ES2636245T3 - 2-Acilaminotiazoles para el tratamiento de cáncer - Google Patents

2-Acilaminotiazoles para el tratamiento de cáncer Download PDF

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Leonardo Scapozza
William Bisson
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Abstract

Los compuestos de la fórmula (I)**Fórmula** en la que: - R1 es**Fórmula** i es igual a cero, 1 o 2 Rx y Rx' pueden ser los mismos o diferentes y son un alquilo lineal o ramificado C1-C3; X es ya sea oxígeno o NRy; Ry es un alquilo lineal o ramificado C1-C3 o propargilo; Rz es ya sea hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C1-C3; - R2 y -R3 pueden ser los mismos o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-C3 lineal o ramificado o -C≡C-R4, dado que por lo menos uno de -R2 y -R3 es -C≡C-R4; - R4 es hidrógeno, -CH2-O-CPh3, ciclohexenilo, alquilo C1-C4,**Fórmula** Rt y Rt' pueden ser los mismos o diferentes y son alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o F; Ra, Rb y Rc pueden ser los mismos o diferentes y puede ser fenilo o alquilo lineal o ramificado C1-C4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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N-(4-(3-(3-((tert-butildifenilsilil)oxi)prop-1-in-1-il)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida; 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-N-(4-(3-(3-((triisopropilsilil)oxi)prop-1-in-1-il)fenil)tiazol-2-il) benzamida; N-(4-(3-(3-((tert-butildimetilsilil)oxi)prop-1-in-1-il)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida; N-(4-(3-((tert-butildimetilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida; N-(4-(3-((tert-butildifenilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida; 5-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-N-(4-(3-((triisopropilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)furan-2-carboxamida; N-(4-(3-((tert-butildimetilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-5-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)furan-2-carboxamida; 5-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-N-(4-(3-(3-((triisopropilsilil)oxi)prop-1-in-1-il)fenil)tiazol-2-il)furan-2-carboxamida; 5-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-N-(4-(3-((2-(trifluorometil)fenil)etinil)fenil)tiazol-2-il)furan-2-carboxamida; 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-N-(4-(3-(3-(tritiloxi)prop-1-in-1-il)fenil)tiazol-2-il) benzamida; N-(4-(3-((2-fluorofenil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida; N-(4-(3-((4-fluorofenil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida; N-(4-(3-((3,5-bis(trifluorometil)fenil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida; N-(4-(3-((3,5-bis(trifluorometil)fenil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-5-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil) furan-2-carboxamida; 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-N-(4-(4-((triisopropilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il) benzamida; N-(4-(4-((3,5-bis(trifluorometil)fenil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida; N-(4-(4-((tert-butildimetilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida; 4-(morfolinometil)-N-(4-(3-((triisopropilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il) benzamida; N-(4-(3-((3,5-bis(trifluorometil)fenil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-(morfolinometil) benzamida; N-(4-(3-((tert-butildimetilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-(morfolinometil) benzamida; N-(4-(3-((tert-butildifenilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-(morfolinometil) benzamida; 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-N-(4-(3-((2-(trifluorometoxi)fenil)etinil)fenil)tiazol-2-il) benzamida; 5-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-N-(4-(3-((2-(trifluorometoxi)fenil)etinil)fenil)tiazol-2-il)furan-2-carboxamida; 4-(((2-(dimetilamino)etil)amino)metil)-N-(4-(3-((triisopropilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il) benzamida; 4-((1H-tetrazol-1-il)metil)-N-(4-(3-((triisopropilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il) benzamida; 4-((1H-imidazol-1-il)metil)-N-(4-(3-((triisopropilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il) benzamida; 2-((4-((4-(3-((triisopropilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)carbamoil)benzil)amino)acetato de isopropilo; 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-N-(4-(3-((triisopropilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il) benzamida; N-(4-(3-etinilfenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida y 4-((4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)metil)-N-(4-(3
((triisopropilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il) benzamida. Se pueden combinar todas las realizaciones.
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El siguiente procedimiento utiliza células BaF3 progenitoras no transformadas, las células BaF3 transformadas con la proteína de fusión oncogénica NPM/ALK, células BaF3 transformadas con la proteína de fusión oncogénica mutada NPM/ALK que lleva la sustitución L1196M, células SUDHL-1 positivas a NPM/ALK y Karpas-299 humanas, células U937 negativas humanas y células leucémicas HL-60. Las células BaF3 no transformadas progenitoras y las células negativas ALK se utilizan como controles. Las células se sembraron en placas de 96 pozos de fondo en U a 10000 células/pozo en un volumen de 100 μL en medio suplementado. En el caso de las células BaF3 progenitoras no transformadas, el medio se suplementa con IL-3. Se agregan diluciones en serie de inhibidores a los pozos apropiados y se ajustan los volúmenes a 200 μL. Los controles se trataron con el volumen equivalente de vehículo, DMSO, solo. Las placas se incuban a 37°C durante 72 h. Se agrega 3[H]-timidina (1 μCi/pozo) durante las últimas 8 h de incubación. Las células se recogen sobre filtros de papel y se mide la incorporación de 3[H]-timidina utilizando un contador de centelleo β (1430 MicroBeta, Wallac, Turku, Finlandia). La concentración inhibidora al 50% (IC50) se define como la concentración de inhibidor, expresada en micromolar, que da una disminución del 50% en la absorción de 3[H]-timidina en comparación con los controles.
Formulación y administración
Los compuestos de la fórmula I se formulan preferiblemente en mezcla con un portador, excipiente farmacéuticamente aceptable o similar. En general, es preferible administrar la composición farmacéutica en forma administrable por vía oral, pero ciertas formulaciones se pueden administrar por ruta parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, subcutánea, de supositorio, nasal u otra ruta. Un experto medianamente versado en la técnica se puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta particular de administración sin hacer que las composiciones de la presente invención sean inestables o comprometan su actividad terapéutica. En particular, la modificación de los presentes compuestos para hacerlos más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, se pueden realizar fácilmente mediante modificaciones menores (formulación de sal, esterificación, etc.) que son bien conocidas por los expertos en la técnica. También está dentro de la habilidad de la experticia del rutinario modificar la ruta de administración y el régimen de dosificación de un compuesto particular con el fin de administrar la farmacocinética de los presentes compuestos para un efecto beneficioso máximo en pacientes. En ciertas formas de dosificación farmacéuticas, se prefieren la forma de profármaco de los compuestos, que incluyen especialmente los derivados éster y éter, así como diversas formas de sal de los presentes compuestos. Un experto en la técnica reconocerá cómo modificar fácilmente los presentes compuestos a formas de fármacos para facilitar el suministro de compuestos activos a un sitio objetico dentro del organismo anfitrión o paciente. El rutinario también aprovechará los parámetros farmacocinéticos favorables de las formas de profármaco, cuando sea aplicable, en la administración de los presentes compuestos a un sitio objetivo dentro del organismo anfitrión o paciente para maximizar el efecto deseado del compuesto. Los métodos reales de preparación de dichas formas de dosificación son conocidos o serán evidentes para los expertos en esta técnica; Por ejemplo, véase Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15ª Edición, 1975. La composición o formulación a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad del compuesto activo en una cantidad eficaz para aliviar los síntomas del sujeto que está siendo tratado. Aunque los niveles de dosificación humanos todavía no se han optimizado para los compuestos de la invención, generalmente, una dosis diaria es desde aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. La cantidad de compuesto activo administrado dependerá, por supuesto, del sujeto y el estado patológico que se esté tratando, la gravedad de la afección, la forma y esquema de administración y el juicio del médico que prescribe. Para los propósitos de la presente invención, una cantidad eficaz profiláctica o preventiva de las composiciones de acuerdo con la presente invención (es decir, una cantidad que reduce sustancialmente el riesgo de que un paciente sucumba a un estado o condición de enfermedad o que empeore el estado o condición de enfermedad) cae dentro del mismo rango de concentración como se indicó anteriormente para cantidades terapéuticamente efectivas y es usualmente la misma que una cantidad terapéuticamente efectiva. En algunas realizaciones de la presente invención, se administran uno o más compuestos de fórmula (I) en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos. La frase “en combinación”, como se utiliza aquí, se refiere a agentes que se administran simultáneamente a un sujeto. Se apreciará que se considera que dos o más agentes se administran “en combinación” cada vez que un sujeto está expuesto simultáneamente a ambos (o más) de los agentes. Cada uno de los dos o más agentes se puede administrar de acuerdo con un esquema diferente; no se requiere que se administren dosis individuales de diferentes agentes al mismo tiempo, o en la misma composición. Más bien, mientras ambos (o más) agentes permanezcan en el cuerpo del sujeto, se consideran que se administran “en combinación”.
Ejemplos
Los Ejemplos 1 a 50 adelante representan realizaciones individuales de esta invención
Procedimiento general D para acoplamiento Sonogashira con PdCl2(CH3CN)2:
A temperatura ambiente y bajo una atmósfera inerte, el grupo funcional bromuro (1 eq.) se colocó en un tubo Schlenk, seguido por la adición de PdCl2(CH3CN)2 (0.08 eq.), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (0.16 eq.) y Cs2CO3
(2.6 eq.). El tubo se evacuó y se llenó de nuevo con argón (esto se repitió tres veces adicionales). Se agregó acetonitrilo (1 mL) y luego se inyectó el alquino (2 eq.). Se permitió que la mezcla de reacción fuera agitada a 90°C durante la
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(CH), 128.7 (CH), 127.8 (CH), 126.2 (CH), 124.1 (C), 123.5 (C), 109.0 (CH), 90.0 (C), 89.5 (C), 62.7 (CH2), 55.3 (CH2),
53.2 (CH2), 46.2 (CH3). HRMS [M+H]+ C30H29N4OS: Calculado 493.2057 encontrado 493.2059. Pureza: 97.6%. Ejemplo 2: 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-N-(4-(3-(p-toliletinil)fenil)tiazol-2-il) benzamida
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5 De acuerdo con el procedimiento general D utilizando N-(4-(3-bromofenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida (30 mg, 0.063 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 85:15) proporcionó el producto (13.2 mg, 42%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 1.5,1.5 Hz, 1H, Har), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Har), 7.73 (ddd, J = 7.7, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47 -7.40 (m, 6H, Har), 7.34 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H, Har), 7.23 (s, 1H, Har), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Har), 3.56 (s, 2H, CH2), 2.51 (bs, 8H, 4xCH2), 2.38
10 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3). 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 165.0 (C), 158.9 (C), 149.6 (C), 144.3 (C), 138.9 (C), 134.7 (C), 131.9 (CH), 131.3 (CH), 130.9 (C), 129.7 (CH), 129.5 (CH), 129.5 (CH), 129.1 (CH), 109.0 (CH), 90.2 (C), 88.9 (C),
62.7 (CH2), 55.3 (CH2), 53.1 (CH2), 46.1 (CH3), 21.9 (CH3). HRMS [M+H]+ C31H31N4OS: Calculado 507.2213 encontrado 507.2226. Pureza: 96.6%.
Ejemplo 3: N-(4-(3-((4-metoxifenil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida
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De acuerdo con el procedimiento general D utilizando N-(4-(3-bromofenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida (30 mg, 0.063 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 85:15) proporcionó el producto (15.2 mg, 47%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 1.5,
1.5 Hz, 1H, Har), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Har), 7.69 (dd, J = 7.8, 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Har), 7.41
20 7.36 (m, 3H, Har), 7.30 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H, Har), 7.22 (s, 1H, Har), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Har), 3.83 (s, 3H, CH3),
3.53 (s, 2H, CH2), 2.49 (bs, 8H, 4xCH2), 2.31 (s, 3H, CH3). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 165.2 (C), 160.0 (C), 159.1 (C),
149.6 (C), 144.2 (C), 134.6 (C), 133.4 (CH), 131.1 (CH), 131.0 (C), 129.6 (CH), 129.4 (CH), 129.0 (CH), 127.8 (CH),
125.8 (CH), 124.3 (C), 115.6 (C), 114.4 (CH), 108.9 (CH), 90.1 (C), 88.2 (C), 62.7 (CH2), 55.6 (CH3), 55.3 (2xCH2), 53.1 (2xCH2), 46.1 (CH3). HRMS [M+H]+ C31H31N4O2S: Calculado 523.2162 encontrado 523.2157. Pureza: 100%.
25 Ejemplo 4: N-(4-(4-metil-3-(feniletinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida
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imagen13
De acuerdo con el procedimiento general D utilizando N-(4-(3-bromo-4-metilfenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1il)metil) benzamida (30 mg, 0.062 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 85:15) proporcionó el producto (12 mg, 36%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J =
5 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Har), 7.63 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H, Har), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Har), 7.45 (d, J =
8.2 Hz, 2H, Har), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Har), 7.17 (s, 1H, Har), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Har), 3.84 (s, 3H, CH3), 3.57 (s, 2H, CH2), 2.53 (bs, 8H, 4xCH2), 2.51 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 164.83 (C), 160.02 (C), 158.70 (C), 149.79 (C), 144.23 (C), 140.07 (C), 133.33 (2xCH), 132.21 (C), 131.03 (C), 130.17 (CH), 129.76 (2xCH),
129.62 (CH), 127.79 (2xCH), 125.88 (CH), 124.14 (C), 115.91 (C), 114.40 (2xCH), 108.14 (CH), 93.93 (C), 87.21 (C),
10 62.68 (CH2), 55.68 (CH3), 55.27 (2xCH2), 53.08 (2xCH2), 46.06 (CH3), 20.87 (CH3). HRMS [M+H]+ C32H32N4OS: Calculado 537.2319 encontrado 537.2324. Pureza: 89.3%.
Ejemplo 7: N-(4-(4-metil-3-((2-(trifluorometil)fenil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida
imagen14
De acuerdo con el procedimiento general D utilizando N-(4-(3-bromo-4-metilfenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1
15 il)metil) benzamida (30 mg, 0.062 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 85:15) proporcionó el producto (19.6 mg, 56%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Har), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Har), 7.70 (dd, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H, Har), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H, Har),
7.55 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H, Har), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Har), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Har), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H,
Har), 7.18 (s, 1H, Har), 3.54 (s, 2H, CH2), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.48 (bs, 8H, 4xCH2), 2.31 (s, 3H, CH3). 13C RMN (101 20 MHz, CDCl3) δ 165.05 (C), 159.00 (C), 149.56 (C), 144.26 (C), 140.75 (C), 134.35 (CH), 132.25 (C), 131.81 (CH),
131.49 (q, J = 30.4 Hz, C), 131.00 (C), 130.29 (CH), 130.07 (CH), 129.67 (2xCH), 128.30 (CH), 127.80 (2xCH), 126.77 (CH), 126.24 (q, J = 5.6 Hz, CH), 123.98 (d, J = 273.4 Hz, C), 123.23 (C), 122.00 (C), 108.32 (CH), 94.10 (C), 89.60 (C),
62.70 (CH2), 55.28 (2xCH2), 53.21 (2xCH2), 46.13 (CH3), 20.67 (CH3). HRMS [M+H]+ C32H30F3N4OS: Calculado 575.2087 encontrado 575.2069. Pureza: 92.9%.
25 Ejemplo 8: N-(4-(3-((2-metoxifenil)etinil)-4-metilfenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida
15
imagen15
De acuerdo con el procedimiento general D utilizando N-(4-(3-bromo-4-metilfenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1il)metil) benzamida (30 mg, 0.062 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 85:15) proporcionó el producto (17.1 mg, 52%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J 5 = 1.6 Hz, 1H, Har), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Har), 7.63 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H, Har), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H, Har),
7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Har), 7.35 -7.29 (m, 1H, Har), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Har), 7.17 (s, 1H, Har), 6.96 (dd, J = 7.6,
7.6 Hz, 1H, Har), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Har), 3.93 (s, 3H, CH3), 3.56 (s, 2H, CH2), 2.53 (s, 3H, CH3), 2.50 (bs, 8H, 4xCH2), 2.32 (s, 3H, CH3). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 165.0 (C), 160.3 (C), 158.8 (C), 149.8 (C), 144.2 (C), 140.4 (C),
133.7 (CH), 132.1 (C), 131.0 (C), 130.1 (CH), 130.1 (CH), 129.7 (2xCH), 129.6 (CH), 127.8 (2xCH), 126.1 (CH), 120.8
10 (CH), 113.0 (C), 111.1 (CH), 108.1 (CH), 92.6 (C), 90.3 (C), 62.7 (CH2), 56.2 (CH3), 55.2 (2xCH2), 53.1 (2xCH2), 46.1 (CH3), 20.8 (CH3). HRMS [M+H]+ C33H33N4OS: Calculado 537.2319 encontrado 537.2303. Pureza: 96.9%.
Ejemplo 9: N-(4-(3-((4-fluorofenil)etinil)-4-metilfenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida
imagen16
De acuerdo con el procedimiento general D utilizando N-(4-(3-bromo-4-metilfenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1
15 il)metil) benzamida (30 mg, 0.062 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 85:15) proporcionó el producto (15.4 mg, 52%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Har), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Har), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H, Har), 7.57 -7.50 (m, 2H, Har), 7.43 (d, J =
8.2 Hz, 2H, Har), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Har), 7.17 (s, 1H, Har), 7.09 -7.04 (m, 2H, Har), 3.56 (s, 2H, CH2), 2.54 (bs, 8H, 4xCH2), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 164.92 (C), 162.88 (d, J = 249.4 Hz, C),
20 158.88 (C), 149.65 (C), 144.26 (C), 140.20 (C), 133.74 (d, J = 8.3 Hz, 2xCH), 132.26 (C), 130.99 (C), 130.01 (d, J = 44.7 Hz, 2xCH), 129.73 (2xCH), 127.80 (2xCH), 126.27 (CH), 123.63 (C), 119.84 (C), 116.04 (d, J = 22.1 Hz, 2xCH), 108.24 (CH), 92.78 (C), 88.17 (C), 62.70 (CH2), 55.24 (2xCH2), 53.15 (2xCH2), 46.07 (CH3), 20.83 (CH3). HRMS [M+H]+ C31H30FN4OS: Calculado 525.2119 encontrado 525.2116. Pureza: 96.1%.
Ejemplo 10: N-(4-(3-metil-4-(p-toliletinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida
16
imagen17
De acuerdo con el procedimiento general D utilizando N-(4-(3-metil-4-bromofenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1il)metil) benzamida (23 mg, 0.047 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 85:15) proporcionó el producto (14.2 mg, 58%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (bs, 5 1H, Har), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Har), 7.64 (bs, 1H, Har), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H, Har), 7.48 -7.37 (m, 5H, Har),
7.21 (s, 1H, Har), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Har), 3.53 (s, 2H, CH2), 2.51 (s, 3H, CH3), 2.47 (bs, 8H, 4xCH2), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 165.0 (C), 158.9 (C), 150.0 (C), 144.4 (C), 140.8 (C), 138.7 (C),
134.0 (C), 132.4 (CH), 131.7 (2xCH), 130.9 (C), 129.7 (2xCH), 129.5 (2xCH), 127.7 (2x CH), 127.2 (CH), 123.5 (CH),
123.2 (C), 120.7 (C), 108.9 (CH), 94.8 (C), 88.0 (C), 62.7 (CH2), 55.4 (2xCH2), 53.4 (2xCH2), 46.3 (CH3), 21.9 (CH3), 10 21.2 (CH3). HRMS [M+H]+ C32H33N4OS: Calculado 521.2370 encontrado 521.2373. Pureza: 97.8%.
Ejemplo 11: N-(4-(3-metil-4-((2-(trifluorometil)fenil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida
imagen18
De acuerdo con el procedimiento general D utilizando N-(4-(3-metil-4-bromofenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1il)metil) benzamida (23 mg, 0.047 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 15 85:15) proporcionó el producto (16.1 mg, 60%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (bs, 1H, NH), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Har), 7.73 -7.64 (m, 1H, Har), 7.60 -7.37 (m, 6H, Har), 7.23 (s, 1H, Har), 3.53 (s, 2H, CH2), 2.52 (s, 3H, CH3), 2.47 (bs, 8H, 4xCH2), 2.29 (s, 3H, CH3). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 165.1 (C), 158.9 (C),
149.8 (C), 144.4 (C), 141.3 (C), 134.8 (C), 134.2 (CH), 132.9 (CH), 131.8 (CH), 131.4 (q, J = 30.3 Hz, C), 130.8 (C),
129.7 (2xCH), 128.2 (CH), 127.7 (2xCH), 127.4 (CH), 126.2 (q, J = 5.3 Hz, CH), 124.0 (d, J = 273.2 Hz, C), 123.5 (CH), 20 122.4 (C), 122.0 (q, J = 2.0 Hz, C), 109.3 (CH), 94.3 (C), 90.2 (C), 62.7 (CH2), 55.4 (2xCH2), 53.5 (2xCH2), 46.3 (CH3),
21.0 (CH3). HRMS (ESI) [M+H]+ C32H30F3N4OS: Calculado 575.2087 encontrado 575.2085. Pureza: 97.8%.
Ejemplo 12: 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-N-(4-(3-((2-(trifluorometil)fenil)etinil)fenil)tiazol-2-il benzamida
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imagen19
De acuerdo con el procedimiento general D utilizando N-(4-(3-bromofenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida (28 mg, 0.059 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 85:15) proporcionó el producto (4.8 mg, 15%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (bs, 1H, NH),
5 8.01 (d, J = 1.5,1.5 Hz, 1H, Har), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Har), 7.81 (ddd, J = 7.8, 2.7, 1.3 Hz, 1H, Har), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Har), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Har), 7.57 -7.45 (m, 5H, Har), 7.45 -7.38 (m, 2H, Har), 7.25 (s, 1H, Har), 3.59 (s, 2H, CH2), 2.55 b(s, 8H, 4xCH2), 2.37 (s, 3H, CH3). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 164.7 (C), 158.6 (C), 149.5 (C), 144.3 (C), 134.9 (C), 134.1 (CH), 131.9 (q, J = 30.4 Hz, C), 131.8 (CH), 131.6 (CH), 131.0 (C), 129.8 (2xCH), 129.6 (CH),
129.2 (CH), 128.4 (CH), 127.8 (2xCH), 126.8 (CH), 126.3 (q, J = 5.2 Hz, CH), 124.0 (d, J = 273.3 Hz, C), 123.6 (C),
10 121.8 (d, J = 2.1 Hz, C), 109.1 (CH), 95.0 (C), 85.9 (C), 62.6 (CH2), 55.2 (2xCH2), 53.0 (2xCH2), 46.0 (CH3). HRMS (ESI) [M+H]+ C31H28F3N4OS: Calculado 561.1903 encontrado 561.1930. Pureza: 97.0%.
Ejemplo 13: N-(4-(3,4-bis((2-(trifluorometil)fenil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida
imagen20
De acuerdo con el procedimiento general E utilizando N-(4-(4-bromo-3-clorofenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1
15 il)metil) benzamida (30 mg, 0.059 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 85:15) proporcionó el producto (17.4 mg, 41%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H, Har), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Har), 7.78 -7.67 (m, 5H, Har), 7.58 -7.48 (m, 3H, Har), 7.47 -7.38 (m, 4H, Har), 7.30 (s, 1H, Har), 3.54 (s, 2H, CH2), 2.48 (s, 8H, 4xCH2), 2.30 (s, 3H, CH3). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 165.2 (C), 159.1 (C), 148.8 (C), 144.5 (C), 134.7 (C), 134.5 (CH), 134.3 (CH), 133.3 (CH), 131.8 (q, J = 30.7 Hz, 2xC), 131.8
20 (d, J = 1.5 Hz, 2xCH), 130.9 (C), 130.2 (CH), 129.7 (2xCH), 128.5 (d, J = 7.0 Hz, 2xCH), 127.8 (2xCH), 126.3 (CH),
126.2 (q, J = 5.1 Hz, 2xCH), 125.7 (C), 124.6 (C), 123.9 (d, J = 273.4 Hz, 2xC), 121.8 -121.6 (m, 2xC), 110.0 (CH), 93.7 (d, J = 0.7 Hz, C), 93.5 (C), 90.4 (C), 89.7 (C), 62.7 (CH2), 55.3 (2xCH2), 53.3 (2xCH2), 46.2 (CH3). HRMS [M+H]+ C40H31F6N4OS: Calculado 729.2117 encontrado 729.2094. Pureza: 89.0%.
Ejemplo 14: N-(4-(4-metil-3-((triisopropilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida
18
imagen21
De acuerdo con el procedimiento general G utilizando N-(4-(3-bromo-4-metilfenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1il)metil) benzamida (30 mg, 0.062 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 9:1) proporcionó el producto (27.3 mg, 75%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H, Har),
5 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Har), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H, Har), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Har), 7.17 -7.12 (m, 2H, Har),
3.52 (s, 2H, CH2), 2.47 (bs, 8H, 4xCH2), 2.43 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 1.14 (s, 21H, 3xCH(CH3)2). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 165.1 (C), 158.9 (C), 149.6 (C), 144.1 (C), 140.6 (C), 132.1 (C), 131.1 (C), 130.1 (CH), 130.0 (CH), 129.6 (2xCH), 127.8 (2xCH), 126.1 (CH), 124.0 (C), 108.2 (CH), 105.8 (C), 95.12 (C), 62.7 (CH2), 55.3 (2xCH2), 53.2 (2xCH2),
46.1 (CH3), 21.0 (CH3), 19.0 (6xCH3), 11.6 (3xCH). HRMS [M+H]+ C34H47N4OSSi: Calculado 587.3234 encontrado 10 587.3207. Pureza: 98.8%.
Ejemplo 15: N-(4-(3-metil-4-((triisopropilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida
imagen22
De acuerdo con el procedimiento general G utilizando N-(4-(4-bromo-3-metilfenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1
il)metil) benzamida (26 mg, 0.053 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 9:1) 15 proporcionó el producto (10.9 mg, 35%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7.86 (d, J = 8.3
Hz, 2H, Har), 7.63 (s, 1H, Har), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H, Har), 7.46 -7.39 (m, 3H, Har), 7.19 (s, 1H, Har), 3.56 (s,
2H, CH2), 2.54 (bs, 8H, 4xCH2), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 1.15 (s, 21H, 3xCH(CH3)2). 13C RMN (101 MHz,
CDCl3) δ 164.8 (C), 158.7 (C), 150.0 (C), 144.2 (C), 141.3 (C), 134.2 (C), 133.0 (CH), 131.0 (C), 129.7 (2xCH), 127.7
(2xCH), 127.2 (CH), 123.4 (CH), 123.3 (C), 109.0 (CH), 106.0 (C), 95.9 (C), 62.6 (CH2), 55.2 (2xCH2), 52.9 (2xCH2), 46.0 20 (CH3), 21.4 (CH3), 19.0 (6xCH3), 11.7 (3xCH). HRMS [M+H]+ C34H47N4OSSi: Calculado 587.3234 encontrado 587.3211.
Pureza: 98.4%.
Ejemplo 16: N-(4-(3,4-bis((triisopropilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) benzamida
19
imagen23
De acuerdo con el procedimiento general H utilizando N-(4-(4-bromo-3-clorofenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1il)metil) benzamida (26 mg, 0.052 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 9:1) proporcionó el producto (29.3 mg, 75%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 1.6 5 Hz, 1H, Har), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Har), 7.60 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H, Har), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Har), 7.37 (d, J =
8.2 Hz, 2H, Har), 7.23 (s, 1H, Har), 3.52 (s, 2H, CH2), 2.46 (bs, 8H, 4xCH2), 2.30 (s, 3H, CH3), 1.14 (s, 42H, 6xCH(CH3)2). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 165.2 (C), 159.2 (C), 149.0 (C), 144.4 (C), 134.2 (CH), 134.0 (C), 131.0 (CH), 130.9 (C), 129.7 (2xCH), 127.8 (2xCH), 126.1 (C), 125.6 (CH), 125.2 (C), 109.6 (CH), 105.8 (C), 105.5 (C), 96.2 (C), 95.4 (C), 62.8 (CH2), 55.4 (2xCH2), 53.4 (2xCH2), 46.3 (CH3), 19.1 (6xCH3), 19.1 (6xCH3), 11.7 (3xCH), 11.7 (3xCH).
10 HRMS [M+H]+ C44H65N4OSSi2: Calculado 753.4412 encontrado 753.4398. Pureza: 87.3%.
Ejemplo 17: 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-N-(4-(3-((trietilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il) benzamida
imagen24
De acuerdo con el procedimiento general F utilizando N-(4-(3-bromofenil)tiazol-2-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)
benzamida (30 mg, 0.063 mmol). La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 9:1) 15 proporcionó el producto (9.6 mg, 29%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 -7.86 (m, 3H,
Har), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Har), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Har), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Har), 7.30 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz,
1H, Har), 7.20 (s, 1H, Har), 3.57 (s, 2H, CH2), 2.53 (bs, 8H, 4xCH2), 2.35 (s, 3H, CH3), 1.06 (t, J = 7.9 Hz, 9H,
3xCH2CH3), 0.69 (q, J = 7.9 Hz, 6H, 3xCH2CH3). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 164.9 (C), 158.8 (C), 149.5 (C), 144.3
(C), 134.6 (C), 131.9 (CH), 130.9 (C), 129.9 (CH), 129.8 (2xCH), 128.9 (CH), 127.8 (2xCH), 126.3 (CH), 124.1 (C), 109.0 20 (CH), 106.4 (C), 92.3 (C), 62.6 (CH2), 55.2 (2xCH2), 53.0 (2xCH2), 46.1 (CH3), 7.9 (3xCH2CH3), 4.8 (3xCH2CH3). HRMS
[M+H]+ C30H39N4OSSi: Calculado 531.2608 encontrado 531.2600. Pureza: 99.2%.
Ejemplo 18: 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-N-(4-(3-((trimetilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il) benzamida
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tres veces con DCM, y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (PE/EE 1:1) proporcionó el producto (189 mg, 65%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 11.61 (bs, 1H, NH), 7.79 -7.69 (m, 3H, Har),
7.57 -7.48 (m, 1H, Har), 7.33 -7.23 (m, 3H, Har), 7.18 (s, 1H, Har), 7.10 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H, Har), 4.44 (s, 2H, CH2). 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 165.2 (C), 159.9 (C), 148.7 (C), 142.6 (C), 136.1 (C), 131.8 (C), 131.1 (CH), 130.4 (CH), 129.4 (2xCH), 129.3 (CH), 128.2 (2xCH), 124.8 (CH), 123.0 (C), 109.5 (CH), 32.3 (CH2). HRMS [M+H]+ C17H13Br2N2OS: Calculado 450.9126 encontrado 450.9110.
2-((4-((4-(3-bromofenil)tiazol-2-il)carbamoil)benzil)amino)acetato de isopropilo
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10 A una solución de 4-(bromometil)-N-(4-(3-bromofenil)tiazol-2-il) benzamida (60 g, 0.13 mmol), K2CO3 (53 mg, 0.38 mmol) en CH3CN a 0°C se agregó el cloruro de 2-isopropoxi-2-oxoetanaminio (22.3 mg, 0.145 mmol). La mezcla se agitó dos días a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de almohadilla de Celita, se lavó con DCM y se evaporó hasta secado. La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 95:5) proporcionó el producto (28.5 mg, 45%) como un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J= 1.7, 1.7 Hz, 1H,
15 Har), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 2H, Har), 7.65 (ddd, J= 7.8, 1.5, 1.1 Hz, 1H, Har), 7.37 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H, Har), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Har), 7.19 (s, 1H, Har), 7.18 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H, Har), 5.10 (Hept, J = 6.3 Hz, 1H, Har), 3.85 (s, 2H, CH2), 3.43 (s, 2H, CH2), 1.27 (s, 3H, (CH3)2CHO), 1.24 (s, 3H, (CH3)2CHO). 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 171.87 (C),
165.30 (C), 159.33 (C), 148.83 (C), 144.67 (C), 136.54 (C), 131.17 (C), 131.12 (CH), 130.47 (CH), 129.43 (CH), 128.87
(2xCH), 128.07 (2xCH), 124.82 (CH), 123.15 (C), 109.39 (CH), 69.02 ((CH3)2CHO), 52.97 (CH2), 50.57 (CH2), 22.17 20 ((CH3)2CHO). HRMS [M+H]+ C22H23BrN3O3S: Calculado 488.0624 encontrado 488.0638.
Actividad biológica
Ensayos bioquímicos y celulares
Los compuestos de la invención que se han probado en ensayo de quinasa in vitro con base en ELISA descrito anteriormente y en la proliferación celular de absorción de timidita tritiada en ensayo de células BAF3 tabulado en la
25 tabla adelante
Número de ejemplo
ALK WT IC50 (μM) ALK L1196M IC50 (μM) IC50 Parental (μM) NPM/ALK WT IC50 (μM) NPM/ALK L1196M IC50 (μM) Índice de selectividad (WT) Índice de selectividad (1196M)
1
71 5.6 4.7 1.4 0.69 3 7
2
82 5.8 5.5 0.85 2.6 6
2
3
45 4.8 2.3 0.67 1.4 3 2
4
50 6.4 5.3 2.4 2.3 2 2
5
83 2.7 5.3 1.9 2.3 3 2
6
>100 6.3 6.6 2.1 2.3 3 3
7
54 1.9 5.0 2.5 1.3 2 4
8
23 5.8 1.5 0.85 0.46 2 3
53
Número de ejemplo
ALK WT IC50 (μM) ALK L1196M IC50 (μM) IC50 Parental (μM) NPM/ALK WT IC50 (μM) NPM/ALK L1196M IC50 (μM) Índice de selectividad (WT) Índice de selectividad (1196M)
9
>100 8 4.0 2.3 0.90 2 4
10
15 2.6 3 1.1 0.29 3
10
11
20 2.4 3.2 2.4 0.16 1 20
12
12
1.7 1.8 2.1 0.14 1 13
13
3.3 0.3 3.1 5.6 0.57 1 5
14
1.3 0.71 7.8 2.2 6.2 4 1
15
0.64 0.60 14 1.2 7 12 2
16
0.54 0.54 >50 41 14 1 4
17
8.6 1.6 0.46 1.1 0.79 0 1
18
40 21 0.45 1.2 1.9 0 0
19
76 5.6 0.49 1.3 3.7 0 0
20
38 31 7.3 2.8 1.9 3 4
21
1.5 0.70 12 4.6 5.7 3 2
22
4.2 1.1 8.5 2.0 1.2 4 7
23
51 45 5.9 2.3 1.2 3 5
24
1.5 0.36 2.4 1.6 1.1 1 2
25
1.7 0.87 12 6.7 3.8 2 3
26
0.42 0.0446 11 8.7 9.4 1 1
27
0.4281 0.0331 2.3 1.6 1.4 1 2
28
2.127 0.0556 3.7 6.1 4.0 1 1
29
0.3854 0.0467 10.0 7.2 0.057 1 175
30
2.1 0.83 10 0.69 3.4 15 3
31
5.0 8.9 2.2 0.87 0.50 3 4
32
15 11 2.4 2.0 2.1 1 1
33
4.1 2.9 7.1 2.3 1.6 3 4
34
>100 >100 4.0 1.9 1.7 2 2
35
1.9 5.8 7.3 2.9 2.4 3 3
54

Claims (1)

  1. imagen1
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    imagen3
    imagen4
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