ES2341449T3 - Cis-imidazolinas como inhibidores de mdm2. - Google Patents
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Abstract
Al menos un compuesto escogido entre los de la fórmula I **(Ver fórmula)** donde X1 y X2 se escogen, independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, -OR3, -SR4, -NR5R6, -CONR7R8, -COOR7, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con R8, cicloalquilo C3-C8; R1 se escoge del grupo formado por alquilo C1-C8, alquilo C1-C4 unido a cicloalquilo C4-C8, y ciclo-alquilo C4-C8; R2 es H o -C=OR9; R3 se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con R8, y ciclo-alquilo C3-C8; R4 se escoge del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-C6; R5 y R6 se escogen, independientemente entre sí, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6 y ciclo-alquilo C3-C8; o bien R5 y R6 junto con los dos átomos de carbono y los enlaces que hay entre ellos, del anillo bencénico al cual van unidos como sustituyentes, forman un anillo de 5 o 6 miembros, insaturado o saturado, que lleva como mínimo un heteroátomo elegido entre S, N y O; R7 se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8; R8 se escoge del grupo formado por -CONR5R6, -NR5R6, -COOR7, arilo, halógeno, alcoxi C1-C6, morfolinilo y heterociclos; R9 se selecciona entre alquilo C1-C4, -CH=CHCOOH, -NHCH2CH2R10, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3, anillos saturados de 4, 5 y 6 miembros, y anillos saturados e insaturados de 5 y 6 miembros, que contienen al menos un heteroátomo elegido entre S, N y O y pueden estar sustituidos con un grupo escogido del grupo formado por alquilo C1-C6, -C=OR11, -OH, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo, alquilo C1-C6 sustituido con -NH2, -N-alquilo C1-C6, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3 y anillos saturados de 5 y 6 miembros con al menos un hetero-átomo elegido entre S, N y O; R10 se elige entre -N(CH3)CH3, -NHCH2CH2NH2, -NH2, morfolinilo y piperazinilo; y R11 se elige entre H, alquilo C1-C6, -NH2, -N-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo y alquilo C1-C6 sustituido con NH2, en que cada cicloalquilo representa un grupo hidrocarburo cíclico no aromático, parcial o completamente saturado - o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Cis-imidazolinas como
inhibidores de MDM2.
La presente invención se refiere como mínimo a
un compuesto escogido entre los de la fórmula I
y a sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables, donde X_{1}, X_{2}, R_{1} y
R_{2} tienen el significado descrito en esta solicitud. Se cree
que este compuesto inhibe la interacción de la proteína MDM2 con un
péptido parecido a la p53 y que tiene actividad
antiproliferativa.
La p53 es una proteína supresora de tumores que
juega un papel primordial en la protección contra el desarrollo del
cáncer. Preserva la integridad celular y evita la propagación de
clones celulares permanentemente dañados, induciendo la detención
del crecimiento o la apoptosis. A nivel molecular la p53 es un
factor transcriptor capaz de activar un panel de genes implicados
en la regulación del ciclo celular y de la apoptosis. La p53 es un
potente inhibidor del ciclo celular que está fuertemente regulado
por la MDM2 a nivel celular. La MDM2 y la p53 forman un bucle de
control retroalimentado. La MDM2 puede fijar p53 e inhibe su
capacidad de transactivar genes regulados por p53. Asimismo, la
MDM2 interviene en la degradación de p53 dependiente de ubiquitina.
La p53 puede activar la expresión del gen MDM2, aumentando así el
nivel celular de la proteína MDM2. Este bucle de control
retroalimentado asegura que tanto la MDM2 como la p53 se mantengan a
un bajo nivel en las células de proliferación normal. La MDM2
también es un cofactor de la E2F, que tiene un papel principal en
la regulación del ciclo celular.
La relación de MDM2 a p53 (E2F) se desregula en
muchos cánceres. Se ha demostrado que los defectos moleculares que
a menudo se producen en el locus p16INK4/p19ARF, por ejemplo,
afectan a la degradación proteica por MDM2. La inhibición de la
interacción MDM2-p53 en células tumorales con p53 de
tipo natural debería causar acumulación de p53, parada del ciclo
celular y/o apoptosis. Por lo tanto los antagonistas de MDM2 pueden
ofrecer un nuevo enfoque para la terapia del cáncer, bien como
agentes simples o combinados con un amplio espectro de otras
terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia ha sido
demostrada por el uso de distintas herramientas moleculares para
inhibir la interacción MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos,
oligonucleótidos antisentido, péptidos). La MDM2 se une también a
la E2F mediante una región fijadora conservada como p53 y activa la
transcripción de ciclina A dependiente de E2F, lo cual sugiere que
los antagonistas de MDM2 podrían tener efectos en las células
mutantes p53.
Wells y otros, J. Org. Chem., 1972, 37,
2158-2161, informan sobre síntesis de imidazolinas.
Hunter y otros, Can. J. Chem., 1972, vol. 50,
669-77, comunican la preparación de compuestos de
amarina e isoamarina que previamente se habían estudiado para
quimioluminiscencia (McCapra y otros, Photochem. and Photobiol.
1965, 4, 1111-1121). Zupanc y otros, Bull. Soc.
Chem. & Tech. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28,
71-80, comunican el uso de triarilimidazolinas como
materiales de partida para la preparación de derivados de EDTA. La
patente EP 363 061, de Matsumoto, revela derivados de imidazolina
que sirven como inmunomoduladores. Se indicó que los compuestos
tenían poca toxicidad. Implicaba el tratamiento y/o la prevención
de la artritis reumatoide, de la esclerosis múltiple, del lupus
eritematoso sistémico y de la fiebre reumática. La patente WO
00/78725, de Choueiry y otros, revela un método para producir
compuestos de amidina sustituidos e indica que los compuestos de
tipo imidazolina pueden ser útiles para el tratamiento de la
diabetes o de enfermedades análogas relacionadas con una mala
eliminación de la glucosa.
La presente invención se refiere como mínimo a
un compuesto escogido entre los de la fórmula I
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
X_{1} y X_{2} se escogen,
independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno,
-OR_{3}, -SR_{4}, -NR_{5}R_{6},
-CONR_{7}R_{8}, -COOR_{9}, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R_{10} y ciclo-alquilo C_{3}-C_{8};
-CONR_{7}R_{8}, -COOR_{9}, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R_{10} y ciclo-alquilo C_{3}-C_{8};
- R_{1}
- se escoge del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{4} unido a cicloalquilo C_{4}-C_{8}, y ciclo-alquilo C_{4}-C_{8};
- R_{2}
- es H o -C=OR_{9};
- R_{3}
- se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R_{8}, y ciclo-alquilo C_{3}-C_{8};
- R_{4}
- se escoge del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} se escogen,
independientemente entre sí, del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} y
ciclo-alquilo C_{3}-C_{8}; o
bien
R_{5} y R_{6} junto con los dos
átomos de carbono y los enlaces que hay entre ellos, del anillo
bencénico al cual van unidos como sustituyentes, forman un anillo
de 5 o 6 miembros, insaturado o saturado, que lleva como mínimo un
heteroátomo elegido entre S, N y
O;
- R_{7}
- se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{8};
- R_{8}
- se escoge del grupo formado por -CONR_{5}R_{6}, -NR_{5}R_{6}, -COOR_{7}, arilo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, morfolinilo y heterociclos;
- R_{9}
- se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{4}, -CH=CHCOOH, -NHCH_{2}CH_{2}R_{10}, -N(CH_{2}CH_{2}OH)CH_{2}CH_{2}OH, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NCH_{3}, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{3}, anillos saturados de 4, 5 y 6 miembros, y anillos saturados e insaturados de 5 y 6 miembros, que contienen al menos un heteroátomo elegido entre S, N y O y pueden estar sustituidos con un grupo escogido del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}, -C=OR_{11}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con -NH_{2}, -N-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}CH_{3}, =O, -CH_{2}C=OCH_{3} y anillos saturados de 5 y 6 miembros con al menos un hetero-átomo elegido entre S, N y O;
- R_{10}
- se elige entre -N(CH_{3})CH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -NH_{2}, morfolinilo y piperazinilo; y
- R_{11}
- se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NH_{2},
en que cada cicloalquilo representa un grupo
hidrocarburo cíclico no aromático, parcial o completamente saturado
- o a una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere como mínimo a
un compuesto escogido entre los de la fórmula I
y a sus sales o ésteres
farmacéuticamente
aceptables,
donde
X_{1} y X_{2} se escogen,
independientemente entre sí, del grupo constituido por hidrógeno,
-OR_{3}, -NR_{5}R_{6}, -CONR_{7}R_{8}, -COOR_{9},
halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con R_{10} y
ciclo-alquilo
C_{3}-C_{8};
- R_{1}
- se escoge del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{4} unido a cicloalquilo C_{4}-C_{8}, y ciclo-alquilo C_{4}-C_{8};
- R_{2}
- es H o -C=OR_{9};
- R_{3}
- se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R_{8}, y ciclo-alquilo C_{3}-C_{8};
- R_{4}
- se escoge del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} se escogen,
independientemente entre sí, del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} y
ciclo-alquilo C_{3}-C_{8}; o
bien
R_{5} y R_{6} junto con los dos
átomos de carbono y los enlaces que hay entre ellos, del anillo
bencénico al cual van unidos como sustituyentes, forman un anillo
de 5 o 6 miembros, insaturado o saturado, que lleva como mínimo un
heteroátomo elegido entre S, N y
O;
- R_{7}
- se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{8};
- R_{8}
- se escoge del grupo formado por -CONR_{5}R_{6}, -NR_{5}R_{6}, -COOR_{7}, arilo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} morfolinilo y heterociclos;
- R_{9}
- se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{4}, -CH=CHCOOH, -NHCH_{2}CH_{2}R_{10}, -N(CH_{2}CH_{2}OH)CH_{2}CH_{2}OH, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NCH_{3}, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{3}, anillos saturados de 4, 5 y 6 miembros, y anillos saturados e insaturados de 5 y 6 miembros, que contienen al menos un heteroátomo elegido entre S, N y O y pueden estar sustituidos con un grupo escogido del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}, -C=OR_{11}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con -NH_{2}, -N-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}CH_{3}, =O, -CH_{2}C=OCH_{3} y anillos saturados de 5 y 6 miembros con al menos un hetero-átomo elegido entre S, N y O;
- R_{10}
- se elige entre -N(CH_{3})CH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -NH_{2}, morfolinilo y piperazinilo; y
- R_{11}
- se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R_{2} = H los compuestos según la
fórmula I pueden existir como una mezcla de dos estereoisómeros IA
y IB. Por lo tanto la presente invención incluye estos 2 isómeros
(si R_{2} = H).
Preferiblemente R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{4} unido a cicloalquilo
C_{4}-C_{8}. X_{1} se escoge del grupo
constituido por etoxi, isopropoxi, 2-fluoroetoxi y
-OCH_{2}CF_{3} en posición orto. X_{2} se escoge del grupo
constituido por metoxi, etoxi y trifluorometilo en posición para. Se
prefiere el compuesto de la reivindicación 1 en que R_{9} está
escogido entre morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo, isoxazolilo y furanilo,
piperazinilo sustituido con al menos un grupo seleccionado entre
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{2}, -C=OCH_{3}, -SO_{2}CH_{3},
-C=O, -OH, -CH_{2}NH_{2}, -C=OCH_{2}NH_{2}, -C=OCH_{2}OH,
-C=OC(OH)CH_{2}OH,
-CH_{2}C(OH)-CH_{2}OH,
-C=ON(CH_{2})_{2}, -C=ONH_{2},
-C=ON(CH_{3})CH_{3},
-C=OCH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}C=CH_{3},
-CH_{2}CH(OH)CH_{3},
-CH(CH_{3})CH(OH)CH_{3} y
piperidinilo sustituido con al menos un grupo elegido entre alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{2}, -C=OCH_{3}, -SO_{2}CH_{3},
-C=O, -OH, -CH_{2}NH_{2}, -C=OCH_{2}NH_{2},
-C=OCH_{2}OH, -C=OC(OH)CH_{2}OH, -CH_{2}C(OH)-CH_{2}OH, -C=ON(CH_{2})_{2}, -C=ONH2 y -C=ON(CH_{3})CH_{3}, -N(CH_{3})CH_{3}, pirrolidinilo y piperidinilo.
-C=OCH_{2}OH, -C=OC(OH)CH_{2}OH, -CH_{2}C(OH)-CH_{2}OH, -C=ON(CH_{2})_{2}, -C=ONH2 y -C=ON(CH_{3})CH_{3}, -N(CH_{3})CH_{3}, pirrolidinilo y piperidinilo.
"Cantidad efectiva" significa la que sirve
para evitar, aliviar o mejorar síntomas patológicos o para prolongar
la supervivencia del sujeto sometido a tratamiento.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
"Heteroátomo" significa un átomo elegido
entre N, O y S.
"IC_{50}" se refiere a la concentración
de un compuesto en concreto, necesaria para inhibir el 50% de una
actividad específica medida. La IC_{50} se puede medir, entre
otras formas, del modo descrito subsiguientemente.
"Alquilo" significa un hidrocarburo
alifático de cadena recta o ramificada. Grupos "alquilo
inferior" denota radicales alquilo
C_{1}-C_{6}, incluyendo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo,
2-butilo, pentilo, hexilo y análogos. En general
alquilo inferior es preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{4}, con mayor preferencia alquilo
C_{1}-C_{3}.
"Cicloalquilo" significa un grupo
hidrocarburo alifático cíclico, no aromático, parcial o
completamente saturado, de 3 hasta 8 átomos.
"Heterociclo" significa un radical cíclico
monovalente, no aromático, saturado o parcialmente saturado, de 3
hasta 10 miembros, que lleva 1 a 3 heteroátomos escogidos entre
nitrógeno, oxígeno o azufre, o una combinación de los mismos.
"Alcoxi" significa
-O-alquilo. "Alcoxi inferior" denota
-O-alquilo inferior.
"Anillos saturados de 4, 5 y 6 miembros" se
refiere a estructuras cicloalquilo de 4, 5 y 6 carbonos
respectivamente en el anillo. En concreto se refiere
respectivamente a ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Anillos saturados o insaturados de 5 y 6
miembros que contienen al menos un heteroátomo elegido entre S, N y
O" se refiere a una estructura cíclica de 5 y 6 miembros
respectivamente en el anillo, que puede ser saturado o insaturado y
llevar uno o dos heteroátomos. Como ejemplos de anillos saturados o
insaturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo
elegido entre S, N y O cabe citar pirrolidina, piperidina,
piperazina, morfolina, pirrol e imidazol.
"Éster farmacéuticamente aceptable" se
refiere a un compuesto de fórmula I esterificado convencionalmente,
que posee un grupo carboxilo cuyos ésteres conservan la efectividad
y las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula I y se
disocian in vivo (en el organismo), dando el correspondiente
ácido carboxílico activo.
Información sobre ésteres y su uso para la
liberación de compuestos farmacéuticos se encuentra en Design of
Prodrugs [Diseño de profármacos]. Bundgaard H ed. (Elsevier,
1985). Ver también H. Ansel y otros, Pharmaceutical Dosage Forms
and Drug Delivery Systems [Formas de dosificación farmacéutica y
sistemas de liberación de fármacos] (6ª Ed. 1995) en págs.
108-109; Krogsgaard-Larsen, y otros,
Textbook of Drug Design and Development [Manual de diseño y
desarrollo de fármacos] (2d Ed. 1996) en págs.
152-191.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a las sales convencionales de adición de ácido o de adición
de base que conservan la efectividad y las propiedades biológicas
de los compuestos de la presente invención. Están formadas a partir
de ácidos o álcalis no tóxicos apropiados, de tipo orgánico o
inorgánico. Como ejemplos de sales de adición de ácido cabe citar
las derivadas de ácidos inorgánicos como clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico, y las
derivadas de ácidos orgánicos como
p-tolueno-sulfónico, salicílico,
metanosulfónico, oxálico, succínico, cítrico, málico, láctico,
fumárico y análogos. Como ejemplos de sales de adición de base cabe
citar las derivadas de los hidróxidos de amonio, potasio, sodio y
amonio cuaternario, como por ejemplo el hidróxido de
tetrametilamonio. La transformación química de un compuesto
farmacéutico (es decir, de un fármaco) en una sal es una técnica
bien conocida de los químicos farmacéuticos para obtener mejor
estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez y solubilidad
de los compuestos. Véase p.ej. H. Ansel y otros, Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems [Formas de dosificación
farmacéutica y sistemas de liberación de fármacos] (6ª Ed. 1995)
en págs. 196 y 1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable", como p.ej.
soporte, excipiente, etc. "farmacéuticamente aceptable"
significa farmacológicamente aceptable y básicamente no tóxico para
el sujeto a quien se administra el compuesto en parti-
cular.
cular.
"Sustituido", como en alquilo sustituido,
significa que la sustitución puede tener lugar en una o más
posiciones y - a no ser que se indique lo contrario - que en cada
punto de sustitución los sustituyentes se escogen independientemente
entre las opciones especificadas.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de
un compuesto significa, según la presente invención, aquella que es
eficaz para evitar, aliviar o mejorar síntomas patológicos o para
prolongar la supervivencia del sujeto sometido a tratamiento. La
determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva es práctica
común del estado técnico.
La cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de
un compuesto, conforme a la presente invención, puede variar dentro
de amplios límites y se puede determinar del modo conocido en el
estado técnico. La dosis se ajustará a los requerimientos
individuales de cada caso concreto, incluyendo el o los compuestos
que deben administrarse, la vía de administración, el estado y el
paciente sometidos al tratamiento. Generalmente, en caso de
administración oral o parenteral a humanos adultos de 70 kg de peso
aproximadamente, podría ser idónea una dosis diaria de unos 10 mg
hasta 10.000 mg, con preferencia de unos 200 mg hasta 1.000 mg,
aunque el límite superior puede excederse cuando está indicado. La
posología diaria puede administrarse como dosis única o dividida, o,
para la administración parenteral, en forma de infusión
continua.
\newpage
Los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar o controlar trastornos de proliferación celular,
sobre todo de tipo oncológico. Estos compuestos y las formulaciones
que los contienen pueden servir para tratar o controlar tumores
sólidos, como, por ejemplo, los de mama, colon, pulmón y
próstata.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I,
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
soporte farmacéuticamente aceptable. Se pueden utilizar en un
método de tratamiento de una enfermedad, basado en la interacción de
la proteína MDM2 con un péptido parecido a la p53, que consiste en
administrar a un paciente necesitado de dicho tratamiento una
cantidad terapéuticamente efectiva de, como mínimo, un compuesto de
fórmula I o de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar según los esquemas siguientes. Las definiciones
siguientes sirven para los esquemas de síntesis:
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Los compuestos de la fórmula I se pueden
preparar según el esquema 1.
Esquema
1
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Muchos benzonitrilos de la fórmula II están
disponibles comercialmente. Empleando HCl gaseoso en etanol se
convierten en las sales de imidato (III). La velocidad de la
reacción depende de los sustituyentes del anillo fenílico. Cuando
X_{1} o X_{2} \neq H puede ser necesario efectuar la reacción
bajo presión de HCl durante un largo periodo de tiempo. La
condensación de los imidatos (III) con las
1,2-diaminas (IV) se lleva a cabo en etanol a
40-100ºC en presencia o ausencia de una base tal
como la trietilamina.
Si se desea preparar compuestos de la fórmula II
no disponibles comercialmente pueden emplearse muchos métodos de
síntesis conocidos del estado técnico. En los ejemplos se ofrecen
procesos aptos para sintetizar estos benzonitrilos. Los siguientes
esquemas ilustran algunos de estos métodos.
Un compuesto de la fórmula B (V^{16} puede ser
cualquier grupo adecuado tal como V^{1}, V^{2}, V^{3},
V^{4} o V^{5}) se puede preparar por alquilación de un compuesto
de la fórmula A con V^{6}X (X = Cl, Br, I), empleando métodos
convencionales (esquema 1a). El anión fenóxido es generado por una
base tal como el carbonato de cesio o de potasio. La reacción se
efectúa típicamente en acetona a reflujo. El V^{6} también se
puede introducir mediante la reacción de Mitsunobu (véase, por
ejemplo, Hughes, D. L. Org. React. 1992, 42,
335-656).
\newpage
Esquema
1a
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\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la fórmula C (V^{16} puede ser
cualquier grupo adecuado tal como V^{1}, V^{2}, V^{3},
V^{4} o V^{5}) puede convertirse en el benzonitrilo D, empleando
procedimientos de la literatura (Karmarkar, S. N; Kelkar, S. L.;
Wadia, M. S. Synthesis 1985, 510-512; Bergeron, R.
J. y otros, J. Med. Chem. 1999, 42, 95-108). Luego
se puede introducir el grupo V usando V^{6}X (X = Cl, Br, I) o la
reacción de Mitsunobu, para dar el benzonitrilo (esquema 1b).
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Esquema
1b
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Un compuesto de la fórmula F se puede preparar
por bromación o yodación del fenol E (esquema 1c), (V^{16} puede
ser cualquier grupo adecuado tal como V^{1}, V^{2}, V^{3},
V^{4} o V^{5}). Pueden usarse condiciones de reacción tales
como N-bromosuccinamida/tetrahidrofurano o
yodo/acetato de talio (I) (ver por ejemplo Carreno, M. C.; Garcia
Ruano, J. L.; Sanz, G.; Toledo, M. A.; Urbano, A. Synlett 1997,
1241-1242; Cambie, R. C.; Rutledge, P. S.;
Smith-Palmer, T.; Woodgate, P. D. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1 1976, 1161-4). Luego puede
introducirse el grupo V^{5} empleando V^{6}X (X = Cl, Br, I) o
la reacción de Mitsunobu. Los métodos para convertir halogenuros
aromáticos en los respectivos nitrilos son conocidos del estado
técnico (véase por ejemplo Okano, T.; Iwahara, M.; Kiji, J.,
Synlett 1998, 243). La cianación del halogenuro (X' = Br, I) se
puede realizar empleando cianuro de cinc con un catalizador como
tetrakis-(trifenilfosfino)paladio (0). Se pueden utilizar
disolventes como dimetilformamida y la temperatura de reacción está
comprendida en el intervalo 80-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1c
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Según el esquema 1d se puede utilizar la
aminación del halogenuro aromático G con HNV^{8}V^{9} y
catálisis de paladio para proporcionar el benzonitrilo de fórmula H
(véase por ejemplo Harris, M. C.; Geis, O.; Buchwald, S. L. J. Org.
Chem. 1999, 64, 6019).
\newpage
Esquema
1d
Un compuesto de la formula D (V^{16} puede ser
cualquier grupo adecuado tal como V^{1}, V^{2}, V^{3},
V^{4} o V^{5}) se puede preparar por sustitución nucleófila del
2-halobenzonitrilo J (esquema 1e). (Véase por
ejemplo X = F: Wells, K. M.; Shi, Y.-J.; Lynch, J. E.; Humphrey, G.
R.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37,
6439-6442; X = NO_{2}: Harrison, C. R.; Lett, R.
M.; McCann, S. F.; Shapiro, R.; Stevenson, T. M. WO 92/03421,
1992).
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Esquema
1e
Para preparar el benzonitrilo de la fórmula L en
la cual V^{1}, V^{2}, V^{3}, V^{4} o V^{5} = OV^{6} se
usa la alquilación secuencial del diol J con V^{6}X (X = Cl, Br,
I) adecuado. Luego los bromuros K se convierten en los nitrilos L
con cianuro de cinc y catalizador de Pd(0) (esquema f).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1f
Las 1,2-diaminas de la formula
IV se preparan empleando procedimientos comunicados por Shatzmiller,
S.; Bercovici, S. Liebigs Ann. Chem. 1992,
1005-1009 (esquema 2). La cetona VI se convierte en
la correspondiente oxima-éter. La
\alpha-bromación de la oxima-éter con
N-bromosuccinimida y la reacción del
\alpha-bromo-oxima-éter con
amoniaco en metanol da la
\alpha-amino-oxima-éter VII. La
reducción de VII con hidruro de aluminio y litio da una mezcla de
cis y trans 1,2-diamina (relación cis:trans
\sim4-6:1). La 1,2-diamina cruda
se hace reaccionar luego con un compuesto de la fórmula III, para
dar una mezcla de productos cis y trans. El compuesto deseado
(fórmula V) se puede aislar de la mezcla mediante técnicas
cromatográficas preparativas.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R_{2} = COR_{11}, el compuesto V se
convierte en el compuesto de la fórmula VIII, utilizando un
compuesto de fórmula CICOR_{11} (un compuesto conocido o un
compuesto preparado por métodos conocidos) en presencia de una base
tal como la tri-etilamina (esquema 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R_{2} = CONR_{12}R_{13}, el
compuesto V se hace reaccionar con fosgeno a 0ºC en presencia de
una base como trietilamina, seguido de tratamiento con un compuesto
de la fórmula NHR_{12}R_{13} (un compuesto conocido o un
compuesto preparado por métodos conocidos), para dar el compuesto de
fórmula IX (esquema 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye los ejemplos
siguientes. Se adjuntan fórmulas estructurales, en las cuales se
entiende que los átomos de oxígeno y nitrógeno con electrones
disponibles están unidos a un hidrógeno, tal como indica el nombre
del compuesto.
Los compuestos siguientes se comprobaron según
el ensayo abajo descrito y dieron unos valores IC_{50} de
aproximadamente 0,5 \muM a 300 \muM.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo suave durante 12 h una
mezcla de
2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(20 g, 128,8 mmoles), acetato sódico (35,05 g, 257,6 mmoles) y
nitroetano (19 ml, 257,6 mmoles) en ácido acético glacial (100 ml).
Después la mezcla reactiva se vertió en \sim1000 ml de agua helada
(relación agua-hielo 1:1). El producto se extrajo
con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se
lavaron con disolución de bicarbonato sódico, hasta que la capa
acuosa tuvo un pH \sim8. Luego las capas orgánicas se secaron
sobre sulfato magnésico anhidro y se concentraron al vacío, para
obtener
2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo
en forma de un aceite amarillo (16,5 g, 86%), que se usó sin
posterior purificación.
A una disolución del
2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo
(9,637 g, 64,61 mmoles) en etanol (50 ml) se le añadió carbonato
potásico (17,88 g, 129,2 mmoles) y yodoetano (15,7 ml, 193,8
mmoles). La mezcla reactiva se calentó a reflujo suave durante 12
h. Se eliminó el disolvente para obtener una pasta
pardo-amarillenta que se recogió en dietiléter (50
ml) y agua (20 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se
extrajo con dietiléter (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con agua (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), y
se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Luego se separaron los
sólidos por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El
residuo crudo se purificó por cromatografía flash (sistema Biotage,
KP-Sil® 32-63 \mum, gel de sílice
60 \ring{A}), eluyendo con 10-15% de acetato de
etilo en hexanos y dio
2-etoxi-4-metoxi-benzonitrilo
en forma de sólido amarillo (9,487 g,
83%).
83%).
Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de una
solución de
2-etoxi-4-metoxi-benzonitrilo
(6,3 g, 35,55 mmoles) en etanol anhidro (70 ml) enfriado a -10ºC. A
los 30 minutos se paró el cloruro de hidrógeno y la mezcla reactiva
se agitó a temperatura ambiente en un recipiente de reacción cerrado
durante 4 d. El recipiente de reacción se enfrió a 0ºC antes de
quitar el tapón. Se pasó gas argón a través de la solución para
eliminar el exceso de cloruro de hidrógeno. Se evaporó el
disolvente y el residuo se trituró en dietiléter (100 ml) para
obtener
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro (7,3 g, 79%), que se usó sin posterior
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo a lo descrito en el ejemplo 1 se
prepararon los siguientes compuestos:
(a)
2-Isopropoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro, partiendo de
2-hidroxi4-metoxi-benzonitrilo
y yoduro de isopropilo.
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\newpage
(b)
2-(2-Fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro, partiendo de
2-hidroxi4-metoxi-benzonitrilo
y
1-bromo-2-fluoro-etano.
\vskip1.000000\baselineskip
(c)
2,4-Dietoxi-benzimidato de etilo
hidrocloruro, partiendo de
2,4-dietoxi-benzaldehído.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó cloruro de aluminio (4,979 g, 37,34
mmoles) en pequeñas partes a una disolución de cloruro de
3-ciclopentil-propionilo (3 g,
18,67 mmoles) en 1,2-dicloroetano (100 ml) enfriado
a 0ºC. Después de 15 minutos se añadió clorobenceno (6,304 g, 56,01
mmoles). La mezcla reactiva se agitó a 0ºC durante 1 h y a
temperatura ambiente durante 48 h. Luego se vertió en una mezcla de
hielo y agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se lavaron con disolución saturada de bicarbonato sódico
(1 x 30 ml), salmuera (1 x 20 ml) y se secaron sobre sulfato
magnésico anhidro. Luego se separaron los sólidos por filtración y
el filtrado se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por
cromatografía flash (sistema Biotage, KP-Sil®
32-63 \mum, gel de sílice 60 \ring{A}),
eluyendo con hexanos, y dio
1-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propan-1-ona
(1,12 g, 25%) en forma de sólido amarillo.
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A una disolución de
1-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propan-1-ona
(1,12 g, 4,731 mmoles) en etanol (15 ml) se le añadió carbonato
potásico (1,962 g, 14,19 mmoles) e hidrocloruro de metoxiamina (494
mg, 5,914 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 12 h.
Tras enfriarla a temperatura ambiente la mezcla reactiva se filtró
y los sólidos blancos se lavaron con dietiléter. El filtrado se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre dietiléter y
agua. El producto se extrajo con dietiléter (2 x 30 ml). Las capas
orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico
anhidro. Luego se separaron los sólidos por filtración y el
filtrado se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por
cromatografía flash (sistema Biotage, KP-Sil®
32-63 \mum, gel de sílice 60 \ring{A}), eluyendo
con 1-2% de acetato de etilo en hexanos, y dio
1-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propan-1-ona
O-metil-oxima (762 mg, 61%) en forma
de aceite transparente.
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A una disolución de
1-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propan-1-ona
O-metil-oxima (1,120 g, 4,214
mmoles) en tetracloruro de carbono se le añadió
N-bromosuccinimida (812 mg, 4,425 mmoles) y peróxido
de benzoílo (102 mg, 0,4 mmoles). La mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente los
sólidos se filtraron y se lavaron con dietiléter. El filtrado se
lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico, tiosulfato sódico y
salmuera. Después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante
cromatografía flash (sistema Biotage, KP-Sil®
32-63 \mum, gel de sílice 60 \ring{A}),
eluyendo con 1-2% de acetato de etilo en hexanos, y
dio
2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propan-1-ona
O-metil-oxima (1,16 g, 80%) en
forma de aceite amarillo.
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propan-1-ona
O-metil-oxima (1,16 g, 2,901 mmoles)
se disolvió en una solución de amoniaco en metanol (30 ml, \sim7
N). El matraz de reacción se selló con un tapón de teflón y la
mezcla reactiva se agitó a 55-60ºC durante 2 d. Se
enfrió a 0ºC y luego se quitó el tapón. La mezcla reactiva se
concentró para eliminar el amoniaco y el metanol. El residuo se
repartió entre agua y dietiléter. El producto se extrajo con
dietiléter (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío.
El residuo crudo se purificó mediante cromatografía flash (sistema
Biotage, KP-Sil® 32-63 \mum, gel
de sílice 60 \ring{A}), eluyendo con 50-100% de
acetato de etilo + 0,1% de trietilamina en hexanos y dio
2-amino-1-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propan-1-ona
O-metil-oxima (423 mg, 45%) en
forma de aceite amarillo.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-amino-1-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propan-1-ona
O-metil-oxima (420 mg, 1,567 mmoles)
en dietil-éter (3 ml) se añadió gota a gota a una mezcla en
suspensión de hidruro de aluminio y litio (307 mg, 7,835 mmoles) en
di-etiléter (3 ml) enfriado a 0ºC. Una vez terminada
la adición se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h. Después se enfrió la mezcla
reactiva a 0ºC y se agregó solución acuosa de cloruro sódico para
quitar el exceso de hidruro de aluminio y litio. Se añadió solución
de hidróxido sódico y la mezcla bifásica se agitó durante 1 h. El
producto se extrajo con dietiléter (3 x 30 ml). Los extractos de
éter se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico
anhidro. La evaporación del disolvente dio
1-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propan-1,2-diamina
en forma de aceite amarillo (362,7 mg, 96%, relación 4,3:1,0 de
cis:trans). El producto crudo se usó sin posterior purificación.
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De modo análogo al descrito en los ejemplos
3-7 se prepararon los compuestos siguientes:
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A una disolución de
1-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propan-1,2-diamina
(170 mg, 0,672 mmoles) y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro (210 mg, 0,806 mmoles) en etanol (10 ml) se
le añadió trietilamina (82 \mul, 0,806 mmoles). La mezcla
reaccionante se calentó a reflujo suave durante 6 h. Se eliminó el
disolvente y el residuo se repartió entre agua y cloruro de
metileno. El producto se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20
ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo crudo
se purificó por cromatografía flash (sistema Biotage,
KP-Sil® 32-63 \mum, gel de sílice
60 \ring{A}), eluyendo con 5-10% de metanol en
acetato de etilo, y dio
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(174 mg, 63%, relación 4,5:1,0 de cis:trans) en forma de espuma
blanca. HR-MS (ES, m/z) observado 413,1993;
calculado para C_{24}H_{30}N_{2}O_{2}Cl [(M+H)^{+}]
413,1991.
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-iso-butil-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-4-metil-pentan-1,2-diamina
y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro de modo análogo al descrito en la preparación
del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
387,1837; calculado para C_{22}H_{28}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 387,1834.
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-clorofenil)-2-ciclohexil-etan-1,2-diamina
y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro de modo análogo al descrito en la preparación
del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
413,1993; calculado para C_{24}H_{30}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 413,1991.
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-pentil-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-heptan-1,2-diamina
y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro, de modo análogo al descrito en la preparación
del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
401,1993; calculado para C_{23}H_{30}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 401,1991.
\vskip1.000000\baselineskip
El
4-butil-5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-hexan-1,2-diamina
y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro de modo análogo al descrito en la preparación
del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
387,1839; calculado para C_{22}H_{28}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 387,1834.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-3-ciclohexil-propan-1,2-diamina
y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro, de manera análoga a la descrita para la
preparación del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
427,2150; calculado para C_{25}H_{32}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 427,2147.
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\vskip1.000000\baselineskip
El
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-5-metil-hexan-1,2-diamina
y de
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro, de manera análoga a la descrita para la
preparación del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
401,1994; calculado para C_{23}H_{30}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 401,1991.
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El
5-(4-cloro-fenil)-4-(2-ciclohexil-etil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexil-butan-1,2-diamina
y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro, de manera análoga a la descrita para la
preparación del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
441,2309; calculado para C_{26}H_{34}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 441,2304.
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El trifluoroacetato de
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-propan-1,2-diamina
y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro, de manera análoga a la descrita para la
preparación del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
345,1366; calculado para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 345,1365.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El
5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-pentan-1,2-diamina
y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro, de manera análoga a la descrita para la
preparación del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
373,1680; calculado para C_{21}H_{26}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 373,1678.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El trifluoroacetato de
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-2-ciclopentil-etan-1,2-diamina
y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro, de modo análogo al descrito en la
preparación del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
399,1834; calculado para C_{23}H_{28}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 399,1834.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-butan-1,2-diamina
y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro, de modo análogo al descrito en la preparación
del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
359,1524; calculado para C_{20}H_{24}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 359,1521.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propan-1,2-diamina
y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro, de manera análoga a la descrita para la
preparación del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
427,2152; calculado para C_{25}H_{32}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 427,2147.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-pentan-1,2-diamina
y
2-etoxi-4-metoxi-benzimidato
de etilo hidrocloruro de modo análogo al descrito en la preparación
del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
391,1587; calculado para C_{21}H_{25}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 391,1583.
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol
se preparó a partir de
1-(4-cloro-fenil)-pentan-1,2-diamina
y de
2-etoxi-4-metoxi-benz-imidato
de etilo hidrocloruro de modo análogo al descrito en la preparación
del
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9). HR-MS (ES, m/z) observado
387,1840; calculado para C_{22}H_{28}N_{2}O_{2}Cl
[(M+H)^{+}] 387,1834.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(160 mg, 0,387 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) enfriado a
0ºC se le añadió sucesivamente trietilamina (108 \mul, 0,774
mmoles) y fosgeno (589 \mul, 1,161 mmoles, 1,97 M en tolueno). La
mezcla reactiva se agitó a 0ºC en atmósfera de argón durante 30
min. El disolvente y el exceso de reactivos se eliminó en un
evaporador rotatorio y el residuo se purificó por cromatografía
flash (sistema Biotage, KP-Sil®
32-63 \mum, gel de sílice 60 \ring{A}),
eluyendo con 20-25% de acetato de etilo en hexanos,
y dio cloruro de
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidroimidazol-1-carbonilo
(132,6 mg, 72%) en forma de sólido blanco.
Una solución de cloruro de
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidroimidazol-1-carbonilo
(50 mg, 0,105 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió a una
mezcla agitada de 1-metilpiperazina (18 \mul,
0,158 mmoles) y trietilamina (29 \mul, 0,210 mmoles) en cloruro de
metileno (3 ml) enfriado a 0ºC. La mezcla reactiva se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. y luego se concentró al vacío.
La purificación del residuo crudo por HPLC preparativa (Zorbax
C_{18}) dio
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(64 mg, 93%, en forma de sólido blanco) como sal de ácido
trifluoroacético. HR-MS (ES, m/z) observado
539,2789; calculado para C_{30}H_{40}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 539,2784.
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidroimidazol-1-carbonil]piperazin-2-ona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 18) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
499,2113; calculado para C_{26}H_{32}N_{4}O_{4}Cl
[(M+H)^{+}] 499,2107.
\vskip1.000000\baselineskip
El trifluoroacetato de
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-metanona
se preparó a partir de
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-di-hidro-1H-imidazol
(ejemplo 18) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
553,2940; calculado para C_{31}H_{42}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 553,2940.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-meta-
nona se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 18) de modo análogo al descrito para la preparación de la [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 499,2477; calculado para C_{27}H_{36}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 499,2471.
nona se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 18) de modo análogo al descrito para la preparación de la [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 499,2477; calculado para C_{27}H_{36}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 499,2471.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El trifluoroacetato de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
se preparó a partir de
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
593,3257; calculado para C_{34}H_{35}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 593,3253.
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]piperazin-2-ona
se preparó a partir de
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 9) de manera análoga a la descrita en la preparación de [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 539,2423; calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4}Cl [(M+H)^{+}] 539,2420.
(ejemplo 9) de manera análoga a la descrita en la preparación de [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 539,2423; calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4}Cl [(M+H)^{+}] 539,2420.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
se preparó a partir de
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 20) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
485,2323; calculado para C_{26}H_{34}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 485,2314.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
se preparó a partir de
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 20) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
539,2792; calculado para C_{30}H_{40}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 539,2784.
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 20) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
485,1959; calculado para C_{25}H_{30}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 485,1950.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
se preparó a partir de trifluoroacetato de
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 19) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
525,2634; calculado para C_{29}H_{38}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 525,2627.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piper-
idin-1-il)-metanona se preparó a partir de trifluoroacetato de 5-(4-clorofenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 19) de modo análogo al descrito en la preparación de [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 579,3104; calculado para C_{33}H_{44}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 579,3097.
idin-1-il)-metanona se preparó a partir de trifluoroacetato de 5-(4-clorofenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 19) de modo análogo al descrito en la preparación de [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 579,3104; calculado para C_{33}H_{44}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 579,3097.
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-[5-(4-clorofenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
se preparó a partir de trifluoroacetato de
5-(4-clorofenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 19) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
525,2271; calculado para C_{28}H_{34}N_{4}O_{4}Cl
[(M+H)^{+}] 525,2263.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-metanona
se preparó a partir del trifluoroacetato de
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 17) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
525,2635; calculado para C_{29}H_{38}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 525,2627.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-meta-
nona se preparó a partir del trifluoroacetato de 5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 17) de modo análogo al descrito en la preparación de [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 471,2166; calculado para C_{25}H_{32}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 471,2158.
nona se preparó a partir del trifluoroacetato de 5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 17) de modo análogo al descrito en la preparación de [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 471,2166; calculado para C_{25}H_{32}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 471,2158.
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
se preparó a partir del trifluoroacetato de
5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 17) de manera análoga a la descrita en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
471,1801; calculado para C_{24}H_{28}N_{4}O_{4}Cl
[(M+H)^{+}] 471,1794.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-iso-butil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
se preparó a partir de
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
513,2632; calculado para C_{28}H_{38}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 513,2627.
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-iso-butil-4,5-dihidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10) de manera análoga a la descrita para la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
513,2267; calculado para C_{27}H_{33}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 513,2263.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-iso-butil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-metanona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10) de modo análogo al descrito para la preparación de
[5-(4-clorofenil)-4-ciclopentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
567,3103; calculado para C_{32}H_{43}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 567,3097.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-
metanona se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-hexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 11) de modo análogo al descrito para la preparación de [5-(4-clorofenil)-4-ciclopentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 539,2790; calculado para C_{30}H_{40}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 539,2784.
metanona se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-hexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 11) de modo análogo al descrito para la preparación de [5-(4-clorofenil)-4-ciclopentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 539,2790; calculado para C_{30}H_{40}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 539,2784.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La
4-[5-(4-clorofenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 11) de modo análogo al descrito para la preparación de
[5-(4-clorofenil)-4-ciclopentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
539,2426; calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4}Cl
[(M+H)^{+}] 539,2420.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piper-
idin-1-il)-metanona se preparó a partir de 5-(4-clorofenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 11) de modo análogo al descrito en la preparación de [5-(4-clorofenil)-4-ciclopentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 593,3260; calculado para C_{36}H_{46}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 593,3253.
idin-1-il)-metanona se preparó a partir de 5-(4-clorofenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 11) de modo análogo al descrito en la preparación de [5-(4-clorofenil)-4-ciclopentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 593,3260; calculado para C_{36}H_{46}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 593,3253.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El trifluoroacetato de
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isoprop-oxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 23) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-clorofenil)-4-ciclopentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
567,3109; calculado para C_{32}H_{44}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 567,3097.
\vskip1.000000\baselineskip
El trifluoroacetato de
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isoprop-oxi-4-metoxifenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piper-azin-1-ilmetanona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxifenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 23) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
499,2475; calculado para C_{27}H_{36}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 499,2471.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El trifluoroacetato de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-metil-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-
pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona se preparó a partir de 5-(4-clorofenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 21) de modo análogo al descrito en la preparación de [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 607,3423; calculado para C_{35}H_{48}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 607,3410.
pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona se preparó a partir de 5-(4-clorofenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 21) de modo análogo al descrito en la preparación de [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 607,3423; calculado para C_{35}H_{48}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 607,3410.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El trifluoroacetato de
{5-(4-clorofenil)-2-[2-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-2-[2-(2-fluoroetoxi)-4-metoxi-fenil]-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 22) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
471,2854; calculado para C_{31}H_{41}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 471,2846.
\vskip1.000000\baselineskip
La
1-{4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-2-(2-iso-propoxi-4-metoxifenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 23) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
541,2581; calculado para C_{29}H_{38}N_{4}O_{4}Cl
[(M+H)^{+}] 541,2576.
\vskip1.000000\baselineskip
El trifluoroacetato de
[5-(4-clorofenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-metanona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxifenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 23) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
543,2738; calculado para C_{29}H_{39}N_{4}O_{4}Cl
[(M+H)^{+}] 543,2733.
\vskip1.000000\baselineskip
La
1-{4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10) de modo análogo al descrito para la preparación de
[5-(4-clorofenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
541,2580; calculado para C_{26}H_{32}N_{4}O_{4}Cl
[(M+H)^{+}] 541,2576.
\vskip1.000000\baselineskip
El trifluoroacetato de
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-metanona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-clorofenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
543,2737; calculado para C_{29}H_{40}N_{4}O_{4}Cl
[(M+H)^{+}] 543,2733.
\vskip1.000000\baselineskip
El trifluoroacetato de
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona
se preparó a partir de
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 15) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-clorofenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
513,2632; calculado para C_{28}H_{37}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 513,2637.
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
se preparó a partir de
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(e-
jemplo 15) de manera análoga a la descrita en la preparación de [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 527,2423; calculado para C_{28}H_{36}N_{4}O_{4}Cl [(M+H)^{+}] 527,2120.
jemplo 15) de manera análoga a la descrita en la preparación de [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 527,2423; calculado para C_{28}H_{36}N_{4}O_{4}Cl [(M+H)^{+}] 527,2120.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4-pentil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-metanona
se preparó a partir de
5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-pentil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 12) de manera análoga a la descrita en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
581,3262; calculado para C_{33}H_{46}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 581,3253.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
[4-butil-5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
se preparó a partir de
4-butil-5-(4-clorofenil)-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 13) de manera análoga a la descrita en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
567,3106; calculado para C_{32}H_{44}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 567,3097.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
se preparó a partir de
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 14) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
607,3419; calculado para C_{35}H_{48}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 607,3410.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
se preparó a partir de
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 15) de modo análogo al descrito en la preparación de
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado
581,3261; calculado para C_{33}H_{46}N_{4}O_{3}Cl
[(M+H)^{+}] 581,3253.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[5-(4-cloro-fenil)-4-(2-ciclohexil-etil)-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-
piperidin-1-il)-metanona se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-4-(2-ciclohexil-etil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 16) de modo análogo al descrito en la preparación de [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 621,3573; calculado para C_{36}H_{50}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 621,3566.
piperidin-1-il)-metanona se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-4-(2-ciclohexil-etil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (ejemplo 16) de modo análogo al descrito en la preparación de [5-(4-cloro-fenil)-4-ciclo-pentil-metil-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4,5-dihidroimidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 24). HR-MS (ES, m/z) observado 621,3573; calculado para C_{36}H_{50}N_{4}O_{3}Cl [(M+H)^{+}] 621,3566.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos para inhibir la
interacción entre las proteínas p53 y MDM2 se midió en un ensayo
ELISA (ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas), en el cual MDM2
recombinante marcada con GST se fija a un péptido parecido a la
región de p53 que interactúa con MDM2 (Böttger y otros, J. Mol. Bio.
1997, vol. 269, págs. 744-756). Este péptido se
inmovilizó sobre la superficie de una placa de 96 pocillos, mediante
biotina N-terminal que se fija a pocillos
recubiertos de estreptavidina. Se añadió MDM2 a cada pocillo, en
presencia de anticuerpo monoclonal murino anti-MDM2
(SMP-14, Santa Cruz Biotech). Tras eliminar la
proteína MDM2 no fijada se determinó colorimétricamente un
anticuerpo secundario ligado a peroxidasa (IgG
anti-ratón, Roche Molecular Biochemicals) y la
cantidad MDM2 unida al péptido, añadiendo un substrato de peroxidasa
(MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry
Labs).
Se prepararon placas de ensayo mediante
recubrimiento con estreptavidina (5 mg/ml en PBS) durante 2 horas,
seguido de un lavado con PBS (suero fisiológico tamponado con
fosfato) y bloqueo nocturno con 150 \mul de tampón bloqueante que
contenía 2 mg/ml de albúmina de suero bovino (Sigma) y Tween 20 (de
Sigma) al 0,05% en PBS a 4ºC. Se añadió péptido biotinilado (1
\muM) en 50 \mul de tampón bloqueante a cada pocillo y se lavó
intensamente tras 1 h de incubación. Los compuestos de ensayo se
diluyeron aparte en otra placa de 96 pocillos y se agregaron por
triplicado a una placa de incubación de compuestos, que contenía una
mezcla de la proteína MDM2 y un anticuerpo
anti-MDM2. Tras 20 min. de incubación, el contenido
de esta placa se transfirió a la placa de ensayo y se incubó 1 hora
más. El anticuerpo IgG anti-ratón secundario se
añadió a la placa de ensayo, continuado y seguido de un triple
lavado con Tween 20 al 0,05% en PBS. Por último se añadió substrato
de peroxidasa a cada pocillo y se leyó la absorción a 450 nm con un
lector de placas (MR7000, Dynatech). La actividad inhibidora de los
compuestos de ensayo se midió como porcentaje de la MDM2 fijada en
células tratadas frente a la MDM2 fijada en células no tratadas y
se calculó la IC_{50}.
Las IC_{50} que demuestran actividad biológica
atribuible a los compuestos objeto de la presente invención varían
aproximadamente entre 0,5 \muM y 150 \muM. Los datos concretos
de algunos ejemplos son los siguientes:
Claims (16)
1. Al menos un compuesto escogido entre los de
la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{1} y X_{2} se escogen,
independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno,
-OR_{3}, -SR_{4}, -NR_{5}R_{6},
-CONR_{7}R_{8}, -COOR_{7}, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8};
-CONR_{7}R_{8}, -COOR_{7}, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8};
- R_{1}
- se escoge del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{4} unido a cicloalquilo C_{4}-C_{8}, y ciclo-alquilo C_{4}-C_{8};
- R_{2}
- es H o -C=OR_{9};
- R_{3}
- se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con R8, y ciclo-alquilo C3-C8;
- R_{4}
- se escoge del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} se escogen,
independientemente entre sí, del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} y
ciclo-alquilo C_{3}-C_{8}; o
bien
R_{5} y R_{6} junto con los dos
átomos de carbono y los enlaces que hay entre ellos, del anillo
bencénico al cual van unidos como sustituyentes, forman un anillo
de 5 o 6 miembros, insaturado o saturado, que lleva como mínimo un
heteroátomo elegido entre S, N y
O;
- R_{7}
- se escoge del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{8};
- R_{8}
- se escoge del grupo formado por -CONR_{5}R_{6}, -NR_{5}R_{6}, -COOR_{7}, arilo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, morfolinilo y heterociclos;
- R_{9}
- se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{4}, -CH=CHCOOH, -NHCH_{2}CH_{2}R_{10}, -N(CH_{2}CH_{2}OH)CH_{2}CH_{2}OH, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NCH_{3}, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{3}, anillos saturados de 4, 5 y 6 miembros, y anillos saturados e insaturados de 5 y 6 miembros, que contienen al menos un heteroátomo elegido entre S, N y O y pueden estar sustituidos con un grupo escogido del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}, -C=OR_{11}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con -NH_{2}, -N-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}CH_{3}, =O, -CH_{2}C=OCH_{3} y anillos saturados de 5 y 6 miembros con al menos un hetero-átomo elegido entre S, N y O;
- R_{10}
- se elige entre -N(CH_{3})CH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -NH_{2}, morfolinilo y piperazinilo; y
- R_{11}
- se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NH_{2},
en que cada cicloalquilo representa un grupo
hidrocarburo cíclico no aromático, parcial o completamente saturado
- o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1 en que
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{8}.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en que
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4} unido a
cicloalquilo C_{4}-C_{8}.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en que
R_{1} es ciclo-alquilo
C_{4}-C_{8}.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en que
X_{1} se escoge del grupo constituido por etoxi, isopropoxi,
2-fluoroetoxi y -OCH_{2}CF_{3} en posición
orto.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en que
X_{2} se escoge del grupo constituido por metoxi, etoxi y
trifluorometilo en posición para.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en que
R_{9} está escogido del grupo formado por morfolinilo,
piperazinilo, piperidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo,
isoxazolilo, furanilo, piperazinilo sustituido con al menos un
grupo elegido entre alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{2}, -C=OCH_{3}, -SO_{2}CH_{3},
-C=O, -OH, -CH_{2}NH_{2}, -C=OCH_{2}NH_{2}, -C=OCH_{2}OH,
-C=OC(OH)CH_{2}OH,
-CH_{2}C(OH)-CH_{2}OH,
-C=ON(CH_{2})_{2}, -C=ONH_{2},
-C=ON(CH_{3})CH_{3},
-C=OCH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}C=CH_{3},
-CH_{2}CH(OH)CH_{3},
-CH(CH_{3})CH(OH)CH_{3} y
piperidinilo sustituido con al menos un grupo escogido entre
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{2}, -C=OCH_{3}, -SO_{2}CH_{3},
-C=O, -OH, -CH_{2}NH_{2}, -C=OCH_{2}NH_{2}, -C=OCH_{2}OH,
-C=OC(OH)CH_{2}OH,
-CH_{2}C(OH)-CH_{2}OH,
-C=ON(CH_{2})_{2}, -C=ONH2 y
-C=ON(CH_{3})CH_{3},
-N(CH_{3})CH_{3}, pirrolidinilo y
piperidinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1 escogido
del grupo formado por:
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-pentil-4,5-dihidro-1H-imidazol
4-butil-5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-4-(2-ciclohexil-etil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol,
trifluoroacetato; y
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 1 escogido
del grupo formado por:
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-IH-imidazol,
trifluoroacetato
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-
il)-metanona, trifluoroacetato;
il)-metanona, trifluoroacetato;
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona,
trifluoroacetato;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-l-il-piperidin-1-il)-metanona,
trifluoroacetato.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 1 escogido
del grupo formado por:
4-[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-
2-ona;
2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-
metanona;
metanona;
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-
1-il)-metanona;
1-il)-metanona;
4-[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-
metanona;
metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-
(4-metil-piperazin-1-il)-meta-
nona; y
nona; y
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la reivindicación 1 escogido
del grupo formado por:
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-l-il)-
metanona;
metanona;
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-
metanona;
metanona;
4-[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-
1-il)-metanona;
1-il)-metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona,
trifluoroacetato;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-ilmetanona,
trifluoro-acetato;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-
1-il)-metanona, trifluoroacetato; y
1-il)-metanona, trifluoroacetato; y
{5-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-l-il}-(4-pirrolidin-1-il-pi-
peridin-1-il)-metanona, trifluoroacetato.
peridin-1-il)-metanona, trifluoroacetato.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la reivindicación 1 escogido
del grupo formado por:
1-{4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxietil)-pipera-
zin-1-il]-metanona, trifluoroacetato;
zin-1-il]-metanona, trifluoroacetato;
1-{4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-
etanona;
etanona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-
il]-metanona, trifluoroacetato;
il]-metanona, trifluoroacetato;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona,
trifluoroacetato;
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-pentil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
[4-butil-5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-
metanona;
metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
y
[5-(4-cloro-fenil)4-(2-ciclohexil-etil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Una composición farmacéutica que contiene,
como mínimo, un compuesto escogido entre los de la fórmula I según
la reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 como medicamento.
15. Uso de un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, o de una sal o éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de
una enfermedad debida a la interacción de la proteína MDM2 con un
péptido similar a p53.
16. Uso según la reivindicación 15 en que la
enfermedad es un trastorno proliferativo celular.
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