ES2433215T3 - Derivados de benzocicloheptano y benzoxepina - Google Patents

Derivados de benzocicloheptano y benzoxepina Download PDF

Info

Publication number
ES2433215T3
ES2433215T3 ES09738096T ES09738096T ES2433215T3 ES 2433215 T3 ES2433215 T3 ES 2433215T3 ES 09738096 T ES09738096 T ES 09738096T ES 09738096 T ES09738096 T ES 09738096T ES 2433215 T3 ES2433215 T3 ES 2433215T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cis
phenyl
alkyl
tetrahydro
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09738096T
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Schoentjes
Alain Philippe Poncelet
Julien Georges Pierre-Olivier Doyon
Joannes Theodorus Maria Linders
Lieven Meerpoel
Luc August Laurentius Ver Donck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2433215T3 publication Critical patent/ES2433215T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/48—Halogenated derivatives
    • C07C35/52—Alcohols with a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/192—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula **Fórmula** incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que: A representa fenilo, tienilo, furanilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; en la que dicho fenilo, tienilo, furanilo o heterociclo aromático de 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; Z representa CH2 u O; R1 representa halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C1-4)amino; o en el caso de que A represente fenilo entonces dos sustituyentes R1 adyacentes pueden tomarse juntos para formar un radical de -O-CH2-O- (a-1); u -O-CH2-CH2-O- (a-2); R2 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C1-4; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2) **Fórmula**

Description

Derivados de benzocicloheptano y benzoxepina
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de benzocicloheptano y benzoxepina que tienen actividad moduladora del receptor de grelina, en particular propiedades agonistas del receptor de grelina (propiedades agonistas de GHS1A-r). La invención se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los
10 comprenden. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediante la activación del receptor de grelina.
Descripción de la figura
15 La figura 1 describe el contenido gástrico (medido como unidades de extinción de rojo fenol) restante 15 minutos tras la administración de una comida de prueba que contiene rojo fenol mediante alimentación por sonda oral en ratones GHS1A-r+/+ (WT) y GHS1A-r-/- (KO) pretratados con una solución salina (vehículo) o compuesto 3 (10 mg/kg, s.c.) 30 minutos antes de la comida (datos individuales y media, n=3).
20 Descripción de técnica antecedente
Protiva et al., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 37(6), 1972, 2081-2090, se refieren a análogos heterocíclicos y de benzocicloheptenos como posibles fármacos. Se da a conocer que los efectos farmacodinámicos de los compuestos son débiles. Protiva et al., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 37(3), 1972,
25 868-886, se refieren a análogos heterocíclicos y de benzocicloheptenos como posibles fármacos. Se da a conocer que incluso si varios de los compuestos descritos presentaban indicaciones de actividades interesantes, los hallazgos experimentales no justificaban en ningún caso individual estudios farmacológicos o toxicológicos detallados adicionales.
30 El documento US 6.013.809 describe benzocicloalquenos heterocíclicos sustituidos y el uso de los mismos como sustancias que tienen un efecto analgésico.
Descripción de la invención
35 Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en estructura, en su actividad farmacológica y/o potencia farmacológica.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
40 ,
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que:
A representa fenilo, tienilo, furanilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de 45 nitrógeno; en la que dicho fenilo, tienilo, furanilo o heterociclo aromático de 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno;
Z representa CH2 u O;
50 R1 representa halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C1-4)amino; o
en el caso de que A represente fenilo entonces dos sustituyentes R1 adyacentes pueden tomarse juntos para formar un radical de fórmula 55 -O-CH2-O- (a-1); o
-O-CH2-CH2-O- (a-2); R2 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo
C1-4; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2)
10 o
representando X1 CH2 o CHOH; y representando X2 CH2, O o NR6;
R5 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o trifluorometilo;
15 R6 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, feniloxicarbonilo;
n representa un número entero de valor 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
20 un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo; siempre que el
compuesto sea distinto de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad mediante la activación del receptor de grelina, en particular para
25 tratar una enfermedad mediante la activación del receptor de grelina.
Tal como se usó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento, alquilo C1-4 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C1-6 como
30 grupo o parte de un grupo defines radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como el grupo definido por alquilo C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares.
El término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. Tal como se usó anteriormente en el presente
35 documento o a continuación en el presente documento, polihaloalquilo C1-4 como grupo o parte de un grupo se define como alquilo C1-4 mono o polihalosustituido, por ejemplo metilo sustituido con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1,1-difluoro-etilo o 1,1-difluoro-2,2,2-trifluoroetilo y similares. En el caso de que más de un átomo de halógeno estén unidos a un grupo alquilo C1-4 dentro de la definición de polihaloalquilo C1-4, pueden ser iguales o diferentes.
40 Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Líneas trazadas desde los sustituyentes hacia los sistemas de anillos indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo adecuados.
45 Para uso terapéutico, sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no están incluidas dentro del ámbito de la
50 presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento pretenden comprender las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estas últimas pueden obtenerse
55 convenientemente tratando la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrácidos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfonico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfónico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con álcali en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sales de adición de metal o amina no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las sales farmacéuticamente aceptables tal como se mencionó anteriormente en el presente documento
o a continuación en el presente documento también pretenden comprender las formas de sales de adición de metal
o amina no tóxicas terapéuticamente activas (formas de sales de adición de base) que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Formas de sales de adición de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, la benzatina, Nmetil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término sal también comprende las sales de amonio cuaternario (aminas cuaternarias) que pueden formar los compuestos de fórmula (I) mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haluro de arilo, haluro de alquilcarbonilo C1-6, haluro de arilcarbonilo o haluro de arilalquilo C1-6, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo, en los que arilo representa fenilo sustituido o no sustituido. También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como por ejemplo trifluorometanosulfonatos de alquilo C1-6, metanosulfonatos de alquilo C1-6 y p-toluenosulfonatos de alquilo C1-6. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. El contraión de elección puede introducirse usando resinas de intercambio iónico.
Preferiblemente, el término sal significa las formas de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas de sales de adición de metal o amina farmacéuticamente aceptables.
Las formas de N-óxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos terciarios de nitrógeno se oxidan para dar el denominado N-óxido.
El término solvato comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (I), así como las sales de los mismos. Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales y solvatos pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas.
El término “formas estereoquímicamente isoméricas” tal como se usó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento define todas las posibles formas estereoisoméricas que pueden presentar los compuestos de fórmula (I), y sus N-óxidos, sales o solvatos. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales o solvatos, sustancialmente libres, es decir, asociados con menos del 10%, preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% de los otros isómeros. Por tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans. O si un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo como cis (+), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero cis(-).
A partir de la fórmula (I) es evidente que los compuestos de esta invención tienen al menos dos átomos de carbono asimétricos en sus estructuras, concretamente el átomo de carbono que porta el sustituyente -OR2 y -CH2CH2CH2-NR3R4 y el átomo de carbono que porta el sustituyente -A-(R1)n. En la estructura a continuación, estos átomos de carbono asimétricos se indican con *1 y *2.
Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes R1 a R5, los compuestos de fórmula (I) pueden contener un tercer
o más átomos de carbono asimétricos. En consecuencia, los compuestos de fórmula (I) pueden existir en diferentes formas estereoquímicamente isoméricas. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diaestereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica.
La configuración absoluta de cada centro asimétrico puede indicarse mediante los descriptores estereoquímicos R y S, correspondiendo esta notación R y S a las reglas descritas en Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30 y bien conocidas por el experto. Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basándose en la regla de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral con la numeración más baja, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], en los que la primera R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral con la numeración más baja en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si se usan “a” y “1”: la posición del sustituyente con la prioridad más alta en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el número de anillos más bajo está siempre arbitrariamente en la posición “a” del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente con la prioridad más alta en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos en relación con la posición del sustituyente con la prioridad más alta en el átomo de referencia se denomina “a”, si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o “1”, si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los términos cis y trans se usan en el presente documento según la nomenclatura de Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), y se refieren a la posición de los sustituyentes en un resto de anillo, más en particular en el anillo de cicloheptano u oxepina en los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, cuando se establece la configuración cis o trans del anillo de cicloheptano u oxepina, se consideran el sustituyente con la prioridad más alta en el átomo de carbono *1 del anillo de cicloheptano u oxepina, y el sustituyente con la prioridad más alta en el átomo de carbono *2 del anillo de cicloheptano u oxepina (determinándose la prioridad de un sustituyente según las reglas de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog). Cuando dichos dos sustituyentes con la prioridad más alta están en el mismo lado del anillo entonces la configuración se designa cis, si no, la configuración se designa trans.
Es evidente que los racematos cis y trans pueden resolverse además en sus isómeros ópticos, cis(+) y cis(-), trans(+) y trans(-) respectivamente mediante la aplicación de metodologías conocidas en la técnica. En el caso de que estén presentes centros asimétricos adicionales en los compuestos mencionados anteriormente, las mezclas de estereoisómeros resultantes pueden separarse adicionalmente mediante metodologías conocidas en la técnica descritas adicionalmente a continuación en el presente documento. Preferiblemente, si se desea una forma estereoquímica específica, dicho compuesto puede sintetizarse mediante métodos de preparación estereoselectivos, que emplean ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Puesto que la configuración estereoquímica (cis o trans) puede estar ya fijada en productos intermedios de fórmula
(II) por su protocolo de síntesis, todavía es posible separar las formas cis y trans en la fase de la preparación. Los productos intermedios de fórmula (II) tienen preferiblemente una configuración cis. Los compuestos de fórmula (I) derivados de los productos intermedios cis de fórmula (II) también tienen la configuración cis. Los compuestos de fórmula (I) tienen preferiblemente una configuración cis.
Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) pretenden estar abarcadas obviamente dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de (I) pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas de sales diastereoméricas mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante un álcali. Una manera alternativa de separación de las formas enantiómericas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas también pueden derivarse de las correspondientes formas puras estereoquímicamente isoméricas de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereospecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Tales formas aunque no se indican explícitamente en la fórmula (I) anterior pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se use a continuación en el presente documento, el término “compuestos de fórmula (I)” o cualquier subgrupo de los mismos también pretende incluir sus formas de N-óxido, sus sales, sus formas estereoquímicamente isoméricas y sus solvatos. De especial interés son los compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros.
Siempre que se use anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento que los sustituyentes pueden seleccionarse cada uno independientemente de una lista de numerosas definiciones, están previstas todas las posibles combinaciones que sean químicamente posibles.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que A representa fenilo o fenilo sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R1, en particular de 1 a 3 sustituyentes R1, más en particular 1 ó 2 sustituyentes R1.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que A representa
o
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que A representa un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o A representa un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes R1, en particular de 1 a 3 sustituyentes R1, más en particular 1 ó 2 sustituyentes R1; en particular A representa piridilo o pirimidinilo, estando cada uno de dicho piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R1, en particular de 1 a 3 sustituyentes R1, más en particular 1 ó 2 sustituyentes R1.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que A representa un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; estando dicho heterociclo condensando con fenilo; estando dicho biciclo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R1, en particular de 1 a 3 sustituyentes R1, más en particular 1 ó 2 sustituyentes R1; en particular A representa quinolinilo o quinolinilo sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R1, en particular de 1 a 3 sustituyentes R1, más en particular 1 ó 2 sustituyentes
R1 .
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que A representa tienilo o furanilo.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que A representa tienilo o furanilo, cada uno sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R1.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que Z representa CH2.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que Z representa O.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que R1 representa halo, hidroxilo, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que R2 representa hidrógeno.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que R2 representa alquilo C1-4, en particular metilo.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C1-4; o
R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2)
o
representando X1 CH2 o CHOH; y representando X2 CH2, O o NH; en particular R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C1-4; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2)
o
representando X1 CH2 o CHOH; y representando X2 CH2; más en particular R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C1-4; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1)
representando X1 CH2 o CHOH; incluso más en particular R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, en particular metilo o etilo; alquiloxi C1-4-alquilo C1-6, en particular metiloxietilo; o
R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1)
representando X1 CH2 o CHOH.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C1-4; en particular R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxil C1-4-alquilo C1-6; más en particular R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo o metoxietilo.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2)
o
representando X1 CH2 o CHOH; y representando X2 CH2, O o NR6; en particular en los que R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2)
o
representando X1 CH2 o CHOH; y representando X2 CH2, O o NH; más en particular en los que R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2)
o
representando X1 CH2 o CHOH; y representando X2 CH2; incluso más en particular R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1)
representando X1 CH2 o CHOH.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o trifluorometilo.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que R5 representa hidrógeno.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que R5 representa halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o trifluorometilo; en particular halo, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4; más en particular halo, metilo o metoxilo; incluso más en particular metilo o metoxilo.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que n representa un número entero de valor 0. Esto significa que el sustituyente A no está sustituido.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que n representa un número entero de valor 1 ó 2. Esto significa que el sustituyente A porta 1 ó 2 sustituyentes R1.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que A representa fenilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo; estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxilo, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4; R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, fenilalquilo C1-4; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar pirrolidinilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con hidroxilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; R2 representa hidrógeno o metilo; R5 representa hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4, en particular hidrógeno, halo o metoxilo, incluso más en particular hidrógeno o metoxilo.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento como realización interesante, en los que los sustituyentes en el anillo de cicloheptano u oxepina tienen una configuración cis.
Una realización interesante de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que el compuesto se selecciona de:
oxalato de (±) cis-6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-(3-dietilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol;
oxalato de (±) cis-6-(3-cloro-fenil)-5-(3-dietilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-4-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-(3-dietilamino-propil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-ol;
5 oxalato de (±) cis-6-(3-cloro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; (±) cis-6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-6-(4-cloro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-(3-metoxi-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-(4-fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol;
15 oxalato de (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol;
oxalato de (±) cis-6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-{3-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-propil}-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-p-tolil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-5-(3-dietilamino-propil)-6-(4-fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-6-(2,4-difluoro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol;
25 oxalato de (±) cis-4-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ol; oxalato de (±) cis-5-(3-dietilamino-propil)-6-p-tolil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; clorhidrato de (±) cis-5-(3-dietilamino-propil)-6-(3-metoxi-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-6-(4-bromo-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; clorhidrato de (±) cis-6-(5-cloro-piridin-3-il)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; 35 (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-quinolin-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol;
clorhidrato de (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-(6-metil-piridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol. Una realización interesante de la presente invención es oxalato de (±) cis-6-(4-cloro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (II),
45 ,
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A, Z, R1, R2, R5 y n se definen como para los compuestos de fórmula (I); un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. En particular, la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (II) en la que los sustituyentes en
el anillo de cicloheptano u oxepina tienen una configuración cis.
55 Siempre que sea posible, cualquier realización interesante para los compuestos de fórmula (I) tal como se enumeró anteriormente en el presente documento, también se mantiene para los compuestos de fórmula (II). En general, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de
fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Rh(cod)2BF4, opcionalmente en presencia de un segundo catalizador (para la reducción), tal como por ejemplo Ir(cod)2BF4, en presencia de un ligando adecuado, tal como por ejemplo Xantphos o X-Phos, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano y un alcohol, por ejemplo metanol, en presencia de CO y H2 (a presión) a temperatura elevada.
La reacción anterior también puede realizarse para formar un compuesto de fórmula (I-a) a partir de un producto intermedio de fórmula (II-a) en la que P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo
10 -Si(CH3)2C(CH3)3, trimetilsililo, trietilsililo, bencilo, tetrahidropiranilo. Después de la reacción, el grupo protector puede eliminarse, por ejemplo mediante tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en el caso de grupos protectores que contienen Si, para proporcionar el compuesto de fórmula (I-a).
15 Los compuestos de fórmula (I) en los que R2 representa hidrógeno, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-b), también pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) en la que W1 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, bromo y similares, en presencia de Mg, un iniciador adecuado de la reacción de Grignard tal como
20 por ejemplo 1,2-dibromoetano o cristales de I2, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o dietil éter.
25 Los compuestos de fórmula (I) en los que R3 representa bencilo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-c), pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa hidrógeno, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-d), mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.
30 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse adicionalmente convirtiendo los compuestos de fórmula (I) entre sí según reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios en la presente invención contienen al menos dos átomos de carbono asimétricos. Pueden obtenerse formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos productos intermedios mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden separarse diaestereoisómeros mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución en contracorriente, cromatografía de líquidos quiral y métodos similares. Pueden obtenerse enantiómeros a partir de mezclas racémicas convirtiendo en primer lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de compuestos o sales diastereoméricas; luego separando físicamente dichas mezclas de compuestos o sales diastereoméricas mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía de líquidos y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichos compuestos o sales diastereoméricas separadas en los correspondientes enantiómeros. También pueden obtenerse formas isoméricas estereoquímicamente puras a partir de las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los productos intermedios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervienen se produzcan estereoespecíficamente.
Una manera alternativa de separación de las formas enantiómericas de los compuestos de fórmula (I) y productos intermedios implica cromatografía de líquidos o cromatografía SFC (fluido supercrítico, Super Critical Fluid), en particular usando una fase estacionaria quiral.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable mediante reacción con un ácido apropiado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido oxálico, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo 2-propanol, dietil éter, diisopropil éter.
Algunos de los productos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la técnica.
En general, los productos intermedios de fórmula (II) en los que R2 representa hidrógeno, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (II-b), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con bromuro de vinilmagnesio, en presencia de un aditivo adecuado para impedir la enolización, tal como por ejemplo CeCl3 u otros haluros de lantánido, tales como otros cloruros de lantánido, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Esta reacción se realiza preferiblemente a temperatura reducida, por ejemplo -78ºC seguido por calentamiento hasta por ejemplo temperatura ambiente.
Los productos intermedios de fórmula (II-b) pueden convertirse en un producto intermedio de fórmula (II) en la que R2 representa alquilo C1-4, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (II-c), mediante reacción con yoduro de alquilo C1-4, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
10 Los productos intermedios de fórmula (II-a) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV-a) con bromuro de vinilmagnesio, en presencia de un aditivo adecuado para impedir la enolización, tal como por ejemplo CeCl3 u otros haluros de lantánido, tales como otros cloruros de lantánido, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los productos intermedios de fórmula (IV) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (VII) en la que W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por
20 ejemplo Pd(OAc)2, un ligando adecuado, tal como por ejemplo Xantphos o tris-(1,1-dimetiletil)fosfina, una base adecuada, tal como por ejemplo Cs2CO3 o butóxido terciario de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo xileno o tetrahidrofurano. La reacción se realiza preferiblemente bajo atmósfera de nitrógeno y a temperatura elevada.
Los productos intermedios de fórmula (IV-a) pueden prepararse según la reacción anterior haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (VII-a).
Los productos intermedios de fórmula (IV) también pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con un producto intermedio de fórmula (VII) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(OAc)2 en presencia de tri-o-tolilfosfina o diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio, tributilmetoxiestanano, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno, opcionalmente en presencia de KF.
10 Los productos intermedios de fórmula (VIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con CH3-C(=O)-O-C(CH3)=CH2 en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido ptoluenosulfónico.
15 Parte farmacológica
Los compuestos de fórmula (I) y cualquier subgrupo de los mismos muestran propiedades agonistas del receptor de grelina.
20 La grelina es una hormona peptídica endógena descubierta a finales de la década de 1990. Se produce predominantemente en el estómago y se mostró que es el ligando natural para el receptor de secretágogo de hormona de crecimiento de tipo 1 (GHS1A-r) (Kojima et al., Nature 1999, 402:656-660). Este receptor acoplado a proteína G se clonó por primera vez sólo hace unos cuantos años (Howard et al., Science 1996, 273:974-977) y se
25 expresa predominantemente en el cerebro (núcleo arqueado y ventromedial en el hipotálamo, el hipocampo y la sustancia negra) y en la hipófisis. Aparte de estos tejidos, el receptor también se ha detectado en otras zonas del sistema nervioso central y en diversos tejidos periféricos, por ejemplo glándulas suprarrenal y tiroides, corazón, pulmón, riñón, músculos esqueléticos y el tracto gastrointestinal.
30 En la hipófisis, la activación de GHS1A-r induce la secreción de hormona de crecimiento, que se cree es una de las funciones principales del sistema grelina-GHS1A-r. (El GHS1A-r es funcional y estructuralmente diferente del receptor de la hormona de liberación de hormona de crecimiento (GHRH).) Se ha mostrado que otro papel importante de la señalización mediada por grelina es la estimulación del apetito y el comportamiento de alimentación en favor de una regulación positiva de la homeostasis de energía, favoreciendo de ese modo la adiposidad, y
35 contribuyendo por tanto a la obesidad. Tal como se sugirió recientemente, la grelina puede por tanto denominarse péptido “saginario” (de engorde).
Aparte de la estimulación de la secreción de hormona de crecimiento y la regulación positiva de la homeostasis de energía, la grelina y muchos secretágogos de hormona de crecimiento sintéticos también han mostrado: 1) presentar
40 actividades hipotalámicas que dan como resultado una estimulación de la secreción de prolactina (PRL) y ACTH; 2) influir negativamente el eje hipofisario-gonadal tanto a nivel central como periférico; 3) influir en el sueño y el comportamiento; 4) controlar la motilidad gástrica y la secreción de ácido; 5) modular la función pancreática exocrina y endocrina y afectar a los niveles de glucosa, 6) modular la homeostasis del cartílago y hueso, 7) modular el sistema inmunitario, así como 8) tener efectos sobre la proliferación celular (Van der Lely et al., Endocrine Reviews 2004, 25:426-457; Lago et al., Vitamins and Hormones. 2005, 71:405-432).
La dilucidación de estos diversos efectos de la grelina facilita el camino a enfoques terapéuticos para el tratamiento de diversas enfermedades en las que la grelina y/o su receptor desempeñan un papel. Antes del descubrimiento de la grelina, ya se habían puesto en marcha esfuerzos en el desarrollo de compuestos secretágogos de hormona de crecimiento para tratar estados relacionados con deficiencias de hormona de crecimiento, desde finales de la década de 1970 (Bowers, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes 2000, 7:168-174). Los compuestos diseñados para ser activos por vía oral para la estimulación de la liberación de hormona de crecimiento que se han sometido a prueba en seres humanos incluyen péptidos pequeños, tales como hexarelina (Zentaris) e ipamorelina (Novo Nordisk) y análogos de adenosina, así como moléculas pequeñas tales como capromorelina (Pfizer), L-252,564 (Merck), MK0677 (Merck), NN7203 (Novo Nordisk), G-7203 (Genentech), S-37435 (Kaken), SM-130868 (Sumitomo) y otros. Tras la identificación de grelina como el ligando endógeno para GHS1A-r, se ha confirmado que estos compuestos interaccionan con GHS1A-r y se comportan como agonistas. Se mostró que muchos de estos compuestos en modelos experimentales presentaban efectos funcionales muy similares a los descritos para la grelina.
Desde el descubrimiento de la grelina y la descripción posterior de la miríada de sus diversos papeles y efectos fisiológicos, los esfuerzos de descubrimiento de fármacos se han expandido a una gama más amplia de posibles aplicaciones terapéuticas tales como trastornos digestivos que requieren terapia procinética. Los ejemplos de tales estados pueden incluir gastroparesia idiopática o diabética, íleo posoperatorio, disfunción intestinal inducida por opiodes, síndrome del intestino corto, pseudo-obstrucción intestinal crónica, emesis, estreñimiento tal como asociado con la fase de hipomotilidad del síndrome del intestino irritable (SII), vaciamiento gástrico retardado asociado con estados debilitantes, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), úlceras gástricas y otros (Murray et al., Gastroenterology 2003, 125:1492-1502). Además, se encuentran a menudo estados similares en medicina veterinaria, lo que implica que los agentes terapéuticos también pueden ser de uso en este área. Por nombrar sólo un ejemplo, el cólico es una disfunción de la motilidad gastrointestinal que constituye la principal causa de muerte entre los caballos.
Según datos de la bibliografía, un estudio interno demostró que la administración intravenosa de grelina a ratones estimula el vaciamiento gástrico de una comida de prueba (DE50 = 0,100 mg/kg, intervalo de confianza del 95% 0,058-0,174). Pero de manera interesante, la grelina administrada hasta 2,5 mg/kg no tuvo ningún efecto en ratones transgénicos con una deleción de GHS1A-r. Estas observaciones confirman que las propiedades procinéticas gastrointestinales de ligandos de grelina están mediadas por la interacción directa con GHS1A-r. Por tanto, se anticipa que moléculas pequeñas que muestran afinidad por el GHS1A-r y que lo activan estimulan en general la motilidad gastrointestinal, y en particular el vaciamiento gástrico.
La actividad procinética de la grelina parece ser independiente de los efectos secretores de hormona de crecimiento y probablemente está mediada por la ruta muscarínica vagal-colinérgica. Los niveles de dosis requeridos son equivalentes a los necesarios para los efectos de secreción de hormona de crecimiento y estimulación del apetito de la hormona (Peeters, Physiol. Pharmacol. 2003, 54 (supl. 4):95-103). Aparte de los efectos de estimulación de GHS1A-r sobre el sistema gastrointestinal, se anticipa también que los agonistas de GHS1A-r afectan a otros sistemas en los que se implicado que la grelina desempeña un papel importante en su funcionamiento. Estos incluyen por ejemplo aspectos de reproducción tales como control de la fertilidad masculina y femenina (anticoncepción) (la grelina inhibe la secreción de la hormona luteinizante así como de la testosterona) (Arvat et al., Endocrine 2001, 14:35-43; Barreiro y Tena-Sempre, Mol Cell Endocrinol 2004, 226:1-9); desarrollo neonatal en el que la grelina influye en la lactancia (Nakahara et al., Biochem Biophys Res Comm 2003, 303:751-755) así como control por la hormona de crecimiento del crecimiento posnatal en niños que nacen pequeños para su edad gestacional (Cianfarani et al., Hormone Research 2006, 65 (supl. 3):70-74); el sistema cardiovascular (la grelina es un potente vasodilatador, por tanto los agonistas de grelina tienen potencial para el tratamiento de insuficiencia cardiaca crónica y cardioprotección: Nagaya y Kangawa, Regul. Pept. 2003, 114:71-77, y Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:146-151; publicación de solicitud de patente internacional WO 2004/014412), así como trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, alteración cognitiva (Carlini et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 299:739-743), depresión incluyendo síntomas de tipo depresivo de estrés crónico (Lutter et al., Nature Neuroscience (2008), vol. 11, n.º 7: 752-753), trastornos neurodegenerativos por ejemplo trastornos con neurodegeneración de la sustancia negra pars compacta, tales como por ejemplo enfermedad de Parkinson (se encontró que la grelina tenía un efecto neuroprotector) (Jiang et al., Experimental neurology (2008) 212: 532-537; Dong et al., J. Mol. Neurosci. (2009), 37:182-189; WO2008/143835). Las propiedades de estimulación del apetito de la grelina indican que los agonistas de GHS1A-r también pueden ser agentes útiles en el tratamiento de estados tales como caquexia y anorexia nerviosa. Además, basándose en otras diversas respuestas a la administración de grelina que se han descrito, también se prevé el uso terapéutico de agonistas de grelina en trastornos tales como: pacientes con bajos niveles de cortisol o síntomas de insuficiencia corticosuprarrenal (estimulación de la liberación de ACTH), alteraciones de los ritmos de sueño-vigilia (la grelina promueve el estado de vigilia (Szentirmai et al., Am J Physiol 2007, 292:R575-R585)), insuficiencia pancreática exocrina tal como en seres humanos afectados por fibrosis quística o pancreatitis crónica (la grelina estimula la secreción pancreática (Am J of Physiol 2006:290:01350-G1358)), protección del órgano durante la pancreatitis (Dembinski et al., J Physiol Pharmacol 2003, 54:561-573,), osteoporosis (la grelina regula directamente la formación de hueso) (Fukushima et al., J Bone Min Res 2005:20:790798)), la memoria y el aprendizaje (Diano et al., Nature Neuroscience 2006, 9:381-388).
Basándose en las observaciones mencionadas anteriormente, se cree que el uso de agonistas de grelina es de interés terapéutico, particularmente para el tratamiento de trastornos digestivos que requieren terapia procinética, tales como por ejemplo gastroparesia idiopática o diabética, íleo posoperatorio, disfunción intestinal inducida por opiodes, síndrome del intestino corto, pseudo-obstrucción intestinal crónica, emesis, estreñimiento tal como asociado con la fase de hipomotilidad del síndrome del intestino irritable (SII), vaciamiento gástrico retardado asociado con estados debilitantes, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), úlceras gástricas, cólico; para el tratamiento de cardiovascular trastornos tales como por ejemplo insuficiencia cardiaca crónica o proporcionar cardioprotección, así como para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tales como por ejemplo ansiedad, alteración cognitiva, depresión incluyendo síntomas de tipo depresivo de estrés crónico, trastornos neurodegenerativos por ejemplo trastornos con neurodegeneración de la sustancia negra pars compacta, tales como por ejemplo enfermedad de Parkinson; para estimular el apetito tal como en el tratamiento de caquexia y anorexia nerviosa; para el tratamiento de pacientes con bajos niveles de cortisol o síntomas de insuficiencia corticosuprarrenal; para el tratamiento de alteraciones del ritmo de sueño-vigilia; para el tratamiento de insuficiencia pancreática exocrina tal como en seres humanos afectados por fibrosis quística o pancreatitis crónica; para la protección del órgano durante la pancreatitis; para el tratamiento de osteoporosis; para mejorar la memoria y el aprendizaje. Los agonistas de grelina también pueden usarse como anticonceptivos.
Debido a su actividad agonista de GHS1A-r, los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables son útiles como medicamento, en particular para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de una enfermedad, cuyo tratamiento o prevención se ve afectada, mediada o facilitada por la activación del receptor GHS1A-r.
En vista de las propiedades farmacológicas descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse como medicamento, en particular pueden usarse como medicamento para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de una enfermedad, cuyo tratamiento o prevención se ve afectada, mediada o facilitada por la activación del receptor GHS1A-r; más en particular los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de una enfermedad, cuyo tratamiento o prevención se ve afectada, mediada o facilitada por la activación del receptor GHS1A-r. En particular, los presentes compuestos pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad, cuyo tratamiento o prevención se ve afectada, mediada o facilitada por la activación del receptor GHS1A-r, en particular para tratar una enfermedad, cuyo tratamiento se ve afectado, mediado o facilitado por la activación del receptor GHS1A-r. Más en particular, los compuestos de la invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir, en particular tratar, un trastorno digestivo que requiere terapia procinética, tal como por ejemplo gastroparesia idiopática o diabética, íleo posoperatorio, disfunción intestinal inducida por opiodes, síndrome del intestino corto, pseudo-obstrucción intestinal crónica, emesis, estreñimiento tal como asociado con la fase de hipomotilidad del síndrome del intestino irritable (SII), vaciamiento gástrico retardado asociado con estados debilitantes, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), úlceras gástricas, cólico; un trastorno cardiovascular tal como por ejemplo insuficiencia cardiaca crónica o proporcionar cardioprotección; un trastorno del sistema nervioso central tal como por ejemplo ansiedad, alteración cognitiva, depresión incluyendo síntomas de tipo depresivo de estrés crónico, trastornos neurodegenerativos por ejemplo trastornos con neurodegeneración de la sustancia negra pars compacta, tales como por ejemplo enfermedad de Parkinson; osteoporosis; alteración del ritmo de sueño-vigilia; insuficiencia pancreática exocrina tal como en seres humanos afectados por fibrosis quística o pancreatitis crónica; para estimular el apetito tal como en el tratamiento de caquexia y anorexia nerviosa; para el tratamiento de un paciente con bajos niveles de cortisol o síntomas de insuficiencia corticosuprarrenal; para la protección del órgano durante la pancreatitis; para aumentar la memoria y el aprendizaje.
En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se proporciona un método de tratamiento de un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece, o un método de prevención de que un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, padezca una enfermedad, cuyo tratamiento o prevención se ve afectada, mediada o facilitada por la activación del receptor GHS1A-r; en particular un método de tratamiento de un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece una enfermedad, cuyo tratamiento se ve afectado, mediado o facilitado por la activación del receptor GHS1A-r. Dichos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, a un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano.
La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar una enfermedad, cuyo tratamiento
o prevención se ve afectada, mediada o facilitada por la activación del receptor GHS1A-r; en particular para tratar una enfermedad, cuyo tratamiento se ve afectado, mediado o facilitado por la activación del receptor GHS1A-r. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar sistemáticamente fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como principio activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma farmacéutica unitaria adecuada, particularmente, para administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, disoluciones inyectables en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida, que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una pipeta para aplicación en la piel, como una pomada.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para la administración mediante esta manera. Por tanto, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de disoluciones, suspensiones o polvos secos mediante inhalación o insuflación oral o nasal es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica en forma de gotas, en particular colirios. Dichos colirios pueden estar en forma de una disolución o una suspensión. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de disoluciones o suspensiones como colirios es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de farmacéutica unitaria por su facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma farmacéutica unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos.
La dosificación y frecuencia exactas de administración dependen del compuesto de fórmula (I) particular usado, el estado particular que está tratándose, la gravedad del estado que está tratándose, la edad, el peso, el sexo, el grado de trastorno y el estado físico general del paciente particular así como otros medicamentos que puede estar tomando el individuo, tal como saben bien los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde el 0,05 hasta el 99% en peso, más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 70% en peso, incluso más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 50% en peso del principio activo, y, desde el 1 hasta 99,95% en peso, más preferiblemente desde el 30 hasta el 99,9% en peso, incluso más preferiblemente desde el 50 hasta el 99,9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en el peso total de la composición.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Parte experimental
A continuación en el presente documento, el término “DCM” significa diclorometano, “MeOH” significa metanol, “EtOAc” significa acetato de etilo, “DIPE” significa diisopropil éter, “THF” significa tetrahidrofurano, “CL-EM” significa cromatografía de líquidos/espectrometría de masas, “eq.” significa equivalente, “HPLC” significa cromatografía de líquidos de alta resolución, “t.a.” significa temperatura ambiente, “Rh(COD)2BF4” significa tetrafluoroborato(1-) de bis[(1,2,5,6-η)-1,5-ciclooctadieno]rodio(1+), “Ir(COD)2BF4” significa tetrafluoroborato(1-) de bis[(1,2,5,6-η)-1,5ciclooctadieno]iridio(1+), “Pd(OAc)2” significa acetato de paladio, “X-Phos” significa diciclohexil[2’,4’,6’-tris(1
5 metiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]-fosfina, “Xantphos” significa (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina], “CFS” significa cromatografía de fluidos supercríticos, “MeI” significa yoduro de metilo, “NH4OAc” significa acetato de amonio, “c.s.” significa cantidad suficiente y “t.a.” significa temperatura ambiente.
A. PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS
10 Ejemplo A1
a-1) Preparación del producto intermedio 1
Se mezcló una mezcla de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ona (37,2 ml, 0,2480 mol), 1-bromo-4clorobenceno (47,4 g, 0,2480 mol) y Cs2CO3 (179,2 g) en xileno (600 ml) y se purgó con N2. Se añadieron Pd(OAc)2 (2,8 g) y X-Phos (11,6 g) y se calentó la mezcla de reacción hasta 150ºC. Posteriormente, se enfrió la mezcla hasta
20 t.a. y se filtró. Se diluyó el filtrado con DCM. Se lavó esta mezcla orgánica con una disolución de NH4Cl acuosa, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante destilación (destilación de Kugelrohr) para proporcionar 44 g del producto intermedio 1 (66%).
a-2) Preparación del producto intermedio 1 25
Se agitó una mezcla de THF (100 ml), Pd(OAc)2 (1,4 g, 0,0062 mol) y terc-butóxido de sodio (8,3 g, 0,0870 mol) durante 15 minutos a t.a. bajo atmósfera de N2. Entonces, en primer lugar se añadió tris(1,1-dimetiletil)fosfina (1,3 g, 30 0,0062 mol), posteriormente se añadió 1-bromo-4-clorobenceno (10,8 g, 0,0560 mol) y finalmente se añadió 6,7,8,9tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ona (10 g, 0,0624 mol). Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta 50ºC y se mantuvo la mezcla a esta temperatura durante 3 horas tras lo cual se agitó durante la noche a t.a. Se calentó de nuevo la mezcla durante 4 horas a 75ºC y entonces se enfrió hasta t.a. Se extinguió la mezcla con una disolución saturada de NH4Cl y se extrajo 3x con DCM. Se lavaron los extractos orgánicos combinados (H2O), se secaron
35 (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se concentraron las fracciones puras a vacío. Se trituró el residuo en n-hexano. Se separó el precipitado por filtración y se secó (40ºC, 2 horas) para proporcionar 2,9 g del producto intermedio 1.
b) Preparación del producto intermedio 2 40
CIS, estereoquímica relativa
Se secó CeCl3 (112 g, 0,450 mol) durante la noche a 140ºC y entonces se enfrió hasta t.a. y se agitó en THF (c.s.) 45 durante 90 minutos. Se enfrió la suspensión de color blanco hasta -78ºC y se añadió bromuro de vinilmagnesio (0,7 M en THF) (450 ml, 0,315 mol) gota a gota a lo largo de 30 minutos. Se agitó la suspensión de color naranja
claro durante 30 minutos y se añadió una mezcla del producto intermedio 1 (40 g, 0,150 mol) en THF (500 ml) gota a gota a lo largo de 30 minutos. Se permitió que se calentara lentamente la mezcla de reacción durante la noche hasta
t.a. Posteriormente, se extinguió la mezcla con una disolución de NH4Cl acuosa. Se separó el residuo pegajoso por filtración y se lavó con éter. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con éter. Se lavaron las fases orgánicas combinadas (H2O), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporó el filtrado para proporcionar un aceite marrón espeso. Rendimiento: producto intermedio 2.
c) Preparación del producto intermedio 14
10 CIS, estereoquímica relativa
Se agitó el producto intermedio 2 (1 g, 0,0033 mol) en THF (50 ml). Se añadió NaH (0,3 g, 0,006 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió MeI y se agitó la mezcla de reacción durante la noche.
15 Posteriormente, se concentró la mezcla, se lavó (H2O), se secó, se filtró y se evaporó el disolvente (a vacío). Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/heptano 50/50). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,7 g del producto intermedio 14.
Ejemplo A2
20 a) Preparación del producto intermedio 3
25 Se mezcló una mezcla de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ona (18,6 ml, 0,124 mol), (4-bromofenoxi)-tercbutildimetilsilano (30,34 ml, 0,124 mol) y CsCO3 (89,6 g) en xileno (400 ml) y se purgó con N2. Posteriormente, se añadieron Pd(OAc)2 (1,4 g) y X-Phos (5,80 g) y se calentó la mezcla de reacción hasta 150ºC y se agitó durante la noche a 80ºC. Se enfrió la mezcla hasta t.a., se filtró, se diluyó con DCM, se lavó (disolución de NH4Cl), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Tras el tratamiento final, se purificó el residuo mediante HPLC en fase
30 inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice desactivada para base) 8 !m, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: disolución de NH4HCO3 al 0,25% en agua; Fase B: MeOH; Fase C: CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas. Tras el tratamiento final, se obtuvieron 6,61 g del producto intermedio 3.
b) Preparación del producto intermedio 4 35
CIS, estereoquímica relativa
Se agitó CeCl3 (14,7 g) en THF (150 ml; seco) para formar una suspensión. Se agitó esta mezcla durante 2 horas.
40 Entonces, se añadió bromuro de vinilmagnesio (0,7 M en THF) (57 ml, 0,040 mol) gota a gota a lo largo de 15 minutos a -78ºC. Posteriormente, se añadió el producto intermedio 3 (6,61 g, 0,018 mol) gota a gota a lo largo de 90 minutos y se agitó la mezcla a -78ºC durante 2 horas. A continuación, se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta t.a. (durante la noche). Entonces, se enfrió de nuevo la mezcla hasta 0ºC y se extinguió con una disolución de NH4Cl. Se filtró la mezcla sobre Dicalite. Se evaporó el disolvente y se añadió DCM al residuo. Se lavó esta mezcla orgánica (disolución de NH4Cl), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente: desde heptano hasta DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6,05 g del producto intermedio 4 (85%).
Ejemplo A3
a) Preparación del producto intermedio 5
10 Se agitó una mezcla de 2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ona (2 g, 0,0120 mol), 2-acetoxi-1-propeno (2,9 ml, 0,0260 mol) y ácido p-toluenosulfónico (0,24 g, 0,0010 mol) y se sometió a reflujo durante la noche. Se añadió EtOAc. Se lavó la fase orgánica con K2CO3 (disolución al 10%), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3,2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 95/5;
15 15-40 !m). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Proporcionando: 2,6 g del producto intermedio 5 (100%).
b) Preparación del producto intermedio 6
Se añadió una disolución de Pd(OAc)2 (0,03 g, 0,0001 mol) y tri-O-tolilfosfina (0,08 g, 0,0002 mol) a una disolución del producto intermedio 5 (2,6 g, 0,0130 mol) en tolueno (25 ml). Posteriormente, se añadieron bromobenceno (1,5 ml, 0,0140 mol) y tributilmetoxiestannano (3,7 ml, 0,0130 mol) y se agitó la mezcla de reacción y se sometió a
25 reflujo durante la noche. Se añadió K2CO3 y se filtró la mezcla sobre Celite. Se lavó el Celite con EtOAc. Se lavó el filtrado (disolución acuosa saturada de NaCl), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,7 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 97/3; 1540 !m). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,1 g del producto intermedio 6. (36%).
30 Ejemplo A4
a) Preparación del producto intermedio 7
Se agitó una mezcla de 2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ona (3,8 g, 0,023 mol), 5-bromo-2-metilpiridina (4 g, 0,023 mol), Cs2CO3 (18 g) y xileno (100 ml) y se purgó con N2 durante 20 minutos. Se añadieron Pd(OAc)2 (0,27 g) y X-Phos (1,18 g) y se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo bajo atmósfera de N2 durante 5 horas.
40 Entonces, se enfrió la mezcla y se filtró. Se lavó el filtrado con una disolución de NH4Cl acuosa. Se secó la fase orgánica y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4,5 g del producto intermedio 7.
b) Preparación del producto intermedio 8
CIS, estereoquímica relativa
5 Se secó CeCl3 (5,9 g) durante la noche a vacío a 140ºC. Se agitó el CeCl3 secado en THF (60 ml) durante 2 horas bajo atmósfera de N2. Se enfrió esta mezcla hasta -78ºC y se añadió bromuro de vinilmagnesio (32 ml, 0,032 mol; disolución 1 M en THF) a lo largo de un periodo de 10 minutos. Posteriormente, se añadió el producto intermedio 7 (2,2 g, 0,008 mol) en THF (50 ml) a lo largo de 30 minutos. Se permitió que se calentara la mezcla de reacción hasta
10 t.a. y se agitó durante 1 hora. Entonces, se enfrió la mezcla de reacción sobre hielo y se añadió una disolución de NH4Cl acuosa (6 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora y entonces se filtró. Se secó el filtrado, se filtró y se evaporó el disolvente del filtrado. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,2 g del producto intermedio 8.
15 Ejemplo A5
a) Preparación del producto intermedio 9
20 Se agitó una mezcla de 1-bromo-4-metilbenceno (3,2 g, 0,018709 mol), 2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ona (3 g, 0,018497 mol), Cs2CO3 (18 g, 0,055245 mol) y xileno (100 ml) y se purgó con N2 durante 20 minutos. Se añadieron Pd(OAc)2 (0,27 g, 0,000456 mol) y X-Phos (1,18 g) y se sometió la mezcla de reacción a reflujo bajo N2 durante 5 horas. Entonces, se enfrió la mezcla y se filtró. Se lavó el filtrado con una disolución de NH4Cl. Se secó la fase
25 orgánica y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4 g del producto intermedio 9 (85,7%).
b) Preparación del producto intermedio 10
30 CIS, estereoquímica relativa
Se secó CeCl3 (10,8 g, 0,043818 mol) durante la noche a vacío a 140ºC. Se agitó el CeCl3 secado en THF (150 ml) durante 2 horas (bajo atmósfera de N2). Entonces, se enfrió la mezcla hasta -78ºC y se añadió bromuro de 35 vinilmagnesio (4 equivalentes; disolución 1 M en THF) en 10 minutos. Posteriormente, el producto intermedio 9 (4 g, 0,015853 mol) y THF (50 ml) en 30 minutos. Se permitió que se calentara la mezcla de reacción hasta t.a. y se agitó durante la noche. Entonces, se enfrió la mezcla sobre hielo y se añadieron 10 ml de una disolución de NH4Cl. Se agitó la mezcla durante 1 hora y entonces se filtró. Se secó el filtrado, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones
40 deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,4 g del producto intermedio 10 (76,5%).
Se calentó una mezcla de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ona (1,6 g, 0,010 mol), 5-bromo-2-metilpiridina (1,7 g, 0,010 mol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,0005 mol), X-Phos (0,477 g, 0,001 mol) y Cs2CO3 (6,5 g, 0,022 mol) en xileno (c.s.) durante la noche a 140ºC. Entonces, se enfrió la mezcla de reacción, se evaporó el disolvente y se purificó el
10 residuo mediante cromatografía en columna de Biotage eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-5%/DCM. Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, proporcionando el producto intermedio 11.
b) Preparación del producto intermedio 12
15 CIS, estereoquímica relativa
Se secó CeCl3 (7,46 g, 0,020 mol) a 80ºC bajo 0,02 mBar durante 2 horas, Entonces, a 110ºC durante 1 hora y finalmente a 140ºC durante 2 horas. Tras enfriar, se agitó el polvo de color blanco en THF seco (75 ml) bajo 20 atmósfera de N2 a t.a. durante 90 minutos. Se enfrió esta suspensión de color blanco hasta -78ºC y se añadió bromuro de vinilmagnesio (0,7 M en THF) (20 ml) gota a gota para obtener una suspensión de color amarillo claro. Tras 1 hora, se añadió el producto intermedio 11 (1,65 g, 0,00657 mol) en THF (c.s.) gota a gota a -78ºC y se agitó la mezcla durante 1 hora. Posteriormente, se calentó la mezcla hasta -20ºC y se extinguió la mezcla con una disolución de NH4Cl acuosa. Entonces, se diluyó la mezcla con H2O adicional y se filtró a través de Celite. Se extrajo
25 el filtrado con éter, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5%/DCM. Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Se llevó el aceite resultante a DIPE y se añadió n-heptano. Cristalizó un sólido que se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,12 g del producto intermedio 12 (sólido de color blanquecino).
30 Ejemplo A7
Preparación del producto intermedio 13
35 Se agitó una mezcla de acetato de 6,7-dihidro-5H-benzociclohepten-9-ol (3 g, 0,0150 mol), 1-bromo-3metoxibenceno (2,2 ml, 0,0180 mol), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)-paladio (0,23 g, 0,0082 mol) y tributilmetoxiestannano (0,23 g, 0,0082 mol) en tolueno (30 ml) y se sometió a reflujo durante la noche. Se añadió KF (10%) y se agitó la mezcla durante la noche a t.a. Se filtró el precipitado sobre Celite. Se lavó el Celite con EtOAc.
40 Se extrajo el filtrado con EtOAc y se lavaron las fases orgánicas combinadas (con disolución acuosa saturada de NaCl). Se secó la fase orgánica separada (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc de 95/5 a 90/10; 20-45 !m). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 1,8 g del producto intermedio 13 (45%).
Se calentó una mezcla de 7-cloro-3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona (9,8 g, 0,050 mol), 4-bromo-N,N-dimetilbencenamina (9,5 g, 0,050 mol), X-Phos (2,4 g), Cs2CO3 (4,11 g) y Pd(OAc)2 (0,65 g) en xileno (150 ml) hasta 110120ºC durante 6 horas bajo atmósfera de N2. Tras la reacción, se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente. Se
10 purificó el residuo mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 1/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir de etanol para dar 8,2 g del producto intermedio 15 como un sólido de color púrpura (rendimiento del 51,9%).
b) Preparación del producto intermedio 16 15
CIS, estereoquímica relativa
Se seca CeCl3 (0,0239 mol) durante la noche a vacío a 140ºC. Se agita el CeCl3 secado en THF (60 ml) durante 2
20 horas bajo atmósfera de N2. Se enfría esta mezcla hasta -78ºC y se añade bromuro de vinilmagnesio (0,032 mol; disolución 1 M en THF) a lo largo de un periodo de 10 minutos. Posteriormente, se añade el producto intermedio 15 (0,008 mol) en THF (50 ml) a lo largo de 30 minutos. Se permite que se caliente la mezcla de reacción hasta t.a. y se agita durante 1 hora. Entonces, se enfría la mezcla de reacción sobre hielo y se añade una disolución de NH4Cl acuosa (6 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora y entonces se filtra. Se seca el filtrado, se filtra y se
25 evapora el disolvente del filtrado. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna. Rendimiento: producto intermedio 16.
Ejemplo A9
30 a) Preparación del producto intermedio 17
Se calentó una mezcla de 3,4-dihidro-9-metoxi-1-benzoxepin-5(2H)-ona (1,92 g, 0,010 mol), 4-bromo-N,N-dimetil
35 bencenamina (2,0 g, 0,010 mol), X-Phos (0,48 g), Cs2CO3 (6,54 g) y Pd(OAc)2 (0,12 g) en xileno (40 ml) hasta 110120ºC durante 12 horas bajo atmósfera de N2. Tras la reacción, se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 10/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en etanol para dar 1,2 g del producto
5 CIS, estereoquímica relativa
Se seca CeCl3 (0,0239 mol) durante la noche a vacío a 140ºC. Se agita el CeCl3 secado en THF (60 ml) durante 2 horas bajo atmósfera de N2. Se enfría esta mezcla hasta -78ºC y se añade bromuro de vinilmagnesio (0,032 mol; 10 disolución 1 M en THF) a lo largo de un periodo de 10 minutos. Posteriormente, se añade el producto intermedio 17 (0,008 mol) en THF (50 ml) a lo largo de 30 minutos. Se deja calentar la mezcla de reacción hasta t.a. y se agita durante 1 hora. Entonces, se enfría la mezcla de reacción sobre hielo y se añade una disolución de NH4Cl acuosa (6 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora y entonces se filtra. Se seca el filtrado, se filtra y se evapora el disolvente del filtrado. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna. Rendimiento: producto intermedio
15 18.
Las tablas 1 a 3 enumeran compuestos de fórmula (II), que se prepararon por analogía con los ejemplos anteriores (N.º Ej.) y se usaron durante la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
20 Tabla 1
(±)-CIS (5S,6R;5R,6S) (estereoquímica relativa)
N.º P. int.
N.º Ej. R2 A-(R1)n
19
A1.b --H
20
A1.b --H
21
A1.b --H
22
A1.b --H
23
A1.b --H
2
A1.b --H
14
A1.c --CH3
24
A1.b --H
25
A1.b --H
26
A1.b --H
27
A1.b --H
28
A1.b --H
29
A1.b --H
4
A2.b --H
30
A1.b --H
31
A1.b --H
32
A1.b --H
33
A1.b --H
34
A1.b --H
35
A1.b --H
Tabla 2 Tabla 3
(±)-CIS (4R,5S;4S,5R) (estereoquímica relativa)
N.º P. int.
N.º Ej. A-(R1)n
10
A5.b
36
A5.b
37
A5.b
38
A5.b
39
A5.b
8
A4.b
40
A4.b
41
A4.b
(±)-CIS (4R,5S;4S,5R) (estereoquímica relativa)
N.º P. int.
N.º Ej. R5a R5b
16
A8.b -Cl --H
18
A9.b --H --OCH3
B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS Ejemplo B1 a-1) Preparación de compuestos 1, 3 y 4
Compuesto 1 (CIS, estereoquímica relativa; base libre) Compuesto 3 ([a]D20=+8,02º (0,6112% en p/v, DMF); sal de oxalato) 10 Compuesto 4 ([a]D20=-7,69º (0,5335% en p/v, DMF); sal de oxalato)
Se agitó una mezcla del producto intermedio 2 (15 g, 0,050 mol), Rh(COD)2BF4 (0,02 g), Ir(COD)2BF4 (0,05 g) y Xantphos (0,12 g) en dimetilamina (30% en MeOH) (8 ml), THF (50 ml) y MeOH (50 ml) bajo atmósfera de CO/H2 (7/33 atm) durante 32 horas a 100ºC. Posteriormente, se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo 15 mediante cromatografía en columna (eluyente: en primer lugar DCM; después MeOH al 5%/DCM; finalmente (MeOH/NH3) al 10% /DCM). Se recogieron las fracciones puras proporcionando 4 g de un aceite de color amarillo que cristalizó en reposo. Se trituró el sólido en heptano y se recogió mediante filtración. Se secó el producto durante la noche (50ºC, vacío), proporcionando 2,24 g del compuesto 1 como un sólido de color crema (mezcla de CIS). Se cristalizó una segunda fracción en el filtrado proporcionando un segundo lote (0,390 g) del compuesto 1 como 20 cristales de color blanco (mezcla de CIS). Se separó adicionalmente una parte del primero lote (2 g) del compuesto 1 en sus enantiómeros mediante CFS preparativa (carga: 55 mg/1,5 ml; columna AD-H de Chiralpak (30x250 mm); fase móvil (mantenido durante 9 minutos): el 25% de MeOH (+2-propilamina al 0,2%)/el 75% de CO2) flujo: 50 ml/min; temperatura del calentador de columna: 40ºC; presión de la boquilla: 100 bar). Se recogieron dos fracciones del producto diferentes y se evaporó el disolvente. El compuesto que se eluyó en primer lugar a partir de la columna
25 (como base libre), se cristalizó como una sal de oxalato proporcionando 1,00 g del compuesto 3. El compuesto que se eluyó en segundo lugar a partir de la columna (como base libre), se cristalizó como una sal de oxalato proporcionando 1,00 g del compuesto 4.
a-2) Preparación de compuestos 2, 3 y 4 30
Compuesto 2 (CIS, estereoquímica relativa; sal de oxalato) Compuesto 3 ([a]D20=+8,02º (0,6112% en p/v, DMF); sal de oxalato) Compuesto 4 ([a]D20=-7,69º (0,5335% en p/v, DMF); sal de oxalato)
35 Se hizo reaccionar una mezcla del producto intermedio 2 (5 g, 0,016 mol), dimetilamina (30% en MeOH) (3 ml), Rh(COD)2BF4 (0,008 g), Ir(COD)2BF4 (0,02 g) y Xantphos (0,048 g) en MeOH/tolueno (40 ml; 1/1) bajo atmósfera de CO/H2 (7/33 atm) durante 32 horas a 100ºC. Se llevó a cabo esta reacción 4 veces. Se purificaron los lotes combinados mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: primero DCM; después, MeOH al
40 5%/DCM; finalmente (MeOH/NH3) al 5%/DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, proporcionando 15 g de un petróleo crudo. Se llevó este aceite a 2-propanol y se trató con ácido oxálico. Se recogió el sólido y se secó a vacío, proporcionando 10 g del compuesto 2, un sólido de color blanco (mezcla de CIS). Se separó el compuesto 2 en enantiómeros mediante CFS preparativa (columna AD-H de Chiralpak (30x250 mm); fase móvil: el 28% de MeOH (+2-propilamina al 0,2%)/el 72% de CO2); flujo: 50 ml/min; temperatura del calentador de
45 columna: 40ºC; presión de la boquilla: 100 bar). Se recogieron dos fracciones del producto diferentes y se evaporó el disolvente. El compuesto que se eluyó en primer lugar a partir de la columna, se convirtió en el oxalato. Rendimiento: 4,1 g del compuesto 3. El compuesto que se eluyó en segundo lugar a partir de la columna, se convirtió en el oxalato. Rendimiento: 4,05 g del compuesto 4.
b) Preparación de compuestos 1, 3, 4, 5 y 6
Compuesto 1 (CIS, estereoquímica relativa; base libre)
5 Compuesto 5 (base libre)
Compuesto 5a (sal de HCl)
Compuesto 6 (base libre)
Compuesto 6a (sal de HCl)
Compuesto 3 ([a]D20=+8,02º (0,6112% en p/v, DMF); sal de oxalato) 10 Compuesto 4 ([a]D20=-7,69º (0,5335% en p/v, DMF); sal de oxalato)
Se agitó una mezcla de 3-cloro-N,N-dimetil-1-propanamina * (cantidad pequeña), Mg (1,45 g, 0,0610 mol) y 1,2
dibromoetano (cantidad pequeña) en THF (2 ml) a 60ºC. Posteriormente, se añadió una disolución de clorhidrato de
3-cloro-N,N-dimetil-1-propanamina (7,4 g, 0,0610 mol) en THF (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 15 hora y entonces se enfrió hasta 5ºC. Se añadió lentamente una disolución del producto intermedio 1 (5,5 g, 0,02 mol)
en THF (50 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 18 horas. Se añadió una disolución saturada de NH4Cl y se extrajo
la mezcla resultante con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se
purificó el residuo (6,3 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH
desde 96/4/0,3 hasta 95/5/0,5; 15-40 !m). Se recogieron las fracciones deseadas, proporcionando 2,35 g del 20 compuesto 1 (mezcla de CIS). Se purificó el compuesto 1 mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(Chiralpak AD; eluyente: heptano/2-propanol/Et3N 97/3/0,1). Se recogieron dos fracciones diferentes y se evaporó el
disolvente. El compuesto que se eluyó en primer lugar a partir de la columna proporcionó 1,1 g del compuesto 5
(base libre). El compuesto que se eluyó en segundo lugar a partir de la columna proporcionó 1,1 g del compuesto 6
(base libre). Se disolvió parte del compuesto 5 (1 g) en 2-propanol y se convirtió en la sal de HCl con HCl/2-propanol 25 (1,1 eq.; 5 N). Se separó el precipitado por filtración y se secó. Se llevó el residuo a MeOH y se concentró. Se
añadió dietil éter al residuo y se concentró la mezcla, proporcionando 0,9 g del compuesto 5a (sal de HCl). También
se convirtió una parte del compuesto 6 (1 g) en la sal de HCl mediante el mismo procedimiento, proporcionando
1,0 g del compuesto 6a (sal de HCl). Se convirtió el compuesto 5a (0,9 g) de nuevo en la base libre con
H2O/K2CO3/DCM, proporcionando 0,9 g de la base libre. Se disolvió esta base libre en 2-propanona y se convirtió en 30 la sal de ácido etanodioico. Se separó el precipitado por filtración y se secó. Se cristalizó este precipitado en 2
propanona/dietil éter. Se separó el producto por filtración y se secó para proporcionar 0,8 g del compuesto 4.
También se convirtió el compuesto 6a (1,0 g) en su forma básica. Se disolvió el residuo (0,8 g) en 2-propanona y se
convirtió en la sal de ácido etanodioico. Se separó el precipitado por filtración y se secó. Se cristalizó este
precipitado en 2-propanona/dietil éter. Se separó el producto por filtración y se secó, proporcionando 0,82 g del 35 compuesto 3.
* Se añadió lentamente una disolución saturada de NaHCO3 (205 ml) a una suspensión de clorhidrato de 3-cloroN,N-dimetil-1-propanamina (25 g, 0,158 mol, CAS [4584-46-7]) en Et2O (200 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 1 hora, Entonces, se saturó con K2CO3 (sólido). Se extrajo la mezcla con Et2O. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4
40 y se concentró a TA a vacío para proporcionar 15,5 g de 3-cloro-N,N-dimetil-1-propanamina (rendimiento del 75%).
Ejemplo B2
Preparación del compuesto 7 45
Compuesto 7 (CIS, estereoquímica relativa) Se hizo reaccionar una mezcla del producto intermedio 4 (0,4 g, 0,00101 mol), morfolino (0,3 g), Rh(COD)2BF4
(0,004 g), Ir(COD)2BF4 (0,01 g) y Xantphos (0,024 g) en MeOH/THF (40 ml; 1/1) bajo atmósfera de CO/H2 (7/33 atm) en un tubo cerrado durante 32 horas a 100ºC. Entonces, se enfrió la mezcla hasta t.a., se filtró, y se evaporó el filtrado (a vacío). Se purificó el producto mediante HPLC de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice desactivada para base) 8 !m, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: el 90% de una
5 disolución de NH4OAc al 0,5% en agua + el 10% de CH3CN; fase B: MeOH; fase C: CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo el concentrado acuoso con DCM y se lavó con una disolución acuosa de Na2CO3 (10%; 2 x). Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir de DIPE, se separó por filtración y se secó. Se obtuvo el compuesto 7 como un polvo de color blanco.
10 Ejemplo B3
Preparación del compuesto 8
15 Compuesto 8a (CIS, estereoquímica relativa; base libre) Compuesto 8 (CIS, estereoquímica relativa; sal de oxalato)
Se agitó una cantidad pequeña de 3-cloro-N,N-dimetil-1-propanamina (obtenida tal como se describe en B1b), Mg
20 (0,5 g, 0,02 mol) y 1,2-dibromoetano (cantidad pequeña) en THF (2 ml) a 60ºC. Se añadió lentamente una disolución de clorhidrato de 3-cloro-N,N-dimetil-1-propanamina (0,02 mol) en THF (15 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora y entonces se enfrió hasta 50ºC. Se añadió lentamente una disolución del producto intermedio 6 (1,1 g, 0,0070 mol) en THF (10 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se
25 purificó el residuo (1,5 g) mediante cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,5; 15-40 !m). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,1 g del compuesto 8a (base libre; 80%). Se disolvió esta fracción en 2-propanona y se convirtió en la sal de ácido etanodioico (= sal de oxalato). Se separó el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 0,6 g del compuesto 8.
30 Ejemplo B4
Preparación del compuesto 9
35 Compuesto 9 (CIS, estereoquímica relativa)
Se hizo reaccionar una mezcla del producto intermedio 8 (1,3 g, 0,0046 mol), dimetilamina (2 ml de una disolución de MeOH), Rh(COD)2BF4 (0,004 g), Ir(COD)2BF4 (0,010 g) y Xantphos (0,024 g) en MeOH/THF (40 ml; 1/1) bajo atmósfera de CO/H2 (7/32 atm) durante 32 horas a 100ºC. Tras enfriar, se filtró la mezcla de reacción y se concentró
40 el filtrado a vacío. Se purificó el residuo (1,6 g) mediante HPLC en fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice desactivada para base) 8 !m, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con una disolución de tampón y disolventes orgánicos. Posteriormente, se desaló el producto mediante HPLC. Se recogieron las fracciones del producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 0,6 g del compuesto 9.
5 Compuesto 10 (CIS, estereoquímica relativa)
Se lleva a cabo la reacción en una autoclave bajo atmósfera de N2. Se cargó una mezcla del producto intermedio 10 (1 g, 0,003567 mol), Rh(COD)2BF4 (0,001448 g), Ir(COD)2BF4 (0,001766 g), Xantphos (0,020616 g) y N
10 metilbencenometanamina (2 equivalentes, 0,864429 g, 0,007133 mol) en MeOH/THF (40 ml, 1/1) en el autoclave y se presurizó el autoclave hasta 50 bar de CO/H2 (1/3). Se hizo reaccionar la mezcla durante 32 horas a 100ºC. Entonces, se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,8 g del compuesto 10.
15 b) Preparación del compuesto 11
Compuesto 11a (CIS, estereoquímica relativa; base libre) Compuesto 11 (CIS, estereoquímica relativa; sal de oxalato)
20 Se suspendió Pd/C al 10% (0,100 g) en MeOH (50 ml) bajo flujo de N2. Se añadió el compuesto 10 (0,9 g, 0,002166 mol) y se agitó la mezcla de reacción a 25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 equivalente. Se separó el catalizador por filtración sobre Dicalite. Se concentró el filtrado y se cristalizó el residuo (compuesto 11a; base libre) como la sal de oxalato en dietil éter/2-propanol/ácido oxálico en 2-propanol. Rendimiento: 0,420 g
25 del compuesto 11.
Ejemplo B6
a) Preparación del compuesto 12 30
Compuesto 12 (CIS, estereoquímica relativa; sal de oxalato)
Se lleva a cabo la reacción en un autoclave bajo atmósfera de N2. Se cargó una mezcla del producto intermedio 12
35 (0,935 g, 0,003347 mol), Rh(COD)2BF4 (0,001359 g), Ir(COD)2BF4 (0,001658 g), Xantphos (0,019364 g) y dimetilamina (disolución 2,0 M en MeOH) (2 equivalentes) en MeOH/THF (40 ml, 1/1) en el autoclave y se presurizó el autoclave hasta 50 bar de CO/H2 (1/3). Se hizo reaccionar la mezcla durante 32 horas a 100ºC. Se filtró la mezcla de reacción, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: en primer lugar DCM; después, MeOH al 5%/DCM; finalmente (MeOH/NH3) al 5%/DCM). Se recogieron
40 las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, proporcionando un aceite que se cristalizó como un oxalato. Rendimiento: 0,120 g del compuesto 12 (8,37%; sólido higroscópico de color blanco, sal de oxalato).
b) Preparación del compuesto 16
Compuesto 16 (CIS, estereoquímica relativa; .2 HCl)
5 Se agitó una mezcla del producto intermedio 12 (0,1 g, 0,0004 mol), 1 ml de una disolución de dimetilamina (en MeOH), Rh(COD)2BF4 (0,002 g), Ir(COD)2BF4 (0,005 g) y Xantphos (0,012 g) en THF/MeOH (20 ml) bajo 7 atm de
purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa (Sh
10 8 !m, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: el 90% del una disolución de NH4OAc al 0,5% en agua + el 10% de CH3CN; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas. Tras el tratamiento final, se llevó el residuo en DIPE y se trató con 2-propanol/HCl. Se recogió el sólido y se secó en el horno (higroscópico), proporcionando el compuesto 16 como una sal de HCl (.2 HCl)
15 Ejemplo B7
Preparación del compuesto 13
20 Compuesto 13 (CIS, estereoquímica relativa; .HCl)
Se hizo reaccionar una mezcla del producto intermedio 2 (0,4 g, 0,0013 mol), 2-metoxi-N-metiletanamina (0,3 g, 0,00337 mol), Rh(COD)2BF4 (0,004 g), Ir(COD)2BF4 (0,010 g) y Xantphos (0,024 g) en MeOH/THF (40 ml; 1/1) bajo atmósfera de CO/H2 (7/33 atm) en un tubo cerrado durante 32 horas a 100ºC. Tras enfriar hasta t.a., se filtró la
25 disolución y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante HPLC en fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice desactivada para base) 8 !m, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: una disolución de NH4HCO3 al 0,25% en agua; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas y se sometieron a tratamiento final. Se disolvió el producto en DIPE y se añadió HCl/2-propanol para obtener el compuesto 13 como una sal de HCl.
30 Ejemplo B8
Preparación del compuesto 14
Compuesto 14a (CIS, estereoquímica relativa; base libre)
Compuesto 14 (CIS, estereoquímica relativa; sal de oxalato)
Se calentó una cantidad pequeña de 3-cloro-N,N-dimetil-1-propanamina (obtenida tal como se describe en B1b), Mg
40 (0,5 g, 0,02 mol) y 1,2-dibromoetano (cantidad pequeña) en THF (2 ml) a 60ºC. Cuando comenzó la reacción, se añadió lentamente una disolución de clorhidrato de 3-cloro-N,N-dimetil-1-propanamina (2,5 g, 0,02 mol) en THF (25 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 60ºC y entonces se enfrió hasta 5ºC. Se añadió lentamente una disolución del producto intermedio 13 (1,8 g, 0,0070 mol) en THF (25 ml). Se agitó la mezcla durante la noche a
t.a. Se añadió NH4Cl (10%) y se filtró la mezcla sobre Celite. Se extrajo el filtrado con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,2; 15-40 !m). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando el compuesto 14a (base libre). Se convirtió 1 g del compuesto 14a en la sal de oxalato, proporcionando 0,615 g del compuesto 14.
Ejemplo B9
Preparación del compuesto 15
10 Compuesto 15 (CIS, estereoquímica relativa)
Se agitó una mezcla del producto intermedio 14 (0,5 g, 0,0016 mol), una disolución de dimetilamina (1 ml; en MeOH), Rh(COD)2BF4 (0,004 g), Ir(COD)2BF4 (0,010 g) y Xantphos (0,024 g) en THF/MeOH (40 ml; 1/1) durante 32
15 horas a 100ºC bajo atmósfera de CO/H2 (7 atm/32 atm). Tras enfriar, se filtró la mezcla de reacción y se concentró a vacío. Se purificó el residuo dos veces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,0685 g del compuesto 15.
20 Ejemplo 10
Preparación del compuesto 17
25 Compuesto 17 (CIS, estereoquímica relativa)
Se lleva a cabo la reacción en un autoclave bajo atmósfera de N2. Se carga una mezcla del producto intermedio 16 (0,003347 mol), Rh(COD)2BF4 (0,001359 g), Ir(COD)2BF4 (0,001658 g), Xantphos (0,0000334 mol) y dimetilamina (disolución 2,0 M en MeOH) (2 equivalentes) en MeOH/THF (40 ml, 1/1) en el autoclave y se presuriza el autoclave
30 hasta 50 bar de CO/H2 (1/3). Se hace reaccionar la mezcla durante 32 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se filtra, se evapora el disolvente y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Rendimiento: Compuesto 17.
Ejemplo B11
35 Preparación del compuesto 18
Compuesto 18 (CIS, estereoquímica relativa) Se lleva a cabo la reacción en un autoclave bajo atmósfera de N2. Se carga una mezcla del producto intermedio 18
(0,003347 mol), Rh(COD)2BF4 (0,001359 g), Ir(COD)2BF4 (0,001658 g), Xantphos (0,0000334 mol) y dimetilamina (disolución 2,0 M en MeOH) (2 equivalentes) en MeOH/THF (40 ml, 1/1) en el autoclave y se presuriza el autoclave hasta 50 bar de CO/H2 (1/3). Se hace reaccionar la mezcla durante 32 horas a 100ºC. Se filtra la mezcla de reacción, se evapora el disolvente y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice.
5 Rendimiento: Compuesto 18.
Los siguientes compuestos de fórmula (I), tal como se representa en las tablas 4 a 7, se prepararon por analogía con los ejemplos anteriores (N.º Ej.) usando materiales de partida alternativos según sea apropiado.
10 Tabla 4
(±)-CIS (5S,6R;5R,6S) (estereoquímica relativa)
N.º Co.
N.º Ej. R2 NR3R4 A-(R1)N Sal
19
B5b -H sal de oxalato
20
B10 -H -N(CH3)2
106
B10 -H -N(CH3)2 sal de oxalato
21
B2 -H sal de oxalato
22
B5b -H sal de oxalato
23
B7 -H sal de oxalato
24
B5a -H
25
B2 -H sal de oxalato
26
B2 -H
27
B5b -H sal de oxalato
28
B5 -H
29
B6 -H -N(CH3)2 sal de oxalato
30
B7 -H sal de oxalato
31
B6 -H sal de oxalato
32
B2 -H sal de oxalato
33
B2 -H sal de oxalato
34
B2 -H
35
B2 -H -N(CH3)2
36
B2 -H
37
B7 -H sal de oxalato
7
B2 -H
38
B6 -H -N(CH3)2 sal de oxalato
39
B5b -H sal de oxalato
40
B6 -H -N(CH3)2 sal de oxalato
41
B6 -H sal de oxalato
42
B7 -H sal de oxalato
43
B5b -H
44
B5b -H
45
B5b -H
1
B1.a-1B1.b -H -N(CH3)2
2
B1.a-2 -H -N(CH3)2 sal de oxalato
15
B9 -CH3 -N(CH3)2
46
B6 -H sal de HCl
13
B7 -H sal de HCl
47
B5a -H sal de HCl
48
B2 -H sal de oxalato
49
B2 -H sal de oxalato
50
B2 -H sal de oxalato
51
B2 -H sal de oxalato
52
B6 -H -N(CH3)2 sal de oxalato
53
B6 -H sal de oxalato
54
B7 -H sal de oxalato
55
B2 -H sal de oxalato
56
B6 -H -N(CH3)2 sal de oxalato
57
B6 -H sal de oxalato
58
B7 -H sal de oxalato
59
B2 -H sal de oxalato
60
B2 -H sal de oxalato
14
B8 -H -N(CH3)2 sal de oxalato
14a
B8 -H -N(CH3)2
61
B6 -H sal de HCl
62
B5a -H sal de HCl
63
B2 -H
64
B5b -H -NH2 sal de oxalato
65
B5b -H sal de oxalato
66
B6 -H -N(CH3)2 sal de oxalato
67
B6 -H sal de oxalato
68
B5b -H
69
B5a -H
70
B7 -H sal de oxalato
71
B2 -H
72
B6 -H -N(CH3)2
73
B2 -H
74
B6 -H sal de oxalato
75
B7 -H sal de oxalato
76
B5b -H
77
B6 -H -N(CH3)2 sal de oxalato
78
B6 -H sal de oxalato
79
B7 -H sal de oxalato
80
B5a -H
16
B6.b -H -N(CH3)2 .2HCl
12
B6.a -H -N(CH3)2 sal de oxalato
81
B6a -H -N(CH3)2 .2HCl
82
B5b -H .2HCl
83
B6a -H -N(CH3)2
84
B6a -H -N(CH3)2
85
B6a -H -N(CH3)2
86
B5b -H
87
B5a -H
88
B6 -H sal de oxalato
89
B6 -H sal de oxalato
90
B7 -H sal de oxalato
91
B2 -H
Tabla 5
(±)-CIS (4R,5S;4S,5R) (estereoquímica relativa)
N.º Co.
N.º Ej. NR3R4 A-(R1)N Sal
8
B3 -N(CH3)2 sal de oxalato
8a
B3 -N(CH3)2
11
B5.b sal de oxalato
11a
B5.b
92
B3 -N(CH3)2 sal de oxalato
93
B3 sal de oxalato
10
B5.a
94
B6 -N(CH3)2
95
B6 -N(CH3)2
96
B6 -N(CH3)2
97
B6 -N(CH3)2 sal de oxalato
98
B6 sal de oxalato
9
B4 -N(CH3)2
99
B4 -N(CH3)2 sal de oxalato
100
B6 -N(CH3)2
101
B6
102
B6 -N(CH3)2 sal de oxalato
103
B6 sal de oxalato
Tabla 6
enantiómero puro (estereoquímica relativa)
N.º Co.
N.º Ej. * ** R3 R4 A-(R1)N Sal
104
B1.b R (rel.) S (rel.) -CH3 -CH3 sal de oxalato
105
B1.b S (rel.) R (rel.) -CH3 -CH3 sal de oxalato
5
B1.b R (rel.) S (rel.) -CH3 -CH3
5a
B1.b R (rel.) S (rel.) -CH3 -CH3 sal de HCl
4
B1.a-1 B1.a-2 B1.b R (rel.) S (rel.) -CH3 -CH3 sal de oxalato
6
B1.b S (rel.) R (rel.) -CH3 -CH3
6a
B1.b S (rel.) R (rel.) -CH3 -CH3 sal de HCl
3
B1.a-1 B1.a-2 B1.b S (rel.) R (rel.) -CH3 -CH3 sal de oxalato
Tabla 7
(±)-CIS (4R,5S;4S,5R) (estereoquímica relativa)
N.º Co.
N.º Ej. R5a R5b
17
B10 -Cl -H
18
B11 -H -OCH3
C. PARTE ANALÍTICA
Puntos de fusión
5 Método (a): Se determinaron los puntos de fusión (p.f.) con un aparato DSC823e (Mettler-Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 30ºC/minuto. Los valores notificado son valores pico.
Método (b): Se obtuvieron los puntos de fusión con una placa caliente de Kofler, que consiste en una plancha 10 caliente con gradiente de temperatura lineal, un indicador deslizable y una escala de temperatura en grados centígrados. Se calibró el banco con sustancias patrones.
Tabla 8: Puntos de fusión
CL-EM
20 Procedimiento general A de CL-EM
Se llevó a cabo la medición de HPLC usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna (fijo a 40ºC, a menos que se indique lo contrario), un detector por red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los respectivos métodos a
25 continuación. Se fraccionó el flujo desde la columna a un espectrómetro de EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido de desde 100 hasta 1000 en 1 segundo que usa un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. La tensión de la aguja capilar era de 3 kV y se mantuvo la temperatura de la fuente a 140ºC. Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. Se llevó a cabo la adquisición de los datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B de CL-EM
Se llevó a cabo la medición de LC usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestra, un calentador de columna (fijo a 55ºC), un detector por red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los respectivos métodos a continuación. Se fraccionó el flujo desde la columna a un espectrómetro de EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido de desde 100 hasta 1000 en 0,18 segundos que usa un tiempo de permanencia de 0,02 segundos. La tensión de la aguja capilar era de 3,5 kV y se mantuvo la temperatura de la fuente a 140ºC. Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. Se llevó a cabo la adquisición de los datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general C de CL-EM
Se llevó a cabo la medición de HPLC usando un sistema Alliance HT 2795 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un inyector automático, un detector por red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los respectivos métodos a continuación, se mantiene la columna a una temperatura de 30ºC. Se fraccionó el flujo desde la columna a un espectrómetro de EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. La tensión de la aguja capilar era de 3 kV y se mantuvo la temperatura de la fuente a 100ºC en el LCT (espectrómetro de masas de tiempo de vuelo ZsprayT de Waters, para métodos de CL-EM 7 y 8), y de 3,15 kV a 110ºC en el ZQT (espectrómetro de masas de cuadrupolo simple ZsprayT de Waters, para métodos de CL-EM 9 y 10). Se usó N2 como el gas nebulizador. Se llevó a cabo la adquisición de los datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
CL-EM - método 1
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Xterra EM C18 (3,5 !m, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: el 95% de acetato de amonio 25 mM + el 5% de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición en gradiente de desde el 100% de A hasta el 1% de A, el 49% de B y el 50% de C en 6,5 minutos, hasta el 1% de A y 99% de B en 1 minuto y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto y se volvieron a equilibrar con el 100% de A durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 !l. La tensión de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
CL-EM - método 2
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (3,5 !m, 4,6 x 100 mm) (3,5 !m, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: el 70% de metanol + el 30% de H2O; fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en H2O/metanol 95/5) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de B hasta el 5% de B + el 95% de A en 12 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 !l. La tensión de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
CL-EM - método 3
Además del procedimiento general A: Se fijó el calentador de columna a 60ºC. Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Xterra EM C18 (3,5 !m, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: el 95% de acetato de amonio 25 mM + el 5% de acetonitrilo; fase móvil
B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta el 50% de B y el 50% de C en 6,5 minutos, hasta el 100% de B en 0,5 minutos y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto y se volvieron a equilibrar con el 100% de A durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 !l. La tensión de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
CL-EM - método 4
Además del procedimiento general A: Se fijó el calentador de columna a 45ºC. Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Xterra EM C18 (3,5 !m, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: de ácido fórmico al 0,1% en H2O/metanol 95/5; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta el 1% de A, el 49% de B y el 50% de C en 7 minutos y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto. Se usó un volumen de inyección de 10 !l. La tensión de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva.
CL-EM - método 5
Además del procedimiento general B: Se llevó a cabo la UPLC de fase inversa (cromatografía de líquidos de ultra resolución) en una columna de etilsiloxano que forma un puente /sílice híbrido (BEH) C18 (1,7 !m, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en H2O/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 minutos y se mantuvieron durante 0,2 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0,5 !l. La tensión de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
CL-EM - método 6
Además del procedimiento general A: Se fijó el calentador de columna a 45ºC. Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (3,5 !m, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: el 70% de metanol + el 30% de H2O; fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en H2O/metanol 95/5) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de B hasta el 5% de B + el 95% de A en 9 minutos y se mantuvieron estas condiciones durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 !.
CL-EM - método 7
Además del procedimiento general C: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Kromasil C18 (5 !m, 4,6 x 150 mm) con una velocidad de flujo de 1,0 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: el 100% de acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: el 100% de acetonitrilo; fase móvil C: el 0,2% de ácido fórmico + el 99,8% de agua ultra pura) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 30% de A, el 40% de B y el 30% de C (mantenido durante 1 minuto) hasta el 100% de B en 4 minutos, el 100% B durante 5 minutos y se volvieron a equilibrar con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 5 !l. La tensión de cono era de 20 V para el modo de ionización positiva. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido de desde 100 hasta 900 en 0,8 segundos usando una demora entre barridos de 0,08 segundos.
CL-EM - método 8
Además del procedimiento general C: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Xterra-MS C18 (5 !m, 4,6 x 150 mm) con una velocidad de flujo de 1,0 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: el 100% de acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: el 100% de acetonitrilo; para ejecutar una condición de gradiente de desde el 85% de A, el 15% de B (mantenido durante 3 minutos) hasta el 20% de A, el 80% de B en 5 minutos, se mantuvieron el 20% de A y el 80% de B durante 6 minutos y se volvieron a equilibrar con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 20 !l. La tensión de cono era de 20 V para el modo de ionización positiva. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido de desde 100 hasta 900 en 0,8 segundos usando una demora entre barridos de 0,08 segundos.
CL-EM - método 9
Además del procedimiento general C: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Xterra-MS C18 (3,5 !m, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: el 100% de acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: el 100% de acetonitrilo; para ejecutar una condición de gradiente de desde el 80% de A, el 20% de B (mantenido durante 0,5 minuto) hasta el 10% de A, el 90% de B en 4,5 minutos, se mantuvieron el 10% de A y el 90% B durante 4 minutos y se volvieron a equilibrar con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 !l. La tensión de cono era de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido de desde 100 hasta 1000 en 0,4 segundos usando una demora entre barridos de 0,3 segundos.
CL-EM - método 10
Además del procedimiento general C: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Sunfire C18 (3,5 !m, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo inicial de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: el 35% de acetato de amonio 6,5 mM + el 30% de acetonitrilo + el 35% de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: el 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A (mantenido durante 1 minuto) hasta el 100% de B en 4 minutos, se mantuvieron el 100% de B a una velocidad de flujo de 1,2 ml/min durante 4 minutos y se volvieron a equilibrar con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 !l. La tensión de cono era de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido de desde 100 hasta 1000 en 0,4 segundos usando una demora entre barridos de 0,3 segundos.
Tabla 9: Datos analíticos de CL-EM: Rt es tiempo de retención en minutos; [MH]+ significa la masa protonada del compuesto; método CL-EM
Rotación óptica
Se midió la rotación óptica usando un polarímetro Perkin Elmer 341. [α]D20 indica la rotación óptica medida con luz a la longitud de onda de la línea D de sodio (589 nm) a una temperatura de 20ºC. La longitud de trayectoria de la célula es de 1 dm. Detrás del valor real se mencionan la concentración y el disolvente de la disolución que se usó para medir la rotación óptica.
Tabla 10: Datos de rotación óptica
N.º de comp.
[α]D 20 concentración disolvente
3
+ 8,02º 0,6112% en p/v DMF
105
+ 10,76º 0,6320% en p/v DMF
104
- 11,02º 0,5265% en p/v DMF
4
- 7,69º 0,5335% en p/v DMF
D. EJEMPLO FARMACOLÓGICO
Agonismo de grelina en células HEK293
5 Un día antes del experimento, se sembraron células HEK293, transfectadas de manera permanente con la secuencia génica para la expresión del receptor de GHS1A, en placas de 96 pocillos con fondo transparente recubiertas con poli-D-Lisina, y se dejaron crecer hasta �75% de confluencia el día siguiente.
10 Entonces, se incubaron las células con la sonda fluorescente intracelular sensible a calcio fluo-4 o Kit-3 durante 1 h a 37ºC. Se midió la fluorescencia que representa el calcio intracelular libre en las células en un sistema FLIPR (excitación a 488 nm, emisión > 520 nm). Se añadieron los compuestos de prueba a cada placa a la concentración deseada y se registró simultáneamente la señal de fluorescencia en todos los pocillos. Se midió la liberación de calcio intracelular desencadenada mediante la activación de los receptores tras la adición del compuesto de prueba
15 como la fluorescencia emitida a partir del complejo de calcio y la sonda fluorescente. Se expresó el efecto del fármaco sobre la intensidad de fluorescencia en relación con la intensidad de fluorescencia máxima medida en células expuestas al ionóforo de calcio ionomicina. Se usó ajuste de la curva de los datos de concentraciónrespuesta para determinar los valores de pCE50 para los compuestos de prueba (pCE50 = -log CE50; siendo CE50 la dosis eficaz en M y definida como la concentración del compuesto de prueba que da como resultado un tamaño de
20 efecto que es el 50% del tamaño de efecto máximo (=100%) que puede alcanzarse. La tabla 11 a continuación da a conocer valores de pCE50. Como control positivo, el compuesto de referencia GHRP-6 aumentó la fluorescencia de manera dependiente de la concentración con un valor de pCE50 promedio de 9,0±0,1 (media±EEM, n=19).
Aceleración del vaciamiento gástrico y propulsión del intestino delgado en ratones NMRI
Se mantuvieron en ayunas ratones NMRI macho que pesaban aproximadamente 25 gramos durante 20 h y tuvieron acceso libre a agua potable. Se administraron los compuestos de prueba a los animales por vía subcutánea 30 min. 5 antes de que se les diera una comida de prueba mediante alimentación por sonda oral. La comida de prueba consistió en 0,3 ml de una disolución de chocolate Nutridrink (1,0 kcal/ml) que contenía marcador de rojo fenol (5 mg/ml). Quince min. tras la administración de la comida, se sacrificaron los ratones mediante inhalación de gas CO2. Se determinó el contenido de rojo fenol restante en el estómago (extraído del estómago con NaOH) a 557 nm en un espectrofotómetro y se expresó como unidades de extinción. Se determinó la propulsión del intestino delgado 10 como la distancia que se desplazó el marcador de rojo fenol a través del intestino y se expresó como un porcentaje de la longitud total del intestino delgado (desde el píloro hasta la unión ileocecal).
Se definieron todos o ningún criterio para los efectos de significación (p<0,05) mediante el análisis de la distribución de frecuencia de datos de control: un criterio de punto de corte para el contenido de rojo fenol del estómago, por 15 debajo del cual se consideró que el vaciamiento gástrico se aceleraba significativamente, se fijó a 0,9 unidades de extinción. Se consideró que la propulsión del intestino delgado se aceleraba significativamente cuando el frente de rojo fenol había progresado más allá del 85% de longitud del intestino delgado. Se consideró activo un efecto del fármaco a una dosis dada cuando ≥60% de animales sometidos a prueba mostraron un efecto significativo sobre cualquiera de los parámetros. Se anotó la dosis más baja que era activa para cada parámetro como la dosis activa
20 más baja (LAD). La tabla 12 da a conocer los valores de LAD. La LAD para el compuesto de referencia GHRP-6 fue de 0,63 mg/kg para la aceleración del vaciamiento gástrico, y de 2,5 mg/kg para la estimulación de la propulsión del intestino delgado (n=3/dosis).
Tabla 12: Valores de LAD (mg/kg) para la aceleración del vaciamiento gástrico y para la estimulación de la 25 propulsión del intestino delgado
N.º de comp.
LAD (mg/kg) Vaciamiento gástrico LAD (mg/kg) Propulsión del intestino delgado
106
10 10
4
>10 >10
66
>10 10
105
10 >10
21
>10 >10
14
10 >10
13
10 >10
46
10 10
16
10 >10
1
2,5 2,5
3
0,63 0,63
73
>10 10
72
>10 >10
74
>40 >40
78
>10 >10
89
>10 >10
43
>10 >10
35
>10 >10
58
>10 >10
30
10 >10
57
10 10
48
>10 >10
41
>10 >10
27
>10 >10
19
>10 >10
67
>10 >10
60
>10 10
56
10 >10
29
10 10
22
>10 >10
54
>40 >40
52
>10 >10
38
>10 >10
94
10 2,5
88
>10 >10
83
>10 >10
99
10 >10
42
>10 >10
40
>10 >10
39
>10 >10
53
>10 >10
95
>10 >10
102
>10 >10
92
>10 >10
93
>10 10
97
2,5 2,5
98
10 10
85
>10 >10
81
>10 >10
82
>10 >10
11
>10 >10
28
>10 >10
12
>10 >10
96
>10 >10
Aceleración del vaciamiento gástrico en ratones de tipo de natural y GHS1A-r-/-, KO
Se administraron el compuesto 3 o su vehículo (10 mg/kg, por vía subcutánea) a ratones con una deleción de 5 GHS1A-r (GHS1A-r-/-, KO) o sus compañeros de camada de tipo de natural (GHS1A-r+/+, WT) 30 minutos antes de la administración de una comida de prueba que contenía rojo fenol mediante alimentación por sonda oral. 15 minutos tras la administración de la comida de prueba, se determinó el contenido de comida restante en el estómago tal como se describió anteriormente en el procedimiento para ratones NMRI. Los estómagos de ratones WT tratados con el compuesto 3 se habían vaciado más que los de ratones WT tratados con vehículo. El mismo régimen de 10 tratamiento en ratones KO no reveló ninguna diferencia en el contenido gástrico restante entre ratones KO tratados con compuesto o vehículo (véase la figura 1).
E. EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN
15 “Principio activo” (p.a.) tal como se usa a lo largo de estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo; en particular uno cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.
Los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes:
1. Comprimidos Principio activo de 5 a 50 mg Fosfato de di-calcio 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg
Almidón de patata hasta 200 mg 5
2. Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada mililitro contiene de 1 a 5 mg de principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua 10 hasta 1 ml.
3. Inyectable
Se prepara una composición parenteral agitando un 1,5% (peso/volumen) de principio activo en disolución de NaCl 15 al 0,9%.
4. Pomada
Principio activo 5 hasta 1000 mg Alcohol estearílico 3 g Lanolina 5 g Vaselina 15 g Agua hasta 100 g

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula
    5 incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que: A representa fenilo, tienilo, furanilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de 10 nitrógeno; en la que dicho fenilo, tienilo, furanilo o heterociclo aromático de 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; Z representa CH2 u O; 15 R1 representa halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C14)amino; o en el caso de que A represente fenilo entonces dos sustituyentes R1 adyacentes pueden tomarse juntos para formar un radical de fórmula 20 -O-CH2-O- (a-1); u -O-CH2-CH2-O- (a-2); 25 R2 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C14; o 30 R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2)
    o representando X1 CH2 o CHOH; y representando X2 CH2, O o NR6;
    35 R5 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o trifluorometilo; R6 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, feniloxicarbonilo;
    40 n representa un número entero de valor 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo; siempre que el
    compuesto sea distinto de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    45 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A representa fenilo o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R1
    .
  2. 3.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que A representa un radical de fórmula
    o
  3. 4.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que A representa piridilo, pirimidinilo o quinolinilo, estando cada uno de dicho piridilo, pirimidinilo o quinolinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R1.
  4. 5.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z representa CH2.
  5. 6.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z representa O.
  6. 7.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 representa halo, hidroxilo, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4.
  7. 8.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 representa hidrógeno.
  8. 9.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
    R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C14; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2)
    o representando X1 CH2 o CHOH; y representando X2 CH2.
  9. 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que:
    R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C14; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1)
    representando X1 CH2 o CHOH.
  10. 11.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n representa un número entero de valor 1 ó 2.
  11. 12.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8 a 10, en el que n es 0.
  12. 13.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que A representa fenilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4benzodioxinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo; estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxilo, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4; R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, fenilalquilo C1-4; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar pirrolidinilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con hidroxilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; R2 representa hidrógeno o metilo.
  13. 14.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los sustituyentes en el anillo de cicloheptano u oxepina tienen una configuración cis.
  14. 15.
    Compuesto según la reivindicación 14, siendo el compuesto una forma enantiomérica pura.
  15. 16.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto de oxalato de (±) cis-6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-(3-dietilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol;
    oxalato de (±) cis-6-(3-cloro-fenil)-5-(3-dietilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-4-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-(3-dietilamino-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ol; oxalato de (±) cis-6-(3-cloro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; (±) cis-6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-6-(4-cloro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-(3-metoxi-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-(4-fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-{3-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-propil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H
    benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-p-tolil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-5-(3-dietilamino-propil)-6-(4-fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-6-(2,4-difluoro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-4-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ol; oxalato de (±) cis-5-(3-dietilamino-propil)-6-p-tolil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; clorhidrato de (±) cis-5-(3-dietilamino-propil)-6-(3-metoxi-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-6-(4-bromo-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; clorhidrato de (±) cis-6-(5-cloro-piridin-3-il)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-quinolin-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; clorhidrato de (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-(6-metil-piridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol.
  16. 17.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como medicamento.
  17. 18.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16,
    para el tratamiento de un trastorno digestivo que requiere terapia procinética, tal como por ejemplo gastroparesia idiopática o diabética, íleo posoperatorio, disfunción intestinal inducida por opiodes, síndrome del intestino corto, pseudo-obstrucción intestinal crónica, emesis, estreñimiento tal como asociado con la fase de hipomotilidad del síndrome del intestino irritable (SII), vaciamiento gástrico retardado asociado con estados debilitantes, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), úlceras gástricas, cólico; un trastorno cardiovascular tal como por ejemplo insuficiencia cardiaca crónica; un trastorno del sistema nervioso central tal como por ejemplo ansiedad, alteración cognitiva, depresión incluyendo síntomas de tipo depresivo de estrés crónico, trastornos neurodegenerativos por ejemplo trastornos con neurodegeneración de la sustancia negra pars compacta, tales como por ejemplo enfermedad de Parkinson; osteoporosis; alteración del ritmo de sueño-vigilia; insuficiencia pancreática exocrina tal como en seres humanos afectados por fibrosis quística o pancreatitis crónica; bajos niveles de cortisol o síntomas de insuficiencia corticosuprarrenal;
    para proporcionar cardioprotección;
    para estimular el apetito tal como en el tratamiento de caquexia y anorexia nerviosa;
    para la protección del órgano durante la pancreatitis;
    para mejorar la memoria y el aprendizaje.
  18. 19.
    Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, y como principio activo
    una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
  19. 20.
    Compuesto de fórmula
    5 incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A, Z, R1, R2, R5 y n son según la reivindicación 1; 10 un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
  20. 21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que los sustituyentes en el anillo de cicloheptano u oxepina tienen una configuración cis.
ES09738096T 2008-04-28 2009-04-27 Derivados de benzocicloheptano y benzoxepina Active ES2433215T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08155261 2008-04-28
EP08155261 2008-04-28
PCT/EP2009/055034 WO2009133052A1 (en) 2008-04-28 2009-04-27 Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2433215T3 true ES2433215T3 (es) 2013-12-10

Family

ID=39797198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09738096T Active ES2433215T3 (es) 2008-04-28 2009-04-27 Derivados de benzocicloheptano y benzoxepina

Country Status (12)

Country Link
US (3) US8278466B2 (es)
EP (1) EP2297089B1 (es)
JP (1) JP5754811B2 (es)
CN (1) CN102076654B (es)
AU (1) AU2009242219B2 (es)
BR (1) BRPI0911622B8 (es)
CA (1) CA2722122C (es)
ES (1) ES2433215T3 (es)
MX (1) MX2010011767A (es)
PL (1) PL2297089T3 (es)
RU (1) RU2496769C2 (es)
WO (1) WO2009133052A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2722122C (en) * 2008-04-28 2017-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives
US9643947B2 (en) 2013-08-28 2017-05-09 Northwestern University 7-membered fused heterocycles and methods of their synthesis
JP6600319B2 (ja) 2014-06-02 2019-10-30 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2319332A1 (fr) * 1975-07-28 1977-02-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'aminobenzocycloheptene et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments desdits produits
US4736031A (en) * 1985-06-10 1988-04-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(piperazinylalkyl)-1-benzothiepin, 1-benzoxepin, and 1,5-benzodioxepin derivatives
DE19755480A1 (de) * 1997-12-13 1999-06-24 Gruenenthal Gmbh Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
ATE295166T1 (de) 1998-01-14 2005-05-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Aktivatoren der kalium-kanäle
AU2003254902A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Myocardial cell protecting agents
WO2008143835A1 (en) 2007-05-15 2008-11-27 Yale University Ghrelin protects substantia nigra dopamine neurons
CA2722122C (en) * 2008-04-28 2017-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2722122A1 (en) 2009-11-05
US20140187557A1 (en) 2014-07-03
CA2722122C (en) 2017-01-03
AU2009242219B2 (en) 2013-03-21
BRPI0911622B1 (pt) 2021-05-11
RU2496769C2 (ru) 2013-10-27
BRPI0911622A2 (pt) 2015-10-13
US8703973B2 (en) 2014-04-22
US9040725B2 (en) 2015-05-26
US8278466B2 (en) 2012-10-02
PL2297089T3 (pl) 2013-12-31
CN102076654B (zh) 2014-07-23
EP2297089A1 (en) 2011-03-23
RU2010148433A (ru) 2012-06-10
WO2009133052A1 (en) 2009-11-05
US20110046139A1 (en) 2011-02-24
BRPI0911622B8 (pt) 2021-05-25
JP2011522783A (ja) 2011-08-04
JP5754811B2 (ja) 2015-07-29
AU2009242219A1 (en) 2009-11-05
MX2010011767A (es) 2010-11-30
CN102076654A (zh) 2011-05-25
US20120322796A1 (en) 2012-12-20
EP2297089B1 (en) 2013-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7245918B2 (ja) サルササポゲニン構造に基づく誘導体、医薬組成物及びその使用
CA2827057A1 (en) Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles (cannabinoid receptor modulators)
BG65134B1 (bg) Производни и аналози на галантамин
CA2999785C (en) Egfr kinase inhibitor and preparation method and use thereof
US20070004765A1 (en) New compounds
ES2433215T3 (es) Derivados de benzocicloheptano y benzoxepina
CA3234693A1 (en) Novel modulators of ehmt1 and ehmt2 and therapeutic use thereof
WO2007001049A1 (ja) ベンゼノイドアンサマイシン誘導体
KR20200074128A (ko) 벤조티오펜-2-일 보로네이트의 제조 방법
ES2912740T3 (es) Compuesto heterocíclico y aplicación del mismo en medicina
JP2022524294A (ja) デュオカルマイシン類似体
CN112218871A (zh) 噻吩并[2,3-c]哒嗪-4(1H)-酮类衍生物及其应用
CN114929681B (zh) 二环cx3cr1受体激动剂
CA3047641A1 (en) Azabicyclo-substituted triazole derivative, preparation method thereof, and application of same in medicine
WO2019233434A1 (zh) 一种吡唑嘧啶衍生物及其用途和药物组合物
Chakraborty et al. Synthesis of 3-[2-(1, 3-butadienyl)]-1H-indoles en route to murrapanine analogue
Demirayak et al. A facile synthesis of some thieno/furo‐[2, 3‐d] pyrimidine‐2‐yl‐thioacetic acid derivatives
WO2026055780A1 (en) Compounds and compositions for treating mc4r related conditions
CN119365455A (zh) 对溴结构域有活性的化合物
AU2024321076A1 (en) Bilobalide derivative compounds for treating neurological diseases and cancers
WO2022228511A1 (zh) 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物及其制备方法和用途
IE45583B1 (en) 5-(indol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinone
HK40045136A (en) Thieno[2,3-c]pyridazin-4(1h)-one derivative and application thereof
HK40045136B (en) Thieno[2,3-c]pyridazin-4(1h)-one derivative and application thereof
HK40022836B (zh) 作为wee1抑制剂的大环类化合物及其应用