dar 2,65 g (90%) de Compuesto A. MS: [M+H]^{+} = 196.
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B) Éster de metilo del ácido [6-(hidroximetil)-5-metoxi-4-oxopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-il]-2,2-dimetilpropanoico
El Compuesto A (195 mg, 1 mmol) se disolvió en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida. Se añadió hidruro sódico (60% en aceite, 48 mg, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió pivalato de clorometilo (181 mg; 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron sobre vacío y se purificaron por cromatografía súbita en columna de gel de sílice eluyendo con el 33% de acetato de etilo en hexanos para dar 260 mg (84%) de Compuesto B en forma de sólido. MS: [M+H]^{+} = 310.
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C) Éster de metilo del ácido [6-formil-5-metoxi-4-oxopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-il]-2,2-dimetilpropanoico
El Compuesto B (740 mg, 2,39 mmol) se suspendió en tolueno (10 ml) con dióxido de manganeso (835 mg, 9,6 mmol) y se calentó a 100ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el precipitado se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró sobre vacío para dar 660 mg (90%) de Compuesto C en forma de sólido. MS: [M+H]^{+} = 308.
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D) Éster de metilo del ácido [6-formiloxi-5-metoxi-4-oxopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-il]- 2,2-dimetilpropanoico
146
El Compuesto C (660 mg, 2,15 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (57%, 745 mg, 2,46 mmol) con MgSO_{4} (2,0 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó dos veces con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), y se concentró para dar 680 mg (98%) de Compuesto D en forma de sólido. MS: [M+H]^{+} = 324.
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E) Éster de metilo del ácido [5-metoxi-4-oxo-6-(fenilmetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-il]-2,2-dimetilpropanoico
El Compuesto D (680 mg, 2,10 mmol, 1 eq) se disolvió en acetona (10 ml) seguido de la adición de bromuro de bencilo (430 mg, 2,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,0 g, 7,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 10 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con el 25% de acetato de etilo en hexanos para dar 485 mg (60%) de Compuesto E en forma de gel. MS: [M+H]^{+} = 386.
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F) 5-metoxi-6-(fenilmetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
El Compuesto E (65 mg, 0,17 mmol) se agitó a temperatura ambiente en una mezcla de metanol (1 ml) e hidróxido de amonio (0,2 ml) durante 6 h. La mezcla se concentró sobre vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con el 33% de acetato de etilo en hexanos para dar 45 mg (97%) de Compuesto F en forma de sólido. MS: [M+H]^{+} = 272.
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G) 4-cloro-5-metoxi-6-(fenilmetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
El Compuesto F (44 mg, 0,16 mmol) se agitó con POCl_{3} (0,5 ml) a 60ºC durante 3 h. La mezcla se concentró sobre vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y se agitó con NaHCO_{3} sólido durante 10 min. La mezcla se filtró y se concentró para dar 46 mg (99%) de Compuesto G en forma de sólido. MS: [M+H]^{+} = 286 (sustitución de Cl por OCH_{3} tras permanecer en metanol); R.T. = 3,265 min (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso en 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, control a 220 nm); RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,01 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 6H), 5,15 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
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H) 1,3-dihidro-3-[5-metoxi-6-(fenilmetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-ona
A una suspensión de NaH (60% en aceite, 19,2 mg, 0,48 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se le añadió oxindol (63,4 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió el Compuesto G (38 mg, 0,16 mmol, 1 eq), y la mezcla se agitó durante 1 h más. La mezcla se diluyó con agua y se filtró. El material sólido resultante se trituró con metanol y se secó para dar 38 mg (62%) del compuesto del título. MS: [M+H]^{+} = 387; RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 12,83 (sa, 1H), 10,64 (sa, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 6H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,55 (s, 3H).
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Ejemplo 138
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147 
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Éster de etilo del ácido 4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]-5-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico A) Éster de dietilo del ácido 3-propilpirrol-2,4-dicarboxílico
Se combinó isocianoacetato de etilo (4,52 g, 40,0 mmol) con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6,09 g, 40,0 mmol) en THF (120 ml). La mezcla se calentó a 45ºC y se añadió butiraldehído (1,44 g, 20,0 mmol) en THF (120 ml) en 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1,5 h y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se retiró sobre vacío y el aceite pardo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (75 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl acuoso 0,1 N (2 x 100 ml) y agua (75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío para dar 4,270 g (84%) de Compuesto A en forma de aceite pardo que se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,17 (sa, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,33 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,39-1,26 (m, 6H), 0,98-0,95 (m, 3H).
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B) Éster de dietilo del ácido 1-amino-3-propilpirrol-2,4-dicarboxílico
A una suspensión de NaH (60% en aceite, 0,96 g, 24 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le añadió el Compuesto A (3,06 g, 12 mmol). Después de 20 min a temperatura ambiente, se añadió difenilfosforilhidroxilamina (5,56 g, 24 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 h más. El disolvente se retiró sobre vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con tampón fosfato a pH 7. Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con el 20% de acetato de etilo en hexanos para dar 2 g (63%) de Compuesto B. MS: [M+H]^{+} = 269,2.
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C) Éster de etilo del ácido 5-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona-6-carboxílico
El Compuesto B (2 g, 7 mmol) se combinó con formamida (4,53 g, 100 mmol) y se agitó a 160ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió hielo a la mezcla y el precipitado resultante se filtró y se secó para dar 1,6 g (86%) de Compuesto C. MS: [M-H]^{-} = 247,9.
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D) Éster de etilo del ácido 4-[11-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]-5-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El Compuesto C (19 mg, 0,076 mmol) se agitó con POCl_{3} (0,5 ml) a 100ºC durante 4 h en argón. La mezcla de reacción se concentró sobre vacío. Se añadió CH_{3}CN (2,50 ml) seguido de 5-amino-1-bencil-1H-indazol (25 mg, 0,114 mmol). Después de 16 h a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. Los lavados orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron sobre vacío, y se purificaron por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con el 40% de acetato de etilo en hexanos para dar 20 mg (58%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo pardo. MS: [M+H]^{+} = 455,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,11 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,45-7,19 (m, 7H), 5,61 (s, 2H), 4,35 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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Ejemplo 139
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148 
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Éster de etilo del ácido 4-[(4-bromofenil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico A) Éster de dietilo del ácido 3-etilpirrol-2,4-dicarboxílico
Se combinó isocianoacetato de etilo (50,67 g, 0,448 mol, 2 eq) con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (68,2 g, 0,45 mol) en 1,0 L de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 50ºC y se añadió propanal (13 g, 0,224 mol, 1 eq) en 250 ml de tetrahidrofurano. La reacción se agitó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El disolvente se retiró sobre vacío. El aceite pardo resultante comenzó a cristalizar tras permanecer en reposo. El material se trituró con éter, y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar (14,0 g, 26%) de Compuesto A en forma de sólido pardo. Se obtuvo material adicional (18,3 g, 34%) tras concentrar el líquido madre. MS: [M+H]^{+} = 240.
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B) Éster de etilo del ácido 5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona-6-carboxílico
El Compuesto A (13,8 g, 57,8 mmol) se convirtió en Compuesto B (8 g, 58%) en forma de sólido amarillo pálido usando el procedimiento descrito para la preparación de Compuesto C a partir de Compuesto A en el Ejemplo 138. MS: [M+H]^{+} = 235,0
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C) Éster de etilo del ácido 4-[(4-bromofenil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El Compuesto B (210 mg, 0,893 mmol) se agitó con POCl_{3} (5 ml) a 100ºC durante 5,5 h en argón. La mezcla de reacción se concentró sobre vacío. Se añadió tolueno (5 ml) al residuo y a continuación se retiró sobre vacío. A continuación se añadió CH_{3}CN (5 ml) seguido de 4-bromoanilina (460 mg, 2,68 mmol). Después de 14 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se echó en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los lavados orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron sobre vacío, y se purificaron por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con el 40% de acetato de etilo en hexanos para dar 320 mg (92%) del compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco. MS: [M+H]^{+} = 389,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,41-1,37 (m,
6H).
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Ejemplo 140
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149 
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Éster de etilo del ácido 4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto B del Ejemplo 139 usando el procedimiento descrito para la preparación del compuesto del Ejemplo 139 excepto por el uso de 5-amino-1-bencil-1H-indazol para añadir al cloroimidato. MS: (M+H)^{+} = 441,24.
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Ejemplo 141
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150 
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Éster de metilo del ácido 5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
Se generó metóxido sódico con la adición de NaH (0,163 g, 6,8 mmol) a metanol anhidro (15 ml) en argón a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo 140 (30 mg, 0,068 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se echó en 50 ml de tampón fosfato a pH 7. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los lavados orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron sobre vacío, y se purificaron por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con el 40% de acetato de etilo en hexanos para dar 17,8 mg (61%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 427,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,46-7,19 (m, 7H), 5,61 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,33 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,7 Hz, 6H).
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Ejemplo 142
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151 
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N,5-dietil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida A. Ácido 5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 140 (320 mg, 0,726 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (6 ml), metanol (2 ml), y agua (2 ml). Se añadió LiOH (305 mg, 7,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 24 h. La mezcla se echó en 125 ml de tampón fosfato a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 125 ml). Los lavados orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío para dar un rendimiento cuantitativo del Compuesto A en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 413.
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B. N,5-dietil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida
El Compuesto A (31 mg, 0,075 mmol) se disolvió en argón en una mezcla de N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y CH_{3}CN (1,5 ml). Se añadieron etilamina (2,0 M en THF, 38 \mul, 0,075 mmol) y clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (14 mg, 0,075 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se echó en 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los lavados orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron sobre vacío, y se purificaron por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con el 75% de acetato de etilo en hexanos para dar 11 mg (33%) del compuesto del título en forma de película blanca. MS: [M+H]^{+}
= 440,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46-7,19 (m, 7H), 5,87 (sa, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,30 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Los compuestos nombrados en el Ejemplo 143 se prepararon usando procedimientos análogos a los procedimientos descritos anteriormente.
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Ejemplo 143
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N-[[[3-(dimetilamino)propil]amino]carbonil]-N-etil-5-metilpirrolo[2,1-f]
[1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido 4-[(3-bromofenil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[(4-fenoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-4-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N-[[[3-(dimetilamino)propil]amino]carbonil]-N-etil-5-metilpirrolo[2,1-f]
[1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido 4-[(3-bromofenil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[(4-fenoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f3[1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-4-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido 4-(6-ciano-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido 4-(2,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
3-(6-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-(6-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-N'-[2-(4-morfolinil)etil]urea;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-N'-[3-(4-morfolinil)propil]urea;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-N'-[4-'(4-morfolinil)butil]urea;
5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-metanol;
S-etil-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-car-
boxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxami-
da;
5-etil-N-[2-(4-morfolinil)etil]-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxami-
da;
5-etil-N-[6-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-2-piridinil]-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f]
[1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido 7-bromo-5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
7-bromo-5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-metanol;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-4-morfolinabutanamida;
5-etil-6-[[2-(4-morfolinil)etoxi]metil]-N-[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina;
7-bromo-5-etil-N-[2-(4-morfolinil)etil]-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-
carboxamida;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-2-metilpropanamida;
3-[6-(dimetilamino)-7-(hidroximetil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]metanosulfonamida;
3-(5,6-dimetoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-4-morfolinapropanosulfonamida;
éster de fenilmetilo del ácido [4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]carbámico;
1,3-dihidro-3-[5-metoxi-6-[[4-(4-metil-1-piperacinil)butil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-ona;
3-(6-amino-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1,3-dihidro-3-[5-metoxi-6-[[4-(4-morfolinil)butil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-ona;
4-[(3-hidroxi-5-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico éster de metilo del ácido;
éster de metilo del ácido 4-[(4-etil-3-hidroxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
5-[(5,6-dimetoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino]-2-metilfenol;
éster de metilo del ácido 4-[(4-bromo-3-hidroxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido 4-[[3-hidroxi-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
5-[(6-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino]-2-metilfenol;
5-etil-4-[(6-metoxi-3-piridinil)amino]-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
5-etil-4-[(6-metoxi-3-piridinil)amino]-N-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de metilo del ácido 4-[(4-hidroxi-2-naftalenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido 4-[(4-carboxi-3-hidroxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
1,3-dihidro-3-(6-metoxi-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-2H-indol-2-ona;
éster de metilo del ácido 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-[3-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-1-oxopropil]morfolina;
1-[3-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-1-oxopropil]-4-metilpiperacina;
éster de metilo del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5,6-dimetoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxílico;
éster de metilo del ácido 4-[(4-butil-3-hidroxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido 4-[(3-hidroxi-4-propilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N-(2-metoxietil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N-(3-metoxipropil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de metilo del ácido 5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etoxi-4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-[(4-etil-3-hidroxifenil)amino]-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[(4-bromo-3-hidroxifenil)amino]-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-(fenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-(metilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-N-(3-metoxipropil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metil-N-[3-(4-metil-1-piperacinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-N,5-dimetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[(fenilmetil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-etoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metil-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[(2-feniletil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
N-[4-(dimetilamino)butil]-4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metil-N-[3-(metilsulfonil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]-5-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de fenilmetilo del ácido [4-[(3-cloro-4-fluorophehil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]carbámico;
éster de etilo del ácido 5-(1-metiletil)-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 4-(butilamino)-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[(2-metoxietil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-(4-morfolinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
2-metil-5-[[5-metil-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino]fenol;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[[(1S)-1-feniletil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[[2-(2-piridinil)etil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido 4-[(4-ciano-3-hidroxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 4-[(ciclohexilmetil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 4-[[(4-cianociclohexil)metil]amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5-(fenilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-(fenilmetil)-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-(fenilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 4-[[(4-bromofenil)metil]amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
N-(3-bromofenil)-5-metil-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina;
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-metil-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina;
1,3-dihidro-3-[5-metil-6-[3-(2H-1,2,4-triazol-2-il)propoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-ona;
éster de etilo del ácido 5-etil-4-[[(1-hidroxiciclohexil)metil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 4-[[(3-bromofenil)metil]amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido 4-[[(2-bromofenil)metil]amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
5-etil-N,N-dimetil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-N-[3-(4-morfolinil)propil]-5-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-propil-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
N-(3-bromofenil)-5-metil-6-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina;
éster de metilo del ácido 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5-[3-(fenilmetoxi)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico; y
éster de metilo del ácido 4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico.

Claims (5)

1. Un compuesto con la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1} es hidrógeno, CH_{3}, OH, OCH_{3}, SH, SCH_{3}, OCOR^{21}, SOR^{22}, SO_{2}R^{23}, SO_{2}NR^{24}R^{25}, CO_{2}R^{26}, CONR^{27}R^{28}, NH_{2}, NR^{29}SO_{2}NR^{30}R^{31}, NR^{32}SO_{2}R^{33}, NR^{34}COR^{35}, NR^{36}CO_{2}R^{37}, NR^{38}CONR^{39}R^{40}, halógeno, nitro, o ciano;
R^{2} y R^{3} son, independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, o cuando X es halo, nitro o ciano, R^{2} está ausente o, cuando Y es halo, nitro o ciano, R^{3} está ausente;
X e Y son independientemente O, OCO, S, SO, SO_{2}, CO, CO_{2}, NR^{10}, NR^{11}CO, NR^{12}CONR^{13}, NR^{14}CO_{2}, NR^{15}SO_{2}, NR^{16}SO_{2}NR^{17}, SO_{2}NR^{18}, CONR^{19}, halógeno, nitro, ciano, o X o Y están ausentes;
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38}, R^{39} y R^{40} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; y
R^{22}, R^{23}, R^{33} y R^{37} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; con la exclusión del compuesto con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por, uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos;
el término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por, uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi;
el término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido por, uno a dos sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo;
el término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido por, un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo;
los términos "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, insaturado o completamente saturado, opcionalmente sustituido, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono o heterociclos más pequeños seleccionados entre epóxidos y aziridinas;
sustituyentes de heterocíclico y heterociclo incluyen uno o más grupos alquilo o aralquilo o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes para alquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CO_{2}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es alquilo C_{1-4}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es alquilo C_{1-4}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y está ausente.
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