ES2619707T3 - Péptidos terapéuticos - Google Patents

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ES2619707T3 ES12835118.6T ES12835118T ES2619707T3 ES 2619707 T3 ES2619707 T3 ES 2619707T3 ES 12835118 T ES12835118 T ES 12835118T ES 2619707 T3 ES2619707 T3 ES 2619707T3
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Kai W. Wucherpfennig
Bettina FRANZ
Kenneth May, Jr.
Glenn Dranoff
F. Stephen Hodi
Christopher HARVEY
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Dana Farber Cancer Institute Inc
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Abstract

Una composicion que comprende un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo que se unen inmunoespecificamente a la secuencia A relacionada con polipeptido de clase I del CMH (MICA), en la que el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo comprenden una region variable de cadena pesada (VH) y una region variable de cadena ligera (VL) y (a) una region determinante de la complementariedad (CDR) 3 expuesta en la SEQ ID NO: 212 de la VH del anticuerpo ID 9; o (b) la region determinante de la complementariedad (CDR) 3 expuesta en la SEQ ID NO: 158 de la VH del anticuerpo ID 6.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
figuras, y de las reivindicaciones.
Descripción de los dibujos
5 FIG. 1 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena pesada variable (VH) del anticuerpo ID 1 (anticuerpo antisecuencia A relacionada con polipéptido de clase I del CMH (MICA)) (SEQ ID NO: 1). FIG. 2 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VH del anticuerpo ID 1 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 2). FIG. 3 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena ligera variable (VL) del anticuerpo ID 1 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 10). FIG. 4 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VL del anticuerpo ID 1 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 11). FIG. 5 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena VH del anticuerpo ID 2 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 19). FIG. 6 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VH del anticuerpo ID 2 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 20).
15 FIG. 7 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena VL del anticuerpo ID 2 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 28). FIG. 8 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VL del anticuerpo ID 2 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 29). FIG. 9 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena VH del anticuerpo ID 3 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 37). FIG. 10 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VH del anticuerpo ID 3 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 38). FIG. 11 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena VL del anticuerpo ID 3 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 46).
25 FIG. 12 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VL del anticuerpo ID 3 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 47). FIG. 13 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena VH del anticuerpo ID 4 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 55). FIG. 14 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VH del anticuerpo ID 4 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 56). FIG. 15 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena VL del anticuerpo ID 4 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 64). FIG. 16 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VL del anticuerpo ID 4 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 65).
35 FIG. 17 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena VH del anticuerpo ID 5 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 73). FIG. 18 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VH del anticuerpo ID 5 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 74). FIG. 19 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena VL del anticuerpo ID 5 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 82). FIG. 20 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VL del anticuerpo ID 5 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 83). FIG. 21A-21F | Ilustra métodos a modo de ejemplo para producir anticuerpos a partir de células B. (A) El antígeno se expresa con una etiqueta BirA para la biotinilación y tetramerización de sitio específico con
45 estreptavidina marcada fluorescentemente. (B) Las células monoclonales se tiñen con tetrámero y un panel de anticuerpos monoclonales. Las células B de memoria con intercambio de clase Tetrámero+ , son células individuales clasificadas en tiras de PCR. (C) La amplificación del ARNm se efectúa con ARN polimerasa T7. (D) La secuenciación de los productos de la PCR se lleva a cabo usando productos de la PCR de 300-400 pb. (E) Se usa PCR solapada para la construcción de secuencias de cadena pesada kappa/lambda de IgG1 de longitud completa que se clonan en vectores separados. Los vectores se transfectan de manera transitoria en células CHO-S para la expresión de anticuerpos recombinantes completamente humanos. (F) Se ensayan los anticuerpos respecto de la unión a antígeno y se evalúan respecto de sus potenciales propiedades terapéuticas. FIG. 22A-22B | Gráficas que muestran la comparación del antígeno monomérico y tetramérico para la identificación de células B de memoria. (A) Los antígenos TTCF o CD80 mono-biotinilados se etiquetaron
55 directamente con el fluoróroforo Alexa-488; los tretrámeros se generaron con estreptavidina no etiquetada. Las células B enriquecidas de cada donante se separaron en tres fracciones y se tiñeron con tetrámero de CD80 de control, monómero de TTCF, o tetrámero de TTCF a la misma concentración de antígeno total de 0,125 µg/ml. Las gráficas de FACS ilustran a las células B de memoria con intercambio de clase CD19+ CD27+ IgM; los números adyacentes a la ventana representan el porcentaje de la ventana parental. (B) Frecuencias de células B de memoria tetrámero+ detectadas en tres donantes distintos. Los números se calculan como células tetrámero+ por cada 1x106 células B de memoria CD19+ . FIG. 23A-23B | Diagramas lineales que muestran la unión de alta afinidad a TTCF por los anticuerpos generados a partir de plasmablastos y células B de memoria. Se llevaron a cabo experimentos de unión de saturación para determinar las afinidades de los anticuerpos recombinantes. El antígeno TTCF se etiquetó con europio, que
65 emite una fuerte señal fluorescente a 615 nm tras su incubación con un agente quelante. Los anticuerpos se inmovilizaron en una placa de 96 pocillos y se incubaron con TTCF-europio (100 nM a 4 pM) durante dos horas a
7 5
15
25
35
45
55
65
37°C. Se registraron las cuentas de fluorescencia a 615 nm y se calculó la KD usando análisis de regresión no lineal. En todos los experimentos se incluyó el anticuerpo de control (clon 8.18.C5) que también se produjo en células CHO-S. (A) Los Ab 1 y 2 para TTCF se generaron a partir de plasmablastos tetrámero de TTCF+ (donante 1). (B) Los anticuerpos para TTCF 3, 4, y 5 se originaron a partir de células B de memoria tetrámero de TTCF+ de tres donantes diferentes. FIG. 24 | Diagrama de barras que muestra la unión de anticuerpos anti-MICA a perlas luminex recubiertas con MICA. FIG. 25A-25O | Diagramas lineales que muestran la unión de anticuerpos anti-MICA a perlas recubiertas de MICA. FIG. 26A-26D | Diagramas de barras que muestran la unión de cuatro anticuerpos específicos para angiopoyetina 2 humana, así como un anticuerpo de control a tres angiopoyetinas humanas (angiopoyetina-1, 2 y 4) y similar a ang-3. Las angiopoyetinas recombinantes se inmovilizaron en una placa de ELISA y se detectó la unión de anticuerpos recombinantes humanos con estreptavidina etiquetada con europio. FIG. 27A-27C | Muestran gráficas y un gel relacionados con el aislamiento de anticuerpos específicos para angiopoyetina de un paciente de cáncer de pulmón. (A) Reactividad con angiopoyetina-2 del suero de paciente con cáncer de pulmón (L19) (diluido a 1:1000) determinada mediante ELISA. (B) Gráfica de FACS que presenta la muestra de PBMC (instante- 10/98) clasificada en células B CD19+, CD27+ IgM con CD 19 en el eje X y angiopoyetina-2 etiquetada fluorescentemente en el eje Y. (C) Productos de la PCR de cadena pesada, ligera y de la región bisagra de 10 células B de memoria reactivas con angiopoyetina-2 aisladas del paciente L19. El marcador de 500 pares de bases está indicado a la izquierda. FIG. 28 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena pesada variable (VH) del anticuerpo ID 6 (anticuerpo antisecuencia A relacionada con polipéptido de clase I del CMH (MICA)) (SEQ ID NO: 148). FIG. 29 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VH del anticuerpo 6 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 149). FIG. 30 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena ligera variable (VL) del anticuerpo ID 6 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 150). FIG. 31 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VL del anticuerpo ID 6 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 151). FIG. 32 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena pesada variable (VH) del anticuerpo ID 7 (anticuerpo antisecuencia A relacionada con polipéptido de clase I del CMH (MICA)) (SEQ ID NO: 167). FIG. 33 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VH del anticuerpo ID 7 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 168). FIG. 34 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena ligera variable (VL) del anticuerpo ID 7 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 169). FIG. 35 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VL del anticuerpo ID 7 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 170). FIG. 36 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena pesada variable (VH) del anticuerpo ID 8 (anticuerpo antisecuencia A relacionada con polipéptido de clase I del CMH (MICA)) (SEQ ID NO: 185). FIG. 37 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VH del anticuerpo ID 8 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 186). FIG. 38 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena ligera variable (VL) del anticuerpo ID 8 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 187). FIG. 39 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VL del anticuerpo ID 8 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 188). FIG. 40 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena pesada variable (VH) del anticuerpo ID 9 (anticuerpo antisecuencia A relacionada con polipéptido de clase I del CMH (MICA)) (SEQ ID NO: 203). FIG. 41 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VH del anticuerpo ID 9 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 204). FIG. 42 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena ligera variable (VL) del anticuerpo ID 9 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 205). FIG. 43 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VL del anticuerpo ID 9 (anticuerpo anti-MICA) (SEQ ID NO: 206). FIG. 44 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena VH del anticuerpo ID 10 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 221). FIG. 45 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VH del anticuerpo ID 10 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 222). FIG. 46 | Secuencia de ácido nucleico de la cadena VL del anticuerpo ID 10 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 223). FIG. 47 | Secuencia de aminoácidos de la cadena VL del anticuerpo ID 10 (anticuerpo anti-angiopoyetina-2) (SEQ ID NO: 224). FIG. 48A-G | Gráficas lineales que muestran la evaluación de la unión específica de alelo de MICA por anticuerpos recombinantes anti-MICA. FIG. 49 | Gráfica lineal que muestra el etiquetado de células tumorales autólogas por el anticuerpo anti-MICA Ab2 CM24002. FIG. 50 | Una serie de gráficas de FACS que muestran la regulación de NKG2D por MICA sérico. Se incubaron células NK humanas con suero de control del paciente CM24002 y una dilución 1:10 durante 48 horas. Los anticuerpos indicados se añadieron al inicio de la incubación a una concentración de 10 µg/ml. La expresión de NKG2D se evaluó en células NK CD56+ mediante citometría de flujo.
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FIG. 51 | Una serie de gráficas de FACS que muestran la regulación de NKG2D por MICA recombinante. Se incubaron células NK humanas con MICA recombinante a una concentración de 2 ng/ml durante 48 horas. Los anticuerpos indicados se añadieron al inicio de la incubación a una concentración de 10 µg/ml. Después de 48 horas, La expresión de NKG2D se evaluó en células NK CD56+ mediante citometría de flujo.
5 FIG. 52 | Gráfica lineal que muestra la potenciación de la toxicidad mediada por células por el anticuerpo anti-MICA Ab2 CM24002. Se incubaron células NK humanas con MICA recombinante (2 ng/ml) durante 48 horas en presencia de los anticuerpos indicados a 10 µg/ml. Se evaluó la capacidad de las células NK (efectoras) para eliminar a las células diana K562 midiendo la liberación de LDH después de 4 horas de incubación a las proporciones indicadas.
10 FIG. 53 | Diagrama de barras que demuestra la toxicidad mediada por células por los anticuerpos anti-MICA Ab2 CM24002 y Ab29 CM33322. Se incubaron células NK humanas con MICA recombinante (2 ng/ml) durante 48 horas en presencia de los anticuerpos indicados a 10 µg/ml. Se evaluó la capacidad de las células NK (efectoras) para eliminar a las células diana K562 midiendo la liberación de LDH después de 4 horas de incubación. Se añadió anticuerpo de bloqueo de NKG2D o anticuerpo de bloqueo de Fc durante la incubación de 4 h de células
15 efectoras y diana para evaluar la contribución del receptor Fc y de NKG2D a la toxicidad mediada por células. FIG. 54 | Una serie de gráficas lineales que muestran la unión del dominio alfa 3 de MICA por anticuerpos recombinantes anti-MICA. Se biotinilaron los dominios alfa 3 de MICA recombinante y se capturaron sobre la superficie de perlas recubiertas con estreptavidina. Los anticuerpos indicados se incubaron a 10 µg/ml con las perlas recubiertas con la proteína recombinante individual durante 1 h. Posteriormente, se lavaron las perlas y se
20 incubaron con anticuerpo secundario anti-IgG humana conjugado a FITC. La fluorescencia de FITC se cuantificó por citometría de flujo. FIG. 55 | Diagramas lineales que demuestran la unión de células tumorales por los anticuerpos anti-MICA Ab2 CM24002 y Ab29 CM33322. La fluorescencia se determinó mediante citometría de flujo. FIG. 56 | Diagrama de barras que demuestra la especificidad alélica de MICA de los anticuerpos anti-MICA Ab29
25 CM33322 determinada mediante el ensayo Luminex. FIG. 57 | Diagramas de barras que muestran la unión del anticuerpo específico anti-angiopoyetina 2, Ab2 anti-Ang6, así como de un anticuerpo de control a tres angiopoyetinas humanas (angiopoyetina-1, 2 y 4) y similar a ang-3. Las angiopoyetinas recombinantes se inmovilizaron en una placa de ELISA y se detectó la unión de anticuerpos recombinantes humanos con estreptavidina etiquetada con europio.
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Descripción detallada
La presente divulgación está basada, en parte, en la observación de que pueden obtenerse anticuerpos dirigidos contra dianas terapéuticas importantes en una enfermedad de sujetos humanos expuestos a la enfermedad
35 mediante el etiquetado de células B con una forma tetramérica del antígeno de interés. Tal como se ha descrito en la sección de antecedentes anterior, los métodos anteriores están limitados al menos en tanto que son ineficaces para identificar células B adecuadas en sujetos humanos y/o debido a que inducen cambios fenotípicos en las células B capturadas, reduciendo de este modo su valor. Sin embargo, en el presente documento se describen métodos que permiten la captura de células B de memoria escasas dirigidas contra antígenos específicos relacionados con
40 enfermedades. Tal como se describe más adelante, los métodos requieren la tetramerización del antígeno relacionado con la enfermedad, potenciando dicho método, tal como se demuestra en los ejemplos más adelante, la identificación de células B de memoria adecuadas. Específicamente, los métodos del presente documento permiten una captura más eficaz de células B de memoria adecuadas durante periodos de tiempo prolongados después de la exposición inicial de un sujeto al antígeno. Los métodos en el presente documento incluyen también anticuerpos (y
45 péptidos generados a partir de las secuencias de dichos anticuerpos) generados usando material genético obtenido de células B de memoria capturadas usando los métodos descritos en el presente documento.
En el presente documento se describen anticuerpos humanos contra la secuencia A relacionada con el polipéptido de clase I del CMH (MICA) y anticuerpos humanos dirigidos contra angiopoyetina-2. Ambos tipos de anticuerpos
50 humanos se identificaron en pacientes que habían recibido una vacuna para el cáncer a base de células (células tumorales autólogas transducidas por GM-CSF) mediante métodos que implican el uso de antígenos tetraméricos.
En el presente documento se describen métodos para obtener o dirigir anticuerpos de manera específica con potencial terapéutico a partir de sujetos humanos seleccionados y composiciones terapéuticas resultantes de los
55 mismos. Estos métodos pueden incluir: obtener o dirigir células inmunitarias en un sujeto humano, incluyendo las células inmunitarias, pero sin limitación, por ejemplo, células B y/o células B de memoria, aislar o purificar material genético (por ejemplo, ADN y/o ARNm) de las células inmunitarias obtenidas o dirigidas, y usar el material genético purificado o aislado para producir composiciones terapéuticas, por ejemplo, composiciones terapéuticas divulgadas en el presente documento. Se proporciona una descripción adicional de los métodos en la sección titulada
60 "Métodos", más adelante.
También se describen en el presente documento composiciones terapéuticas (que incluyen, por ejemplo, péptidos terapéuticos, incluyendo anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, derivados de anticuerpo y/o conjugados de anticuerpo) relacionadas con anticuerpos presentes en sujetos que tienen o han tenido una afección o enfermedad y
65 que mostraron una respuesta inmunitaria hacia la afección o enfermedad.
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