ES2354618T3 - Composición farmacéutica que comprende besilato de amlodipina y lisinopril dihidrato y procedimiento para su preparación. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que contiene un 0,3-30% en peso (m/m) de besilato de amlodipina y un 0,1-75% en peso (m/m) de lisinopril dihidrato como ingredientes activos en una mezcla por adición con uno o más excipiente(s) comúnmente utilizado(s) en la industria farmacéutica, con la condición de que dicho excipiente sea distinto de una sal cálcica de ácido fosfórico.
Description
Composición farmacéutica que comprende besilato
de amlodipina y lisinopril dihidrato y procedimiento para su
preparación.
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica y a un procedimiento para la preparación
de la misma.
Más en particular, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que contiene una combinación
de dos ingredientes activos, a saber bencenosulfonato de
3-etil-5-metil-(4RS)-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato,
denominado en adelante como besilato de amlodipina (CAS Nº:
83915-83-7) [c. Ph. Eur.] y
(S)-1-[N^{2}-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina
dihidrato, denominado en adelante como lisinopril dihidrato (CAS
Nº: 111470-99-6; Nº de la base libre
88150-42-9) [c. Ph. Eur. y c. USP].
La invención presenta también un método ventajoso para la producción
de la nueva composición farmacéutica.
Es sabido que la combinación de ingredientes
activos farmacéuticos seleccionados de entre amlodipina o sus sales
farmacéuticamente aceptables e inhibidores de la ACE, por ejemplo
lisinopril, es beneficioso para prevenir y/o tratar enfermedades
cardiovasculares, véanse, entre otras, la patente de Estados Unidos
Nº 6.245.787 y la solicitud de patente húngara publicada Nº
HU02.02416. De la técnica se conocen los datos clínicos, pero no se
mencionan ni los constituyentes de la composición farmacéutica
utilizada ni el método para su producción.
Es conocido que las composiciones que contienen
besilato de amlodipina como único ingrediente farmacéuticamente
activo contienen celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de
calcio, estearato de magnesio,
carboximetil-amilopectina sódica y, opcionalmente,
agentes colorantes, como excipientes [entre otros, Norvasc tablets,
véase PDR 58, 2004].
También se sabe que las composiciones que
contienen lisinopril como único ingrediente farmacéuticamente activo
contienen hidrogenofosfato de calcio, almidón, estearato de
magnesio, manitol, opcionalmente agentes colorantes, como
excipientes [entre otros, Privinil, Prinzide, Zestril tablets, véase
PDR 58, 2004 y Acerbon, Coric, Lisihexal,
Lisinopril-ratiopharma tablets, véase Rote Liste,
2003].
Son conocidas composiciones que contiene tanto
besilato de amlodipina como lisinopril dihidrato como ingredientes
farmacéuticamente activos y que contiene fosfato de calcio,
estearato de magnesio, celulosa microcristalina y opcionalmente
agentes colorantes como excipientes
[http://203.115.112.137:8080/ipca/ipca-corp/index.html,
2004].
Son bien conocidos todos los excipientes
mencionados anteriormente y han sido ampliamente utilizados durante
décadas en la industria farmacéutica. La sal cálcica de ácido
fosfórico está presente en cada composición descubierta, siendo
excelente para la formulación de medicamentos sensibles a la humedad
[Lachman, L. y col., The Theory and Practice of Industrial
Pharmacy, pp. 326., 1986]. El fosfato de calcio es conocido por ser
un excipiente no higroscópico que no se hidrata incluso en caso de
una alta humedad relativa [Schmidt, P.S. y Hercog, I.L., Calcium
phosphate in pharmaceutical tableting, Pharm. World. Sci.
15(3) pp. 105-115, 1993]. Esta propiedad
beneficiosa, sin embargo, restringe su utilización: funciona
simplemente como una carga y no posee ningún otro papel como
adyuvante. Se ha descubierto que cuando se emplea fosfato de calcio
como única carga, incluso en presencia de un glidante (sustancia
deslizante) y/o de un lubricante, se puede producti la friabilidad
y/o la rotura de las tabletas. Por tanto, su utilización como carga
única no es usual [Kachrimanis, K. y Malamataris, S., Apparent
Young's elastic modulus and radial recovery for some tableted
pharmaceutical excipients Eur. J. Pharm. Sci. 21; pp.
197-207, 2004]. Propiedades beneficiosas adicionales
del fosfato de calcio son su excelente fluidez y notable
estabilidad, que hacen que sea adecuado para la formulación de
agentes activos caracterizados por su poco satisfactoria fluidez
y/o su escasa estabilidad, y especialmente su sensibilidad a la
humedad [Banker, G.S. y Rhodes C.T., Modem Pharmaceutics, Marc
Dekker, New York, pp. 364, 1990]. El problema en el caso de la
formulación de lisinopril dihidrato como ingrediente
farmacéuticamente activo junto con fosfato de calcio es la
diferencia en su densidad aparente. La densidad aparente
característica del fosfato de calcio es mucho mayor que la densidad
aparente característica del lisinopril dihidrato.
En caso de una nueva composición farmacéutica,
la tecnología más sencilla sería intentar en primer lugar que
requiera el menor equipamiento y etapas operacionales posibles. Se
trata de una simple homogeneización seguida de compresión directa o
carga de la cápsula [Remington, The Science and Practice of
Pharmacy, capítulo 37 y 45, 2000]. La simple homogeneización es
irreproducible y no es fácil de llevar a cabo cuando existen grandes
diferencias en el tamaño y/o la forma y/o la densidad de las
partículas de los distintos materiales. Es esencial cumplir con los
requisitos de la prueba de "uniformidad de contenido de
preparaciones monodosis" [c. Ph. Eur. capítulo 2.9.6., 2004 y c.
USP, capítulo 905, 2004]. Las propiedades de mala fluencia y
homogeneización de los materiales que derivan de las
características de las partículas pueden ser superadas por técnicas
de aglomeración.
Cuando los dos distintos ingredientes
farmacéuticamente activos (a saber besilato de amlodipina y
lisinopril dihidrato) se formularon para formar una composición,
surgieron las siguientes dificultades:
- 1.
- El lisinopril dihidrato se caracteriza por partículas de pequeño tamaño (< 40 \mum mín. 80% y < 125 \mum mín. 95%), en forma de agujas y con baja densidad aparente (aproximadamente 0,05-0,30 g/ml). Todas las características mencionadas anteriormente provocan un flujo y una compresibilidad, etc. inoportunos, incluso estando presentes en una proporción mínima que asegure un efecto terapéutico, y pueden poner en peligro la homogeneidad, compresibilidad y/o la carga de la cápsula, necesarios incluso después de una granulación en seco. La adición de glidantes, lubricantes y diluyentes en una proporción farmacéuticamente aceptable no proporciona las propiedades de densidad aparente adecuadas. En este caso, la granulación en húmedo puede ser una solución.
- 2.
- La diferencia entre los tamaños de partícula y densidad aparente del besilato de amlodipina y del lisinopril dihidrato es grande; por tanto, la homogeneización apropiada de los dos ingredientes activos es más bien cuestionable (se indica más arriba la distribución del tamaño de partícula del lisinopril dihidrato, el tamaño de partícula del besilato de amlodipina es < 45 \mum mín. 50% y < 90 \mum min. 90% y su densidad aparente es de aproximadamente 0,50-0,80 g/ml).
- 3.
- Cuando se calienta, el lisinopril dihidrato experimenta una deshidratación en primer lugar al monohidrato (alrededor de 60-70ºC) y luego a la forma deshidratada (alrededor de 80-90ºC) [Brittain, H.G., Analytical profiles of drug substances and excipients, volumen 21, pp. 234-276, Academic Press Inc., 1992], que no corresponde a la forma dada en la c. Ph. Eur. y la c. USP. Por ello, durante la formulación farmacéutica debería evitarse cualquier etapa de producción que pueda favorecer la deshidratación. Por tanto, el secado por fluidización -comúnmente utilizado después de la etapa de granulación en húmedo- sólo se puede aplicar con toda seguridad cuando el aire utilizado está a bajas temperaturas, mientras el contenido en humedad no sea bajo. El inconveniente del secado con dichos parámetros limitados es que tarda mucho tiempo [Handbook of pharmaceutical granulation technology, Marcel Dekker, pp. 246, 1997 y Remington, The Science and Practice of Pharmacy, pp. 865, 2000].
- 4.
- Un producto de degradación conocido del lisinopril dihidrato es la S,S,S-dicetopiperazina [c. Ph. Eur. y c. USP]. El proceso de degradación empieza a 40-50ºC; por tanto, la etapa de secado debería tener lugar a esta temperatura crítica. La limitación de parámetros resulta en que el procedimiento de secado es extremadamente largo.
- 5.
- El producto de degradación conocido del besilato de amlodipina es el besilato de amlodipina oxidado [c. Ph. Eur.]. Los oxidantes, la luz UV, el efecto simultáneo de una alta temperatura y humedad pueden acelerar el proceso de degradación; por tanto, se deben evitar estas condiciones. La simple homogeneización seguida de compresión directa o carga de la cápsula pueden ser adecuadas.
- 6.
- Una mezcla de besilato de amlodipina y lisinopril dihidrato después de haber sido humidificada con aproximadamente un 10% en peso de agua se almacenó a una temperatura por encima de temperatura ambiente (a 40-50ºC). Se observó un incremento en la cantidad total de los productos de descomposición en comparación con las cantidades encontradas cuando se almacenaron por separado los ingredientes activos en las mismas condiciones, demostrando que puede existir incompatibilidad en el caso de dicha formulación. Por tanto, la granulación en húmedo seguida del secado por fluidización comúnmente utilizado no es una tecnología de formulación apropiada en el caso de esta combinación.
Con respecto a todos los datos y dificultades
mencionados anteriormente, el propósito de la presente invención
consiste en desarrollar un procedimiento que sea adecuado para la
preparación de una composición que contiene los dos ingredientes
activos. Dicho procedimiento debe garantizar la producción
industrial reproducible del producto cumpliendo con todas las
exigencias reguladoras farmacéuticas estrictas de seguridad y
estabilidad, así como con las previsiones ambientales.
La comprobada incompatibilidad farmacéutica, el
calor y la sensibilidad a la humedad ponen en duda la posibilidad
de si los dos ingredientes activos pueden ser granulados/formulados
conjuntamente con éxito. La forma y la distribución del tamaño de
partícula del besilato de amlodipina, sin embargo, permiten su
homogeneización como parte de una fase externa con respecto al
lisinopril dihidrato, que se encuentra en una fase interna.
Difícilmente se puede evitar la granulación del lisinopril
dihidrato.
En nuestros experimentos, se descubrió que la
granulación en húmedo es adecuada para obtener la distribución
necesaria del tamaño de partícula del lisinopril dihidrato. Para
asegurar el contenido necesario en humedad del gránulo final, el
secado después de la granulación debe llevarse a cabo por debajo de
la presión atmosférica para reducir el punto de ebullición del
líquido de granulación y, así, también la temperatura del producto,
con el fin de impedir la deshidratación del ingrediente activo. El
procedimiento de secado se puede acelerar mediante calentamiento
por convección y/o calentamiento dieléctrico [Lucisano y Poska,
Microwave technology, Pharmaceutical Technology, pp.
38-42, abril 1990]. El calentamiento dieléctrico
(microondas) es muy recomendado debido a su conocida selectividad.
Esto significa que los distintos componentes de la mezcla a secar
absorben distintas cantidades de energía electromagnética, por ello
la temperatura de los agentes activos puede ser inferior a la de
los agentes auxiliares. Es también sabido que el agua libre absorbe
más energía que el agua ligada; por tanto, el líquido de
granulación libre absorbe calor más rápidamente que el agua en el
lisinopril dihidrato. Como consecuencia, la temperatura de las
moléculas activas puede ser inferior a la del medio ambiente [Smet
P.D., Vacuum drying; Manufacturing Chemistry, pp. 39, mayo 1989 y
Meredith R., Engineers' handbook of industrial microwave heating
pp. 19-51, 1998]. Cuando se utiliza el secado al
vacío acelerado por energía dieléctrica, se puede asegurar el
contenido necesario en humedad del gránulo sin riesgo de
descomposición y/o deshidratación del(de los)
agente(s) activo(s), dando como resultado que la
estabilidad del producto -incluso cuando está preparado sin fosfato
de calcio- sea sorprendentemente al menos tan buena como la de un
producto preparado convencionalmente con fosfato de calcio. En caso
de ampliación, el secado dieléctrico es, de nuevo, beneficioso, ya
que es independiente de la relación volumen/superficie, a diferencia
del secado por convección [Poska, Integrated mixing granulation and
microwave drying, Pharmaceutical Engineering, Vol. 11, Nº 1,
1991].
En base a nuestros experimentos, se ha elaborado
la siguiente tecnología de formulación para producir una
composición farmacéutica con la pureza y estabilidad requeridas.
Los ingredientes activos se pueden mezclar con
lactosa, celulosa, almidón, sacarosa, manitol, sorbitol y sulfato
de calcio como diluyentes comúnmente utilizados antes de la
siguiente etapa. La celulosa microcristalina funciona no sólo como
diluyente, sino que tiene también algunas propiedades lubricantes y
desintegrantes que hacen que sea beneficiosa. Como desintegrantes
se pueden añadir, entre otros, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, crospovidona,
glicolato almidonado y sodio-almidón glicolato; como
ligantes se pueden emplear, entre otros, almidones, gelatina,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y povidona; y se
pueden añadir otros excipientes para modificar la solubilidad y/o la
liberación de los ingredientes activos.
Cuando la fase interna contiene sólo uno de los
ingredientes activos, preferentemente lisinopril dihidrato, en una
mezcla por adición con uno o más de los excipientes mencionados
anteriormente, entonces el otro ingrediente activo se puede mezclar
por adición incluso con otros excipientes como parte de la fase
externa antes de la etapa de compresión o de carga de la
cápsula.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene un 0,3-30% en
peso (m/m) de besilato de amlodipina y un 0,1-75%
en peso (m/m) de lisinopril dihidrato como agentes activos en una
mezcla por adición junto con uno o más de los excipientes
comúnmente utilizados en la industria farmacéutica, con la condición
de que el excipiente sea distinto de una sal cálcica de ácido
fosfórico.
En una realización preferente de la invención,
la relación entre el besilato de amlodipina y el lisinopril
dihidrato es 1:2, preferentemente están presentes 0,00694 g de
besilato de amlodipina y 0,01088 g de lisinopril dihidrato. En
cuanto a los excipientes, se prefiere un 20-90% en
peso (m/m) de celulosa microcristalina, 2-8% en
peso (m/m) de carboximetil-amilopectina sódica y no
más del 5% en peso (m/m) de estearato de magnesio.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica
mencionada anteriormente, que comprende la preparación de una mezcla
de lisinopril dihidrato, carboximetil-amilopectina
sódica y celulosa microcristalina, granulación de dicha mezcla con
agua, secado al vacío de la masa granulada húmeda a una temperatura
de producto por debajo de 35-40ºC, homogeneización
de la mezcla seca obtenida con besilato de amlodipina,
carboximetil-amilopectina sódica y celulosa
microcristalina, finalmente su mezcla con estearato de magnesio y
compresión de la mezcla en tabletas o para cargarse en cápsulas.
De acuerdo con una realización preferente de la
invención, en primer lugar se granula una mezcla que contiene
solamente lisinopril dihidrato. La granulación puede tener lugar en
un fluidizador o un equipo de alto esfuerzo de cizalla. Si se
desea, la mezcla se puede dimensionar, luego la formulación continúa
y la composición se seca por debajo de 40ºC a presión atmosférica o
reducida. Se puede acelerar el proceso de secado utilizando
convección y/o preferentemente energía dieléctrica.
La mezcla seca se puede volver a dimensionar,
por ejemplo en un tamiz. Cuando la mezcla ha sido ya granulada,
entonces la granulación llevada a cabo después del secado es una
etapa denominada re-granulación.
Si es necesario, se añaden excipientes
adicionales, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, talco,
estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, estearato de
magnesio, polietilenglicol, fumarato de
estearil-sodio, ácido esteárico y estearato de zinc
como lubricantes o glidantes y/o se pueden utilizar distintos
agentes colorantes y/o aromatizantes y/o aditivos que modifican la
liberación del medicamento.
Las tabletas comprimidas o cápsulas rellenas
pueden estar recubiertas de una película o de azúcar.
La composición obtenida mediante el proceso
según la invención cumple con todos los requisitos farmacéuticos y
el proceso es resistente y reproducible a escala tanto piloto
(20-50 kg) como de planta (200-500
kg).
La prueba de estabilidad se lleva a cabo de
acuerdo con ICH Harmosised Tripartite Guideline Stability Testing
of New Drug Substance and Products (1998).
En la Tabla 1, se comparan los datos de
estabilidad de la composición de la invención con los datos de
estabilidad de otras composiciones conocidas que contienen besilato
de amlodipina y/o lisinopril dihidrato.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Comparando los datos de estabilidad de las
composiciones que contienen besilato de amlodipina (véase Tabla 1)
se puede determinar que la composición obtenida con el nuevo
procedimiento contiene una cantidad mucho más baja de producto de
degradación (a saber amlodipina oxidada) que los productos del
mercado.
El alcance de la degradación del lisinopril
dihidrato es el más bajo cuando la composición contiene solamente
lisinopril dihidrato y fosfato de calcio. Comparando las
composiciones que contienen ambos ingredientes activos, en la
composición preparada con el nuevo procedimiento de la invención, la
cantidad de S,S,S-dicetopiperazina (producto de
degradación) es inferior a la mitad de la que se encuentra en el
producto conocido que contiene los dos agentes activos formulados
con hidrogenofosfato de calcio.
Se puede determinar que el proceso según la
invención es sorprendentemente adecuado para la formulación de
ambos ingredientes activos incluso sin fosfato de calcio.
Se ilustra además la invención por medio de los
siguientes Ejemplos no limitativos.
Se mezclan 4.896,0 g de lisinopril dihidrato y
1.171,125 g de besilato de amlodipina con 1.125,0 g de glicolato de
sodio-almidón, 20.000,0 g de celulosa
microcristalina y 450,0 g de povidona. Se granula la mezcla en un
mezclador de alto esfuerzo de cizalla con 8.500 g de agua
purificada. (Se puede añadir también el ligante como solución
polimérica acuosa). La masa humidificada se seca a una presión de
1-500 mbar hasta alcanzar el contenido en humedad
requerido. Se mezclan por adición en primer lugar 16.615,375 g MCC,
luego 675,0 g de estearato de magnesio y 67,5 g de dióxido de
silicio coloidal. Se comprimen finalmente las tabletas. La
composición de una tableta (0,4 g/tabl.) es la siguiente:
La disolución del producto cumple con los
requisitos de Ph. Eur.
\vskip1.000000\baselineskip
Se elabora el producto de acuerdo con el Ejemplo
1, salvo que se aplica un fluidizador en el proceso.
La disolución del producto cumple con los
requisitos de Ph. Eur.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 2.176,0 g de lisinopril dihidrato con
500,0 g de glicolato de sodio-almidón, 9.444,0 g de
celulosa microcristalina y 7.100 g de agua purificada en un equipo
de alto esfuerzo de cizalla. Se seca el gránulo a una presión de
10-100 mbar. Se puede acelerar el proceso de secado
mediante convección térmica y/o con radiación de energía
dieléctrica para mantener la temperatura del producto por debajo de
35-40ºC. Se tamiza (malla de 0,8 mm) el gránulo
seco, luego se homogeneiza con 1.388,0 g de besilato de amlodipina,
300,0 g glicolato de sodio-almidón y 25.992,0 g de
celulosa microcristalina. Se mezcla finalmente con 200,0 g de
estearato de magnesio y a partir de la mezcla se comprimen tabletas
o se carga en cápsulas.
La disolución del producto cumple con los
requisitos de Ph. Eur.
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a cabo el proceso descrito en el
Ejemplo 3, con excepción de que una mezcla de 544,0 g de lisinopril
dihidrato, 500,0 g de glicolato de sodio- almidón y 9.444,0 g de
celulosa microcristalina se granula con 1.200,0 g de povidona en
5.000 g de una solución polimérica acuosa. Se homogeneiza el gránulo
seco con 2.776,0 g de besilato de amlodipina, con 700,0 g de
glicolato de sodio-almidón y 24.436,0 g de celulosa
microcristalina, y finalmente se mezcla con 400,0 g de estearato de
magnesio. Se comprime la mezcla en tabletas de 0,2 g o se cargan en
cápsulas con la misma cantidad.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución del producto cumple con los
requisitos de Ph. Eur.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 61,2 g de lisinopril dihidrato con
500,0 g de celulosa microcristalina, luego con 900,0 g de glicolato
de sodio-almidón, 10.000,0 g de celulosa
microcristalina y 225,0 g de povidona. Se granula la mezcla con
5.000 g de agua en un granulador de alto esfuerzo de cizalla y se
seca al vacío. (Se puede utilizar alternativamente la solución
polimérica acuosa de 255,0 g de povidona). La mezcla húmeda se seca
al vacío (1-500 mbar) hasta alcanzar el contenido
inicial en humedad. Tras dimensionar una mezcla de 156,15 g de
besilato de amlodipina y mezclar por adición 500,0 g de celulosa
microcristalina, se completa la homogeneización con 31.937,65 g de
celulosa microcristalina. Finalmente, se añaden 675,0 g de estearato
de magnesio y 45,0 g de dióxido de silicio coloidal y la mezcla se
comprime en tabletas de 2 g de peso, siendo la composición la
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución del producto cumple con los
requisitos de Ph. Eur.
\newpage
Se mezclan 163,2 g de lisinopril dihidrato con
60,0 g de glicolato de sodio- almidón y 893,0 g de celulosa
microcristalina, y se granulan con la solución polimérica de 30,0 g
de povidona y 500,0 de agua purificada. La mezcla húmeda se seca al
vacío (1-500 mbar) hasta alcanzar el contenido
inicial en humedad. Tras dimensionar una mezcla de 832,8 g de
besilato de amlodipina, se mezclan por adición 1.000,0 g de celulosa
microcristalina. Finalmente, se añaden 18,0 g de estearato de
magnesio y 3,0 g de dióxido de silicio coloidal y la mezcla se
utiliza para cargar cápsulas en cantidades de 0,05 g
La disolución del producto cumple con los
requisitos de Ph. Eur.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 2.176,0 g de lisinopril dihidrato con
80,0 g de glicolato de sodio-almidón y 172,0 g de
celulosa microcristalina y se granulan con la solución polimérica
de 100,0 g de agua purificada y 15,0 g de povidona. Se tamiza el
gránulo seco (malla de 0,8 mm) y se homogeneiza con 347,0 g de
besilato de amlodipina, 20,0 g de glicolato de
sodio-almidón y 160,0 g de celulosa microcristalina.
Finalmente, se añaden 25,0 g de estearato de magnesio y 5,0 g de
dióxido de silicio coloidal y se comprimen cantidades de 0,06 g de
la mezcla en tabletas o se carga en cápsulas.
La disolución del producto cumple con los
requisitos de Ph. Eur.
Claims (5)
1. Composición farmacéutica que contiene un
0,3-30% en peso (m/m) de besilato de amlodipina y un
0,1-75% en peso (m/m) de lisinopril dihidrato como
ingredientes activos en una mezcla por adición con uno o más
excipiente(s) comúnmente utilizado(s) en la industria
farmacéutica, con la condición de que dicho excipiente sea distinto
de una sal cálcica de ácido fosfórico.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque la relación masa-masa
entre el besilato de amlodipina y el lisinopril dihidrato es 1:2,
preferentemente están presentes 0,00694 g de besilato de amlodipina
y 0,01088 g de lisinopril dihidrato.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2,
que comprende como excipientes un 20-90% en peso
(m/m) de celulosa microcristalina, 2-8% en peso
(m/m) de glicolato de sodio-almidón y menos del 5%
en peso (m/m) de estearato de magnesio.
4. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende
preparar una mezcla de lisinopril dihidrato,
carboximetil-amilopectina sódica y celulosa
microcristalina, en ausencia de una sal cálcica de ácido fosfórico,
granular dicha mezcla con agua, secar al vacío la masa granulada
húmeda a una temperatura de producto por debajo de
35-40ºC, homogeneizar la mezcla seca obtenida con
besilato de amlodipina, carboximetil-amilopectina
sódica y celulosa microcristalina, y finalmente mezclar con
estearato de magnesio y comprimir la mezcla obtenida en tabletas o
cargar en cápsulas.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la etapa de secado es asistida por la
utilización de energía dieléctrica.
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