ES2345806B1 - Sistemas nanoparticulares elaborados a base de polimeros anionicos para administrar moleculas bioactivas para uso cosmetico. - Google Patents
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Abstract
Sistemas nanopartuculares elaborados a base de
polímeros aniónicos para administrar moléculas bioactivas para uso
cosmético.
La presente invención se refiere a un sistema
para la administración de moléculas bioactivas para uso cosmético,
que comprende nanopartículas con un tamaño medio inferior a 1
micrómetro, que comprenden a su vez: (a) al menos un polímero
aniónico; (b) un agente reticulante catiónico; y opcionalmente (c)
un polímero catiónico; y al menos una molécula bioactiva para uso
cosmético, preferentemente kinetina, caracterizado porque las
nanopartículas se encuentran entrecruzadas mediante interacciones de
tipo electrostático. Adicionalmente, la invención se refiere a
composiciones cosméticas y de higiene personal que comprenden dicho
sistema de nanopartículas, así como a procedimientos pare su
preparación y usos del mismo.
Description
Sistemas nanoparticulares elaborados a base de
polímeros aniónicos para administrar moléculas bioactivas para uso
cosmético.
La presente invención se refiere al desarrollo
de sistemas nanoparticulares útiles en la administración de
moléculas bioactivas para uso cosmético, en particular kinetina. Más
específicamente, la invención se refiere a sistemas nanoparticulares
que comprenden un polímero o una mezcla de polímeros dotados de
carga eléctrica negativa y una molécula o mezcla de moléculas de
bajo peso molecular de carga positiva capaces de actuar como
reticulantes iónicos de los polímeros anteriores sin establecer
enlaces químicos con los mismos. Adicionalmente, la invención se
refiere a composiciones cosméticas que los comprenden, así como a
procedimientos para su preparación.
La nanotecnología en general y, más
concretamente, los sistemas nanoparticulares, presentan un enorme
potencial claramente reconocido en numerosos campos (UNESCO, The
ethics and politics of nanotechnology, División of Ethics of Science
and Technology, UNESCO Ed., París, 2006), habiendo despertado un
gran interés sobre todo en el campo biomédico (U.S. Food and Drug
Administration. Nanotechnology, A Report of the U.S. Food and Drug
Administration Nanotechnology Task Force, FDA Ed., Rockville, MD,
July 2007), (OMS, Initiative for Vaccine Research of the Department
of Immunization, Vaccines and Biologicals, WHO/IVB/06.03, WHO
Ed., Geneva, Switzerland, April 2006). A pesar de lo
anteriormente mencionado, los sistemas nanoparticulares
desarrollados hasta la fecha no han dado respuesta a las
expectativas inicialmente depositadas en ellos. En consecuencia, la
idea general es que es necesario el desarrollo de nuevos sistemas
capaces de alcanzar el reto que supone el adecuado aprovechamiento
de su reconocido potencial (M. Friede and M.T. Aguado, Advanced
Drug Delivery Reviews, 57, 2005, 325-31); (T.G.
Park, J.H. Jeong, S.W. Kim, Advanced DrugDelivery Reviews,
58, 2006, 467-486).
Las causas de las limitaciones anteriormente
expuestas son diversas. Considerando el caso concreto de las
nanopartículas a base de quitosano, polímero citado ampliamente en
la literatura como indispensable para la formación de las mismas por
reticulación iónica, recientemente se ha hecho alusión a la ausencia
de valor añadido de este tipo de sistemas en comparación con
formulaciones más sencillas. Concretamente, los resultados que
presentan algunos trabajos cuestionan la pretendida versatilidad y
potencial de las nanopartículas de quitosano, al no encontrar
diferencias significativas en su comparación con simples
disoluciones de la molécula bioactiva y dicho polímero (A. M. Dyer,
M. Hinchcliffe, P. Watts, J. Castile, I.
Jabbal-Gill, R. Nankervis, A. Smith, and L. Illum,
Pharm. Res., 19, 2002, 998-1008). Por otro
lado, recientemente se ha señalado la citotoxicidad asociada a
dichas nanopartículas de quitosano, que se ha relacionado
directamente con la carga eléctrica superficial de estos sistemas
(B. Loretz and A. Bernkop-Schnürch,
Nanotoxicology, 1, 2007, 139-148). Este tipo
de resultados de toxicidad preocupan especialmente a agencias
regulatorias como la FDA, la cual cree importante no perder de vista
aspectos como la importante carga positiva asociada a algunos
sistemas nanoparticulares (U.S. Food and Drug Administraron.
Nanotechnology, A Report of the U.S. Food and Drug Administration
Nanotechnology Task Force, FDA Ed., Rockville, MD, July 2007). Es
obvio, no obstante, que las ventajas o limitaciones de un sistema
nanoparticular no se derivan exclusivamente de una única
característica como su carga superficial, sino más bien de un
conjunto de características entre las que, además de la carga
superficial, también hay que tener en cuenta la propia naturaleza de
los componentes empleados en la elaboración de dichas
nanopartículas. Como ejemplo ilustrativo podemos recordar que el
carácter mucoadhesivo y la capacidad de interacción con las
superficies mucosas de nanopartículas elaboradas a base de un
polímero como el quitosano, han sido exclusivamente relacionados con
la naturaleza catiónica de este polímero y la carga superficial
positiva de los sistemas que se basan en su empleo. No obstante, la
carga superficial no se puede considerar el único factor responsable
de tal comportamiento o propiedades, habida cuenta de que no se
observan en igual medida cuando se emplean otros polímeros también
catiónicos. De hecho, en un estudio previo se ha podido demostrar
cómo sistemas nanoparticulares recubiertos con polímeros catiónicos
como la polilisina y el quitosano presentan comportamientos
drásticamente diferentes tras su administración in vivo, pese
a poseer carga neta superficial similar (Calvo P,
Vila-Jato JL and Alonso MJ; Int J Pharm.,
153, 1997, 41-50). Por tanto, parece lógico pensar
que la propia naturaleza de los componentes de este tipo de sistemas
nanoparticulares, junto con sus características
físico-químicas, son determinantes de su
comportamiento y, en consecuencia, de su potencial, tal y como ha
sido recientemente indicado (Moreau et al., Journal of
Drug Targeting, 10, 2002, 161-173).
Consideraciones como las anteriormente expuestas
han llevado recientemente a sugerir el interés de investigar la
aplicación de nanotecnologías a nuevos materiales y desarrollar, de
este modo, nuevos sistemas nanoparticulares (U.S. Food and Drug
Administration, FDA Consumer magazine, FDA Ed.,
November-December 2005 Issue, 2005). Este interés se
hace más patente en el caso de nanosistemas destinados a
administración sistémica, donde los problemas de toxicidad y/o
efectos adversos o no deseados asociados a la carga superficial o
las características propias de los materiales empleados hasta ahora
en su desarrollo, cobran especial importancia. De hecho, aunque un
sistema con carga neta positiva pueda resultar de gran interés como
vehículo de administración tópica, esa carga positiva también puede
suponer un problema cuando se administra por vía sistémica ya que,
sin duda, dará lugar a hemoaglutinación y otros efectos adversos
relacionados con su interacción con componentes naturales del
organismo (Kainthan et al., Biomaterials 27, 2006,
5377-5390). Posiblemente por ello, diversos expertos
en el campo de la terapia génica han llegado incluso a predecir que
el desarrollo de nuevos vehículos es un campo de trabajo que se
prolongará durante los próximos 35 años (N. Blow, Nature,
450, 2007, 1117-1120), haciendo especial mención de
las limitaciones a las que se ha hecho alusión para el desarrollo de
vehículos de administración sistémica.
Hasta el momento, se han empleado varios
materiales para formular sistemas nanoparticulados, muchos de los
cuales han sido capaces de actuar como vehículos de administración
de fármacos o material genético. No obstante, aunque en muchos casos
se habla de sistemas de nanopartículas, es necesario tener presente
que bajo tal denominación se pueden englobar dos tipos de sistemas
claramente diferentes en cuanto a técnica de elaboración,
estructura, capacidad de asociación y liberación de moléculas,
versatilidad y potencial. Estos sistemas, claramente diferenciados
en la bibliografía (J.K. Vasir and V. Labhasetwar, Expert Opinion
on Drug Delivery, 3, 2006, 325-344) (Q. Gana, T.
Wang, C. Cochrane, P. McCarron, Colloids and Surfaces B:
Biointerfaces 44, 2005, 65-73), son los
siguientes:
- Complejos nanoparticulares establecidos entre
materiales cargados positivamente y una molécula bioactiva con carga
neta negativa, como un derivado de ácido nucleico. Por ejemplo, la
elevada densidad de grupos amino presentes en el esqueleto del
quitosano permite la complejación de plásmidos ADN, de carga
negativa, dando lugar a la formación de forma espontánea pero no
controlada de complejos auto- ensamblados entre ambos componentes.
Estos complejos se obtienen sin poder controlar propiedades tan
importantes como el tamaño o la carga superficial de los mismos, ya
que la formación de este tipo de partículas se debe al mero tropismo
que se establece entre dos moléculas de carga opuesta. De hecho, sin
la concurrencia de la molécula bioactiva de carga neta negativa no
sería posible obtener tales nanosistemas. Por consiguiente, no es
posible desarrollar nanopartículas de este tipo blancas o sin cargar
con dicha molécula.
- Nanopartículas elaboradas a base de polímeros
reticulados. La reticulación es un proceso controlado que permite la
obtención de nanopartículas de tamaño y carga superficial
predeterminadas, homogéneas, ajustables y reproducibles. El proceso
de reticulación puede ser de tipo químico o iónico. El primero de
dichos procesos se basa en la formación de enlaces covalentes
estabilizantes debido al empleo de agentes del grupo de los
aldehídos, que se caracterizan por su toxicidad y por no ser
aceptados para su empleo en humanos. Además, este tipo de agentes
pueden dar lugar también a la reticulación e inactivación de la
propia molécula bioactiva que se pretende asociar al sistema, sobre
todo si se trata de moléculas con grupos amino, como en el caso de
péptidos y proteínas. Todos estos problemas de los aldehídos y
agentes reticulantes químicos se encuentran descritos en la
literatura.
Por el contrario, la técnica de reticulación
iónica, también denominada de gelificación iónica o ionotrópica, se
caracteriza por su suavidad y por ser reversible. De modo
tradicional esta técnica se ha desarrollado entre una macromolécula
catiónica y un polianión, dando lugar a la formación de sistemas
que, a diferencia de los complejos, se caracterizan por ser
estructuras matriciales en las que la molécula bioactiva asociada se
encuentra total o parcialmente atrapada en el seno de la matriz
polimérica constitutiva de las mismas y generada en el proceso de
entrecruzamiento ionotrópico. Esta matriz polimérica se obtiene como
resultado de uniones iónicas inter- e
intra-moleculares entre el polianión y la
macromolécula catiónica, que gelifica espontáneamente bajo forma
nanoparticular. Este mecanismo de formación aporta, como valor
añadido con respecto a los complejos, una protección de la molécula
bioactiva frente al medio externo que no pueden aportar en igual
medida aquellos. Consecuentemente, estamos ante una técnica rápida,
económica, fácilmente reproducible y escalable y que requiere de una
tecnología muy simple, aspectos todos ellos de indudable interés
para la industria.
La técnica de reticulación iónica ha sido
descrita para la formación de nanopartículas de quitosano, molécula
catiónica que se retícula con el polianión tripolifosfato. No
obstante, las limitaciones anteriormente señaladas para este tipo de
sistemas que incluyen en su composición quitosano han llevado a
diversos autores a desarrollar sistemas en los que se combinan con
quitosano diferentes macromoléculas amónicas, como por ejemplo ácido
hialurónico, pero que siempre han requerido de la presencia de
quitosano para su formación.
Otros materiales que también han sido utilizados
en el estado de la técnica para la obtención de sistemas de
nanopartículas comprenden dextranos, carragenina y poliarginina.
Así, los documentos WO2005021044 y US20077155658
describen sistemas menores de 200 nm que necesitan en una primera
fase el empleo de carbohidratos capaces de complejar el material
genético a asociar y, posteriormente, la adición de
poliarginina.
Los documentos US 6,565,873 y US 7,053,034
describen nanopartículas para cuya formación se requiere la
utilización de materiales grasos.
Los documentos US 2005/0266090 A1 y US
2005/0008572 A1 describen la formación de sistemas
núcleo-cubierta ("core-shell",
"Core-coat" o bien
"onion-like"), constituidos por dos partes
diferenciadas: un núcleo polimérico y una corona polimérica de
diferente composición rodeando a dicho núcleo. Dichas estructuras
son el resultado de aplicar una técnica en la que los polímeros
constitutivos son añadidos de forma secuencial y en la que es
preciso emplear, entre otras, etapas de atomización de las
soluciones (Propok et al., 2001; Prokop et al.,
2002).
Por otra parte, las técnicas utilizadas para la
formación de nanopartículas y sistemas nanoparticulados son en
general complejas y requieren composiciones determinadas que
repercuten en las propiedades y características de los mismos. El
documento WO 2001/9620698 A1 describe nanopartículas obtenidas por
una metodología de emulsificación que hace necesario el empleo de
disolventes orgánicos. El empleo de dichos disolventes entraña una
serie de riesgos perfectamente conocidos por las industrias por dar
lugar a especial preocupación por parte de las agencias
regulatorias.
Las nanopartículas descritas en el documento US
2005/0008572 A1 y que contienen un tipo de dextranos (dextranos
polialdehído) necesitan, para su formación, el establecimiento de un
enlace covalente con dicho componente para que se formen las mismas,
llevando finalmente a la formación de una entidad química
distinta.
El documento US 6,383,478 B1 se refiere a
nanopartículas para cuya elaboración es necesaria la obligada
incorporación de, por lo menos, dos polianiones, además de uno o más
cationes pequeños. En definitiva, se trata de sistemas con un
significativo grado de complejidad en cuanto a su composición.
El documento US 7,045,356 describe
nanopartículas multicapa para cuya formación es necesario establecer
unas condiciones tales que permitan la formación de enlaces
intermoleculares entre los polímeros.
El documento US 6,916,490 trata de sistemas
coacervados microparticulares que para su formación requieren
reticulación química entre los polímeros.
Los documentos US 6,919,091 y 7,098,032
describen sistemas de nanopartículas menores de 100 nanómetros para
cuya formación es preciso desarrollar tres etapas: (1º) complejación
del material genético a asociar; (2º) complejación con un segundo
polímero; (3º) reticulación iónica final para garantizar la
integridad del sistema.
Los documentos US 6,475,995 y 7,344,887
describen nanoestructuras producidas por electrodeposición o por
coacervación siendo los policationes sugeridos gelatina o
quitosano.
A la vista de los documentos del estado de la
técnica y de los inconvenientes que presentan los actuales sistemas
nanoparticulados en cuanto a composición, toxicidad y procedimiento
de obtención, existe, por tanto, la necesidad de desarrollar
sistemas nanoparticulados partiendo de materiales y reactivos
biocompatibles de baja toxicidad que proporcione un alto control en
las propiedades físico-químicas de las
nanopartículas y que puedan ser obtenidos mediante procedimientos
sencillos y eficaces.
Los autores de la presente invención han
encontrado que un sistema nanoparticulado de fácil obtención
mediante un procedimiento de gelificación iónica, en donde las
nanopartículas comprenden un polímero aniónico entrecruzado en
presencia de un agente reticulante catiónico, permite una eficaz
asociación de moléculas bioactivas para uso cosmético, en particular
kinetina y su consiguiente liberación en el medio adecuado,
liberación que puede ser controlada mediante la selección de los
componentes de las nanopartículas. Dichas nanopartículas presentan
la característica adicional de no presentar toxicidad y ser estables
en medios biológicos evitando además la degradación de las moléculas
que llevan incorporadas.
Así, en un primer aspecto la invención se dirige
a un sistema para la administración de moléculas bioactivas para uso
cosmético que comprende nanopartículas con un tamaño medio inferior
a 1 micrómetro, que comprenden:
- a)
- al menos un polímero aniónico;
- b)
- un agente reticulante catiónico; y opcionalmente
- c)
- un polímero catiónico;
y al menos una molécula bioactiva para uso
cosmético, preferentemente kinetina,
caracterizado porque las nanopartículas se
encuentran entrecruzadas mediante interacciones de tipo
electrostático.
En otro aspecto, la invención hace referencia a
una composición cosmética que comprende un sistema como se ha
definido previamente.
En otro aspecto, la invención se dirige a un
procedimiento para la preparación de un sistema como se ha definido
anteriormente que comprende:
- a)
- preparar una solución acuosa de al menos un polímero aniónico;
- b)
- preparar una solución acuosa de un agente reticulante catiónico y, opcionalmente adicionar a ésta un polímero catiónico;
- c)
- mezclar bajo agitación las soluciones obtenidas en a) y b) con formación espontánea de las nanopartículas.
La invención hace referencia asimismo al uso de
un sistema como se ha definido anteriormente para mejorar la
estabilidad en un producto cosmético.
Figura 1. Imágenes de TEM de sistemas
nanoparticulares elaboradas a base de sulfato de condroitina
asociando kinetina.
Figura 2. Imágenes de TEM de sistemas
nanoparticulares elaboradas a base de ácido hialurónico asociando
kinetina.
Figura 3. Estudio de liberación de kinetina a
partir de nanopartículas: Modulación de los perfiles de liberación
mediante modificación de la composición de las nanopartículas.
Nanopartículas elaboradas empleando: ácido hialurónico (A), sulfato
de condroitina (B) o mezclas sulfato de condroitina/gelatina
previamente cationizada (C).
Figura 4. Estudio de liofilización: Tamaño medio
de sistemas nanoparticulares elaborados a base de sulfato de
condroitina asociando kinetina (carga de 2.5%) antes y después de su
liofilización en presencia de diferentes porcentajes de trealosa
como agente crioprotector.
Figura 5. Estudio de estabilidad: Evolución del
tamaño medio durante el almacenamiento a diferentes temperaturas de
sistemas nanoparticulares elaborados a base de sulfato de
condroitina asociando kinetina (carga de 2.5%), liofilizados en
presencia de diferentes porcentajes de trealosa como agente
crioprotector.
La presente invención se dirige a la elaboración
de sistemas nanoparticulares para la administración de moléculas
bioactivas para uso cosmético, que comprende nanopartículas con un
tamaño medio inferior a 1 micrómetro, donde dichas nanopartículas
comprenden al menos un polímero aniónico; un agente reticulante
catiónico; y opcionalmente un polímero catiónico; y caracterizado
porque las nanopartículas se encuentran entrecruzadas mediante
interacciones de tipo electrostático.
En la presente invención, por el término
"nanopartículas" se hace referencia a estructuras estables y de
características homogéneas, reproducibles y modulables perfectamente
diferenciables de sistemas autoensamblados, que se forman como
consecuencia de un proceso controlado de entrecruzamiento
ionotrópico del polímero aniónico constitutivo de las mismas mediado
por agentes reticulantes catiónicos. La interacción electrostática
que resulta entre los diferentes componentes de las nanopartículas
en el proceso de reticulación genera entidades físicas
características, que son independientes y observables, cuyo tamaño
promedio es inferior a 1 \mum, es decir, un tamaño promedio de
entre 1 y 999 nm.
Por el término "tamaño promedio" se
entiende el diámetro promedio de la población de nanopartículas, que
comprende la estructura reticulada polimérica, que se mueve junta en
un medio acuoso. El tamaño promedio de estos sistemas puede medirse
utilizando procedimientos estándar conocidos por el experto en la
técnica.
Las nanopartículas del sistema de la invención
tienen un tamaño de partícula promedio inferior a 1 \mum, es
decir, tienen un tamaño promedio de entre 1 y 999 nm,
preferiblemente de entre 50 y 600 nm, incluso más preferiblemente de
entre 100 y 400 nm. El tamaño promedio de las partículas está
influido principalmente por la composición y las condiciones de
formación de partículas.
Por otra parte, las nanopartículas pueden
presentar una carga eléctrica (medida mediante el potencial Z), cuya
magnitud puede tomar valores positivos o negativos dependiendo de la
proporción de los diferentes componentes en el sistema. En una
realización particular de la invención, las nanopartículas presentan
carga negativa que puede variar entre -1 mV y -30 mV.
El potencial zeta de partícula de los sistemas
de la invención puede medirse utilizando procedimientos estándar
conocidos por el experto en la técnica, y que se describen, por
ejemplo, en la parte experimental de la presente memoria
descriptiva.
Por el término "polímero aniónico" se
entiende cualquier polímero, preferiblemente de origen natural, con
una carga neta negativa, incluyendo en dicha definición aquellos
polímeros amónicos sobre los que se han efectuado modificaciones
tales como fragmentación enzimática o química o derivatización. En
una realización particular, el polímero aniónico se selecciona entre
ácido hialurónico o sales del mismo, sulfato de condroitina, así
como fragmentos de los mismos o derivados de los mismos.
El ácido hialurónico o hialuronano es un
glucosaminoglicano ampliamente distribuido a lo largo de los tejidos
conjuntivo, epitelial y neural. Es uno de los principales
componentes de la matriz extracelular y en general contribuye
significativamente a la proliferación y migración celular.
El hialuronano es un polímero lineal que
comprende la repetición de una estructura de disacárido formada por
la adición alterna de ácido D-glucurónico y
D-N-acetilglucosamina, unidos
alternando enlaces beta-1,4 y
beta-1,3 glucosídicos tal como se muestra en la
siguiente fórmula:
en la que el número entero n
representa el grado de polimerización, es decir, el número de
unidades de disacárido en la cadena de
hialuronano.
En el contexto de la presente invención, se
puede emplear ácido hialurónico con un amplio intervalo de pesos
moleculares. El ácido hialurónico de elevado peso molecular está
comercialmente disponible, mientras que el de peso molecular
inferior puede obtenerse mediante la fragmentación del ácido
hialurónico de elevado peso molecular, utilizando, por ejemplo, una
enzima hialuronidasa.
El término "hialurónico, ácido hialurónico,
hialuronano" tal como se utiliza en la presente descripción
incluye o bien el ácido hialurónico o bien una base conjugada del
mismo (hialuronato). Esta base conjugada puede ser una sal alcalina
del ácido hialurónico que incluyen sales inorgánicas tales como, por
ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio
y litio, sales orgánicas tales como sales de aminoácidos básicos a
pH neutro, preferiblemente dichas sales son farmacéuticamente
aceptables. En una realización preferida de la invención, la sal
alcalina es la sal de sodio del ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfato de condroitina es un
glucosaminoglucano (GAG) sulfatado compuesto por una cadena de
azúcares alternados. Se encuentra normalmente unido a proteínas como
parte de un proteoglucano. Se representa mediante la siguiente
estructura:
en la que n es un número entero y
representa el grado de polimerización, es decir, el número de
unidades de disacáridos en la cadena de sulfato de condroitina y en
la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno o
un grupo SO_{3}H. Cada monosacárido puede dejarse sin sulfatar,
sulfatarse una vez, o sulfatarse dos veces. La sulfatación está
mediada por sulfotransferasas
específicas.
En el contexto de la presente invención, el
término "sulfato de condroitina" incluye todos sus diferentes
isómeros y derivados, así como combinaciones de los mismos.
En una realización particular, el sulfato de
condroitina se selecciona entre las siguientes sustancias y
combinaciones de las mismas:
- -
- sulfato de condroitina A que está sulfatado predominantemente en el carbono 4 del azúcar N-acetilgalactosamina (GalNAc) y que también se conoce como sulfato de 4-condroitina (R_{1}=H, R_{2}=SO_{3}H y R_{3}=H)
- -
- sulfato de condroitina B que se denomina también sulfato de dermatano. Esta sustancia está compuesta por unidades de repetición lineales que contienen N-acetilgalactosamina y o bien ácido L-idurónico o bien ácido glucurónico, y cada disacárido puede estar sulfatado una vez o sulfatado dos veces.
- -
- sulfato de condroitina C que está sulfatado predominantemente en el carbono 6 del azúcar GalNAc y que se conoce también como sulfato de 6-condroitina (R_{1}=SO_{3}H, R_{2}=H y R_{3}=H);
- -
- sulfato de condroitina D que está sulfatado predominantemente en el carbono 2 del ácido glucurónico y en el carbono 6 del azúcar GalNAc y se conoce también como sulfato de 2,6-condroitina (R_{1}=SO_{3}H, R_{2}=H y R_{3}= SO_{3}H);
- -
- sulfato de condroitina E que está sulfatado predominantemente en los carbonos 4 y 6 del azúcar GalNAc y se conoce también como sulfato de 4,6-condroitina (R_{1}=SO_{3}H, R_{2}= SO_{3}H y R_{3}=H);
El término "sulfato de condroitina" también
incluye sales orgánicas e inorgánicas del mismo. Generalmente, tales
sales se preparan, por ejemplo, mediante reacción de la forma básica
de este compuesto con una cantidad estequiométrica del ácido
apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los
dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter,
acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de
sales inorgánicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio,
calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y las sales orgánicas
incluyen, por ejemplo, sales de etilendiamina, etanolamina,
N,N-dialquileno-etanolamina, trietanolamina,
glucamina y aminoácidos básicos. Preferiblemente las sales son
farmacéuticamente aceptables.
Las funciones de la condroitina dependen en
buena parte de las propiedades del proteoglucano global del que es
una parte. Estas funciones pueden dividirse de forma amplia en
papeles reguladores y estructurales. Sin embargo, esta división no
es absoluta y algunos proteoglucanos pueden desempeñar papeles tanto
estructurales como reguladores.
Con respecto a su papel estructural, el sulfato
de condroitina es un componente principal de la matriz extracelular,
y es importante para mantener la integridad estructural del tejido.
Como una parte de un agrecano, el sulfato de condroitina es un
componente principal del cartílago. Los grupos sulfato sumamente
cargados y de empaquetamiento compacto del sulfato de condroitina
generan repulsiones electrostáticas que proporcionan mucha de la
resistencia del cartílago a la compresión.
El sulfato de queratano es un glucosaminoglucano
sulfatado similar al sulfato de condroitina en el que el grupo
sulfato se encuentra en el glucurónico.
Las nanopartículas de la invención se
caracterizan por haberse formado a través de un mecanismo de
interacción iónica que provoca la precipitación conjunta de los
componentes de dichas nanopartículas en forma de nanoclusters como
consecuencia de la adición de un agente reticulante de carga
positiva. Además de ser un procedimiento sencillo, no se requiere el
uso de disolventes orgánicos o de sustancias auxiliares tóxicas. La
presencia del agente reticulante catiónico permite el
entrecruzamiento del polímero aniónico, y en su caso el
entrecruzamiento de éste con el polímero catiónico opcional,
mediante un proceso de gelificación iónica provocando la formación
espontánea de las nanopartículas. De esta manera se obtienen
nanopartículas con un tamaño, potencial y unas características
estructurales que las hacen ser adecuadas como sistemas de
administración de moléculas bioactivas.
En una realización particular, el agente
reticulante es una amina de fórmula
H_{2}N-[(CH_{2})_{x}-NH-(CH_{2})_{y}]_{z}-NH_{2},
donde x, y y z toman, independientemente, un
valor comprendido entre 1 y 66. Preferentemente, x, y
y z, independientemente, presentan un valor comprendido
entre 1 y 10.
De forma más preferente, la amina se selecciona
entre aminas naturales como espermina, espermidina y sales de las
mismas. Estas aminas son componentes naturales de las células y
fluidos corporales y desempeñan un papel fundamental en los procesos
de proliferación y diferenciación celular y de síntesis de
macromoléculas biológicas. Aunque las células son capaces de
sintetizar las aminas que necesitan para los procesos de crecimiento
celular, han sido descritos mecanismos de internalización celular
que les permiten obtener estas aminas del torrente sanguíneo. Estos
mecanismos están influenciados por proteoglucanos como el sulfato de
condroitina y el ácido hialurónico (Belting M. Et al. Biochem
J 1999, 338, 317-323). Por lo tanto, parece lógico
suponer un efecto sinérgico entre los constituyentes de las
nanopartículas objeto de la presente invención y el agente
reticulado empleado en su elaboración.
En una realización particular, la relación en
peso agente reticulante/polímero aniónico está comprendida entre
0.1/1 y 0.5/1, preferentemente entre 0.2/1 y 0.4/1, lo que
proporciona formulaciones con una baja polidispersidad.
En una realización particular de la invención,
las nanopartículas que constituyen el sistema pueden opcionalmente
comprender un polímero de carga positiva con el fin de modular las
características de los sistemas nanoparticulares que más importancia
presentan en su interacción con los medios biológicos, como son el
tamaño de partícula, la carga eléctrica superficial y la composición
y dotarlas así de una mayor versatilidad.
En el contexto de la presente invención, se
entiende por "polímero catiónico" cualquier polímero,
preferentemente de origen natural, con una carga neta positiva. En
una realización particular, el polímero catiónico es una proteína
modificada como la gelatina cationizada.
Por "gelatina cationizada", se entiende la
molécula de gelatina modificada de manera que se introducen grupos
amino que le otorgan un mayor carácter catiónico al que puede poseer
sin modificar.
Las nanopartículas de la presente invención
proporcionan sistemas con una elevada capacidad de asociación de
moléculas bioactivas para uso cosmético. En consecuencia, en un
aspecto adicional la invención se refiere a un sistema como el que
se ha definido anteriormente que comprende además una molécula
bioactiva. La liberación de las moléculas bioactivas puede ser
controlada mediante la selección de los componentes de las
nanopartículas, lo cual supone un claro beneficio sobre
formulaciones galénicas convencionales, en las cuales no es posible
ejercer control sobre la liberación de una molécula asociada.
El término "molécula bioactiva para uso
cosmético" se refiere a cualquier sustancia que se utiliza como
cosmético, así como aquel compuesto que se destina a regenerar
tejidos o en ingeniería de tejidos. Las nanopartículas objeto de la
presente invención son adecuadas para asociar moléculas bioactivas
para uso cosmético independientemente de las características de
solubilidad de las mismas. La capacidad de asociación dependerá de
la molécula incorporada, pero en términos generales será elevada
tanto para moléculas hidrófilas, como para las de marcado carácter
hidrófobo. En una realización particular, la molécula bioactiva se
selecciona entre péptidos, proteínas, compuestos lipídicos o
lipofílicos, compuestos sacarídicos, compuestos de ácidos nucleicos
o nucleótidos como oligonucleótidos, polinucleótidos o bien
combinaciones de las moléculas citadas. En una realización más
particular, la molécula bioactiva es kinetina.
La kinetina es un tipo de citoquinina, un grupo
de hormonas vegetales que promueven la división y diferenciación
celular.
Su estructura deriva de una adenina con una
cadena lateral unida al grupo amino en posición 6, responde a la
N^{6}-furfuriladenina.
La kinetina presenta propiedades antioxidantes y
antienvejecimiento y por estos motivos se utiliza en tratamientos
antienvejecimiento.
La proporción de molécula bioactiva incorporada
en las nanopartículas puede llegar a ser de hasta el 95% en peso con
respecto al peso total de los componentes de las nanopartículas. Sin
embargo, la proporción adecuada dependerá en cada caso de la
molécula bioactiva que va a incorporarse, la indicación para la que
se utiliza y la eficiencia de administración. En una realización
particular, la proporción de molécula bioactiva se encuentra entre 1
y 10% en peso.
Todas las moléculas bioactivas para uso
cosmético que pueden ser incorporadas al sistema de nanopartículas
de la invención mencionadas anteriormente, se pueden adicionar a las
soluciones de los polímeros constituyentes de las nanopartículas
previamente a la formación de las mismas o bien pueden ser
adicionadas a las nanopartículas una vez formadas.
En un aspecto adicional, la presente invención
se dirige a una composición cosmética que comprende el sistema de
nanopartículas previamente descrito. Este sistema nanoparticular es
especialmente ventajoso para constituir una composición cosmética
debido a sus buenas propiedades para la administración sobre o a
través de la piel, y a su estabilidad duradera.
Las composiciones cosméticas según la invención
incluyen cualquier composición líquida (suspensión o dispersión de
nanopartículas) o cualquier composición que comprenda el sistema de
la invención y que esté en la forma de gel, crema, pomada o bálsamo
para su administración por vía tópica.
Dicha composición cosmética puede ser aplicada a
diversas partes superficiales del cuerpo humano o animal tal como la
piel, sistema piloso y capilar, uñas, labios y órganos genitales
externos, y a dientes o mucosas del cuerpo humano o animal.
En una realización particular de la invención,
la composición que comprenda el sistema de la invención tiene una
finalidad de higiene persona o estética, para neutralizar o eliminar
ectoparásitos, para perfumar, modificar el aspecto de la superficie
corporal y/o corregir olores corporales y/o protegerla o mantenerla
en buen estado.
En un aspecto particular de la invención, la
composición cosmética o de higiene personal también puede incorporar
moléculas activas de naturaleza lipófila e hidrófila que, aunque no
tengan ningún efecto terapéutico, tienen propiedades como agente
cosmético o de higiene personal. Entre las moléculas activas que
pueden incorporarse en las nanopartículas pueden citarse agentes
emolientes, conservantes, sustancias de fragancia, agentes antiacné,
agentes antifúngicos, antioxidantes, desodorantes,
antitranspirantes, agentes contra la caspa, despigmentantes, agentes
antiseborréicos, tintes, lociones bronceadoras, absorbentes de luz
UV, enzimas, entre otros.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de un sistema de
nanopartículas como se ha definido previamente que comprende:
- a)
- preparar una disolución acuosa de al menos un polímero amónico;
- b)
- preparar una disolución de un agente reticulante catiónico y, opcionalmente adicionar a dicha disolución un polímero catiónico;
- c)
- mezclar bajo agitación las disoluciones obtenidas en a) y b) con formación espontánea de las nanopartículas.
La incorporación del/los polímero/s aniónico/s
se lleva a cabo mediante disolución acuosa del mismo a una
concentración de entre 0,1 y 6 mg/mL, más preferiblemente entre 0.1
y 5 mg/mL.
De acuerdo con otra realización particular, el
agente reticulante catiónico se disuelve en agua a una concentración
de entre 0,0625 y 1,5 mg/mL, preferiblemente entre 0,25 y 1,5
mg/mL.
La formación de las nanopartículas objeto de la
presente invención es consecuencia de un proceso controlado de
entrecruzamiento ionotrópico de los componentes que presentan carga
opuesta. Fruto de dicho proceso controlado, denominado reticulación
iónica o ionotrópica, se obtienen nanopartículas de tamaño y carga
superficial predeterminados, homogéneos, ajustables y reproducibles,
con independencia de que se asocie o no molécula bioactiva alguna y
de la carga eléctrica que ésta presente.
La molécula bioactiva para uso cosmético, y/o un
compuesto estabilizante, es disuelta en una de las disoluciones a) o
b), dependiendo de la carga que posea, es decir, si presenta carga
negativa se disuelve en la disolución a) y, si por el contrario,
presenta carga positiva, se disuelve en la disolución b). En un
aspecto particular, cuando la molécula bioactiva es kinetina, se
disuelve preferentemente en la disolución b), habida cuenta que a pH
ácido la kinetina tiene carga positiva.
El procedimiento de elaboración de las
nanopartículas mencionadas puede incluir una etapa adicional de
liofilización, con el fin de preservarlas durante su almacenamiento
para que conserven sus características iniciales y se reduzcan los
volúmenes de producto que van a manipularse. Por otra parte, el
grado de reticulación de las nanopartículas puede aumentar con este
proceso, ya que puede tener lugar una aproximación entre las cadenas
poliméricas, lo que podría facilitar que aumente el grado de
entrecruzamiento polimérico, así como que se potencie el efecto del
agente reticulante. Para la liofilización de las nanopartículas
puede ser únicamente necesaria la adición de pequeñas cantidades de
azúcares tales como glucosa, sacarosa o trealosa a una concentración
que oscila desde un 1 hasta un 5% u otras moléculas que actúen como
crioprotectores y/o lioprotectores. Las nanopartículas de la
invención tienen la ventaja adicional de que el tamaño de partículas
antes y después de la liofilización no se modifica de manera
significativa. Es decir, las nanopartículas tienen la ventaja de que
pueden liofilizarse y resuspenderse sin ninguna alteración en las
características de las mismas.
A continuación, para una mayor comprensión de
las características y ventajas de la presente invención, se hará
referencia a una serie de ejemplos que de forma explicativa
completen la descripción anterior, sin suponer en modo alguno que
ésta se vea limitada a los mismos.
Como procedimiento común a los ejemplos
detallados a continuación, se ha caracterizado a las nanopartículas
desde el punto de vista del tamaño, el potencial zeta (o carga
superficial) y la eficacia de encapsulación.
Durante la exposición de algunos de los
siguientes ejemplos se hace referencia a resultados obtenidos
mediante las siguientes técnicas:
El tamaño de partícula ha sido determinado
mediante la técnica de espectroscopia de correlación fotónica (PCS)
y haciendo uso, para ello, de una Zeta Sizer (Zeta Sizer, Nano
series, Nano-ZS, Malvern Instruments, UK) obteniendo
el tamaño medio de la población y el índice de polidispersión de la
misma. Para ello las muestras fueron convenientemente diluidas en
agua mili-Q.
El potencial Zeta partícula ha sido determinado
mediante la técnica de anemometría por dispersión de láser (LDA) y
haciendo uso, para ello, de una Zeta Sizer (Zeta Sizer, Nano series,
Nano-ZS, Malvern Instruments, UK). Para ello las
muestras fueron convenientemente diluidas en una disolución
milimolar de KCl.
La eficacia de asociación de kinetina a las
nanopartículas ha sido determinada mediante una técnica
espectofotométrica. Para ello, se separó en las diferentes
formulaciones la kinetina asociada a las nanopartículas de la
kinetina libre, mediante membranas de ultrafiltración (AmiconUltra
5000 MW, Milipore, US) en una centrífuga (Microfuge 22R centrifuge,
Beckman Coulter, US) (7500 xg, 30 minutos). La kinetina libre se
cuantificó a una \lambda=265 nm frente a la correspondiente recta
de calibrado y por diferencia se determinó la eficacia de
asociación.
Para la realización del estudio de liberación de
kinetina asociada a las nanopartículas se incubaron éstas a 37ºC en
diferentes medios (tampón HEPES pH 7.4, tampón acetato pH 5.5, HCl
0.01N pH 2). La kinetina liberada a diferentes tiempos se determinó
de acuerdo con la metodología anteriormente descrita.
Los siguientes polímeros, tal y como se utilizan
en los siguientes ejemplos, fueron adquiridos a diferentes casas
comerciales: Ácido hialurónico, o hialurónico (Bioibérica, Spain),
sulfato de condroitina (Calbiochem, USA).
La espermina fue adquirida a Sigma Aldrich
(Spain).
La kinetina fue adquirida a Sigma Aldrich
(Spain).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nanopartículas de sulfato de
condroitina empleando espermina como agente reticulante según el
procedimiento previamente descrito. Se procedió a la asociación de
una molécula hidrofílica de uso cosmético en su composición,
seleccionando para tal fin una citoquinina, la kinetina. Se trata de
una molécula cargada positivamente en las condiciones de formación
de las nanopartículas, por lo que se incorporó junto al agente
reticulante, de carga también positiva, para evitar la aparición de
interacciones previas a la formación de las partículas.
Para ello se prepararon disoluciones acuosas de
sulfato de condrotina en tampón acetato (15 mM, pH 5.5) a una
concentración de 1.5 mg/mL. Como agente reticulante se empleó
espermina disuelta en agua mili-Q a una
concentración de 0. 375 mg/mL. La kinetina se incorporó en una
proporción de 2.5 y 5% en peso con respecto a los componentes
anteriores, para lo cual se disolvió previamente en HCl 0.1N y se
incorporó a la disolución del agente reticulante. La disolución
resultante se mezcló con la disolución de sulfato de condroitina,
bajo agitación magnética, la cual se mantuvo durante media hora,
permitiendo la completa evolución del sistema hacia una forma
nanoparticular estable. La Tabla 1 muestra el diámetro medio, carga
eléctrica superficial (potencial zeta) y la eficacia de asociación
de la kinetina a los sistemas obtenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nanopartículas a partir de sulfato
de condroitina empleando espermina como agente reticulante según el
procedimiento previamente descrito, conteniendo kinetina (carga de
2.5%). Los sistemas fueron caracterizadas morfológicamente mediante
microscopía de transmisión (TEM) (CM12, Philips, Eindhoven, The
Netherlands), utilizando ácido fosfotúngstico 1% como agente de
contraste. La Figura 1 muestra las correspondientes imágenes. En
dichas imágenes puede comprobarse que los sistemas nanoparticulares
presentan una forma regular esférica.
Se prepararon nanopartículas de sulfato de
condroitina utilizando espermina como agente reticulante iónico,
según el procedimiento previamente descrito. Se procedió a la
incorporación de un excipiente polimérico de carga opuesta al
sulfato de condroitina, la gelatina previamente cationizada con
espermina, con el fin de modular las características de las
nanopartículas, concretamente la carga eléctrica superficial. Además
se procedió a la incorporación de kinetina que se incorporó junto al
agente reticulante, de carga también positiva, y la gelatina
cationizada para evitar la aparición de interacciones previas a la
formación de las partículas.
Para ello se preparó una disolución acuosa de
sulfato de condroitina en tampón HEPES (15 mM, pH 7.4) a una
concentración de 1.5 mg/mL y una disolución acuosa de gelatina
previamente cationizada en agua mili-Q a una
concentración de 2 mg/mL, y se mezclaron en una relación de masas de
5:3.5. Como agente reticulante se empleó espermina disuelta en agua
mili-Q a una concentración de 0.375 mg/mL. La
kinetina se incorporó en una proporción de 2.5% en peso con respecto
a los componentes anteriores, para lo cual se disolvió previamente
en HCl 0.1N y se incorporó a la disolución del agente reticulante y
gelatina cationizada. La disolución resultante se mezcló con la
disolución de sulfato de condroitina, bajo agitación magnética, la
cual se mantuvo durante media hora, permitiendo la completa
evolución del sistema hacia una forma nanoparticular estable.
De este modo, se prepararon nanopartículas con
un tamaño medio de partícula de 248 \pm 2 nm (índice de
polidispersión de 0.047), carga eléctrica superficial negativa, de
-5.8 \pm 1.2 mV y una eficacia de asociación de la molécula
bioactiva de 41 \pm 4%.
Se prepararon nanopartículas de ácido
hialurónico empleando espermina como agente reticulante según el
procedimiento previamente descrito. Se procedió a la asociación de
kinetina que se incorporó junto al agente reticulante, de carga
también positiva, para evitar la aparición de interacciones previas
a la formación de las partículas.
Para ello se prepararon disoluciones acuosas de
ácido hialurónico en tampón acetato (15 mM, pH 5.5) a una
concentración de 4.5 mg/mL. Como agente reticulante se empleó
espermina disuelta en agua mili-Q a una
concentración de 1.125 mg/mL. La kinetina se incorporó en una
proporción de 5 y 10% en peso con respecto a los componentes
anteriores, para lo cual se disolvió previamente en HCl 0.1N y se
incorporó a la disolución del agente reticulante. La disolución
resultante se mezcló con la disolución de ácido hialurónico, bajo
agitación magnética, la cual se mantuvo durante media hora,
permitiendo la completa evolución del sistema hacia una forma
nanoparticular estable. La Tabla 2 muestra el diámetro medio, carga
eléctrica superficial (potencial zeta) y la eficacia de asociación
de los sistemas obtenidos.
Se prepararon nanopartículas a partir de ácido
hialurónico empleando espermina como agente reticulante según el
procedimiento previamente descrito, conteniendo kinetina (carga de
5%). Los sistemas fueron caracterizadas morfológicamente mediante
microscopía de transmisión (TEM) (CM12, Philips, Eindhoven, The
Netherlands), utilizando ácido fosfotúngstico 1% como agente de
contraste. La Figura 2 muestra las correspondientes imágenes. En
dichas imágenes puede comprobarse que los sistemas nanoparticulares
presentan una forma regular esférica.
Se prepararon nanopartículas empleando espermina
como agente reticulante según el procedimiento previamente descrito,
asociando kinetina (carga de 5%). Los sistemas fueron sometidos a un
estudio de liberación in vitro en diferentes medios de
liberación (tampón HEPES buffer pH 7.4, tampón acetato pH 5.5 o HCl
0.01N pH 2). La Figura 3 muestra los correspondientes perfiles de
liberación. Como puede comprobarse, dichos perfiles pueden ser
modulados mediante una adecuada selección de la composición de las
nanopartículas: elaboradas empleando: ácido hialurónico (A), sulfato
de condroitina (B) o mezclas sulfato de condroitina/gelatina
previamente cationizada (C).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nanopartículas a partir de sulfato
de condroitina empleando espermina como agente reticulante según el
procedimiento previamente descrito, asociando kinetina (carga de
2.5%). La suspensión de las nanopartículas fue liofilizada a una
concentración de 1 mg/mL en presencia de trealosa como agente
crioprotector a diferentes concentraciones (10, 5 y 2.5% p/v). Para
ello las formulaciones fueron sometidas a un proceso de congelación
a -80ºC y subsiguiente liofilización (Virtis Genesis freeze dryer,
25ES, Virtis, NY, USA). Tras la liofilización, los sistemas
nanoparticulares fueron resuspendidos sin dificultad mediante
adición de 1 mL de agua mQ, dando lugar a una suspensión de las
nanopartículas a una concentración de 1 mg/mL y, a continuación, se
determinó el tamaño medio de las nanopartículas. La Figura 4 muestra
el tamaño medio de los sistemas nanoparticulares antes y después de
su liofilización. Como puede comprobarse, el tamaño medio de los
sistemas nanoparticulares se mantiene durante el proceso de
liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nanopartículas a partir de sulfato
de condroitina empleando espermina como agente reticulante según el
procedimiento previamente descrito, asociando kinetina (carga de
2.5%). La suspensión de las nanopartículas fue liofilizada según el
procedimiento previamente descrito a una concentración de 1 mg/mL y
en presencia de 5% p/v de trealosa. Posteriormente los liofilizados
se almacenaron a diferentes temperaturas. A diferentes tiempos de
almacenamiento los sistemas nanoparticulares fueron resuspendidos
sin dificultad mediante adición de 1 mL de agua mQ, dando lugar a
una suspensión de las nanopartículas a una concentración de 1 mg/mL
y, a continuación, se determinó el tamaño medio de las
nanopartículas. La Figura 5 muestra la evolución del tamaño medio el
tamaño medio de los sistemas nanoparticulares. Como puede
comprobarse, éste se mantiene durante el almacenamiento a diferentes
condiciones de temperatura.
\vskip1.000000\baselineskip
La gelatina cationizada con espermina ha sido
sintetizada según el método descrito por Seki et al. (Journal
of Pharmaceutical Sciences 2006, 95(6),
1393-1401). Para ello se preparó una disolución de
gelatina al 1% p/v (100 mg de gelatina en 10 ml de tampón fosfato
0.1 M, pH 5.3), a la que se añadieron 1620 mg (4.65 mmoles) de
espermina y 267.5 mg (1.39 mmoles) de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
hidroclorhidrato (EDC). Seguidamente se ajustó el pH (pH=4.5) a un
valor de pH=5 con NaOH, y el conjunto se dejó reaccionar durante 18
h en baño termostatizado, a 37 \pm 1ºC. Posteriormente el conjunto
se dializó y se liofilizó, obteniendo así la gelatina cationizada
con etilendiamina que se reservó para su posterior utilización.
Claims (14)
1. Un sistema para la administración de
moléculas bioactivas para uso cosmético que comprende nanopartículas
con un tamaño medio inferior a 1 micrómetro, que comprenden:
- (a)
- al menos un polímero aniónico;
- (b)
- un agente reticulante catiónico; y opcionalmente
- (c)
- un polímero catiónico;
y al menos una molécula bioactiva para uso
cosmético, preferentemente kinetina,
caracterizado porque las nanopartículas
se encuentran entrecruzadas mediante interacciones de tipo
electrostático.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Sistema según reivindicación 1, donde el
polímero aniónico se selecciona entre ácido hialurónico o sales del
mismo y sulfato de condroitina.
3. Sistema según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el agente reticulante catiónico
es una amina seleccionada entre espermina y espermidina, o sales de
las mismas.
4. Sistema según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el polímero catiónico se
selecciona entre proteínas modificadas, preferentemente gelatina
cationizada.
5. Sistema según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde las nanopartículas se encuentran
en forma liofilizada.
6. Una composición cosmética o de higiene
personal que comprende un sistema como se ha definido en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Composición según reivindicación 6, para la
administración sobre piel, sistema piloso y capilar, uñas, labios,
órganos genitales externos, dientes o mucosas.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 7, que comprende además agentes emolientes,
conservantes, sustancias de fragancia, agentes antiacné, agentes
antifúngicos, antioxidantes, desodorantes, antitranspirantes,
agentes contra la caspa, despigmentantes, agentes antiseborréicos,
tintes, lociones bronceadoras, absorbentes de luz UV, o enzimas.
9. Un procedimiento para la preparación de un
sistema como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5
que comprende:
- a)
- preparar una disolución acuosa de al menos un polímero aniónico;
- b)
- preparar una disolución acuosa de un agente reticulante catiónico y, opcionalmente adicionar a ésta un polímero catiónico;
- c)
- mezclar bajo agitación las disoluciones obtenidas en a) y b) con formación espontánea de las nanopartículas.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento según reivindicación 9, que
comprende además la adición de una molécula bioactiva para uso
cosmético, y/o un compuesto estabilizante, en la disolución a) si es
de naturaleza aniónica o en la disolución b) si es de naturaleza
catiónica.
11. Procedimiento según reivindicación 10, donde
la molécula bioactiva es kinetina que se incorpora en la disolución
b).
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, que comprende una etapa adicional después
de la etapa c) en el que las nanopartículas se someten a un proceso
de liofilización.
13. Procedimiento según reivindicación 12, que
comprende una etapa adicional en la que se regeneran las
nanopartículas liofilizadas.
14. Composición cosmética o de higiene personal
según se define en las reivindicaciones 6 a 8, para su uso en
higiene o estética, para neutralizar o eliminar ectoparásitos, para
perfumar, modificar el aspecto de la superficie corporal y/o
corregir olores corporales y/o protegerla o mantenerla en buen
estado.
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| ES200900916A ES2345806B1 (es) | 2009-03-30 | 2009-03-30 | Sistemas nanoparticulares elaborados a base de polimeros anionicos para administrar moleculas bioactivas para uso cosmetico. |
| EP09823117.8A EP2366386A4 (en) | 2008-10-28 | 2009-10-26 | NANOTEHTIC SYSTEMS MANUFACTURED FROM ANIONIC POLYMERS |
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-
2009
- 2009-03-30 ES ES200900916A patent/ES2345806B1/es active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999018934A1 (en) * | 1997-10-09 | 1999-04-22 | Vanderbilt University | Micro-particulate and nano-particulate polymeric delivery system |
| WO2007135164A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Advanced In Vitro Cell Technologies, S.A. | Nanoparticles of chitosan and hyaluronan for the administration of active molecules |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TIYABOONCHAI, WARE et al.; Formulation and characterization of amphotericin B-chitosan-dextran sulfate nanoparticles; International Journal of Pharmaceutics 329 (2007) páginas 142-149; ISSN 0378-5173. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2345806A1 (es) | 2010-10-01 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
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