ES2397079T3 - Agente terapéutico para sarcoma de tejidos blandos - Google Patents

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ES2397079T3
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Tatsuo Ito
Toshifumi Ozaki
Mamoru Ouchida
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: una forma tiol del compuesto de fórmula I que tiene un enlace S-S reducido, una sal farmacéuticamente aceptabledel compuesto de fórmula I, un hidrato del compuesto de fórmula I, una forma anhidra del compuesto de fórmula I,una forma acetilada del compuesto de fórmula I, un estereoisómero del compuesto de fórmula I, o una mezcla dedichos estereoisómeros, para usar en el tratamiento de histocitoma fibrosa maligno, liposarcoma, rabdomiosarcoma,leiomiosarcoma, schwannoma maligno, agiosarcoma o sarcoma de células claras.

Description

Agente terapéutico para sarcoma de tejidos blandos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente terapéutico para el sarcoma del tejido blando, que contiene un inhibidor 5 de histona desacetilasa como ingrediente activo.
Antecedentes de la técnica
En general, cuando hay un informe de una sustancia o un compuesto que tiene una actividad antitumoral y el informe se basa únicamente en resultados in vitro, se ha observado que dichos resultados presentados no sugieren directamente resultados in vivo. En otras palabras, una sustancia que muestra una actividad antitumoral in vitro no
10 muestra necesariamente una actividad antitumoral in vivo, y la aplicación de una sustancia que muestra una actividad antitumoral in vitro directamente como un agente antitumoral es difícil.
Por ejemplo, se ha presentado que un compuesto representado por la fórmula (I)
(también denominado de aquí en adelante como compuesto A; SEQ ID; Nº 1), particularmente un estereoisómero de 15 la fórmula (II)
(también denominado de aquí en adelante como compuesto B o FK228), inhibe de forma selectiva la histona desacetilasa para derivar en una potente actividad antitumoral, y que esta sustancia provoca la alta acetilación de la histona en las células tratadas, induciendo así la actividad reguladora de la transcripción de diversos genes, la 20 actividad inhibidora del ciclo celular y la apóptosis (por ejemplo, documento JP-B-7-64872 (que corresponde a la Patente de EE.UU. núm. 4977138), “Experimental Cell Research”, EE.UU. (1998), vol. 241, págs. 126-133). Tal y como está la situación actual, sin embargo, hay muchos problemas aún que resolver, tal como si los resultados in vitro son aplicables directamente in vivo o no, si un efecto in vivo útil puede permitirse en cualquier tumor o no, y similares. No se han verificado nunca informes de actividades antitumorales in vitro e in vivo contra el sarcoma de
25 tejido blando (particularmente sarcoma sinovial) de la presente invención.
La histona desacetilasa es una enzima metalo-desacetilante que coordina Zn a un centro activo (M.S. Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)). Esta enzima se considera que cambia la afinidad de diversas histonas acetiladas por el ADN. El fenómeno biológico directo provocado así es un cambio en la estructura de la cromatina. La unidad mínima de la estructura de cromatina es un nucleosoma en el que un ADN de 146 bp se enrosca 1,8 veces en el sentido contrario del reloj alrededor de un octámero de histona (H2A, H2B, H3 y H4, 2 moléculas de cada, núcleo de histona). El núcleo de histona estabiliza la estructura del nucleosoma por interacción de la carga positiva del extremo N de cada proteína histona con el ADN. La acetilación de la histona está controlada por el equilibrio entre una reacción de acetilación que implica la histona acetiltransferasa y una reacción de desacetilación que implica la histona desacetilasa. Se considera que la acetilación de la histona se da en un residuo de lisina donde el extremo N de la proteína histona se ha conservado bien de forma evolutiva, debido a que un núcleo de proteína histona pierde cargas en el extremo N, la interacción con el ADN se atenúa, y la estructura del nucleosoma se vuelve inestable. Por consiguiente, la desacetilación de la histona se considera que es la inversa de la misma, a saber, un cambio hacia la estabilización de la estructura del nucleosoma. Sin embargo, a que grado la acetilación cambia la estructura de la cromatina y como se relaciona con la regulación transcripcional, etc. inducida así de forma secundaria, no está claro en muchos aspectos.
Como características genéticas del sarcoma sinovial, se ha presentado que, en aproximadamente el 97% de todos los sarcomas sinoviales, el gen SYT presente en el cromosoma 18 y el gen SSX presente en el cromosoma X están fusionados debido a la translocación cromosómica t (18,X) para expresar una proteína quimera denominada SYT-SSX, y la proteína SYT que constituye la región N terminal de esta proteína está unida con una proteína asociada a la remodelación de la cromatina tal como p300 y BRM para formar un complejo (Josiane E. Eid et al., Cell, 102, 839848 (2000)). El sarcoma sinovial es una clase de sarcoma de tejido blando desarrollado en las cuatro extremidades y el tronco del cuerpo de machos y hembras, y su terapia primaria incluye la eliminación del tumor mediante operación y quimioterapia antes y después de la operación. Sin embargo, la quimioterapia se asocia con una pobre prognosis y un índice de supervivencia de cinco años es aproximadamente el 60-70%. Así, una cura eficaz no se ha establecido aún.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico para el sarcoma de tejido blando, que contiene un inhibidor de histona desacetilasa, a saber, compuesto A, compuesto B, sus productos de reducción o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un ingrediente activo.
En un intento por resolver los problemas mencionados anteriormente, se ha considerado que, en el sarcoma sinovial, la formación del complejo mencionado anteriormente de proteína SYT-SSX, una proteína asociada a la remodelación de la cromatina y la proteína asociada a la histona desacetilasa (HDAC), mejora la actividad de la histona desacetilasa, que a su vez tiene un efecto en la cancerización, desarrollo y/o proliferación, de sarcoma sinovial, y han conducido a estudios intensivos del efecto de la inhibición de la histona desacetilasa en diversas cepas celulares de sarcoma sinovial (HS-SY-2, YaFuSS, SYO-1) que expresan la proteína SYT-SSX. Como resultado, se ha encontrado que el compuesto B y la tricostatina A, que son inhibidores de la histona desacetilasa, muestran una potente actividad antitumoral in vitro e in vivo frente a las células que expresan la proteína SYT-SSX. Además, se ha encontrado que también muestran una potente actividad antitumoral frente a una cepa celular de sarcoma sinovial (HTB93) que no expresa la proteína SYT-SSX. Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.
(1)
Un agente terapéutico para el sarcoma de tejido blando, que comprende un inhibidor de histona desacetilasa de la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
(2)
El agente terapéutico de (1) mencionado anteriormente, en donde el sarcoma de tejido blando es como se describe en la reivindicación 1.
(3)
El agente terapéutico de (1) o (2) mencionado anteriormente, en donde el sarcoma de tejido blando es un sarcoma que expresa la proteína SYT-SSX.
(4)
El agente terapéutico de (1) mencionado anteriormente, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es el compuesto A o el compuesto B, o una forma reducida de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Breve Descripción de los Dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra una acción antitumoral in vitro del FK228 frente a la cepa celular de sarcoma sinovial HS-SY-2, que es una de las cepas celulares de sarcoma sinovial que expresan la proteína SYT-SSX.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra una acción antitumoral in vitro de FK228 frente a la cepa celular de sarcoma sinovial YaFuSS, que es una de las cepas celulares de sarcoma sinovial que expresan la proteína SYT-SSX.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra una acción antitumoral in vitro de FK228 frente a la cepa celular de sarcoma sinovial SYO-1, que es una de las cepas celulares de sarcoma sinovial que expresan la proteína SYT-SSX.
La Fig. 4 es un gráfico que muestra una acción antitumoral in vivo de FK228 frente a la cepa celular de sarcoma sinovial SYO-1, que es una de las cepas celulares de sarcoma sinovial que expresan la proteína SYT-SSX.
La Fig. 5 es un gráfico que muestra un efecto antitumoral in vitro de FK228 en la cepa celular de sarcoma sinovial HTB93, que es una de las cepas celulares de sarcoma sinovial que no expresa la proteína SYT-SSX.
Descripción Detallada de la Invención
El “inhibidor de la histona desacetilasa”, también denominado como “inhibidor de HDAC” o “HDACi”, en la presente invención es un compuesto que enlaza a un sitio activo de la histona desacetilasa de forma competitiva con sustratos, y/o un compuesto que reduce o inhibe la actividad enzimática de la histona desacetilasa, e incluye cualquier compuesto (sintético o natural) presentado o que se presentará en el futuro por tener actividad inhibidora de la histona desacetilasa. Para ser específico, puede mencionarse el compuesto A mencionado anteriormente, una sal del mismo y una forma acetilada del mismo, forma tiol (forma reducida) con enlace S-S reducido como se describe en el documento WO02/06307.
Mientras el compuesto A (y otros HDACi) pueden tener un estereoisómero (por ejemplo, compuesto B) basado en un átomo de carbono asimétrico o un doble enlace, tal como una forma ópticamente activa, un isómero geométrico y similares, todos estos isómeros y mezclas de los mismos también se abarcan en el alcance del inhibidor de histona desacetilasa para usar en la presente invención.
En la presente memoria, a menos que se especifique de forma particular, una referencia simple al compuesto A indica un grupo de compuestos a pesar de la estereoisomería, que incluye un compuesto B representado por la fórmula (II).
Además, los compuestos solvato (por ejemplo, compuestos de inclusión (por ejemplo, hidrato)), formas anhidras, otros polimorfos cristalinos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos del compuesto A, compuesto B y sales de los mismos, se abarcan también en el alcance de la presente invención.
El compuesto A o una sal del mismo son sustancias conocidas y disponibles. Por ejemplo, el compuesto B, que es uno de los estereoisómeros del compuesto A, puede obtenerse cultivando una cepa que pertenece al género Chromobacterium, que es capaz de producir el compuesto B, bajo condiciones aeróbicas, y cosechando la sustancia a partir de su caldo de cultivo. Como la cepa que pertenece al género Chromobacterium, que es capaz de producir el compuesto B, por ejemplo, puede mencionarse Chromobacterium violaceum WB968 (FERM BP-1968). Más específicamente, el compuesto B puede obtenerse a partir de una cepa productora de compuesto B como se describe en el documento JP-B-7-64872 (que corresponde a la Patente de EE.UU. núm. 4977138). El compuesto B se cosecha preferiblemente a partir de la cepa que pertenece al género Chromobacterium, que es capaz de producir compuesto B, porque puede obtenerse más fácilmente. El compuesto B sintético o semi-sintético también es ventajoso en que no es necesaria una etapa de purificación adicional o puede reducirse el número de etapas. De forma similar, los compuestos A distintos del compuesto B pueden obtenerse además por semi-síntesis o síntesis total por métodos conocidos de forma convencional. Para ser más específicos, puede producirse según el método presentado por Khan W. Li, et al. (J. Am. Chem. Soc., Vol. 118, 7237-7238 (1996)).
Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto A o compuesto B, incluye sales con una sal de adición de base
o de ácido tal como sales con base inorgánica (por ejemplo, sales de metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio, sales de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio, sal de magnesio, sal de amonio), sales con una base orgánica (por ejemplo, sales de amina orgánica tal como sal de trietilamina, sal de diisopropiletilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N’dibenciletilendiamina), sales de adición de ácido inorgánico (por ejemplo, cloruro, bromuro, sulfato, fosfato), sales de adición de ácido carboxílico o ácido sulfónico orgánico (por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluensulfonato), sales con un aminoácido básico o ácido (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico).
En la presente invención, in vivo e in vitro quiere decir como se usan generalmente en este campo. A saber, “in vivo” quiere decir un estado donde las funciones y reacciones del organismo vivo diana puede expresarse en organismos vivos, e “in vitro” quiere decir que dichas funciones y reacciones pueden expresarse in vitro (sistema de cultivo tisular, sistema de cultivo celular, sistema libre de células).
Los sarcomas de tejido blando son histocitoma fibroso maligno, liposarcoma, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, schwannoma maligno, angiosarcoma, sarcoma de células claras.
Además, la diagnosis génica del sarcoma sinovial que expresa la proteína SYT-SSX permite la selección de pacientes antes del tratamiento, para los que el inhibidor de histona desacetilasa de la presente invención se comprueba eficaz.
El agente terapéutico para el sarcoma de tejido blando de la presente invención puede usarse en la forma de un preparado farmacéutico tal como un preparado sólido, semisólido o líquido (comprimido, bolita, pastilla, cápsula, supositorio, crema, pomada, aerosol, polvo, líquido, emulsión, suspensión, jarabe, inyección) que contiene un inhibidor de histona desacetilasa como un ingrediente activo, que es adecuado para administración transrectal, intranasal, pulmonar, vaginal, externa (tópica), oral o parenteral (que incluye subcutánea, implantación, intravenosa e intramuscular).
El agente terapéutico para el sarcoma de tejido blando de la presente invención puede producirse además por métodos convencionales usando diversos vehículos orgánicos o inorgánicos usados de forma convencional para formar preparados farmacéuticos, tales como excipientes (por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio, carbonato de calcio), agentes de condensación (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa, almidón), disgregantes (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, almidón de hidroxipropilo, glicolato de almidón y sodio, carbonato ácido de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, aerosil, talco, lauril-sulfato de sodio), correctivos (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina, polvo de naranja), conservantes (por ejemplo, benzoato de sodio, sulfito de hidrógeno y sodio, metilparabeno, propilparabeno), estabilizadores (ácido cítrico, citrato sódico, ácido acético), suspensiones (por ejemplo, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio), dispersantes (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), diluyentes (por ejemplo, agua), materiales con base de cera (por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, vaselina blanca).
Aunque el método de administración del agente terapéutico para el sarcoma de tejido blando de la presente invención no está particularmente limitada, es preferible la administración intravenosa, intramuscular u oral. Además, mientras una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto A o compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cuando se usa para un ser humano como un ingrediente activo, varía dependiendo de la edad y condición del paciente individual a tratar, y la clase de sarcoma de tejido blando, en el caso de una administración intravenosa, la dosis diaria de compuesto A y compuesto B es generalmente 0,1-100 mg, preferiblemente 1-50 mg, más preferiblemente 5-30 mg, en la cantidad de compuesto A, por 1 m2 de área superficial de cuerpo humano, que se da para el tratamiento de sarcoma por infusión continua.
Además, los HDACi en la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con un tratamiento antitumoral adicional, tal como cirugía, terapia de radiación y/o quimioterapia. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen reticulantes de ADN, agentes antitumorales alquilantes, antitumores antimetabolito y taxanos. Agentes quimioterapéuticos preferidos incluyen cipslatina, 5-fluorouracilo, paclitaxel (taxol), docetaxel y similares.
Ejemplos de referencia
La presente invención se explica específicamente en detalle a continuación por alusión a los Ejemplos.
Ejemplo 1
Como línea celular de sarcoma sinovial que expresa la proteína SYT-SSX, HS-SY-2 (establecida y proporcionada amablemente por Dr. Hiroshi Sonobe, Departamento de Patología, Hospital Nacional Fukuyama), YaFuSS (establecida y proporcionada amablemente por Dr. Junya Toguchida, Departamento de Regeneración de Tejidos, Instituto para las Ciencias Médicas Fronterizas, Universidad de Kioto) y SYO-1 (establecida y proporcionada amablemente por Dr. Akira Kawai, Departamento de Ortopedia, Facultad de Medicina, Universidad de Okayama (ahora Departamento de Ortopedia, Centro Nacional del Cáncer)), se cultivaron en DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) que contiene 10% (v/v) de suero bovino fetal (FBS), 100 U/ml de penicilina y 100 !g/ml de estreptomicina a 37ºC en un medioambiente de 5% de CO2. Estas células se pusieron en placas y se cultivaron durante 24 horas, se desunieron con tripsina al 25% (p/v) y se recuperaron. Para la capacidad de crecimiento celular, se usó un equipo de análisis MTT (ensayo colorimétrico (MTT) para la supervivencia celular y un equipo de proliferación de CHEMICON International, Inc.). Cada cepa celular se puso en placas en una placa de microtitrado de 96 pocillos a 103 células/pocillo, y después del cultivo durante 24 horas, se expusieron a una disolución de etanol diluido al 0,1% (v/v) de FK228 a una distribución de concentración de 0,1 nM, 0,2 nM, 1 nM, 50 nM y 100 nM, y etanol al 0,1% (v/v) (Et-OH al 0,1% en la Fig. 1) como un control. Después de la exposición durante 24 horas, 48 horas y 96 horas, cada cultivo se pasó a través de un filtro de 570 nM y se midió la absorbancia. Todo se llevó a cabo con n=4.
Los resultados se muestran en la Fig. 1, Fig. 2 y Fig. 3. El FK228 mostró un efecto antitumoral in vitro en el sarcoma sinovial que expresa la proteína SYT-SSX, un sarcoma de tejido blando.
Ejemplo 2
Se suministraron ratones desnudos macho endogámicos (BALB/C/nu/nu) por Charles River Japan, Inc. Todos los animales se alimentaron y se manejaron según la Animal Test Guideline, Animal Resources Division, Advanced Science Research Center, Universidad de Okayama. Se administró FK228 después de 10 días a partir de implantación subcutánea de 105 células de cada cepa de células SYO-1. El volumen del tumor se supuso midiendo dos diámetros perpendiculares a cada uno de los otros usando calibradores y a partir de la siguiente fórmula (volumen del tumor = 1/6n [(d1xd2)3/2] (en la que d1 y d2 son dos diámetros perpendiculares)). La dosis se evaluó administrando de forma intravenosa una disolución diluida de FK228 (50 !l, HCO60 al 10%, diluido con solución salina fisiológica) a 0 mg/kg, 1,6 mg/kg o 3,2 mg/kg a 20 animales, y como un control, una disolución diluida de FK228 de 3,2 mg/kg se inyectó de forma intravenosa a 7 animales libres de la implantación del tumor. La administración se llevó a cabo 3 veces cada 4 días, el volumen del tumor se midió además cada 4 días, además de después de completar la administración.
Los resultados se muestran en la Fig. 4, en la que los días de medida se muestran en términos del número de días después de la implantación subcutánea. El FK228 mostró un efecto antitumoral in vivo en el sarcoma sinovial que expresa la proteína SYT-SSX, un sarcoma de tejido blando.
Ejemplo 3
Una línea celular de sarcoma sinovial HTB93 que no expresa proteína SYT-SSX (adquirida de ATCC: American Type Culture Collection) se cultivó en DMEM (medio de Eagle modificado con Dulbecco) que contiene suero bovino fetal (FBS) al 10% (v/v), 100 U/ml de penicilina y 100 !g/ml de estreptomicina a 37ºC en medioambiente de CO2 al 5%. Estas células se pusieron en placas y se cultivaron durante 24 horas, se separaron con tripsina al 0,25% (p/v) y se recuperaron. Para la capacidad de crecimiento celular, se usó un equipo de análisis MTT (ensayo colorimétrico (MTT) para supervivencia celular y equipo de proliferación de CHEMICON International, Inc.). Cada cepa celular se puso en placas en una placa de microtitrado de 96 pocillos a 2x103 células/pocillo, y después de cultivar durante 24 horas, se expusieron a una disolución diluida de etanol al 0,1% (v/v) de FK228 a una distribución de concentración de 0,001 nM, 0,01 nM, 0,1 nM, 0,5 nM, 1 nM, 5 nM, 10 nM, 50 nM y 100 nM, el etanol al 0,1% (v/v) como un control y el medio solo como un blanco. Después de la exposición durante 24 horas, 48 horas, 72 horas y 96 horas, cada cultivo se pasó a través de un filtro de 570 nM y se midió la absorbancia. Todas se llevaron a cabo con n=4.
Para los resultados, se tomaron valores promedio de la muestra de adición de FK228, control y blanco, y usando valores numéricos obtenidos restando un valor de blanco del valor de la muestra de adición de FK228 o control, se tomó un porcentaje correspondiente a la relación del valor numérico de la muestra de adición de FK228 respecto a la del control como índice de supervivencia (%). Los resultados se muestran en la Fig. 5. El FK228 mostró un efecto antitumoral in vitro también en el sarcoma sinovial que no expresa proteína SYT-SSX, que es una clase de sarcoma de tejido blando.
Secuencia que Enumera el Texto Libre
SEQ ID; Nº 1: Xaa es un aminoácido representado por la fórmula NH2C(CHCH3)COOH.
En la fórmula COOHCH2CH(CHCHC2H4SH)OH, el grupo carboxílico está unido con el grupo amino del primer aminoácido Val, el grupo hidroxilo está unido con el grupo carboxílico del cuarto aminoácido Val, y el grupo SH está unido con el grupo SH del segundo aminoácido Cys por medio de un enlace disulfuro.
Aplicabilidad Industrial
El agente terapéutico para el sarcoma de tejido blando de la presente invención, que contiene un inhibidor de histona desacetilasa (particularmente FK228) como un ingrediente activo, tiene una acción antitumoral superior no solo in vitro sino también in vivo. Por consiguiente, puede usarse clínicamente, preferiblemente de forma particular para el tratamiento del sarcoma de tejido blando.
Secuencia T62754D1
LISTADO DE SECUENCIA
<110> Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
<120> Agente terapéutico para el sarcoma de tejido blando
<130> 09652
<150> documento JP 2003-183643
<151> 2003-06-27
<160> 1
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> Chromobacterium sp.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> Xaa es un aminoácido representado por la fórmula NH2C(CHCH3)COOH.
<220>
<221> SITIO
<222> (1), (2), (4)
<223> En la fórmula COOHCH2CH(CHCHC2H4SH)OH, el grupo carboxílico está unido con el grupo amino del primer aminoácido Val, el grupo hidroxilo está unido con el grupo carboxílico del cuarto aminoácido Val, y el grupo SH está unido con el grupo SH del segundo aminoácido Cys por medio de enlace disulfuro.
<400> 1 Val Cys Xaa Val

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    una forma tiol del compuesto de fórmula I que tiene un enlace S-S reducido, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, un hidrato del compuesto de fórmula I, una forma anhidra del compuesto de fórmula I, una forma acetilada del compuesto de fórmula I, un estereoisómero del compuesto de fórmula I, o una mezcla de dichos estereoisómeros, para usar en el tratamiento de histocitoma fibrosa maligno, liposarcoma, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, schwannoma maligno, agiosarcoma o sarcoma de células claras.
  2. 2.
    El compuesto para el uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
  3. 3.
    El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de histocitoma fibroso maligno.
  4. 4.
    El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de liposarcoma.
  5. 5.
    El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de rabdomiosarcoma.
  6. 6.
    El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de leiomiosarcoma.
    15 7. El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de schwannoma maligno.
  7. 8.
    El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de angiosarcoma.
  8. 9.
    El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de sarcoma de célula clara.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4238728B2 (ja) * 2001-08-21 2009-03-18 アステラス製薬株式会社 ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の医薬用途ならびにその抗腫瘍効果の評価方法
US8673888B2 (en) * 2002-04-05 2014-03-18 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Depsipeptide for therapy of kidney cancer
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1595952A4 (en) * 2003-02-19 2008-05-21 Astellas Pharma Inc METHOD FOR EVALUATING THE ANTITUMOR EFFECT OF A HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
ES2425083T3 (es) * 2003-09-25 2013-10-11 Astellas Pharma Inc. Agente antitumoral que comprende FK228 como inhibidor de histona desacetilasa y doxorrubicina como inhibidor de topoisomerasa II
US7951780B2 (en) * 2004-02-25 2011-05-31 Astellas Pharma Inc. Antitumor agent
US20060040575A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Kelleher Karen A Reflective printing on flame resistant fabrics
EP1824831A2 (en) 2004-12-16 2007-08-29 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1715334A1 (fr) * 2005-04-22 2006-10-25 Adamant Technologies SA Procédé utilisant un capteur électrochimique et électrodes formant ce capteur
NZ548087A (en) * 2005-04-29 2010-10-29 Tomizo Yamamoto Rubber or resin foam containing zirconium or germanium
EP1896436A2 (en) 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0511266D0 (en) * 2005-06-02 2005-07-13 Trust Chemical compounds
KR100809410B1 (ko) * 2005-07-06 2008-03-05 주식회사 브레인가드 줄기세포 분화 유도용 조성물 및 그의 용도
EA200800321A1 (ru) 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
EP1920779A4 (en) * 2005-08-12 2010-03-10 Astellas Pharma Inc YW753 PREPARATION STABILIZATION TECHNIQUE
AU2006283677A1 (en) * 2005-08-19 2007-03-01 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Topical formulations of histone deacetylase inhibitors and methods of using the same
GB0518720D0 (en) * 2005-09-14 2005-10-19 Hamlet Pharma Ab Therapeutic combination
CA2627129A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Merck & Co., Inc. Methods of using saha and bortezomib for treating cancer
JP2009514879A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓａｈａ、カルボプラチン及びパクリタキセルを用いて癌を治療する方法及びその他の併用療法
US20070197568A1 (en) * 2005-11-04 2007-08-23 Paul Bunn Methods of using SAHA and Erlotinib for treating cancer
US20070129290A1 (en) * 2005-11-18 2007-06-07 Or Yat S Metabolite derivatives of the HDAC inhibitor FK228
EP2012801A4 (en) * 2006-04-24 2009-08-05 Gloucester Pharmaceuticals Inc GEMCITABINE COMBINATION THERAPY
US8957027B2 (en) * 2006-06-08 2015-02-17 Celgene Corporation Deacetylase inhibitor therapy
CN101528037A (zh) * 2006-11-03 2009-09-09 默克公司 使用saha和硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的方法
CN101687010A (zh) * 2006-12-29 2010-03-31 格洛斯特制药公司 制备Romidepsin
AU2007342028B2 (en) * 2006-12-29 2013-06-13 Celgene Corporation Purifiction of romidepsin
JP2010516767A (ja) * 2007-01-23 2010-05-20 グラスター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ロミデプシンおよびｉ．ａ．ボルテゾミブを含む併用療法
NZ605526A (en) 2010-07-12 2015-04-24 Celgene Corp Romidepsin solid forms and uses thereof
US8859502B2 (en) 2010-09-13 2014-10-14 Celgene Corporation Therapy for MLL-rearranged leukemia
CA2863291A1 (en) * 2012-01-12 2013-07-18 Celgene Corporation Romidepsin formulations and uses thereof
AU2013202506B2 (en) 2012-09-07 2015-06-18 Celgene Corporation Resistance biomarkers for hdac inhibitors
CA2887243C (en) 2012-10-15 2024-04-09 Epizyme, Inc. Methods of treating cancer
AU2013202507B9 (en) 2012-11-14 2015-08-13 Celgene Corporation Inhibition of drug resistant cancer cells
US9410943B2 (en) 2013-03-14 2016-08-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods, compositions and screens for therapeutics for the treatment of synovial sarcoma
EP3616754A1 (en) 2013-08-22 2020-03-04 Vanda Pharmaceuticals Inc. Cancer treatment
EP3057594A4 (en) * 2013-10-18 2017-06-07 Epizyme, Inc. Method of treating cancer
NZ630311A (en) 2013-12-27 2016-03-31 Celgene Corp Romidepsin formulations and uses thereof
MA40367A (fr) * 2014-07-03 2017-05-10 Imclone Llc Polythérapie
US10441644B2 (en) 2015-05-05 2019-10-15 The Regents Of The University Of California H3.3 CTL peptides and uses thereof
KR20180042356A (ko) 2015-08-24 2018-04-25 에피자임, 인코포레이티드 암 치료 방법
EP3746135A4 (en) 2018-01-30 2022-03-09 Foghorn Therapeutics Inc. METHODS AND COMPOUNDS FOR TREATMENT OF DISEASE
CN113874016A (zh) 2019-01-29 2021-12-31 福宏治疗公司 化合物及其用途
EP3917517A4 (en) 2019-01-29 2023-01-25 Foghorn Therapeutics Inc. CONNECTIONS AND USES THEREOF
US20230066136A1 (en) 2019-01-29 2023-03-02 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
US12384776B2 (en) 2019-01-29 2025-08-12 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
US20220154282A1 (en) * 2019-03-12 2022-05-19 The Broad Institute, Inc. Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells
WO2021022163A2 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
US12528825B2 (en) 2020-01-29 2026-01-20 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
EP4096651A4 (en) 2020-01-29 2024-01-24 Foghorn Therapeutics Inc. COMPOUNDS AND THEIR USES
US11787800B2 (en) 2020-07-29 2023-10-17 Foghorn Therapeutics Inc. BRD9 degraders and uses thereof
US11767330B2 (en) 2021-07-06 2023-09-26 Foghorn Therapeutics Inc. Citrate salt, pharmaceutical compositions, and methods of making and using the same

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60149520A (ja) * 1984-01-13 1985-08-07 Ajinomoto Co Inc 抗腫瘍剤
JPS61176523A (ja) 1985-01-30 1986-08-08 Teruhiko Beppu 制癌剤
GB8817743D0 (en) * 1988-07-26 1988-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr901228 substance & preparation thereof
US5696273A (en) * 1991-02-28 1997-12-09 Parfums Christian Dior Method for synthesizing cucurbitine
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
DE4137540A1 (de) * 1991-11-14 1993-05-19 Steigerwald Arzneimittelwerk Verwendung von praeparaten der curcuma-pflanzen
JP3399948B2 (ja) * 1992-06-26 2003-04-28 ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシティ Ｐ９０抗体またはプローブを用いた前癌細胞または癌細胞の検出方法
US6124495A (en) * 1997-03-11 2000-09-26 Beacon Laboratories, Inc. Unsaturated oxyalkylene esters and uses thereof
IN188720B (es) * 1997-11-06 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
AU2903300A (en) * 1999-03-03 2000-09-21 Ida Royalty Aps Novel pharmaceuticals, dietary supplements and cosmetic compositions, and the use of certain mixtures for preparing medicament or a dietary supplement for thetreatment or prevention of inflammation, hypersensitivity reactions or pain
CN1414971A (zh) 1999-12-08 2003-04-30 埃克斯西特治疗公司 用作免疫抑制剂的缩肽及其同类物
ATE425177T1 (de) * 2000-07-17 2009-03-15 Astellas Pharma Inc Reduziertes fk228 und seine verwendung
US6613534B2 (en) * 2001-03-20 2003-09-02 Wake Forest University Health Sciences MAP-2 as a determinant of metastatic potential
AR035455A1 (es) * 2001-04-23 2004-05-26 Hoffmann La Roche Derivados triciclicos de alquilhidroxamato , procesos para su elaboracion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y el uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
JP4238728B2 (ja) * 2001-08-21 2009-03-18 アステラス製薬株式会社 ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の医薬用途ならびにその抗腫瘍効果の評価方法
AU2003226408B2 (en) * 2002-04-15 2007-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combination therapy for the treatment of cancer
CA2433479A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Conjugate of a tissue non-specific alkaline phosphatase and dextran, process for its production and use thereof
CA2517346A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Leonard A. Cohen Treatment of canine hemangiosarcoma with a histone deacetylase inhibitor
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
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PL2238982T3 (pl) 2013-03-29

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