ES2614179T3 - Uso de levodopa, carbidopa y entacapona para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson - Google Patents

Uso de levodopa, carbidopa y entacapona para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Download PDF

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Abstract

Levodopa, carbidopa y entacapona para su uso en un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson mediante la administración oral simultánea o secuencial a un paciente de (i) levodopa en una cantidad que oscila desde 75 mg a 175 mg, (ii) carbidopa en una cantidad que oscila desde 65 mg a 105 mg, y (iii) entacapona en una cantidad que oscila desde 100 mg a 200 mg, en donde la proporción de entacapona con carbidopa oscila desde 0.95:1.0 a 3.08:1.0 en peso.

Description

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The Theory and Practice of Industrial Pharmacy 3rd edition, Lachman L, Lieberman HA and Kanig JL, Lea & Febiger, Philadelphia, 1986. Cabe señalar que puede haber siempre una o más capas inertes (por ejemplo, capas preparadas sin añadir por separado una sustancia farmacéutica) en dicho comprimido bicapa. Del mismo modo, es posible que exista un núcleo interno inerte, por ejemplo, un granulado non-pareil dentro del comprimido.
Los términos “comprimidos tricapa” y comprimidos de “capas múltiples” se refieren a comprimidos, en donde hay tres o más capas horizontalmente en la parte superior entre sí o hay un núcleo o capa interior que comprende una de las sustancias farmacéuticas, una segunda capa que comprende otra sustancia farmacéutica y una tercera capa que comprende la tercera sustancia farmacéutica. Por ejemplo, puede haber una capa externa que comprende carbidopa y la capa siguiente que comprende levodopa y un núcleo o capa interno que comprende entacapona. También es posible dividir una o más sustancias farmacéuticas en varias capas, por ejemplo, la carbidopa se puede dividir entre la capa externa y la segunda capa. Otras tecnologías apropiadas han sido descritas, por ejemplo, en el libro: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th edition, Ansell HC, Allen LV and Popovich NG, Lippincott Williams & Wilkins, 1999. Se debe observar que puede haber siempre una o más capas inertes (por ejemplo, capas preparadas sin adición por separado de una sustancia farmacéutica) en dicho comprimido de tres capas o de capas múltiples. De la misma manera, es posible que exista un núcleo interno inerte, por ejemplo, un granulado dentro del comprimido.
El término "minicomprimido" se refiere a una formulación farmacéutica comprimida que tiene dimensiones de longitud y anchura (o, dependiendo de su forma, un diámetro) cada una igual o inferior a 5 mm.
El término "pella" se refiere a una partícula sólida sustancialmente esférica cuyo tamaño de diámetro puede variar de aproximadamente 100 micrómetros a aproximadamente 3 mm que se ha hecho por estratificación sobre una partícula (por ejemplo, sobre un gránulo) o extrusión opcionalmente seguido de esferonización u otras técnicas similares conocidas. Generalmente las pellas tienen un aspecto más esférico que los minicomprimidos.
El término "liberación inmediata" se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que libera levodopa inmediatamente después de la administración y resultará en una disolución de 80-100%, preferiblemente 90-100% de la cantidad de dosis en una hora. Método de disolución: aparato USP I: 50 rpm; medio: ácido clorhídrico 0.1 N, 750 mL.
Las formas de dosificación farmacéuticas de la presente invención pueden estar presentes en forma de monocapas o capas múltiples (por ejemplo, comprimidos de dos capas o tricapas), minicomprimidos, cápsulas, gránulos, pellas, o minicomprimidos, gránulos, pellas o una combinación de los mismos en una cápsula o similares.
Existen varias formas diferentes de preparar la(s) forma(s) de dosificación de acuerdo con la invención.
Una forma de preparar una forma de dosificación de acuerdo con la invención es formular primero carbidopa sustancialmente por separado de entacapona y levodopa antes de formular en la forma de dosificación, por ejemplo, de la manera descrita en US 6,500,867 describiendo combinaciones orales fijas de entacapona, levodopa y carbidopa, en donde la carbidopa está sustancialmente separada de entacapona y levodopa. Otra forma es formular primero entacapona sustancialmente separada de levodopa y carbidopa antes de formular en la forma de dosificación. Una forma particular de este modo es utilizar gránulos o mezclas de gránulos que contienen entacapona separados, por ejemplo, utilizando las tecnologías descritas en WO 2006/131591, y combinar dichos gránulos o mezclas de gránulos con levodopa e inhibidor de AADC ya sea en una formulación de combinación fija o como dos formas de dosificación separadas. Una forma adicional de preparar formas de dosificación de acuerdo con la invención es formular primero parte del contenido de levodopa con entacapona y una parte adicional del contenido de levodopa con carbidopa, antes de formular en la forma de dosificación opcionalmente junto con otra parte del contenido de levodopa añadido como tal. Otra forma adicional es preparar una mezcla de levodopa, carbidopa y entacapona, de la cual cualquier parte puede opcionalmente ser procesada previamente, antes de formular en la forma de dosificación.
Por lo tanto, en una realización de la invención, la entacapona y la carbidopa están sustancialmente separadas entre sí. Existen varias técnicas diferentes para llevar a cabo dicha separación. Puede hacerse, por ejemplo, granulando levodopa y entacapona conjuntamente o por separado y añadiendo carbidopa como tal (esto es, carbidopa no granulada, por ejemplo, en forma de polvo) y/o como gránulos; o por granulación de levodopa y carbidopa y adición de entacapona como tal (esto es, entacapona no granulada, por ejemplo, en forma de polvo) o en forma de gránulos. Se puede utilizar cualquier método de granulación conocido, por ejemplo, granulación en húmedo, granulación en estado fundido y granulación en seco, pero preferiblemente el método de granulación es granulación en húmedo. Los métodos de granulación apropiados son conocidos en la técnica y los excipientes apropiados se enumeran, por ejemplo, en WO 2006/131591.
Se describe un método para la preparación de una forma de dosificación sólida oral que comprende
(i)
levodopa en una cantidad que oscila desde 50 mg a 200 mg,
(ii)
carbidopa en una cantidad que oscila desde 65 mg a 150 mg o una cantidad terapéuticamente equivalente de otro inhibidor del aminoácido aromático descarboxilasa, y
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Después de cada dosis de levodopa del día, se evaluó el perfil en plasma de levodopa. Las concentraciones en plasma de levodopa después de la escalada de dosis de entacapona y la dosis estándar de tolcapona y con dosis de carbidopa aumentada se dan en la figura 3.
Los resultados demuestran que en un régimen de dosificación repetido y con la inhibición de la COMT aumentada ya
5 sea aumentando la dosis de inhibidor de la COMT o utilizando un inhibidor de la COMT más potente, el aumento de la dosis de carbidopa mejorará significativamente la farmacocinética de levodopa en sujetos humanos. Esto significa que el cambio de las proporciones de los tres fármacos concomitantemente (esto es, simultáneamente) o administrados secuencialmente, la farmacocinética de la levodopa y, posteriormente, el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson se pueden mejorar significativamente.
10 Ejemplo 3
Los ejemplos de formulaciones apropiadas de comprimidos de entacapona/levodopa/carbidopa se describen en las Tablas 1 a 2 (formulaciones 1 a 4). Los comprimidos se preparan añadiendo carbidopa por separado como gránulos en la formulación. De acuerdo con lo anterior, la entacapona y la levodopa se granulan junto con almidón de maíz, manitol, croscarmelosa de sodio y povidona en un mezclador de alto cizallamiento. La carbidopa se granula en húmedo por 15 separado con almidón de maíz, manitol, croscarmelosa de sodio y povidona en un mezclador de alto cizallamiento. Los gránulos secos de entacapona/levodopa, los gránulos secos de carbidopa, la croscarmelosa de sodio, el manitol (y el aceite de ricino, hidrogenado en las formulaciones 3 a 4) y el estearato de magnesio se mezclan juntos y la masa obtenida se comprime en comprimidos y se recubren con el recubrimiento de HPMC que contiene un pigmento de color.
Tabla 1. Formas de dosificación propuestas de comprimido de entacapona/levodopa/carbidopa 100/100/80 (Formulación 20 1) y 200/100/80 (Formulación 2).
Núcleo de comprimido:
Formulación 1 mg/comprimido Formulación 2 mg/comprimido
Entacapona
100.0 200.0
Levodopa
100.0 100.0
Carbidopa monohidrato (corresponde a anhidrato 80.0 mg)
86.5 86.5
Almidón de maíz
77.0 107.0
Manitol
141.3 159.7
Croscarmelosa de sodio
24.3 31.4
Povidona
32.4 47.9
Estearato de magnesio
8.5 10.5
Peso teórico del núcleo del comprimido
570.0 743.0
Recubrimiento HPMC que contiene pigmentos de color
17.0 21.0
Peso teórico del núcleo del comprimido recubierto
587.0 764.0
Tabla 2. Formas de dosificación propuestas de comprimido de entacapona/levodopa/carbidopa 100/100/80 (Formulación 3) y 200/100/80 (Formulación 4).
Núcleo de comprimido:
Formulación 3 mg/comprimido Formulación 4 mg/comprimido
Entacapona
100.0 200.0
Levodopa
100.0 100.0
Carbidopa monohidrato (corresponde a anhidrato 80.0 mg)
86.5 86.5
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