ES2551305T3 - Formulaciones terapéuticas estables - Google Patents

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ES2551305T3 ES06849294.1T ES06849294T ES2551305T3 ES 2551305 T3 ES2551305 T3 ES 2551305T3 ES 06849294 T ES06849294 T ES 06849294T ES 2551305 T3 ES2551305 T3 ES 2551305T3
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Scott Sellers
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Abstract

Un método para fabricar y envasar un dispositivo de suministro transdérmico que comprende un anillo; en donde el método comprende las operaciones siguientes: (i) proporcionar un elemento (5) de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones (10); (ii) proporcionar una formulación (18) de revestimiento biocompatible que comprende un agente biológicamente activo que comprende hPTH (1-34) y compuestos análogos al mismo; (iii) revestir el elemento de microproyección con la formulación de revestimiento biocompatible para formar dicho dispositivo de suministro transdérmico; y (iv) envasar dicho dispositivo de suministro transdérmico encerrando herméticamente mediante calor dicho dispositivo de suministro transdérmico en una bolsita de hoja metálica purgada con nitrógeno gaseoso, en donde dicho método comprende además presecar el anillo para eliminar eficazmente el oxígeno y/o la humedad desorbidos del anillo antes de la formación de la bolsita.

Description

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En la publicación anteriormente indicada tampoco se describe una formulación de, ni una técnica para, estabilizar físicamente formulaciones de agentes biológicamente activos sensibles al agua, en particular, mitigar o eliminar la presencia de agua durante el envasado de dispositivos de suministro transdérmico, y la resultante hidrólisis indeseada de los agentes biológicamente activos. En particular, en la publicación indicada no se describe una formulación de, ni una técnica para, estabilizar físicamente agentes biológicamente activos mediante la fabricación y/o envasado de los dispositivos de suministro transdérmico que contienen agentes biológicamente activos en un vacío parcial, que imparten a la formulación una estabilidad frente a cambios indeseados a lo largo del tiempo a causa de una hidrólisis.
La estabilidad física mejorada de dichas formulaciones terapéuticas de agentes biológicamente activos no sólo proporciona el beneficio de un tiempo de almacenamiento o conservación aumentado para el propio agente terapéutico sino que potencia la eficacia ya que, una vez estabilizados, los agentes terapéuticos resultan útiles en una mayor diversidad de formulaciones posibles y con una mayor variedad de medios para el suministro de agentes terapéuticos.
Como se indicó anteriormente, composiciones de, y métodos para formular y suministrar, agentes biológicamente activos que tienen una estabilidad física potenciada, y en donde se minimiza y/o controla el deterioro por la presencia de oxígeno y/o agua. Las composiciones de, y los métodos para formular y suministrar, formulaciones de agentes biológicamente activos permiten además la minimización y/o el control de impurezas y subproductos oxidativos para producir una composición consistente y predecible. Las composiciones de, y los métodos para formular y suministrar, formulaciones de agentes biológicamente activos facilitan además su incorporación a un revestimiento biocompatible que puede ser empleado para revestir una microproyección perforadora del estrato córneo, o una pluralidad de microproyecciones perforadoras del estrato córneo de un dispositivo de suministro, para el suministro del revestimiento biocompatible a través de la piel de un sujeto, proporcionando de este modo un medio eficaz para el suministro de los agentes biológicamente activos.
Sin embargo, ni en la publicación anteriormente indicada ni en ninguna otra referencia conocida se describe una formulación de, ni una técnica para, estabilizar físicamente formulaciones de agentes biológicamente activos sensibles al oxígeno, en particular, mitigar o eliminar la presencia de oxígeno durante el envasado de dispositivos de suministro transdérmico, y la resultante oxidación indeseada de los agentes biológicamente activos. En particular, ni en la publicación indicada ni en ninguna otra referencia conocida se describe una formulación de, ni una técnica para, estabilizar físicamente agentes biológicamente activos mediante la fabricación y/o envasado de los dispositivos de suministro transdérmico que contienen agentes biológicamente activos en una atmósfera inerte seca (con un contenido de agua esencialmente de cero), que imparten a la formulación una estabilidad frente a cambios indeseados a lo largo del tiempo a causa de una oxidación.
Ni en la publicación anteriormente indicada ni en ninguna otra referencia conocida se describe una formulación de, ni una técnica para, estabilizar físicamente formulaciones de agentes biológicamente activos sensibles al agua, en particular, mitigar o eliminar la presencia de agua durante el envasado de dispositivos de suministro transdérmico, y la resultante hidrólisis indeseada de los agentes biológicamente activos. En particular, ni en la publicación indicada ni en ninguna otra referencia conocida se describe una formulación de, ni una técnica para, estabilizar físicamente agentes biológicamente activos mediante la fabricación y/o envasado de los dispositivos de suministro transdérmico que contienen agentes biológicamente activos en un vacío parcial, que imparten a la formulación una estabilidad frente a cambios indeseados a lo largo del tiempo a causa de una hidrólisis.
La estabilidad física mejorada de dichas formulaciones terapéuticas de agentes biológicamente activos no sólo proporciona el beneficio de un tiempo de almacenamiento o conservación aumentado para el propio agente terapéutico sino que los agentes terapéuticos resultan útiles en una mayor diversidad de formulaciones posibles y con una mayor variedad de medios para el suministro de agentes terapéuticos.
Hay una formulación de agente biológicamente activo en la que el deterioro por oxígeno y/o agua está minimizado y/o controlado mediante la fabricación y/o envasado de la formulación de agente biológicamente activo en una atmósfera inerte seca. Preferiblemente, el agente biológicamente activo está contenido en una atmósfera inerte seca en presencia de un agente desecante. Más preferiblemente, el agente biológicamente activo está contenido en una atmósfera inerte seca en presencia de un agente desecante en una cámara revestida de hoja metálica.
Hay una formulación de agente biológicamente activo en la que el deterioro por oxígeno y/o agua está minimizado y/o controlado mediante la fabricación y/o envasado de la formulación de agente biológicamente activo en un vacío parcial. Preferiblemente, el agente biológicamente activo está contenido en un vacío parcial en presencia de un agente desecante. Más preferiblemente, el agente biológicamente activo está contenido en un vacío parcial en presencia de un agente desecante en una cámara revestida de hoja metálica.
La presente descripción comprende una formulación de agente biológicamente activo en la que el deterioro por oxígeno y/o agua está minimizado y/o controlado mediante la fabricación y/o envasado de la formulación de agente
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cardiovasculares, incluyendo agentes bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina; beta-bloqueadores; beta-agonistas tales como dobutamina y ritodrina; antiarrítmicos; antihipertensivos, tal como atenolol; inhibidores de la ACE, tal como ranitidina; diuréticos; vasodilatadores, incluyendo generales, coronarios, periféricos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones contra la tos y el resfriado; descongestivos; agentes diagnósticos; hormonas, tal como la hormona paratiroidea; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatolíticos; parasimpatomiméticos; prostaglandinas; proteínas; péptidos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes. Otros agentes adecuados incluyen vasoconstrictores, agentes anticicatrizantes y moduladores del aclaramiento de las aberturas formadas.
Otros ejemplos específicos de agentes incluyen, sin limitación, hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH; del inglés, growth hormone release hormone), factor liberador de la hormona del crecimiento (GHRF; del inglés, growth hormone release factor), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreótida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas pituitarias (por ejemplo, HGH, HMG, acetato de desmopresina, etc.), luteoides foliculares, aANF, factores de crecimiento tales como el factor liberador de factores de crecimiento (GFRF; del inglés, growth factor releasing factor), bMSH, GH, somatostatina, bradicinina, somatotropina, factor liberador del factor de crecimiento procedente de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína, colecistocinina, gonadotropina coriónica, eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación de plaquetas), glucagón, HCG, Hirulog, hialuronidasa, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucinas, interleucina-10 (IL-10), eritropoyetina (EPO), factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF; del inglés, granulocyte macrophage colony stimulating factor), factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF; del inglés, granulocyte colony stimulating factor), glucagón, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH; del inglés, luteinizing hormone releasing hormone), compuestos análogos a LHRH (tales como goserrelina, leuprolida, buserrelina, triptorrelina, gonadorrelina y napfarrelina, menotropinas [urofolitropina (FSH) y LH], oxitocina, estreptocinasa, activador tisular del plasminógeno, urocinasa, vasopresina, desamino [VaI4, D-Arg8]arginina-vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), compuestos análogos a ACTH tales como ACTH (1-24), ANP, inhibidores del aclaramiento de ANP, antagonistas de la angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de bradicinina, Ceredase, CSI's, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP; del inglés, calcitonin gene related peptide), encefalinas, fragmentos de FAB, supresores peptídicos de IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores estimuladores de colonias, agonistas de la hormona paratiroidea, antagonistas de la hormona paratiroidea, hormona paratiroidea (PTH; del inglés, parathyroid hormone), compuestos análogos a la PTH tales como PTH (1-34), antagonistas de prostaglandinas, pentigétida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1, trombolíticos, TNF, compuestos análogos a antagonistas de vasopresina, alfa-1-antitripsina (recombinante) y TGF-beta.
El agente biológicamente activo puede también comprender una vacuna, incluyendo virus y bacterias, vacunas basadas en proteínas, vacunas basadas en polisacáridos, vacunas basadas en ácidos nucleicos, y otros agentes antigénicos. Los agentes antigénicos adecuados incluyen, sin limitación, antígenos en forma de proteínas, productos de conjugación de polisacáridos, oligosacáridos, y lipoproteínas. Estas vacunas subunitarias incluyen Bordetella pertussis (vacuna de PT recombinante - acelular), Clostridium tetani (purificada, recombinante), Corynebacterium diptheriae (purificada, recombinante), citomegalovirus (subunidad glicoproteica), estreptococos del Grupo A (subunidad glicoproteica, producto de glicoconjugación de polisacárido del Grupo A con toxoide tetánico, proteína M/péptidos ligados a portadores de subunidades toxínicas, proteína M, epítopos específicos de tipo multivalentes, cisteína proteasa, peptidasa C5a), virus de la hepatitis B (Pre-S1 recombinante, Pre-S2, S, proteína nuclear recombinante), virus de la hepatitis C (recombinante - epítopos y proteínas superficiales expresados), papilomavirus humano (proteína de la cápsida, proteínas TA-GN recombinantes L2 y E7 [de HPV-6], MEDl-501: VLP L1 recombinante de HPV-11, BLP L1 recombinante cuadrivalente [de HPV-6], HPV-11, HPV-16, y HPV-18, LAMP-E7 [de HPV-16]), Legionella pneumophila (proteína superficial bacteriana purificada), Neisseria meningitidis (producto de glicoconjugación con toxoide tetánico), Pseudomonas aeruginosa (péptidos sintéticos), virus de la rubéola (péptido sintético), Streptococcus pneumoniae (producto de glicoconjugación [1, 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado con OMP meningocócica B, producto de glicoconjugación [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado con CRM197, producto de glicoconjugación [1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado con CRM1970, Treponema pallidum (lipoproteínas superficiales), virus varicela-zóster (subunidad, glicoproteínas), y Vibrio cholerae (lipopolisacárido conjugado).
Los virus o bacterias completos incluyen, sin limitación, virus debilitados o muertos, tales como citomegalovirus, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, papilomavirus humano, virus de la rubéola y virus varicela-zóster, bacterias debilitadas o muertas, tales como Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diptheriae, estreptococos del Grupo A, Legionella pneumophila, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Treponema pallidum y Vibrio cholerae, y mezclas de los mismos.
Vacunas comercialmente asequibles adicionales que contienen agentes antigénicos incluyen, sin limitación, vacunas para la gripe, vacuna para la enfermedad de Lyme, vacuna para la rabia, vacuna para el sarampión, vacuna para las paperas, vacuna para la varicela, vacuna para la viruela, vacuna para la hepatitis, vacuna para la tos ferina y vacuna para la difteria.
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alcanzado casi la saturación de humedad incluso antes del envasado.
Puesto que el anillo de retención es una fuente de humedad y se necesita una cantidad suficiente de agente desecante, se evaluó el nivel de vapor interno de 12 sistemas Macroflux® en la condición de envasado presente, es decir, conjunto revestido, bolsita de Tyvek, 0,3 nm, saquito de 3,5 g de agente desecante, bolsita de hoja metálica y
5 purga de N2. Como se resume en la Tabla 4, el porcentaje de RH es sumamente pequeño, < 1%, en las 12 muestras, lo que indica que el agente desecante está funcionando consistentemente para mantener el espacio de cabeza interno muy seco aunque el anillo de retención pueda liberar cantidades variables de humedad durante el almacenamiento.
Se encerraron herméticamente sistemas de PTH Macroflux® en bolsitas de hoja metálica en una de las tres
10 configuraciones de envasado: 1) el conjunto revestido, sólo con purga de N2; 2) el sistema totalmente montado (conjunto revestido + adhesivo + anillo de retención) con purga de N2; y 3) el sistema totalmente montado + un saquito de 3,5 g de agente desecante, con purga de N2. Todos los sistemas se almacenaron a 25 °C durante 12 meses. Se extrajeron muestras a los 3, 6, 9 y 12 meses para un análisis por cromatografía de alta eficacia en estado líquido y fase inversa (RP-HPLC; del inglés, reversed-phase high performance liquid chromatography).
15 En la Figura 7 se resume el porcentaje de cambio de pureza de la PTH con el tiempo. Los sistemas totalmente envasados que contenían agente desecante fueron los que mejor funcionaron. Los sistemas que solo contenían el conjunto revestido funcionaron bien y eran muy comparables a los sistemas totalmente envasados que contenían agente desecante. De acuerdo con el análisis del espacio de cabeza anteriormente mencionado, el porcentaje de RH ambiental en el sistema con agente desecante es < 1% mientras que, en el sistema sin agente desecante, puede
20 ser tan alto como 50%. El sistema sólo con conjunto revestido también presenta un entorno seco, < 10% de RH (Tabla 2), ya que carece del anillo de retención que es la principal fuente de humedad.
Se sabe que el agua (o la humedad) es capaz de afectar negativamente a la estabilidad de péptidos/proteínas en la formulación en estado sólido. El entorno húmedo potencia la adsorción de humedad por el revestimiento amorfo higroscópico y puede aumentar la cantidad de vapor de agua residual disponible para que se hidrolice y/o plastifique
25 la matriz amorfa, reduciendo por ello la temperatura de transición vítrea y aumentando la movilidad molecular así como la velocidad de todas las reacciones químicas en el sólido. Como ilustra el ejemplo precedente, se describe un medio eficaz para proporcionar un entorno seco.
Tabla 1: Análisis del espacio para condiciones de envasado estándares (sin agente desecante)
ANÁLISIS DE GASES
CONDICIONES DE ENVASADO ESTÁNDARES Media s.d. CV
RESIDUALES
1 2 3
PRESIÓN EN BOLSITA, Pa NITRÓGENO, ppm OXÍGENO, ppm ARGÓN, ppm CO2, ppm HUMEDAD, ppm HIDRÓGENO, ppm HELIO, ppm FLUOROCARBUROS, ppm
91.193 78.127 99.858 987.275 987.352 984.972 3.259 3.289 2.434 169 158 133 119 124 134 9.052 8.960 12.223 126 116 104 ND ND ND ND ND ND 89.726986.5332.994153 126 10.078115 ND ND 10.932 1.352 485 18 8 1.858 11 ND ND 12,2% 0,1% 16,2% 12,0% 6,1% 18,4% 9,6% ND ND
RH calculada a 22 °C
31% 26% 45% 100% 98% 100% 34% 100% 10% 29%
RH calculada a 5 °C
*RH calculada a una temperatura de 22 °C; muestras analizadas a temperatura ambiental.
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imagen15
Tabla 5: Matriz de condiciones de envasado
Grupo
Condiciones de envasado Condiciones de irradiación Condiciones de almacenamiento
T = 0
Temp. Total 1M 3M 6M 9/12M
A
Bolsita de hoja metálica sellada, con bolsita interna de Tyvek, purga de nitrógeno Ninguna (testigos de envío) ✓ -20 °C ✓ ✓ – – –
2-8 °C
✓ ✓ ✓ ✓ ✓
25 °C
✓ ✓ ✓ ✓ ✓
40 °C
✓ ✓ – – –
15 kGy/ temperatura ambiental
✓ -20 °C ✓ ✓ – – –
2-8 °C
✓ ✓ ✓ ✓ ✓
25 °C
✓ ✓ ✓ ✓ ✓
21 kGy/ temperatura ambiental
✓ -20 °C ✓ ✓ – – –
2-8 °C
✓ ✓ ✓ ✓ ✓
25 °C
✓ ✓ ✓ ✓ ✓
B
Hoja metálica y Tyvek, sellado bajo vacío sin 15 kGy/ temperatura ambiental ✓ 2-8 °C ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
25 °C
✓ ✓ ✓ ✓ ✓
21 kGy/ temperatura ambiental
✓ 2-8 °C ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
25 °C
✓ ✓ ✓ ✓ ✓
C
Desecante bajo vacío 21 kGy/ temperatura ambiental ✓ 25 °C ✓ ✓ – – –
D
Sólo conjunto (sin desec.) ✓ ✓ ✓ – – –
E
Sólo conjunto y Tyvek (sin ✓ ✓ ✓ – – –
Tabla 6: Protocolo de estabilidad Tabla 7: Sumario del análisis del espacio de cabeza
Grupo
Bolsita de Tyvek "+" = purga de nitrógeno "–" = vacío Componentes del montaje Secado del desecante en vacío Agente desecante Bolsita de hoja metálica
A
+ + + – + +
B
+ – + – + +
C
+ + + + + +
D
– + – – – +
E
+ + – – + +
Número de muestra
1 1 (repetición) 1 (repetición) 2 3 4 5 6 7
NITRÓGENO, ppm
994.062 994.254 994.242 995.935 853.524 828.976 995.220 997.884 997.06
OXÍGENO, ppm
5178 5039 5088 753 111.750 148.190 ND ND ND
ARGÓN, ppm
402 393 396 458 9389 9199 425 106 190
CO2, ppm
187 172 155 205 364 223 144 652 175
HUMEDAD, ppm
49 29 18 104 226 234 31 745 16
HIDRÓGENO, ppm
122 113 101 2545 24.747 13.178 4180 613 2555
RH (a 25 °C, 101.325 Pa), %
0 0 0 0 1 1 0 3 0
RH (a 5 °C, 101.325 Pa), %
1 1 0 2 4 4 1 11 0
Tipo de envasado
A A A A B B C D E
Tratamiento por haz de e-
NA NA NA 15 kGy 15 kGy 21 kGy 21 kGy 21 kGy 21 kGy
Envasado con desecante
+ + + + + + + – +
+ = nitrógeno / – = vacío
+ + + + – – + + +
Desecante tratado con vac./N2
– – – – – – + – –
Bolsita interna de Tyvek
+ + + + + + + – +
Componentes del montaje
+ + + + + + + – –
Tabla 8: Sumario de datos Tabla 9: Sumario de datos de estabilidad a 25 °C en un mes
Nº de muestra
Purga de N2 Vacío Desecante Supresor de O2 Observaci ones Humedad del espacio de cabeza (RH, %) Oxígen o del espaci o de cabeza (ppm) Condiciones del haz de e(T amb.) Pureza del hBNP (%) Oxidaci ón total (%) Modificació n de acetato/citr ato RRT > 1,33
1
+ – + – Testigo de envío 0 5102 Ninguna 98,4 0,8 0,1
2
+ – + – 2 753 15 kGy 93,7 1,3 1,7
3
– + + – 4 111.750 15 kGy 91,2 2,9 2,2
4
– + + – 4 148.190 21 kGy 89,6 3,1 3,2
5
+ – + – Desecante tratado 1 0 21 kGy 92,8 1,7 2,1
6
+ – – – Sin componen tes de montaje ni desecante 11 0 21 kGy 91,3 2,2 1,8
7
+ – + – Sin bolsita de Tyvek ni componen tes de montaje 0 0 21 kGy 93,0 1,3 2,0
Nº de muestra
Purga de N2 Vacío Desecante Supresor de O2 Observaciones Humedad del espacio de cabeza (RH, %) Oxígeno del espacio de cabeza (ppm) Condiciones del haz de e - (T amb.) Pureza del hBNP (%), 1M, 25 °C Oxidación total (%), 1M, 25 °C Modificación de acetato, 1M, 25 °C
1
+ – + – Testigo de envío 1 5102 Ninguna 96,6 0,6 0,2
2
+ – + – 2 753 15 kGy 91,5 2,3 2,6
3
– + + – 4 111.750 15 kGy 85,7 6,8 3,0
4
– + + – 4 148.190 21 kGy 83,6 7,5 3,6
5
+ – + – Desecante tratado 1 0 21 kGy 90,5 2,4 3,2
6
+ – – – Sin componentes de montaje ni desecante 11 0 21 kGy 91,4 1,8 2,9
7
+ – + – Sin bolsita de Tyvek ni componentes de montaje 0 0 21 kGy 91,6 1,3 3,2

Tabla 10: Sumario de datos de estabilidad a 2-8 °C en un mes
Nº de muestra
Purga de N2 Vacío Desecante Supresor de O2 Observaciones Humedad del espacio de cabeza (RH, %) Oxígeno del espacio de cabeza (ppm) Condiciones del haz de e - (T amb.) Pureza del hBNP (%), 1M, 2-8 °C Oxidación total (%), 1M, 2-8 °C Modificación de acetato, 1M, 2-8 °C
1
+ – + – Testigo de envío 1 5102 Ninguna 96,9 0,6 0,0
2
+ – + – 2 753 15 kGy 93,1 1,4 2,2
3
– + + – 4 111.750 15 kGy 88,8 4,7 2,3
4
– + + – 4 148.190 21 kGy 87,0 4,7 3,7

Tabla 11: Diseño del estudio de envasado
Prueba
Nitrógeno Vacío Desecante Supresor de O2 Observaciones
1
– – – – N/A
2
+ – – + N/A
3
– + – + N/A
4
+ + – – Primero nitrógeno, luego vacío
5
– – + + N/A
6
+ – + – Estudio previo
Prueba
Nitrógeno Vacío Desecante Supresor de O2 Observaciones
7
– + + – Estudio previo
8
+ + + + Primero nitrógeno, luego vacío
9
+ + – – Primero vacío, luego nitrógeno
10
+ + + + Primero vacío, luego nitrógeno

Tabla 12: Análisis del espacio de cabeza
ID de la muestra
Prueba nº 1 Prueba nº 2 Prueba nº 3 Prueba nº 4 Prueba nº 5 Prueba nº 6 Prueba nº 7 Prueba nº 8 Prueba nº 9 Prueba nº 10
NITRÓGENO, ppm
787.951 973.502 904.959 923.021 969.568 995.935 828.976 957.206 994.988 982.434
OXÍGENO, ppm
187.385 170 189 172 ND 753 148.190 130 149 132
ARGÓN, ppm
9478 615 10.725 3824 10.784 458 9199 2603 223 291
CO2, ppm
5420 151 158 14.243 159 205 223 613 1344 609
HUMEDAD, ppm
3336 21.906 25.126 2881 11.509 104 234 12.732 1318 13.026
HIDRÓGENO, ppm
6430 3656 58.843 55.859 7980 2545 13.178 26.716 1978 3508
RH (a 25 °C, 101.325 Pa), %
11 58 78 9 36 0 1 40 5 37
RH (a 5 °C, 101.325 Pa), %
41 100 100 36 100 2 4 100 15 100
Condiciones de envasado
Irradiación
21 kGy T amb 21 kGy T amb 21 kGy T amb 21 kGy T amb 21 kGy T amb 21 kGy T amb 21 kGy T amb 21 kGy T amb 21 kGy T amb 21 kGy T amb
Purga de N2
– + – + – + – + + +
Vacío
– – + + – – + + + +
Desecante
– – – – + + + + – +
Supresor de O2
– + + – + – – + – +
Observaciones
Testigo negativo Primero nitrógen o, luego vacío De la TS nº 7 De la TS nº 7 Primero nitrógeno , luego vacío Primero vacío, luego N2 Primero vacío, luego N2

Tabla 13: Comparación entre datos del espacio de cabeza y datos de estabilidad a T = 0
Nº de muestra
Purga de N2 Vacío Desecante Supresor de O2 Observaciones Humedad del espacio de cabeza (RH, %) Oxígeno del espacio de cabeza (ppm) Condiciones del haz de e - (T amb.) Pureza del hBNP (%) Oxidación total (%) Modificación de acetato/citrato RRT > 1,33 (%)
Prueba nº 1
– – – – Testigo negativo 41 187.385 21 kGy 75,0 17,3 2,0
Prueba nº 2
+ – – + 100 170 21 kGy 59,3 2,4 35,6
Nº de muestra
Purga de N2 Vacío Desecante Supresor de O2 Observaciones Humedad del espacio de cabeza (RH, %) Oxígeno del espacio de cabeza (ppm) Condiciones del haz de e - (T amb.) Pureza del hBNP (%) Oxidación total (%) Modificación de acetato/citrato RRT > 1,33 (%)
Prueba nº 3
– + – + 100 189 21 kGy 63,1 0,7 33,8
Prueba nº 4
+ + – – Primero N2, luego vacío 36 172 21 kGy 89,5 4,8 2,0
Prueba nº 5
– – + + 100 ND 21 kGy 92,4 1,2 2,5
Prueba nº 6
+ – + – De la TS nº 7 2 753 15 kGy 93,7 1,3 1,7
Prueba nº 7
– + + – De la TS nº 7 4 148.190 21 kGy 89,6 3,1 3,2
Prueba nº 8
+ + + + Primero N2, luego vacío 100 130 21 kGy 91,7 1,0 3,6
Prueba nº 9
+ + – – Primero vacío, luego N2 12 149 21 kGy 88,6 4,6 2,7
Prueba nº 10
+ + + + Primero vacío, luego N2 100 132 21 kGy 92,3 1,1 2,8

Tabla 14: Comparación entre datos del espacio de cabeza y datos de estabilidad a T = 1M y 25 °C
Nº de muestra
Purga de N2 Vacío Desecante Supresor de O2 Observaciones Humedad del espacio de cabeza (RH, %) Oxígeno del espacio de cabeza (ppm) Condiciones del haz de e - (T amb.) Pureza (%) del hBNP, 1M, 25 °C Oxidación total (%), 1M, 25 °C Modificación de acetato, 1M, 25 °C
Prueba nº 1
– – – – Testigo negativo 41 187.385 21 kGy 42,18 37,10 2,59
Prueba nº 2
+ – – + 100 170 21 kGy 34,06 0,51 52,93
Prueba nº 3
– + – + 100 189 21 kGy 30,71 0,46 39,67
Prueba nº 4
+ + – – Primero N2, luego vacío 36 172 21 kGy 88,47 3,45 3,48
Prueba nº 5
– – + + 100 ND 21 kGy 90,54 1,27 4,05
Prueba nº 6
+ – + – De la TS nº 7 2 753 15 kGy 91,49 2,31 2,56
Prueba nº 7
– + + – De la TS nº 7 4 148.190 21 kGy 83,63 7,53 3,64
Prueba nº 8
+ + + + Primero N2, luego vacío 100 130 21 kGy 90,15 1,38 4,48
Nº de muestra
Purga de N2 Vacío Desecante Supresor de O2 Observaciones Humedad del espacio de cabeza (RH, %) Oxígeno del espacio de cabeza (ppm) Condiciones del haz de e - (T amb.) Pureza (%) del hBNP, 1M, 25 °C Oxidación total (%), 1M, 25 °C Modificación de acetato, 1M, 25 °C
Prueba nº 9
+ + – – Primero vacío, luego N2 12 149 21 kGy 88,76 3,65 3,67
Prueba nº 10
+ + + + Primero vacío, luego N2 100 132 21 kGy 87,79 1,14 7,22

Diagrama I: Factores que afectan a la oxidación del hBNP
imagen16
imagen17

Claims (1)

  1. imagen1
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