ES2593331T3

ES2593331T3 - Dihidropirazolonas sustituidas y su uso como inhibidores de la HIF-prolil-4-hidroxilasa

Info

Publication number: ES2593331T3
Application number: ES07819045.1T
Authority: ES
Inventors: Kai Thede; Ingo Flamme; Felix Oehme; Jens-Kerim ERGÜDEN; Friederike Stoll; Joachim Schuhmacher; Hanno Wild; Peter Kolkhof; Hartmut Beck; Metin Akbaba; Mario Jeske
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2006-10-26
Filing date: 2007-10-17
Publication date: 2016-12-07
Anticipated expiration: 2027-10-17
Also published as: JP2010507606A; US8524699B2; CN101541785A; DE102006050513A1; HK1137756A1; CA2667392A1; CN101541785B; US20120264704A1; EP2089380A1; KR20090069181A; EP2089380B1; JP5300729B2; WO2008049538A1; CA2667392C

Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo heteroarilo de fórmula**Fórmula** en la que * significa el sitio de unión con el anillo de dihidropirazolona, A en cada aparición individual significa C-R4 o N, representando como máximo dos miembros de anillo A al mismo tiempo N y E en cada aparición individual significa C-R5 o N, representando como máximo dos miembros de anillo E al mismo tiempo N, R2 representa un grupo heteroarilo de fórmula**Fórmula** en las que significa el sitio de unión con el anillo de dihidropirazolona, G en cada aparición individual significa C-R6 o N, J significa O, S o N-R7, L en cada aparición individual significa C-R8 o N, representando como máximo dos miembros de anillo L al mismo tiempo N, y M en cada aparición individual significa C-R9 o N, en el que en total uno o dos miembros de anillo M representan N, en los que R4, R6, R8 y R9 son iguales o distintos y en cada caso individual, independientemente entre sí, representan hidrógeno o un sustituyente seleccionado de la serie de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C7), heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -C(>=O)-R10, -C(>=O)-OR11, - C(>=O)-NR12R13, -O-C(>=O)-R14, -O-C(>=O)-NR15R16, -NR17-C(>=O)-R18, -NR19-C(>=O)-OR20, -NR21-C(>=O)-NR22R23, - NR24-SO2-R25, -SO2-R26, -SO2-NR27R28, -OR29, -SR30 y -NR31R32, en los que (i) alquilo (C1-C6) puede estar sustituido por su parte de una a tres veces, de manera igual o distinta, con restos seleccionados de la serie de halógeno, ciano, oxo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -C(>=O)-R10, -C(>=O)-OR11, -C(>=O)-NR12R13, -O-C(>=O)-R14, - O-C(>=O)-NR15R16, -NR17-C(>=O)-R18, -NR19-C(>=O)-OR20, -NR21-C(>=O)-NR22R23, -NR24-SO2R25, -SO2-R26, - SO2-NR27R28, -OR29, -SR30 y -NR31R32, pudiendo estar sustituidos los restos cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo mencionados en último lugar por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil-(C1-C4)- amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, (ii) cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos por su parte en cada caso de una a tres veces, de manera igual o distinta, con restos seleccionados de la serie de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), halógeno, ciano, oxo, -C(>=O)-R10, -C(>=O)- OR11, -C(>=O)-NR12R13, -O-C(>=O)-R14, -O-C(>=O)-NR15R16, -NR17-C(>=O)-R18, -NR19-C(>=O)-OR20, -NR21-C(>=O)- NR22R23, -NR24-SO2-R25, -SO2-R26, -SO2-NR27R28, -OR29, -SR30 y -NR31R32, pudiendo estar sustituido el resto alquilo mencionado en último lugar por su parte hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil- (C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, fenilo y/o heteroarilo de 5 o 6 miembros, (iii) R10, R11, R12, R14, R15, R18, R20, R22, R25, R26, R27, R29, R30 y R31 independientemente entre sí en cada aparición individual representan un resto seleccionado de la serie de hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil- (C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo y pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, fenilo y/o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que el resto heterocicloalquilo mencionado en último lugar puede estar sustituido por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4), (iv) R13, R16, R17, R19, R21, R23, R24, R28 y R32 independientemente entre sí en cada aparición individual representan un resto seleccionado de la serie de hidrógeno y alquilo (C1-C6), pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi-(C1-C4)- carbonilo y/o en los que (v) R12 y R13, R15 y R16, R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R22 y R23, R24 y R25, R27 y R28 así como R31 y R32 pueden formar en cada caso por parejas junto con los átomos a los que están unidos un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, R5 en cada caso individual, independientemente entre sí, representa hidrógeno o un sustituyente seleccionado de la serie de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), trifluorometoxilo, amino, mono-alquil-(C1-C6)-amino, di-alquil-(C1-C6)-amino, hidroxicarbonilo y alcoxi-(C1-C6)-carbonilo y R7 representa hidrógeno o un sustituyente seleccionado de la serie de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros en los que (i) alquilo (C1-C6) puede estar sustituido por su parte de una a tres veces, de manera igual o distinta, con restos seleccionados de la serie de halógeno, ciano, oxo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -C(>=O)-R10, -C(>=O)-OR11, -C(>=O)-NR12R13, -O-C(>=O)-R14, - O-C(>=O)-NR15R16, -NR17-C(>=O)-R18, -NR19-C(>=O)-OR20, -NR21-C(>=O)-NR22R23, -NR24-SO2-R25, -SO2-R26, - SO2-NR27R28, -OR29, -SR30 y -NR31R32, pudiendo estar sustituidos los restos cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo mencionados en último lugar por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), 5 trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil-(C1-C4)- amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, y ( ii) cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos por su parte en cada caso de una a tres veces, de manera igual o distinta, con restos seleccionados de la serie de alquilo (C1-C6), halógeno, ciano, oxo, -C(>=O)-R10, -C(-O)-OR11, -C(>=O)-NR12R13, -O-C(>=O)-R14, -O-C(>=O)-NR15R16, -NR17-C(>=O)-R18, -NR19-C(>=O)-OR20, -NR21-C(>=O)-NR22R23, -NR24-SO2- R25, -SO2-R26, -SO2-NR27R28, -OR29, -SR30 y -NR31R32, pudiendo estar sustituido el resto alquilo mencionado en último lugar por su parte hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil- (C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, fenilo y/o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que (a) R10, R11, R12, R14, R15, R18, R20, R22, R25, R26, R27, R29, R30 y R31 independientemente entre sí en cada aparición individual representan un resto seleccionado de la serie de hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil- (C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo y pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, fenilo y/o heteroarilo de 5 o 6 miembros, (b) R13, R16, R17, R19, R21, R23, R24, R28 y R32 independientemente entre sí en cada aparición individual representan un resto seleccionado de la serie de hidrógeno y alquilo (C1-C6), pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, y/o (c) R12 y R13, R15 y R16, R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R22 y R23, R24 y R25, R27 y R28 así como R31 y R32 pueden formar en cada caso por parejas junto con los átomos a los que están unidos un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo y R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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R2 representa un grupo heteroarilo de fórmula

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en la que # significa el sitio de unión con el anillo de dihidropirazolona y

5 R9 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-(C1-C4)carbonilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar sustituidos alquilo (C1-C4) por su parte con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) o amino

10 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros por su parte en cada caso una o dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, y

15 R3 representa hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Se prefieren especialmente en el contexto de la presente invención también compuestos de fórmula (I) en la que

R1 representa un grupo heteroarilo de fórmula

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20: en la que

* significa el sitio de unión con el anillo de dihidropirazolona

y R4 hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxi-metilo, alcoxilo (C1-C4),

trifluorometoxilo, hidroxicarbonilo o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo,

25: R2 representa un grupo heteroarilo de fórmula

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en la que

# significa el sitio de unión con el anillo de dihidropirazolona y R6, R6A y R6B son iguales o distintos y significan, independientemente entre sí, hidrógeno o un sustituyente

30: seleccionado de la serie flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4),

trifluorometoxilo, amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-(C1-C4)

carbonilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar

sustituidos

alquilo (C1-C4) por su parte con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) o amino y

35: heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros por su parte en cada caso una o

dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo,

alcoxilo: (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino,

hidroxicarbonilo y/o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, y

R3: representa hidrógeno,

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Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I) en la que R3 significa hidrógeno, pueden prepararse también porque se condensa en primer lugar un compuesto de fórmula (V)

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en la que Z1 y R1 presentan los significados indicados anteriormente, con un compuesto de fórmula (VI)

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en la que Z2 representa metilo o etilo, para dar compuestos de fórmula (VII)

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10 en la que Z1 y R1 presentan los significados indicados anteriormente, y a continuación se hace reaccionar en presencia de un ácido con un compuesto de fórmula (III) para dar compuestos de fórmula (IV-A)

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en la que Z1, R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, que ciclan ya en estas condiciones de

15 reacción o en una etapa de reacción posterior bajo la influencia de una base para dar los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa hidrógeno.

Otros compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse eventualmente también mediante transformaciones de grupos funcionales de sustituyentes individuales, en particular los expuestos en R1 y R2, partiendo de los compuestos de fórmula (I) obtenidos según los procedimientos anteriores. Estas transformaciones

20 se realizan según procedimientos habituales conocidos por el experto y comprenden por ejemplo reacciones tales como sustitución nucleófila o electrófila, oxidación, reducción, hidrogenación, reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición, alquilación, acilación, aminación, esterificación, disociación de ésteres, eterificación, disociación de éteres, formación de carbonamidas, sulfonamidas, carbamatos y ureas, así como la introducción y eliminación de grupos protectores temporales.

25 Como disolventes inertes para las etapas de procedimiento (II) + (III) → (IV), (IV) → (I), (VII) + (III) → (IV-A) y (IVA)→ (I) son adecuados en particular éteres tales como dietiléter, metil-terc-butiléter, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano, o alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol y tercbutanol. Preferentemente se usan metanol, etanol, tetrahidrofurano o mezclas de estos disolventes.

La etapa de procedimiento (V) + (VI) → (VII) se realiza preferentemente en dimetilformamida como disolvente o

30 también en presencia de un exceso de (VI) sin otro disolvente. Eventualmente puede realizarse la reacción también ventajosamente con radiación de microondas. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de +20 ºC a +150 ºC, preferentemente a de +80 ºC a +120 ºC [véase también J.P. Bazureau y col., Synthesis 1998,967;

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Para estas vías de administración, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.

Para la administración oral son adecuadas formas de administración que suministran los compuestos de acuerdo con la invención de manera rápida y/o modificada, que actúan de acuerdo con el estado de la técnica, que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de manera retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), grajeas, gránulos, microgránulos, polvo, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administración parenteral puede efectuarse evitando una etapa de absorción (por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o insertando una absorción (por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración entre otras cosas preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para los otros modos de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas para inhalación (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores), pulverizaciones, soluciones o gotas nasales, comprimidos que van a aplicarse por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprótesis vasculares.

Se prefieren la administración oral o parenteral, en particular la administración oral y la intravenosa.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden transformarse en las formas de administración mencionadas. Esto puede efectuarse de manera en sí conocida mediante mezclado con coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen entre otros vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como por ejemplo óxidos de hierro) y agentes correctores del sabor y/u olor.

En general ha resultado ventajoso administrar, en caso de administración parenteral, cantidades de aproximadamente 0,001 mg/kg a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corporal para lograr resultados eficaces. En caso de administración oral, la dosificación asciende a aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 20 mg/kg y de manera muy especialmente preferente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal.

Aun así puede ser necesario eventualmente desviarse de las cantidades mencionadas, y concretamente dependiendo del peso corporal, vía de administración, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparación y momento en o intervalo con el que se realiza la administración. Así puede ser suficiente en algunos casos pasar con menos de las cantidades mínimas mencionadas anteriormente, mientras que en otros casos deben superarse los límites anteriormente mencionados. En el caso de la administración de cantidades superiores puede ser recomendable distribuir éstas en varias administraciones individuales a lo largo del día.

Los ejemplos de realización siguientes explican la invención. La invención no está limitada a los ejemplos.

Los datos de porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son, siempre que no se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, proporciones de dilución y datos de concentración de soluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.

A. Ejemplos

Abreviaturas y acrónimos:

ac. acuoso cat. catalítico d día(s) DCI ionización química directa (en EM) DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido

d. t. del teórico (en rendimiento) EI ionización por impacto electrónico (en EM) ESI ionización por electropulverización (en EM)

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Ejemplo 2A

Éster etílico del ácido 2-(6-cloropiridin-3-il)-3-(dimetilamino)acrílico

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Se disuelven 3,99 g (20,0 mmol) del compuesto del ejemplo 1A en 13,7 ml de dimetilformamida-dietil-acetal y se agita la mezcla de reacción con radiación de microondas durante 30 min a 90 ºC. Después se concentra en un rotavapor y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano → diclorometano/metanol 20:1). Rendimiento: 5,06 g (99 % d. t.) RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,13 (d, 1H), 7,61 (s, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 4,01 (c, 2H), 2,70 (s, 6H), 1,12 (t, 3H). CL-EM (Método 3): Rt = 1,98 min; EM (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+.

Ejemplo 3A

Éster etílico del ácido 3-(dimetilamino)-2-piridin-3-il-acrílico

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Se calientan 37,4 g (226 mmol) de éster etílico del ácido piridin-3-ilacético en 100 g (679 mmol) de dimetilformamidaacetato de dietilo durante la noche hasta 100 ºC. Tras el enfriamiento se concentra y se purifica previamente el residuo en primer lugar por medio de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: gradiente de ciclohexano/acetato de etilo 1:1 → acetato de etilo/etanol 9:1). El producto así obtenido se purifica finamente entonces mediante destilación a vacío (0,1 kPa, 200 ºC de temperatura de baño). Rendimiento: 35,0 g (70 % d. t.) RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,37 (dd, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (dt, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 4,00 (c, 2H), 2,67 (s, 6H), 1,11 (t, 3H). CL-EM (Método 1): Rt = 2,38 min; EM (ESIpos): m/z = 221 [M+H]+.

Ejemplo 4A

Benzofenona-(6-clorpirimidin-4-il)hidrazona

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Se añaden conjuntamente 10,0 g (67,1 mmol) de 4,6-dicloropirimidina, 14,5 g (73,8 mmol) de benzofenonahidrazona, 9,03 g (94,0 mmol) de terc-butilato de sodio, 409 mg (3,36 mmol) de ácido fenilborónico, 301 mg (1,34 mmol) de acetato de paladio(II) así como 384 mg (1,34 mmol) de rac-2,2’-bis-(difenilfosfino)-1,1’-binaftalina. Se desgasifica y se airea dos veces con argón, se añaden 400 ml de tolueno seco, desgasificado, se desgasifica y se airea de nuevo dos veces con argón y se calienta durante la noche hasta 90 ºC. Tras el enfriamiento se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se concentran las fases orgánicas combinadas y se suspende el residuo en una mezcla de diclorometano y dietiléter. El precipitado que queda se separa por filtración con succión (y se descarta), se concentra el filtrado y se purifica el residuo mediante

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Ejemplo 12A

2-Hidrazinopirazina

imagen29

A 61,7 g (1,2 mol) de hidrato de hidrazina se añaden gota a gota 20,0 g (174,6 mmol) de cloropirazina y se agitan

5 durante 45 min a 120 ºC. A continuación se deja reposar la mezcla durante 24 h a 2 ºC. Se separa por filtración el sólido y se lava dos veces con éter de petróleo. Se seca en primer lugar al aire y entonces a alto vacío. El sólido se recristaliza a continuación en tolueno y se seca de nuevo a alto vacío. Rendimiento: 6,5 g (34 % d. t.) CL-EM (Método 1): Rt = 0,41 min; EM (ESIpos): m/z = 111 [M+H]+.

10 Ejemplo 13A

2-Hidrazinoquinoxalina

imagen30

Se disponen 15,0 g (91,1 mmol) de 2-cloroquinoxalina en 150 ml de etanol. Se añaden 45,6 g (911,3 mmol) de hidrato de hidrazina y se agitan durante 16 h con reflujo. Se enfría después hasta 0 ºC, se separa por filtración el 15 sólido producido, se lava éste con etanol y se seca a alto vacío.

Rendimiento: 11,5 g (79 % d. t.) CL-EM (Método 1): Rt = 1,75 min; EM (ESIpos): m/z = 161 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 1H), 4,50-4,38 (m, 2H).

20 Ejemplo 14A

2-Hidrazinoquinolina

imagen31

Se disponen 21,0 g (128,4 mmol) de 2-cloroquinolina en 210 ml de etanol. Se añaden 64,3 g (1,3 mol) de hidrato de hidrazina y se agitan durante 16 h con reflujo. Se enfría después hasta 0 ºC, se separa por filtración el sólido

25 producido y se lava éste con poco etanol. Se seca en primer lugar al aire y a continuación a alto vacío. Rendimiento: 14,5 g (71 % d. t.) CL-EM (Método 1): Rt = 1,95 min; EM (ESIpos): m/z = 160 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,08 (s a, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,57-7,43 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,35 (s a, 2H).

30

Ejemplos de realización: Ejemplo 1

Clorhidrato de 2-(6-piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen32

5 Se disuelven 137 mg (621 mol) del compuesto del ejemplo 3A, 100 mg (517 mol) de 4-hidrazino-6-piperidin-1-ilpirimidina [Postovskii, I.Ya., Smirnova, N.B., DokladyAkademiiNaukSSSR 1966, 166, 1136-1139; Chem. Abstr. 64:93457 (1966)] y 12 mg (52 mol) de ácido canfor-10-sulfónico en 3,5 ml de etanol libre de agua y se calientan durante la noche con reflujo. Tras el enfriamiento se concentra y se purifica el residuo por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de ácido clorhídrico

10 conc.). Se obtienen 108 mg (58 % d. t.) del compuesto del título. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,27 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,83-3,70 (m, 4H), 1,73-1,56 (m, 6H). CL-EM (Método 4): Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+.

Los compuestos expuestos en la siguiente tabla 1 se preparan a partir de los correspondientes productos de partida

15 de manera análoga al ejemplo 1. La purificación del respectivo producto bruto puede realizarse por medio de HPLC preparativa con o sin adición del 0,1 % de ácido clorhídrico conc. (procedimiento A). En un procesamiento alternativo se separa por filtración con succión el precipitado producido tras el enfriamiento, se lava con etanol y/o dietiléter, se seca y eventualmente se purifica de manera fina por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con o sin adición del 0,1 % de ácido clorhídrico conc.) (procedimiento B).

20 Tabla 1

N.º de ejemplo: Estructura Productos de partida;rendimiento (% d.t.), procedimiento EM (ESI) [M+H]+; CL-EM Rt (proc.) RMN1H (400 MHz, DMSO-d6)

2: imagen33 3A, a; 19%, A m/z = 306; 1,08 min (4) δ = 9,37 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,02-8,95 (m, 2H), 8,88 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 6,70 (s, 1H).

3: 3A, a; 18%, A m/z = 334; δ = 9,42 (s, 1H), 9,02

1,38 min: 8,95 (m, 3H), 8,90 (s,

(4): 1H), 8,67 (d, 1H), 8,03

(dd, 1H), 6,26 (s, 1H),

2,70 (s, 3H), 2,26 (s,

3H).

(Continuación)

N.º de ejemplo: Estructura Productos de partida; rendimiento (% d.t.), procedimiento EM (ESI) [M+H]+; CL-EM Rt (proc.) RMN1H (400 MHz, DMSO-d6)

4: imagen34 3A, a; 21%, A m/z = 320; 1,43 min (3) δ = 9,40 (s, 1H), 9,00-8,95 (m, 3H), 8,89 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 2,14 (s, 3H).

5: imagen35 3A, b; 4%, A m/z = 379; 1,63 min (4) δ = 9,33 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98-7,90 (m, 2H), 7,48 (d, 1H).

6: imagen36 3A; 18%, A m/z = 295; 1,46 min (5) δ = 9,36 (s, 1H), 8,96-8,88 (m, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,41 (t, 1H).

7: imagen37 3A, c; 10%, B m/z = 356; 1,72 min (5) δ = 9,01 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,01-7,95 (m, 3H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H).

8: imagen38 3A, d; 60%, B m/z = 273; 0,83 min (4) δ = 9,14 (s, 1H), 8,47-8,35 (m, 2H), 8,33-8,29 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 2,31(s, 3H), 2,24 (s, 3H).

9: imagen39 3A, e; 7%, B m/z = 347; 1,53 min (4) δ = 9,00 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H).

(Continuación)

10: imagen40 3A; 43%, B m/z = 314; 1,36 min (3) δ = 9,21 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,36-8,27 (m, 2H), 7,88-7,79 (m, 1H).

11: imagen41 3A, e; 4%, B m/z = 304; 1,22 min (4) δ = 8,96 (d, 1H), 8,11-8,04 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H).

12: imagen42 3A, f; 12%, B m/z = 292; 1,21 min (3) (DCOOD): δ = 10,1 (s, 1H), 9,62 (d, 1H), 9,49-9,35 (m, 2H), 8,87-8,77 (m, 1H), 3,30 (s, 3H).

13: imagen43 3A; 35%, B m/z = 365; 1,49 min (4) δ = 9,19 (s, 1H), 8,51-8,27 (m, 3H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 3,81 (s, 3H).

Para la síntesis de los correspondientes derivados de hidrazinopirimidina:

a): la síntesis de la correspondiente hidrazinopirimidina puede realizarse de manera análoga al ejemplo 6A;

b): 2-hidrazino-6-trifluorometoxi-benzotiazol: S. Mignani y col., Synth. Commun. 1992, 22, 2769-2780;

5 c): 2-hidrazino-5-(4-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol: S. Turner y col., J. Med. Chem. 1988, 31, 902-906;

d): 2-hidrazino-4,5-dimetil-tiazol: Beyer y col., Chem. Ber. 1954, 87, 1385;

e): 5-cloro-2-hidrazino-4-trifluorometil-tiazol y 5-cloro-4-ciano-2-hidrazino-tiazol: DE 39 40 794-A1;

f): 5-hidrazino-3-metiltio-1,2,4-tiadiazol: K.T. Potts, R. Armbruster, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 651-7.

Ejemplo 14

10 Clorhidrato de 2-(6-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-il)-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen44

Se disuelven 148 mg (670 mol) del compuesto del ejemplo 3A, 100 mg (558 mol) de 4-hidrazino-6-pirrolidin-1-ilpirimidina [Postovskii, I.Ya., Smirnova, N.B., Doklady Akademii Nauk SSSR 1966, 166, 1136-1139; Chem. Abstr. 64:93457 (1966)] y 13 mg (56 mol) de ácido canfor-10-sulfónico en 3,7 ml de etanol libre de agua y se calientan durante la noche con reflujo. Tras el enfriamiento se concentra, se suspende el residuo en 5 ml de etanol, se añaden

5 0,25 ml (837 mol) de una solución etanólica al 21 % de etilato de sodio y se agita durante 1 h a TA. A continuación se ajusta un valor de pH de 5-6 mediante adición de ácido clorhídrico 1 M, se ajusta y se purifica el residuo por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de ácido clorhídrico conc.). Se obtienen 30 mg (16 % d. t.) del compuesto del título. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,26 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H),

10 7,09 (s, 1H), 3,75-3,45 (m, 4H), 2,10-1,91 (m, 4H). CL-EM (Método 4): Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+.

Los compuestos expuestos en la siguiente tabla 2 se preparan a partir de los correspondientes productos de partida de manera análoga al ejemplo 14. Como alternativa puede usarse como base una correspondiente cantidad de solución metanólica de metanolato de sodio y como disolvente metanol y puede realizarse la purificación por medio

15 de HPLC preparativa sin adición del 0,1 % de ácido clorhídrico conc.

Tabla 2

15: imagen45 2A, g; 98% m/z = 357; 2,56 min (3) δ = 8,89 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,743,66 (m, 4H), 1,711,49 (m, 6H).

16: imagen46 2A, g; 86% m/z = 359; 2,09 min (3) δ = 8,91 (s, 1H), 8,53-8,46 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 7,537,44 (m, 2H), 3,743,64 (m, 8H).

17: imagen47 2A, g; 99% m/z = 343; 2,19 min (3) δ = 8,88 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,663,40 (m, 4H), 2,071,90 (m, 4H).

g): 4-hidrazino-6-piperidin-1-il-pirimidina, 4-hidrazino-6-pirrolidin-1-il-pirimidina y 4-hidrazino-6-morfolin-4-il-pirimidina: Postovskii, I.Ya., Smirnova, N.B., Doklady Akademii NaukSSSR 1966, 166, 1136-1139; Chem. Abstr. 64:93457 20 (1966).

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imagen53

Tabla 3

N.º de ejemplo: Estructura Rendimiento (% d. t.)[procedimiento] EM (ESI) [M+H]+; CL-EM Rt (proc.) RMN1H (400 MHz, DMSO-d6)

30: 42% [A] m/z = 351; δ=9,03 (s, 1H), 8,48 (s,

1,58 min: 1H), 8,39 (s, 1H), 8,33

(8): (d, 1H), 8,19 (d, 1H),

7,41 (s a, 1H), 7,34 (dd,

1H), 3,70-3,68 (m, 4H),

1,41-1,37 (m, 4H), 0,99

(s, 6H).

31: 42% [B] m/z = 351; δ = 9,28 (s, 1H), 8,84 (d,

1,57 min: 1H), 8,53 (s, 1H), 8,49

(8): 8,43 (m, 2H), 7,93 (dd,

1H), 7,41 (s, 1H), 3,79

3,75 (m, 4H), 1,44-1,40

(m, 4H), 1,01 (s, 6H).

32: 17% [A] m/z = 337; δ = 9,01 (s, 1H), 8,37 (s,

2,69 min: 1H), 8,18 (d, 1H), 8,12

(1): (s, 1H), 8,01 (s, 1H),

7,71 (s, 1H), 7,20 (dd,

1H), 2,94-2,90 (m, 2H),

1,71-1,53 (m, 4H), 1,30

1,27 (m, 1H), 1,18-1,01

(m, 2H), 0,99-0,83 (m,

3H).

33: 26% [B] m/z = 337; δ = 9,28 (s, 1H), 8,84 (d,

1,44 min: 1H), 8,53 (s, 1H), 8,49

(8): 8,42 (m, 2H), 7,93 (dd,

1H), 7,42 (s, 1H), 3,13

3,11 (m, 2H), 1,85-1,69

(m, 4H), 1,28-1,05 (m,

3H), 0,95 (d, 3H).

34: 54% [B] m/z = 391; δ = 9,30 (s, 1H), 8,86 (d,

2,75 min: 1H), 8,54 (s, 2H), 8,49

(8): (d, 1H), 7,94 (dd, 1H),

7,48 (s, 1H), 4,57-4,55

(m, 2H), 3,18-3,14 (m,

2H), 2,79-2,77 (m, 1H),

2,02-1,99 (m, 2H), 1,49

1,47 (m, 2H).

(Continuación)

35: 17% [A] m/z = δ = 9,05 (s, 1H), 8,47 (s,

338; 0,76: 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28

min (8): (d, 1H), 8,21 (d, 1H),

7,61 (s, 1H), 7,32 (dd,

1H), 3,74-3,71 (m, 4H),

2,60-2,57 (m, 4H), 2,34

(s, 3H).

36: 26% [B] m/z = δ = 9,28 (s, 1H), 8,86 (d,

341; 1,25: 1H), 8,55-8,53 (m, 2H),

min (7): 8,48 (d, 1H), 7,97-7,90

(m, 1H), 7,50 (s, 1H),

5,09-4,89 (m, 1H), 3,91

3,72 (m, 4H), 2,07-1,90

(m, 2H), 1,89-1,76 (m,

2H).

37: imagen54 55% [B] m/z = 378; 0,85 min (7) δ = 9,30 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,98-7,89 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,64-4,46 (m, 1H), 3,13-2,82 (m, 4H), 2,42-2,27 (m, 3H), 2,212,08 (m, 3H), 1,82-1,60 (m, 3H), 1,30-1,22 (m, 1H).

38: 65% [B] m/z = (500 MHz, D2O) δ = 9,05

353; 1,24: (s, 1H), 8,67 (d, 1H),

min (8): 8,47 (s, 1H), 8,34 (d,

1H), 8,17 (s, 1H), 7,94

7,85 (m, 1H), 7,07 (s,

1H), 4,02-3,94 (m, 1H),

3,84-3,73 (m, 1H), 3,36

3,29 (m, 1H), 2,98-2,75

(m, 3H), 1,29-1,21 (m,

6H).

39: 49% [C] m/z = δ = 9,26 (s, 1H), 8,84 (d,

353; 1,06: 1H), 8,52 (s, 1H), 8,48

min (7): 8,41 (m, 2H), 7,95-7,89

(m, 1H), 7,42 (s, 1H),

4,64-4,39 (m, 1H), 3,32

3,23 (m, 3H), 3,16-3,07

(m, 1H), 1,88-1,72 (m,

3H), 1,20-1,10 (m, 1H).

(Continuación)

40: imagen55 39% [B] m/z = 364; 0,90 min (7) δ = 9,33 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,66-3,49 (m, 4H), 3,40-3,22 (m, 2H), 2,90-2,79 (m, 1 H), 1,311,24 (m, 2H), 1,22-1,15 (m, 2H), 0,87-0,80 (m, 2H).

41: imagen56 22% [C] m/z = 378; 0,77 min (10) δ=9,32 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,02-7,95 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,87-4,44 (m, 1H), 3,70-2,83 (m, 8H), 2,02-1,61 (m, 4H), 1,541,39 (m, 2H).

Ejemplo 42

Clorhidrato de 4-(5-bromopiridin-3-il)-2-(6-piperidin-1-ilpirimidin-4-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen57

5 Se agitan 500 mg (1,7 mmol) del compuesto del ejemplo 11A, 323 mg (1,7 mmol) del compuesto del ejemplo 8A y 58 mg (0,3 mmol) de ácido p-toluenosulfónico en 2 ml de etanol durante 16 h a 100 ºC. Tras enfriar hasta TA se añaden 0,5 ml de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano y se agita durante 30 min a TA. El precipitado se separa por filtración, se seca en primer lugar con etanol, entonces con dietiléter y se seca a vacío. Rendimiento: 260 mg (36 % d. t.)

10 CL-EM (Método 7): Rt = 2,22 min; EM (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,12 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,53-8,46 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 3,83-3,63 (m, 4H), 1,73-1,54 (m, 6H).

imagen58

imagen59

imagen60

imagen61

imagen62

Se disuelven 2,7 g (10,0 mmol) del compuesto del ejemplo 23 se disuelven en 60 ml de n-butanol y se facilitan como solución madre.

Se disponen 17 mg (0,1 mmol) de N,N-dietilhexano-1,6-diamina y sucesivamente se mezclan con 600 l (0,1 mmol) de la solución madre anterior así como 35 l (26 mg, 0,2 mmol) de N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig). Se agita

5 la mezcla de reacción durante 16 h a 120 ºC. Para el procesamiento se deja evaporar el n-butanol. El residuo se suspende en DMSO y se separa por filtración. El filtrado se purifica por medio de EM-CL preparativa (procedimiento 13). Las fracciones de producto se concentran a vacío y se seca el residuo. Rendimiento: 3 mg (7 % d. t.) CL-EM (Método 13): Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.

10 De manera análoga a las instrucciones de trabajo del ejemplo 55 se preparan los compuestos expuestos en la tabla 4 a partir de 0,1 mmol del compuesto del ejemplo 23 y 0,1 mmol de la correspondiente amina:

Tabla 4

N.º de ejemplo: Estructura Rendimiento (% d. t.) ES (ESI): [M+H]+; CL-EM: Rt (Procedimiento 13)

56: imagen63 15% m/z = 380; 1,19 min

57: imagen64 28% m/z = 391; 1,52 min

58: imagen65 6% m/z = 380; 0,30 min

59: imagen66 7% m/z = 366; 0,30 min

60: imagen67 20% m/z = 380; 1,18 min

(Continuación)

61: imagen68 26% m/z = 408; 1,20 min

62: imagen69 12% m/z = 394; 1,21 min

63: imagen70 34% m/z = 377; 1,41 min

64: 15% m/z = 359; 1,57 min

65: 22% m/z = 394; 1,21 min

66: imagen71 62% m/z = 394; 1,20 min

(Continuación)

67: imagen72 18% m/z = 379; 1,18 min

68: imagen73 24% m/z = 366; 1,16 min

69: imagen74 5% m/z = 349; 0,30 min

70: imagen75 4% m/z = 368; 0,30 min

71: imagen76 25% m/z = 380; 1,18 min

72: imagen77 14% m/z = 366; 0,30 min

73: imagen78 2% m/z = 369; 1,57 min

(Continuación)

74: imagen79 27% m/z = 366; 1,13 min

75: imagen80 5% m/z = 359; 1,56 min

76: imagen81 25% m/z = 380; 1,14 min

77: imagen82 18% m/z = 394; 1,17 min

78: imagen83 30% m/z = 394; 1,18 min

79: 6% m/z = 382; 0,30 min

(Continuación)

80: imagen84 11% m/z = 382; 0,30 min

81: 24% m/z = 393; 1,18 min

82: imagen85 12% m/z = 373; 1,64 min

83: 11% m/z = 387; 1,71 min

84: imagen86 20% m/z = 360; 1,18 min

85: imagen87 9% m/z = 418; 1,28 min

(Continuación)

86: imagen88 16% m/z = 374; 1,19 min

87: imagen89 12% m/z = 374; 1,21 min

Ejemplo 88

2-[6-(3-Fenilpropoxi)pirimidin-4-il]-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen90

5 Se disuelven 2,3 g (10,0 mmol) del compuesto del ejemplo 23 en 30 ml de THF y se facilitan como solución madre.

Una solución de 14 mg (0,1 mmol) de 3-fenilpropan-1-ol en 300 l de THF se mezcla con 5 mg (0,1 mmol) de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) y se agita durante 10 min a TA. Tras la adición de 300 l (0,1 mmol) de la solución madre anterior y 2 mg (0,1 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio se agita la mezcla de reacción durante 16 h a TA. Para el procesamiento se deja evaporar el disolvente. El residuo se suspende en DMSO y se separa por

10 filtración. El filtrado se purifica por medio de EM-CL preparativa (procedimiento 13). Las fracciones de producto se concentran a vacío y el residuo se seca. Rendimiento: 4 mg (10 % d. t.) CL-EM (Método 13): Rt = 1,85 min; EM (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.

De manera análoga a las instrucciones de trabajo del ejemplo 88 se preparan los compuestos expuestos en la tabla 15 5 a partir de 0,1 mmol del compuesto del ejemplo 23 y 0,1 mmol del correspondiente alcohol:

Tabla 5

89: imagen91 15% m/z = 340; 1,91 min

90: imagen92 2% m/z = 341; 0,30 min

91: imagen93 27% m/z = 342; 1,47 min

92: imagen94 3% m/z = 350; 1,37 min

93: imagen95 7% m/z = 310; 1,52 min

94: imagen96 4% m/z = 355; 1,09 min

95: imagen97 2% m/z = 352; 1,92 min

(Continuación)

96: imagen98 2% m/z = 338; 1,87 min

97: imagen99 1% m/z = 380; 2,26 min

98: imagen100 2% m/z = 340; 2,01 min

99: imagen101 5% m/z = 360; 1,73 min

Ejemplo 100

Diclorhidrato de 2-{6-[(azetidin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

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Claims

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