ES2627911T3 - Derivados de N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-bencenosulfonamida como moduladores de la proteína quinasa Raf para el tratamiento del cáncer - Google Patents

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Songyuan Shi
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura química de fórmula I,**Fórmula** o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: X es -N>=; Y es -N(R3)(R4); en donde: R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en (i) hidrógeno, -OR8 y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R11; (ii) cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más R12 ; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más R13; (iv) arilo o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más R14, opcionalmente, en donde los dos grupos R14 adyacentes sobre el anillo arilo se toman juntos para formar un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O o N; y (v) heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más R15 ; o R3 y R4 son ambos alquilo inferior; o R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3-7 miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S, en donde el átomo de nitrógeno o azufre está opcionalmente oxidado; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R7, heterocicloalquilo, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo sustituido opcionalmente con uno o más R6 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R7; R2 es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más fluoros; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R16 y alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más R17; cada R6, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -NO2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(O)-O-R18-N(H)-C(O)-R19 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores; o dos R6 sobre carbonos adyacentes se combinan para formar un heterocicloalquilo condensado sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores; cada R7, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, -C(O)-O-R20 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores; R8 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más fluoros o, cuando R8 es un alquilo C2-6, dicho alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más R21; cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R21 o hererocicloalquilo opcionalmente con uno o más R21; cada R11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R12, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R13, arilo sustituido opcionalmente con uno o más R14 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R15; cada R12, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi 50 inferior sustituido con flúor, -NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, - N(H)-C(O)-R22, -N(H)-S(O)2-R23, C(O)-R24 y S(O)2-R25; cada R13, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(O)-R26, -N(H)-S(O)2-R27, C(O)R28, S(O)2-R29, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R30; cada R14 y R15, cuando están presentes, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -N(H)-C(O)-R31, -N(H)-S(O)2-R32, C(O)R33, S(O)2R34, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo sustituido opcionalmente con uno o más R35 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R36; cada R16, cuando está presente, es, independientemente, flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino; cada R17, cuando está presente, es, independientemente, flúor, OH, alcoxi inferior, NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino; cada R18 y R20, cuando está presente, son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R19, R22, R23, R26, R27, R31 y R32, cuando están presentes, son, independientemente, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R21, cuando está presente, es flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino; cada R24, R25, R28, R29, R33 y R34, cuando están presentes, son, independientemente, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino; cada R30, cuando está presente, es, independientemente, flúor, arilo sustituido opcionalmente con uno o más R35 o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R36; y cada R35 y R36, cuando están presentes, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -NO2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino; y en el que cada vez que aparece la expresión "alquilo inferior", sola o en combinación, significa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde cada vez que aparece la expresión "alcoxi inferior", sola o en combinación, significa -O-alquilo, en donde el alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono.

Description

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opcionalmente con uno o más R11, cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R12, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R13, arilo sustituido opcionalmente con uno o más R14 heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R15;
o R3 y R4 son ambos alquilo inferior;
5 o R3 y R4 se combinan junto con el de nitrógeno al que están unidos para formar cicloalquilamino; cada R6, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -NO2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, C(O)-O-R18, -N(H)-C(O)-R19 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilo inferior; o dos R6 sobre carbonos adyacentes se combinan para formar un heterocicloalquilo condensado sustituido opcionalmente con uno o más alquilo inferior; cada R7, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, -C(O)-O-R20 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más fluoros o, cuando R8 es un alquilo C2-6,
15 dicho alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más R21; cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R21 o hererocicloalquilo opcionalmente con uno o más R2; cada R11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R12, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R13, arilo sustituido opcionalmente con uno o más R14 heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R15; cada R12, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(O)-R22, -N(H)-S(O)2-R23, C(O)-R24 y S(O)2-R25;
25 cada R13, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(O)-R26 , -N(H)-S(O)2-R27 , C(O)R28 , S(O)2-R29 , y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R30; cada R14 y R15, cuando está presente, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -N(H)-C(O)-R31 , -N(H)-S(O)2-R32, C(O)R33 , S(O)2R34, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo sustituido opcionalmente con uno
o más R35 heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R36; cada R17 , cuando está presente, es, independientemente, flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino;
35 cada R18 y R20 , cuando está presente, son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R19, R22, R23, R26, R27, R31 y R32 cuando están presentes, son, independientemente, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino;
R21
cada , cuando está presente, es flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino; cada R24, R25, R28, R29, R33 y R34, cuando están presentes, son, independientemente, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con alquilo inferior, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R30, cuando está presente, es, independientemente, flúor, arilo sustituido opcionalmente con uno o más R35
45 heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R36; y cada R35 y R36, cuando están presentes, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -NO2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferentemente, alquilo inferior, preferentemente, npropilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo y similares, y R8 es hidrógeno o alquilo inferior. Todas las demás variables son como se define en cualquiera de las realizaciones de los compuestos de las fórmulas I y III descritos en el presente documento.
55 En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferentemente, alquilo inferior, preferentemente, n-propilo, i-propilo, sec-butilo, t-butilo y similares. En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferentemente, alquilo inferior, preferentemente, n-propilo, i-propilo, sec-butilo, t-butilo y similares; y R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula III, Y-N(R3)-R4; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferentemente, alquilo inferior, preferentemente, n-propilo, i-propilo, sec-butilo, t-butilo y similares; y R2 es flúor. En algunas realizaciones, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferentemente, alquilo inferior, preferentemente, n-propilo, ipropilo, sec-butilo, t-butilo y similares, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo inferior sustituido opcionalmente con R11, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior, fenilo sustituido opcionalmente con uno o más R14 y heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente
65 con uno o más de alquilo inferior, o R3 y R4 son ambos alquilo inferior, o R3 y R4 se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar cicloalquilamino, en el que R11 y R14 son como se define para la fórmula I, preferentemente
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P-1002*
[3-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 424,9
P-1003*
[2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-fenil]-amida de ácido 2-metil-propano-1sulfónico 409,3
P-1004*
[2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-fenil]-amida de ácido 2-metil-propano-1sulfónico 425,1
P-1005*
N-[2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-carbonil)-fenil]-4-propilbencenosulfonamida 486,95
P-1006*
N-[3-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)2,4-difluorofenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida 526,95
P-1007*
N-[2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-fenil]-4-propilbencenosulfonamida 470,95
P-1008*
N-[2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-carbonil)-fenil]-4-etilbencenosulfonamida 473,0
P-1009*
N-[2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-fenil]-4-isopropilbencenosulfonamida 471,3
P-1010*
N-[2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-carbonil)-fenil]-4-isopropilbencenosulfonamida 486,8
P-1011
N-[3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluorofenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 537,8
P-1012*
N-[2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida 499,0
P-1013
N-{2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4trifluorometilbencenosulfonamida 581,8:5 82,0
P-1014*
[2,4-difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 436,7
P-1015*
N-[2,4-difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida 538,6
P-1016*
imagen9 N-[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)2,4-difluorofenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida 516,9
P-1017
N-[2,4-difluoro-3-(4-morfolin-4-il-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 567,8
P-1018*
[2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-fenil]-amida de ácido 6-metoxi-piridina-3sulfónico 476,0
P-1019*
N-[2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-fenil]-4-etilbencenosulfonamida 457,2
P-1020
N-[2,4-difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida 554,4; 554,0
P-1021*
N-[2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 581,2
P-1022*
[2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 397,0
P-1023*
N-[3-(4-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)2,4-difluorofenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida 508,1
P-1024
N-[3-(4-etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluorofenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 525,95
P-1025*
imagen10 N-[2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-carbonil)-fenil]-3,5-dimetilbencenosulfonamida 473,0
P-1026
N-[2,4-difluoro-3-(4-metilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 512,0
P-1027*
N-[2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-fenil]-3,5-dimetilbencenosulfonamida 456,95
P-1028*
N-[2,4-difluoro-3-(4-isobutoxi-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 553,2
P-1029*
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 525,2
P-1030*
N-[2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-carbonil)-fenil]-4-propilbencenosulfonamida 472,9
P-1031
N-[3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)2,4-difluorofenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida 497,9
P-1032
imagen11 N-[2,4-difluoro-3-(4-propilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 539,95
P-1033*
[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 414,8
P-1034*
N-[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)2,4-difluorofenil]-4-propilbencenosulfonamida 490,9
P-1035
N-[3-(4-ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluorofenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 566,3
P-1036*
N-[2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-fenil]-3-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida 477,0
P-1037
N-[2,4-difluoro-3-(4-fenilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 573,9
P-1038*
N-[3-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)2,4-difluorofenil]-4-propilbencenosulfonamida 501,0
P-1039
imagen12 N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 540,0
P-1040
N-[3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluorofenil]-4propilbencenosulfonamida 512,0
P-1041
[3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano1-sulfónico 435,95
P-1042
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4etilbencenosulfonamida 500,27
P-1043
N-{2,4-difluoro-3-[4-(2-hidroxi-etilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4trifluorometilbencenosulfonamida 541,95
P-1044
imagen13 N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4isopropilbencenosulfonamida 514,0
P-1045
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3,5dimetilbencenosulfonamida 500,05
P-1046
N-{2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil]-4propilbencenosulfonamida 556,0
P-1047
{2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidropirano-4-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 479,95
P-1048
[2,4-difluoro-3-(4-fenilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano1-sulfónico 473,95
P-1049
N-[3-(4-dimetilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluorofenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 525,95
P-1050
N-{2,4-difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4trifluorometilbencenosulfonamida 554,0
P-1051
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano1-sulfónico 437,95
P-1052
N-{3-[4-(ciclopropilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4trifluorometilbencenosulfonamida 552,2
P-1053 *
N-[3-(4-ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluorofenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 553,2
P-1054
imagen14 N-{2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidrofuran-3-ilamino)-7H[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4trifluorometilbencenosulfonamida 568,0
P-1055
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4propilbencenosulfonamida 514,0
P-1056
imagen15 N-{2,4-difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4propilbencenosulfonamida 528,0
P-1057
N-{2,4-difluoro-3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4trifluorometilbencenosulfonamida 595,0
P-1058
N-{2,4-difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4trifluorometilbencenosulfonamida 556,3
P-1059
N-{3-[4-(2-dimetilaminoetilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4trifluorometilbencenosulfonamida 569,5
P-1060
imagen16 {2,4-difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano1-sulfónico 451,95
P-1061
N-[2,4-difluoro-3-(4-pirrolidin-1-il-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 552,5
P-1062
imagen17 N-{2,4-difluoro-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4trifluorometilbencenosulfonamida 578,1
P-1063
imagen18 N-{3-[4-(1-etil-1-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4trifluorometilbencenosulfonamida 592,5
P-1064*
N-[2,4-difluoro-3-(4-hidroxiamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4trifluorometilbencenosulfonamida 513,9
P-1065
{2,4-difluoro-3-[4-(4-fluorofenilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano1-sulfónico 490,0
P-1067
imagen19 {2,4-difluoro-3-[4-(naftalen-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil}]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 522,25
P-1068
(2,4-difluoro-3-[4-[(oxetan-3-ilmetil)-amino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfónico 513,9
P-1069
N-{2,4-difluoro-3-[4-(4-fluoro-fenilamino-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil]-2,5dimetilbencenosulfonamida 559,9
P-1070*
N-[2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-carbonil)-fenil]-2-fluorobencenosulfonamida 448,9
P-1071*
imagen20 N-[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)2,4-difluorofenil]-2-fluorobencenosulfonamida 466,9/4 68,9
P-1072
{2,4-difluoro-3-[4-naftalen-1-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano1-sulfónico 522,0
P-1073
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2fluorobencenosulfonamida 490,0
P-1074
[3-(4-bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluorofenil]-amida de ácido propano-1sulfónico 486,5
P-1075
[2,4-difluoro-3-(4-propilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5 -carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 438,0
P-1076
{2,4-difluoro-3-[4-(piridin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano1-sulfónico 473,0
P-1077
{2,4-difluoro-3-[4-(piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano1-sulfónico 473,0
P-1078
{2,4-difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano1-sulfónico 473,0
P-1079
{3-[4-(ciclopropilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 450,0
P-1080
{3-[4-(1-bencil-pirrolidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 555,5
P-1081
[3-(4-ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluorofenil]-amida de ácido propano-1sulfónico 464,0
P-1082
[3-(4-etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)2,4-difluorofenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 424,0
P-1083
{3-[4-(3-dimetilaminofenilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 515,5
P-1084
{3-[4-(3-cloro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propano-1sulfónico 506,0
P-1085
{2,4-difluoro-3-[4-(3-metoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano1-sulfónico 502,5
P-1086
{2,4-difluoro-3-[4-(2-metoxietilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano1-sulfónico 454,0
P-1087
imagen21 {3-[4-(4-cloro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propano-1sulfónico 506,0
P-1088
imagen22 [2,4-difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano1-sulfónico 452,0
P-1089
{2,4-difluoro-3-[4-(4-trifluorometilfenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 540,5
P-1090
{2,4-difluoro-3-[4-(6-metoxipiridin-3-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 503,0
P-1091
{2,4-difluoro-3-[4-(3-trifluorometilfenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 540,5
P-1092
[2,4-difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano1-sulfónico 486,5
P-1093
[2,4-difluoro-3-(4-p-tolilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano1-sulfónico 486,5
P-1094
{2,4-difluoro-3-[4-(3-fluorofenilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano1-sulfónico 490,5
P-1095
{3-[4-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 507,5
P-1096
{2,4-difluoro-3-[4-(1-metanosulfonil-piperidin-4ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]fenil}amida de ácido propano-1-sulfónico 557,5
P-1097
{2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidrofuran-3-ilamino)-7Hpirrolo [2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 466,5
P-1098
[2,4-difluoro-3-(4-metilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano1-sulfónico 410,0
P-1099
{3-[4-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 490,5
P-1100
{3-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}amida de ácido propano-1-sulfónico 490,5
P-1101
imagen23 {2,4-difluoro-3-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 520,5
P-1102
{2,4-difluoro-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 476,0
P-1103
N-[3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluorofenil]-2fluorobencenosulfonamida 488,0
P-1104
N-[3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluorofenil]-2,5difluorobencenosulfonamida 506,0
P-1105
{2,4-difluoro-3-[4-(3-fluoro-5-metoxi-piridin-2ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}amida de ácido propano-1-sulfónico 521,0
P-1106
[2-fluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano1-sulfónico 420,0
P-1107*
N-[3-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluorofenil]-2,5difluorobencenosulfonamida 491,4
P-1108
4-ciano-N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]bencenosulfonamida 497,5
P-1109
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido 2,2,2trifluoroetanosulfónico 478,0
P-1110
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4difluorometoxibencenosulfonamida 538,5
P-1111
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluorobencenosulfonamida 508,0
P-1112
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,6-difluorobencenosulfonamida 508,0
P-1113
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,4-difluorobencenosulfonamida 508,0
P-1114
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano2-sulfónico 438,0
P-1115
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3fluorobencenosulfonamida 490,5
P-1116
3-ciano-N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]bencenosulfonamida 497,5
P-1117
imagen24 N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida 520,5
P-1118
2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido 3,3,3trifluoro-propano-1-sulfónico 492,0
P-1119
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3difluorometoxibencenosulfonamida 538,5
P-1120
imagen25 [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido 1-etil-1Hpirazol-4-sulfónico 490,5
P-1121
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido 1-metil1H-pirazol-4-sulfónico 476,0
P-1122
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido piperidin1-sulfónico 479,0
P-1123
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido ciclohexanosulfónico 478,0
P-1124
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido ciclopentanosulfónico 464,0
P-1125
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido pirrolidin1-sulfónico 465,0
P-1126
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido 2-metilpropano-1-sulfónico 452,0
P-1127
imagen26 [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido dietilamino-1-sulfónico 467,5
P-1128
imagen27 [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido ciclobutanosulfónico 450,0
P-1129
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido morfolino-4-sulfónico 481,0
P-1130
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido 6-metoxipiridin-3-sulfónico 503,0
P-1131
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido 6-metilpiridin-2-sulfónico 487,5
P-1132
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido piridin-3sulfónico 473,0
P-1133
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido piridin-2sulfónico 473,0
P-1134
{3-[4-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 530,0
P-1135
N-[3-(4-bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluorobencenosulfonamida 556,0
P-1136
N-{2,4-difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida 543,5
P-1137
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida 520,5
P-1138
N-[3-(4-etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluorobencenosulfonamida 494,0
P-1139
N-{2,4-difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida 572,0
P-1140
N-[2,4-difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluorobencenosulfonamida 522,0
P-1141
N-[2,4-difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluorobencenosulfonamida 556,0
P-1142
imagen28 N-{3-[4-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida 560,0
P-1143
N-{3-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil} 2,5-difluoro-bencenosulfonamida 560,0
P-1144
N-[3-(4-bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluorobencenosulfonamida 538,5
P-1145
N-{2,4-difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2-fluorobencenosulfonamida 525,5
P-1146
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluorobencenosulfonamida 502,0
P-1147
imagen29 N-[3-(4-ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluorobencenosulfonamida 516,5
P-1148
N-[3-(4-etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluorobencenosulfonamida 476,0
P-1149
N-{2,4-difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2-fluorobencenosulfonamida 554,0
P-1150
N-{2,4-difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2-fluorobencenosulfonamida 506,0
P-1151
N-[2,4-difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluorobencenosulfonamida 504,0
P-1152
N-[2,4-difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluorobencenosulfonamida 538,5
P-1153
N-{3-[4-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluorobencenosulfonamida 542,0
P-1154
N-{3-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil} -2fluoro-bencenosulfonamida 542,0
P-1155
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida 472,5
P-1156
[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido dimetilamina-1-sulfónico 439,0
P-1157
{2,4-difluoro-3-[4-(1H-indazol-6-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 512,0
P-1158
{2,4-difluoro-3-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 512,0
P-1159
{2,4-difluoro-3-[4-(4-hidroxi-fenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 489,1
P-1160
(2,4-difluoro-3-{4-[(5-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)amida de ácido propano-1-sulfónico 488.0 [M -H+]
P-1161
Ácido 3-({5-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-metil)benzoico 530,0
P-1162
Éster metílico de ácido 4-{5-[2,6-difluoro-3-(propano1-sulfonilamino)-benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4ilamino}-benzoico 530,0
P-1163
Ácido 4-{5-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}benzoico 516,0
P-1164
{2,4-difluoro-3-[4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 539,5
P-1165
{2,4-difluoro-3-[4-(3-oxazol-5-il-fenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 539,5
P-1166
(2,4-difluoro-3-{4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfónico 487,5
P-1167
{2,4-difluoro-3-[4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-propilamino)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 505,0
P-1168
{2,4-difluoro-3-[4-(3-piridin-3-il-propilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 515,5
P-1169
{2,4-difluoro-3-[4-(3-hidroxi-fenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 488,0
P-1170
(2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}fenil)-amida de ácido propano-1-sulfónico 553,5
P-1171
(2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenilamino]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfónico 554,0
P-1172
(2,4-difluoro-3-{4-[3-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}fenil)-amida de ácido propano-1-sulfónico 539,5
P-1173
(3-{4-[(benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)-amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-2,4-difluoro-fenil)amida de ácido propano-1-sulfónico 528,0
P-1174
{3-[4-(1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4difluorofenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 528,0
P-1175
{3-[4-(1,1-dioxo-tetrahidro-1lambda*6*-tiofen-3ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -carbonil]-2,4difluorofenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 514,5
P-1176
(2,4-difluoro-3-{4-[2-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)amida de ácido propano-1-sulfónico 505,0
P-1177
{2,4-difluoro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbenzoimidazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 528,0
P-1178
(2,4-difluoro-3-{4-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}fenil)-amida de ácido propano-1-sulfónico 554,0
P-1179
(2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}fenil)-amida de ácido propano-1-sulfónico 554,0
P-1180
ácido propano-1-sulfónico (2,4-difluoro-3-{4[(piridazin-4-ilmetil)-amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-carbonil}-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfónico 488,0
P-1181*
N-[3-(4-ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluorobencenosulfonamida 521,0
P-1182*
N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluorobencenosulfonamida 493,0
P-1183*
N-[2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida 466,9
P-1184*
N-[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida
P-1185
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil] -2-fluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida 502,0
P-1186
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,4-difluorobencenosulfonamida 520,5
P-1187
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3-fluorobencenosulfonamida 502,0
P-1188
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3-fluoro-4metoxi-bencenosulfonamida
P-1189
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4-fluorobencenosulfonamida 502,0
P-1190
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3-fluoro-4metil-bencenosulfonamida 516,5
P-1191
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3,5-difluorobencenosulfonamida 520,5
P-1192
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5 -carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4-fluoro-2metil-bencenosulfonamida 516,5
P-1193
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluoro-5metil-bencenosulfonamida 516,5
P-1194
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluoro-5trifluorometil-bencenosulfonamida 570,5
P-1195
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluoro-4metil-bencenosulfonamida 516,5
P-1196
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluoro-4metoxi-bencenosulfonamida 532,0
P-1197
5-cloro-N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2fluoro-bencenosulfonamida
P-1198
3-cloro-N-3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluorobencenosulfonamida 536,0
P-1199
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3,4-difluorobencenosulfonamida 520,5
P-1200
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3-fluoro-5trifluorometil-bencenosulfonamida 570,5
P-1201
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3-fluoro-2metil-bencenosulfonamida 516,5
P-1202
4-cloro-N-3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3-fluorobencenosulfonamida 536,0
P-1203
imagen30 N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-5-fluoro-2metil-bencenosulfonamida 516,5
P-1204
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-5-fluoro-2metoxi-bencenosulfonamida 532,0
P-1205
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3trifluorometil-bencenosulfonamida 552,5
P-1206
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,6-difluorobencenosulfonamida 520,5
P-1207
imagen31 N-{3-[4-(ciclopropillmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}bencenosulfonamida 484,5
P-1208
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido piridin-2-sulfónico 485,5
P-1209
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido 4-metil-piridin-2-sulfónico
P-1210*
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido 6-fluoro-piridin-2-sulfónico
P-1211
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido piridin-3-sulfónico
P-1212*
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido 4-cloro-piridin-3-sulfónico
P-1213*
imagen32 {3-[2-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido 4-cloro-piridin-3-sulfónico 519,0
P-1214
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico 488,5
P-1215
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido N,N-dimetilamino-sulfónico 451,0
P-1216
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido N,N-dietilamino-sulfónico 479,0
P-1217
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido pirrolidin-1-sulfónico
P-1218
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido morfolino-4-sulfónico 493,5
P-1219
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido tetrahidro-piran-4-sulfónico
P-1220
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido etanosulfónico
P-1221
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil-amida de ácido propano-2-sulfónico 450,0
P-1222
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido butano-2-sulfónico
P-1223
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido 2-metil-propano-1-sulfónico 464,0
P-1224
imagen33 {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido butano-1-sulfónico 464,0
P-1225
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido pentano-2-sulfónico 478,0
P-1226
imagen34 N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-C,C,Ctrifluoro-metanosulfonamida
P-1227
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido 2,2,2,-trifluoroetanosulfónico 490,0
P-1228
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido 3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfónico 504,0
P-1229
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido ciclohexanosulfónico 490,5
P-1230
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido ciclopentanosulfónico 476,0
P-1231
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido ciclobutanosulfónico 462,5
P-1232
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido ciclopropanosulfónico 448,0
P-1233*
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil] -2,4-difluorofenil}-amida de ácido 4,4,-difluorociclohexanosulfónico
P-1234
N-[3-[4-(ciclopropilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-2,4,5trifluoro-b encenosulfonamida 538,5
P-1235
N-[3-[4-(ciclopropilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-2,3,5trifluoro-bencenosulfonamida 538,5
P-1236
N-[3-[4-(ciclopropilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-2,3,6trifluoro-bencenosulfonamida 538,5
P-1237
imagen35 3-ciano-N-[3-[4-(ciclopropilmetilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluorofenil]bencenosulfonamida 509,0
P-1238
N-[3-[4-(ciclopropilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-6-metoxipiridin-3-sulfonamida
P-1239
N-[3-[4-[[(1R)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluorobencenosulfonamida 534,5
P-1240
N-[3-[4-[[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluorobencenosulfonamida 534,5
P-1241
imagen36 N-[3-[4-(ciclopropilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil]-2-fluoro-4-metil-fenil]-2,5difluoro-bencenosulfonamida
En el presente documento se describen los compuestos mostrados en la tabla II a continuación, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos mostrados en la tabla II. Los compuestos de la tabla II a continuación se dan como compuestos de referencia solamente y no se encuentran dentro del alcance de la invención reivindicada; cualquier referencia que se haga a continuación a los compuestos enumerados en la tabla II debe interpretarse como tal.
P-2001
[3-(4-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 427,9/ 429,9
P-2002
[3-(4-cloro-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluorofenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 443,9/ 446,1
P-2003
[3-(4-ciano-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 421,4
P-2004
imagen37 [3-(4-cloro-5-ciano-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 439,1
P-2005
[3-(5-ciano-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 435,1
P-2006
[3-(5-cloro-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 444,1
P-2007
[3-(5-cloro-4-ciano-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-carbonil)-2,4difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 437,4/ 439,5
P-2008
[3-(5-cloro-4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 428,1/ 430,1
P-2009
N-[3-(4-ciano-5-fluoro-1H-pirrolo [2,3 -b]piridin-3carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida 523,3
P-2010
N-[3-(5-cloro-4-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida 539,3/ 541,3
P-2011
imagen38 N-[3-(5-cloro-4-metil-1H-pirrolo [2,3 -b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida 530,0/ 532,4
P-2012
[3-(4-ciclopentilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 463,8
P-2013
{2,4-difluoro-3 -[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico 479,1
P-2014
N-{2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-4-trifluorometilbencenosulfonamida 581,4
P-2015
[2,4-difluoro-3-(4-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 447,9
P-2016
N-[2,4-difluoro-3-(4-trifluorometil-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida 549,9
P-2017
N-[2,4-difluoro-3-(4-trifluorometil-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida 481,9
P-2018
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida 519,1
P-2019
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida 535,1
P-2020
N-{3-[5-ciano-4-(ciclopropilmetil-amino)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida 544,0
P-2021
N-{3-[5-cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-1H-pirrolo[2,3 -b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida
P-2022
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-5-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida
P-2023
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-5-hidroximetil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5difluoro-b encenosulfonamida
P-2024
N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida
P-2025
imagen39 N-[2,4-difluoro-3-(5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida 593,8
P-2026
N-[3-(4-cloro-5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida 508,9/ 510,9
P-2027
N-[3-(5-cloro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida
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63
364,1
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65
338,2
66
imagen38 262
67
imagen38 imagen102 323,9
68
69
imagen38 331,9
Ejemplo 3: Síntesis de 2,5-difluoro-N-(2-fluoro-3-formil-fenil)-bencenosulfonamida 76.
Se prepara 2,5-difluoro-N-(2-fluoro-3-formil-fenil)-bencenosulfonamida 76 en cinco etapas a partir de ácido 2-fluoro3-nitrobenzoico 70, como se muestra en el Esquema 3.
imagen103
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imagen106
imagen107
{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido 3-fluorociclopentanosulfónico (P-1235), N-{3-[5-cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida (P-2021),
5 N-[2,4-difluoro-3-(5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P2025), N-[3-(4-cloro-5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P2026) N-[3-(5-cloro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P
10 2027), N-[3-(4-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida P2028), N-[3-(4-cloro-5-hidroximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluorobencenosulfonamida (P-2029)y
15 N-[2,4-difluoro-3-(4-yodo-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P2030).
En la tabla siguiente se indica la 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina o 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) y el compuesto de cloruro de sulfonilo (columna 3) utilizados para dar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se 20 proporciona en la columna 1 y la masa observada se encuentra en la columna 5.
Número de comp.
7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Cloruro de sulfonilo Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
77
P-1018
imagen108 imagen38 imagen109 476,0
P-1036
477,0
P-1070
448,9
P-1073
490,0
P-1104
506,0
P-1107
491,4
P-1108
497,5
P-1109
478,0
P-1110
538,5
P-1111
508,0
P-1112
508,0
P-1113
508,0
P-1114
438,0
P-1115
490,5
P-1116
497,5
P-1117
520,5
P-1118
492,0
P-1119
538,5
P-1120
490,5
P-1121
476,0
P-1122
479,0
P-1123
imagen38 imagen38 imagen110 478,0
P-1124
464,0
P-1125
465,0
P-1126
452,0
P-1127
467,5
P-1128
imagen38 imagen38 imagen111 450,0
P-1129
481,0
P-1130
503,0
P-1131
487,5
P-1132
473,0
P-1133
473,0
P-1155
472,5
P-1156
439,0
P-1183
466,9
P-1186
P-1187
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P-1188
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P-1190
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P-1197
P-1198
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P-1201
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P-1210
P-1211
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P-1221
P-1222
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P-1224
P-1225
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P-1226
P-1227
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P-1228
P-1229
P-1230
P-1231
P-1232
P-1233
P-1234
P-1235
imagen38 imagen38 imagen118
P-2021
P-2025
593,8
P-2026
508,9, 510,9
P-2027
P-2028
P-2029
P-2030
Ejemplo 5: Síntesis de [2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido 2metil-propano-1-sulfónico P-1003.
La [2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido 2-metil-propano-1-sulfónico P1003 se prepara en dos etapas a partir de 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 7 y (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida de ácido 2-metil-propano-1-sulfónico 62 como se muestra en el Esquema 5.
imagen119
10 Etapa 1-Preparación de {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metil]-fenil}-amida de ácido 2metil-propano-1-sulfónico (77):
En un matraz de fondo redondo, 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7, 97,0 mg, 0,728 mmol) se combina con ácido
15 2-metil-propano-1-sulfónico (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida (62, 202 mg, 0,728 mmol), hidróxido potásico (204 mg, 3,64 mmol) y 1,4 ml de metanol. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se neutraliza con ácido clorhídrico acuoso 0,1N y se extrae 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El material resultante se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y diclorometano. Las
20 fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto deseado (77, 113 mg). MS (ESI) [M-H+]-= 409,2.
Etapa 2-Preparación de [2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida de ácido 2-metilpropano-1-sulfónico (P-1003):
25 A {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metil]-fenil}-amida de ácido 2-metil-propano-1sulfónico (77, 99 mg, 0,24 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano, se añade peryodinano de Dess-Martin (112 mg, 0,265 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vierte en tiosulfato sódico acuoso saturado junto con algo de bicarbonato sódico sólido y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se
30 lava con agua, después con salmuera y se secan con sulfato de sodio, se filtran y el filtrado se concentra al vacío. El material resultante se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-1003, 28 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 409,3.
imagen120
1029), N-[2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P1030), N-[3-(4-ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida (P-1035),
5 N-[3-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1038), N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P1042), N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P1044),
10 N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3,5-dimetil-bencenosulfonamida (P1045),
N-[3-(4-ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida (P-1053), N-[2,4-difluoro-3-(4-pirrolidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
15 (P-1061) N-[3-(4-ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida
(P-1181), N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1182) y
20 N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2-fluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida (P-1185).
En la tabla siguiente se indica la 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (columna 2) y el compuesto aldehído (columna 3) utilizados en la etapa 1 para dar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la 25 columna 1 y la masa observada se encuentra en la columna 5.
Número de comp.
7H-pirrolo[2,3d]pirimidina Estructura de aldehído Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-1001
496,9
P-1002
424,9
P-1004
imagen38 imagen38 imagen121 425,1
P-1005
486,95
P-1006
526,95
P-1007
470,95
P-1009
471,3
P-1010
486,8
P-1011
537,8
P-1012
imagen38 imagen38 imagen122 499,0
P-1013
581,8
P-1014
436,7
P-1015
538,6
P-1017
567,8
P-1019
457,2
P-1020
554,4
P-1021
581,2 [M-H+]
P-1022
397,0
P-1025
473,0
P-1027
456,95
P-1028
553,2 [M-H+]
P-1029
525,2
P-1030
472,9
P-1035
imagen38 imagen38 imagen123 566,3
P-1038
501,0
P-1042
imagen38 imagen38 imagen124 500,27
P-1044
514,0
P-1045
500,05
P-1053
553,2
P-1061
553,2
P-1181
imagen38 imagen38 imagen125 521,0
P-1182
493,0
P-1185
502,0
De manera similar se preparan compuestos adicionales con un núcleo de 1H-pirrolo [2,3-b] piridina siguiendo el protocolo del esquema 5. Los compuestos se preparan sustituyendo opcionalmente 4-metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 7, con una 1H-pirrolo [2,3-b] piridina adecuada y sustituyendo, opcionalmente, la (2,4-difluoro-3-formil
5 fenil) -amida de ácido 2-metil-propano-1-sulfónico 62 con un aldehído adecuado en la etapa 1. Los compuestos siguientes se preparan usando este procedimiento:
[3-(4-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico (P2001), 10 [3-(4-cloro-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico (P2002),
[3-(4-ciano-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico
(P2003),
[3-(4-cloro-5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico 15 (P2004), [3-(5-ciano-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico
(P-2005), [3-(5-cloro-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico (P2006),
20 [3-(5-cloro-4-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico (P2007), [3-(5-cloro-4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico (P2008),
N-[3-(4-ciano-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida 25 (P-2009), N-[3-(5-cloro-4-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
(P-2010),
N-[3-(5-cloro-4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-2011), 30 [3-(4-ciclopentilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico
(P-2012),
{2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida de ácido propano-1sulfónico (P-2013), N-{2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-4-trifluorometilbencenosulfonamida (P-2014), 5 [2,4-difluoro-3-(4-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida de ácido propano-1-sulfónico (P2015), N-[2,4-difluoro-3-(4-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P2016)y N-[2,4-difluoro-3-(4-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-2017). 10 En la tabla siguiente se indica la 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) y el compuesto aldehído (columna 3) utilizados en la etapa 1 para dar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 y la masa observada se encuentra en la columna 5.
Número de comp.
1H-pirrolo[2,3-b]piridina Estructura de aldehído Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-2001
imagen38 imagen38 imagen126 427,9 429,9
P-2002
443,9 446,1
P-2003
421,4 [M-H+]
P-2004
imagen38 imagen38 imagen127 439,1
P-2005
435,1
P-2006
444,1
P-2007
437,4 439,5
P-2008
imagen38 imagen38 imagen128 428,1 430,1
P-2009
523,3 [M-H+]
P-2010
539,3 541,3 [M-H+]
P-2011
530,0 532,4
P-2012
463,8
P-2013
479,1
P-2014
581,4
P-2015
imagen38 imagen38 imagen129 447,9
P-2016
549,9
P-2017
imagen38 imagen38 imagen130 481,9
* Durante la reacción, el 4-cloro también fue desplazado por metanol para formar el análogo 4-metoxi en la etapa 1 en la síntesis de P-2004, que se lleva a cabo en la etapa 2 para formar P-2005.
Ejemplo 6: Síntesis de N-[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propilbencenosulfonamida P-1034.
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imagen134
imagen135
{3-[4-(1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}amida de ácido propano-1-sulfónico (P-1174), {3-[4-(1,1-dioxo-tetrahidro-1lambda*6*-tiofen-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}amida de ácido propano-1-sulfónico (P-1175),
5 (2,4-difluoro-3-{4-[2-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfónico (P-1176), {2,4-difluoro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}amida de ácido propano-1-sulfónico (P-1177), (2,4-difluoro-3-{4-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida de
10 ácido propano-1-sulfónico (P-1178), (2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida de ácido propano-1-sulfónico (P-1179), (2,4-difluoro-3-{4-[(piridazin-4-ilmetil)-amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil} -fenil)-amida de ácido propano1-sulfónico (P-1180),
15 N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida (P-2018), N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida (P-2019), N-{3-[5-ciano-4-(ciclopropilmetil-amino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro
20 bencenosulfonamida (P-2020), N-{3-[5-cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida (P-2021), N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida (P-2022),
25 N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-5-hidroximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida (P-2023), N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobencenosulfonamida (P-2024.
30 En la tabla siguiente se indica el compuesto 4-cloro, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina o 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) y el compuesto amina (columna 3) utilizados en la etapa 1 para dar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 y la masa observada se encuentra en la columna 5.
Número de comp.
7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Estructura de amina Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-1013
582,0
P-1020
554,0
P-1024
525,95
P-1026
512,0
P-1031
497,9
P-1032
539,95
P-1037
573,9
P-1039
540,0
P-1041
imagen136 imagen38 imagen137 435,95
P-1043
541,95
P-1046
556,0
P-1047
479,95
P-1048
473,95
P-1049
525,95
P-1050
554,0
P-1051
437,95
P-1052
552,2
P-1054
568,0
P-1055
514,0
P-1056
528,0
P-1057
imagen38 imagen38 imagen138 595,0
P-1058
556,3
P-1059
569,5
P-1060
451,95
P-1061
552,5
P-1062
imagen38 imagen38 imagen139 578,1
P-1063
imagen38 imagen38 imagen140 592,5
P-1064
513,9
P-1065
490,0
P-1066
410,85
P-1067
522,25
P-1068
513,9 [M-H+]
P-1069
imagen141 imagen38 imagen142 559,9
P-1072
522,0
P-1074
486,5
P-1075
438,0
P-1076
473,0
P-1077
473,0
P-1078
473,0
P-1079
450,0
P-1080
555,5
P-1081
imagen143 imagen38 imagen144 464,0
P-1082
424,0
P-1083
515,5
P-1084
imagen145 imagen38 imagen146 506,0
P-1085
502,5
P-1086
454,0
P-1087
506,0
P-1088
452,0
P-1089
540,5
P-1090
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* El catalizador de paladio se usó para facilitar la reacción de acoplamiento.
Se prepara ácido 4-{5-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}benzoico P-1163 a partir de éster metílico de ácido 4-{5-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-benzoico P-1162 mediante la siguiente etapa 2.
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Las enzimas CYP (citocromo P450) son las principales enzimas que metabolizan fármacos presentes en el hígado. La inhibición de la actividad de la enzima CYP (CI50) para cada uno de CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4(BFC) y CYP3A4(BQ) se determina para los compuestos, en los que la inhibición del metabolismo de un sustrato conocido conduce a una disminución de la fluorescencia del producto metabolizado. La fluorescencia del producto se controla en función de la concentración del compuesto.
Los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido hasta una concentración de 100 mM. Se diluye 1 µl de estos en 82 µl de acetonitrilo. A continuación se añade una alícuota de 11 µl de esta solución a 204 µl de mezcla de cofactor (1,3 % de solución A del sistema de regeneración de NADPH, solución B del sistema de regeneración de NADPH al 1,04 % de BD Biosciences, 5 % de acetonitrilo y 0,05 % de dimetilsulfóxido). Estos se diluyen en serie 1:1 (160 µl a 160 µl 5 de mezcla de cofactores) para un total de 10 puntos. Una alícuota de 10 µl de esta mezcla final se dispensa en placas de ensayo de 384 pocillos y se incuba durante 10 minutos a 37 ºC. La mezcla de enzima y sustrato (10 µl; 0,5 pmol de CYP1A2/ CEC 5 µM; 1,0 pmol de CYP2C9/ MFC 75 µM; 0,5 pmol de CYP2C19/ CEC 25 µM; 1,5 pmol de CYP2D6/AMMC 1,5 µM; 1,0 pmol de CYP3A4/ BFC 50 µM; o 1,0 pmol de CYP3A4/BQ 40 µM) se añaden a estas placas de ensayo. Las placas de ensayo se incuban a 37 ºC (CYP1A2-15 min; CYP2C9-45 min; CYP2C19, 2D6 y 10 3A4-30 min) y se leen en un lector de placas Tecan Safire 2 (CYP1A2, 2C19 y 3A4 409 ex/460 em; CYP2C9 y 2D6 409 ex/530 em). La señal frente a la concentración del compuesto se usa para determinar la CI50. Las enzimas y sustratos para este ensayo se obtienen de BD Biosciences. Mientras que otros factores están implicados en la determinación de los efectos de CYP in vivo, los compuestos tienen, preferentemente, valores de CI50 >5 µM, más preferentemente, valores de CI50 >10 µM. 15 La siguiente tabla indica la inhibición de Cyp para compuestos de ejemplo de acuerdo con la invención como se indica:
Número de compuesto
CI50 de Cyp (µM)
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2C19 2C9 2D6 3A4(BFC) 3A4(BQ)
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> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
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Las propiedades farmacocinéticas de los compuestos (incluyendo cualquier forma sólida o formulaciones de los mismos) se evalúan en ratas Sprague Dawley macho o perros Beagle macho. Se administran a las ratas dosis diarias del compuesto ya sea mediante inyecciones IV a través de catéteres yugulares implantados quirúrgicamente 5 o por sonda oral (PO). Cada compuesto se prepara como una solución madre de 20 mg/ml en dimetilsulfóxido, que se diluye adicionalmente para proporcionar la reserva para dosificación n a la concentración deseada para las formulaciones IV o PO. Para la administración IV, la reserva de dosificación se diluye en una mezcla 1:1:8 de Solutol®: etanol: agua. Para la administración PO, la reserva de dosificación se diluye en 1 % de metilcelulosa. En un formato de casete (o cada compuesto, la forma sólida del mismo o la formulación del mismo se hace 10 individualmente), los compuestos se diluyen a 0,5 mg/ml cada uno para administración IV y 0,4 mg/ml cada uno para administración PO y se administran a 1 mg/kg (2 ml/kg) o 2 mg/kg (5 ml/kg), respectivamente. Para los animales tratados con IV, se obtienen muestras de sangre de la vena de la cola con anticoagulante heparina de litio a los 5, 15, 30 y 60 minutos y 4, 8 y 24 horas después de la dosis cada día. Para los animales tratados con administración PO, se obtienen muestras de sangre de la vena de la cola con anticoagulante heparina de litio a los 30 minutos, 1, 2, 15 4, 8 y 24 horas después de la dosis cada día. Los perros reciben las dosis a diario mediante cápsulas orales en una formulación adecuada a 50 mg/ml. Se obtienen muestras de sangre de la vena cefálica con anticoagulante heparina
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