ES2611403T3 - Procedimientos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares y de predicción de la eficacia de terapia de ejercicio - Google Patents

Procedimientos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares y de predicción de la eficacia de terapia de ejercicio Download PDF

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Abstract

Un procedimiento de selección de una terapia para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular, comprendiendo el procedimiento: a) la determinación de un nivel de ST2 soluble en una muestra biológica procedente del sujeto, y b) la comparación del nivel de ST2 soluble en la muestra biológica con un nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble, en el que un nivel de ST2 soluble disminuido en la muestra biológica comparado con el nivel de referencia de riesgo o de eficacia indica que el sujeto debe comenzar o continuar una terapia de ejercicio y un nivel de ST2 soluble elevado en la muestra biológica comparado con el nivel de referencia de riesgo o de eficacia indica que el sujeto no debe comenzar o debe interrumpir una terapia de ejercicio.

Description

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DESCRIPCION
Procedimientos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares y de prediccion de la eficacia de terapia de ejercicio
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a procedimientos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares que utilizan una terapia de ejercicio, y de prediccion de la eficacia de una terapia de ejercicio.
Antecedentes
Los biomarcadores circulantes desempenan un papel cntico en el diagnostico y gestion de pacientes con insuficiencia cardfaca cronica (Braunwald, N. Engl. J. Med. 358:2148-2159, 2008). Los peptidos natriureticos, tales como el peptido natriuretico cerebral (PNC) y la N-terminal del pro-PNC (NT-proPNC), han demostrado ser herramientas poderosas para el diagnostico, la estratificacion del riesgo y la gestion de los pacientes con insuficiencia cardfaca (Felker y col.; Canadian Med. Assoc. J. 175:611-617, 2006). Ademas de ser utiles para la gestion clrnica, los biomarcadores pueden proporcionar conocimientos sobre los mecanismos subyacentes de las relaciones fisiologicas importantes. La intolerancia al ejercicio, manifestada normalmente como disnea de esfuerzo, es una morbilidad grave de la insuficiencia cardfaca cronica. Tanto la capacidad de ejercicio maxima (por ejemplo, medida por el consumo maximo de oxfgeno [VO2 pico]) (Aaronson y col., Circulation 95:2660-2667, 1997; Mancini y col., Circulation 83:778-786, 1991) como submaxima (por ejemplo, medida por la distancia en el ensayo de marcha de 6 minutos) (Bittner y col., JAMA 270:1702-1707, 1993) han demostrado ser de importancia pronostica sustancial en la insuficiencia cardfaca cronica.
Se puede utilizar una variedad de terapias para tratar a pacientes diagnosticados con una enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, la terapia de ejercicio se utiliza habitualmente para tratar a pacientes diagnosticados con una enfermedad cardiovascular (vease, por ejemplo, Korhonen y col., J. Womens Health 20:1051-1064, 2011).
Sumario
Los solicitantes han descubierto una correlacion entre el nivel de ST2 soluble y la eficacia de una terapia de ejercicio para los sujetos que tienen una enfermedad cardiovascular, y una correlacion entre el nivel de ST2 soluble, una terapia de ejercicio, y el riesgo de un resultado adverso (por ejemplo, muerte) en un sujeto con una enfermedad cardiovascular.
En la presente memoria se proporcionan procedimientos para el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular que, en algunas realizaciones, incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, la identificacion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble disminuido en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble, y la seleccion del sujeto identificado para una terapia de ejercicio. Asimismo se proporcionan procedimientos para el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, la identificacion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble elevado en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble; y la instruccion al sujeto identificado de que no comience, interrumpa o evite una terapia de ejercicio.
Se proporcionan igualmente procedimientos para la seleccion de una terapia para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, y la comparacion del nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble, en la que un nivel de ST2 soluble disminuido en la muestra biologica comparado con el nivel de referencia de riesgo indica que el sujeto debe comenzar o continuar una terapia de ejercicio, y un nivel de ST2 soluble elevado en la muestra biologica comparado con el nivel de referencia de riesgo indica que el sujeto no debe comenzar o debe interrumpir una terapia de ejercicio.
Se proporcionan tambien procedimientos para la identificacion de un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular que se beneficiara de una terapia de ejercicio que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, y la seleccion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble disminuido en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble, en el que el sujeto seleccionado es identificado como un sujeto que se beneficiara de una terapia de ejercicio. Tambien se proporcionan procedimientos para la identificacion de un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular que no se beneficiara de una terapia de ejercicio que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, y la seleccion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble elevado en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble, en el que el sujeto seleccionado es identificado como un sujeto que no se beneficiara de una terapia de ejercicio.
Se proporcionan asimismo procedimientos para determinar si un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular debe comenzar, continuar, no comenzar, o interrumpir una terapia de ejercicio que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, en el que un nivel de ST2 soluble disminuido
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en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble indica que el sujeto debe comenzar o continuar una terapia de ejercicio, y un nivel de ST2 soluble elevado indica que el sujeto no debe comenzar o interrumpir una terapia de ejercicio.
Tambien se proporcionan procedimientos para determinar si un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular debe interrumpir o continuar una terapia de ejercicio que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto en un primer punto temporal antes o despues del inicio de una terapia de ejercicio, y la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto sometido a una terapia de ejercicio en un segundo punto temporal despues del inicio de una terapia de ejercicio y despues del primer punto temporal, en el que una elevacion en el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica en el segundo punto temporal comparado con el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica en el primer punto temporal indica que el sujeto debe interrumpir una terapia de ejercicio, y una disminucion en el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica en el segundo punto temporal comparado con el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica en el primer punto temporal indica que el sujeto debe continuar una terapia de ejercicio.
En algunas realizaciones de los procedimientos descritos en la presente memoria, los procedimientos incluyen la determinacion de que el sujeto tiene un nivel de ST2 soluble por encima de un primer nivel de referencia (por ejemplo, un primer nivel que indica que el sujeto tiene una enfermedad cardiovascular, o corre el riesgo de un acontecimiento cardiovascular adverso, por ejemplo, como se describe en las patentes de Estados Unidos n.° 7.998.683; US2011/0262941; US2012/0040381; 8.090.562; US2012/0065897; 7.670.769; 7.655.415; 7.989.210; US2011/0250703; 7.432.060; 7.985.558; US2011/028088, y por debajo de un segundo nivel de referencia de riesgo (por ejemplo, por debajo de un nivel que indica que el sujeto corre el riesgo de un acontecimiento adverso si se comprometen con la realizacion de ejercicio, como se describe en la presente memoria), y el sujeto se selecciona para una terapia de ejercicio. Por consiguiente, en algunas realizaciones, los procedimientos incluyen la determinacion de que el sujeto tiene un nivel de ST2 que se encuentra dentro de un intervalo que se asocia con la presencia de una enfermedad cardiovascular que se beneficia de una terapia de ejercicio y la ausencia de alto riesgo de un acontecimiento adverso asociado con una terapia de ejercicio.
Se proporcionan tambien procedimientos para la reduccion del riesgo de un resultado adverso para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, la identificacion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble disminuido en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble, y la seleccion del sujeto identificado para una terapia de ejercicio. Tambien se proporcionan procedimientos para la reduccion del riesgo de un resultado adverso para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, la identificacion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble elevado en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble, y la instruccion al sujeto de que no comience o interrumpa una terapia de ejercicio. En algunas realizaciones de estos procedimientos, el riesgo de un resultado adverso es un riesgo de muerte.
Se proporcionan asimismo procedimientos para la prevision de la eficacia de una terapia de ejercicio para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, y la comparacion del nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble, en el que un nivel de ST2 soluble disminuido en la muestra biologica comparado con el nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble indica que una terapia de ejercicio sera eficaz para el sujeto, y un nivel de ST2 soluble elevado en la muestra biologica comparado con el nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble indica que la terapia de ejercicio no sera eficaz para el sujeto.
En cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, la muestra biologica contiene sangre o suero. En cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, la determinacion se realiza utilizando un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo que se une a ST2 soluble. En cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, el nivel de referencia de ST2 soluble es un valor umbral predeterminado. En cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, el nivel de referencia de ST2 soluble es un nivel de ST2 soluble en un sujeto sano. En cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, el sujeto es hipercolesterolemico, hipertrigliceridemico, hiperlipidemico, un fumador, hipertenso, o tiene un mdice de masa corporal superior a 30. Algunas realizaciones de los procedimientos descritos en la presente memoria incluyen ademas la determinacion de un nivel de troponina I cardfaca, peptido natriuretico de tipo B, peptido natriuretico auricular, o protema C reactiva en la muestra biologica. Algunas realizaciones de los procedimientos descritos en la presente memoria incluyen ademas la determinacion de un nivel de troponina I cardfaca, peptido natriuretico de tipo B, peptido natriuretico auricular, o protema C reactiva en la muestra biologica en el primer punto temporal o la muestra biologica en el segundo punto temporal.
En algunas realizaciones de cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, la enfermedad cardiovascular se selecciona entre el grupo que consiste en: hipertrofia cardfaca, infarto de miocardio, apoplejfa, arteriosclerosis, e insuficiencia cardfaca. En algunas realizaciones de cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, al sujeto se le administra al menos un agente terapeutico seleccionado entre el grupo que consiste en: agentes antiinflamatorios, agentes anti-tromboticos, anti-coagulantes, agentes antiplaquetarios, agentes reductores de lfpidos (por ejemplo, una estatina), inhibidores directos de la trombina, inhibidores del receptor de la
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glicoprotema Ilb/IIIb, bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores de los receptores beta-adrenergicos, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, e inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En algunas realizaciones, el inhibidor del SRAA se selecciona entre el grupo que consiste en: un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un bloqueador del receptor de angiotensina II, y un antagonista de aldosterona.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresion "enfermedad cardiovascular" hace referencia a un trastorno del corazon y de los vasos sangumeos, e incluye trastornos de las arterias, venas, arteriolas, venulas, y capilares. Los ejemplos no limitantes de enfermedades cardiovasculares incluyen hipertrofia ca^aca, infarto de miocardio, apop^a, arteriosclerosis, e insuficiencia cardfaca. Se conocen en la materia ejemplos adicionales de enfermedades cardiovasculares.
La expresion "ST2 soluble" significa una protema soluble que contiene una secuencia al menos 90 % identica (por ejemplo, al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o 100 % identica) al n.° de acceso del CNIB NP_003847.2 (SEQ ID NO: 1) o que contiene una secuencia al menos 90 % identica (por ejemplo, al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99%, o 100% identica) a los aminoacidos 19-328 de la SEQ ID NO: 1, o un acido nucleico que contiene una secuencia al menos 90 % identica (por ejemplo, al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o 100 % identica) al n.° de acceso del CNIB NM_003856.2 (SEQ ID NO: 2) o que contiene una secuencia al menos 90 % identica (por ejemplo, al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o 100 % identica) a los nucleotidos 285 a 1.214 de la SEQ ID No: 2.
La expresion "elevado" o "elevacion" significa una diferencia, por ejemplo, la presencia de un aumento estadfsticamente significativo o detectable en un nivel determinado o medido (por ejemplo, un nivel de la protema ST2 soluble humano) comparado con un nivel de referencia (por ejemplo, un nivel de ST2 soluble humano en un sujeto que no tiene una enfermedad, un sujeto que no presenta dos o mas smtomas de una enfermedad, o un sujeto no identificado en situacion de riesgo de desarrollar una enfermedad, o un nivel umbral de ST2 soluble humano). En algunas realizaciones, la referencia es un nivel umbral, y cualquier nivel por encima de ello se considera "elevado". Los niveles de referencia adicionales de ST2 soluble humano se describen en la presente memoria y se conocen en la materia.
La expresion "nivel de referencia" significa un nivel umbral o un nivel en un sujeto de control o una poblacion de pacientes de control. Un nivel de referencia dependera del ensayo realizado y puede ser determinado por un experto en la materia. Los ejemplos no limitantes de niveles de referencia se describen en la presente memoria y se conocen en la materia. Los niveles de referencia de ST2 soluble humano pueden determinarse utilizando procedimientos conocidos en la materia.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia es un nivel de referencia de riesgo, por ejemplo, un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble en un sujeto que ha sufrido o es mas propenso a sufrir un resultado adverso y que realiza ejercicio, un nivel en una poblacion de sujetos que han sufrido o eran mas propensos a sufrir un resultado adverso y que realizan ejercicio, o un nivel umbral de ST2 soluble por encima del cual el riesgo de un resultado adverso se aumenta para aquellos que se comprometen con la realizacion de una terapia de ejercicio.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia es un nivel de referencia de eficacia, por ejemplo, un nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble es un nivel para un sujeto que ha experimentado un beneficio terapeutico de una terapia de ejercicio, un nivel en una poblacion de sujetos que han experimentado un beneficio terapeutico de una terapia de ejercicio, o un nivel umbral de ST2 soluble por debajo del cual es probable que el sujeto experimente un beneficio terapeutico de una terapia de ejercicio.
La expresion "marcador adicional" significa una protema, acido nucleico, lfpido, o carbohidrato, o una combinacion (por ejemplo, dos o mas) de los mismos, es un indicador de la presencia de una enfermedad particular. Los procedimientos descritos en la presente memoria pueden incluir la deteccion del nivel de ST2 soluble humano y al menos un marcador adicional en una muestra biologica procedente de un sujeto. Los ejemplos no limitantes de marcadores adicionales que pueden detectarse incluyen: proPNA, NT-proPNA, PNA, proPNB, NT-proPNB, PNB, troponina, PCR, creatinina, nitrogeno ureico en sangre (NUS), enzimas de la funcion hepatica, albumina, y endotoxina bacteriana; y los marcadores descritos en las publicaciones de las solicitudes de patente de Estados Unidos n.° 2007/0248981; 2011/0053170; 2010/0009356; 2010/0055683; y 2009/0264779.
El termino "hipertrigliceridemia" significa un nivel de trigliceridos superior o igual a 180 ng/ml (por ejemplo, superior o igual a 200 ng/ml).
El termino "hipercolesterolemia" significa un nivel aumentado de al menos una forma de colesterol o colesterol total en un sujeto. Por ejemplo, un sujeto con hipercolesterolemia puede tener un nivel de lipoprotema de alta densidad (LAD) > 40 mg/dl (por ejemplo, > 50 mg/dl o > 60 mg/ml), un nivel de lipoprotema de baja densidad (LBD) > 130 mg/dl (por ejemplo, > 160 mg/dl o > 200 mg/dl), y/o un nivel de colesterol total > 200 mg/dl (por ejemplo, 240 mg/dl).
El termino "hipertension" significa un nivel aumentado de la presion arterial sistolica y/o diastolica. Por ejemplo, un sujeto con hipertension puede tener una presion arterial sistolica > 120 mmHg (por ejemplo, > 140 mmHg o > 160 mmHg) y/o una presion arterial diastolica > 80 mmHg (por ejemplo, > 90 mmHg o > 100 mmHg).
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La expresion "sujeto sano" significa un sujeto que no tiene enfermedad alguna (por ejemplo, enfermedad cardiovascular). Por ejemplo, un sujeto sano no ha sido diagnosticado con una enfermedad y no presenta dos o mas (por ejemplo, dos, tres, cuatro, o cinco) smtomas de un estado patologico.
"Riesgo de muerte" significa el riesgo de muerte en un sujeto por una enfermedad o complicaciones asociadas con una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad cardiovascular) en comparacion con una poblacion de referencia. La expresion riesgo de muerte, como se utiliza en la presente memoria, excluye la muerte intencional o accidental, por ejemplo, muerte por traumatismo contundente o por aplastamiento, tal como un accidente automovilfstico.
Como se utiliza en la presente memoria, una "muestra biologica" incluye uno o mas elementos de sangre, suero, plasma, orina y tejidos corporales. Generalmente, una muestra biologica es una muestra que contiene suero, sangre o plasma.
El termino "estatina" significa una molecula terapeutica que inhibe la enzima HMG-CoA reductasa. Los ejemplos no limitantes de estatinas incluyen: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina. Los ejemplos adicionales de estatinas se conocen en la materia.
"Resultado adverso" significa cualquier acontecimiento perjudicial que se produce en un sujeto como resultado de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad cardiovascular). Los ejemplos no limitantes de resultados adversos en un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular incluyen: insuficiencia organica, trasplante de organos, hospitalizacion o rehospitalizacion, recurrencia de uno o mas smtomas de una enfermedad cardiovascular, desarrollo de uno o mas smtomas adicionales de una enfermedad cardiovascular, aumento de la frecuencia, intensidad o duracion de uno o mas smtomas de una enfermedad cardiovascular experimentados por el sujeto, un primer infarto de miocardio o infarto de miocardio posterior, o muerte (mortalidad). En realizaciones preferentes, el resultado adverso es la mortalidad.
Salvo que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado entendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece la presente invencion. Los procedimientos y materiales se describen en la presente memoria para su uso en la presente invencion; otros procedimientos y materiales adecuados conocidos en la materia tambien pueden utilizarse. Los materiales, procedimientos, y ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden ser limitantes. Todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes, secuencias, entradas de base de datos, y otras referencias mencionadas en la presente memoria se incorporan por referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones, prevalecera.
Los detalles de una o mas realizaciones de la invencion se exponen en los dibujos adjuntos y en la siguiente descripcion. Otras caractensticas, objetivos, y ventajas de la invencion resultaran evidentes a partir de la descripcion y los dibujos, y a partir de las reivindicaciones.
Descripcion de los dibujos
La Figura 1 es una grafica de Kaplan-Meier que muestra el porcentaje de supervivencia de los sujetos que padecen insuficiencia cardfaca con el tiempo en los grupos identificados. Se muestran los datos de supervivencia de los sujetos que tienen un nivel de ST2 soluble inferior o igual a 20,4 ng/ml (lmea superior); superior a 20,4 ng/ml, pero inferior o igual a 28,6 ng/ml (lmea media); y superior a 28,6 ng/ml (lmea inferior) (prueba de rango logantmico, p < 0,001).
La Figura 2 es una grafica y una tabla que muestran el porcentaje de mortalidad en sujetos que padecen insuficiencia cardfaca con el tiempo. Se muestra el porcentaje de los datos de mortalidad de sujetos que padecen insuficiencia cardfaca que tienen un nivel de ST2 soluble igual o inferior a 35 ng/ml (barra izquierda para cada punto temporal), o superior a 35 ng/ml (barra derecha para cada punto temporal). La tabla tambien muestra el riesgo de mortalidad relativo en cada punto temporal para sujetos que tienen un nivel de ST2 soluble mayor a 35 ng/ml en comparacion con sujetos que tienen un nivel de ST2 soluble inferior o igual a 35 ng/ml.
La Figura 3 es una grafica de Kaplan-Meier que muestra la proporcion de supervivencia de sujetos que padecen insuficiencia cardfaca con el tiempo en los grupos identificados. Se muestran los datos de supervivencia de los sujetos que tienen un nivel de sT2 soluble igual o inferior a 35 ng/ml y realizan un regimen de tratamiento de ejercicio (lmea superior), los sujetos que tienen un nivel de ST2 soluble superior a 35 ng/ml y no realizan un regimen de tratamiento de ejercicio (segunda lmea desde la parte superior), los sujetos que tienen un nivel de ST2 soluble superior a 35 ng/ml y no realizan un regimen de tratamiento de ejercicio (segunda lmea desde la parte inferior), y los sujetos que tienen un nivel de ST2 soluble igual o inferior a 35 ng/ml y realizan un regimen de tratamiento de ejercicio (lmea inferior).
La Figura 4 es una grafica del cociente de riesgo de mortalidad en 1 ano en sujetos que padecen insuficiencia cardfaca que realizan un regimen de tratamiento de ejercicio en comparacion con sujetos que padecen insuficiencia cardfaca que no realizan un regimen de tratamiento de ejercicio que tienen los diferentes niveles de ST2 solubles mostrados.
La Figura 5 muestra la secuencia de la protema de ST2 soluble humano. Aminoacidos 1-18 del peptido senal (subrayados); peptido maduro despues de la eliminacion de los aminoacidos de la secuencia senal (19-328).
La Figura 6 muestra la secuencia de ARNm de ST2 soluble humano. Los nucleotidos 285 a 1.214 codifican la
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secuencia de aminoacidos (sin la secuencia senal) de ST2 soluble humano.
Las Figuras 7A-B muestran la secuencia proteica de la forma larga de ST2 humano (unido a la membrana). Los aminoacidos 1-18 del peptido senal (subrayados); el peptido maduro despues de la eliminacion de los aminoacidos de la secuencia senal (19-556).
La Figura 8 muestra la secuencia de ARNm de ST2 humano. Los nucleotidos 326 a 1.939 codifican la secuencia de aminoacidos (sin la secuencia senal) de la forma larga de ST2 humano.
Descripcion detallada
En la presente memoria se proporcionan procedimientos para el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular; la seleccion de una terapia para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular; la identificacion de un sujeto que se beneficiara o no se beneficiara de una terapia de ejercicio; determinar si un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular debe comenzar, continuar o interrumpir una terapia de ejercicio; y la prevision de la eficacia de una terapia de ejercicio para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular. Tambien se proporcionan procedimientos de reduccion del riesgo de un resultado adverso (por ejemplo, muerte) en un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular. Estos procedimientos requieren la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto.
Enfermedades cardiovasculares
Una enfermedad cardiovascular es un trastorno del corazon y de los vasos sangumeos (por ejemplo, trastornos de las arterias, venas, arteriolas, venulas, y capilares). Las enfermedades cardiovasculares pueden diagnosticarse utilizando procedimientos conocidos en la materia. Los ejemplos no limitantes de enfermedad cardiovascular incluyen insuficiencia cardfaca congestiva, apoplejfa, enfermedad de la arteria coronaria aguda, arritmias, hipertrofia septal asimetrica (por ejemplo, hipertrofia ventricular izquierda con disfuncion diastolica resultante), cardiomiopatfa, disfuncion valvular, pericarditis, aterosclerosis, e infarto de miocardio. Un profesional medico (por ejemplo, un medico, un medico asistente, una enfermera, un auxiliar de enfermena, o un tecnico de laboratorio) puede diagnosticar a un sujeto que padece una enfermedad cardiovascular utilizando procedimientos ejemplares descritos en la presente memoria. Se conocen en la materia procedimientos adicionales para el diagnostico de una enfermedad cardiovascular.
La insuficiencia cardfaca es un smdrome clmico de diversas etiologfas vinculadas por la caractenstica comun de bombeo cardfaco deficiente y se caracteriza por la insuficiencia del corazon para bombear la sangre en relacion con las necesidades de los tejidos metabolizantes. La insuficiencia cardfaca puede diagnosticarse en un sujeto mediante la observacion de uno o mas de los siguientes smtomas no limitantes: disnea, fatiga y debilidad, edema en las piernas, tobillos y pies, latidos rapidos o irregulares, capacidad reducida para hacer ejercicio, tos persistente o sibilancias, flemas blancas o tenidas con sangre rosada, hinchazon abdominal (ascitis), aumento repentino de peso por retencion de lfquidos, falta de apetito, nauseas, dificultad para concentrarse o disminucion del estado de alerta, y dolor en el pecho. Procedimientos adicionales no limitantes para el diagnostico de la insuficiencia cardfaca en un sujeto incluyen el uso de ensayos de diagnostico disponibles comercialmente (por ejemplo, ensayos por inmunoabsorcion ligados a enzimas) conocidos en la materia.
Un infarto de miocardio es un foco de necrosis resultante de perfusion inadecuada del tejido cardfaco. El infarto de miocardio se produce generalmente por una disminucion abrupta del flujo sangumeo coronario al que sigue una oclusion trombotica de una arteria coronaria estrechada previamente por aterosclerosis. En general, un infarto de miocardio se produce cuando se fisura, se rompe, o se ulcera una placa aterosclerotica y se forma un trombo mural que produce una oclusion de la arteria coronaria. Los procedimientos no limitativos de diagnostico de un infarto de miocardio incluyen el uso de una serie de ensayos de diagnostico disponibles comercialmente conocidos en la materia. Generalmente, estos ensayos de diagnostico pueden dividirse en cuatro categonas principales: (1) indices no espedficos de necrosis e inflamacion tisular; (2) electrocardiogramas; (3) cambios enzimaticos en suero (por ejemplo, niveles de creatina fosfoquinasa); y (4) formacion de imagenes cardfacas. Un infarto de miocardio tambien puede ser diagnosticado en un sujeto por medio de la observacion de uno o mas de los siguientes smtomas: dolor en el pecho (normalmente en el lado izquierdo del cuerpo), dolor en el cuello o en la mandfbula, dolor en el hombro o en el brazo, piel fna y humeda, disnea, nauseas, y vomitos. Se conocen en la materia los procedimientos adicionales de diagnostico de un infarto de miocardio.
Una apoplejfa puede diagnosticarse en un sujeto mediante la observacion de uno o mas smtomas y/o mediante un examen ffsico (por ejemplo, herramientas de diagnostico intervencionista y no intervencionista, tales como tomograffa computarizada y resonancia magnetica). Los smtomas no limitantes de una apoplejfa incluyen: paralisis, debilidad, disminucion de la sensibilidad y/o vision, entumecimiento, hormigueo, afasia (por ejemplo, incapacidad para hablar o dificultad para hablar, o dificultad para leer o escribir), agnosia (es decir, incapacidad de reconocer o identificar estfmulos sensoriales), perdida de memoria, dificultades de coordinacion, letargo, somnolencia o perdida del conocimiento, falta de control de esfmteres, y deterioro cognitivo (por ejemplo, demencia, capacidad de atencion limitada, e incapacidad para concentrarse). En algunos ejemplos, las tecnicas de formacion de imagenes medicas pueden utilizarse para identificar un sujeto que tiene un infarto o una hemorragia en el cerebro.
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La hipertrofia ca^aca se caracteriza normalmente por la hipertrofia ventricular izquierda, por lo general de una camara no dilatada, que se produce sin una causa precedente obvia. La hipertrofia cardfaca puede diagnosticarse mediante el uso de una electrocardiograffa o ecocardiograffa.
La arteriosclerosis es una enfermedad cardiovascular caracterizada por un endurecimiento o perdida de la elasticidad. La arteriosclerosis puede diagnosticarse mediante la deteccion de uno o mas de los siguientes smtomas ffsicos: un pulso debil o ausente por debajo de la zona estrecha de una arteria, disminucion de la presion arterial en una extremidad afectada, soplos causados por el flujo turbulento en una arteria, un aneurisma en el abdomen o detras de la rodilla, mala cicatrizacion, y aumento de los niveles de colesterol. La aterosclerosis tambien se puede detectar utilizando tecnicas de formacion de imagenes, incluyendo, entre otros: ultrasonido Doppler, electrocardiograffa, angiograffa, tomograffa computarizada, o resonancia magnetica (por ejemplo, angiograffa por resonancia magnetica).
Un sujeto puede ser diagnosticado con una enfermedad cardiovascular despues de un ingreso hospitalario o despues de la presentacion en una cffnica medica. El tratamiento terapeutico eficaz de una enfermedad cardiovascular puede determinarse en un sujeto mediante la observacion en un sujeto de una disminucion en el numero de smtomas de una enfermedad cardiovascular o una disminucion en la frecuencia, intensidad y/o duracion de uno o mas smtomas de una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, cualquiera de los smtomas descritos en la presente memoria). El tratamiento terapeutico eficaz de una enfermedad cardiovascular tambien puede determinarse mediante la deteccion de una disminucion en los niveles de uno o mas marcadores de una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, cualquiera de los marcadores de enfermedad cardiovascular conocida en la materia o descrita en la presente memoria) en una muestra biologica procedente de un sujeto con el tiempo (por ejemplo, una disminucion significativa en el nivel de al menos un marcador en un segundo punto temporal comparado con el nivel del biomarcador en un primer punto temporal antes del inicio del tratamiento o en un punto temporal anterior durante el periodo de tratamiento). El exito del tratamiento de una enfermedad cardiovascular puede determinarse asimismo por una disminucion del riesgo de un acontecimiento adverso (por ejemplo, una disminucion del riesgo de muerte, hospitalizacion o rehospitalizacion, insuficiencia organica, trasplante de organos, o un primer infarto de miocardio o infarto de miocardio posterior) (por ejemplo, en comparacion con el riesgo de un acontecimiento adverso en la poblacion de pacientes diagnosticados con la misma enfermedad cardiovascular pero que no reciben tratamiento alguno o que reciben un tratamiento diferente).
Terapia de ejercicio
Los sujetos diagnosticados con una enfermedad cardiovascular son a menudo dirigidos/instruidos por un profesional medico para realizar un regimen de terapia de ejercicio. La terapia de ejercicio es un regimen de tratamiento que implica la realizacion periodica de actividad ffsica por un sujeto (por ejemplo, un sujeto diagnosticado con una enfermedad cardiovascular). La actividad ffsica realizada durante este tipo de terapia puede ser un ejercicio aerobico (por ejemplo, caminar, trotar/correr, nadar, montar en bicicleta o remar) o anaerobico (por ejemplo, levantamiento de pesas o entrenamiento de resistencia). La actividad ffsica puede realizarse en presencia de un profesional de la salud (por ejemplo, un fisioterapeuta, una enfermera, un auxiliar de enfermena, un medico asistente, o un medico). La actividad ffsica puede realizarse al menos una vez a la semana (por ejemplo, al menos una vez al dfa, dos veces al dfa, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana, cinco veces a la semana, o seis veces a la semana). En algunas realizaciones, un solo episodio de actividad ffsica en el regimen de terapia de ejercicio puede durar entre 5 minutos y 3 horas, entre 5 minutos y 2 horas, entre 5 minutos y 1 hora, o entre 10 minutos y 1 hora. La intensidad y/o el tipo de actividad ffsica realizada por el sujeto pueden variar con la condicion ffsica del sujeto (por ejemplo, edad, gravedad de la enfermedad cardiovascular, estados patologicos adicionales, peso y presion arterial). Un sujeto puede continuar realizando un regimen de terapia de ejercicio durante un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, durante un periodo de 1 mes a 1 ano, 1 mes a 2 anos, 1 ano a 3 anos, 2 anos a 5 anos, o 4 anos a 10 anos). En algunas realizaciones, un sujeto puede ser controlado por un profesional de la salud para ajustar uno o mas parametros del regimen de terapia de ejercicio, incluyendo la frecuencia, intensidad, duracion de los episodios individuales de la actividad ffsica, y el tipo de actividad ffsica realizada. La eficacia de la terapia de ejercicio para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular puede determinarse utilizando cualquiera de los procedimientos para determinar el exito del tratamiento de una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, los procedimientos descritos en la presente memoria o conocidos en la materia). Un sujeto puede continuar realizando un regimen de terapia de ejercicio hasta que sea instruido por un profesional de la salud para que interrumpa la terapia de ejercicio o hasta que se haya logrado un resultado terapeutico espedfico (por ejemplo, hasta alcanzar una disminucion en el numero de smtomas de una enfermedad cardiovascular, hasta alcanzar una disminucion en la gravedad, intensidad, o frecuencia de uno o mas smtomas de una enfermedad cardiovascular, o hasta alcanzar una disminucion en los niveles de uno o mas marcadores de una enfermedad cardiovascular en el sujeto).
ST2
El gen ST2 es un miembro de la familia de receptores de la interleucina-1, cuyo producto proteico existe tanto como una forma transmembranal asf como un receptor soluble que es detectable en el suero (Kieser y col., FEBS Lett. 372(2-3):189-193, 1995; Kumar y col., J. Biol. Chem. 270(46):27905-27913, 1995; Yanagisawa y col., FEBS Lett. 302(1):51-53, 1992; Kuroiwa y col., Hybridoma 19(2):151-159, 2000). ST2 soluble se describio como un aumento notable de la expresion en un modelo experimental de insuficiencia cardfaca (Weinberg y col., Circulation
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106(23):2961-2966, 2002), y los datos sugieren que las concentraciones de ST2 soluble humano tambien son elevadas en aquellos con insuficiencia cardiaca grave cronica (Weinberg y col., Circulation 107(5):721-726, 2003), asf como en aquellos con infarto agudo de miocardio (Shimpo y col., Circulation 109(18):2186-2190, 2004).
Sin desear quedar ligado a teona alguna, se cree que la forma transmembranal de ST2 desempena un papel en la modulacion de las respuestas de los linfocitos T auxiliares de tipo 2 (Lohning y col., Proc Natl Acad Sci EE. UU. 95(12):6930-6935, 1998; Schmitz y col., Immunity 23(5):479-490, 2005), y puede desempenar un papel en el desarrollo de tolerancia en los estados de inflamacion grave o cronica (Brint y col., Nat. Immunol. 5(4):373-379, 2004), mientras que la forma de ST2 soluble esta aumentada en los fibroblastos estimulados por crecimiento (Yanagisawa y col., 1992, supra). Los datos experimentales sugieren que el gen ST2 se aumenta notablemente en estados de estiramiento de los cardiomiocitos (Weinberg y col., 2002, supra) de manera analoga a la induccion del gen de PNB (Bruneau y col., Cardiovasc. Res. 28(10):15l9-1525, 1994).
Tominaga y col. (FEBS Lett. 258:301-304, 1989) aislaron genes murinos que se expresaron espedficamente por la estimulacion del crecimiento en celulas BALB/c-3T3. Haga y col. (Eur. J. Biochem. 270:163-170, 2003) describen que el gen ST2 se nombro en funcion de su induccion por la estimulacion del crecimiento. El gen ST2 codifica dos productos proteicos: ST2 o sST2, que es una forma secretada soluble, y ST2L, una forma transmembranal del receptor que es muy similar a los receptores de la interleucina-1. El Comite de Nomenclatura HUGO designo el homologo humano de ST2, cuya clonacion se describio en Tominaga y col., Biochim. Biophys. Acta. 1171:215-218, 1992, como receptor similar 1 a la interleucina-1 (IL1RL1). Los dos terminos se utilizan indistintamente en la materia.
La secuencia de ARNm de la isoforma mas corta de ST2 soluble humano puede encontrarse en el n.° de acceso a GenBank NM_003856.2 (SEQ ID NO: 2), y la secuencia del polipeptido se encuentra en el n.° de acceso a GenBank NP_003847.2 (SEQ ID NO: 1). La secuencia de ARNm de la forma mas larga de ST2 humano se encuentra en el n.° de acceso a GenBank NM_016232.4 (SEQ ID NO: 4), y la secuencia del polipeptido se encuentra en el n.° de acceso a GenBank NP_057316.3 (SEQ ID NO: 3). Informacion adicional esta disponible en las bases de datos publicas en GeneID: 9173, n.° ID del MIM 601203, y n.° UniGene Hs.66.
Los procedimientos para la deteccion y medicion de ST2 soluble se conocen en la materia, por ejemplo, como se describen en las publicaciones de las solicitudes de patentes de Estados Unidos n.° 2003/0124624, 2004/0048286, y 2005/0130136, y en la solicitud de patente de Estados Unidos numero de serie 13/083.333 y la solicitud PCT n.° PCT/US2011/031801. Estas publicaciones de solicitud de patentes de Estados Unidos describen procedimientos para la determinacion del nivel de ST2 soluble utilizando un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a ST2 soluble. Los kits para medir ST2 soluble tambien estan disponibles comercialmente, por ejemplo, el kit de ELISA ST2 fabricado por Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. (MBL International Corp., Woburn, Ma), n.° 7638. Ademas, los dispositivos para medir ST2 y otros biomarcadores se describen en la publicacion de la solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2005/0250156.
Como se describe con detalle en la presente memoria, los niveles de ST2 soluble pueden determinarse en cualquier muestra biologica procedente de un sujeto, incluyendo sangre, suero, plasma, orina, y tejidos corporales. En general, el nivel de ST2 soluble se determina en una muestra que contiene suero, sangre o plasma. El nivel de ST2 soluble puede determinarse en una muestra biologica que se ha almacenado durante un periodo de tiempo (por ejemplo, durante al menos 1 hora, 1 dfa, 1 semana, o 1 mes) a una temperatura igual o inferior a 10 °C (por ejemplo, inferior a 0 °C, inferior a -20 °C, o aproximadamente a -196 °C).
Las concentraciones elevadas de ST2 soluble son pronosticos marcados de muerte en pacientes con insuficiencia cardfaca, con una divergencia dramatica en las curvas de supervivencia para aquellos con ST2 soluble elevado poco despues de la presentacion (Weinberg y col., Circulation 107:721-726, 2003; Mueller y col., Clin Chem. 54(4):752- 756, 2008; Daniels y col., Am. Heart. J. 160:721-728, 2010; Ky y col., Circ. Heart Fail. 4(2):180-187, 2011; y Manzano-Fernandez y col., Am. J. Cardiol. 107:259-267, 2011). La relacion entre ST2 soluble y la muerte en pacientes que padecen insuficiencia cardfaca ha demostrado ser independiente de la etiologfa, y ha sido reemplazada por todos los demas indicadores de biomarcadores de la mortalidad en este contexto, incluyendo otros marcadores de inflamacion, mionecrosis, disfuncion renal, y mas notablemente NT-proPNB, un marcador bien conocido por tener un valor para predecir la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardfaca.
Niveles de referencia de ST2
Como se describe en la presente memoria, el nivel de ST2 soluble en un sujeto indica si un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular debe ser seleccionado para una terapia de ejercicio, si un sujeto se beneficiara o no se beneficiara de una terapia de ejercicio, o si un sujeto debe comenzar, continuar, o interrumpir una terapia de ejercicio. Ademas, el nivel de ST2 soluble en un sujeto puede utilizarse para seleccionar una terapia que incluye ejercicio para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular. Los usos clmicos y terapeuticos adicionales de la deteccion de un nivel de ST2 soluble se describen en la presente memoria y se conocen en la materia. Los niveles de referencia de ST2 soluble humano pueden determinarse utilizando procedimientos conocidos en la materia (por ejemplo, utilizando los anticuerpos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos n.° de serie 13/083.333 y la solicitud PCT n.° PCT/US2011/031801). En general, sera conveniente utilizar un nivel de referencia de St2 soluble determinado utilizando el mismo procedimiento que se utiliza para determinar el nivel de ST2 soluble en el
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Niveles de referenda de riesgo
Los procedimientos descritos en la presente memoria pueden incluir la comparacion del nivel de ST2 soluble en una muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble. Un nivel de referencia de ST2 soluble puede ser o representar un nivel de ST2 soluble encontrado en una muestra biologica procedente de un sujeto (por ejemplo, un sujeto de control que ha sufrido o era mas propenso a sufrir un resultado adverso y que realiza ejercicio) o de una poblacion (por ejemplo, una poblacion de sujetos que han sufrido o eran mas propensos a sufrir un resultado adverso y que realizan ejercicio), o puede ser o representar un nivel umbral de ST2 soluble por encima del cual el riesgo de un resultado adverso se aumenta para aquellos que se comprometen en una terapia de ejercicio. Estos niveles de referencia hacen referencia en la presente memoria como el "nivel de referencia de riesgo". En general, la presencia de un nivel de ST2 por debajo del nivel de referencia de riesgo indica que el sujeto no tiene un riesgo elevado de un resultado adverso si se comprometen a realizar una terapia de ejercicio, mientras que la presencia de un nivel de ST2 por encima del nivel de referencia de riesgo indica que el sujeto tiene un riesgo elevado de un resultado adverso si se comprometen a realizar una terapia de ejercicio.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble es un nivel umbral de ST2 soluble o un percentil (por ejemplo, percentil 75, 80, 85, 90, o 95) de los niveles de ST2 soluble en una poblacion de sujetos que han sufrido un resultado adverso y que realizan ejercicio.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia de eficacia es de aproximadamente 55 ng/ml, se determina utilizando el kit Presage ST2, o su equivalente.
Niveles de referencia de eficacia
Alternativamente, o ademas, los procedimientos descritos en la presente memoria pueden incluir la comparacion del nivel de ST2 soluble en una muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble que es o representa un nivel de ST2 soluble encontrado en una muestra biologica procedente de un sujeto (por ejemplo, un sujeto de control que ha experimentado un beneficio terapeutico de una terapia de ejercicio, es decir, no era o era menos propenso a sufrir un resultado adverso y que realiza ejercicio) o de una poblacion (por ejemplo, una poblacion de sujetos que han experimentado un beneficio terapeutico de una terapia de ejercicio, es decir, no sufrieron o eran menos propensos a sufrir un resultado adverso y que realizan ejercicio), o puede ser o representar un nivel umbral de ST2 soluble por debajo del cual es probable que el sujeto experimente un beneficio terapeutico de la terapia de ejercicio, es decir, un nivel umbral de sT2 soluble por debajo del cual la probabilidad de un resultado adverso se reduce para aquellos que se comprometen con la realizacion de una terapia de ejercicio. Estos niveles de referencia se refieren en la presente memoria como "nivel de referencia de eficacia". En general, la presencia de un nivel de ST2 por debajo del nivel de referencia de eficacia indica que el sujeto tiene una mayor probabilidad de no sufrir un resultado adverso si se compromete a realizar una terapia de ejercicio, mientras que la presencia de un nivel de ST2 por encima del nivel de referencia de eficacia indica que el sujeto tiene un riesgo elevado de un resultado adverso si se compromete a realizar una terapia de ejercicio.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble es un nivel umbral de ST2 soluble o un percentil (por ejemplo, percentil 75, 80, 85, 90, o 95) de los niveles de ST2 soluble en una poblacion de sujetos que ha sufrido un resultado adverso y que realizan ejercicio.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia de eficacia es de aproximadamente 35 ng/ml, se determina utilizando el kit Presage ST2, o su equivalente.
Controles sanos y otros niveles de referenda
En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en la presente memoria tambien pueden incluir la comparacion del nivel de ST2 soluble en una muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble que representa el nivel de ST2 soluble medio presente en una poblacion de sujetos: una poblacion de sujetos diagnosticados con una enfermedad cardiovascular espedfica, una poblacion de sujetos sanos no diagnosticados con una enfermedad (por ejemplo, una poblacion de pacientes de sexo masculino sanos o una poblacion de pacientes de sexo femenino sanos), una poblacion de sujetos que no corren el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular, o una poblacion de sujetos que no presentan dos o mas smtomas de una enfermedad cardiovascular. Un nivel de referencia puede ser tambien un nivel basal o un nivel del mismo paciente medido en un momento determinado anterior o posterior. Los ejemplos no limitantes adicionales de los niveles de referencia de ST2 soluble humano incluyen el nivel de ST2 soluble humano en un sujeto o una poblacion de pacientes que: no tienen riesgo elevado de enfermedad cardiovascular; no tienen insuficiencia renal; no tienen hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertension, y/o un mdice de masa corporal < 30 (por ejemplo, un IMC inferior a 25); y/o no padecen enfermedad pulmonar, sepsis, o enfermedad de Kawasaki.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia de ST2 soluble es un nivel umbral de ST2 soluble. En algunas realizaciones, el nivel umbral de ST2 soluble es un nivel de ST2 soluble medio o un percentil (por ejemplo, percentil 75, 80, 85, 90, o 95) de los niveles de ST2 soluble en una poblacion de pacientes sanos, por ejemplo, una poblacion
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de pacientes de sexo masculino sanos o una poblacion de pacientes de sexo femenino sanos (por ejemplo, cualquiera de los valores o intervalos enumerados en la Tabla 1).
Tabla 1: Concentraciones de sST2 en umbrales especificos - Cohorte sana indicada en Estados Unidos1
Cohorte completa Varon Hembra
Percentiles
ST2 (ng/ml) 95 % CI ST2 (ng/ml) 95 % CI ST2 (ng/ml) 95 % CI
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8,0 7,1 a 8,6 8,6 7,7 a 11,8 7,3 5,5 a 8,4
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9,3 8,4 a 10,2 11,8 8,6 a 12,7 8,5 7,3 a 9,4
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11,5 10,3 a 11,9 13,7 12,2 a 14,8 10,2 9,0 a 11,2
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14,5 13,7 a 15,2 17,6 16,8 a 18,7 12,4 11,9 a 13,5
media
18,8 18,2 a 19,9 23,6 21,3 a 25,1 16,2 15,4 a 17,4
75
25,3 23,8 a 26,9 30,6 28,7 a 33,3 19,9 18,8 a 20,8
90
34,3 32,4 a 35,6 37,2 35,5 a 40,9 23,7 22,2 a 25,8
95
37,9 35,9 a 41,3 45,4 39,4 a 48,6 29,0 24,6 a 33,2
97,5
45,6 40,1 a 48,7 48,5 45,8 a 58,5 33,1 29,6 a 39,9
'Estos niveles se determinaron utilizando los anticuerpos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos n.° de serie 13/083.333 y la solicitud PCT n.° PCT/US2011/031801.
En algunas realizaciones, el nivel umbral es 28,6 ng/ml, aproximadamente 28 ng/ml a aproximadamente 35 ng/ml, 35 ng/ml, aproximadamente 35 ng/ml a aproximadamente 45 ng/ml, aproximadamente 45 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml, o el intervalo de 55 a 60 ng/ml (por ejemplo, el intervalo completo o cualquier nivel comprendido entre 55 y 60 ng/ml) (por ejemplo, utilizando los anticuerpos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos n.° de serie 13/083.333 y la solicitud PCT n.° PCT/US2011/031801). Los niveles de referencia de ST2 soluble humano pueden determinarse utilizando procedimientos conocidos en la materia (por ejemplo, utilizando los anticuerpos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos n.° de serie 13/083.333 y la solicitud PCT n.° PCT/US2011/031801). Los niveles de referencia adicionales de ST2 soluble son conocidos en la materia. Como se sabe en la materia, el nivel de referencia de ST2 soluble puede variar en base al ensayo utilizado para determinar los niveles de ST2 soluble.
Sujetos
Los procedimientos descritos en la presente memoria pueden realizarse en una variedad de sujetos que tienen una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, cualquiera de los sujetos descritos en la presente memoria). En algunas realizaciones de cualquiera de los procedimientos, el sujeto ha sido diagnosticado previamente con una enfermedad cardiovascular. En algunas realizaciones de cualquiera de los procedimientos, el sujeto es hipercolesterolemico, hipertrigliceridemico, hiperlipidemico, un fumador, hipertenso, o tiene un mdice de masa corporal superior a 25 (por ejemplo, entre 25 y 30, o superior a 30). En algunas realizaciones de cualquiera de los procedimientos, el sujeto ya puede estar recibiendo un agente terapeutico (por ejemplo, uno o mas de los agentes terapeuticos adicionales descritos en la presente memoria o conocidos en la materia para tratar una enfermedad cardiovascular). En algunas realizaciones, el sujeto tiene insuficiencia cardfaca.
En algunas formas de realizacion de cualquiera de los procedimientos, el sujeto puede haber sido ingresado previamente en un hospital o puede recibir tratamiento de manera ambulatoria. En algunas realizaciones de cualquiera de los procedimientos, el paciente puede comprender entre 20 a 40 anos de edad, 40 a 50 anos de edad, 50 a 60 anos de edad, 60 a 70 anos de edad, 70 a 80 anos de edad, 80 a 90 anos de edad, o 90 a 100 anos de edad.
Procedimientos de tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular
En la presente memoria se proporcionan procedimientos de tratamiento para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, cualquiera de las enfermedades cardiovasculares descritas en la presente memoria o conocidas en la materia, por ejemplo, insuficiencia cardfaca). Estos procedimientos incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, la identificacion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble disminuido (por ejemplo, una disminucion significativa o detectable) en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble (por ejemplo, como se describe en la presente memoria), y la seleccion del sujeto identificado para una terapia de ejercicio (por ejemplo, cualquier forma de terapia de ejercicio descrita en la presente memoria o conocida en la materia). Tambien se proporcionan procedimientos de tratamiento de un sujeto que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, la identificacion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble aumentado (por ejemplo, un aumento significativo o detectable) en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de
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riesgo o de eficacia de ST2 soluble (por ejemplo, como se describe en la presente memoria), y la instruccion al sujeto identificado de que no comience, interrumpa, o evite una terapia de ejercicio. El nivel de ST2 soluble en la muestra biologica puede determinate utilizando cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria (por ejemplo, procedimientos que utilizan un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une espedficamente a ST2 soluble). La muestra biologica puede ser cualquiera de las muestras biologicas descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones, la muestra biologica se obtiene de un sujeto con una enfermedad cardiovascular, un infarto de miocardio, o insuficiencia cardfaca a los 2 o 4 anos del diagnostico.
El sujeto seleccionado puede comenzar a realizar cualquiera de los regfmenes de una terapia de ejercicio descritos en la presente memoria. Algunas realizaciones de estos procedimientos incluyen ademas el control del sujeto para determinar si el regimen de terapia de ejercicio se debe continuar o alterar en uno o mas aspectos (por ejemplo, cualquiera de los aspectos de los regfmenes de una terapia de ejercicio descritos en la presente memoria). Se describen en la presente memoria los procedimientos para controlar el sujeto para determinar si la terapia de ejercicio se debe continuar o interrumpir. Estos procedimientos pueden ser realizados por cualquier profesional de la salud (por ejemplo, un medico, un fisioterapeuta, una enfermera, un medico asistente, un tecnico de laboratorio, o un auxiliar de enfermena).
En algunas realizaciones, el tratamiento da como resultado una reduccion (por ejemplo, una disminucion significativa) en el riesgo de un resultado adverso (por ejemplo, cualquiera de los resultados adversos descritos en la presente memoria) en el sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento da como resultado una disminucion en el numero de smtomas de una enfermedad cardiovascular, una disminucion (por ejemplo, una disminucion significativa o detectable) en la intensidad, frecuencia, o duracion de uno o mas smtomas de una enfermedad cardiovascular, o una disminucion en el nivel de al menos un marcador de una enfermedad cardiovascular en una muestra biologica procedente del sujeto.
Procedimientos de seleccion de una terapia para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular
Tambien se proporcionan procedimientos para la seleccion de una terapia para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular. Estos procedimientos incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto y la comparacion del nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble (por ejemplo, cualquiera de los niveles de referencia de ST2 soluble descritos en la presente memoria o conocidos en la materia), en el que un nivel de ST2 soluble disminuido (por ejemplo, una disminucion significativa o detectable) en la muestra biologica comparado con el nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble indica que el sujeto debe comenzar o continuar una terapia de ejercicio (por ejemplo, cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria), y un nivel de ST2 soluble elevado (por ejemplo, un aumento significativo o detectable) en la muestra biologica comparado con el nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble indica que el sujeto no debe comenzar o debe interrumpir una terapia de ejercicio. El nivel de ST2 soluble en la muestra biologica puede determinarse utilizando cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, y la muestra biologica puede ser cualquiera de las muestras biologicas descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones, la muestra biologica se obtiene de un sujeto con una enfermedad cardiovascular, un infarto de miocardio, o insuficiencia cardfaca a los 2 o 4 anos del diagnostico. Estos procedimientos pueden ser realizados por cualquier profesional de la salud (por ejemplo, un medico, un fisioterapeuta, una enfermera, un medico asistente, un tecnico de laboratorio, o un auxiliar de enfermena). En algunas realizaciones, el sujeto ya puede realizar un regimen de terapia de ejercicio.
Procedimientos de identificacion de un sujeto que se beneficiara/no se beneficiara de una terapia de ejercicio
Se proporcionan asimismo en la presente memoria procedimientos para la identificacion de un sujeto que se beneficiara de una terapia de ejercicio (beneficio de la realizacion de cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria). Los procedimientos incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, y la seleccion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble disminuido (por ejemplo, una disminucion significativa o detectable) en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble (por ejemplo, cualquiera de los niveles de referencia de ST2 soluble descritos en la presente memoria o conocidos en la materia), en el que el sujeto seleccionado es identificado como un sujeto que se beneficiara de una terapia de ejercicio (por ejemplo, cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria). Tambien se proporcionan procedimientos para la identificacion de un sujeto que no se beneficiara de una terapia de ejercicio (no se beneficiara de la realizacion de cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria) que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, y la seleccion un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble elevado (por ejemplo, un aumento significativo o detectable) en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble (por ejemplo, cualquiera de los niveles de referencia de ST2 soluble descritos en la presente memoria o conocidos en la materia), en el que el sujeto seleccionado es identificado como un sujeto que no se beneficiara de una terapia de ejercicio (por ejemplo, cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria).
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En algunas realizaciones, la muestra biologica se obtiene de un sujeto con una enfermedad cardiovascular, un infarto de miocardio, o insuficiencia cardfaca a los 2 o 4 anos del diagnostico. En algunas realizaciones, el nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble es un nivel umbral de ST2 soluble inferior o igual a 35 ng/ml o un intervalo de 55 a 60 ng/ml (por ejemplo, el intervalo completo o cualquier nivel comprendido entre 55 y 60 ng/ml). El nivel de ST2 soluble en la muestra biologica puede determinarse utilizando cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria (por ejemplo, procedimientos que utilizan un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une espedficamente a ST2 soluble), y la muestra biologica puede ser cualquiera de las muestras biologicas descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de estos procedimientos, el sujeto ha sido diagnosticado previamente con una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, diagnosticado previamente con insuficiencia cardfaca). En algunas realizaciones, el sujeto es hipercolesterolemico, hipertrigliceridemico, hiperlipidemico, un fumador, hipertenso, o tiene un mdice de masa corporal superior a 25 (por ejemplo, entre 25 y 30, o superior a 30). En algunas realizaciones, el sujeto ya puede estar recibiendo un agente terapeutico (por ejemplo, uno o mas de los agentes terapeuticos adicionales descritos en la presente memoria o conocidos en la materia para tratar una enfermedad cardiovascular). En algunas realizaciones, el sujeto puede haber sido ingresado previamente en un hospital o puede recibir tratamiento de manera ambulatoria. En algunas realizaciones, el paciente puede comprender entre 20 a 40 anos de edad, 40 a 50 anos de edad, 50 a 60 anos de edad, 60 a 70 anos de edad, 70 a 80 anos de edad, 80 a 90 anos de edad, o 90 a 100 anos de edad.
En algunas realizaciones, el beneficio de una terapia de ejercicio puede ser uno o mas de los siguientes: una reduccion (por ejemplo, una disminucion significativa) en el riesgo de un resultado adverso (por ejemplo, cualquiera de los resultados adversos descritos en la presente memoria) en el sujeto, una reduccion en el numero de smtomas de una enfermedad cardiovascular, una reduccion (por ejemplo, una disminucion detectable u observable) en la intensidad, frecuencia, o duracion de uno o mas smtomas de una enfermedad cardiovascular, o una reduccion (por ejemplo, disminucion detectable) en los niveles de al menos un marcador de una enfermedad cardiovascular en una muestra biologica procedente del sujeto (por ejemplo, en comparacion con un sujeto o poblacion de sujetos que tienen la misma enfermedad cardiovascular pero que no reciben una terapia o reciben una terapia diferente). El beneficio de la terapia de ejercicio puede determinarse en diversos puntos temporales en un sujeto (por ejemplo, despues de al menos 6 meses de terapia de ejercicio, despues de 1 ano de terapia de ejercicio, o despues de 2 anos de terapia de ejercicio).
Procedimientos de determinacion si un sujeto debe comenzar, continuar, o interrumpir la terapia de ejercicio
Tambien se proporcionan procedimientos para determinar si un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular debe comenzar o continuar la terapia de ejercicio (por ejemplo, cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria) que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, en el que un nivel de ST2 soluble disminuido (por ejemplo, una disminucion significativa o detectable) en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble (por ejemplo, cualquiera de los niveles de referencia descritos en la presente memoria) indica que el sujeto debe comenzar o continuar una terapia de ejercicio. Tambien se proporcionan procedimientos para determinar si un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular no debe comenzar o interrumpir una terapia de ejercicio (por ejemplo, cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria) que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, en el que un nivel de ST2 soluble elevado (por ejemplo, un aumento significativo o detectable) en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble (por ejemplo, cualquiera de los niveles de referencia de ST2 soluble descritos en la presente memoria) indica que el sujeto no debe comenzar o interrumpir una terapia de ejercicio.
Del mismo modo se proporcionan procedimientos para determinar si un sujeto que tiene un trastorno cardiovascular debe interrumpir o evitar una terapia de ejercicio (por ejemplo, cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria) que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto en un primer punto temporal antes o despues del inicio de una terapia de ejercicio, y la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto que se somete (realiza) a una terapia de ejercicio en un segundo punto temporal despues del inicio de una terapia de ejercicio y despues del primer punto temporal, en el que un aumento (por ejemplo, un aumento significativo o detectable) en el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica del segundo punto temporal comparado con el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica en el primer punto temporal indica que el sujeto debe interrumpir o evitar una terapia de ejercicio. Tambien se proporcionan procedimientos para determinar si un sujeto que tiene un trastorno cardiovascular debe continuar una terapia de ejercicio (por ejemplo, cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria) que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto en un primer punto temporal antes o despues del inicio de una terapia de ejercicio, y la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto que se somete (realiza) a una terapia de ejercicio en un segundo punto temporal despues del inicio de una terapia de ejercicio y despues del primer punto temporal, en el que una disminucion (por ejemplo, una disminucion significativa o detectable) o ningun cambio (por ejemplo, ningun cambio significativo) en el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica del segundo punto temporal comparado con el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica en el primer punto temporal indica que el sujeto debe continuar una
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Asimismo se proporcionan procedimientos para determinar si un sujeto que tiene un trastorno cardiovascular debe continuar una terapia de ejercicio (por ejemplo, cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria) que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto en un primer punto temporal antes o despues del inicio de una terapia de ejercicio, y la instruccion al sujeto de que comience o continue una terapia de ejercicio si el nivel de ST2 soluble es inferior a un nivel de referencia de riesgo o de eficacia; y la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto que se somete (realiza) a una terapia de ejercicio en un segundo punto temporal despues del inicio de una terapia de ejercicio y despues del primer punto temporal, y la instruccion al sujeto de que continue con una terapia de ejercicio si el nivel en el segundo punto temporal se encuentra aun por debajo del nivel de referencia de riesgo o de eficacia, o de que detenga la terapia de ejercicio si el nivel en el segundo punto temporal se encuentra por encima del nivel de referencia de riesgo o de eficacia.
En algunas realizaciones, uno o mas niveles de ST2 soluble adicionales pueden determinarse en el sujeto (por ejemplo, se determinan en las muestras biologicas obtenidas en uno o mas puntos temporales despues del segundo punto temporal). En algunas realizaciones, el nivel de ST2 soluble se determino en una muestra biologica obtenida del sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular al menos cada mes (por ejemplo, al menos cada dos meses, al menos cada tres meses, al menos cada cuatro meses, al menos cada cinco meses, o al menos cada seis meses) durante la realizacion de un regimen de terapia de ejercicio. En dichas realizaciones, un aumento (por ejemplo, un aumento significativo o detectable) en el nivel de ST2 soluble en una muestra biologica tomada en un punto temporal posterior comparado con el nivel de ST2 soluble en una muestra biologica tomada en un punto temporal anterior (por ejemplo, inmediatamente antes de una muestra biologica), o la presencia de un nivel por encima de un nivel de referencia de riesgo o de eficacia, indica que el sujeto debe interrumpir una terapia de ejercicio, y una disminucion (por ejemplo, una disminucion significativa o detectable) o ningun cambio (por ejemplo, ningun cambio significativo) en el nivel de ST2 soluble en una muestra biologica tomada en un punto temporal posterior comparado con el nivel de ST2 soluble en una muestra biologica tomada en un punto temporal anterior (por ejemplo, inmediatamente antes de una muestra biologica), o la presencia de un nivel por debajo de un nivel de referencia de riesgo o de eficacia, indica que el sujeto debe continuar una terapia de ejercicio. En algunas realizaciones de estos procedimientos, los sujetos son controlados por un profesional de la salud (por ejemplo, un medico, un fisioterapeuta, una enfermera, un auxiliar de enfermena, un medico asistente, o un tecnico de laboratorio).
En algunas realizaciones, la muestra biologica se obtiene de un sujeto con una enfermedad cardiovascular un infarto de miocardio, o insuficiencia cardfaca a los 2 anos del diagnostico. El nivel de ST2 soluble en la muestra biologica puede determinarse utilizando cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, y la muestra biologica puede ser cualquiera de las muestras biologicas descritas en la presente memoria. Estos procedimientos pueden reducir (por ejemplo, una reduccion significativa) el riesgo de muerte o un resultado adverso (por ejemplo, cualquiera de los resultados adversos descritos en la presente memoria) en el sujeto, reducir el numero de smtomas de una enfermedad cardiovascular, reducir (por ejemplo, una reduccion detectable u observable) en la intensidad, frecuencia, o duracion en uno o mas smtomas de una enfermedad cardiovascular, o reducir (por ejemplo, reduccion detectable) en el nivel de al menos un marcador (por ejemplo, cualquiera de los marcadores descritos en la presente memoria) de una enfermedad cardiovascular en una muestra biologica procedente del sujeto (por ejemplo, en comparacion con un sujeto o poblacion de sujetos que tienen la misma enfermedad cardiovascular pero que no reciben una terapia o reciben una terapia diferente).
Procedimientos de reduccion del riesgo de un resultado adverso en un sujeto
En la presente memoria tambien se proporcionan procedimientos para la reduccion (por ejemplo, una reduccion significativa) del riesgo de un resultado adverso (por ejemplo, riesgo de muerte) en un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular que incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, la identificacion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble disminuido (por ejemplo, una disminucion significativa o detectable) en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble (por ejemplo, como se describe en la presente memoria), y la seleccion del sujeto identificado para una terapia de ejercicio (por ejemplo, cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria). Tambien se proporcionan procedimientos para la reduccion (por ejemplo, una reduccion significativa) del riesgo de un resultado adverso (por ejemplo, riesgo de muerte) en un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular que incluye la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, la identificacion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble elevado (por ejemplo, un aumento significativo o detectable) en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble (por ejemplo, como se describe en la presente memoria), y la instruccion al sujeto identificado de que evite o interrumpa una terapia de ejercicio (por ejemplo, cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria).
En algunas realizaciones, el resultado adverso puede ser uno o mas de: muerte, insuficiencia organica, trasplante de organos, hospitalizacion o rehospitalizacion, recurrencia de uno o mas smtomas de una enfermedad cardiovascular, desarrollo de uno o mas smtomas de una enfermedad cardiovascular, un aumento de la frecuencia, intensidad, o duracion de uno o mas smtomas de una enfermedad cardiovascular experimentados por el sujeto, o un primer
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infarto de miocardio o infarto de miocardio posterior. En algunas realizaciones, la muestra biologica se obtiene de un sujeto con una enfermedad cardiovascular, un infarto de miocardio, o insuficiencia cardfaca a los 2 anos del diagnostico. Cualquiera de estos procedimientos puede ser realizado por un profesional de la salud (por ejemplo, un medico, un fisioterapeuta, una enfermera, un auxiliar de enfermena, un medico asistente, o un tecnico de laboratorio).
Procedimientos de prediccion de la eficacia de una terapia de ejercicio
Tambien se proporcionan procedimientos de prediccion de la eficacia de una terapia de ejercicio (por ejemplo, cualquiera de los regfmenes de terapia de ejercicio descritos en la presente memoria) para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular. Estos procedimientos incluyen la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedimiento del sujeto, y la comparacion del nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble (por ejemplo, cualquiera de los niveles de referencia de ST2 soluble descritos en la presente memoria), en el que un nivel de ST2 soluble disminuido (por ejemplo, una disminucion significativa o detectable) en la muestra biologica comparado con el nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble (por ejemplo, como se describe en la presente memoria) indica que una terapia de ejercicio sera eficaz en el sujeto, y un nivel de ST2 soluble elevado (por ejemplo, un aumento significativo o detectable) en la muestra biologica comparado con el nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble (por ejemplo, como se describe en la presente memoria) indica que una terapia de ejercicio no sera eficaz en el sujeto. En algunas realizaciones, el nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble es un nivel umbral de ST2 soluble de 28,6 ng/ml, inferior o igual a 35 ng/ml, aproximadamente 28 ng/ml a aproximadamente 35 ng/ml (por ejemplo, el intervalo completo o cualquier nivel comprendido entre 28 y 35 ng/ml), 35 ng/ml, aproximadamente 35 ng/ml a aproximadamente 45 ng/ml (por ejemplo, el intervalo completo o cualquier nivel comprendido entre 35 a 45 ng/ml), aproximadamente 45 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml (por ejemplo, el intervalo completo o cualquier nivel comprendido entre 45 y 55 ng/ml), aproximadamente 35 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml (por ejemplo, el intervalo completo o cualquier nivel comprendido entre 35 a 55 ng/ml), o el intervalo de 55 a 60 ng/ml (por ejemplo, el intervalo completo o cualquier nivel comprendido entre 55 a 60 ng/ml) (por ejemplo, determinado utilizando los anticuerpos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos n.° de serie 13/083.333 y la solicitud PCT n.° PCT/US2011/031801). En algunas realizaciones, la muestra biologica se obtiene de un sujeto con una enfermedad cardiovascular, un infarto de miocardio, o insuficiencia cardfaca a los 2 anos del diagnostico. El nivel de ST2 soluble en la muestra biologica se puede determinar utilizando cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, y la muestra biologica puede ser cualquiera de las muestras biologicas descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la eficacia de una terapia de ejercicio puede ser uno o mas de los siguientes: una reduccion (por ejemplo, una disminucion significativa) en el riesgo de un resultado adverso (por ejemplo, cualquiera de los resultados adversos descritos en la presente memoria) en el sujeto, una reduccion en el numero de smtomas de una enfermedad cardiovascular, una reduccion (por ejemplo, una disminucion detectable u observable) en la intensidad, frecuencia, o duracion de uno o mas smtomas de una enfermedad cardiovascular, o una reduccion (por ejemplo, disminucion detectable) en los niveles de al menos un marcador de una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, cualquiera de los marcadores descritos en la presente memoria o conocidos en la materia) en una muestra biologica procedente del sujeto (por ejemplo, en comparacion con un sujeto o poblacion de sujetos que tienen la misma enfermedad cardiovascular pero que no reciben terapia o reciben una terapia diferente). La eficacia de una terapia de ejercicio puede determinarse en diversos puntos temporales en un sujeto (por ejemplo, despues de al menos 6 meses de terapia de ejercicio, despues de 1 ano de terapia de ejercicio, o despues de 2 anos de terapia de ejercicio).
Marcadores terapeuticos adicionales
Cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria puede incluir ademas la determinacion del nivel de al menos un marcador adicional (por ejemplo, al menos un marcador adicional de una enfermedad cardiovascular) en una muestra biologica procedente de un sujeto. En algunas realizaciones, la muestra biologica utilizada para determinar el nivel de al menos un marcador adicional puede ser la misma muestra o muestras que se utilizan para determinar un nivel de ST2 soluble en un sujeto. En algunas realizaciones, la muestra biologica utilizada para determinar el nivel de al menos un marcador adicional es una muestra diferente de la muestra o muestras utilizadas para determinar un nivel de ST2 soluble en un sujeto. La muestra biologica puede ser cualquiera de las muestras biologicas descritas en la presente memoria.
El marcador adicional puede ser cualquier protema, acido nucleico, lfpido, o carbohidratos, o una combinacion (por ejemplo, dos o mas) de los mismos, es diagnostico de la presencia de una enfermedad particular (por ejemplo, diagnostico de una enfermedad cardiovascular). Varios marcadores adicionales utiles para el diagnostico de una enfermedad cardiovascular son conocidos en la materia, e incluyen, entre otros, troponina I cardfaca, peptido natriuretico de tipo B (por ejemplo, proPNB, NT-proPNB y PNB), peptido natriuretico auricular (por ejemplo, propNA, NT-proPNA y PNA), troponina, o protema C reactiva, creatinina, nitrogeno ureico en sangre (NUS), enzimas de la funcion hepatica, albumina, y endotoxina bacteriana. Los marcadores no limitantes adicionales se describen en las publicaciones de las solicitudes de patente de Estados Unidos n.° 2007/0248981; 2011/0053170; 2010/0009356; 2010/0055683; y 2009/0264779. Se conocen en la materia marcadores adicionales de una enfermedad cardiovascular.
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Los procedimientos para la determinacion del nivel de los marcadores descritos previamente de una enfermedad cardiovascular son conocidos en la materia. Los ensayos de diagnostico para determinar el nivel de varios de estos marcadores estan disponibles comercialmente. Por ejemplo, los ensayos de diagnostico para determinar el nivel de la protema C reactiva (por ejemplo, Exocell), peptido natriuretico de tipo B (por ejemplo, Alpco Immunoassays), peptido natriuretico auricular (por ejemplo, Cusabio Biotech Co., Ltd.), y troponina I cardfaca (por ejemplo, Calbiotech Inc.) estan disponibles comercialmente.
Tratamientos terapeuticos adicionales
En cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, al sujeto se le puede administrar ademas un tratamiento terapeutico adicional (por ejemplo, al menos un tratamiento terapeutico ademas de una terapia de ejercicio). En algunas realizaciones de los procedimientos descritos en la presente memoria, el sujeto puede estar recibiendo al menos un tratamiento terapeutico en el momento en el que comienza una terapia de ejercicio. En algunas realizaciones, un profesional de la salud puede ajustar (por ejemplo, aumentar o disminuir) la dosificacion o la frecuencia de administracion de al menos un agente terapeutico administrado al sujeto antes del inicio de una terapia de ejercicio o en un punto temporal durante una terapia de ejercicio. En algunas realizaciones de los procedimientos descritos en la presente memoria, la eficacia de una terapia de ejercicio permite una disminucion en el numero de agentes terapeuticos o permite una disminucion de la dosis o la frecuencia de administracion de uno o mas agentes terapeuticos a un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular.
Los ejemplos no limitantes de tratamiento terapeutico de una enfermedad cardiovascular (ademas de una terapia de ejercicio) incluyen la administracion de uno o mas de los siguientes agentes: estatinas, agentes antiinflamatorios, agentes anti-tromboticos, anti-coagulantes, agentes antiplaquetarios, agentes reductores de lfpidos, inhibidores directos de la trombina, inhibidores del receptor de la glicoprotema Ilb/NIb, bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores de los receptores beta-adrenergicos, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, e inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Los ejemplos no limitantes de agentes reductores de lfpidos que pueden utilizarse para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto (solos o en combinacion con cualquier otra terapia, incluyendo terapia de ejercicio) incluyen: una estatina, gemfibrozil, colistiramina, colestipol, acido nicotmico, y probucol. Las estatinas son moleculas capaces de inhibir la actividad de la HMG-CoA reductasa. Los ejemplos no limitantes de las estatinas que pueden administrarse a un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular (solas o en combinacion con cualquier otra terapia, incluyendo terapia de ejercicio) incluyen: atorvastatina, cirivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina. Los ejemplos adicionales de estatinas y otros agentes reductores de ifpidos son conocidos en la materia.
Los ejemplos no limitantes de agentes antiinflamatorios que pueden utilizarse para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto (solos o en combinacion con cualquier otra terapia, incluyendo terapia de ejercicio) incluyen: alclofenaco, dipropionato de alclometasona, acetonido de algestona, alfa-amilasa, amcinafal, amcinafida, amfenac-sodio, clorhidrato de amiprilosa, anakinra, anirolac, anitrazafeno, apazona, balsalazida disodio; bendazac, benoxaprofeno, clorhidrato de bencidamina, bromelama, broperamol, budesonida, carprofeno, cicloprofeno, cintazona, cliprofeno, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, clopirac, propionato de cloticasona, acetato de cormetasona, cortodoxona, deflazacort, desonida, desoximetasona, dipropionato de dexametasona, diclofenaco potasico, diclofenaco sodico, diacetato de diflorasona, diflumidona sodio, diflunisal, difluprednato, diftalona, dimetilsulfoxido, drocinonida, endrisona, enlimomab, sodio de enolicam, epirizol, etodolaco, etofenamato, felbinac, fenamol, fenbufeno, fenclofenac, fenclorac, fendosal, fenpipalona, fentiazac, flazalona, fluazacort, acido flufenamico, flumizol, acetato de flunisolida, flunixina, meglumina de flunixina, fluocortina-butilo, acetato de fluormetolona, flucuazona, flurbiprofeno, fluretofeno, propionato de fluticasona, furaprofeno, furobufeno, halcinonida, propionato de halobetasol, acetato de halopredona, ibufenaco, ibuprofeno, ibuprofeno aluminio, ibuprofeno-piconol, ilonidap, indometacina, indometacina sodio, indoprofeno, indoxol, intrazol, acetato de isoflupredona, isoxepaco, isoxicam, ketoprofeno, clorhidrato de lofemizol, lornoxicam, etabonato de loteprednol, meclofenamato sodio, acido meclofenamico, dibutirato de meclorisona, acido mefenamico, mesalamina, meseclazona, suleptanato de metilprednisolona; morniflumato, nabumetona, naproxeno, naproxeno sodio, naproxol, nimazona, olsalazina sodio, orgotema, orpanoxina, oxaprozina, oxifenbutazona, clorhidrato de paranilina, polisulfato de pentosano sodio, glicerato sodico de fenbutazona, pirfenidona, piroxicam, cinamato de piroxicam, olamina de piroxicam, pirprofeno, prednazato, prifelona, acido prodolico, procuazona, proxazol, citrato de proxazol, rimexolona, romazarita, salcolex, salnacedina, salsalato, salicilato, cloruro de sanguinario, seclazona, sermetacina, sudoxicam, sulindaco, suprofeno, talmetacina, talniflumato, talosalato, tebufelona, tenidap, tenidap sodio, tenoxicam, tesicam, tesimida, tetridamina, tiopinaco, pivalato de tixocortol, tolmetina, tolmetina sodio, triclonida, triflumidato, zidometacina, glucocorticoides, y zomepirac sodico. Un agente antiinflamatorio preferente es la aspirina. Ejemplos adicionales de agentes antiinflamatorios son conocidos en la materia.
Los ejemplos no limitantes de agentes anti-tromboticos que pueden utilizarse para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto (solos o en combinacion con cualquier otra terapia, incluyendo terapia de ejercicio) incluyen: proactivador de plasminogeno, activador de plasminogeno tisular, complejo de activador de plasminogeno- estreptoquinasa anisoilado, pro-uroquinasa (Pro-UK); rTPA (alteplasa o activasa recombinante); rPro-UK recombinante; abboquinasa; eminasa; clorhidrato de esreptasa anagrelida, bivalirudina, dalteparina sodio,
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danaparoide sodio, clorhidrato de dazoxibeno, sulfato de efegatrano, enoxaparina sodio, ifetrobano, ifetrobano sodio, tinzaparina sodio, retaplasa, trifenagrel, warfarina, y dextranos. Ejemplos adicionales de agentes anti-tromboticos son conocidos en la materia.
Los ejemplos no limitantes de los anticoagulantes que pueden utilizarse para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto (solos o en combinacion con cualquier otra terapia, incluyendo terapia de ejercicio) incluyen: Ancrod, solucion anticoagulante de citrato dextrosa, solucion anticoagulante de citrato fosfato adenina dextrosa, solucion anticoagulante de dextrosa citrato fosfato, solucion anticoagulante de heparina, solucion anticoagulante de citrato de sodio, ardeparina de sodio, bivalirudina, bromindiona, dalteparina sodica, desirudina, dicumarol, heparina de calcio, heparina de sodio, liapolato de sodio, nafamostat mesilato, fenprocumon, tinzaparin de sodio, y warfarina sodica. Ejemplos adicionales de anti-coagulantes son conocidos en la materia.
Los ejemplos no limitantes de agentes antiplaquetarios que pueden utilizarse para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto (solos o en combinacion con cualquier otra terapia, incluyendo terapia de ejercicio) incluyen: clopridogrel, sulfinpirazona, aspirina, dipiridamol, clofibrato, piridinol carbamato, prostaglandina E, glucagon, farmaco de antiserotonina, cafema, teofilina pentoxifilina, ticlopidina, y anagrelida. Ejemplos adicionales de agentes anti-plaquetarios son conocidos en la materia.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores directos de la trombina que pueden utilizarse para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto (solos o en combinacion con cualquier otra terapia, incluyendo terapia de ejercicio) incluyen: hirudina, hirugeno, hirulog, agatroban, PPACK, y aptameros de trombina. Ejemplos adicionales de inhibidores de la trombina se conocen en la materia.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores del receptor de la glicoprotema Nb/IIIb que pueden utilizarse para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto (solos o en combinacion con cualquier otra terapia, incluyendo terapia de ejercicio) incluyen: ReoPro (abcixamab), lamifiban, y tirofiban. Ejemplos adicionales de inhibidores del receptor de la glicoprotema Ilb/INb se conocen en la materia.
Los ejemplos no limitantes de bloqueadores de los canales de calcio que pueden utilizarse para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto (solos o en combinacion con cualquier otra terapia, incluyendo terapia de ejercicio) incluyen: dihidropiridinas, tales como nifedipino; aminas de fenil alquilo, tales como verapamilo; y las benzotiazepinas, tales como diltiazem. Los ejemplos adicionales no limitantes de bloqueadores de los canales de calcio incluyen aminona, amlodipino, benciclano, felodipino, fendilina, flunarizina, isradipino, nicardipino, nimodipino, perhexileno, galopamil, tiapamil, analogos de tiapamil (tales como 1993RO-11-2933), fenitoma, barbituricos, y los peptidos dinorfina, omega-conotoxina, y omega-agatoxina, y similares y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos adicionales de bloqueadores de los canales de calcio son conocidos en la materia.
Los ejemplos no limitantes de bloqueadores de los receptores beta-adrenergicos que pueden utilizarse para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto (solos o en combinacion con cualquier otra terapia, incluyendo terapia de ejercicio) incluyen: atenolol, acebutolol, alprenolol, befunolol, betaxolol, bunitrolol, carteolol, celiprolol, hedroxalol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranol, metindol, metoprolol, metrizoranolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, practolol, sotalolnadolol, tiprenolol, tomalolol, timolol, bupranolol, penbutolol, trimepranol, 2-(3-(1,1- dimetiletil)-amino-2-hidroxipropoxi)-3-piridenocarbonitrilo HCl, 1-butilamino-3-(2,5-diclorofenoxi)-2-propanol, 1- isopropilamino-3-(4-(2-ciclopropilmetoxietil)fenoxi)-2-propanol, 3-isopropilamino-1-(7-metilindan-4-iloxi)-2-butanol, 2- (3-t-butilamino-2-hidroxi-propiltio)-4-(5-carbamoil-2-tienil)tiazol, y 7-(2-hidroxi-3-t-butilaminpropoxi)ftalida. Los bloqueadores de los receptores beta-adrenergicos anteriores se pueden utilizar en forma de mezclas isomericas o en sus respectivas formas levogira o dextrogira. Ejemplos adicionales de bloqueadores de los receptores beta- adrenergicos son conocidos en la materia.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 que pueden utilizarse para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto (solos o en combinacion con cualquier otra terapia, incluyendo terapia de ejercicio) incluyen los descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 5.474.995; 5.521.213; 5.536.752; 5.550.142; 5.552.422; 5.604.253; 5.604.260; 5.639.780; 5.677.318; 5.691.374; 5.698.584; 5.710.140; 5.733.909; 5.789.413; 5.817.700; 5.849.943; 5.861.419; 5.922.742; 5.925.631; 5.643.933; 5.474.995; y 5.543.297; y los documentos WO 95/00501 y WO 95/18799. Ejemplos adicionales de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 son conocidos en la materia.
Los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) pueden utilizarse para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto (solos o en combinacion con cualquier otra terapia, tal como terapia de ejercicio). Los inhibidores del SRAA incluyen agentes que interfieren con la funcion y la smtesis o catabolismo de la angiotensina II. Los agentes del SRAA incluyen, entre otros, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores del receptor de la angiotensina II, agentes que activan el catabolismo de la angiotensina II, agentes que impiden la smtesis de la angiotensina I (de la que la angiotensina II se deriva en ultima instancia), y antagonistas de la aldosterona. El SRAA esta implicado en la regulacion de la hemodinamica y el equilibrio hidroelectrolttico. Los factores que disminuyen el volumen de sangre, presion de perfusion renal o la concentracion de Na+ en el plasma tienden a activar el sistema, mientras que los factores que aumentan estos parametros tienden a suprimir su funcion. Los inhibidores del SRAA son compuestos que actuan para interferir con la produccion de angiotensina II a partir de angiotensinogeno o angiotensina I o interferir con la actividad de angiotensina II. Dichos inhibidores se conocen
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adecuadamente en la materia e incluyen compuestos que actuan para inhibir las enzimas implicadas en la produccion final de la angiotensina II, incluyendo renina y ECA. Tambien incluyen compuestos que interfieren con la actividad de angiotensina II, una vez producidos.
Los bloqueadores del receptor de la angiotensina II incluyen antagonistas de la angiotensina II que interfieren con la actividad de la angiotensina II mediante la union a receptores de la angiotensina II y que interfieren con su actividad. Los bloqueadores del receptor de la angiotensina II son adecuadamente conocidos e incluyen compuestos peptidicos y compuestos no peptidicos. La mayona de los bloqueadores del receptor de la angiotensina II son congeneres modificados ligeramente en el que la actividad agonista es atenuada por el reemplazo de fenilalanina en la posicion 8 con algun otro aminoacido. Ejemplos de bloqueadores del receptor de la angiotensina II incluyen: compuestos peptfdicos (por ejemplo, saralasina, [(San1)(Va15)(Ala8)] angiotensina-(1-8) octapeptido, y analogos relacionados); imidazol-2-ona N-sustituido (patente de Estados Unidos n.° 5.087.634); derivados de acetato de imidazol, incluyendo 2-N-butil-4-cloro-1-(2-clorobencilo), acido imidazol-5-acetico (vease, Long y col., J. Pharmacol Exp Ther. 247:1-7, 1988); acido 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxflico, y derivados analogos de los mismos (patente de Estados Unidos n.° 4.816.463); analogos N2-tetrazol beta-glucuronida (patente de Estados Unidos n.° 5.085.992); pirroles, pirazoles, y triazoles sustituidos, (patente de Estados Unidos n.° 5.081.127); derivados de fenol y heterodclicos, tales como 1,3-imidazoles (patente de Estados Unidos n.° 5.073.566.); heterociclos de anillos de 7 miembros fusionados con imidazo (patente de Estados Unidos n.° 5.064.825); peptidos (por ejemplo, patente de Estados Unidos n.° 4.772.684); anticuerpos contra la angiotensina II (por ejemplo, patente de Estados Unidos n.° 4.302.386.); y compuestos de imidazol aralquilo, tales como imidazoles sustituidos con bifenil- metilo (por ejemplo, documento EP 253.310); N-morfolinoacetil-(-1-naftil)-L-alanil (4, tiazolil)-L-alanil (35,45)-4-amino- 3-hidroxi-5-ciclo-hexapentanoil-N-hexilamida; SKF108566 (acido E-alfa-2-[2-butil-1-(carboxifenil)metil] 1H-imidazol-5- il-[metilano]-2-tiofenopropanoico); losartan; Remikiren; y agonistas A2.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la ECA incluyen acilmercapto y mercaptoalcanoil prolinas, tales como captopril (patente de Estados Unidos n.° 4.105.776) y zofenopril (patente de Estados Unidos n.° 4.316.906); dipeptidos carboxialquilo, tales como enalapril (patente de Estados Unidos n.° 4.374.829), lisinopril (patente de Estados Unidos n.° 4.374.829), quinapril (patente de Estados Unidos n.° 4.344.949), ramipril (patente de Estados Unidos n.° 4.587.258), y perindopril (patente de Estados Unidos n.° 4.508.729); dipeptidos mimeticos carboxialquilo, tales como cilazapril (patente de Estados Unidos n.° 4.512.924) y benazepril (patente de Estados Unidos n.° 4.410.520); y fosfinilalcanoil prolinas como fosinopril (patente de Estados Unidos n.° 4.337.201) y trandolopril.
Los ejemplos adicionales no limitantes de inhibidores del SRAA incluyen: derivados de peptidos; (patente de Estados Unidos n.° 5.116.835). aminoacidos unidos por enlaces peptfdicos (patente de Estados Unidos n.° 5.114.937); derivados de di- y tripeptidos (patente de Estados Unidos n.° 5.106.835); aminoacidos y derivados de los mismos (patentes de Estados Unidos n.° 5.104.869 y 5.095.119); diol sulfonamidas y sulfinilos (patente de Estados Unidos n.° 5.098.924); peptidos modificados (patente de Estados Unidos n.° 5.095.006); carbamatos aminodiol beta- aminoacil peptidilo (patente de Estados Unidos n.° 5.089.471); (pirolimidazolonas (patente de Estados Unidos n.° 5.075.451); peptidos que contienen estatina de fluor y de cloro o estatona (patente de Estados Unidos n.° 5.066.643); peptidil amino dioles (patentes de Estados Unidos n.° 5.063.208 y 4.845.079); derivados de N-morfolino (patente de Estados Unidos n.° 5.055.466); derivados de pepstatina (patente de Estados Unidos n.° 4.980.283); alcoholes N-heterodclicos (patente de Estados Unidos n.° 4.885.292); anticuerpos monoclonales contra renina (patente de Estados Unidos n.° 4.780.401); y una variedad de otros peptidos y analogos de los mismos (patentes de Estados Unidos n.° 5.071.837, 5.064.965, 5.063.207, 5.036.054, 5.036.053, 5.034.512, y 4.894.437).
Otros ejemplos de inhibidores del SRAA incluyen antagonistas de la aldosterona. Los ejemplos no limitantes de antagonistas de la aldosterona incluyen: espironolactona, eplerenona, canrenona (canrenoato de potasio), prorenona (prorenoato de potasio), y mexrenona (mexrenoato de potasio).
Ejemplos
La invencion se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, que no limitan el ambito de la invencion descrita en las reivindicaciones.
Ejemplo 1. Los niveles de ST2 soluble son predictivos de la mortalidad y de acontecimientos adversos en pacientes que padecen insuficiencia cardiaca
El analisis se realizo sobre las muestras y los datos recogidos de 2.331 pacientes que padecen insuficiencia cardfaca inscritos en el estudio HF-ACTION. Un total de 2.329 de los pacientes fueron sometidos a un ensayo de ejercicio basal y se asignaron al azar para una terapia de ejercicio o terapia clmica normal. De estos pacientes, se obtuvieron muestras sangumeas de 912 pacientes que representan a ambos agrupamientos del estudio, 453 pertenedan al agrupamiento de ejercicio y 459 pertenedan al agrupamiento de tratamiento normal. Novecientos diez de estos pacientes teman un tamano de muestra suficiente para la medicion de ST2 soluble. El nivel de ST2 soluble medio en esta cohorte era de 23,7 ng/ml, con un intervalo de 2,2 ng/ml a 344,2 ng/ml. Al igual que en las cohortes de insuficiencia cardfaca publicadas previamente, los niveles de ST2 soluble eran predictivos de la muerte durante toda la duracion del periodo de seguimiento (hasta 1.460 dfas). El valor pronostico de los niveles de ST2 soluble para el riesgo de muerte en pacientes con insuficiencia cardfaca durante todo el periodo de seguimiento
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(hasta 1.460 d^as) se ilustra en la Figura 1. Los pacientes en el grupo de nivel de ST2 soluble mas alto (niveles de ST2 soluble superiores a 28,6 ng/ml) tienen el mayor riesgo de mortalidad, presentandose el riesgo al comienzo del periodo de seguimiento. El mayor riesgo de mortalidad para los pacientes en el grupo de nivel de ST2 soluble mas alto se mantiene durante todo el periodo de seguimiento.
La seguridad de prediccion de los niveles de ST2 soluble tambien se evaluo mediante el analisis de riesgos proporcionales de Cox, utilizando el nivel de ST2 soluble tanto como una variable continua transformada por un logaritmo (ln), (HR 3,38, p <0,0001), asf como una variable dicotomica a una concentracion de 35 ng/ml (HR 2,59, p <0,0001). La Figura 2 muestra la parte de pacientes con insuficiencia cardfaca supervivientes con el tiempo de los sujetos que tienen concentraciones de ST2 superiores o inferiores a un nivel de 35 ng/ml.
Ejemplo 2. Los sujetos con niveles de ST2 soluble elevados que realizan un regimen de terapia de ejercicio tienen un mayor riesgo de muerte
Como se informo en O'Connor y col. (JAMA 301(14):1439-1450, 2009) hubo una disminucion modesta, pero significativa, de la tasa de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardfaca que se sometieron a una terapia de ejercicio con respecto a los que recibieron la atencion convencional. Una evaluacion de los niveles de ST2 soluble en esta cohorte muestra que la eficacia terapeutica de una terapia de ejercicio es diferente en pacientes que tienen un nivel de ST2 soluble alto frente a los que tienen un nivel bajo, con mas beneficios, por ejemplo, una menor tasa de mortalidad observada en pacientes con insuficiencia cardfaca con bajos niveles de ST2 soluble. Esta correlacion se ilustra en un analisis de Kaplan-Meier de los datos de los siguientes grupos de pacientes con insuficiencia cardfaca: pacientes que tienen un nivel de ST2 soluble inferior o igual a 35 ng/ml y realizan un regimen de terapia de ejercicio (lmea 1, lmea superior); pacientes que tienen un nivel de ST2 soluble inferior o igual a 35 ng/nl y no realizan un regimen de terapia de ejercicio (lmea 2, segunda lmea desde la parte superior); pacientes que tienen un nivel de ST2 soluble superior a 35 ng/ml y no realizan un regimen de terapia de ejercicio (lmea 3, segunda lmea desde la parte inferior); y pacientes que tienen un nivel de ST2 soluble superior a 35 ng/ml y realizan un regimen de terapia de ejercicio (lmea 4, lmea inferior) (Figura 3). En ambas agrupaciones de tratamiento (es decir, aquellos que realizan un regimen de terapia de ejercicio o los que reciben la atencion convencional (no realizan un regimen de terapia de ejercicio)), pacientes con insuficiencia cardfaca con bajos niveles de ST2 soluble tienen una mejor supervivencia durante el periodo de seguimiento de 4 anos que los pacientes con niveles de ST2 soluble elevados. En 1 ano, los pacientes con bajos niveles de ST2 soluble que realizaron un regimen de terapia de ejercicio tuvieron una tasa de mortalidad significativamente mas baja (~3 %) en comparacion con el grupo de tratamiento con la atencion habitual (no realizan un regimen de terapia de ejercicio), y este beneficio persistio durante el periodo de seguimiento de 4 anos completos. Por el contrario, los datos de los pacientes con insuficiencia cardfaca con niveles de ST2 soluble elevados no muestran beneficio alguno en la supervivencia con la realizacion de un regimen de terapia de ejercicio a los 2 anos de seguimiento. Despues de 2 anos, hubo un aparente efecto adverso (aumento de la mortalidad) en pacientes con insuficiencia cardfaca que realizan un regimen de tratamiento de ejercicio con niveles de ST2 soluble elevados en comparacion con los pacientes con atencion habitual (no realizan un regimen de terapia de ejercicio).
El valor del punto de corte del analisis de ST2 de 35 ng/ml se selecciono al elegir un valor de concentracion del ensayo Presage ST2 anterior, percentil 90 y por debajo del 95, del grupo. Estos valores de referencia fueron confirmados posteriormente para ser compatibles con 3.450 sujetos adicionales medidos en un gran estudio observacional de poblacion, Framingham Offspring Cohort (hijos del primer grupo) (Wang y col., 2004), al mostrar que los valores de ST2 son 32,9 ng/ml y 37,3 ng/ml en los percentiles 90 y 95, respectivamente, asociando y confirmando el valor seleccionado de 35 ng/ml.
La relacion entre el riesgo de mortalidad en realizar un regimen de terapia de ejercicio y los niveles de ST2 soluble en pacientes con insuficiencia cardfaca tambien se ilustra en la Figura 4. Los datos de la Figura 4 muestran el cociente de riesgos calculado para la mortalidad en 1 ano en sujetos con insuficiencia cardfaca que realizan un regimen de tratamiento de ejercicio y los sujetos con insuficiencia cardfaca que no realizan un regimen de tratamiento de ejercicio que tienen diferentes niveles de ST2 soluble. Estos datos muestran que, a medida que los niveles de ST2 soluble aumentan, se produce un aumento constante en el cociente de riesgos, lo que refleja una peor supervivencia, y que un nivel de ST2 soluble comprendido entre 55 y 60 ng/ml tiene un cocientes de riesgos de 1,0. Estos datos indicaron que los pacientes con insuficiencia cardfaca con niveles de ST2 soluble inferiores a 55-60 ng/ml pueden beneficiarse de la realizacion de un regimen de terapia de ejercicio, con un mayor beneficio logrado en los niveles de ST2 soluble inferiores. Los pacientes con insuficiencia cardfaca con niveles de ST2 soluble superiores a 55-60 ng/ml no tienen posibilidades de lograr un beneficio terapeutico con la realizacion de un regimen de terapia de ejercicio y tienen un mayor riesgo de sufrir un resultado adverso (por ejemplo, mortalidad).
Otras realizaciones
Queda entendido que aunque la invencion se ha descrito junto con la descripcion detallada de la misma, la descripcion anterior pretende ilustrar y no limitar el ambito de la invencion, que se define por el ambito de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones estan dentro del ambito de las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de seleccion de una terapia para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular, comprendiendo el procedimiento:
    a) la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, y
    b) la comparacion del nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble,
    en el que un nivel de ST2 soluble disminuido en la muestra biologica comparado con el nivel de referencia de riesgo o de eficacia indica que el sujeto debe comenzar o continuar una terapia de ejercicio y un nivel de ST2 soluble elevado en la muestra biologica comparado con el nivel de referencia de riesgo o de eficacia indica que el sujeto no debe comenzar o debe interrumpir una terapia de ejercicio.
  2. 2. Un procedimiento de seleccion de una terapia para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular, comprendiendo el procedimiento:
    a) la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto; y i)
    b) la identificacion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble disminuido en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble; y
    c) la seleccion del sujeto identificado para una terapia de ejercicio;
    o ii)
    b) la identificacion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble elevado en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble; y
    c) la instruccion al sujeto identificado para que no comience, interrumpa o evite una terapia de ejercicio.
  3. 3. Un procedimiento de identificacion de un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular que i) se beneficiara de una terapia de ejercicio, o ii) no se beneficiara de una terapia de ejercicio, comprendiendo el procedimiento:
    a) la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, y
    i) b) la seleccion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble disminuido en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble,
    en el que el sujeto seleccionado se identifica como un sujeto que se beneficiara de una terapia de ejercicio; o
    ii) b) la seleccion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble elevado en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble,
    en el que el sujeto seleccionado se identifica como un sujeto que no se beneficiara de una terapia de ejercicio.
  4. 4. Un procedimiento para determinar si un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular debe comenzar, continuar, no comenzar o interrumpir una terapia de ejercicio, comprendiendo el procedimiento la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto, en el que un nivel de ST2 soluble disminuido en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble indica que el sujeto debe comenzar o continuar una terapia de ejercicio, y un nivel de ST2 soluble elevado en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble indica que el sujeto no debe comenzar o interrumpir una terapia de ejercicio.
  5. 5. Un procedimiento para determinar si un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular debe interrumpir o continuar una terapia de ejercicio, comprendiendo el procedimiento:
    a) la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto en un primer punto temporal antes o despues del inicio de una terapia de ejercicio; y
    b) la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto sometido a una terapia de ejercicio en un segundo punto temporal despues del inicio de la terapia de ejercicio y despues del primer punto temporal,
    en el que una elevacion en el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica en el segundo punto temporal comparado con el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica en el primer punto temporal indica que el sujeto debe interrumpir la terapia de ejercicio y una disminucion en el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica en el segundo punto temporal comparado con el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica en el primer punto temporal indica que el sujeto debe continuar la terapia de ejercicio.
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  6. 6. Un procedimiento de reduccion del riesgo de un resultado adverso para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular, comprendiendo el procedimiento:
    a) la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto; y
    i)
    b) la identificacion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble disminuido en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble; y
    c) la seleccion del sujeto identificado para la terapia de ejercicio; o
    ii)
    b) la identificacion de un sujeto que tiene un nivel de ST2 soluble elevado en la muestra biologica comparado con un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble; y
    c) la instruccion al sujeto identificado para que no comience o interrumpa una terapia de ejercicio; opcionalmente en el que el riesgo de un resultado adverso es un riesgo de muerte.
  7. 7. Un procedimiento de prevision de la eficacia de una terapia de ejercicio para un sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular, comprendiendo el procedimiento:
    a) la determinacion de un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica procedente del sujeto; y
    b) la comparacion del nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble,
    en el que un nivel de ST2 soluble disminuido en la muestra biologica comparado con el nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble indica que la terapia de ejercicio sera eficaz para el sujeto, y un nivel de ST2 soluble elevado en la muestra biologica comparado con el nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble indica que la terapia de ejercicio no sera eficaz para el sujeto.
  8. 8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la muestra biologica comprende sangre o suero.
  9. 9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la determinacion se realiza utilizando un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo que se une a ST2 soluble.
  10. 10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el nivel de referencia de riesgo o de eficacia de ST2 soluble es un valor umbral predeterminado.
  11. 11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que a) el nivel de referencia es un nivel de referencia de riesgo, opcionalmente en el que el nivel de referencia es un nivel de referencia de riesgo de ST2 soluble para un sujeto que ha sufrido o era mas propenso a sufrir un resultado adverso y que realiza ejercicio, un nivel en una poblacion de sujetos que han sufrido o eran mas propensos a sufrir un resultado adverso y que realizan ejercicio, o un nivel umbral de ST2 soluble por encima del cual el riesgo de un resultado adverso aumenta para aquellos que realizan una terapia de ejercicio; o b) en el que el nivel de referencia es un nivel de referencia de eficacia, opcionalmente en el que el nivel de referencia de eficacia de ST2 soluble es un nivel para un sujeto que ha experimentado un beneficio terapeutico de una terapia de ejercicio, un nivel en una poblacion de sujetos que han experimentado un beneficio terapeutico de una terapia de ejercicio, o un nivel umbral de ST2 soluble por debajo del cual es probable que el sujeto experimente un beneficio terapeutico de una terapia de ejercicio.
  12. 12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el sujeto es hipercolesterolemico, hipertrigliceridemico, hiperlipidemico, un fumador, hipertenso o tiene un mdice de masa corporal superior a 30.
  13. 13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 y 7, que comprende ademas la determinacion de un nivel de troponina I cardfaca, peptido natriuretico de tipo B, peptido natriuretico auricular, o protema C reactiva en la muestra biologica, o el procedimiento de la reivindicacion 5, que comprende ademas la determinacion de un nivel de troponina I cardfaca, peptido natriuretico de tipo B, peptido natriuretico auricular, o protema C reactiva en la muestra biologica en el primer punto temporal o la muestra biologica en el segundo punto temporal.
  14. 14. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la enfermedad cardiovascular se selecciona entre el grupo que consiste en: hipertrofia cardfaca, infarto de miocardio, apoplejfa, arteriosclerosis e insuficiencia cardfaca.
  15. 15. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que se le administra al sujeto al menos un agente terapeutico seleccionado entre el grupo que consiste en: agentes antiinflamatorios, agentes anti-tromboticos, anti-coagulantes, agentes antiplaquetarios, agentes reductores de lfpidos, inhibidores directos de la trombina, inhibidores del receptor de la glicoprotema Ilb/NIb, bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores de los receptores beta-adrenergicos, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 e inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona
    (SRAA); opcionalmente en el que el inhibidor del SRAA se selecciona entre el grupo que consiste en: un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un bloqueador del receptor de angiotensina II y un antagonista de aldosterona; u opcionalmente en el que el agente reductor de lfpidos es una estatina.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038794A2 (en) 2000-11-09 2002-05-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Cardiovascular disease diagnostic and therapeutic targets
DK3072978T3 (en) 2002-05-09 2018-09-17 Brigham & Womens Hospital Inc : 1L1RL-1 AS A CARDIOVASCULAR DISEASE MARKER
AU2007244927B2 (en) 2006-04-24 2012-01-12 Critical Care Diagnostics, Inc. Predicting mortality and detecting severe disease
ATE517341T1 (de) * 2006-04-27 2011-08-15 Critical Care Diagnostics Inc Interleukin-33 (il-33) zur diagnose und vorhersage von herz-gefäss-erkrankungen
EP2021796B1 (en) 2006-05-01 2012-02-08 Critical Care Diagnostics, Inc. Diagnosis of cardiovascular disease
PL2019965T3 (pl) * 2006-05-02 2015-10-30 Critical Care Diagnostics Inc Rozpoznawanie różnicowe chorób układu oddechowego i sercowo-naczyniowego
PL2269063T3 (pl) 2008-04-18 2014-04-30 Critical Care Diagnostics Inc Rokowanie ryzyka głównych niekorzystnych zdarzeń sercowych
BR112012025728B1 (pt) 2010-04-09 2022-01-11 Critical Care Diagnostics, Inc Anticorpos isolados ou fragmentos que se liga a st2 humano solúvel, hibridoma, kit, bem como métodos para quantificação de um nível de st2 solúvel humano em uma amostra de um indivíduo, e para a predição do risco de morte dentro de um ano em um indivíduo
ES2750126T3 (es) 2011-03-17 2020-03-25 Critical Care Diagnostics Inc Procedimientos de predicción del riesgo de un resultado clínico adverso
DK2734222T3 (en) 2011-07-18 2017-01-30 Critical Care Diagnostics Inc PROCEDURES FOR TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES AND PREDICTING THE EFFECTIVENESS OF MOTION THERAPY
CA2873896A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Critical Care Diagnostics, Inc. Methods for treating or predicting risk of a ventricular tachyarrhythmia event
MX382403B (es) 2012-08-16 2025-03-13 Critical Care Diagnostics Inc Métodos para predecir el riesgo de desarrollar hipertensión.
CN104737170A (zh) 2012-08-21 2015-06-24 重症监护诊断股份有限公司 多标记风险分层
CN104017057B (zh) * 2014-06-27 2016-08-24 榆林市第一医院 一种st2蛋白抑制剂多肽及其应用
CN104017056B (zh) * 2014-06-27 2016-08-17 国科戎安生物科技（北京）有限公司 St2蛋白抑制剂多肽及其应用
ES2792227T3 (es) 2014-09-26 2020-11-10 Somalogic Inc Predicción de evento de riesgo cardiovascular y usos de la misma
TWI705976B (zh) 2014-11-10 2020-10-01 美商建南德克公司 抗介白素-33抗體及其用途
CN107109494B (zh) 2014-11-10 2023-10-27 豪夫迈·罗氏有限公司 Il-33介导型疾病的治疗方法和诊断方法
US10324089B2 (en) 2014-12-11 2019-06-18 Critical Care Diagnostics, Inc. Test apparatus and methods for ST2 cardiac biomarker
US10079073B2 (en) 2014-12-11 2018-09-18 Critical Care Diagnostics, Inc. Test apparatus and methods for ST2 cardiac biomarker
CN105259353B (zh) * 2015-10-15 2017-03-22 北京市心肺血管疾病研究所 一种主动脉瘤和/或主动脉夹层患者血液中可溶性st2的检测试剂盒及检测方法
EP3440995B1 (en) * 2016-04-15 2021-06-16 Omron Corporation Biological information analysis device, system, and program
JP6983223B2 (ja) * 2016-04-18 2021-12-17 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 一般集団におけるｌｖｈへの進行因子の同定のための可溶性ｓｔ２
CN108982871B (zh) * 2018-07-19 2021-09-24 北京市心肺血管疾病研究所 血清sST2在小儿扩张型心肌病预后中的应用
AU2021236306A1 (en) 2020-03-13 2022-09-15 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
RU2741195C1 (ru) * 2020-03-27 2021-01-22 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Нижегородской области "Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко" Способ прогнозирования ургентных сердечно-сосудистых осложнений при остром коронарном синдроме у больных с онкологическим заболеванием в анамнезе

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4302386A (en) 1978-08-25 1981-11-24 The Ohio State University Antigenic modification of polypeptides
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
JPS533020A (en) 1976-06-29 1978-01-12 Matsushita Electric Ind Co Ltd Static picture reception unit
US4316906A (en) 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4508729A (en) 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4337201A (en) 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4410520A (en) 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
GB2128984B (en) 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
JPS5911218U (ja) 1982-07-14 1984-01-24 松下電器産業株式会社 燃焼器
US4816463A (en) 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4772684A (en) 1987-01-20 1988-09-20 Triton Biosciences, Inc. Peptides affecting blood pressure regulation
US5081127A (en) 1988-01-07 1992-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists
US5064825A (en) 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
US5073566A (en) 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5085992A (en) 1990-07-19 1992-02-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for antihypertensive products
US5087634A (en) 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
WO2002038794A2 (en) 2000-11-09 2002-05-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Cardiovascular disease diagnostic and therapeutic targets
GB2372114A (en) * 2001-02-07 2002-08-14 Cardionetics Ltd A computerised physical exercise program for rehabilitating cardiac health patients together with remote monitoring
DK3072978T3 (en) 2002-05-09 2018-09-17 Brigham & Womens Hospital Inc : 1L1RL-1 AS A CARDIOVASCULAR DISEASE MARKER
AU2007244927B2 (en) 2006-04-24 2012-01-12 Critical Care Diagnostics, Inc. Predicting mortality and detecting severe disease
ATE517341T1 (de) 2006-04-27 2011-08-15 Critical Care Diagnostics Inc Interleukin-33 (il-33) zur diagnose und vorhersage von herz-gefäss-erkrankungen
EP2021796B1 (en) * 2006-05-01 2012-02-08 Critical Care Diagnostics, Inc. Diagnosis of cardiovascular disease
PL2019965T3 (pl) 2006-05-02 2015-10-30 Critical Care Diagnostics Inc Rozpoznawanie różnicowe chorób układu oddechowego i sercowo-naczyniowego
RU2355295C1 (ru) * 2007-10-23 2009-05-20 Федеральное Государственное Учреждение "Саратовский Научно-Исследовательский Институт Кардиологии Росмедтехнологий" Способ реабилитации больных ибс
PL2269063T3 (pl) 2008-04-18 2014-04-30 Critical Care Diagnostics Inc Rokowanie ryzyka głównych niekorzystnych zdarzeń sercowych
GB0818650D0 (en) * 2008-10-10 2008-11-19 Uni I Oslo Methods
US20100159474A1 (en) * 2008-11-11 2010-06-24 B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft Prognosis and risk assessment in patients suffering from heart failure by determining the level of adm and bnp
BR112012025728B1 (pt) 2010-04-09 2022-01-11 Critical Care Diagnostics, Inc Anticorpos isolados ou fragmentos que se liga a st2 humano solúvel, hibridoma, kit, bem como métodos para quantificação de um nível de st2 solúvel humano em uma amostra de um indivíduo, e para a predição do risco de morte dentro de um ano em um indivíduo
ES2750126T3 (es) 2011-03-17 2020-03-25 Critical Care Diagnostics Inc Procedimientos de predicción del riesgo de un resultado clínico adverso
DK2734222T3 (en) 2011-07-18 2017-01-30 Critical Care Diagnostics Inc PROCEDURES FOR TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES AND PREDICTING THE EFFECTIVENESS OF MOTION THERAPY
MX2014008283A (es) 2012-01-04 2015-03-03 Wellesley Pharmaceutical Llc Formulacion de liberacion prolongada para reducir la frecuencia de orinar y metodos de uso de esta.
CA2873896A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Critical Care Diagnostics, Inc. Methods for treating or predicting risk of a ventricular tachyarrhythmia event
MX382403B (es) 2012-08-16 2025-03-13 Critical Care Diagnostics Inc Métodos para predecir el riesgo de desarrollar hipertensión.
CN104737170A (zh) 2012-08-21 2015-06-24 重症监护诊断股份有限公司 多标记风险分层
CA2935958A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Critical Care Diagnostics, Inc. Methods and systems for determining risk of heart failure
USD770057S1 (en) 2014-04-14 2016-10-25 Critical Care Diagnostics, Inc. Blood test kit
US10324089B2 (en) 2014-12-11 2019-06-18 Critical Care Diagnostics, Inc. Test apparatus and methods for ST2 cardiac biomarker
US10079073B2 (en) 2014-12-11 2018-09-18 Critical Care Diagnostics, Inc. Test apparatus and methods for ST2 cardiac biomarker

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WO2013012945A1 (en) 2013-01-24

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