ES2351371T3 - Compuestos de imidazolidinonil aminopirimidina para el tratamiento del cáncer . - Google Patents

Abstract

R 1 es aminometilo, (alquil C1-C3)aminometilo, di(alquil C1-C2)aminometilo, N-etil-N-metil­ aminometilo, 1-aminoetilo, 1-((alquil C1-C2)amino)-etilo, 3,3,3-trifluoropropilaminometilo, etinilo, 2-hidroxi-etoxi, 2-hidroxietilaminometilo, 2-cianoetilaminometilo, morfolin-4ilmetilo, metoximetoximetilo, ciclopropilo, 1-azetidinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo o 1,3­ dioxolan-2-ilo; R 2 es hidrógeno o halo; R 3 es hidrógeno o halo; con la condición de que al menos uno de -R 2 y R 3 sea hidrógeno; R 4 es hidrógeno, metilo o halo; y ---- es un enlace sencillo que está presente o ausente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Plk1 pertenece a una pequeña familia de proteína quinasas caracterizada por un dominio de unión a fosfoserina/treonina conocido como el dominio de caja polo. Plk1 juega un papel central en la regulación del ciclo celular. Entre otras funciones, se cree que Plk1 regula el inicio, progreso y salida de la mitosis, la fase en la que se dividen las células cancerosas. Por consiguiente, el bloqueo de Plk1 en las células cancerosas impide su división o mitosis.

Se han identificado potentes agentes anticancerosos que interfieren con la mitosis tales como los alcaloides de la vinca (NAVELBINE®), taxoides (TAXOTERE®) e inhibidores de topoisomerasa II (ADRIAMYCIN®). VELCADE® es un agente antineoplásico que inhibe el proteasoma 26S. Sin embargo, estos fármacos producen efectos secundarios considerables en las células normales que no están en división. Los inhibidores de Plk se dirigen específicamente a las células en división y pueden evitar las toxicidades indeseables.

En la técnica se conocen inhibidores de Plk1. Véase, por ejemplo, el documento WO 06/066172. Además, el documento WO 06/021548 desvela ciertos análogos de dihidropteridinona (por ejemplo, BI-2536) como inhibidores de Plk1. Actualmente, BI-2536 está en ensayos clínicos de fase II pero tiene un alto aclaramiento (CL > 1000 ml/min) y su dosis está limitada por mielosupresión en el ser humano. Aún existe la necesidad de otros compuestos que inhiban Plk1 que posean mejor potencia o mejores propiedades farmacocinéticas. También sería ventajoso disponer de un inhibidor de Plk1 que pudiera dosificarse por vía oral.

La presente invención proporciona nuevos compuestos de imidazolidinonil aminopirimidina que se cree que tienen utilidad clínica para el tratamiento del cáncer por medio de la inhibición de Plk1. Se cree que ciertos de estos compuestos tienen mayor potencia que compuestos desvelados en el documento WO 06/066172. Además, se cree que ciertos de estos compuestos tienen mejores propiedades farmacocinéticas que BI-2536. Además, debido a la biodisponibilidad oral de los compuestos de la presente invención que se ensayaron, se cree que ciertos de estos compuestos podrían dosificarse por vía oral. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

imagen1

en la que:

R1 es aminometilo, (alquil C1-C3)aminometilo, di(alquil C1-C2)aminometilo, N-etil-N-metil

aminometilo, 1-aminoetilo, 1-((alquil C1-C2)amino)-etilo, 3,3,3-trifluoropropilaminometilo,

etinilo, 2-hidroxi-etoxi, 2-hidroxietilaminometilo, 2-cianoetilaminometilo, morfolin-4

ilmetilo, metoximetoximetilo, ciclopropilo, 1-azetidinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo o 1,3

dioxolan-2-ilo;

R2 es hidrógeno o halo;

R3 es hidrógeno o halo;

con la condición de que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

R4 es hidrógeno, metilo o halo; y

----es un enlace sencillo que está presente o ausente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente solicitud desvela un procedimiento para tratar cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón no microcítico, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, carcinoma epidermoide de la piel, de mama, de ovario, endometrial, colorrectal, neuroglioma, glioblastoma, carcinoma de tiroides, cervical, pancreático, de próstata, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de un medicamento. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de un medicamento para

el tratamiento de cáncer en mamíferos, seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón no microcítico, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, carcinoma epidermoide de la piel, de mama, de ovario, endometrial, colorrectal, neuroglioma, glioblastoma, carcinoma de tiroides, cervical, pancreático, de próstata, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin. Además, la 5 presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en carcinoma de pulmón no microcítico, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, carcinoma epidermoide de la piel, de mama, de ovario, endometrial, colorrectal, neuroglioma, glioblastoma, carcinoma de tiroides, cervical, pancreático, de próstata, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin, que comprende un compuesto

10 de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona compuestos de Fórmula:

imagen1

en la que: R1

15 es dimetilaminometilo, morfolinilmetilo, metoximetoximetilo, ciclopropilo o 1,3dioxolan-2 ilo; R2 es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno o halo; con la condición de que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

20 R4 es hidrógeno o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los términos químicos generales usados en las fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término "alquilo C1-C3" significa alquilos de cadena

25 lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo. "Alquilo C1-C2 " está incluido en el significado de "alquilo C1-C3" y significa metilo y etilo. El término "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo.

Se entenderá por el lector experto que la mayor parte de, o todos, los compuestos de la

presente invención son capaces de formar sales. Los compuestos de la presente invención son aminas, y por consiguiente reaccionan con cualquiera de varios ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y la metodología común para su preparación son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, y col., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, Nº 1, Enero de 1977.

Se prefieren compuestos de Fórmula I en la que:

a) R1 es dimetilaminometilo;

b) R1 es metilaminometilo;

c) R1 es aminometilo;

d) R2 es hidrógeno;

e) R3 es halo;

f) R3 es flúor;

g) R4 es halo;

h) R4 es flúor;

i) R1 es dimetilaminometilo, R2 es hidrógeno, R3 es flúor y R4 es flúor;

j) R1 es metilaminometilo, R2 es hidrógeno, R3 es flúor y R4 es flúor; y k) R1 es

aminometilo, R2 es hidrógeno, R3 es flúor y R4 es flúor. ESQUEMAS

El experto en la materia apreciará que no todos los sustituyentes en los compuestos de la presente invención tolerarán ciertas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estos restos pueden introducirse en un punto conveniente en la síntesis o pueden protegerse y después desprotegerse según sea necesario o se desee. El experto en la materia apreciará que los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Se conocen bien en la técnica procedimientos para introducir y eliminar grupos protectores de nitrógeno y oxígeno; véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley y Sons, Nueva York, Capítulo 7 (1999). Además, el experto en la materia apreciará que, en muchas circunstancias, el orden en el que se introducen los restos no es importante. El orden particular de las etapas necesarias para producir los compuestos de la presente invención puede depender del compuesto particular que se va a sintetizar, del compuesto de partida y de la inestabilidad relativa de los restos sustituidos.

En los esquemas que se muestran a continuación, todos los sustituyentes, a menos

que se indique otra cosa, son como se han definido previamente, y los reactivos son bien conocidos y apreciados en la técnica o se ilustran en las preparaciones y ejemplos.

imagen1

Un compuesto de 2-halopirimidina (1) se hace reaccionar con 1-(2-aminoetil)-25 imidazolidinona (2) o 1-(2-aminoetil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (3) para dar el compuesto

(4) mediante una reacción de desplazamiento nucleófilo. Dichas reacciones se realizan en un disolvente adecuado, tal como n-butanol, dioxano y similares. Generalmente, las reacciones se realizan a temperaturas de aproximadamente 120ºC a 150ºC usando un baño de aceite o un reactor de microondas. La estequiometría típica para esta reacción es de aproximadamente 2

10 equivalentes de aminas (2) o (3), o 1 equivalente de (2) o (3) en presencia de exceso de eliminadores ácidos, tales como trietilamina o diisopropiletilamina. En una etapa opcional, se forma una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto (4). La formación de dichas sales es bien conocida y apreciada en la técnica. Como se apreciará fácilmente, los compuestos (1) pueden prepararse fácilmente por

15 métodos similares a los que se describen en el presente documento con procedimientos que son bien conocidos y establecidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto (1) se prepara acoplando un compuesto de piridinilo opcionalmente sustituido con un compuesto de benzotiofenilo opcionalmente sustituido mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki. El aducto de Suzuki resultante se boronila por procedimientos bien conocidos en la técnica y

20 se acopla adicionalmente con un haluro de pirimidina opcionalmente sustituido por procedimientos de acoplamiento de Suzuki. Además, se reconoce que las etapas necesarias para preparar el compuesto (1) pueden realizarse en cualquier orden, incluyendo la reacción de un intermedio del compuesto (1) con el compuesto (2) o el (3) de manera que la formación del enlace carbono-carbono posterior, la reacción de acoplamiento, etc., proporcionen el

25 compuesto (4).

La presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos y

preparaciones. Estos ejemplos y preparaciones son sólo ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tienen sus significados normales a menos que se indique otra cosa. Los compuestos de ejemplo que se muestran a continuación se nombraron usando ChemDraw®, Versión 10. PREPARACIONES Preparación 1 2-Benzo[b]tiofen-7-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

Se combinaron en un matraz 7-bromo-benzo[b]tiofeno (426 mg, 2 mmol), bis(pinacolato)diboro (756 mg, 3 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (81 mg, 0,1 mmol) y acetato potásico (294 mg, 3 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (10 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. El matraz se cerró herméticamente, se puso en un baño de aceite y se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se diluyó con cloroformo/isopropanol (3/1). La solución se lavó con cloruro sódico acuoso saturado. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró al vacío, dando un residuo de color oscuro. Se purificó por cromatografía en columna (de hexano a acetato de etilo al 20% en hexano), proporcionando el compuesto del título (342 mg, 66%) en forma de un sólido incoloro. EM (EN) m/z 261 [M+1]+. Preparación 2 Ácido benzo[b]tiofeno-7-borónico

Se combinaron 7-bromobenzo[b]tiofeno (300 g, 1,41 mmol) y borato de triisopropilo (403,6 g, 2,15 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (4000 ml) en un matraz Morton de 12 l con un agitador mecánico y se enfriaron en una atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo seco/acetona a -70ºC. Se añadió gota a gota n-butil litio (1,6 M en hexano, 714 g, 1,68 mmol) a tal velocidad que la temperatura interna se mantuvo por debajo de -67,5ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 1 hora. El baño de refrigeración se retiró y se añadieron lentamente 4 l de agua. Después, se añadió HCl concentrado (75 ml) hasta que el pH de la solución fue de aproximadamente pH =

2. La suspensión se dejó en agitación durante 1 hora. Se añadió suficiente NaOH acuoso 5 N para ajustar el pH de la mezcla a aproximadamente pH = 12. Las fases se separaron y la fase acuosa se guardó. La fase orgánica se diluyó con 4 l de terc-butil metil éter y se extrajo con 1 l de NaOH acuoso 5 N. Las fases se separaron. La fase acuosa se combinó con el extracto acuoso anterior. La fase acuosa se lavó con más cantidad de terc-butil metil éter (4 l). Las fases se separaron y las fases acuosas se transfirieron a un matraz de 12 l de fondo redondo y de 3 bocas equipado con un agitador mecánico. La solución se enfrió a +5ºC con un baño de hielo-agua. Se añadió lentamente HCl concentrado hasta que el pH de la solución fue de aproximadamente pH = 2. La mezcla se agitó durante 30 min y el sólido resultante se retiró por filtración. El sólido del embudo se aclaró dos veces con 2 l de agua y se dejó secar al aire durante 30 min. El sólido se colocó en una estufa de vacío a 50ºC y se secó al vacío durante una noche. El producto de color amarillo se retiró suspendiendo el sólido seco en 2 l de de nheptano durante 30 min. El sólido se retiró de nuevo por filtración, se secó al aire durante 30 min y se secó al vació a 40ºC durante una noche, proporcionando el compuesto del título (188,8 g, 75%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 2H). Preparación 3 5-Bromometil-2-fluoro-4-yodo-piridina

En un matraz se combinaron 2-fluoro-4-yodo-picolina (10,0 g, 42,19 mmol), Nbromosuccinimida (9,76 g, 54,85 mmol), 2,2'-azobisisobutironitrilo (3,46 g, 21,10 mmol) y CCl4 seco (100 ml). Se calentaron a 70ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se enfriaron a temperatura ambiente. Se diluyeron con diclorometano y se lavaron con agua y cloruro sódico acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Se concentraron al vacío, dando el producto en bruto. Se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 1% al 15% en hexano), proporcionando el compuesto del título (8,27 g, 62%). EM (IE) m/z 315 M+. Preparación 4 4-(6-Fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)-morfolina

En un matraz, se combinaron 5-bromometil-2-fluoro-4-yodo-piridina (6,13 g, 19,40 mmol), morfolina (3,38 g, 38,80 mmol) y CH3CN seco (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (6,76 ml, 38,80 mmol, solución en THF 2 M). Se calentó a 81ºC durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó de la fase acuosa y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se concentró al vacío, dando el compuesto del título en bruto 6,23 g (99,7%). EM (EN) m/z 323 [M+1]+.

Los siguientes compuestos se sintetizaron usando un procedimiento similar al de 4-(6fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)-morfolina con la amina apropiada.

Prep.

Nombre del Compuesto CG m/z M+ Comentarios

5

(6-Fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)dimetil-amina 280 dimetilamina (solución de THF 2 M)

6

Dietil-(6-fluoro-4-yodo-piridin-3ilmetil)-amina 308 dietilamina

(cont.)

Prep.

Nombre del Compuesto CG m/z M+ Comentarios

7

(6-Fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)propil-amina 294 propilamina

8

Etil-(6-fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)amina 280 etilamina (solución de THF 2 M)

9

Etil-(6-fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)metil-amina 294 N-etilmetilamina

10

2-[(6-Fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)amino]-etanol 296 2-etanolamina

11

2-Fluoro-4-yodo-5-pirrolidin-1-ilmetilpiridina 306 pirrolidina

12

5-Azetidin-1-ilmetil-2-fluoro-4-yodopiridina 292 ciclobutilamina

13

(6-Fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)metil-amina 266 Purificado sobre sílice de fase normal después de la protección BOC

Preparación 14

Éster terc-butílico del ácido (6-fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)-(3,3,3-trifluoro-propil)-carbámico

5 Se añadió gota a gota una solución de 5-bromometil-2-fluoro-4-yodo-piridina (0,315 g, 997 µmol) en acetonitrilo (2 ml) a una solución de clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropilamina (298 mg, 1,99 mmol) y diisopropiletilamina (521 µl, 2,99 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche. A la mezcla se le añadieron diisopropiletilamina (522 µl, 2,99 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,088 g, 4,99 mmol) y

10 se agitó temperatura ambiente durante 6 horas. El producto se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre 80 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente 1:1 de hexano/diclorometano a acetato de etilo al 50%/1:1 de hexano diclorometano, dando el compuesto del título (813 mg) en forma de una mezcla 1 a 1 con éster terc-butílico del ácido (3,3,3-trifluoro-propil)-carbámico. EM (EN) m/z 449 [M+1]+.

15 El siguiente compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al del éster tercbutílico del ácido (6-fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)-(3,3,3-trifluoro-propil)-carbámico.

5

10

15

20

25

30

9

Prep.

Nombre del Compuesto CG m/z M+ Comentarios

15

Éster terc-butílico del ácido (2-ciano-etil)-(6-fluoro-4yodo-piridin-3-ilmetil)-carbámico 405 3-amino propionitrilo

Preparación 16 Éster terc-butílico del ácido [6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-3ilmetil]-(3,3,3-trifluoro-propil)-carbámico

Se desgasificó una suspensión de éster terc-butílico del ácido (6-fluoro-4-yodo-piridin-3ilmetil)-(3,3,3-trifluoropropil)-carbámico (600 mg, 1,3 mmol), acetato potásico (262,8 mg, 2,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (407,9 mg, 1,6 mmol) y [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)-CH2Cl2 (109,2 mg, 133,9 µmol) en DMSO (5 ml). La mezcla se calentó a 80ºC en un recipiente cerrado herméticamente durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con tres porciones de agua y una porción de cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se cargó en una columna de carga de gel de silicato de 25 g con diclorometano y se eluyó en una columna de gel de sílice de 40 g con un gradiente de hexano a diclorometano y después de diclorometano a acetato de etilo, dando el compuesto del título (600 mg) en forma de un aceite de color oscuro. El producto todavía contenía el éster terc-butílico del ácido (3,3,3-trifluoro-propil)-carbámico de la etapa anterior. Se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CG (EI) m/z 448 M+. Preparación 17 2-Fluoro-5-metoximetoxi-piridina

Se añadió 6-fluoro-piridin-3-ol (3,5 g, 30,95 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (1,49 g, 37,14 mmol) en dimetilformamida (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió clorometil metil éter (2 g, 25,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La mezcla se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró al vacío, dando un aceite de color pardo. Se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 10% en hexano), proporcionando el compuesto del título (4,30 g, 88,4%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,48 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,85 (dd, J = 3,6 Hz, J= 8,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,96 (m, 1H). Preparación 18 2-Fluoro-4-yodo-5-metoximetoxi-piridina

Una solución de 2-fluoro-5-metlioximetoxi-piridina (4,1 g, 26,1 mmol) en THF (60 ml) se enfrió a -75ºC. Se añadió terc-butil litio (1,7 M en pentano, 30,4 ml, 51,66 mmol) durante un periodo de 30 min. La mezcla se agitó durante media hora más. Se añadió yodo (9,8 g, 38,61 mmol, disuelto en 60 ml de tetrahidrofurano). Después de que se completara la adición, se agitó durante 1 hora. Se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente durante 1 hora mientras se agitaba. La mezcla se trató con agua. La solución se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado. Se secó la mezcla sobre sulfato sódico. La solución se concentró al vacío, dando un sólido de color pardo. El sólido de color pardo se trituró con hexano. Se filtró, proporcionando el compuesto del título (3,9 g, 52,8%) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,53 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,39 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H). Preparación 19 6-Fluoro-4-yodo-piridin-3-ol

Se añadió HCl (3 M en agua, 31 ml, 93,01 mmol) a una solución de 2-fluoro-4-yodo-5metoximetoxi-piridina (3,9 g, 13,78 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió. El pH se ajustó a 7 con adición lenta de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La solución se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado. La mezcla se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título (3,2 g, 97,18%) en forma de un sólido de color amarillo. EM (IE) m/z 240 [M+1]+. Preparación 20 2-Fluoro-4-yodo-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piridina

Se añadió 6-fluoro-4-yodo-piridin-3-ol (0,5 g, 2,09 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,1 g, 2,51 mmol) en dimetilformamida (6 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano (0,51 g, 2,34 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y agua. La mezcla se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró al vacío, dando un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 10% en hexano), proporcionando el compuesto del título (0,58 g, 75,5%) en forma de un aceite de color amarillo claro. EM (IE) ni/z 368 [M+1]+. Preparación 21 4-Cloro-3-trimetilsililetinil-piridina

A una solución de 4-cloro-3-yodo piridina (2,0 g, 8,3 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadieron gota a gota trifenilfosfina (0,219 g, 0,83 mmol), yoduro de cobre (0,079 g, 0,41 mmol), acetato de paladio (II) (0,093 g, 0,41 mmol) y trietilamina (3,49 ml, 25 mmol) a temperatura ambiente seguido de la adición de trimetilsililacetileno (1,65 ml, 11,69 mmol) a temperatura ambiente con agitación continua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró evaporando el tolueno al vacío. El compuesto se extrajo (casi puro) triturando con hexano y después decantando la fase de hexano 4 ó 5 veces. El hexano se evaporó al vació y se secó, dando el compuesto puro (1,68 g, 96%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,677 (s, 1H), 8,4 R (s, 1H), 7,338 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 0,286 (s, 9H). EM (EN) m/z 210 [M+1]+. Preparación 22 Éster terc-butílico del ácido (6-fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)-metil-carbámico

La mezcla en bruto de (6-fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)-metil-amina (8 g, 30,07 mmol) se combinó con diisopropiletilamina (10,49 ml, 60,14 mmol) en acetonitrilo seco (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (13,13 g, 60,14 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla se lavó con bicarbonato saturado, agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó de la fase acuosa y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el disolvente orgánico se retiró a sequedad, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de acetato de etilo del 5% al 25% en hexanos, dando el compuesto del título (8,24 g, 75%). EM (EN) m/z 367 [M+1]+. Preparación 23 1-(6-Fluoro-piridin-3-il)-etanol

Se añadió bromuro de metil magnesio (3 M en éter, 12 ml, 36 mmol) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno a una solución de 6-fluoro-piridina-3-carbaldehído (3 g, 24 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se continuó agitando durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se hidrolizó con HCl 1 N y la basificación continuó con hidróxido de amonio diluido a pH ~9. El producto se extrajo con cloroformo/alcohol isopropílico (3/1). Se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró al vacío, dando un aceite de color amarillo. Se purificó por cromatografía en columna (metanol al 10% en diclorometano), dando el producto en forma de un aceite incoloro (2,3 g, 68%). EM (EN) m/z 142 [M+1]+. Preparación 24 2-Fluoro-5-(1-metoximetoxi-etil)-piridina

Se añadieron N,N'-diisopropiletilamina y clorometoximetano a una solución de 1-(6fluoro-piridin-3-il)-etanol (3,0 g, 21,3 mmol) en diclorometano a 0ºC. La mezcla se continuó agitando durante 30 min a 0ºC y después durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloroformo/alcohol isopropílico (3/1). La solución se lavó con cloruro sódico acuoso saturado. Se secó con sulfato sódico. La solución se concentró al vacío, dando un residuo oscuro. Se purificó por cromatografía en columna (hexano → acetato de etilo al 20% en hexano), proporcionando el producto en forma de un sólido incoloro (3 g, 66%). EM (EN) m/z 186 [M+1]+. Preparación 25 5-Azidometil-2-fluoro-4-yodo-piridina

Se combinaron 5-bromometil-2-fluoro-4-yodo-piridina (0,45 g, 1,4 mmol), azida sódica (370 mg, 5,7 mmol) y éter corona-18 (45 mg, 0,17 mmol) en dimetilformamida (10 ml) en un matraz de fondo redondo. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó de la fase acuosa y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el disolvente orgánico se evaporó al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida (eluyendo con acetato de metilo al 20% en hexano), dando el compuesto del título (aceite incoloro, 0,0,32 g, 82%). EM (EN) m/z 279 [M+1]+ Preparación 26 (4-Cloro-piridin-3-il)-morfolin-4-il-metanona

Se combinaron ácido 4-cloronicotínico (0,10 g, 6,0 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,97 g, 6,0 mmol) en THF seco (15 5 ml). Se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 90 min. Se añadió morfolina (1,58 ml, 18,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de carbonato ácido sódico saturado y cloruro sódico acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna [(solución de amoniaco 2 M al 10%/metanol en diclorometano) del 5% al 25%/diclorometano], dando el compuesto del título (1,17 g, 86%). EM (EN) m/z 227 [M+1]+. Preparación 27 4-(4-Cloro-piridin-3-ilmetil)-morfolina

Se disolvió (4-cloro-piridin-3-il)-morfolin-4-il-metanona (1,17 g, 5,17 mmol) en THF seco (10 ml). Se añadió gota a gota una solución de BH3-Me2S 2 M/THF (15 ml, 31,0 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se agito a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Se añadió gota a gota metanol (11,0 ml) muy lentamente. Se calentó a 60ºC durante 3 horas y se enfrío a temperatura ambiente al vacío, proporcionando el compuesto del título (1,1 g, 100%). EM (EN) m/z 213 [M+1]+. Preparación 28 5-[1,3]Dioxolan-2-il-2-fluoro-piridina

En un recipiente a presión, se combinaron 6-fluoro-piridina-3-carbaldehído (4 g, 32

5

10

15

20

25

30

13

mmol), etilenglicol (3 g, 48 mmol), cloruro de cobre (II) dihidrato (0,56 g, 3,2 mmol) y THF (10 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con cloroformoisopropanol (3:1, 100 ml). La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró al vacío, dando un aceite de color pardo. Se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20% en hexano), proporcionando el compuesto del título (2,1 g, 39%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. EM (EN) m/z 170 [M+1]+. Preparación 29 5-[1,3]Dioxolan-2-il-2-fluoro-3-yodo-piridina

Una solución de 5-[1,3]dioxolan-2-il-2-fluoro-piridina (2,0 g, 11,8 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a -75ºC. Se añadió diisopropilamida de litio (2 M en THF, 6 ml, 12 mmol) durante un periodo de 30 min. La mezcla se agitó durante 3 horas más. Se añadió yodo (3,0 g, 11,8 mmol, disuelto en 100 ml de THF). Después de que se completara la adición, se agitó durante 2 horas. A la mezcla se le añadió agua (100 ml) y se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente durante 1 hora mientras se agitaba. La mezcla se trató con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (50 ml). La solución se extrajo con éter. La solución se concentró al vacío, dando un aceite de color pardo. Se purificó por cromatografía en columna (de hexano a acetato de etilo al 20% en hexano), proporcionando el compuesto del título (2,1 g, 60%) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN) m/z 296 [M+1]+.

Los siguientes compuestos se sintetizaron usando un procedimiento similar al de 5[1,3]dioxolan-2-il-2-fluoro-3-yodo-piridina.

Prep.

Nombre del Compuesto EM (EN) [M+1]+

30

2-Fluoro-3-yodo-5-(1-metoximetoxi-etil)-piridina 312

Preparación 31 5-[1,3]Dioxolan-2-il-2-fluoro-4-yodo-piridina

Una solución de 5-[1, 3]dioxolan-2-il-2-fluoro-3-yodo-piridina (2,0 g, 6,8 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a -75ºC. Se añadió diisopropilamida de litio (2 M en THF, 3,4 ml, 6,8 mmol) durante un periodo de 30 min. La mezcla se agitó durante 3 horas más. Se añadió agua (100 ml) y se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente durante 1 hora mientras se agitaba. La solución se extrajo con éter. La solución se concentró al vacío, dando un aceite de color amarillo. Se purificó por cromatografía en columna (de hexano a acetato de etilo al 15% en hexano), proporcionando el compuesto del título (1,03 g, 51%) en forma de un aceite de

5

10

15

20

25

30

14

color amarillo. EM (EN) m/z 296 [M+1]+.

Los siguientes compuestos se sintetizaron usando un procedimiento similar al de 5[1,3]dioxolan-2-il-2-fluoro-4-yodo-piridina.

Prep.

Nombre del Compuesto EM (EN) [M+1]+

32

2-Fluoro-4-yodo-5-(1-metoximetoxi-etil)-piridina 312

Preparación 33 1-(6-Fluoro-4-yodo-piridin-3-il)-etanol

Se añadió HCl 1 N (5 ml) a una solución de 2-fluoro-4-yodo-5-(1-metoximetoxi-etil)piridina (1 g, 3,2 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con carbonato sódico 2 N. El producto se extrajo en cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró al vacío, dando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (metanol al 10% en diclorometano), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco (0,75 g, 87%). EM (EN) m/z 268 [M+1]+. Preparación 34 5-(1-Azido-etil)-2-fluoro-4-yodo-piridina

Se añadió azida de tetra-N-butilamonio a una solución de trifenilfosfina (11 g, 42 mmol) y 1,4-ciclohexadieno-2,2-dicarbonitrilo,4,5-dicloro-3,6-dioxo-(9 g, 40 mmol) en diclorometano (150 ml) con refrigeración mediante un baño de hielo. Después, a la solución anterior se le añadió 1-(6-fluoro-4-yodo-piridin-3-il)-etanol (6,7 g, 25,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío a aproximadamente 50 ml. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (de hexano a acetato de etilo al 20% en hexano como gradiente), dando el producto diana en forma de un aceite incoloro (5,7 g, 78%). EM (EN) m/z 293 [M+1]+. Preparación 35 R-5-(1-Azido-etil)-2-fluoro-4-yodo-piridina

Se separó 5-(1-azido-etil)-2-fluoro-4-yodo-piridina (11,7 g) por cromatografía quiral (columna Chiralpak® AS-H, 15:RS:alcohol isopropílico/C7 a 270 nm), dando R-1-(1-azido-etil)4-fluoro-2-yodo-benceno (3,82 g, 33%). Preparación 36 1-(6-Cloro-piridin-3-il)-etilamina

Se agitó una mezcla de 1-(6-cloro-piridin-3-il)-etanona (5 g, 32,14 mmol) en tetra (isopropóxido) de titanio (18,27 g, 64,27 mmol) y amoniaco (160,7 mmol, 2 M en MeOH) en una atmósfera de N2 durante 6 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió tetrahidroborato sódico (1,82 g, 48,21 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con hidróxido de amonio y la mezcla se filtró. El disolvente se retiró del filtrado, el residuo se extrajo con diclorometano, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se filtró y el disolvente se eliminó, obteniendo un aceite de color amarillo oscuro (4,2 g). EM (EN) m/z 157 [M+1]+. Preparación 37 Éster terc-butílico del ácido [1-(6-cloro-piridin-3-il)-etil]-carbámico

A una solución de 1-(6-cloro-piridin-3-il)-etilamina (4,2 g, 26,82 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (5,2 g, 40,23 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (7,02 g, 32,18 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se lavó con NaHCO3 saturado (200 ml), se extrajo en diclorometano, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4. Se purificó por cromatografía en columna de acetato de etilo del 5% al 20% en hexanos, obteniendo un sólido de color blanco (5,1 g). EM (EN) m/z 257 [M+1]+. Preparación 38 Éster terc-butílico del ácido [1-(6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-etil]-carbámico

Se añadió terc-butil litio (35 ml, 59,6 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(6-cloro-piridin-3-il)-etil]-carbámico (5,1 g, 19,87 mmol) en THF (60 ml) en una atmósfera de N2 a -78ºC. Después de 30 min, se añadió yodo (7,6 g, 29,8 mmol) en THF (20 ml) durante 30 min a -78ºC. Se agitó durante 1 hora y después se calentó a temperatura ambiente. Se inactivó con agua, se extrajo en acetato de etilo con cloruro sódico acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4. Se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo del 5% al 20% en hexanos, obteniendo el producto (1 g). EM (EN) m/z 383 [M+1]+. Preparación 39 5-(1-Azido-etil)-2-fluoro-piridina

A un matraz de 1 litro mantenido frío en un baño de hielo, se le añadieron trifenilfosfina (27,9 g, 106,3 mmol), 1,4-ciclohexadieno-1,2-dicarbonitrilo y 4,5-dicloro-3,6-dioxo-(24,12 g, 106,3 mmol). Se añadió lentamente diclorometano con agitación (150 ml). A la solución de color oscuro se le añadió lentamente azida de tetra-N-butilamonio (30,23 g, 106,3 mmol) seguido de 1-(6-fluoro-piridin-3-il)-etanol (10 g, 70,85 mmol) disuelto en diclorometano (10 ml). El matraz se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio y se purificó por cromatografía de fase normal de acetato de etilo del 5% al 20% en hexanos, obteniendo el producto en forma de un aceite incoloro (7,75 g). CGEM (IE) m/z 166 M+.

Preparación 40 1-(6-Fluoro-piridin-3-il)-etilamina

Se hidrogenó 5-(1-azido-etil)-2-fluoro-piridina (4,09 g, 24,59 mmol) en una atmósfera de 431,69 KPa (60 psi) de presión en etanol (200 ml) en presencia de PtO2 (6% p/p). La mezcla se filtró después de 4 horas, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio y el aceite resultante se secó al vacío, obteniendo el producto (3,149 g). CGEM (IE) m/z 140 M+. Preparación 41 [1-(6-Fluoro-piridin-3-il)-etil]-carbámico éster terc-butílico del ácido

A una solución de 1-(6-fluoro-piridin-3-il)-etilamina (14,86 g, 106,01 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (37 ml, 212 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (46,27 g, 212 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. Se lavó con NaHCO3 saturado, se extrajo en diclorometano, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4. Se purificó en una columna de acetato de etilo del 10% al 70% en hexanos, obteniendo el producto en forma de un sólido de color blanco (20 g). EM (EN) m/z 241 [M+1]+. Preparación 42 Éster terc-butílico del ácido [1-(6-fluoro-4-yodo-piridin-3-il)-etil]-carbámico

Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(6-fluoro-piridin-3-il)-etil]carbámico (9,3 g, 38,8 mmol) en THF seco (90 ml) en terc-butil litio (68,4 ml, 116,3 mmol, solución 1,7 M en pentano) en THF seco (70 ml) durante 15 min en una atmósfera de N2 a 78ºC. Se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de yodo (14,8 g, 58,2 mmol) en THF seco (90 ml) durante 15 min. Se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se calentó hasta 0ºC. Se añadió agua. Se calentó hasta la temperatura ambiente. Se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de Na2CO3, agua y cloruro sódico acuoso saturado y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el producto en bruto se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo del 5% al 20%/hexano). Se proporcionó el producto deseado, éster terc-butílico del ácido [1-(6-fluoro-4-yodo-piridin-3-il)-etil]-carbámico (2,8 g, 20%), EM (EN) m/z 367 [M+1]+. Preparación 43 Éster terc-butílico del ácido etil-[1-(6-fluoro-4-yodo-piridin-3-il)-etil]-carbámico

Se añadió hidruro sódico (84,0 mg, 2,1 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(6-fluoro-4-yodo-piridin-3-il)-etil]-carbámico (0,37 g, 1,0 mmol) en dimetilformamida (10 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió yodoetano (0,2 ml, 2,1 mmol). Se agitó durante 1 hora. La reacción se interrumpió con agua. Se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. Se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, se proporcionó el producto en bruto

de éster terc-butílico del ácido etil-[1-(6-fluoro-4-yodo-piridin-3-il)-etil]-carbámico (0,4 g, 97%)

con una pureza HPLC del 90%. EM (EN) m/z 395 [M+1]+.

El siguiente compuesto se preparó con procedimientos similares a los del éster terc

butílico del ácido etil-[1-(6-fluoro-4-yodo-piridin-3-il)-etil]-carbámico.

Prep.

Nombre del Compuesto EM (EN) [M+1]+

44

Éster terc-butílico carbámico del ácido 1-(6-fluoro-4-yodo-piridin-3-il)-etil]-metil 381

Preparación 45

2-Fluoro-4-yodo-3-metoximetoximetil-piridina Se añadió gradualmente clorometil metil éter (2 g, 25,0 mmol) a una solución de 2

10 fluoro-4-yodo-piridin-3-il)-metanol (1,0 g, 3,95 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5 g, 39 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con cloroformo. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y agua. La mezcla se secó sobre sulfato sódico. Se concentró la solución al vacío, dando un aceite de color pardo. Se purificó por cromatografía en columna (metanol al 10% en

15 diclorometano), proporcionando el compuesto del título (0,90 g, 77%) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN) m/z 298 [M+1]+. Preparación 46 5-Ciclopropil-2-fluoro-piridina En un matraz se combinaron 2-fluoro-5-yodo-piridina (1,12 g, 5 mmol), ácido

20 ciclopropilborónico (645 mg, 7,5 mmol), acetato de paladio (56 mg, 0,25 mmol), fosfato potásico (3,2 g, 15 mmol) y tolueno-agua (20:1, 21 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se diluyó con cloroformo-isopropanol (3:1, 100 ml). La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y agua. La mezcla se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró al vacío, dando un aceite de color pardo. Se purificó por cromatografía

25 en columna (acetato de etilo al 20% en hexano), proporcionando el compuesto del título (430 mg, 63%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz-CDCl3) δ 7,99 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,39 (td, J= 3, 5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J= 3, 8 Hz, 1H), 0,96-1,02 (m, 2H), 0,63-0,69 (m, 2H). Preparación 47

30 5-Ciclopropil-2-fluoro-3-yodo-piridina Una solución de 5-ciclopropil-2-fluoro-piridina (1,3 g, 9,5 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a -75ºC en un baño de hielo seco-acetona en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió diisopropilamida de litio (2 M en THF, 6 ml, 12 mmol) durante un periodo de 30 min. La mezcla se agitó durante 3 horas más. Se añadió (2,9 g, 11,4 mmol, disuelto en 50 ml de THF) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (100 ml) y se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente durante 1 hora mientras se agitaba. La mezcla se trató con una solución de tiosulfato sódico acuoso saturado (50 ml). La solución se extrajo con éter. La solución se concentró al vacío, dando un aceite de color pardo. Se purificó por cromatografía en columna (hexano a acetato de etilo al 20% en hexano), proporcionando el compuesto del título (1,7 g, 68%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz-CDCl3) δ 8,03 (dd, J= 3, 8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 0,91-1,00 (m, 2H), 0,71-0,78 (m, 2H). Preparación 48 5-Ciclopropil-2-fluoro-4-yodo-piridina

Una solución de 5-ciclopropil-2-fluoro-3-yodo-piridina (1,7 g, 6,5 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a -75ºC en un baño de hielo seco-acetona en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió diisopropilamida de litio (2 M en THF, 3,9 ml, 7,8 mmol) durante un periodo de 30 min. La mezcla se agitó durante 3 horas más antes de añadir agua (100 ml). Después, se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente durante 1 hora con agitación. La solución se extrajo con éter. La solución se concentró al vacío, dando un aceite de color pardo. Se purificó el aceite por cromatografía en columna (hexano → acetato de etilo al 15% en hexano), proporcionando el producto en forma de un aceite de color amarillo (1,1 g, 65%). Preparación 49 4-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-morfolina

Se combinaron 4-(6-fluoro-4-yodo-piridin-3-ilmetil)-morfolina (0,48 g, 1,5 mmol), 2benzo[b]tiofen-7-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (0,47 g, 1,8 mmol) y carbonato sódico (0,39 g, 3,75 mmol) en CH3CN (8 ml) y agua (4 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (5,0 mg, 0,6 mmol) y se purgó con nitrógeno durante 5 min más. La mezcla se calentó a 120ºC durante 10 min en un reactor de microondas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró y se concentró al vacío, dando una mezcla en bruto. Se purificó por cromatografía en columna (amoniaco 2 M del 0,1% al 1% en metanol/diclorometano), proporcionando el compuesto del título (0,43 g, 87%). EM (EN) m/z 329 [M+1]+.

Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento de 4-(4benzo[b]tiofen-7-il-6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-morfolina usando el material de partida apropiado.

Prep.

Nombre del Compuesto Datos Físicos EM (EN) m/z [M+1]+

50

1-(2-{4-[7-(5-Dimetilaminometil-2-fluoro-piridin-4-il)-benzo[b] tiofen-2-il]-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino}-etil)imidazolidin-2-ona; compuesto con metano 287

51

4-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-piridin-3-ilmetil)-morfolina 311

52

4-Benzo[b]tiofen-7-il-5-[1,3]dioxolan-2-il-2-fluoro-piridina 302

53

4-Benzo[b]tiofen-7-il-2-fluoro-3-metoximetoximetil-piridina 304

54

4-Benzo[b]tiofen-7-il-5-ciclopropil-2-fluoro-piridina 270

55

Éster terc-butílico del ácido (4-benzo[b]tiofen-7-il-6-fluoropiridin-3-ilmetil)-metil-carbámico 373

56

R-5-(1-Azido-etil)-4-benzo[b]tiofen-7-il-2-fluoro-piridina 299

Preparación 57 1-(4-Benzo[b]tiofen-7-il-6-fluoro-piridin-3-il)-etilamina A una solución de R-5-(1-azido-etil)-4-benzo[b]tiofen-7-il-2-fluoro-piridina (580 mg, 1,9

5 mmol) en etanol (10 ml) en un matraz de fondo redondo se le añadieron sal del ácido fórmico de hidrazina (1:1) y 0,5 g de níquel Raney. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió diluida en una solución de carbonato sódico. El producto se extrajo en cloroformo y se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó de la fase acuosa y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el

10 disolvente orgánico se evaporó al vacío, dando el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (530 mg, 100%). EM (EN) m/z 273 [M+1]+. Preparación 58 Éster terc-butílico del ácido [1-(4-benzo[b]tiofen-7-il-6-fluoro-piridin-3-il)-etil]-carbámico A una solución de 1-(4-benzo[b]tiofen-7-il-6-fluoro-piridin-3-il)-etilamina (530 mg, 1,9

15 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (10 ml) en un matraz de fondo redondo se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (647 mg, 2,9 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en cloroformo y se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó de la fase acuosa y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente orgánico se evaporó al vacío, dando el producto

20 en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (de hexano a acetato de etilo al 20% en hexano), dando el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (550 mg, 76%). EM (EN) m/z 373 [M+1]+.

Preparación 59 4-Benzo[b]tiofen-7-trimetilsililetinil-1-piridina

Se añadió 4-cloro-3-trimetilsililetinil-piridina (1,0 g, 4,78 mmol) a una solución de THF:H2O y se añadieron carbonato potásico (1,97 g, 14,3 mmol) y 2-benzo[b]tiofen-7-il-4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (1,49 g, 5,72 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 30 min. Se añadieron catalizador de Pd (0,21 8 g, 0,2 mmol) y tetrafluoroborato de tri(terc-butilfosfino) (0,120 g, 0,4 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas. Se evaporó todo el THF al vacío, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y la fase orgánica se extrajo y se secó sobre Na2SO4. Se filtró, se concentró al vacío, el producto en bruto se pasó a través de una columna de gel de sílice (malla 60-120), dando un compuesto puro. Rendimiento (0,7 g, 48%), EM (EN) m/z 308 [M+1]+. Preparación 60 4-{4-[2-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-7-il]-6-fluoro-piridin-3-ilmetil}-morfolina

Solución A: Se combinaron 4-(4-benzo[b]tiofen-7-il-6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-morfolina (0,43 g, 1,31 mmol) y borato de triisopropilo (0,43 g, 2,63 mmol) en THF seco (5 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió diisopropilamida de litio 1,5 M mono(THF) en ciclohexano (2,2 ml, 3,28 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC durante 1 hora y la reacción se calentó a temperatura ambiente.

Solución B: Se combinaron 2,4-dicloropirimidina (0,29 g, 1,97 mmol), 2-(di-tercbutilfosfo)bifenilo (0,01 g, 0,04 mmol) y carbonato sódico (0,42 g, 3,94 mmol) en THF (7 ml) y agua (3 ml). Se purgaron con nitrógeno durante 5 min. Se añadió [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (0,05 g, 0,07 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC en una atmósfera de nitrógeno.

A la solución B se le añadió gota a gota la solución A mediante una jeringa durante 20 min. La mezcla de reacción se calentó durante 1 hora a 60ºC en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró y se concentró al vacío, dando el producto en bruto. Se purificó por cromatografía en columna [amoniaco 2 M del 0,1% al 1% en metanol/diclorometano], proporcionando el compuesto del título (0,42 g, 73%). EM (EN) m/z 441 [M+1]+.

Los siguientes compuestos se prepararon básicamente de acuerdo con la preparación de 4-{4-[2-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-7-il]-6-fluoro-piridin-3-ilmetil}-morfolina usando el material de partida apropiado.

Prep.

Nombre del Compuesto EM (EN) m/z [M+1]+

61

{4-[2-(2-Cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-7-il]-6-fluoro-piridin3-ilmetil}-dimetil-amina 417

62

4-{4-[2-(2-Cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-7-il]-6-fluoropiridin-3-ilmetil}-morfolina 459

63

{4-[2-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-7-il]-6-fluoro-piridin-3-ilmetil}dimetil-amina 399

64

4-{4-[2-(2-Cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-7-il]-piridin-3ilmetil}-morfolina 441

65

2-Cloro-4-[7-(2-fluoro-5-metil-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidina 432

66

2-Cloro-5-fluoro-4-[7-(2-fluoro-3-metoximetoximetil-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidina 434

67

2-Cloro-4-[7-(2-ciclopropil-5-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidina 400

68

Éster terc-butílico del ácido (1-{4-[2-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-7-il]-6-fluoro-piridin-3-il}-etil)-carbámico 503

69

Éster terc-butílico del ácido {4-[2-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-7-il]-6-fluoro-piridin-3-ilmetil}-metil-carbámico 503

70

Éster terc-butílico del ácido {4-[2-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-7-il]-6-fluoro-piridin-3-ilmetil}-metil-carbámico 500

71

4-(7-Bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloro-5-fluoro-pirimidina 476

72

4-(7-Bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloro-5-cloro-pirimidina 361

73

4-(7-Bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloro-5-metil-pirimidina 340 CGEM (IE) M+

74

4-(7-Bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloro-pirimidina 327

Preparación 75 Éster terc-butílico del ácido (2-azidocarbonil-etil)-carbámico

Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (2,52 g, 23,25 mmol) a una solución de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (4 g, 21,14 mmol) y 4-metil morfolina (2,35 g, 23,25 mmol) en THF (60 ml) a -20ºC. Después de 40 min, la suspensión se calentó a -5ºC y se añadió gota a gota una solución de azida sódica (3,44 g, 52,85 mmol) en agua (10 ml). Después de 10 min, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (60 ml), se lavó con agua y cloruro

sódico acuoso saturado y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el disolvente orgánico se eliminó, proporcionando el producto en forma de un aceite transparente (4,3 g, 95%). RMN 1H (DMSO-d6) δ 6,91 (s ancho, 1H), 3,18 (n, J= 6,4 Hz, 2H), 2,51-2,48 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). Preparación 76 Éster terc-butílico del ácido (2-isocianato-etil)-carbámico

Una solución de éster terc-butílico del ácido (2-azidocarbonil-etil)-carbámico (4,3 g, 20,07 mmol) se agitó en tolueno (50 ml) a 65ºC durante 25 minutos hasta que cesó el desprendimiento de gas N2. La solución se enfrió. RMN 1H (DMSO-d6) δ 7,06 (s ancho, 1H), 3,33-3,29 (m, 2H), 3,12 (c, J= 5,8 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H). Preparación 77 {2-[3-(2,2-Dietoxi-etil)-ureido]-etil}-carbámico éster terc-butílico del ácido

Se añadió 2,2-dietoxi etanamina (3,33 g, 25,04 mmol) a una solución de éster tercbutílico del ácido (2-isocianatoetil)-carbámico (3,73 g, 20,03 mmol) en tolueno (50 ml). Después de 1 hora, la mezcla se concentró, proporcionando un sólido de color blanco (6,39 g). RMN 1H (DMSO-d6) δ 6,74 (t, J= 5 Hz, 1H), 6,03 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,06(t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,01 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 2,92 (c, J= 6,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,11 (t, J = 6,4 Hz, 6H). Preparación 78 Éster terc-butílico del ácido [2-(2-oxo-2,3 -dihidro-imidazol-1-il)-etil]-carbámico

Se disolvió éster terc-butílico del ácido {2-[3-(2,2-dietoxi-etil)-ureido]-etil}-carbámico (6,5 g, 20,35 mmol) en metanol (75 ml) y agua (40 ml). A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota HCl (0,4 N, 50 ml) durante 30 min. La mezcla se agitó durante una noche, se neutralizó añadiendo KOH (0,4 M, 50 ml) y se concentró al vacío. El residuo se extrajo en cloroformo, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio, dando un sólido en bruto de color blanco. Se purificó por cromatografía en columna con MeOH del 1% al 10% en diclorometano, proporcionando el producto puro en forma de un sólido de color blanco (2,53 g, 11,13 mmol). CGEM (IE) m/z 227

M+

. Preparación 79 1-(2-Amino-etil)-1,3-dihidro-imidazol-2-ona; compuesto con ácido trifluoro-acético

Se añadió ácido trifluoro-acético (10 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido [2-(2-oxo-2,3-dihidro-imidazol-1-il)-etil]-carbámico (2,5 g, 11 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas. La mayor parte del disolvente, el ácido trifluoro-acético se eliminó en un evaporador rotatorio y el aceite espeso de color amarillento se secó, consiguiendo el producto. CGEM (IE) m/z 127 M+. Preparación 80 Éster terc-butílico del ácido {1-[6-fluoro-4-(2-{5-fluoro-2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-imidazol-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-7-il)-piridin-3-il]-etil}-carbámico

Se combinaron éster terc-butílico del ácido (1-{4-[2-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-7-il]-6-fluoro-piridin-3-il}-etil)-carbámico (150 mg, 0,3 mmol), 1-(2-amino-etil)-1,3dihidro-imidazol-2-ona (70 mg, 0,55 mmol) y trietilamina (80 mg, 0,8 mmol) en Nmetilpirrolidona (1,0 ml) en un tubo a presión. La mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 1 hora en un reactor de microondas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó de la fase acuosa y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el disolvente orgánico se evaporó, dando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (metanol al 10% en diclorometano), proporcionando el producto deseado (80 mg, 74%). EM (EN) m/z 538 [M+t-Bu]+, 494 [M-Boc]-, 616 [M+Na]+. Preparación 81 2-Cloro-4-[7-(3-trimetilsilaniletinil-piridin-4-il)-benzo[b]-tiofen-2-il]-pirimidina

Se añadieron 2,4-dicloropirimidina (0,29 g, 1 mmol) y carbonato sódico (2,0 M, 0,273 g, 2,6 mmol) a la solución de THF en un matraz de fondo redondo. La mezcla de reacción se desgasificó durante 30 min, se añadió el catalizador de Pd (0,053 g, 0,06 mmol) y después la mezcla de reacción se calentó durante 1,5 horas. Simultáneamente, en otro matraz de fondo redondo, se añadió 4-benzo[b]tiofen-7-trimetilsililetinil-1-piridina (0,40 g, 1,3 mmol) en una atmósfera de N2 y se añadió borato de tris-isopropilo (0,59 ml, 2,5 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (1,9 ml, 3,8 mmol) a -78ºC. La solución se agitó durante 1,5 horas a -78ºC. Después de 1,5 horas, a la primera mezcla de reacción a reflujo se le añadió la solución anterior. De nuevo, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas más. Todo el THF se evaporó al vacío y la mezcla de reacción se extrajo recogiéndola en acetato de etilo y lavándola con cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto en bruto. El producto en bruto se pasó a través de una columna de gel de sílice (malla 60-120) para eluir el compuesto puro. Rendimiento (0,180 g, 33%), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,863 (s, 1H), 8,663 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,621 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,207 (s, 1H), 7,832 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,595 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 7,508 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 0,286 (s, 9H); EM (EN) m/z 420,17 [M+1]+

El siguiente intermedio se preparó con procedimientos similares a los que se han usado para 2-cloro-4-[7-(3-trimetilsilan-iletinil-piridin-4-il)-benzo[b]-tiofen-2-il]-pirimidina.

Prep.

Nombre del compuesto EM (EN) [M+1]+

82

2-Cloro-4-[7-(3-trimetilsilaniletinil-piridin-4-il)-benzo[b]-tiofen-2-il]-5-fluoropirimidina 438

Los siguientes intermedios se prepararon básicamente de acuerdo con la preparación de la 1-(2-{4-[7-(5-dimetilaminometil-2-fluoro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoro-pirimidin-2ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona que se muestra a continuación usando el material de partida apropiado.

Prep.

Nombre del compuesto Datos Físicos EM (EN) m/z [M+1]+

83

Éster terc-butílico del ácido [6-fluoro-4-(2-{5-metil-2-[2-(2-oxo-imidazolidin1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-7-il)-piridin-3-ilmetil]-metilcarbámico 592

84

Éster terc-butílico del ácido [6-fluoro-4-(2-{5-fluoro-2-[2-(2-oxo-imidazolidin1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-7-il)-piridin-3-ilmetil]-(3,3,3trifluoro-propi)-carbámico 678

85

Éster terc-butílico del ácido (2-ciano-etil)-[6-fluoro-4-(2-{5-fluoro-2-[2-(2oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-7-il)-piridin-3ilmetil]-carbámico 635

86

1-{2-[4-(7-Bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino]-etil}imidazolidin-2-ona 436

87

1-{2-[4-(7-Bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-5-cloro-pirimidin-2-ilamino]-etil}imidazolidin-2-ona 454

88

1-{2-[4-(7-Bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-5-etil-pirimidin-2-ilamino]-etil}imidazolidin-2-ona 434

89

1-{2-[4-(7-Bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-imidazolidin2-ona 420

90

1-{2-[5-Fluoro-4-(7-{2-fluoro-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piridin-4-il}benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2-ona 619

Preparación 91 1-(2-[4-[7-(3-Trimetilsilaniletinil-piridin-4-il)-benzo[b]-tiofen-2-il]-pirimidin-2-il-amino)etilimidazolidin-2-ona

Se añadió 2-cloro-4-[7-(3-trimetilsilaniletinil-piridin-4-il)-benzo[b]-tiofen-2-il]-pirimidina

5 (0,180 g, 0,4 mmol) a un tubo cerrado herméticamente y se le añadió n-butanol (2 ml). Se añadió N-2-aminoetilimidazolidin-2-ona (0,103 g, 0,8 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó en un baño de aceite durante 4-5 horas a 120ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. Rendimiento (0,1 g, 49%); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,832 (s, 1H), 8,725 (d, J= 5,2 Hz,

10 1H), 8,394 (s, 1H), 8,369 (s, 1H), 8,015 (d, J= R.R Hz 1H), 7,711 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,552 (m, 2H), 7,356 (s, 1H), 7,272 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,288 (s, 1H), 3,185 (m, 4H), 0,286 (s, 9H); EM (EN) m/z 513 [M+1]+.

El siguiente intermedio se preparó con procedimientos similares a los que se han usado para 1-(2-[4-[7-(3-trimetilsilaniletinil-piridin-4-il)-benzo[b]-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino)15 etilimidazolidin-2-ona.

Prep.

Nombre del compuesto Datos Físicos EM (EN) m/z [M+1]+

92

1-(2-[4-[7-(3-Trimetilsilaniletinil-piridin-4-il)-benzo[b]-tiofen-2-il]-pirimidin-2il-amino)-etil imidazolidin-2-ona 531

Preparación 93 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2

20 ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona En un matraz se combinaron 7-1-{2-[4-(7-bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoro-pirimidin-2ilamino]-etil}-imidazolidin-2-ona (5,5 g, 12,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,84 g, 15,3 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio (II) (1,0 g, 1,3 mmol) y acetato potásico (2,5 g, 25 mmol) en DMSO (80 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min. El

25 matraz se cerró herméticamente y se puso en un baño de aceite para calentarlo a 85ºC durante una noche. La mezcla se diluyó con cloroformo/alcohol isopropílico (3/1). La solución se lavó con cloruro sódico acuoso saturado. Se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró al vacío, dando un residuo de color oscuro. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano → acetato de etilo al 20% en hexano → metanol al 10% en diclorometano), proporcionando el producto en forma de un sólido de color pardo (5 g, 82%). EM (EN) m/z 484 [M+1]+.

Los siguientes compuestos se prepararon con procedimientos similares a los que se

han descrito para 1-(2-{5-fluoro-4-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzo[b]tiofen

2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona.

Prep.

Nombre del compuesto Datos Físicos EM (EN) m/z [M+1]+

94

1-(2-{5-Metil-4-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona 500

95

1-(2-{5-Cloro-4-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona 480

96

1-(2-{4-[7-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona 466

Preparación 97

10 1-(2-{4-[7-(5-Azidometil-2-fluoro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino}etil)-imidazolidin-2-ona Se combinaron 5-azidometil-2-fluoro-4-yodo-piridina (70 mg, 0,25 mmol) y 1-(2-{5fluoro-4-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}etil)-imidazolidin-2-ona (100 mg, 0,21 mmol), bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (8,5 mg,

15 0,01 mmol) y NaHCO3 (35 mg, 0,41 mmol) en DMSO (87 ml) y agua (3 ml). La mezcla se purgó dos veces a través de nitrógeno durante 5 min. La mezcla se calentó a 85ºC durante 1 hora en un baño de aceite. Se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 93/1 de cloroformo/alcohol isopropílico) y se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó de la fase acuosa y se secó sobre sulfato sódico. Después de la

20 filtración, el disolvente orgánico se eliminó, dando una mezcla en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (metanol al 10% en diclorometano), proporcionando el compuesto del título (105 mg, 100%). EM (EN) m/z 508 [M+1]+. Los siguientes intermedios se prepararon con procedimientos similares a los que se han descrito para 1-(2-{4-[7-(5-azidometil-2-fluoro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoro

pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona.

Prep.

Nombre del compuesto EM (EN) [M+1]+ Comentarios

98

1-[2-(4-{7-[5-(1-Azido-etil)-2-fluoropiridin-4-il]-benzo[b]tiofen-2-il}-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-etil]-imidazolidin-2ona 522

99

Éster terc-butílico del ácido [4-(2-{5fluoro-2-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen7-il)-6-fluoro-piridin-3-ilmetil]-metilcarbámico 596

100

Éster terc-butílico del ácido [4-(2-{5cloro-2-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen7-il)-6-fluoro-piridin-3-ilmetil]-metilcarbámico 613 Se usó NaHCO3 como

101

Éster terc-butílico del ácido [6-fluoro-4(2-{2-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen7-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-carbámico 578 Se usó NaHCO3 como base

Preparación 102 5 1-(6-Cloro-4-(2-(5-fluoro-2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-7il)piridin-3-il)etilcarbamato de terc-butilo

En un vial de microondas se combinaron éster terc-butílico del ácido [1-(6-cloro-4-yodopiridin-3-il)-etil]-carbámico (250 mg, 0,65 mmol), 1-(2-{5-fluoro-4-[7-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona (380

10 mg, 0,78 mmol), bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloro paladio (53 mg, 0,07 mmol) y NaHCO3 (110 mg, 1,31 mmol) en acetonitrilo (7 ml) y agua (3 ml). La mezcla con nitrógeno se purgó durante 5 min. La mezcla se calentó a 100ºC durante 15 min en un microondas. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. Se purificó por cromatografía en columna de fase normal usando MeOH del 0,5% al 5% en diclorometano, obteniendo un producto sólido de color

15 blanquecino (220 mg). EM (EN) m/z 612 [M+1]+ Preparación 103 (6-Fluoro-4-(2-(5-fluoro-2-(2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)etilamino)pirimidin-4il)benzo[b]tiofen-7-il)piridin-3-il)metil(metil)carbamato de terc-butilo

Se combinaron éster terc-butílico del ácido {4-[2-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)

5 benzo[b]tiofen-7-il]-6-fluoro-piridin-3-ilmetil}-metil-carbámico (0,52 g, 1,04 mmol) y trietilamina (0,87 ml, 6,24 mmol) en n-butanol (10,0 ml). Se añadió 1-(2-amino-etil)-1,3-dihidro-imidazol-2ona; compuesto con ácido trifluoro-acético (0,75 g, 3,12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 54 horas para que se completara y después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio, obteniendo el producto en bruto.

10 El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (NH3 del 0,5% al 6% 2 M en una solución de metanol en diclorometano), proporcionando el producto deseado (0,28 g). EM (EN) m/z 594 [M+1]+. EJEMPLOS Ejemplo 1

15 1-(2-{4-[7-(5-((Dimetilamino)metil)-2-fluoro-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona

imagen1

Se combinaron {4-[2-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-7-il]-6-fluoro-piridin-3ilmetil}-dimetil-amina (0,25 g, 0,59 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,78 mmol) en n-butanol (8,0 20 ml). Se añadió 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona (0,23 g, 1,78 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante una noche (15 horas) y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó de la capa acuosa y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el disolvente orgánico se eliminó, dando un producto en bruto. El producto en bruto

25 se purificó por cromatografía en columna (NH3 2 N del 0,5% al 10% en una solución de metanol/diclorometano), proporcionando el compuesto del título (0,19 g, 63%). EM (EN) m/z 510 [M+1]+.

Los siguientes compuestos se prepararon básicamente de acuerdo con la preparación de 1-(2-{4-[7-(5-((dimetilamino)metil)-2-fluoro-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona usando el material de partida apropiado.

Ej.

Nombre del compuesto Estructura Datos Físicos EM (EN) m/z [M+1]+

2

1-(2-{4-[7-(2-Fluoro-5(morfolinometil)-piridin-4il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 534

3

1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5(morfolinometil)piridin-4il)benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 552

4

1-(2-{4-[7-(5-((Dimetilamino)metil)-2fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2il]pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin2-ona 492

5

1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(3(morfolinometil)-piridin-4il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 534

(cont.)

Ej.

Nombre del compuesto Estructura Datos Físicos EM (EN) m/z [M+1]+

6

1-(2-{4-[7-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)-2fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 525

7

1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-3((metoximetoxi)metil)-piridin-4il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 527

8

1-(2-{4-[7-(5-Ciclopropil-2fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 493

Los siguientes ejemplos se prepararon con procedimientos similares a los que se han

descrito para 1-(2-{4-[7-(5-azidometil-2-fluoro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoro-pirimidin

2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona.

Ej.

Nombre del compuesto Estructura EM (EN) [M+1]+

9

1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-4il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 536

10

1-(2-{4-[7-(5-(Azetidin-1-ilmetil)-2fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 522

11

1-(2-{5-Cloro-4-[7-(5((dimetilamino)metil)-2-fluoropiridin-4il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 527

12

1-(2-[5-Fluoro-4-(7-,2-fluoro-5-[(2hidroxi-etilamino)-metil]piridin-4-il} benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2ilamino]-etil}imidazolidin-2-ona 526

13

1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5((propilamino)metil)piridin-4il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 524

(cont.)

Ej.

Nombre del compuesto Estructura EM (EN) [M+1]+

14

1-(2-(4-(7-(5-((Etilamino)metil)-2fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5fluoropirimidin-2ilamino)etil)imidazolidin-2-ona 510

15

1-{2-[4-(7-{5-[(Etil(metil)amino)-metil]-2fluoropiridin-4-il}benzo[b]tiofen-2-il)-5fluoropirimidin-2ilamino]etil}imidazolidin-2-ona 524

16

1-(2-{4-[7-(5-((Dietilamino)metil)-2fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 538

17

1-(2-{4-[7-(5-((Dimetilamino)metil)-2fluoropiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5metilpirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin2-ona 506

Ejemplo 18 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-((metilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona

imagen1

5 Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-(2-{5-fluoro-2-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-7-il)-6-fluoro-piridin-3-ilmetil]-metil-carbámico (0,19 g, 0,32 mmol) en CH2Cl2 seco (1,4 ml) y CF3COOH (1,4 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó completamente. La sal del ácido trifluoro-acético se diluyó con CH2Cl2. Se lavó con una solución saturada de NaHCO3, agua y cloruro sódico

10 acuoso saturado. Se secó con MgSO4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó. Se secó al vacío durante una noche, proporcionando el compuesto del título (0,12 g, 78%). EM (EN) m/z 495 [M+1]+.

Los siguientes ejemplos se prepararon con procedimientos similares a los que se han descrito para 1-(2-{5-fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-metilaminometil-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]15 pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona.

Ej.

Nombre del compuesto Estructura EM (EN) [M+1]+

19

1-(2-{4-[7-(2-Fluoro-5((metilamino)metil)piridin-4il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-metilpirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 492

(cont.)

Ej.

Nombre del compuesto Estructura EM (EN) [M+1]+

20

1-(2-{5-Cloro-4-[7-(2-fluoro-5((metilamino)metil)piridin-4il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 512

21

1-(2-{4-[7-(2-Fluoro-5((metilamino)metil)piridin-4il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona 478

22

1-[2-(4-{7-[5-(1-Aminoetil)-2-fluoropiridin4-il]benzo[b]tiofen-2-il}-5-fluoropirimidin2-ilamino)etil]imidazolidin-2-ona 494

Ejemplo 23 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-((metilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)-1H-imidazol-2(3H)-ona

imagen1

Se añadió acido trifluoro-acético (1 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido [6fluoro-4-(2-{5-fluoro-2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-imidazol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}benzo[b]tiofen-7-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-carbámico (280 mg, 0,47 mmol) en diclorometano (1

5 ml). Se agitó durante 1 hora y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. Se lavó con NaHCO3 saturado, se extrajo en diclorometano, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio, obteniendo el producto sólido y se secó al vacío, proporcionando el producto (196 mg). EM (EN) m/z 494 [M+1]+.

10 Ejemplo 24 1-{2-[5-Fluoro-4-(7-{2-fluoro-5-[(3,3,3-trifluoro-propilamino)-metil]-piridin-4-il}benzo[b]tiofen-2il)pirimidin-2-ilamino]etil}imidazolidin-2-ona

imagen1

Se añadió cloruro ácido (2 ml, 1 M en éter dietílico) a una solución de éster terc-butílico

15 del ácido [6-fluoro-4-(2-{5-fluoro-2-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}benzo[b]tiofen-7-il)-piridin-3-ilmetil]-(3,3,3-trifluoro-propil)carbámico (0,136 g, 200,68 µmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, el sólido resultante se suspendió en diclorometano y se trató con carbonato potásico acuoso al 30%. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso

20 saturado y la solución orgánica se cargó sobre una columna de carga de gel de sílice de 25 g con diclorometano y se diluyó sobre una columna de gel de sílice de 40 g con un gradiente de diclorometano a acetato de etilo y después de acetato de etilo a metanol al 10% en acetato de etilo, dando el compuesto del título. El material se purificó adicionalmente por HPLC (Condiciones HPLC: CH3CN al 38-42%/NH4HCO3 10 mM, pH 10 a 20 ml/min en XBride®MS

5 C18 19 x 100 mm). Las fracciones apropiadas se recogieron y se concentraron. El residuo se co-evaporó con dos porciones de etanol absoluto y una porción de tolueno y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 10 ml con diclorometano. El material se convirtió en un sólido usando co-evaporación de diclorometano-hexano, dando el compuesto del título 45 mg (39%) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN) m/z 578 [M+1]+.

10 El siguiente ejemplo se preparó con procedimientos similares a los que se han descrito para 1-{2-[5-fluoro-4-(7-{2-fluoro-5-[(3,3,3-trifluoro-propilamino)-metil]-piridin-4-il}benzo[b]tiofen2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}imidazolidin-2-ona.

Ej.

Nombre del compuesto Estructura EM (EN) [M+1]+

25

3-{[6-Floro-4-(2-{5-fluoro-2-[2-(2oxoimidazolidin-1-il)etilamino]pirimidin4-il}benzo[b]tiofen-7-il)piridin-3il]metilamino}-propanonitrilo 535

15 Ejemplo 26 1-(2-{4-[7-(5-(Aminometil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona

imagen1

A una solución de 1-(2-{4-[7-(5-azidometil-2-fluoro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5fluoro-pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona (105 mg, 0,3 mmol) en etanol (10 ml) en un matraz de fondo redondo se le añadieron 2 g de sal del ácido fórmico de hidrazina (1:1) y 0,5 g de níquel Raney. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de

5 reacción se vertió en una solución diluida de carbonato sódico. El producto se extrajo en cloroformo y se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó de la fase acuosa y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente orgánico se evaporó al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cloroformo/metanol/hidróxido de amonio, 7/3/0,05),

10 dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,50 mg, 53%). EM (EN) m/z 482 [M+1]+. Ejemplos 27 y 28 R-1-[2-(4-{7-[5-(1-Aminoetil)-2-fluoropiridin-4-il]benzo[b]tiofen-2-il}-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil]imidazolidin-2-ona y S-1-[2-(4-{7-[5-(1-Aminoetil)-2-fluoropiridin-4-il]benzo[b]tiofen

15 2-il}-5-fluoropirimidin-2-ilamino)etil]imidazolidin-2-ona

imagen1

Se separó 1-[2-(4-{7-[5-(1-aminoetil)-2-fluoropiridin-4-il]benzo[b]tiofen-2-il}-5fluoropirimidin-2-ilamino)etil]imidazolidin-2-ona (180 mg, 0,36 mmol) por HPLC quiral (Chiralpak®) AD-H, 9/1 de EtOH/acetonitrilo, N,N-dimetiletanolamina al 0,2%, 1 ml/min, 225 nm), dando la primera fracción en forma del enantiómero S (50 mg, 28%) y la segunda fracción en forma del enantiómero R (51 mg, 28%). EM (EN) m/z 496 [M+1]+. Ejemplo 29 1-[2-(5-Fluoro-4-{7-[2-fluoro-5-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]benzo[b]tiofen-2-il}pirimidin-2ilamino)etil]imidazolidin-2-ona

imagen1

Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (4,3 mg, 0,02 mmol) a una solución de 1-{2-[5fluoro-4-(7-{2-fluoro-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piridin-4-il}-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin

10 2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2-ona (100 mg, 0,17 mmol) en etanol (4 ml). La mezcla se agitó a 55ºC durante una noche. La solución se enfrió. La solución se concentró al vacío, dando un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna (de cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), proporcionando el compuesto del título (75 mg, 87%) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM (EN) m/z 513 [M+1]+.

15 Ejemplo 30 1-(2-(4-(7-(3-Etinilpiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona

imagen1

Se añadió 1-(2-[4-[7-(3-trimetilsilaniletinil-piridin-4-il)-benzo[b]-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino)-etil imidazolidin-2-ona (0,1 g, 0,19 mmol) en metanol en un matraz de fondo redondo. 20 Se añadió carbonato potásico (0,053 g, 0,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a

temperatura ambiente durante 20 min. Todo el disolvente se evaporó al vacío. El compuesto se extrajo por dilución con diclorometano y lavado con agua. El compuesto se secó al vacío (0,083 g, 40%). M S (EN) m/z 441,26 [M+1]+.

El siguiente ejemplo se preparó con procedimientos similares a los que se han usado para 1-(2-(4-(7-(3-etinilpiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona.

Ej.

Nombre del compuesto Estructura EM (EN) [M+1]+

31

1-(2-(4-(7-(3-Etinilpiridin-4-il)benzo[b]tiofen2-il)-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil)imidazolidin-2-ona 459

Ejemplo 32 1-(2-(4-(7-(5-(1-Aminoetil)-2-cloropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-210 ilamino)etil)imidazolidin-2-ona

imagen1

Se añadió ácido trifluoro-acético (1 ml) a una solución de 1-(6-cloro-4-(2-(5-fluoro-2-(2

(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-7-il)piridin-3-il)etilcarbamato de

terc-butilo (220 mg, 0,36 mmol) en diclorometano (1 ml). Se agitó durante 1 hora y el disolvente

15 se eliminó en un evaporador rotatorio. Se lavó con NaHCO3 saturado, se extrajo en diclorometano, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio, obteniendo el producto sólido y se secó al vacío, proporcionando el producto (158 mg). EM (EN) m/z 512 [M+1]+. El producto se separó (90 mg, 0,18 mmol) por HPLC quiral (Chiralpak® AS-H, MeOH al

100%/dimetil-etanolamina al 0,02%/CO2, 5 ml/min, 225 nm), obteniendo el primer isómero eluido (39 mg). EM (EN) m/z 512 [M+1]+. Ejemplo 33 y 34 S-1-(2-(4-(7-(5-(-(Etilamino)etil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-2

5 ilamino)etil)imidazolidin-2-ona y R-1-(2-(4-(7-(5-(1-(Etilamino)etil)-2-fluoropiridin-4il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona

imagen1

Se separó 1-(2-(4-(7-(5-(1-(etilamino)etil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5

10 fluoropirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona (150 mg, 0,29 mmol) por HPLC quiral (Chiralpak® AD-H MeOH al 30%/isopropilamina al 0,2%/CO2, 5 ml/min 225 nm), dando la primera fracción en forma del enantiómero S (58,4 mg, 38%) y la segunda fracción en forma del enantiómero R (58,4 mg, 38%). EM (EN) m/z 524 [M+1]+. Ejemplo 35 y 36

15 S-1-(2-(5-Fluoro-4-(7-(2-fluoro-5-(1-(metilamino)etil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2ilamino)etil)imidazolidin-2-ona y R-1-(2-(5-Fluoro-4-(7-(2-fluoro-5-(1-(metilamino)etil)piridin-4il)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona

imagen1

Se preparó 1-(2-(5-fluoro-4-(7-(2-fluoro-5-(1-(metilamino)etil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona con procedimientos similares a los que se han descrito para 1-(2-{5-fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-metil-aminometil-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]

5 pirimidin-2-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona. Se separó 1-(2-(5-fluoro-4-(7-(2-fluoro-5-(1(metilamino)etil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona (196 mg, 0,38 mmol) por HPLC quiral (Chiralpak® AD-H, EtOH al 40% (isopropilamina al 0,2%)/CO2, 5 ml/min 225 nm), dando la primera fracción en forma del enantiómero S (60,2 mg, 31%) y la segunda fracción en forma del enantiómero R (58,9 mg, 30%). EM (EN) m/z 510

10 [M+1]+. Ensayos Se ha demostrado que Plk1 se sobreexpresa en muchos tumores humanos, tales como cáncer de pulmón no microcítico, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, de mama, de ovario, endometrial, colorrectal, glioblastoma, papilar, pancreático, de próstata, hepatoblastoma

15 y linfoma no Hodgkin. Además, la expresión de Plk1 tiene significado de pronóstico en cáncer de pulmón no microcítico, orofaríngeo, esofágico, melanoma, colorrectal, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin (Strebhardt, K. y A. Ullrich. Nature Reviews Cancer 6(4): 321-30 (2006)). Los sustratos fosforilados de PlkI regulan la progresión de la mitosis coordinando la maduración del centrosoma, la entrada en la mitosis, la separación de cromátidas hermanas y la citocinesis (Eckerdt y Strebhardt 2006; Strebhardt y Ullrich 2006; van de Weerdt, B. C. y R.

H. Medema. Cell Cycle 5(8): 853-64 (2006)). La inhibición de la función de Plkl usando inyección de anticuerpos, expresión de un Plk1 negativo dominante y la reducción del ARNm antisentido produce husos monopolo y detención en anafase, lo cual conduce a la muerte de la célula mitótica en líneas de células tumorales, pero produce un paro reversible en G2 en líneas de células primarias no transformadas normales.

Además, se ha notificado que Plk puede ser útil en el tratamiento de tumores rabdoides (Morozov A., y col., Clinical Cancer Research. 13(6): 4721-30, (15 de agosto de 2007).

BI-2536 ha demostrado actividad en modelos preclínicos usando xenoinjertos murinos HCT116, A549 y NCIH460 (Baum, A. P. Garin-Chesa, y col. (2006). #C191 In vivo activity of BI2536, a potent and selective inhibitor of the mitotic kinase PLK1, in a range of cancer xenografts. AACR-NCI-EORTC International Conference on “molecular Targets and Cancer Therapeutics”, Philadelphia, PA).

Los resultados de los siguientes ensayos demuestran que los compuestos de la presente invención son útiles como agentes anticancerosos. Expresión y purificación de Plkl.

El ADNc de Plk1 humano, que puede obtenerse a partir de varias fuentes, tales como Incyte (número de registro: NM_005030), puede unirse directamente por uno de sus extremos con una secuencia polinucleotídica que expresa un marcador His6, tal como el marcador C-terminal FLAG-His6, e insertarse en un vector de expresión apropiado, tal como el vector pFastBac™ (Invitrogen) e introducirse por transfección en un sistema apropiado, tal como baculovirus, de forma similar a lo que se ha notificado por Yue-Wei Qian, y col., Science, 282, 1701 (1998) para xPlkk1. Si se usa un sistema de expresión viral, entonces el virus (por ejemplo, baculovirus que lleva una construcción polinucleotídica Plk1-marcador Flag-His6) infecta a un cultivo de una célula huésped adecuada, tal como células Sf9. Cuando se han expresado suficientes cantidades de la proteína de fusión Plk1-marcador Flag-His6, por ejemplo, aproximadamente 46 horas después de la infección, el cultivo debe tratarse con ácido okadaico (0,1 µM) durante un periodo de tiempo suficiente (por ejemplo, 3 horas). La fusión Plkl-marcador Flag-His6 se purifica a partir de los sedimentos celulares usando una resina de afinidad metálica tal como TALON™ (Clontech, Nº de Catálogo 635503) usando procedimientos bien conocidas en la técnica. La fusión Plk1-marcador Flag-His6 purificada se almacena en un medio adecuado, tal como HEPES 10 mM, NaCl 150 mM, TRITON® X-100 al 0,01%, ditiotreitol (DTT) 1 mM, glicerol al 10%, pH 7,5, a -80ºC en pequeñas alícuotas hasta el uso. La identidad de la proteína de fusión Plk1-marcador Flag-His6 purificada se confirma por MALDI (desorción/ionización por láser asistida por matriz).

Expresión y purificación de GST-Cdc25C(1-206)

Puede expresarse ADNc de Cdc25C humano, que puede obtenerse a partir de cualquier fuente apropiada, tal como Incyte (número de registro: AY497474), en cualquier sistema de expresión conveniente, después de lo cual se realiza la purificación por procedimientos bien conocidos similares a los descritos por Bin Ouyang y col., Oncogene, 18, 6029-6036 (1999). Un sistema conveniente implica el crecimiento durante una noche a 18ºC de

E. coli BL21 transformada con el vector pGEX-2T (Amersham) en el que se ha modificado por ingeniería genética el ADNc de Cds25C humano para conseguir la expresión inducida usando isopropil-beta-D-tiogalactopiranósido 1 mM. El GST-Cdc25C(1-206) expresado, el sustrato de Plk1, puede purificarse por GLUTATHIONE SEPHAROSE® 4B y almacenarse en una solución apropiada, tal como HEPES 10 mM, NaCl 100 mM, pH 7,5 en pequeñas alícuotas a -80ºC. Ensayo de Inhibición de Plk1 I

Las reacciones de la quinasa Plk1 contienen enzima de fusión Plk1-marcador Flag-His6 (0,2 ng/µl) en un tampón que contiene HEPES 50 mM, pH 7,3, ditiotreitol 1,0 mM, ATP 5,0 µM, MgCl2 10 mM, TRITON® X-100 al 0,01%, 0,4 µCi de 33P-ATP y 0,06 µg/µl de péptido GSTCdc25c(1-206). Los compuestos se proporcionan como soluciones madre 10 mM en DMSO. Los compuestos se diluyen en serie 1:3 en DMSO al 20% para crear una curva de concentración-repuesta de 10 puntos y posteriormente se diluyen 1:5 (20 µM a 0,001 µM final en una concentración final de DMSO del 4%) en la mezcla de reacción para determinar la actividad del compuesto. La reacción se realiza a temperatura ambiente durante 60 minutos y después se interrumpe por la adición de 60 µl de H3PO4 al 10,0%. La mezcla de reacción (85 µl) se transfiere a una placa de filtro de fosfocelulosa de 96 pocillos pre-humedecida con 30 µl de H3PO4 al 10,0%, se incuba a temperatura ambiente durante 20-30 min y después se lava 3 veces con H3PO4 al 0,5%. Los pocillos se secan antes de la adición de 40 µl de MicroScintTM20 (Packard) y después se cuentan en un Wallac MICROBETA® Jet. Posteriormente se analizan los valores de porcentaje de inhibición obtenidos a partir de los datos de concentración-respuesta de 10 puntos, por ejemplo, usando un software ACTIVITY BASE™ (IDBS) usando una ecuación logística de 4 parámetros. Los valores absolutos de CI50 se calculan a partir del ajuste de la curva resultante. Todos los compuestos ejemplificados tienen un valor de CI50 menor de 100 nM con una Relación Mínima Significativa (RMS) de 3,6. Por ejemplo, el Ejemplo 4 tiene un valor de CI50 de aproximadamente 25 nM. pHH3(S10), células mitóticas y ensayos de contenido de ADN

Se cultivan células HeLa de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) a 200 células/pocillo en placas BIOCOAT™ de Beckman Dickinson de 96 pocillos, y se incuban en MEM (Medio Esencial Mínimo, por ejemplo, GIBCO, Nº de catálogo 11095) con FBS (Suero Bovino Fetal) al 10% a 37ºC, con un 5% de CO2 durante 24 horas. Las células se tratan añadiendo compuesto (en DMSO al 0,25%) al medio, dosificando a 10 puntos a través del intervalo de 0,5 µM a 0,0098 µM. Después de 23 horas de exposición a los compuestos, las células se fijan, por ejemplo, con el agente de fijación PREFER™ [Anatech LTD., Nº Catálogo 414] durante 30 minutos y después se permeabilizan con TRITON® X100 al 0,1% en solución salina tamponada con fosfato (PBS) durante 15 minutos. Las células se lavan 3 veces con PBS, después se digieren con 50 µg/ml de RNAsa. Se añade anticuerpo primario, fosfohistona H3 (Upstate, Nº de Catálogo 06-570) a 1:500 en PBS con albúmina de suero bovino (BSA) al 1% a las células durante una noche a 4ºC. Después de 3 lavados con PBS, las células se incuban con anticuerpo secundario marcado con Alexa488 (Invitrogen, Nº de Catálogo A11008) durante 1 hora a temperatura ambiente. De nuevo, se lavan 3 veces con PBS y después se añade yoduro de propidio 15 µM (Molecular Probes, Nº de Catálogo P3566) durante 30 minutos para teñir los núcleos. Las placas de fluorescencia se exploran con ACUMEN EXPLORER™ [citómetro de microplacas de fluorescencia de exploración por láser (que comprende excitación láser de ion argón de 488 nm y detección de tubo fotomultiplicador múltiple), fabricado por TTP LABTECH LTD] para medir el contenido de fosfohistona H3, ADN y células mitóticas como se mide por condensación de ADN. El análisis de las imágenes se basa en señales fluorescentes celulares para identificar células en diferentes subpoblaciones, las células positivas para pHH3(S10) se identifican por la intensidad media a 500-530 nm por encima del nivel umbral. Se usa la intensidad total a 655-705 nm de yoduro de propidio/ADN para identificar las células individuales (células con contenido de ADN de 2N a 4N) y las subpoblaciones en el ciclo celular (células 2N, células 4N). La intensidad máxima a 575-640 nm se usa para identificar la condensación de ADN que se usa como marcador para identificar las células mitóticas entre las células 4N. Los resultados del ensayo son porcentajes de cada una de las subpoblaciones identificadas, %pHH3, %2N, %4N, % de número de células mitóticas y totales. El valor de CE50 se determina por ajuste de curvas a una logística de cuatro parámetros para cada resultado usando ACTIVITY BASE™. Los valores de CE50 resultantes para pHH3(s10), el contenido de ADN y valor mitótico tienen una RMS de 2,6, 2,4 y 2,5, respectivamente. Por ejemplo, el Ejemplo 4 tiene un valor de CE50 de pHH3(s10) = 24 nM (n = 1), un valor de CE50 de contenido de ADN = 35 nM (n = 2) y un valor de CE50 mitótico = 22 nM (n = 1). Ensayo Antiproliferativo

Los efectos de los compuestos sobre la proliferación celular pueden determinarse usando células y procedimientos de proliferación celular bien conocidos en la técnica (Robert

C. Squatrito y col., Gynecological Oncology, 58, 101-105, (1995)). Por ejemplo, pueden sembrarse células HCT116, que pueden obtenerse a partir de la Colección Americana de Cultivos Tipo, a ~2000 células/pocillo en placas de 96 pocillos y dejarse unir durante una noche en un incubador de CO2 humidificado a 37ºC. Después de la incubación de 20-24 horas, se añaden los compuestos diluidos en serie semi-logarítmica y las placas se devuelven al incubador. Después de una duración apropiada de exposición (por ejemplo, 72 horas), se estima la proliferación celular usando procedimientos bien conocidos. En un procedimiento, se añaden a las placas de células 10 µl de una sal de tetrazolio, tal como Alamar Blue™. Después de una exposición apropiada al colorante, se determina la fluorescencia (excitación 530 nm, emisión 580 nm). El valor de CI50 resultante tiene una RMS de 3,1. Por ejemplo, el Ejemplo 4 tiene un valor de CI50 de 44 nM (n = 3).

Los compuestos de la presente invención preferentemente se formulan como composiciones farmacéuticas administradas por una diversidad de vías. Más preferentemente, dichas composiciones son para administración oral. Estas composiciones y procesos farmacéuticos para prepararlas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro y col., eds, 19ª edición, Mack Publishing Co., 1995).

Los compuestos de Fórmula I generalmente son eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones al día normalmente están dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial y, por lo tanto, el intervalo de dosificación anterior no pretende limitar el alcance de la invención de forma alguna. Se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente se determinará por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vías de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula:

   imagen1

   5 en la que: R1 es aminometilo, (alquil C1-C3)aminometilo, di(alquil C1-C2)aminometilo, N-etil-N-metilaminometilo, 1-aminoetilo, 1-((alquil C1-C2)amino)-etilo, 3,3,3-trifluoropropilaminometilo, etinilo, 2-hidroxi-etoxi, 2-hidroxietilaminometilo, 2-cianoetilaminometilo, morfolin-4ilmetilo, metoximetoximetilo, ciclopropilo, 1-azetidinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo o 1,3

   10 dioxolan-2-ilo; R2 es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno o halo; con la condición de que al menos uno de -R2 y R3 sea hidrógeno; R4 es hidrógeno, metilo o halo; y

   15 ----es un enlace sencillo que está presente o ausente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: R2 es hidrógeno o flúor;

   20 R3 es hidrógeno, cloro o flúor; con la condición de que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno; y R4 es hidrógeno, metilo, cloro o flúor; o

   una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   25 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: R1 es dimetilaminometilo, metilaminometilo o aminometilo; R2 es hidrógeno o flúor; R3 es hidrógeno, cloro o flúor; con la condición de que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno; y R4 es hidrógeno, metilo, cloro o flúor; o

   una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. 4.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es dimetilaminometilo, R2 es hidrógeno, R3 es flúor y R4 es flúor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. 5.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es metilaminometilo, R2 es hidrógeno, R3 es flúor y R4 es flúor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. 6.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es aminometilo, R2 es hidrógeno, R3 es halo y R4 es halo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. 7.

   Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: 1-(2-{4-[7-(5-((Dimetilamino)metil)-2-fluoro-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5fluoropirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(2-Fluoro-5-(morfolinometil)-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-(morfolinometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-((Dimetilamino)metil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(3-(morfolinometil)-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-3-((metoximetoxi)metil)-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2il]pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-Ciclopropil-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-(Azetidin-1-ilmetil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona,

   1-(2-{5-Cloro-4-[7-(5-((dimetilamino)metil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-{2-[5-Fluoro-4-(7-{2-fluoro-5-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]piridin-4-il}benzo[b]tiofen-2il)pirimidin-2-ilamino]-etil}imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-((propilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-(4-(7-(5-((Etilamino)metil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, 1-{2-[4-(7-{5-[(Etil(metil)amino)-metil]-2-fluoropiridin-4-il}benzo[b]tiofen-2-il)-5fluoropirimidin-2-ilamino]etil}imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-((Dietilamino)metil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-((Dimetilamino)metil)-2-fluoropiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5metilpirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-((metilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(2-Fluoro-5-((metilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-metilpirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Cloro-4-[7-(2-fluoro-5-((metilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(2-Fluoro-5-((metilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-[2-(4-{7-[5-(1-Aminoetil)-2-fluoropiridin-4-il]benzo[b]tiofen-2-il}-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil]imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-((metilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin2-ilamino}etil)-1H-imidazol-2(3H)-ona, 1-{2-[5-Fluoro-4-(7-{2-fluoro-5-[(3,3,3-trifluoro-propilamino)-metil]-piridin-4il}benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}imidazolidin-2-ona, 3-{[6-Fluoro-4-(2-{5-fluoro-2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino]pirimidin-4il}benzo[b]tiofen-7-il)piridin-3-il]metilamino}-propanonitrilo, 1-(2-{4-[7-(5-(Aminometil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, R-1-[2-(4-{7-[5-(1-Aminoetil)-2-fluoropiridin-4-il]benzo[b]tiofen-2-il}-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil] imidazolidin-2-ona, S-1-[2-(4-{7-[5-(1-Aminoetil)-2-fluoropiridin-4-il]benzo[b]tiofen-2-il}-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil] imidazolidin-2-ona, 1-[2-(5-Fluoro-4-{7-[2-fluoro-5-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]benzo[b]tiofen-2-il}pirimidin-2ilamino)etil]imidazolidin-2-ona, 1-(2-(4-(7-(3-Etinilpiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2ona, 1-(2-(4-(7-(3-Etinilpiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-(4-(7-(5-(1-Aminoetil)-2-cloropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, S-1-(2-(4-(7-(5-(1-(Etilamino)etil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin2-ilamino) etil)imidazolidin-2-ona, R-1-(2-(4-(7-(5-(1-(Etilamino)etil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, S-1-(2-(5-Fluoro-4-(7-(2-fluoro-5-(1-(metilamino)etil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, y R-1-(2-(5-Fluoro-4-(7-(2-fluoro-5-(1-(metilamino)etil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona;

   o una sal farmacéuticamente aceptable.

7. 8.

   Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. 9.

   El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

9. 10.

   El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón no microcítico, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, carcinoma epidermoide de la piel, de mama, de ovario, endometrial, colorrectal, neuroglioma, glioblastoma, carcinoma de tiroides, cervical, pancreático, de próstata, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin en un mamífero.