ES2357197T3 - Sal cristalina estable del ácido 5-metil-(6s)-tetrahidrofólico. - Google Patents

Sal cristalina estable del ácido 5-metil-(6s)-tetrahidrofólico. Download PDF

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ES2357197T3 ES09178426T ES09178426T ES2357197T3 ES 2357197 T3 ES2357197 T3 ES 2357197T3 ES 09178426 T ES09178426 T ES 09178426T ES 09178426 T ES09178426 T ES 09178426T ES 2357197 T3 ES2357197 T3 ES 2357197T3
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Abstract

Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con unos valores de 2 Theta de 5,3, 6,9, 18,7 y 21,1.

Description

Memoria descriptiva
El invento se refiere a la sal de calcio cristalina del ácido N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-5metil-(6S)-pteridinil)metil]amino]benzoíl]-L-glutámico (que se denomina en lo sucesivo ácido 5-metil-(6S)tetrahidrofólico del tipo II), a su utilización, así como a un procedimiento para su preparación.
Los tetrahidrofolatos se utilizan predominantemente en forma del ácido 5-formil-tetrahidrofólico y sus sales (leucovorina) o del ácido 5-metil-tetrahidrofólico y sus sales, para el tratamiento de la anemia megaloblástica del ácido fólico, como antídoto para el refuerzo de la compatibilidad de agentes antagonistas del ácido fólico, especialmente de aminopterina y metotrexato, en la terapia del cáncer (en inglés “antifolate rescue” = rescate antifolato), para el refuerzo del efecto terapéutico de pirimidinas fluoradas y el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como psoriasis y artritis reumática, para el refuerzo de la compatibilidad de determinados agentes antiparasitarios, por ejemplo el trimetoprima-sulfametozol, así como para la disminución de la toxicidad de los didesaza-tetrahidrofolatos en la quimioterapia. El ácido 5-metil-tetrahidrofólico se emplea especialmente como medicamento y como sustancia de complemento nutritivo, como preparado vitamínico, para la prevención de defectos del tubo neural, para el tratamiento de enfermedades depresivas y para la influencia sobre el nivel de homocisteína.
El ácido 5-metil-tetrahidrofólico y sus sales son extremadamente inestables, llamando la atención en particular la alta sensibilidad frente a la oxidación [véase acerca de ello también la cita de A.L. Fitzhugh, Pteridines (pteridinas) 4(4), 187-191 (1993)] y por lo tanto son difíciles de preparar en una pureza aceptable para una sustancia activa farmacéutica o para una sustancia de complemento nutritivo.
Para superar la inestabilidad del ácido 5-metil-tetrahidrofólico se usaron diferentes métodos, tales como una exclusión lo más completa que sea posible del oxígeno o la adición de agentes protectores contra la oxidación, tales como ácido ascórbico o L-glutatión reducido. Sin embargo, una exclusión completa del oxígeno, en el caso de la utilización, es apenas realizable, y cuando lo es, sólo con un gran gasto, y la adición de agentes protectores contra la oxidación tampoco es siempre posible. Por consiguiente, hasta ahora todavía no se pudo encontrar ningún procedimiento técnicamente realizable, que sea apropiado para la preparación de sales de calcio suficientemente estables del ácido 5-metil-tetrahidrofólico con una alta pureza.
En el documento de solicitud de patente europea EP-A-0 455 013 se describe la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Un repaso de la preparación, descrita en el Ejemplo 3, de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico a partir de la sal de ciclohexilamonio del ácido 5-metil-(6S)tetrahidrofólico ha conducido a un producto amorfo.
En el documento EP-A-0 539 987 se menciona la cristalización de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)tetrahidrofólico. El repaso del ejemplo indicado para la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)tetrahidrofólico a partir de la sal de sodio del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico ha proporcionado un producto cristalino. Por el contrario, una sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, preparada en un Ejemplo comparativo a partir de la sal de sodio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico en las mismas condiciones, ha conducido a un producto amorfo.
A partir del Ejemplo 6 del documento EP-A-0 773 221, es conocido que la sal de calcio del ácido (6S)tetrahidrofólico se separa por cristalización desde una solución después de agitar durante dos horas a 85ºC.
En el documento de publicación de solicitud de patente alemana DE OS 28 07 393 se describe la preparación del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico y sus sales. Un repaso de la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico, descrita en los Ejemplos 1 y 7, ha conducido a unos productos amorfos.
El documento EP-A-0 682 026 describe la cristalización fraccionada del ácido (6R,S)-tetrahidrofólico a unos valores preferidos del pH situados entre 3,5 y 6,5 para el aislamiento del ácido (6S)-tetrahidrofólico, o respectivamente situados entre 2 y 5,5 para el aislamiento del ácido (6R)-tetrahidrofólico.
En el documento EP-A-0 535 710 se divulga la preparación de la sal de calcio del ácido 10-formil-(6R)tetrahidrofólico.
En el documento EP-A-0 348 641 se describe la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)tetrahidrofólico. Un repaso de la preparación, que se describe en el Ejemplo 2.4, de la sal de calcio del ácido 5-metil(6S)-tetrahidrofólico ha conducido a un producto amorfo.
El documento EP-A-0 495 204 reivindica un procedimiento para la preparación de sales por adición con ácidos sulfónicos y con ácido sulfúrico del ácido tetrahidrofólico.
El documento EP-A-0 537 492 se refiere a un procedimiento para la preparación de sales de ácidos sulfónicos y de ácido sulfúrico del ácido 5,10-metilen-tetrahidrofólico.
Finalmente, se encontró, de modo sorprendente, que la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se puede obtener con una alta pureza química y una excelente estabilidad, haciendo cristalizar la sal a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico de la solución a una temperatura de por encima de 60ºC. La sal de calcio altamente cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, obtenida de este modo, es estable de una manera prácticamente ilimitada a la temperatura ambiente. Es apropiada como parte componente o como material de partida para la preparación de formas medicamentosas o de sustancias de complemento nutritivo.
Es objeto del invento, por consiguiente, una sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. La sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico presenta una pureza > 98%, hasta ahora jamás alcanzada, en común con una estabilidad de > 98 %, hasta ahora jamás alcanzada, en relación con el valor de partida después de un almacenamiento durante 6 meses bajo aire a 25ºC y con una humedad relativa del aire de 60 %. La sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se presenta en la modificación cristalina del tipo II y muestra, en el caso de mediciones de la difracción de rayos X en polvo, unas nítidas bandas (véanse acerca de esto la Figura 2 y la Figura 7). Unos valores de 2 Theta seleccionados para la modificación cristalina están situados en 5,3, 6,9, 18,7 y 21,1 (del tipo II). La sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico puede presentarse todavía en otras modificaciones cristalinas (del tipo I, del tipo III y del tipo IV) (véanse acerca de esto las Figuras 1, 3, 4, 6, 8 y 9). Unos valores de 2 Theta seleccionados para estas modificaciones cristalinas están situados en 6,5, 13,3, 16,8 y 20,1 (del tipo I); o respectivamente en 6,8, 10,2, 15,4 y 22,5 (del tipo III), o respectivamente en 6,6, 15,9, 20,2 y 22,5 (del tipo IV). La sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene un contenido de agua de cristalización de por lo menos 1 equivalente de agua por 1 equivalente de ácido 5-metil-(6S)tetrahidrofólico. Así, la modificación del tipo I contiene típicamente ≥ 3 equivalentes de agua, la modificación del tipo II contiene típicamente ≤ 2 equivalentes de agua y las modificaciones del tipo III y del tipo IV contienen típicamente ≤ 3 equivalentes de agua.
Otro objeto del invento es el procedimiento para la preparación de la sal de calcio altamente cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico del tipo II, que está caracterizado porque la sal se cristaliza a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 60ºC, especialmente por encima de 85ºC.
Como medio polar se adecuan, sobre todo, agua o una mezcla de agua y de un disolvente orgánico miscible con agua, tal como alcoholes solubles en agua, p.ej. metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, etilenglicol, un ácido carboxílico alifático inferior soluble en agua, p.ej. ácido fórmico, ácido acético o ácido láctico, o amidas solubles en agua, p.ej. formamida, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, 1-metil-pirrolidona, 2-metil-pirrolidona o 2piperidona. No existe ninguna restricción especial en lo que se refiere a la índole del disolvente empleado y de la relación de mezcladura, la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene una solubilidad más baja que la correspondiente forma amorfa.
La cristalización se lleva a cabo de manera preferida a partir de soluciones. La cristalización a partir de una suspensión es, sin embargo, asimismo posible.
Mediante otros tratamientos térmicos adicionales a unas temperaturas de por encima de 60ºC bajo una humedad controlada del aire, se pueden transformar unas en otras las diferentes modificaciones cristalinas. Así, la del tipo I, preparada mediante una cristalización a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 60ºC, se puede transformar mediante una desecación en vacío a 70ºC en el tipo II, mediante un tratamiento térmico a una temperatura de por encima de 90ºC en el tipo III, y mediante un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 95ºC en el tipo IV. El tipo II se puede convertir de retorno en el tipo I mediante tratamiento con agua en una cámara húmeda a 90ºC.
La cristalización de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se efectúa espontáneamente o mediante inoculación con la sal cristalina.
Como material de partida de la cristalización, es apropiado preferiblemente el ácido 5-metil-(6S)tetrahidrofólico puro, amorfo o cristalino.
Mediante el empleo del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico ópticamente puro, amorfo o parcialmente cristalino, o de su sal de calcio como material de partida para la cristalización, se obtiene mediante el procedimiento descrito en lo esencial la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, con una pureza hasta ahora jamás alcanzada, juntamente con una estabilidad hasta ahora jamás alcanzada.
El invento se refiere también a la utilización de la sal de calcio altamente cristalina del ácido 5-metil-(6S)tetrahidrofólico del tipo II como parte componente para la preparación de medicamentos o sustancias de complemento nutritivo o para la preparación de otros derivados de ácidos tetrahidrofólicos, puesto que la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, a causa de su excelente estabilidad en forma sólida, mantiene de manera prácticamente ilimitada en el tiempo una calidad constante muy buena. Asimismo el invento se refiere también a unas formulaciones que contienen una sal de calcio altamente cristalina del ácido 5-metil-(6S)tetrahidrofólico del tipo II. La preparación de las formulaciones se efectúa de acuerdo con procedimientos conocidos. El uso se efectúa análogamente al uso de sustancias conocidas, procedentes del sector de los tetrahidrofolatos, tales como p.ej. el ácido 5-formil-tetrahidrofólico (leucovorina).
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La presente memoria descriptiva hace posible a un experto en la especialidad usar de manera amplia el invento. Por lo tanto, los siguientes Ejemplos han de entenderse solamente para la explicación de posibles variantes y por consiguiente de ninguna manera en un sentido restrictivo.
Todas las temperaturas mencionadas en los siguientes Ejemplos están indicadas en grados Celsius. Donde no se señale otra cosa distinta, los datos de contenido se exponen como % en peso.
Ejemplos para la ilustración del invento
El contenido de la sal del ácido 5-metil-tetrahidrofólico, que se indica en los Ejemplos, se determinó en cada caso con una HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento) y se indicó en % de área de superficie, el contenido de agua se determinó a través de un método de Karl Fischer.
Ejemplo 1 [Estabilidades]
Para la determinación de las estabilidades de las sales cristalinas del ácido 5-metil-tetrahidrofólico, las sustancias se almacenaron bajo aire juntamente con muestras comparativas a 25ºC y con una humedad relativa de 60 %. A intervalos periódicos se midió el contenido remanente de la sal del ácido 5-metil-tetrahidrofólico y se indicó en comparación con el valor de partida.
Tiempo de carga en 0 3 6 12 18 88 meses
0
3 6 12 18 88
Sal de calcio cristalina del ácido 5metil-(6S)-tetrahidrofólico
100 % 98,6 % 98,7 % 99,1 % 99,0 % 97,8 %
Sal de calcio amorfa del ácido 5-metil(6S)-tetrahidrofólico
100 % 84,2 %
Las sales cristalinas del ácido 5-metil-tetrahidrofólico son, incluso después de un prolongado período de tiempo de carga, todavía de color muy claro. Al contrario de esto, las muestras amorfas se descoloran rápidamente de una manera muy intensa.
Ejemplo 2 [Diagramas de rayos X en polvo]
Para la caracterización de las propiedades estructurales (modificaciones cristalinas) del ácido 5-metiltetrahidrofólico se registraron de estas sustancias unos diagramas de rayos X en polvo (espectros de difracción).
Las sales cristalinas del ácido 5-metil-tetrahidrofólico proporcionan unos espectros bien resueltos con unas bandas nítidas y un fondo bajo. Los espectros apuntan a la existencia de altas proporciones cristalinas.
Ejemplos de espectros se pueden ver en la Figura 1 (tipo I), la Figura 2 (tipo II), la Figura 3 (tipo III) y la Figura 4 (tipo IV), o respectivamente en la Figura 6 (tipo I), la Figura 7 (tipo II), la Figura 8 (tipo III) y la Figura 9 (tipo IV). Como comparación, se registró asimismo un espectro de una muestra amorfa en condiciones análogas y se expuso en la Figura 5 (amorfa).
A continuación, se enumeran valores seleccionados de 2 Theta para las diferentes modificaciones cristalinas de la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico:
Tipo
Valores de 2 Theta seleccionados
Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV
6,5, 13,3, 16,8 y 20,1 5,3, 6,9, 18,7 y 21,1 6,8, 10,2, 15,4 y 22,5 6,6, 15,9, 20,2 y 22,5
Ejemplo 3 [Solubilidades]
La solubilidad de la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico está registrada en la siguiente Tabla:
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Tipo
Solubilidad a 20ºC en
NaCl al 0,9 %
agua
Tipo I
1,6 % 1,1 %
Tipo II
5,8 % 3,8 %
Tipo III
1,5 % 1,0 %
Ejemplo 4 [Sal de calcio amorfa del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico] (de referencia)
7,5 g del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se incorporan, mediando introducción de N2 a la temperatura ambiente, en 75 ml de agua y se ajustan a un pH de 12 con una solución al 30 % de hidróxido de sodio. La solución transparente, obtenida de esta manera, se ajusta a un pH de 7,5 con ácido clorhídrico al 37 % y se mezcla con una solución de 7,15 g de cloruro de calcio·6H2O en 11,7 ml de agua. La suspensión de color blanco resultante se filtra con succión a la temperatura ambiente, después de haber extraído por agitación durante 5 horas, se sobrelava con agua y se seca en vacío a 45ºC.
Se obtienen 5,8 g de la sal de calcio amorfa de color blanco del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con un contenido de 98,0 % y una proporción de 6S de 99,6 %.
Tampoco después del tratamiento de esta sustancia a 60ºC en la cámara húmeda, se pueden determinar porciones cristalinas ni en el microscopio de polarización ni en una medición de la difracción de rayos X.
Ejemplo 5 [Tipo I] (de referencia)
130 kg de agua se disponen previamente y se introducen 12,8 kg del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. El valor del pH se ajusta, con aproximadamente 9,1 kg de NaOH al 30 %, a 11,6, y luego, con aproximadamente 1,9 kg de ácido clorhídrico al 37 %, a 7,6. A la solución transparente se le añade una suspensión que contiene 0,3 kg de carbón y 0,3 kg de Cellflock, se filtra y se sobrelava con 13 l de agua. El material filtrado se mezcla con una solución que contiene 8,3 kg de cloruro de calcio·2H2O, se calienta a 90ºC y se agita durante 30 minutos. El producto se separa por filtración en caliente y se sobrelava con 2 x 20 kg de agua. El producto bruto húmedo, obtenido de esta manera, se suspende en 115 l de agua, se calienta a 90ºC, inmediatamente se separa por filtración en caliente, se sobrelava con 2 x 20 kg de agua y se seca en vacío a 40ºC.
Se obtienen 11,6 kg de una sal de calcio cristalina de color blanco del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo I) con una pureza de 99,0 % y con un contenido de agua de 14,5 %.
Ejemplo 6 [Tipo I] (de referencia)
Se disponen previamente 1.600 ml de agua y se introducen 194 g del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. El valor del pH se ajusta, con aproximadamente 80 ml de una solución al 30 % de NaOH, a 7,0. A la solución transparente se le añade una suspensión que contiene 20 g de carbón y 20 g de Cellflock en 190 ml de agua, se filtra y se sobrelava con agua. El material filtrado se mezcla con una solución 5,5 M de cloruro de calcio, se calienta a 90ºC y se agita durante 60 minutos. El producto se separa por filtración en caliente y se sobrelava con agua y se seca en vacío a 45ºC.
Se obtienen 156,2 g de la sal de calcio cristalina de color blanco del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo I) con una pureza de 99,7 % y una proporción de 6S de 99,9 %.
Ejemplo 7 [Tipo I y transformación en el tipo II]
Se disponen previamente 554 g de agua y se introducen 53,1 g del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. El valor del pH se ajusta, con una solución al 30 % de NaOH, a 7,5. A la solución transparente se le añaden 1,3 g de carbón, 1,3 g de Cellflock y 19,5 g de agua. La suspensión se filtra y se sobrelava con 55 ml de agua. El material filtrado se mezcla con una solución de 52,0 g de cloruro de calcio·6H2O en 84,6 g de agua, se calienta a 90ºC y se inocula con 100 mg de la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Después de haberse efectuado la cristalización, el producto se separa por filtración en caliente a 90ºC y se sobrelava con 2 x 103 g de agua. El producto bruto húmedo, obtenido de esta manera, se suspende en 480 ml de agua, se calienta a 90ºC, inmediatamente se separa por filtración en caliente, se sobrelava de una manera análoga a como antes se ha descrito y se seca a 45ºC en vacío.
Se obtienen 47,5 g de la sal de calcio cristalina de color blanco del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo I) con una pureza de 98,8 % y un contenido de agua de 12,2 %.
Mediante una desecación a 70ºC en vacío durante 30 minutos, esta modificación del tipo I se puede transformar en la modificación del tipo II con un contenido de agua de 5,0 %.
Ejemplo 8 [Tipo III] (de referencia)
15,8 g de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se calientan a 95ºC en 140 ml de agua mediando introducción de N2, después de 30 minutos a 95ºC la suspensión de color blanco se filtra con succión en caliente, se sobrelava con agua y se seca en vacío a 35ºC.
5 Se obtienen 14,0 g de la sal de calcio cristalina de color blanco del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo III) con un contenido de 98,9 % y una proporción de 6S de 99,9 %.
Ejemplo 9 [Tipo IV] (de referencia)
20,0 g de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se calientan a 100ºC en 180 ml de agua mediando introducción de N2, después de 30 minutos a 100ºC la suspensión de color blanco se filtra con succión en 10 caliente, se sobrelava con agua y se seca en vacío a 25ºC.
Se obtienen 16,9 g de la sal de calcio cristalina de color blanco del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo IV) con un contenido de 98,3 % y un contenido de agua de 9,9 %.
Por desecación a 65ºC en vacío, el contenido de agua de este producto se puede reducir a 5,5 %, sin que en tal caso se obtenga otra modificación cristalina distinta.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con unos valores de 2 Theta de 5,3, 6,9, 18,7 y 21,1.
  2. 2.
    Procedimiento para la preparación de la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se cristaliza a partir de un medio polar
    5 después de un tratamiento térmico a una temperatura de por encima de 60ºC y, mediante un tratamiento térmico adicional a una temperatura de por encima de 60ºC bajo una humedad controlada del aire, se transforma en la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1.
  3. 3. Procedimiento para la preparación de la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se cristaliza a partir de un medio polar
    10 después de un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 85ºC y, mediante un tratamiento térmico adicional a una temperatura por encima de 60ºC bajo una humedad controlada del aire, se transforma en la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1.
  4. 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de una solución.
    15 5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de una suspensión.
  5. 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de agua o de una mezcla de agua y de un disolvente orgánico miscible con agua.
  6. 7. Utilización de las sales cristalinas de acuerdo la reivindicación 1 como componente para la 20 preparación de medicamentos o como sustancia de complemento nutritivo.
  7. 8. Formulaciones que contienen sales cristalinas de acuerdo con la reivindicación 1.
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    Figura 6
    Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo I)
    Difractómetro: De transmisión
    5 Monocromador: Ge doblado (111)
    Longitud de onda: 1.540598 Cu
    Detector: Detector lineal sensible al sitio
    Modalidad de
    Exploración Debye-Scherrer / Detector sensible al sitio movido / Omega fijado 10 2 Theta exploración
    Parámetro de búsqueda de picos: Semianchura esperada 150
    Umbral de significancia: 2.5
    Umbral de alturas de picos 10
    15 Lista de picos [Zona 1 : 2 Theta = 5.000 34.980 020 Imax = 765] Figura 7 Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo II) Difractómetro: De transmisión Monocromador: Ge doblado (111) Longitud de onda: 1.540598 Cu
    imagen1
    5 Detector: Detector lineal sensible al sitio Modalidad de Exploración Debye-Scherrer / Detector sensible al sitio movido / Omega fijado 2 Theta exploración Parámetro de búsqueda de picos: Semianchura esperada 150
    10 Umbral de significancia: 2.5 Umbral de alturas de picos 10
    Lista de picos [Zona 1 : 2 Theta = 5.000 34.980 020 Imax = 526]
    imagen1
    Figura 8 Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo III) Difractómetro: De transmisión Monocromador: Ge doblado (111) Longitud de onda: 1.540598 Cu
    5 Detector: Detector lineal sensible al sitio Modalidad de Exploración Debye-Scherrer / Detector sensible al sitio movido / Omega fijado 2 Theta exploración Parámetro de búsqueda de picos: Semianchura esperada 150
    10 Umbral de significancia: 2.5 Umbral de alturas de picos 10
    Lista de picos [Zona 1: 2 Theta = 5.000 34980 020 Imax = 765]
    imagen1
    Figura 9 Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo IV) Difractómetro: De transmisión Monocromador: Ge doblado (111)
    5 Longitud de onda: 1.540598 Cu Detector: Detector lineal sensible al sitio Modalidad de Exploración Debye-Scherrer / Detector sensible al sitio movido / Omega fijado 2 Theta exploración
    10 Parámetro de búsqueda de picos: Semianchura esperada 150 Umbral de significancia: 2.5 Umbral de alturas de picos 10
    Lista de picos [Zona 1: 2 Theta = 5.000 34980 020 Imax = 473]
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