ES2619157T3

ES2619157T3 - Protección y mejora de la piel

Info

Publication number: ES2619157T3
Application number: ES06848025.0T
Authority: ES
Inventors: Helmut Sies; Wilhelm Stahl
Original assignee: Mars Inc
Current assignee: Mars Inc
Priority date: 2005-12-23
Filing date: 2006-12-21
Publication date: 2017-06-23
Anticipated expiration: 2026-12-21
Also published as: JP2009521475A; CA2634127C; CA2634127A1; EP2004208A4; WO2007076006A2; AU2006331531A1; JP2014028823A; US20070148107A1; EP2004208B1; EP2004208A2; CN101374535A; WO2007076006A3; AU2006331531B2

Abstract

Un procedimiento no terapéutico para mejorar la calidad de la piel en un sujeto, reduciendo la rugosidad de la piel, aumentando el espesor de la piel o aumentando la densidad de la piel, comprendiendo el procedimiento, administrar al sujeto por vía oral, una composición que comprende una cantidad eficaz de un componente de cacao en la que el componente de cacao comprende: (i) un compuesto seleccionado de epicatequina y catequina; o (ii) un compuesto que tiene la fórmula A, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:**Fórmula** en la que n es un número entero de 2 a 18; R y X tienen cada uno estereoquímica α o β; R es OH u O-azúcar; los sustituyentes de C-4, C-6 y C-8 son X, Z e Y, respectivamente, y la unión de unidades monoméricas se produce en C-4, C-6 o C-8; cuando cualquier C-4, C-6 o C-8 no está unido a otra unidad monomérica, X, Y y Z son independientemente hidrógeno o un azúcar; y el azúcar está opcionalmente sustituido con un resto fenólico en cualquier posición, por ejemplo, a través de un enlace éster.

Description

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DESCRIPCION

Proteccion y mejora de la piel Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a procedimientos para mejorar la calidad de la piel, que comprenden administrar por via oral a un sujeto que lo necesite, diversos compuestos polifenolicos descritos en el presente documento.

Antecedentes de la invencion

La piel es el organo mayor del cuerpo, que sirve como escudo protector frente a la luz (por ejemplo, radiacion UV), calor, dano mecanico/lesion, sustancias nocivas e infecciones microbianas. La piel tambien desempena un importante papel funcional en la regulacion de la homeostasis corporal regulando la temperatura corporal, reservas de agua, lfpidos y vitamina D. Ademas, la piel juega un papel fundamental en la sensacion de bienestar y atractivo ffsico.

Varios factores exogenos/extrmsecos (por ejemplo, condiciones ambientales) y endogenos/intrmsecos (por ejemplo, predisposicion genetica, estado inmunologico, estado hormonal y estres), afectan a las propiedades de la piel tales como estructura, textura, espesor, densidad, hidratacion, color y sus propiedades protectoras. La exposicion a factores ambientales tales como temperaturas extremas, viento y luz solar/radiacion solar puede comprometer a las propiedades de la piel, al aspecto y al funcionamiento, conduciendo al deterioro de la calidad de la piel, a la reduccion del atractivo de la piel y al envejecimiento acelerado de la piel. Por lo tanto, existe una necesidad en la tecnica de procedimientos para mejorar la calidad de la piel.

El estado nutricional del organismo afecta a la calidad y funcionamiento de la piel y el suministro optimo de macro y micronutrientes puede contribuir a la salud de la piel. Los solicitantes han descubierto ahora que el consumo oral de los compuestos enumerados en el presente documento, tiene efectos fotoprotectores (por ejemplo, reduccion del eritema y del fotoenvejecimiento cutaneo) sobre la piel expuesta a la radiacion UV, asf como efectos beneficiosos sobre la calidad de la piel (por ejemplo, estructura, textura, hidratacion).

Sumario de la invencion

La invencion se refiere a procedimientos no terapeuticos para mejorar la calidad de la piel, que comprenden administrar por via oral a un sujeto que lo necesite, diversos compuestos polifenolicos descritos en el presente documento.

Se puede incluir un compuesto polifenolico descrito en el presente documento en una composicion, tal como un alimento (incluyendo alimento para mascotas), un aditivo alimentario, un suplemento alimenticio o un producto farmaceutico. Tambien se usan en la invencion, productos envasados que contienen las composiciones mencionadas anteriormente y una etiqueta y/o instrucciones de uso para mejorar la calidad de la piel.

En otro aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento no terapeutico para mejorar la calidad de la piel, por ejemplo, la estructura de la piel, la textura y la hidratacion, administrando por via oral a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto polifenolico descrito en el presente documento.

Descripcion detallada

La invencion se refiere a procedimientos no terapeuticos para mejorar la calidad de la piel, que comprenden administrar por via oral a un sujeto que lo necesite, diversos compuestos polifenolicos descritos en el presente documento. Por consiguiente, la presente invencion proporciona un procedimiento no terapeutico para mejorar la calidad de la piel en un sujeto, reduciendo la rugosidad de la piel, aumentando el espesor de la piel o aumentando la densidad de la piel, comprendiendo el procedimiento, administrar al sujeto por via oral, una composicion que comprende una cantidad eficaz de un componente de cacao en la que el componente de cacao comprende:

(i) un compuesto seleccionado de epicatequina y catequina; o

(ii) un compuesto que tiene la formula A, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

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en la que

n es un numero entero de 2 a 18;

R y X tienen cada uno estereoqmmica a o p;

R es OH u O-azucar;

los sustituyentes de C-4, C-6 y C-8 son X, Z e Y, respectivamente, y la union de unidades monomericas se produce en C-4, C-6 o C-8;

cuando cualquier C-4, C-6 o C-8 no esta unido a otra unidad monomerica, X, Y y Z son independientemente hidrogeno o un azucar; y

el azucar esta opcionalmente sustituido con un resto fenolico en cualquier posicion, por ejemplo, a traves de un enlace ester.

Los compuestos para su uso en la presente invencion incluyen una clase de flavanoles (flavan-3-oles), procianidinas o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Tales compuestos, cuando son de origen natural, pueden incluirse en la composicion en forma de un componente de cacao, por ejemplo, plumines de cacao o fragmentos de los mismos, licor de chocolate, solidos de cacao parcial y totalmente desgrasados, extracto de cacao o fraccion del mismo.

Tal como se usa en el presente documento, el termino "flavanol" o "flavan-3-ol" se refiere a un monomero de la siguiente formula:

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El termino "procianidina" se refiere a un oligomero.

El termino "componente de cacao" se refiere a un componente derivado del grano de cacao, por ejemplo, plumines de cacao y fragmentos de los mismos, licor de chocolate, solidos de cacao parcial y totalmente desgrasados (por ejemplo torta o polvo), flavanol y/o extracto de cacao que contiene procianidina o fraccion de los mismos.

En algunas realizaciones de la presente invencion, puede usarse un flavanol (por ejemplo, (-)- epicatequina y (+)- catequina) o una composicion que comprende una cantidad eficaz del flavanol (por ejemplo (-)- epicatequina y (+)- catequina) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Otras realizaciones de la presente invencion usan un compuesto o una composicion que comprende una cantidad eficaz del compuesto, que tiene la siguiente formula A o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma:

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en la que

n es un numero entero de 2 a 18;

R y X tienen cada uno estereoqmmica a o p;

R es OH u O-azucar;

Las unidades monomericas en la formula A pueden unirse a traves de 4^6a; 4^6p; 4^8a; y/o enlaces 4^8p. El azucar es preferentemente un monosacarido o un disacarido. El azucar puede seleccionarse del grupo que consiste en glucosa, galactosa, ramnosa, xilosa, y arabinosa. El resto fenolico puede seleccionarse del grupo que consiste en acidos cafeico, cinamico, cumarico, ferulico, galico, hidroxibenzoico y sinapico.

Ejemplos de los compuestos utiles para el procedimiento de la invencion, incluyen los compuestos de formula A descritos en el presente documento, en los que el numero entero n es de 3 a 18; de 2 a 12; de 3 a 12; de 2 a 5; de 4 a 12; de 5 a 12; de 4 a 10; o de 5 a 10. En algunas realizaciones, el numero entero n es de 2 a 4, por ejemplo 2 o 3. Esta divulgacion se aplica a cualquier compuesto de formula A en el presente documento.

Procedimientos de uso

La invencion se refiere a procedimientos no terapeuticos para mejorar la calidad de la piel, en un sujeto que lo necesite.

Tal como se usa en el presente documento, "mejorar la calidad de la piel" significa lograr una mejora apreciable de la calidad de la piel. El termino "calidad de la piel" se refiere a propiedades cutaneas, tales como hidratacion de la piel (por ejemplo, mejora de la sequedad) o textura de la piel (por ejemplo, espesor de la piel, rugosidad, descamacion). Por ejemplo, con respecto a la textura de la piel, la invencion incluye procedimientos para reducir la rugosidad de la piel, mejorar la descamacion y/o mejorar el grosor de la piel en un sujeto que lo necesite. Un experto en la tecnica seleccionara los procedimientos conocidos para medir la mejora de la calidad de la piel (por ejemplo, los procedimientos descritos en los ejemplos).

En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un procedimiento no terapeutico para mejorar la calidad de la piel, que comprende administrar por via oral a un mairnfero (por ejemplo, un ser humano) o a un animal veterinario que lo necesite, una cantidad eficaz de un flavanol tal como epicatequina o catequina (por ejemplo (-)- epicatequina o (+)-catequina), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

El termino "animal veterinario" se refiere a cualquier animal cuidado o atendido por un veterinario, e incluye animales de comparua (mascotas) y animales de ganado, por ejemplo un gato, un perro y un caballo.

Por ejemplo, el procedimiento anterior puede implicar el uso de un compuesto A, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R es OH y cuando cualquier C-4, C-6 o C-8 no esta unido a otra unidad monomerica, X, Y y Z son hidrogeno. Ejemplos de azucares adecuados son como se han descrito anteriormente. Ejemplos de restos fenolicos son como se han descrito anteriormente.

Ejemplos de sujetos que necesitan mejorar la calidad de la piel seran evidentes para los expertos en la tecnica, por

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ejemplo, los sujetos que experimentan deterioro de las propiedades de la piel que, por ejemplo, pueden dar lugar a sequedad, perdida de espesor, densidad y aspecto en conjunto. Tales sujetos pueden experimentar cambios en la calidad de la piel debido a factores exogenos/extrmsecos (por ejemplo, condiciones ambientales) y/o endogenos/intrmsecos (por ejemplo, predisposicion genetica, estado inmunologico, estado hormonal y estres). Sujetos expuestos a, o que estan a punto de ser expuestos a factores ambientales, tales como temperature extrema, viento o condiciones interiores, tales como calefaccion o aire acondicionado, se benefician de la presente invencion.

Los presentes compuestos se pueden administrar por via oral en forma de un componente de cacao, por ejemplo, plumines de cacao o fragmentos de los mismos, licor de chocolate, solidos de cacao parcial y totalmente desgrasados (por ejemplo, cacao en polvo), extracto de cacao o fraccion de los mismos o se pueden anadir independientemente de componentes del cacao. El componente de cacao puede prepararse de manera que se preserve el contenido de polifenoles de cacao (PC).

En algunas realizaciones, los presentes compuestos se pueden administrar en combinacion con otros agentes protectores de la piel y/o aumentar la capacidad de respuesta ante otros agentes protectores de la piel. Ejemplos de agentes protectores de la piel incluyen vitaminas, aminoacidos, minerales, micronutrientes, extractos naturales o sus derivados y hierbas. Estos agentes protectores de la piel adicionales se pueden administrar bien por via topica o por via oral.

Por tanto, los siguientes usos estan dentro del alcance de la invencion. Uso de un fiavanol, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente, en la fabricacion de un medicamento, alimento, nutraceuticos o suplemento alimenticio para mejorar la calidad de la piel. Uso de un compuesto de formula A, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento, alimento, nutraceutico o suplemento alimenticio para su uso en la mejora de la calidad de la piel.

La cantidad eficaz puede determinarse por un experto en la tecnica, usando la directriz proporcionada en el presente documento y el conocimientos general en la tecnica. Por ejemplo, la cantidad eficaz puede ser tal que se consiga una concentracion fisiologicamente relevante en el cuerpo de un mairnfero. Tal concentracion fisiologicamente relevante puede ser al menos de 20 nanomolar (nM), preferentemente, al menos de aproximadamente 100 nM, y mas preferentemente, de al menos aproximadamente 500 nM. En una realizacion, se logra, al menos aproximadamente un micromol en la sangre del marnffero, tal como un ser humano. Estos compuestos que se han definido en el presente documento, se pueden administrar a partir de aproximadamente 35 mg/dfa, 40 mg/dfa o 50 mg/dfa (por ejemplo, hasta aproximadamente 1000 mg/dfa) o desde aproximadamente 75 mg/dfa (por ejemplo, hasta aproximadamente 1000 mg/dfa ) o desde aproximadamente 100-150 mg/dfa (por ejemplo, hasta aproximadamente 900 mg/dfa) o desde aproximadamente 300 mg/dfa (por ejemplo, hasta aproximadamente 500 mg/dfa). Sin embargo, pueden usarse cantidades mayores que las ejemplificadas anteriormente, dado que el lfmite superior del intervalo de cantidad no es un factor limitante. Las cantidades pueden medirse tal como se describe en Adamson, GE y col., J. Ag. Food Chem.; 1999; 47 (10) 4184-4188.

La administracion se puede continuar como un regimen, es decir, durante un penodo eficaz de tiempo, por ejemplo, diaria, mensual, bimestral, bianual, anual o en algun otro regimen, como lo determine el medico experto durante el tiempo que sea necesario. La administracion se puede continuar durante al menos un penodo de tiempo requerido para mejorar la calidad de la piel. La composicion se puede administrar diariamente, preferentemente dos o tres veces al dfa, por ejemplo, manana y noche para mantener los niveles de los compuestos eficaces en el cuerpo del marnffero. Para obtener los resultados mas beneficiosos, la composicion se puede administrar durante al menos 7 dfas o al menos 14 dfas o al menos 30 dfas o al menos 45 dfas o al menos 60 dfas o al menos 90 dfas. Estos regfmenes se pueden repetir periodicamente segun sea necesario.

Composiciones y formulaciones

Los compuestos de la invencion se pueden administrar como un alimento (incluyendo alimento para mascotas), un aditivo alimentario o un suplemento alimenticio o un producto farmaceutico.

Tal como se usa en el presente documento, "alimento" es un material que contiene protema, carbohidrato y/o grasa, que se usa en el cuerpo de un organismo para sostener procesos de crecimiento, de reparacion y vitales y para proporcionar energfa. Los alimentos tambien pueden contener sustancias suplementarias, por ejemplo, minerales, vitaminas y condimentos. Vease el diccionario colegiado Merriam-Webster's, 10a edicion, 1993. El termino alimento incluye una bebida adaptada para el consumo humano o animal. Tal como se usa en el presente documento, un "aditivo alimentario" es como se define por la FDA en el C.R.F. 21 170.3 (e) (1) e incluye aditivos directos e indirectos. Tal como se usa en el presente documento, un "suplemento alimenticio" es un producto (distinto del tabaco) que tiene por objeto complementar la dieta que lleva o contiene el uno o mas de los siguientes ingredientes alimenticios: una vitamina, un mineral, una hierba u otro extracto natural, un aminoacido, una sustancia alimenticia para su uso por el hombre para complementar la dieta mediante el aumento de la ingesta diaria total o un concentrado, metabolito, constituyente, extracto o combinacion de estos ingredientes. Tal como se usa en el presente documento, un "producto farmaceutico" es un farmaco medicinal. Vease el diccionario colegiado Merriam-

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Webster's, 10a edicion, 1993. Un producto farmaceutico tambien puede denominarse medicamento. Las composiciones anteriores se pueden preparar como se conoce en la tecnica.

Las composiciones pueden contener un vehnculo, un diluyente o un excipiente. Dependiendo del uso pretendido, el vehnculo, diluyente, o excipiente puede elegirse como adecuado para uso humano o veterinario, en alimentos, aditivos, suplementos alimenticios o uso farmaceutico. La composicion puede contener opcionalmente un agente protector de la piel adicional. Tambien dependiendo del uso, una persona experta en la tecnica puede seleccionar el grado de pureza del compuesto de la invencion. Por ejemplo, cuando se usa para preparar formas farmaceuticas, el compuesto debe ser tan puro como sea posible en el mercado, mientras que cuando se preparan alimentos, aditivos o suplementos, se pueden usar mezclas de compuestos (por ejemplo, extractos de plantas) menos puros.

El compuesto de la invencion puede "aislarse y purificarse", es decir, puede separarse de compuestos con los que se produce de forma natural (por ejemplo, cuando el compuesto es de origen natural), o puede prepararse sinteticamente, en cualquier caso, de forma que el nivel de compuestos contaminantes y/o impurezas no contribuya, o reste valor, de forma significativa, a la eficacia del compuesto. Por ejemplo, un "dfmero B2 aislado y purificado" se separa del dfmero B5, con el que puede producirse en la naturaleza (por ejemplo, en el grano de cacao), en la medida de lo posible por las tecnicas de purificacion y separacion viables disponibles en el mercado. Tales compuestos son particularmente adecuados para aplicaciones farmaceuticas.

El compuesto tambien puede ser menos puro, es decir, "sustancialmente puro", es decir, puede poseer el mayor grado de homogeneidad posible por la tecnologfa de purificacion, separacion y/o smtesis disponible, pero no necesita separarse de los compuestos similares. Tal como se usa en el presente documento, "los compuestos similares" son los compuestos que tienen el mismo grado de polimerizacion. Por ejemplo, un "dfmero sustancialmente puro" se refiere a una mezcla de dfmeros (por ejemplo, B2 y B5, como ocurrina en una fraccion de extracto de cacao). Aunque son menos adecuados para aplicaciones farmaceuticas, tales compuestos "sustancialmente puros" pueden utilizarse para aplicaciones en alimentos, aditivos alimentarios y suplementos alimenticios.

En algunas realizaciones, el compuesto de la invencion es al menos un 80 % puro, al menos un 85 % puro, al menos un 90 % puro, al menos un 95 % puro, al menos un 98 % puro o al menos un 99 % puro. Tales compuestos son particularmente adecuados para aplicaciones farmaceuticas.

Los productos farmaceuticos que contienen los compuestos de la invencion, opcionalmente en combinacion con otro agente protector de la piel, se administran por via oral. Tal como se usa en el presente documento, la "administracion oral" incluye la administracion por la boca e incluye administraciones sublinguales y bucales. Una persona experta en la tecnica sera capaz de determinar un modo de administracion adecuado para maximizar la entrega de los compuestos de la invencion. Por lo tanto, las formas farmaceuticas adaptadas para cada tipo de administracion por la boca estan dentro del alcance de la invencion e incluyen formas farmaceuticas solidas, lfquidas y semisolidas, tales como comprimidos, capsulas, capsulas de gelatina (gelcaps), polvos o granulos a granel o en dosis unitaria, emulsiones, suspensiones, pastas o gelatinas. Las formas farmaceuticas de liberacion sostenida tambien estan dentro del alcance de la invencion. Vehnculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados son generalmente conocidos en la tecnica y pueden determinarse facilmente por un experto en la tecnica. El comprimido, por ejemplo, puede comprender una cantidad eficaz del compuesto de la invencion y opcionalmente un vehnculo, tal como sorbitol, lactosa, celulosa o fosfato dicalcico.

Los alimentos que comprenden los compuestos descritos en el presente documento y opcionalmente otro agente protector de la piel pueden adaptarse para uso humano o veterinario e incluir alimentos para mascotas. El alimento puede ser distinto de un producto de confitena, por ejemplo, una bebida (por ejemplo, una bebida con sabor a cacao). Estan tambien dentro del alcance de la invencion, un producto de confitena tal como un chocolate con estandar de identidad (EDI) y sin EDI, tal como leche, chocolate dulce y semi-dulce incluyendo chocolate negro, chocolate bajo en grasa y un caramelo que puede ser un caramelo cubierto de chocolate. Otros ejemplos incluyen un producto horneado (por ejemplo, un brownie, un aperitivo horneado, una cookie, galleta), un condimento, una barra de granola, un caramelo masticable de toffee, una barrita sustitutiva de comida, una pasta para untar, un sirope, una mezcla en polvo para bebidas, un cacao o una bebida con sabor a chocolate, un pudin, una torta de arroz, una mezcla de arroz, una salsa salada y similares. Si se desea, los alimentos pueden ser con sabor a chocolate o a cacao. Los productos alimenticios pueden ser chocolates y barritas energeticas, tales como barras de granola, que contienen frutos secos, por ejemplo, cacahuetes, nueces, almendras, y avellanas. El alimento esta disenado para entregar una cantidad eficaz de los compuestos descritos en el presente documento.

Los compuestos de uso en la presente invencion pueden ser de origen natural, por ejemplo, derivados de un grano de cacao u otra fuente natural conocida por una persona experta en la tecnica o preparada sinteticamente. Una persona experta en la tecnica puede seleccionar polifenol natural o sintetico basandose en el uso y/o disponibilidad o coste.

Los compuestos se pueden incluir en la composicion en forma de un componente de cacao. Por ejemplo, el compuesto o compuestos se pueden incluir en la composicion en forma de un ingrediente de cacao, por ejemplo,

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licor de chocolate incluido en el chocolate, o pueden anadirse independientemente de ingredientes de cacao, por ejemplo, como un extracto, una fraccion de extracto, compuesto aislado y purificado individual, fracciones de extracto combinadas o un compuesto preparado sinteticamente. El termino "ingrediente de cacao" se refiere a un material que contiene solidos de cacao derivados de plumines de cacao, libres de cascara, tales como licor de chocolate y solidos de cacao parcial o totalmente desgrasados (por ejemplo, torta o polvo). La extraccion y purificacion pueden llevarse a cabo como se describe en la patente U.S. n.° s 5.554.645 y 6.670.390 de Romanczyk y col., y las patentes U.S. n.° 6.627.232 de Hammerstone y col.

Los flavanoles y/o procianidinas de cacao pueden proporcionarse en la composicion de la invencion, mediante ingredientes de cacao que contienen estos compuestos o por inclusion de chocolate, que puede ser leche, dulce y semidulce, y preferentemente chocolate negro y chocolate bajo en grasa. Los ingredientes de cacao se pueden preparar usando procedimientos tradicionales de procesamiento de cacao, pero preferentemente se preparan usando el procedimiento descrito en la patente U.S. n.° 6.015.913 de Kealey y col. Como alternativa, para aumentar el nivel de polifenoles de cacao, se pueden usar licor de chocolate y solidos de cacao preparados a partir de granos de cacao con un factor de fermentacion de 275 o menor. Estos ingredientes tienen un contenido de polifenoles de cacao que es mayor que el que se puede obtener usando procedimientos tradicionales de procesamiento de cacao (por ejemplo, con torrefaccion) y granos completamente fermentados. El chocolate puede prepararse usando tecnicas convencionales a partir de los ingredientes descritos anteriormente o usando un procedimiento mejorado para conservar polifenoles de cacao durante la fabricacion del chocolate como se describe en el documento WO 99/45788 y en su homologo U.S. la patente U.S. n.° 6.194.020. Un chocolate preparado por, al menos uno de los siguientes procedimientos no tradicionales se denomina en el presente documento "chocolate con una cantidad conservada de polifenoles de cacao": (i) preparacion de los ingredientes de cacao a partir de granos de cacao poco fermentados o no fermentados; (ii) preservacion del polifenol de cacao durante el procedimiento de fabricacion del ingrediente de cacao; y (iii) preservacion del polifenol de cacao durante el procedimiento de fabricacion del chocolate. Tales procedimientos no tradicionales pueden usarse para preparar otros productos que contienen componentes de cacao (alimentos, por ejemplo bebidas, suplementos alimenticios) disenados para contener niveles mejorados de flavanoles y/o procianidinas.

Tambien se pueden usar procianidinas sinteticas y prepararse por procedimientos conocidos en la tecnica y como se describe, por ejemplo en, la patente U.S. n.° s 6.420.572; 6.156.9l2; y 6.864.377.

Puede proporcionarse una cantidad diaria eficaz del compuesto de la invencion en una sola porcion, en el caso de un alimento o una dosificacion unica, en el caso de un suplemento farmaceutico o alimenticio. Por ejemplo, un producto de confitena (por ejemplo, chocolate) puede contener al menos aproximadamente 100 mg/porcion (por ejemplo, 150-200, 200-400 mg/porcion). (0048) El complemento alimenticio que contiene los compuestos de la invencion y opcionalmente otro agente protector de la piel, puede prepararse usando procedimientos conocidos en la tecnica y puede comprender, por ejemplo, nutrientes, tales como fosfato dicalcico, estearato de magnesio, nitrato de calcio, vitaminas, y minerales.

Ademas, dentro del alcance de la invencion existe un artfculo de fabricacion, tal como un producto envasado, que comprende la composicion de la invencion (por ejemplo, un alimento, un suplemento alimenticio, un producto farmaceutico) y un marcador que indica la presencia de, o un contenido mejorado de los compuestos de la invencion o dirige el uso de la composicion para mejorar la calidad de la piel. El producto envasado puede contener la composicion y las instrucciones de uso para mejorar la calidad de la piel. La etiqueta y/o las instrucciones de uso pueden referirse a cualquiera de los procedimientos de uso descritos en esta solicitud.

La invencion tambien se refiere a un procedimiento de fabricacion de un artfculo de fabricacion, que comprende cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento, envasando la composicion para obtener un artfculo de fabricacion e instruir, dirigir o promover el uso de la composicion/artfculo de fabricacion para cualquiera de los usos descritos en el presente documento. Dicha instruccion, direccion o promocion incluye publicidad.

La invencion se describe ademas, en los siguientes ejemplos no limitativos. Se incluyen ejemplos que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones, como las realizaciones de referencia.

Ejemplos

Ejemplo 1: Efecto de la administracion oral de cacao alto en flavanol sobre la piel Materiales y procedimientos

Diseno del estudio. Se incluyeron en el estudio un total de 24 voluntarios entre 18 y 65 anos con piel normal y sana de tipo II de acuerdo con Fitzpatrick y Pathak (Pathak, M. A., J. Am. Acad. Dermatol, 1982, 7:285-312). Los criterios de exclusion fueron: embarazo y lactancia, tabaquismo, toma de medicacion que pudiera influir en el resultado del estudio, exposicion al sol o el uso de solariums, toma de suplementos vitammicos y de dietas que comprendan un cambio en los habitos alimenticios normales. Los voluntarios fueron asignados aleatoriamente bien al grupo de flavanol alto (FA) o bien al grupo de flavanol bajol (FB), consistiendo cada uno de los cuales en 12 voluntarios.

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El grupo de FA ingirio un polvo de cacao que proporciono 326 mg de polifenoles de cacao al dfa durante un penodo de 12 semanas. El grupo de FB ingirio un polvo de cacao equivalente que proporciono 27 mg de polifenoles por dfa durante el mismo penodo de tiempo. El polvo se disolvio en 100 ml de agua caliente y se ingirio por la manana con una comida. En la Tabla 1 se dan detalles adicionales sobre la composicion del polvo de cacao.

Tabla 1: Composicion del polvo de cacao por porcion disuelta en 100 ml de agua

Parametro (por unidad): Producto alto en flavanol (FA) Producto bajo en flavanol (FB)

Calonas: 53 kcal 57 kcal

Grasa (total): 1,0 g 1,0 g

Acidos grasos saturados: - -

Colesterol: - -

Sodio: 60 mg 140 mg

Carbohidratos (total): 9,0 g 9,0 g

Fibra: 4,0 g 4,0 g

Azucares Protemas: 5,0 g 5,0 g

: 5,0 g 5,0 g

Cafema: 10,6 mg 12,3 mg

Teobromina: 195 mg 190 mg

Polifenoles de cacao: 326 mg 27 mg

(+)-Catequina: 12,7 mg 1,2 mg

(-)-Epicatequina: 45,2 mg 3,9 mg

En el dfa 0, la semana 6 y la semana 12 se determinaron los siguientes parametros relacionados con la fotoproteccion y la salud de la piel: sensibilidad a la irradiacion UV, flujo sangumeo cutaneo, estructura y textura de la piel, hidratacion de la piel y perdida de agua transepidermica.

Sensibilidad a la irradiacion UV. Se determino la DEM (dosis eritematosa minima) para cada sujeto antes del inicio del estudio. La radiacion para inducir eritema (1,25 veces el DEM) se aplico a la piel del dorso (espalda, region escapular) usando un simulador solar de luz azul (Sol 3, Honle, Munich, Alemania). Se midio en cada punto temporal (semana 0, 6, 12), el color de la piel antes y 24 h despues de la irradiacion. Se evaluo el color de la piel mediante cromametna (Minolta CR 300, Ahrensburg, Alemania) utilizando el sistema de color tridimensional (valores L, a, b) (REF). Los valores L son un parametro para la luminosidad de la piel y los valores b (eje azul/amarillo) son indicativos de la pigmentacion. Los valores a (eje rojo/verde) son una medida para el eritema y se usan para cuantificar las respuestas de la piel a la irradiacion UV. La disminucion de los valores a indica un efecto fotoprotector.

Flujo sangumeo cutaneo, cantidad y saturacion de oxfgeno de la hemoglobina. Para la medicion del flujo sangumeo periferico y la saturacion de oxfgeno de la hemoglobina se aplico el sistema de CO2 (Lea Instruments, Giessen, Alemania). Las mediciones de flujo sangumeo y velocidad se basan en el efecto Doppler; La frecuencia de la luz es desplazada por un eritrocito en movimiento dependiendo de su velocidad. La cantidad de hemoglobina y la saturacion de oxfgeno se determinaron espectroscopicamente. Todos los parametros se midieron en diferentes capas de la piel (1 mm, 7-8 mm).

Estructura y textura de la piel. Se aplico ultrasonido de alta frecuencia B-Scan (Frecuencia de Derma Scan C de 20 MHz , Vers. 3 Hersteller, Ort, etc.) con configuracion 2D (Cortex Technology, Dinamarca) para analizar estructuras de tejido y obtener informacion sobre densidad de piel (pixel) y espesor (mm) (Altmeyer P, el Gammal S, Hoffmann K (eds), Ultrasonido en dermatologfa, 1992, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg). Se evaluaron los contornos superficiales de la piel con el metodo SELS (evaluacion de la superficie de la piel viva) (Visioscan, Courage & Khazaka Electronics, Colonia, Alemania) en un area de 15 x 17 mm. Se aplicaron cuatro parametros diferentes para caracterizar la superficie de la piel: rugosidad, descamacion, suavidad y arrugas.

Hidratacion de la piel y perdida de agua transepidermica. Se determino la hidratacion de la piel (ua) por corneometna (Corneometer CM 825, Courage & Khazaka Electronics, Colonia, Alemania); Se midio la perdida de agua transepidermica (PATE, g / hxm2) usando un TEWA-Meter TM 300 (Courage & Khazaka Electronics, Colonia, Alemania) (Heinrich y col., Intern. J. Cosmet. Sci., 2003, 25:45-53 , Rodrigues y col, Skin Res. Technol., 2004, 10:257-262). Estadfstica. Para todos los parametros, se calcularon estadfsticas descriptivas (media, desviacion estandar, mmimo, cuartil inferior, mediana, cuartil superior y maximo) para todos los puntos temporales (semana 0, semana 6, semana 12). Para todos los parametros, se calcularon las diferencias de pre-post para cada combinacion de dos puntos temporales. Dentro de los dos grupos de tratamiento, se comparo cada combinacion de dos puntos temporales usando la prueba de la suma de los rangos con signo de Wilcoxon.

Las diferencias pre-post de los dos grupos de tratamiento se compararon usando la prueba de la suma de los rangos con signo de Wilcoxon.

5

10

15

20

25

30

Resultados

Los polvos de cacao usados en el grupo de flavanol alto y bajo eran comparables con respecto a sus constituyentes, excepto para el contenido en polifenoles (vease la Tabla 1 anterior). En el grupo de FA, se ingirio una dosis diaria de 326 mg de polifenoles totales, mientras que solo se proporcionaron 27 mg de polifenoles totales con el polvo de cacao en el grupo de FB. Las dosis diarias de (-)-epicatequina y (+)-catequina fueron de 45,2 mg y 12,7 mg, respectivamente, en el grupo de FA y 3,9 mg y 1,2 mg en el grupo de FB.

Fotoproteccion. La proteccion de los flavanoles de cacao de las respuestas cutaneas inducidas por los rayos UV (eritema), se midio como una disminucion del enrojecimiento despues de la exposicion de areas de piel seleccionadas a 1,25 DEM. El enrojecimiento despues de la exposicion a los rayos UV se determino por cromametna. Los valores a de cromametna, 24 h despues de la irradiacion y la diferencia entre los valores a de cromametna despues y antes de la irradiacion (valor A-a) se tomaron como una medida de respuesta de la piel a los rayos UV (Tabla 2). En el grupo de flavanol alto, los valores de A-a determinados 24 h despues de la irradiacion son aproximadamente 50 % y 70 % mas bajos despues de 6 y 12 semanas, respectivamente, respectivamente, que al comienzo del estudio, estadfsticamente significativos de acuerdo con la prueba de la suma de los rangos con signo de Wilcoxon. No se observaron cambios significativos en 24 h de los valores a y de los valores A-a en el grupo de flavanol bajo durante el tratamiento de 12 semanas. Por lo tanto, el consumo de un polvo de cacao rico en flavanoles proporciona fotoproteccion, pero el polvo de cacao bajo en flavanoles no lo hace.

Tabla 2: valores a cromametricos de la piel en el dfa 0 y en la semana 6 y en la semana 12 del estudio; la disminucion de los valores a, 24 h despues de la irradiacion y los valores A—a, indican un efecto fotoprotector.

: Tiempo (semanas)

Valor a: 0 6 12

: Grupo de flavanol alto (n=12)

Antes de la irradiacion: 7,7 ± 2,2 8,2 ± 2,0 7,9 ± 1,9

24 h despues de la irradiacion: 12,5 ± 1,8 10,5 ± 2,1* 9,4 ± 1,8*

valorA-a: 4,8 2,3* 1,5*

: Grupo de flavanol bajo (n=12)

Antes de la irradiacion: 7,4 ± 1,9 8,0 ± 1,6 7,4 ± 2,2

24 h despues de la irradiacion: 11,1 ± 2,7 11,2 ± 2,8 11,9 ± 2,8

valorA-a: 3,7 3,2 4,5

*significativamente diferente de la semana 0; p < 0,05

Flujo sangumeo cutaneo. Despues de la suplementacion con el polvo de cacao de FA, se observo un aumento en el flujo sangumeo en tejidos cutaneos (1 mm) y subcutaneos (7-8 mm) (Tabla 3). En comparacion con el valor inicial, el flujo sangumeo periferico aumento aproximadamente 2 veces (1 mm) y 1,4 veces (7-8 mm) despues de 12 semanas de tratamiento. No se encontro ningun cambio en el flujo sangumeo en el grupo de FB. La diferencia entre los grupos fue estadfsticamente significativa comparando los valores de 6 semanas y 12 semanas a favor del grupo de FA. Dado que la velocidad de flujo sangumeo no se vio afectada en ninguno de los dos grupos, se sugiere que el efecto se debe a una vasodilatacion de los vasos perifericos. No hubo cambios significativos en el contenido de hemoglobina.

Tabla 3: Flujo sangumeo periferico en la piel (capa de 1 y 7-8 mm).

: Tiempo (semanas)

: 0 6 12

: Grupo de flavanol alto (n=12)

Flujo sangumeo relativo para 1 mm (ua): 16 ± 7 24 ± 12* 32 ± 16*

Velocidad de flujo sangumeo para 1 mm (ua): 21 ± 13 20 ± 13 22 ± 9

Flujo sangumeo relativo para 7-8 mm (ua): 133 ± 57 155±61* 183±66*

: Tiempo (semanas)

: 0 6 12

: Grupo de flavanol alto (n=12)

Velocidad de flujo sangumeo para 7-8 mm (ua): 35 ± 17 34 ± 16 43 ± 17

: Grupo de flavanol bajo (n=12)

Flujo sangumeo relativo para 1 mm (ua): 17 ± 9 17 ± 6 16 ± 6

Velocidad de flujo sangumeo para 1 mm (ua): 17 ± 7 15 ± 4 14 ± 5

Flujo sangumeo relativo para 7-8 mm (ua): 144 ± 45 134 ± 50 131 ± 47

Velocidad de flujo sangumeo para 7-8 mm (ua): 30 ± 9 27 ± 11 27 ± 9

*significativamente diferente de la semana 0; p < 0.05; ua = unidades arbitrarias

Estructura y textura de la piel. Tras la suplementacion con cacao en polvo de FA, se observo un aumento moderado pero estad^sticamente significativo en la densidad y en el espesor de la piel (Tabla 4). No se encontro ningun cambio en el grupo de FB, para ninguno de los dos parametros. Usando el metodo SELS, se midio una disminucion 5 estad^sticamente significativa en la rugosidad de la piel en el grupo de FA, mientras que no se encontro ningun cambio en el grupo de FB. Sin embargo, la descamacion se redujo en ambos grupos durante la intervencion. No se observaron cambios en los parametros de suavidad y arrugas SELs, en ningun grupo de intervencion. La hidratacion de la piel aumento significativamente durante la suplementacion con cacao de FA, mientras que no se vio afectada en el grupo de FB (Tabla 4). La perdida de agua transepidermica disminuyo significativamente en el grupo de FA 10 comparando los valores iniciales con los medidos en las semanas 6 y 12; No se encontro ninguna diferencia en el grupo de tratamiento con polvo de cacao de FB.

Tabla 4: Estructura de la piel y parametros de hidratacion.

: Tiempo (semanas)

: 0 6 12

: Grupo de flavanol alto (n=12)

Densidad (pixel): 10,2 ± 1,7 11,3 ± 2,1* 11,9 ± 1,6*

Espesor (mm): 1,11 ± 0,11 1,20 ± 0,14* 1,24 ± 0,13*

Rugosidad (ua): 0,27 ±0,20 0,20 ± 0,17 0,19 ± 0,18*

Descamacion (ua): 0,14 ± 0,09 0,10 ± 0,07 0,08 ± 0,06*

Suavidad (ua): 20,3 ± 1,9 20,9 ± 1,9 21,2 ± 2,5

Arrugas (ua): 42,2 ± 5,1 41,8 ± 4,1 41,8 ± 4,1

Hidratacion (ua): 39 ± 4 40 ± 6 44 ± 8*

Perd2ida de agua transepidermica (gh' 1 m-2): 8,7 ± 3,7 7,8 ± 3,5 6,3 ± 2,2*

: Grupo de flavanol bajo (n=12)

Densidad (pixel): 12,5 ± 1,2 12,3 ± 1,4 12,4 ± 1,2

Espesor (mm): 1,05 ± 0,10 1,05 ± 0,10 1,04 ± 0,11

Rugosidad (ua): 0,13 ± 0,20 0,17 ± 0,17 0,15 ± 0,13

Descamacion (ua): 0,18 ± 0,22 0,11 ± 0,08 0,13 ± 0,11

Suavidad (ua): 19,6 ± 3,1 20,7 ± 2,1 20,5 ± 1,9

Arrugas (ua): 44,4 ± 5,4 44,0 ± 5,1 43,7 ± 4,4

Hidratacion (ua): 38 ± 5 36 ± 4 36 ± 6

Perdida de agua transepidermica (gh' 1m2)__________________________: 7,2 ± 4,2 7,4 ± 3,2 6,9 ± 2,0

*significativamente diferente de la semana 0; p<0,05; ua = unidades arbitrarias

Claims

5

10

15

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25

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40

45

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento no terapeutico para mejorar la calidad de la piel en un sujeto, reduciendo la rugosidad de la piel, aumentando el espesor de la piel o aumentando la densidad de la piel, comprendiendo el procedimiento, administrar al sujeto por via oral, una composicion que comprende una cantidad eficaz de un componente de cacao en la que el componente de cacao comprende:

(i) un compuesto seleccionado de epicatequina y catequina; o

(ii) un compuesto que tiene la formula A, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma:

imagen1

en la que

n es un numero entero de 2 a 18;

R y X tienen cada uno estereoqmmica a o p;

R es OH u O-azucar;

los sustituyentes de C-4, C-6 y C-8 son X, Z e Y, respectivamente, y la union de unidades monomericas se produce en C-4, C-6 o C-8;

cuando cualquier C-4, C-6 o C-8 no esta unido a otra unidad monomerica, X, Y y Z son independientemente hidrogeno o un azucar; y

el azucar esta opcionalmente sustituido con un resto fenolico en cualquier posicion, por ejemplo, a traves de un enlace ester.
2. Un procedimiento no terapeutico de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el sujeto es un animal veterinario.
3. Un procedimiento no terapeutico de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el sujeto es un ser humano.
4. Un procedimiento no terapeutico de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el sujeto es un alimento.
5. Un procedimiento no terapeutico de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el alimento es un alimento para

mascotas.
6. Un procedimiento no terapeutico de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el alimento es una bebida.
7. Un procedimiento no terapeutico de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la composicion es un suplemento alimenticio.
8. Un procedimiento no terapeutico de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el componente de cacao es un polvo de cacao, un extracto de cacao o un licor de cacao.
9. Un procedimiento no terapeutico de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto es (-)-epicatequina.
10. Un procedimiento no terapeutico de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto es un dfmero de procianidina.