ES2666173T3 - Compuestos de 2,7-diazaespiro[3.5]nonano - Google Patents

Compuestos de 2,7-diazaespiro[3.5]nonano Download PDF

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Katrien PRINCEN
Koen DE WITTE
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero, enantiómero, racémico, o tautómero del mismo,**Fórmula** en la que, n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R21, y ciano; en la que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, o aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z1; L1 se selecciona del grupo que consiste en -SO2-, -CO-,**Fórmula** y ; en la que * representa donde L1 está unidos a L2; y ** representa donde L1 está unido al anillo de azetidina; y en la que, A1 es S u O; q es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3; L6 es -CO- o -SO2-, cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, - NR23C(O)R22, -R24-C(O)NR20R21, -NR23S(O)2R22, y -NR23C(O)NR20R21; en la que dos R2 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho anillo, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C>=O, C>=S, N>=O, N>=S, S>=O o S(O)2; R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R21, y ciano; y en la que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, o aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2; L2 es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);**Fórmula** en la que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R3 y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en la que, m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3; w es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3; L5 es un enlace sencillo, o se selecciona del grupo que consiste en -O-, y -NR12-; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C1-6; L3 se selecciona del grupo que consiste en -SO2-, -PO4- y -PO3-; L4 es un enlace sencillo o se selecciona del grupo que consiste en -(CR15R16)t-, -O-, y -NR17-; en la que, t es un número entero seleccionado de 1, 2 o 3; R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; o R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C1-6; en la que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en la que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo; cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, y ciano-alquilo C1-6; en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, o cianoalquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C>=O, C>=S, N>=O, N>=S, S>=O o S(O)2; cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, y ciano-alquilo C1-6;

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de 2,7-diazaespiro[3.5]nonano Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos derivados de 2,7-diazaespiro[3.5]nonano, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se define en el presente documento, que son útiles para tratar enfermedades relacionadas con el plegamiento erróneo de proteínas y en particular enfermedades neurodegenerativas o diabetes.
Antecedentes de la invención
Varios trastornos humanos denominados ariloidosas implican la acumulación y/o agregación de proteínas mal plegadas como una característica patológica y, por lo tanto, también se denominan enfermedades del plegamiento erróneo de proteínas. Más notablemente, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la diabetes tipo 2 son enfermedades comunes que implican la agregación aberrante de ariloide-p (Ap) y tau, alfa-sinucleína y precursor del polipéptido amiloide de islotes (IAPP), respectivamente. [Misfolded Proteins in Alzheimer’s Disease and Type II Diabetes, DeToma et al, 2012, Chem. Soc. Rev., 608-621]
El proceso o procesos que conducen al plegamiento erróneo y la agregación de proteínas generalmente se cree que son citotóxicos y, como tales, pueden contribuir a la degeneración o fallo de las células diana tales como neuronas en el caso de trastornos cerebrales tales como enfermedad de Alzheimer y Parkinson o función de célula beta en el caso de diabetes tipo 2.
Aunque las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson y los trastornos metabólicos tales como la diabetes tipo 2 afectan a diferentes tejidos (cerebro y páncreas respectivamente), se ha demostrado que comparten factores de riesgo similares [Janson J, Laedtke T, Parisi JE, O'Brien P, Petersen RC, Butler PC. Diabetes. 2004; 53:474-481]. Además, el mecanismo subyacente a la propia agregación de proteínas, a pesar de que implica proteínas diferentes a través de diferentes indicaciones, tiene denominadores comunes. [Common Structure of Soluble Amyloid Oligomers Implies Common Mechanism of Pathogenesis; Rakez Kayed1,Elizabeth Head2,Jennifer L. Thompson1, Theresa M. McIntire3,Saskia C. Milton1, Carl W. Cotman2, Charles G. Glabel; Science 18 de abril de 2003: Vol 300 n° 5618 págs. 486-489;]. Estas características mecánicas observadas entre los trastornos de plegamiento erróneo de proteínas indican que se espera que las intervenciones terapéuticas destinadas a preservar la integridad celular sean eficaces frente a una diversidad de trastornos que implican la agregación de proteínas. Sin embargo, el mecanismo preciso en cuanto a las rutas y los procesos implicados en la degeneración celular y la agregación de proteínas es aún muy elusivo. Por lo tanto, en ausencia de información mecanicista detallada sobre el mecanismo molecular involucrado, el uso de ensayos fenotípicos para identificar moléculas pequeñas que conservan la integridad celular en modelos celulares y animales de ariloidosis es relevante para encontrar tratamientos eficaces para los pacientes que padecen ariloidosis tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y diabetes. De manera importante, dichos tratamientos alterarán fundamentalmente el transcurso de la enfermedad, ya que preservan la integridad celular de las células diana, tales como las neuronas y las células beta y, por lo tanto, se espera que modifiquen la enfermedad. Como tales, estos tratamientos no solo reducen temporalmente los síntomas de la enfermedad y, por lo tanto, abordan una importante necesidad médica actual.
Hasta la fecha, más allá de la administración de la dieta, la medicación para la diabetes tipo 2 se centra en minimizar las complicaciones diabéticas usando agentes hipoglucémicos orales y en una fase posterior de la enfermedad, la terapia de reemplazo de insulina.
Estos medicamentos pertenecen a cuatro clases principales:
- Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina por las células p pancreáticas. Son baratas y muestran pocos efectos secundarios, pero inducen aumento de peso y riesgo de hipoglucemia y se cree que precipitan el fallo de las células p productoras de insulina.
- Las biguanidas (de las cuales la metformina es la referencia) disminuyen la resistencia a la insulina y los
niveles de triglicéridos. Sin embargo, inducen problemas gastrointestinales y están contraindicados para las
personas con enfermedad renal o problemas cardíacos.
- Los inhibidores de alfa-glucosidasa reducen la absorbancia de glucosa por el intestino delgado. Sin embargo, es un tratamiento costoso con una dosificación inconveniente, lo que puede inducir problemas gastrointestinales.
- Las tiazolidindionas reducen la resistencia a la insulina activando PPAR-y en la grasa y el músculo. Sin
embargo, son caros y están asociados con el aumento de peso, el aumento del riesgo de insuficiencia
cardiaca, anemia y edema.
- Los análogos de GLP-1 estimulan la liberación de insulina por las células p pancreáticas de una manera
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dependiente de la glucosa, inhiben la liberación de glucagón por las células a y ralentizan el vaciado gástrico. Son caros, deben inyectarse y provocar náuseas.
- Los inhibidores de DPP-4 aumentan los niveles endógenos de GLP-1 y ejercen efectos similares a los
análogos de GLP-1. Hay sugerencias de un mayor riesgo de pancreatitis y cáncer de páncreas asociado con el uso de estos fármacos.
- Los inhibidores de SGLT-2 aumentan la depuración de glucosa a través del riñón/orina. De esta clase, la
canagliflozina entró recientemente en el mercado pero se asocia con efectos secundarios tales como un
mayor deseo de orinar y también se asocia con un mayor riesgo de infecciones vaginales por levaduras e infecciones del tracto urinario.
Con respecto a las enfermedades neurodegenerativas, los tratamientos se centran en retrasar el inicio, o reducir los síntomas existentes. Por ejemplo, los inhibidores de la colinesterasa y/o Memantina se administran a los pacientes con Alzheimer para retrasar la aparición de los síntomas cognitivos. Levodopa se administra a los pacientes con Parkinson para disminuir temporalmente los síntomas motores.
Por lo tanto, existe una gran necesidad de tratamientos que conserven y/o refuncionalicen las células afectadas en la amiloidosis para prevenir el desarrollo de síntomas asociados en los pacientes.
Compendio de la Invención
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I); o un estereoisómero, enantiómero, racémico, o tautómero del mismo,
imagen1
en la que,
n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R21, y ciano; en la que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, o aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z1;
se
selecciona
del
grupo
que
consiste
en
-SO2-
imagen2
imagen3
-CO-
en la que * representa donde L1 está unidos a L2; y ** representa donde L1 está unido al anillo de azetidina; y en la que,
A1 es S o 0;
y
q es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3;
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L6 es -CO- o -SO2-;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo,
_ '19
SR , ciano, amino NR23C(O)R22,
-nr20r21,
R24-C(O)NR20R21,
-CO2R
22
"*20R21
C(O)R22 -S(O)R22, -S(O)2R
22
22
-SO2NR20R21,
23 ■ -C(°)nr ,23, C(O)2o 2-i.......................-2
-NR23S(O)2R22, y -NR23C(O)NR20R21; en la que dos R2 junto con el átomo al que
nitro, -
están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho anillo, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquil C1_6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6,
haloalquiloxi C1.6, amino, -NR20R21, y ciano; y en la que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, o aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2;
L es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);
imagen4
3
en la que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en la que,
m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3;
w es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3;
L5 es un enlace sencillo, o se selecciona del grupo que consiste en -O-, y -NR12-;
q 1R 1Q
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
o R y R junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros;
12
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C1-6;
L se selecciona del grupo que consiste en -SO2-, -PO4- y -PO3-;
L4 es un enlace sencillo o se selecciona del grupo que consiste en -(CR15R16)t-, -O-, y -NR17-; en la que t es un número entero seleccionado de 1,2 o 3;
1 C A Q A Q
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
1 fi 1 Q 1 Q
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
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50
o R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros;
R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C1-6;
en la que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en la que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, y ciano-alquilo C1.6;
en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroaril-alquilo C1.6, o ciano- alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1.6, y ciano-alquilo C1.6;
en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroaril-alquilo C1.6, o ciano- alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1.6;
en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1.6;
en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
o en la que R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5, 6, o 7 miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1.6;
en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1.6;
y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilideno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, arileno C6-12-alquileno C1-6*, heterociclileno, heteroarileno, heterociclilen- alquileno C1.6*, y heteroarileno-alquileno C1.6*; en los que * representa cuando R24 está unido a CO;
en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, arileno C6-12-alquileno C1-6, heterociclileno, heteroarileno, heterociclileno-alquileno C1.6, o heteroarileno-alquileno C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno,
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alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-2, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22, -c(o)NR20R21, -C(O)R22, - S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, -NR23C(O)R22, -R24-C(O)NR20R21, -NR23S(O)2R22, y -NR23C(O)NR20R21; en la
que dos Z1 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7
miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1.6, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, - S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, -NR23C(O)R22, -R24C(O)NR20R21, -NR23S(O)2R22, y NR23C(O)NR20R21; en la
que dos Z2 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7
miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
con la condición de que dicho compuesto no sea
N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
(1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona,
N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
o un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos.
De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención también incluye una composición farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención o una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N- (3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y N-(3- fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, o un solvato, hidrato, o sal farmarcéuticamente aceptable de los mismos.
De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención también incluye un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida, N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, 7-(metilsulfonil)-N-fenil- 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2- carboxamida, o un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o una composición farmacéutica de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, para su uso como un medicamento.
De acuerdo con un cuarto aspecto, la presente invención también incluye un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-
espiro[3.5]non-2-il}-metanona, N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3- cianofenil)-7-(metiisulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
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carboxamida, o un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos y/o enfermedades neurodegenerativas.
De acuerdo con un quinto aspecto, la presente invención también incluye un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-
espiro[3.5]non-2-il}-metanona, N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3- cianofenil)-7-(metiisulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida, o un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos por plegamiento erróneo de proteínas.
De acuerdo con un sexto aspecto, la presente invención también incluye un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-
espiro[3.5]non-2-il}-metanona, N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3- cianofenil)-7-(metiisulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida, o un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o una composición farmacéutica de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia multisistémica, enfermedad de Huntington, degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD), fibrosis quística, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia, hipoglucemia, deficiencia de gliceraldehído-3- fosfato deshidrogenasa, hiperinsulinismo, producción alterada de insulina, sensibilidad alterada a la insulina, síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina, obesidad, lipidosis, lipidosis cardiaca, dislipidemia, hígado graso, lipodistrofia, enfermedades cardiovasculares e hipertensión.
La presente invención también incluye un método para la preparación de los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la invención.
La presente invención se describirá ahora adicionalmente. En los siguientes párrafos, se definen diferentes aspectos de la invención con más detalle. Cada aspecto así definido se puede combinar con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente otra cosa. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa se puede combinar con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.
Las reivindicaciones independientes y dependientes establecen características particulares y preferidas de la invención. Las características de las reivindicaciones dependientes pueden combinarse con las características de las reivindicaciones independientes u otras dependientes según sea apropiado.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 representa en la Sección (A) un gráfico que representa el peso corporal no en ayunas de ratones db/db tratados con el compuesto 45 (Comp. 045) de la invención, en función de la duración del tratamiento en semanas. La Sección (B) es un gráfico que representa los niveles de glucosa en sangre de ratones db/db en ayunas tratados con el compuesto Comp. 045 de la invención, en función de la duración del tratamiento en semanas. La Sección (C) es un gráfico que representa los niveles de % de HbA1c de ratones db/db tratados con el compuesto Comp. 045 durante 4 semanas.
Descripción detallada de la invención
Antes de que se describa la presente invención, debe entenderse que esta invención no está limitada a procesos, métodos y compuestos particulares descritos, ya que dichos procesos, métodos y compuestos pueden, obviamente, variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente invención estará limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas.
Al describir los compuestos y procesos de la invención, los términos usados deben interpretarse de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que un contexto dicte otra cosa.
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el" o
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"la" incluyen referencias tanto en singular como en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. A modo de ejemplo, "un compuesto" significa un compuesto o más de un compuesto.
Los términos "que comprende", "comprende" y "comprendido por" como se usan en el presente documento son sinónimos de "que incluye", "incluye" o "que contiene", "contiene", y son inclusivos o abiertos y no excluyen miembros, elementos o etapas métodos adicionales, no enumerados. Los términos "que comprende", "comprende" y "compuesto por" también incluyen el término "que consiste en".
El término "aproximadamente" como se usa en el presente documento al referirse a un valor medible, tal como un parámetro, una cantidad, una duración temporal, y similares, significa incluir variaciones de +/-10 % o menos, preferiblemente +/-5 % o menos, más preferiblemente +/-1 % o menos, y aún más preferiblemente +/-0,1 % o menos de y desde el valor especificado, en la medida en que dicha variaciones son apropiadas para realizarse en la invención descrita. Debe apreciarse que el valor al que el modificador "aproximadamente" se refiere también se describe específicamente y preferiblemente.
Como se en el presente documento, el término "y/o," cuando se usa en una lista de dos o más elementos, significa que puede uno cualquiera de los artículos enumerados se puede emplear por sí mismo o cualquier combinación de dos o más de los artículos enumerados. Por ejemplo, si una lista se describe como que comprende el grupo A, B, y/o C, la lista puede comprender A en solitario; B en solitario; C en solitario; Ay B en combinación; Ay C en combinación, B y C en combinación; o A, B, y C en combinación.
La enumeración de intervalos numéricos por criterios de valoración incluye todos los números enteros y, cuando sea apropiado, fracciones subsumidas dentro de ese intervalo (por ejemplo, 1 a 5 puede incluir 1, 2, 3, 4 cuando se hace referencia, por ejemplo, a un número de elementos, y también puede incluir 1,5, 2, 2,75 y 3,80, cuando se refiere, por ejemplo, a mediciones). La enumeración de los criterios de valoración también incluye los propios valores del criterio de valoración (por ejemplo, de 1,0 a 5,0 incluye tanto 1,0 como 5,0). Cualquier intervalo numérico indicado en el presente documento pretende incluir todos los sub-intervalos incluidos en el mismo.
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización" significa que una función, estructura o característica particular que se describe en relación con la realización se incluye en al menos una realización de la presente invención. Por lo tanto, las aparición de la expresión "en una realización" en diversos varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refiere necesariamente a la misma realización, sino que puede. Además, las funciones, estructuras o características particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada, como sería evidente para un experto en la técnica a partir de esta descripción, en una o más realizaciones. Además, aunque algunas realizaciones descritas en el presente documento incluyen algunas, pero no otras características incluidas en otras realizaciones, se entiende que las combinaciones de características de diferentes realizaciones están dentro del alcance de la invención, y forman diferentes realizaciones, como se entenderá por los expertos en la técnica. Por ejemplo, en las siguientes reivindicaciones, puede usarse cualquiera de las realizaciones reivindicadas en cualquier combinación.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos usados en la descripción de la invención, incluyendo los términos técnicos y científicos, tienen el significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. A modo de orientación adicional, se incluyen las definiciones de los términos usados en la descripción para apreciar mejor las enseñanzas de la presente invención.
Cuando se describe la presente invención, los términos usados deben interpretarse de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que un contexto dicte otra cosa.
Los términos descritos anteriormente y otros usados en la memoria descriptiva se entenderán bien por los expertos en la técnica.
Siempre que el término "sustituido" se use en el presente documento, pretende indicar que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo indicado en la expresión que usa "sustituido" se reemplazan por una selección del grupo indicado, con la condición de que los átomos indicados no excedan la valencia normal, y que la sustitución dé como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción.
Cuando los grupos pueden estar sustituidos, dichos grupos pueden estar sustituidos con uno o más, y preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes. Los sustituyentes preferidos pueden seleccionarse de, pero sin limitación, por ejemplo, el grupo que comprende halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, alquiltio C1-6, ciano, amino, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, mono o dialquilamino C1-6, mono o dialquilaminocarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, y mono o di-alquilaminocarbonil C1-6-alquilo C1-6.
La terminología con respecto a un grupo químico "en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho grupo puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo donde dos o más átomos de hidrógeno en un átomo de carbono o heteroátomo de
dicho grupo se toman juntos para formar C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2. Como ejemplo, la terminología "un alquilo en el que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2", incluye, entre otros ejemplos, CHa-C(O)-CH2-, CHa-C(O)-, CH3-C(S)-CH2- y (CH3)2-CH2- C(O)-CH2-CH2-. Por ejemplo, la terminología "un heterociclilo de 5, 6, o 7 miembros en el que un átomo de carbono 5 o heteroátomo de dicho heterociclilo puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2", incluye, entre otros ejemplos, 6-oxo-1H-piridin-3-ilo, 2-oxo-1H-piridin-4-ilo, 6-tioxo-1H-piridin-3-ilo y 2-tioxo-1H-piridin-4-ilo.
El término "halo" o "halógeno" como un grupo o parte de un grupo es genérico para flúor, cloro, bromo, yodo.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "hidroxilo" o "hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere al grupo -OH.
10 El término "tiol" o "sulfuhidrilo" se refiere al grupo -SH.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere al grupo =O.
El término "nitro", como se usa en el presente documento, se refiere al grupo -NO2.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere al grupo -CN.
El término "carboxi" o "carboxilo" o "hidroxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere al grupo - 15 CO2H.
El término "aminocarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere al grupo -CO-NH2.
El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en la que n es un número mayor de o igual a 1. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica en el presente documento. En general, los grupos alquilo de esta invención 20 comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 5 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Cuando se usa un subíndice en el presente documento tras un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo nombrado puede contener. Por ejemplo, el término "alquilo C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbilo de fórmula -CnH2n+1 en la que n es un número que 25 varía de 1 a 6. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C1-6" incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados de entre 1 y 6 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, n-butilo, i-butilo y t-butilo); pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros. Por ejemplo, "alquilo C1-5" incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados de entre 1 y 5 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, n-butilo, i-butilo y t-butilo); pentilo y sus isómeros. Por ejemplo, "alquilo 30 C1-4" incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados de entre 1 y 4 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, n-butilo, i-butilo y t-butilo). Por ejemplo, "alquilo C1-3" incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados de entre 1 y 3 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye metilo, etilo, n-propilo, i-propilo. Un "alquilo C1-6 sustituido" se refiere a un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 3 sustituyentes, por ejemplo, 1, 2 o 3 sustituyentes) en cualquier punto de unión 35 disponible.
Cuando el sufijo "eno" se usa junto con un grupo alquilo, es decir "alquileno", éste pretende indicar el grupo alquilo como se define en el presente documento que tiene dos enlaces sencillos como puntos de unión a otros grupos. Como se en el presente documento, el término "alquileno C1-6", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a grupos alquilo C1-6 que son divalentes, es decir, con dos enlaces sencillos para la unión a dos grupos 40 diferentes. Los grupos alquileno pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), metilmetileno (-CH(CH3)-), 1-metil-etileno (-CH(CH3)-CH2-), n-propileno (-CH2-CH2-CH2-), 2-metilpropileno (-CH2- CH(CH3)-CH2-), 3-metilpropileno (-CH2-CH2-CH(CH3)-), n-butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2-metilbutileno (-CH2- CH(CH3)-CH2-CH2-), 4-metilbutileno (-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-), pentileno y sus isómeros de cadena, hexileno y sus 45 isómeros de cadena.
Cuando el término "alquilo" se usa como un sufijo después de otro término, como en "hidroxialquilo," pretende referirse a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o dos (preferiblemente uno) sustituyentes seleccionados del otro grupo nombrado específicamente, también como se define en el presente documento. Por lo tanto, el término "hidroxialquilo C1-6" se refiere a un grupo -Ra-OH en el que Ra es alquileno C1-6 50 como se define en el presente documento.
El término "haloalquilo C1-6" como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-6 que tiene el significado que se ha definido anteriormente en el que uno, dos, o tres átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno con un halógeno como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de dichos grupos haloalquilo C1-6 incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1 -trifluoroetilo y 55 similares.
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El término "alcoxi C1-6" o "alquiloxi C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -ORb en la que Rb es alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de alcoxi C1-6 adecuados incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec- butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El término "haloalcoxi C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula -O-Rc, en la que Rc es halo-alquilo C1-6 como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de haloalcoxi C1-6 adecuado incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2- fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, triclorometoxi, 2-bromoetoxi, pentafluoroetilo, 3,3,3- tricloropropoxi, 4,4,4-triclorobutoxi.
El término "alquenilo", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado, que puede ser lineal o ramificado, que comprende uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Cuando se usa un subíndice en el presente documento tras un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo nombrado puede contener. Por ejemplo, el término "alquenilo C2-6" se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado, que puede ser lineal o ramificado que comprende uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que comprende de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquenilo C2-4 incluye todos los grupos alquenilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 son etenilo, 2-propenilo,
2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y sus isómeros, 2-hexenilo y sus isómeros, 2,4-pentadienilo, y similares.
Cuando los grupos alquenilo como se definen en el presente documento son grupos divalentes que tienen enlaces sencillos para su unión a otros grupos, se denominan "alquenileno". Como se en el presente documento, el término "alquenileno C2-6", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a grupos alquenilo C2-6 que son divalentes, es decir, con dos enlaces sencillos para la unión a dos grupos diferentes.
El término "alqueniloxi C2-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -ORd en la que Rd es alquenilo C2-6 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "alquinilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado, que puede ser lineal o ramificado, que comprende uno o más triples enlaces carbono-carbono. Cuando se usa un subíndice en el presente documento tras un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo nombrado puede contener. Por ejemplo, el término "alquinilo C2-6" se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado, que puede ser lineal o ramificado, que comprende uno o más triples enlaces carbono- carbono y que comprende de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquinilo C2-4 incluye todos los grupos alquinilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo C2-6 incluyen etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y sus isómeros de cadena, 2-hexinilo y sus isómeros de cadena, y similares.
Cuando los grupos alquinilo como se definen en el presente documento son grupos divalentes que tienen enlaces sencillos para su unión a otros grupos, se denominan "alquinileno". Como se en el presente documento, el término "alquinileno C2-6", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a grupos alquinilo C2-6 que son divalentes, es decir, con dos enlaces sencillos para la unión a dos grupos diferentes.
El término "alquiniloxi C2-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -ORe en la que Re es alquinilo C2-6 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "cicloalquilo", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo cíclico, que es un grupo hidrocarbilo monovalente, saturado, que tiene 1 o más estructuras cíclicas, y que comprende de 3 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 9 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono; más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Cicloalquilo incluye todos los grupos hidrocarburo saturados que contienen 1 o más anillos, incluyendo grupos monocíclicos o bicíclicos. Los anillos adicionales de cicloalquilos multi- anillo pueden estar condensados, puenteados y/o unidos a través de uno o más átomos espiro. Cuando se usa un subíndice en el presente documento tras un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo nombrado puede contener. Por ejemplo, el término "cicloalquilo C3-8", un grupo alquilo cíclico que comprende de 3 a 8 átomos de carbono. Por ejemplo, el término "cicloalquilo C3-6", un grupo alquilo cíclico que comprende de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-12 incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptan-2ilo, (lS,4R)-norboman-2- ilo, (1R,4R)-norboman-2-ilo, (1S,4S)-norboman-2-ilo, (1R,4S)-norboman-2-ilo.
Cuando el sufijo "eno" se usa junto con un grupo cicloalquilo, es decir, cicloalquileno, éste pretende indicar el grupo cicloalquilo como se define en el presente documento que tiene dos enlaces sencillos como puntos de unión a otros grupos. Los ejemplos no limitantes de "cicloalquileno C3-8" incluyen 1,2-ciclopropileno, 1,1-ciclopropileno, 1,1- ciclobutileno, 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclopentileno, 1,1-ciclopentileno, y 1,4-ciclohexileno.
Cuando un grupo alquileno o cicloalquileno está presente, la conectividad con la estructura molecular de la que forma parte puede ser a través de un átomo de carbono común o átomo de carbono diferente. Para ilustrar esta aplicación de la nomenclatura del asterisco de esta invención, un grupo alquileno C3 puede ser, por ejemplo, *- CH2CH2CH2-*, *-CH(-CH2CH3)-* o *-CH2CH(-CH3)-*. De forma análoga, un grupo cicloalquileno C3 puede ser
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El término "cicloalquiloxi C6-12", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -ORf en la que Rf es cicloalquilo C3-12 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "arilo C6-12", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbilo poliinsaturado, aromático que tiene un único anillo (es decir, fenilo) o múltiples anillos aromáticos condensados entre sí (por ejemplo, naftilo), o unidos covalentemente, típicamente que contiene de 6 a 12 átomos; preferiblemente de 6 a 10, en el que al menos un anillo es aromático. El anillo aromático puede incluir opcionalmente de uno a dos anillos adicionales (cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo) condensados al mismo. Los ejemplos de arilo adecuado incluyen arilo C6-10, más preferiblemente arilo C6-8. Los ejemplos no limitantes de arilo C6-12 comprenden fenilo; bifenililo; bifenilenilo; o 1- o 2-naftanelilo; 1,2, 3, 4, 5- o 6-tetralinilo (también conocido como "1,2,3,4-tetrahidronaftaleno); 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8-azulenilo, 4, 5, 6 o 7-indenilo, 4 o 5-indanilo, 5, 6, 7 o 8-tetrahidronaftilo; 1,2,3,4-tetrahidronaftilo; y
1,4-dihidronaftilo; 1, 2, 3, 4 o 5-pirenilo. Un "arilo C6-12 sustituido" se refiere a un grupo arilo C6-12 que tiene uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3 sustituyentes, o de 1 a 2 sustituyentes), en cualquier punto de unión disponible.
Como se en el presente documento, el término "átomo espiro" se refiere al átomo que conecta dos estructuras cíclicas en un compuesto espiro. Los ejemplos no limitantes de átomos espiro incluyen átomos de carbono cuaternario. Como se en el presente documento, el término "compuesto espiro" se refiere a un compuesto bicíclico en el que los dos anillos están conectados a través de un átomo.
Cuando el sufijo "eno" se usa junto con un grupo arilo, es decir arileno, éste pretende indicar el grupo alquilo como se define en el presente documento que tiene dos enlaces sencillos como puntos de unión a otros grupos. Los grupos "arileno C6-12" adecuados incluyen 1,4-fenileno, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, bifenilileno, naftileno, indenileno, 1, 2, 5 o 6-tetralinileno, y similares. Cuando un átomo de carbono en un grupo arilo se reemplaza con un heteroátomo, el anillo resultante se denomina en el presente documento como un anillo de heteroarilo.
El término "ariloxi C6-12", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -ORg en la que Rg es arilo C6-12 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "aril C6-12-alquilo C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un alquilo C1-6 como se define en el presente documento, en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por al menos un arilo C6-12 como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de grupo aril C6-12-alquilo C1-6 incluyen bencilo, fenetilo, dibencilmetilo, metilfenilmetilo, 3-(2-naftil)-butilo, y similares.
El término "aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un arilo C6-12, en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por al menos un aril C6-12-alquilo C1-6 como se define en el presente documento.
El término "arileno C6-12-alquileno CW, como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -Rh-Ra- en la que Rh es arileno C6-12 como se define en el presente documento y Ra es alquileno C1-6 como se define en el presente documento.
El término "aril C6-12-alquiloxi CW, como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -O- Ra-Rg en la que Rg es arilo C6-12, y Ra es alquileno C1-6 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
Los términos "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" o "heterociclo", como un grupo o parte de un grupo, se refieren a grupos no aromáticos, completamente saturado o parcialmente insaturados cíclicos (por ejemplo, monocíclicos de 3 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o que comprenden un total de 3 a 10 átomos en el anillo) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono; en el que dicho anillo puede condensarse a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo. Cada anillo del grupo heterociclilo que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, donde los heteroátomos de N y S pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de N pueden estar opcionalmente cuaternizados; y en el que al menos un átomo de carbono de heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O. El grupo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o el sistema anular, cuando la valencia lo permita. Los anillos de heterociclos multi-anillo pueden estar condensados, puenteados y/o unidos a través de uno o más átomos espiro.
Los grupos heterocíclicos ejemplares no limitantes incluyen aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, piperidinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tietanilo, 2-imidazolinilo, pirazolidinil imidazolidinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, succinimidilo, 3H-indolilo, indolinilo, isoindolinilo, cromanilo (también conocido como 3,4-dihidrobenzo[b]piranilo), 2H-pirrolilo, 1 -pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 4H-quinolizinilo, 2-
oxopiperazinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 4H- piranilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, 2,5-dioximidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-
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oxopirrolodinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolin-1-ilo, tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidroisoquinolin-3-ilo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo, tiomorfolin- 4-ilo, tiomorfolin-4-ilsulfóxido, tiomorfolin-4-ilsulfona, 1,3-dioxolanilo, 1,4-oxatianilo, 1,4-ditianilo, 1,3,5-trioxanilo, 1H- pirrolizinilo, tetrahidro-1,1-dioxotiofenilo, N-formilpiperazinilo, y morfolin-4-ilo. El término "aziridinilo", como se usa en el presente documento, incluye aziridin-1-ilo y aziridin-2-ilo. El término "oxiranilo", como se usa en el presente documento, incluye oxiranil-2-ilo. El término "tiiranilo", como se usa en el presente documento, incluye tiiran-2-ilo. El término "azetidinilo", como se usa en el presente documento, incluye azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo y azetidin-3-ilo. El término "oxetanilo", como se usa en el presente documento, incluye oxetan-2-ilo y oxetan-3-ilo. El término "tietanilo", como se usa en el presente documento, incluye tietan-2-ilo y tietan-3-ilo. El término "pirrolidinilo", como se usa en el presente documento, incluye pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo. El término "tetrahidrofuranoílo", como se usa en el presente documento, incluye tetrahidrofurano-2-ilo y tetrahidrofurano-3-ilo. El término "tetrahidrotiofenilo", como se usa en el presente documento, incluye tetrahidrotiofen-2-ilo y tetrahidrotiofen-3-ilo. El término "succinimidilo", como se usa en el presente documento, incluye succinimid-1-ilo y succininmid-3-ilo. El término "dihidropirrolilo", como se usa en el presente documento, incluye 2,3-dihidropirrol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-2-ilo,
2,3-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidropirroM-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo y 2,5-dihidropirrol-5-ilo. El término "2H- pirrolilo", como se usa en el presente documento, incluye 2H-pirrol-2-ilo, 2H-pirrol-3-ilo, 2H-pirrol-4-ilo y 2H-pirrol-5- ilo. El término "3H-pirrolilo", como se usa en el presente documento, incluye 3H-pirrol-2-ilo, 3H-pirrol-3-ilo, 3H-pirrol- 4-ilo y 3H-pirrol-5-ilo. El término "dihidrofuranilo", como se usa en el presente documento, incluye 2,3-dihidrofuran-2- ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidrofuran-4-ilo, 2,3-dihidrofuran-5-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-dihidrofuran-3-ilo,
2,5-dihidrofuran-4-ilo y 2,5-dihidrofuran-5-ilo. El término "dihidrotiofenilo", como se usa en el presente documento, incluye 2,3-dihidrotiofen-2-ilo, 2,3-dihidrotiofen-3-ilo, 2,3-dihidrotiofen-4-ilo, 2,3-dihidrotiofen-5-ilo, 2,5-dihidrotiofen-2- ilo, 2,5-dihidrotiofen-3-ilo, 2,5-dihidrotiofen-4-ilo y 2,5-dihidrotiofen-5-ilo. El término "imidazolidinilo", como se usa en el presente documento, incluye imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo e imidazolidin-4-ilo. El término "pirazolidinilo", como se usa en el presente documento, incluye pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-3-ilo y pirazolidin-4-ilo. El término "imidazolinilo", como se usa en el presente documento, incluye imidazolin-1-ilo, imidazolin-2-ilo, imidazolin-4-ilo e imidazolin-5-ilo. El término "pirazolinilo", como se usa en el presente documento, incluye 1 -pirazolin-3-ilo, 1 -pirazolin-
4- ilo, 2-pirazolin-1-ilo, 2-pirazolin-3-ilo, 2-pirazolin-4-ilo, 2-pirazolin-5-ilo, 3-pirazolin-1-ilo, 3-pirazolin-2-ilo, 3-pirazolin-
3-ilo, 3-pirazolin-4-ilo y 3-pirazolin-5-ilo. El término "dioxolanilo" también conocido como "1,3-dioxolanilo", como se usa en el presente documento, incluye dioxolan-2-ilo, dioxolan-4-ilo y dioxolan-5-ilo. El término "dioxolilo" también conocido como "1,3-dioxolilo", como se usa en el presente documento, incluye dioxol-2-ilo, dioxol-4-ilo y dioxol-5-ilo. El término "oxazolidinilo", como se usa en el presente documento, incluye oxazolidin-2-ilo, oxazolidin-3-ilo, oxazolidin-4-ilo y oxazolidin-5-ilo. El término "isoxazolidinilo", como se usa en el presente documento, incluye isoxazolidin-2-ilo, isoxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-4-ilo e isoxazolidin-5-ilo. El término "oxazolinilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-oxazolinil-2-ilo, 2-oxazolinil-4-ilo, 2-oxazolinil-5-ilo, 3-oxazolinil-2-ilo, 3-oxazolinil-4-ilo, 3-oxazolinil-5-ilo, 4-oxazolinil-2-ilo, 4-oxazolinil-3-ilo, 4-oxazolinil-4-ilo y 4-oxazolinil-5-ilo. El término "isoxazolinilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-isoxazolinil-3-ilo, 2-isoxazolinil-4-ilo, 2-isoxazolinil-5-ilo, 3- isoxazolinil-3-ilo, 3-isoxazolinil-4-ilo, 3-isoxazolinil-5-ilo, 4-isoxazolinil-2-ilo, 4-isoxazolinil-3-ilo, 4-isoxazolinil-4-ilo y 4- isoxazolinil-5-ilo. El término "tiazolidinilo", como se usa en el presente documento, incluye tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-3- ilo, tiazolidin-4-ilo y tiazolidin-5-ilo. El término "isotiazolidinilo", como se usa en el presente documento, incluye isotiazolidin-2-ilo, isotiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-4-ilo e isotiazolidin-5-ilo. El término "tiazolinilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-tiazolinil-2-ilo, 2-tiazolinil-4-ilo, 2-tiazolinil-5-ilo, 3-tiazolinil-2-ilo, 3-tiazolinil-4-ilo, 3- tiazolinil-5-ilo, 4-tiazolinil-2-ilo, 4-tiazolinil-3-ilo, 4-tiazolinil-4-ilo y 4-tiazolinil-5-ilo. El término "isotiazolinilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-isotiazolinil-3-ilo, 2-isotiazolinil-4-ilo, 2-isotiazolinil-5-ilo, 3-isotiazolinil-3-ilo,
3- isotiazolinil-4-ilo, 3-isotiazolinil-5-ilo, 4-isotiazolinil-2-ilo, 4-isotiazolinil-3-ilo, 4-isotiazolinil-4-ilo y 4-isotiazolinil-5-ilo. El término "piperidilo" también conocido como "piperidinilo", como se usa en el presente documento, incluye piperid- 1-ilo, piperid-2-ilo, piperid-3-ilo y piperid-4-ilo. El término "dihidropiridinilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2-dihidropiridin-3-ilo, 1,2-dihidropiridin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-
5- ilo, 1,2-dihidropiridin-6-ilo, 1,4-dihidropiridin-1-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4-dihidropiridin-4- ilo, 2,3-dihidropiridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidropiridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6- ilo, 2,5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo, 2,5-dihidropiridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin-6- ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-dihidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidropiridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo y 3,4-dihidropiridin-6- ilo. El término "tetrahidropiridinilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo,
1.2.3.4- tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo,
1.2.3.4- tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-ilo,
1.2.3.6- tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo,
2.3.4.5- tetrahidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo y 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-ilo. El término "tetrahidropiranilo" también conocido como "oxanilo" o "tetrahidro-2H- piranilo", como se usa en el presente documento, incluye tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo y tetrahidropiran-
4- ilo. El término "2H-piranilo", como se usa en el presente documento, incluye 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H- piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo y 2H-piran-6-ilo. El término "4H-piranilo", como se usa en el presente documento, incluye 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-ilo y 4H-piran-4-ilo. El término "3,4-dihidro-2H-piranilo", como se usa en el presente documento, incluye 3,4-dihidro-2H-piran-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-piran-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,4-dihidro-2H- piran-5-ilo y 3,4-dihidro-2H-piran-6-ilo. El término "3,6-dihidro-2H-piranilo", como se usa en el presente documento, incluye 3,6-dihidro-2H-piran-2-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-3-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-5-ilo y
3.6- dihidro-2H-piran-6-ilo. El término "tetrahidrotiofenilo", como se usa en el presente documento, incluye tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidrotiofenil-3-ilo y tetrahidrotiofenil-4-ilo. El término "2H-tiopiranilo", como se usa en el
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presente documento, incluye 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo y 2H-tiopiran-6-ilo. El término "4H-tiopiranilo", como se usa en el presente documento, incluye 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo y 4H- tiopiran-4-ilo. El término "3,4-dihidro-2H-tiopiranilo", como se usa en el presente documento, incluye 3,4-dihidro-2H- tiopiran-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-tiopiran-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-ilo, 3,4-dihidro-2H-tiopiran-5-ilo y 3,4-dihidro-2H- tiopiran-6-ilo. El término "3,6-dihidro-2H-tiopiranilo", como se usa en el presente documento, incluye 3,6-dihidro-2H- tiopiran-2-ilo, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-3-ilo, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-5-ilo y 3,6-dihidro-2H- tiopiran-6-ilo. El término "piperazinilo" también conocido como "piperazidinilo", como se usa en el presente documento, incluye piperazin-1-ilo y piperazin-2-ilo. El término "morfolinilo", como se usa en el presente documento, incluye morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo y morfolin-4-ilo. El término "tiomorfolinilo", como se usa en el presente documento, incluye tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo y tiomorfolin-4-ilo. El término "dioxanilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,2-dioxan-3-ilo, 1,2-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo y
1,4-dioxan-2-ilo. El término "ditianilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,2-ditian-3-ilo, 1,2-ditian-4-ilo, 1,3-ditian-2-ilo, 1,3-ditian-4-ilo, 1,3-ditian-5-ilo y 1,4-ditian-2-ilo. El término "oxatianilo", como se usa en el presente documento, incluye oxatian-2-ilo y oxatian-3-ilo. El término "trioxanilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,2,3-trioxan-4-ilo, 1,2,3-trioxan-5-ilo, 1,2,4-trioxan-3-ilo, 1,2,4-trioxan-5-ilo, 1,2,4-trioxan-6-ilo y 1,3,4-trioxan- 2-ilo. El término "azepanilo", como se usa en el presente documento, incluye azepan-1-ilo, azepan-2-ilo, azepan-1- ilo, azepan-3-ilo y azepan-4-ilo. El término "homopiperazinilo", como se usa en el presente documento, incluye homopiperazin-1-ilo, homopiperazin-2-ilo, homopiperazin-3-ilo y homopiperazin-4-ilo. El término "indolinilo", como se usa en el presente documento, incluye indolin-1-ilo, indolin-2-ilo, indolin-3-ilo, indolin-4-ilo, indolin-5-ilo, indolin-6-ilo, e indolin-7-ilo. El término "quinolizinilo", como se usa en el presente documento, incluye quinolizidin-1-ilo, quinolizidin- 2-ilo, quinolizidin-3-ilo y quinolizidin-4-ilo. El término "isoindolinilo", como se usa en el presente documento, incluye isoindolin-1-ilo, isoindolin-2-ilo, isoindolin-3-ilo, isoindolin-4-ilo, isoindolin-5-ilo, isoindolin-6-ilo, e isoindolin-7-ilo. El término "3H-indolilo", como se usa en el presente documento, incluye 3H-indol-2-ilo, 3H-indol-3-ilo, 3H-indol-4-ilo, 3H-indol-5-ilo, 3H-indol-6-ilo, e 3H-indol-7-ilo. El término "quinolizinilo", como se usa en el presente documento, incluye quinolizidin-1-ilo, quinolizidin-2-ilo, quinolizidin-3-ilo y quinolizidin-4-ilo. El término "quinolizinilo", como se usa en el presente documento, incluye quinolizidin-1-ilo, quinolizidin-2-ilo, quinolizidin-3-ilo y quinolizidin-4-ilo. El término "tetrahidroquinolinilo", como se usa en el presente documento, incluye tetrahidroquinolin-1-ilo, tetrahidroquinolin-2- ilo, tetrahidroquinolin-3-ilo, tetrahidroquinolin-4-ilo, tetrahidroquinolin-5-ilo, tetrahidroquinolin-6-ilo, tetrahidroquinolin- 7-ilo y tetrahidroquinolin-8-ilo. El término "tetrahidroisoquinolinilo", como se usa en el presente documento, incluye tetrahidroisoquinolin-1-ilo, tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidroisoquinolin-3-ilo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo, tetrahidroisoquinolin-5-ilo, tetrahidroisoquinolin-6-ilo, tetrahidroisoquinolin-7-ilo y tetrahidroisoquinolin-8-ilo. El término "cromanilo", como se usa en el presente documento, incluye croman-2-ilo, croman-3-ilo, croman-4-ilo, croman-5-ilo, croman-6-ilo, croman-7-ilo y croman-8-ilo. El término "1H-pirrolizina", como se usa en el presente documento, incluye 1H-pirrolizin-1-ilo, 1H-pirrolizin-2-ilo, 1H-pirrolizin-3-ilo, 1H-pirrolizin-5-ilo, 1H-pirrolizin-6-ilo y 1H-pirrolizin-7-ilo. El término "3H-pirrolizina", como se usa en el presente documento, incluye 3H-pirrolizin-1-ilo, 3H-pirrolizin-2-ilo, 3H- pirrolizin-3-ilo, 3H-pirrolizin-5-ilo, 3H-pirrolizin-6-ilo y 3H-pirrolizin-7-ilo.
Cuando el sufijo "eno" se usa junto con un grupo heterociclilo; es decir "heterociclileno", éste pretende indicar el grupo heterociclilo como se define en el presente documento que tiene dos enlaces sencillos como puntos de unión a otros grupos.
El término "heterocicliloxi", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -O-Ri en la que Ri es heterociclilo como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "heterociclilalquiloxi C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula - O-Ra-Ri en la que Ri es heterociclilo, y Ra es alquileno C1-6 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "heterociclil-alquilo C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un alquilo C1-6 como se define en el presente documento, en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por al menos un heterociclilo como se define en el presente documento.
El término "heterociclilenoalquileno C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -Rj-Ra- en la que Rj es heterociclileno como se define en el presente documento y Ra es alquileno C1-6 como se define en el presente documento.
El término "heteroarilo" como un grupo o parte de un grupo, se refiere, pero sin limitación, a anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas anulares que contienen 1 o 2 anillos que pueden estar condensados entre sí o unidos covalentemente, que contienen típicamente de 5 a 6 átomos; al menos uno de los cuales es aromático, en los que uno o más átomos de carbono en uno o más de estos anillos pueden reemplazarse por átomos de N, O y/o S, donde los heteroátomos de N y S pueden oxidarse opcionalmente y los heteroátomos de N pueden estar opcionalmente cuaternizados, y en los que al menos un átomo de carbono de dicho heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O. Dichos anillos pueden condensarse a un arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de dicho heteroarilo, incluyen: pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, dioxinilo, tiazinilo, triazinilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, tieno[3,2-b]furanilo, tieno[3,2-b]tiofenilo, tieno[2,3-d][1,3]tiazolilo, tieno[2,3-d]imidazolilo, tetrazolo[1,5-a]piridinilo, indolilo, indolizinilo,
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isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indazolilo, benzoimidazolilo, 1,3- benzoxazolilo, 1,2-benzoisoxazolilo, 2,1-benzoisoxazolilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,2-benzoisotiazolilo, 2,1- benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3- benzotiadiazolilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, 2,3-dihidro-benzofuranilo, tienopiridinilo, purinilo, imidazo[1,2-
a] piridinilo, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ilo, 2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ilo, 2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 1,3- benzodioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo; preferiblemente dicho grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 1,3-benzodioxolilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, 2,3- dihidro-benzofuranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, tiofenilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, triazolilo y tiazolilo.
El término "pirrolilo" (también denominado azolilo), como se usa en el presente documento, incluye pirrol-1-ilo, pirrol- 2-ilo y pirrol-3-ilo. El término "furanilo" (también denominado "furilo"), como se usa en el presente documento, incluye furan-2-ilo y furan-3-ilo (también denominado furan-2-ilo y furan-3-ilo). El término "tiofenilo" (también denominado "tienilo"), como se usa en el presente documento, incluye tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo (también denominado tien-2-ilo y tien-3-ilo). El término "pirazolilo" (también denominado 1H-pirazolilo y 1,2-diazolilo), como se usa en el presente documento, incluye pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo. El término "imidazolilo", como se usa en el presente documento, incluye imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo e imidazol-5-ilo. El término "oxazolilo" (también denominado 1,3-oxazolilo), como se usa en el presente documento, incluye oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo. El término "isoxazolilo" (también denominado 1,2-oxazolilo), como se usa en el presente documento incluye isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, e isoxazol-5-ilo. El término "tiazolilo" (también denominado 1,3-tiazolilo), como se usa en el presente documento incluye tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo (también denominado 2-tiazolilo, 4- tiazolilo y 5-tiazolilo). El término "isotiazolilo" (también denominado 1,2-tiazolilo), como se usa en el presente documento, incluye isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, e isotiazol-5-ilo. El término "triazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 1H-triazolilo y 4H-1,2,4-triazolilo, "1H-triazolilo" incluye 1H-1,2,3-triazol-1-ilo, 1H-1,2,3-triazol-4- ilo, 1H-1,2,3-triazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo y 1H-1,2,4-triazol-5-ilo. "4H-1,2,4-triazolilo" incluye 4H-1,2,4-triazol-4-ilo, y 4H-1,2,4-triazol-3-ilo. El término "oxadiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5- oxadiazol-3-ilo y 1,3,4-oxadiazol-2-ilo. El término "tiadiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,2,3- tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo (también denominado furazan-3-ilo) y 1,3,4-tiadiazol-2-ilo. El término "tetrazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 1H- tetrazol-1-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, y 2H-tetrazol-5-ilo. El término "oxatriazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,2,3,4-oxatriazol-5-ilo y 1,2,3,5-oxatriazol-4-ilo. El término "tiatriazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,2,3,4-tiatriazol-5-ilo y 1,2,3,5-tiatriazol-4-ilo. El término "piridinilo" (también denominado "piridilo"), como se usa en el presente documento, incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo (también denominado 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo). El término "pirimidilo", como se usa en el presente documento, incluye pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, pirimid-5-ilo y pirimid-6-ilo. El término "pirazinilo", como se usa en el presente documento, incluye pirazin-2-ilo y pirazin-3-ilo. El término "piridazinilo, como se usa en el presente documento, incluye piridazin-3-ilo y piridazin-4-ilo. El término "oxazinilo" (también denominado "1,4-oxazinilo"), como se usa en el presente documento, incluye 1,4-oxazin-4-ilo y 1,4-oxazin-5-ilo. El término "dioxinilo" (también denominado "1,4- dioxinilo"), como se usa en el presente documento, incluye 1,4-dioxin-2-ilo y 1,4-dioxin-3-ilo. El término "tiazinilo" (también denominado "1,4-tiazinilo"), como se usa en el presente documento, incluye 1,4-tiazin-2-ilo, 1,4-tiazin-3-ilo,
1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-tiazin-5-ilo y 1,4-tiazin-6-ilo. El término "triazinilo", como se usa en el presente documento, incluye
1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo, 1,2,3-triazin-4-ilo y 1,2,3-triazin-5-ilo. El término "imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye imidazo[2,1-b][1,3]tiazoi-2-ilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-ilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo e imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilo. El término "tieno[3,2-
b] furanilo", como se usa en el presente documento, incluye tieno[3,2-b]furan-2-ilo, tieno[3,2-b]furan-3-ilo, tieno[3,2- b]furan-4-ilo, y tieno[3,2-b]furan-5-ilo. El término "tieno[3,2-b]tiofenilo", como se usa en el presente documento, incluye tieno[3,2-b]tien-2-ilo, tieno[3,2-b]tien-3-ilo, tieno[3,2-b]tien-5-ilo y tieno[3,2-b]tien-6-ilo. El término "tieno[2,3- d][1,3]tiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye tieno[2,3-d][1,3]tiazol-2-ilo, tieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- ilo y tieno[2,3-d][1,3]tiazol-6-ilo. El término "tieno[2,3-d]imidazolilo", como se usa en el presente documento, incluye tieno[2,3-d]imidazol-2-ilo, tieno[2,3-d]imidazol-4-ilo y tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo. El término "tetrazolo[1,5-a]piridinilo", como se usa en el presente documento, incluye tetrazolo[1,5-a]piridin-5-ilo, tetrazolo[1,5-a]piridin-6-ilo, tetrazolo[1,5- a]piridin-7-ilo, y tetrazolo[1,5-a]piridin-8-ilo. El término "indolilo", como se usa en el presente documento, incluye indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, -indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo e indol-7-ilo. El término "indolizinilo", como se usa en el presente documento, incluye indolizin-1-ilo, indolizin-2-ilo, indolizin-3-ilo, indolizin-5-ilo, indolizin-6-ilo, indolizin- 7-ilo, e indolizin-8-ilo. El término "isoindolilo", como se usa en el presente documento, incluye isoindol-1-ilo, isoindol- 2-ilo, isoindol-3-ilo, isoindol-4-ilo, isoindol-5-ilo, isoindol-6-ilo e isoindol-7-ilo. El término "benzofuranilo" (también denominado benzo[b]furanilo), como se usa en el presente documento, incluye benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo y benzofuran-7-ilo. El término "isobenzofuranilo" (también denominado benzo[c]furanilo), como se usa en el presente documento, incluye isobenzofuran-1-ilo, isobenzofuran-3- ilo, isobenzofuran-4-ilo, isobenzofuran-5-ilo, isobenzofuran-6-ilo e isobenzofuran-7-ilo. El término "benzotiofenilo" (también denominado benzo[b]tienilo), como se usa en el presente documento, incluye 2-benzo[b]tiofenilo, 3- benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo y -7-benzo[b]tiofenilo (también denominados benzotien-2-ilo, benzotien-3-ilo, benzotien-4-ilo, benzotien-5-ilo, benzotien-6-ilo y benzotien-7-ilo). El término "isobenzotiofenilo" (también denominado benzo[c]tienilo), como se usa en el presente documento, incluye isobenzotien-1-ilo, isobenzotien-3-ilo, isobenzotien-4-ilo, isobenzotien-5-ilo, isobenzotien-6-ilo e isobenzotien-7-ilo. El
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término "indazolilo" (también denominado IH-indazolilo o 2-azaindolilo), como se usa en el presente documento, incluye 1H-indazol-1-ilo, 1H-indazol-3-ilo, 1H-indazol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1H-indazol-7-ilo, 2H- indazol-2-ilo, 2H-indazol-3-ilo, 2H-indazol-4-ilo, 2H-indazol-5-ilo, 2H-indazol-6-ilo, y 2H-indazol-7-ilo. El término "benzoimidazolilo", como se usa en el presente documento, incluye benzoimidazol-1-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, benzoimidazol-6-ilo y benzoimidazol-7-ilo. El término "1,3-benzoxazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3- benzoxazol-6-ilo y 1,3-benzoxazol-7-ilo. El término "1,2-benzoisoxazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, 1,2-benzoisoxazol-4-ilo, 1,2-benzoisoxazol-5-ilo, 1,2-benzoisoxazol-6-ilo y 1,2- benzoisoxazol-7-ilo. El término "2,1-benzoisoxazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 2,1- benzoisoxazol-3-ilo, 2,1-benzoisoxazol-4-ilo, 2,1-benzoisoxazol-5-ilo, 2,1-benzoisoxazol-6-ilo y 2,1-benzoisoxazol-7- ilo. El término "1,3-benzotiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3- benzotiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo y 1,3-benzotiazol-7-ilo. El término "1,2-benzoisotiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,2-benzoisotiazol-3-ilo, 1,2-benzoisotiazol-4-ilo, 1,2-benzoisotiazol-
5- ilo, 1,2-benzoisotiazol-6-ilo y 1,2-benzoisotiazol-7-ilo. El término "2,1-benzoisotiazolilo", como se usa en el
presente documento, incluye 2,1-benzoisotiazol-3-ilo, 2,1-benzoisotiazol-4-ilo, 2,1-benzoisotiazol-5-ilo, 2,1- benzoisotiazol-6-ilo y 2,1-benzoisotiazol-7-ilo. El término "benzotriazolilo", como se usa en el presente documento, incluye benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo y benzotriazol-7-ilo. El término "1,2,3-benzoxadiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 1,2,3-benzoxadiazol-4-ilo, 1,2,3-
benzoxadiazol-5-ilo, 1,2,3-benzoxadiazol-6-ilo y 1,2,3-benzoxadiazol-7-ilo. El término "2,1,3-benzoxadiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-
6- ilo y 2,1,3-benzoxadiazol-7-ilo. El término "1,2,3-benzotiadiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye
1,2,3-benzotiadiazol-4-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-5-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo y 1,2,3-benzotiadiazol-7-ilo. El término "2,1,3-benzotiadiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, 2,1,3-
benzotiadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-6-ilo y 2,1,3-benzotiadiazol-7-ilo. El término "tienopiridinilo", como se usa en el presente documento, incluye tieno[2,3-b]piridinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo y tieno[3,2- b]piridinilo. El término "purinilo", como se usa en el presente documento, incluye purin-2-ilo, purin-6-ilo, purin-7-ilo y purin-8-ilo. El término "imidazo[1,2-a]piridinilo", como se usa en el presente documento incluye imidazo[1,2-a]piridin- 2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-4-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo e imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo. El término "1,3-benzodioxolilo", como se usa en el presente documento incluye 1,3- benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,3-benzodioxol-6-ilo, y 1,3-benzodioxol-7-ilo. El término "quinolinilo", como se usa en el presente documento, incluye quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo. El término "isoquinolinilo", como se usa en el presente documento, incluye isoquinolin- 1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo e isoquinolin-8-ilo. El término "cinnolinilo", como se usa en el presente documento, incluye cinnolin-3-ilo, cinnolin-4-ilo, cinnolin-5-ilo, cinnolin-6-ilo, cinnolin-7-ilo y cinnolin-8-ilo. El término "quinazolinilo", como se usa en el presente documento, incluye quinazolin-2-ilo, quinazolin-4-ilo, quinazolin-5-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo y quinazolin-8-ilo. El término "quinoxalinilo", como se usa en el presente documento, incluye quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-5-ilo, y quinoxalin-6-ilo.
Cuando el sufijo "eno" se usa junto con un grupo heteroarilo; es decir "heteroarileno", éste pretende indicar el grupo heteroarilo como se define en el presente documento que tiene dos enlaces sencillos como puntos de unión a otros grupos.
El término "heteroariloxi", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -O-Rk en la que Rk es heteroarilo como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "heteroaril-alquilo C-i-a", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un alquilo C1-6 como se define en el presente documento, en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por al menos un heteroarilo como se define en el presente documento.
El término "heteroaril-alquiloxi C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula - O-Ra-Rk en la que Rk es heteroarilo, y Ra es alquileno C1-6 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "heteroarilenoalquileno C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -Rm-Ra- en la que Rm es heteroarileno como se define en el presente documento y Ra es alquileno C1-6 como se define en el presente documento.
El término "ciano-alquilo C1-6" como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-6 que tiene el significado que se ha definido anteriormente en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con al menos un grupo ciano como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de dichos grupos ciano-alquilo C1-6 incluyen cianometilo, 1-cianoetilo, 1-cianopropilo y similares.
El término "cianoalquiloxi C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -O-Rn en la que Rn es ciano-alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "alquiltio C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -S-Rb en la que Rb es alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de
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grupos alquiltio C1-6 incluyen metiltio (-SCH3), etiltio (-SCH2CH3), n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec- butiltio, terc-butiltio y similares.
El término "alqueniltio C2-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -S-Rd en la que Rd es alquenilo C2-6 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "alquiniltio C2-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -S-Re en la que Re es alquinilo C2-6 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "ariltio C6-12", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -S-Rg en la que Rg es arilo C6-12 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "cicloalquiltio C3-12", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -S-Rf en la que Rf es cicloalquilo C3-12 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "aril Ce-12-alquiltio CW, como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -S- Ra-Rg en la que Ra es alquileno C1-6 y Rg es arilo C6-12 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "heterocicliltio", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -S-Ri en la que Ri es heterociclilo como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "heteroariltio", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -S-Rk en la que Rk es heteroarilo como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "heterociclilalquiltio C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula - S-Ra-Ri en la que Ra es alquileno C1-6 y Ri es heterociclilo como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "heteroarilalquiltio C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -S- Ra-Rk en la que Ra es alquileno C1-6 y Rk es heteroarilo como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "cianoalquiltio C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo que tiene la fórmula -S-Rn en la que Rn es ciano-alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término "mono o di-alquilamino C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula - N(Ro)(Rp) en la que cada uno de Ro y Rp se selecciona independientemente de hidrógeno, o alquilo C1-6, en la que al menos uno de Ro o Rp es alquilo C1-6. Por lo tanto, alquilamino incluye un grupo mono-alquilo amino (por ejemplo, un grupo mono-alquilamino C1-6 tal como metilamino y etilamino), y un grupo di-alquilamino (por ejemplo, un grupo di- alquilamino C1-6 tal como dimetilamino y dietilamino). Los ejemplos no limitantes de grupos mono o di-alquilamino C1-6 adecuados incluyen n-propilamino, isopropilamino, n-butilamina, /-butilamino, sec-butilamino, f-butilamino, pentilamino, n-hexilamino, di-n-propilamino, di-/-propilamino, etilmetilamino, metil-n-propilamino, metil-/-propilamino, n-butilmetilamino, /-butilmetilamino, f-butilmetilamino, etil-n-propilamino, etil-/-propilamino, n-butiletilamino, i- butiletilamino, f-butiletilamino, di-n-butilamino, di-/-butilamino, metilpentilamino, metilhexilamino, etilpentilamino, etilhexilamino, propilpentilamino, propilhexilamino, y similares.
El término "mono- o di-arilamino C6-12", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula - N(Rq)(Rr) en la que cada uno Rq y Rr se selecciona independientemente de hidrógeno, arilo C6-12, o alquilo C1-6, en la que al menos uno de Rq o Rr es arilo C6-12.
El término "mono- o di-cicloalquilamino C3-8", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula - N(Rs)(R‘) en la que cada uno de Rs y R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, cicloalquilo C3-8, o alquilo C1-6, en la que al menos uno de Rs o R4 es cicloalquilo C3-8.
El término "aminoalquilo C1.6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula -Ra-NRoRp en la que Ra es alquileno C1-6, Ro es hidrógeno o alquilo C1-6 como se define en el presente documento, y Rp es hidrógeno o alquilo C1-6 como se define en el presente documento.
El término "mono- o di-heteroarilamino", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula - N(Ru)(Rv) en la que cada uno de Ru y Rv se selecciona independientemente de hidrógeno, heteroarilo, o alquilo C1-6, en la que al menos uno de Ru o Rv es heteroarilo como se define en el presente documento.
El término "mono o di-heterociclilamino", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula - N(Rw)(Rx) en la que cada uno de Rw y Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, heterociclilo, o alquilo C1-6, en la que al menos uno de Rw o Rx es heterociclilo como se define en el presente documento.
El término "hidroxicarbonilalquilo C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula -Ra- COOH, en la que Ra es alquileno C1-6 como se define en el presente documento.
El término "alquiloxicarbonilo C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula -COO-Rb,
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en la que Rb es alquilo C1-6 como se define en el presente documento.
El término "mono o dialquilaminocarbonilo C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula -CONRoRp en la que cada uno de RoRp se selecciona independientemente de hidrógeno, o alquilo C1-6, en la que al menos uno de Ro o Rp es alquilo C1-6.
El término "alquilcarbonilo C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula -CO-Rb, en la que Rb es alquilo C1-6 como se define en el presente documento.
El término "alquilcarbonilamino C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula -NRo-CO- Rb, en la que Ro se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6 y Rb es alquilo C1-6 como se define en el presente documento.
El término "mono o di-alquilaminocarbonil C1-6-alquilo C1-6", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo de fórmula -Ra-CONRoRp en la que cada uno de RoRp se selecciona independientemente de hidrógeno, o alquilo C1-6, en el que al menos uno de Ro o Rp es alquilo C1-6, y Ra es alquileno C1-6 como se define en el presente documento.
La expresión "grupo saliente", como se usa en el presente documento, significa un grupo químico que es susceptible de ser desplazado por un nucleófilo o escindirse o hidrolizarse en condiciones básicas o ácidas. En una realización particular, un grupo saliente se selecciona de un átomo de halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I).
Cuando se usa en la presente invención, la expresión "compuestos de la invención" o un término similar pretende incluir los compuestos de fórmula general (I) y cualquier subgrupo de los mismos. Este término también se refiere a los compuestos como se representan en la Tabla 1 y sus derivados, N-óxidos, sales, solvatos, hidratos, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, formas tautoméricas, isómeros ópticos, análogos, pro-fármacos, ésteres y metabolitos, así como sus análogos de nitrógeno cuaternizados. Las formas de N-óxido de dichos compuestos pretenden comprender compuestos en los que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan en el denominado N- óxido.
Los enunciados (características) preferidos y las realizaciones de los compuestos y procesos de esta invención se exponen a continuación. Cada enunciado y realización de la invención definidos de este modo se puede combinar con cualquier otro enunciado y/o realizaciones a menos que se indique claramente otra cosa. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa se puede combinar con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.
Los enunciados enumerados de esta invención son:
1. Un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero, enantiómero, racémico, o tautómero del mismo,
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en el que,
n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R21, y ciano; en la que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, o aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z1;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -SO2-, -CO-,
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en la que * representa donde L1 está unidos a L2; y ** representa donde L1 está unido al anillo de azetidina; y en la que,
A1 es S u O;
y
q es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3; L6 es -CO- o -SO2-,
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR , halo, hidrógeno alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo
SR19, ciano, NR23C(O)R22
amino, -NR20R21, -R24-C(O)NR20R21,
-CO2R
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-C(O)NR20R21, -C(O)R2 , -NR23S(O)2R22, y -NR23C(O)NR20R21;
S(O)R22, -S(O)2R2
-SO2NR20R21, nitro, -
en la que dos R junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho anillo, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1.6, amino, -NR20R21, y ciano; y en la que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, o aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2;
L2 es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);
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en la que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R3 y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en la que,
m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3;
w es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3;
L5 es un enlace sencillo, o se selecciona del grupo que consiste en -O-, y -NR12-;
Q 1R 1Q
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
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R11 se selecciona del grupo que consiste en haloalquiloxi Ci-a;
o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al 7 miembros;
R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C^;
L3 se selecciona del grupo que consiste en -SO2-, -PO4- y -PO3-;
L4 es un enlace sencillo o se selecciona del grupo que consiste en -(CR15R16)t-, -O-, y -NR17-; en la t es un número entero seleccionado de 1, 2 o 3;
1 r 1 0 1 q
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquiloxi C^;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquiloxi C^;
o R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros;
R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C^;
en la que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en la que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C^, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C^, heteroaril-alquilo C^, y ciano-alquilo C1-6;
en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C^, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C^, heteroaril-alquilo C^, o ciano- alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C^, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C^, heteroaril-alquilo C^, y ciano-alquilo C^;
en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C^, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C^, heteroaril-alquilo C^, o ciano- alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C^, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C^, y heteroaril-alquilo C^;
en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C^, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C^, o heteroaril-alquilo C^, puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C^, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C^, y heteroaril-alquilo C^;
en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C^, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C^, o heteroaril-alquilo C^ puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
o en la que R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5, 6, o 7 miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C^, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C^, y heteroaril-alquilo C^;
en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C^, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C^, o heteroaril-alquilo C^ puede
que,
haloalquilo C1-6, y haloalquilo C1-6, y
hidrógeno, alquilo C^, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C^, y que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o
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oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1-6;
y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, y heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilideno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, arileno C6-12-alquileno C1.6*, heterociclileno, heteroarileno, heterociclilen- alquileno C1.6*, y heteroarileno-alquileno C1-6*; en los que * representa cuando R24 está unido a CO;
en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, arileno C6-12-alquileno C1.6, heterociclileno, heteroarileno, heterociclileno-alquileno C1-6, o heteroarileno-alquileno C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR , halo, hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1.6, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, - S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, -NR23C(O)R22, -R24-C(O)NR20R21, -NR23S(O)2R22, y -NR23C(O)NR20R21; en la que dos Z1 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR , halo, hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1.6, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, - S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, -NR23C(O)R22, -R24C(O)NR20R21, -NR23S(O)2R22, y NR23C(O)NR20R21; en la que dos Z2 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
con la condición de que dicho compuesto no sea
N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida (CAS-959528-45-1),
N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, (CAS-959495-39-7),
N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, (CAS-959490-58-5),
N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, (CAS-959481-84-6),
(1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona,
N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
o un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos.
2. El compuesto de acuerdo con el enunciado 1, que tiene la fórmula estructural (IA)
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en la que, L, L, L, n, R, R, y R tienen el mismo significado que el definido en el enunciado 1.
3. El compuesto de acuerdo con los enunciados 1 o 2, que tiene la fórmula estructural (IB)
imagen11
en el que, L2, L4, n, R1, R3, y R4 tienen el mismo significado que el definido en los enunciados 1 o 2.
4. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 3, en el que m es un número entero
seleccionado de 0, 1 o 2.
5. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 4, en el que m es un número entero seleccionado de 0, o 1.
6. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 5, en el que m es un número entero seleccionado de 1.
7. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 6, en el que R8 se selecciona del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi
C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1-6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril- alquiloxi C1-6, ciano-alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril C6-12-alquiltio C1-6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1.6, heteroaril-alquiltio C1.6, ciano-alquiltio C1.6, halo-alquilo C1-6, y halo-alquiloxi C1.6.
8. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 7, en el que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, tiol, alquiltio C1-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, halo-alquilo C1.6, y halo-alquiloxi C1-6.
9. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 8, en el que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, halo-alquilo C1.6, y halo- alquiloxi C1-6.
10. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 al enunciado 9, en el que R8 se selecciona
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, halo-alquilo
C1.6, y halo-alquiloxi C1-6.
11. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 10, en el que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, halo-alquilo C1-6, y halo-alquiloxi C1-6.
12. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 11, en el que R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1.6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril- alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1-6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril C6-12-alquiltio C1.6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1-6, heteroaril-alquiltio C1.6, ciano-alquiltio C1.6, halo-alquilo C1.6, y halo-alquiloxi C1.6.
13. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 12, en el que R9 se selecciona del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, tiol,
alquiltio C1.6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, halo-alquilo C1.6, y halo-alquiloxi C1-6.
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14. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 132, en el que R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, halo-alquilo C1-6, y halo- alquiloxi C1-6.
15. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 14, en el que R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, halo-alquilo C1-6, y halo-alquiloxi C1-6.
16. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 15, en el que R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, o 5 miembros.
17. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 16, en el que R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3.7 o un cicloalquileno C5-7.
18. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 17, en el que R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un cicloalquileno C5-6.
19. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 18, en el que R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6.
20. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 19, en el que R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-5.
21. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 20, en el que L5 es un enlace sencillo, o se selecciona del grupo que consiste en -O-, -NH-, y -N(alquil C1-6)-.
22. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 21, en el que L5 es un enlace sencillo, o se selecciona del grupo que consiste en -O-, y -NH-.
23. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 22, en el que L5 es un enlace sencillo.
24. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 23, en el que L5 es -NH-.
25. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 24, en el que w es un número entero seleccionado de 0, 1 o 2.
26. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 25, en el que w es un número entero seleccionado de 0, o 1.
27. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 26, en el que w es 0.
28. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 27, en el que R10 se selecciona del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1-6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril- alquiloxi C1-6, ciano-alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril C6-12-alquiltio C1-6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1-6, heteroaril-alquiltio C1-6, ciano-alquiltio C1-6, halo-alquilo C1-6, y halo-alquiloxi C1-6.
29. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 28, en el que R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, tiol, alquiltio C1-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, halo-alquilo C1.6, y halo-alquiloxi C1.6.
30. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 29, en el que R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, halo-alquilo C1.6, y halo- alquiloxi C1-6.
31. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 30, en el que R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, halo-alquilo C1-6, y halo-alquiloxi C1-6.
32. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 31, en el que R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3.12, aril C6-12-alquiloxi C1.6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril- alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1.6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril C6-12-alquiltio C1-6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1.6, heteroaril-alquiltio C1.6, ciano-alquiltio C1.6, halo-alquilo C1-6, y halo-alquiloxi C1.6.
33. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 32, en el que R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3.12, tiol, alquiltio C1.6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, halo-alquilo C1.6, y halo-alquiloxi C1.6.
34. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 33, en el que R11 se selecciona del grupo
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que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, halo-alquilo C1-6, y halo- alquiloxi C1-6.
35. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 34, en el que R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, halo-alquilo C1-6, y halo-alquiloxi C1-6.
36. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 35, en el que R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3.7 o un cicloalquileno C5-7.
37. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 36, en el que R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un cicloalquileno C5-6.
38. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 37, en el que R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6.
39. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 38, en el que R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-5.
40. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 39, que tiene la fórmula estructural (IC)
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en la que, L1, L3, L4, m, n, R1 enunciados 1 a 39.
R3, R4
R8 y R9 tienen
el mismo significado que el definido en uno cualquiera de los
41. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 40, en el que L2 es un enlace sencillo.
42. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 41, que tiene la fórmula estructural (ID)
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en la que, n, R1, R3, y R4 tienen el mismo significado que el definido en uno cualquiera de los enunciados 1 a 41.
43. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 42, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1-6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril- alquiloxi C1-6, ciano-alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril C6-12-alquiltio C1.6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1-6, heteroaril-alquiltio C1.6, ciano-alquiltio C1.6, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1-6, amino, alquilamino C1.6, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-alquilamino C1.6, heterociclilamino, heteroarilamino, heterociclil-alquilamino C1.6, heteroaril-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1.6, di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, di-aril C6-12-alquilamino C1.6, di-heterociclilamino, di-heteroarilamino, di- heterociclil-alquilamino C1.6, di-heteroarilalquilamino C1-6, y ciano; en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, aril Ce-12-alquil C1-6-arilo C6-12, alquiloxi C1.6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1.6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril-alquiloxi C1-6, ciano-alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril Ce-12-alquiltio C1.6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil- alquiltio C1-6, heteroaril-alquiltio C1.6, ciano-alquiltio C1.6, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1.6, alquilamino C1-6, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-alquilamino C1-6, heterociclilamino, heteroarilamino, heterociclil-alquilamino C1.6, heteroaril-alquilamino C1.6, di-alquilamino C1.6,
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40
di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3.8, di-aril C6-12-alquilamino C1.6, di-heterociclilamino, di-heteroarilamino, di-heterociclil-alquilamino C1.6, o di-heteroaril-alquilamino C1.6 pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 Z1.
44. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 43, en el que R3 se selecciona del grupo
que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, aril Ce-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, alquiloxi C1.6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-
alquiloxi C1.6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1.6, heteroaril-alquiloxi C1-6, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1.6, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1.6, amino, alquilamino C1.6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, di-aril C6-12- alquilamino C1.6, y ciano; y en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, aril Ce-12-alquil C1-6-arilo C6-12, alquiloxi C1-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1.6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril-alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1.6, alquiltio C1.6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1.6, alquilamino C1.6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12- alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, o di-aril C6-12-alquilamino C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 Z1.
3
45. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 44, en el que R se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, di-alquilamino C1-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, y ciano; y en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, alquiloxi C1-6, alquiltio C1.6, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1.6, alquilamino C1.6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, di-alquilamino C1.6, di-arilamino C6-12, o di-cicloalquilamino C3-8 pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1,2 o 3 Z1.
46. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 45, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1.6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1.6, y ciano; y en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, alquiloxi C1.6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1.6, o haloalquiloxi C1.6 pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 Z1.
3
47. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 46, en el que R se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, haloalquilo C1-6, y ciano; y en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, alquiloxi C1-6, o haloalquilo C1.6, pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 Z1.
48. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 47, que tiene la fórmula estructural (IE)
imagen14
en el que, n, L1, L3, L4, R1, R3, R4, y L6, tienen el mismo significado que se define en uno cualquiera de los
enunciados 1 a 47.
49. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 48, que tiene la fórmula estructural (IF)
imagen15
en el que, n, L1, L4, R1, R3, R4, y L6, tienen el mismo significado que se define en uno cualquiera de los enunciados 1 a 48.
50. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 49, en el que q es un número entero seleccionado de 0, 1 o 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
51. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 50, en el que q es un número entero seleccionado de 0, o 1.
52. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 51, en el que q es 0.
53. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 52, en el que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, ariloxi C6-12, heterocicliloxi, heteroariloxi, ciano-alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, ciano, amino, alquilamino C1-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, di-alquilamino C1-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, -CO2H, -CO2-alquilo C1-6, - CO2arilo C6-12, -CO2-cicloalquilo C3-8, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo C1.6, -C(O)NH-arilo C6-12, -C(O)NH-cicloalquilo C3-8, -COH, -C(O)-alquilo C1.6, -C(O)-arilo C6-12, -C(O)-cicloalquilo C3-8, -S(O)2OH, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2- arilo C6-12, -S(O)2-cicloalquilo C3-8, -S(O)2NH2, -S(O)2NH-alquilo C1.6, -S(O)2NH-arilo C6-12, -S(O)2NH-cicloalquilo C3-8, nitro, -NHC(O)H, -NHC(O)-alquilo C1-6, -NHC(O)-arilo C6-12, -NHC(O)-cicloalquilo C3-8, -N(alquil C1-6)C(O)H, -N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1-6, -N(alquil C1-6)C(O)arilo C6-12, -N(alquil C1-6)C(O)cicloalquilo C3-8, -NHS(O)2H, - NHS(O)2OH, -NHS(O)2-alquilo C1-6, -NHS(O)2-arilo C1-6, -NHS(O)2-cicloalquilo C3-8, -Nalquil C1-6S(O)2H, -Nalquil C1-6S(O)2OH, -Nalquil C1-6S(O)2alquilo C1.6, -Nalquil C1-6S(O)2arilo C1.6, y -Nalquil C1-6S(O)2cicloalquilo C3-8; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, o N=O.
54. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 53, en el que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1.6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, ariloxi C6-12, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1.6, ciano, amino, alquilamino C1-6, arilamino C6-12, di-alquilamino C1.6, di-arilamino C6-12, -CO2H, - CO2-alquilo C1.6, -CO2arilo C6-12, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo C1.6, -C(O)NH-arilo C6-12, -COH, -C(O)-alquilo C1.6, -C(O)-arilo C6-12, -S(O)2OH, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2-arilo C6-12, -S(O)2NH2, -S(O)2NH-alquilo C1-6, -S(O)2NH- arilo C6-12, nitro, -NHC(O)H, -NHC(O)-alquilo C1.6, -NHC(O)-arilo C6-12, -N(alquil C1-6)C(O)H, -N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1-6, -N(alquil C1-6)C(O)arilo C6-12, -NHS(O)2H, -NHS(O)2OH, -NHS(O)2-alquilo C1-6, -NHS(O)2- arilo C6-12, -Nalquil C1-6S(O)2H, -Nalquil C1-6S(O)2OH, -Nalquil C1-6S(O)2alquilo C1.6, y -Nalquil C1-6S(O)2arilo C6-12; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, o N=O.
55. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 54, en el que cada R2 se selecciona
independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, ciano, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, -CO2H, -CO2-alquilo C1-6, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo
C1.6, -COH, -C(O)-alquilo C1.6, -NHC(O)H, -NHC(O)-alquilo C1.6, -N(alquil C1-6)C(O)H, y -N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
56. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 55, en el que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1.6, ciano, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1.6, -C(O)-alquilo C1.6, -NHC(O)alquilo C1.6, y -N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
57. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 56, en el que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1.6, ciano, amino, alquilamino C1-6, y di-alquilamino C1.6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
58. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 57, en el que dos R2 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 5, o 6 miembros; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho anillo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
59. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 58, en el que L1 es -SO2-.
60. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 58, en el que L1 es CO.
61. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 58, en el que L1 es
5
10
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20
25
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
imagen16
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 58, en el que L1 es
imagen17
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 62, en el que L1 es
imagen18
preferiblemente en el que A1 es S, preferiblemente en el que q es 0.
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 63, en el que L2 es un enlace sencillo.
2
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 64, en el que L es
imagen19
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 65, en el que L2 es L5 y se selecciona del grupo que consiste en -O-, y -NR12-.
imagen20
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 66, en el que L es
3
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 67, en el que L es -SO2-.
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 68, en el que L4 es un enlace sencillo o se selecciona del grupo que consiste en -(CR15R16)t-, -O-, -NH-, y -N(alquil C1-6)-.
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 69, en el que L4 es un enlace sencillo.
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 70, en el que L4 es -(CR15R16)t-, preferiblemente en el que t es un número entero seleccionado de 1 o 2, por ejemplo 1.
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 71, en el que R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1-6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril- alquiloxi C1-6, ciano-alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril Ce-12-alquiltio C1-6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1-6, heteroaril-alquiltio C1-6, ciano-alquiltio C1.6, halo-alquilo C1.6, y halo-alquiloxi C1.6.
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 72, en el que R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, tiol,
5
10
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35
40
45
50
alquiltio Ci-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3.8, halo-alquilo Ci-6, y halo-alquiloxi Ci-6.
74. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 73, en el que R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, halo-alquilo C1-6, y halo- alquiloxi C1-6.
75. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 74, en el que R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, halo-alquilo C1-6, y halo- alquiloxi C1-6.
76. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 75, en el que R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, halo-alquilo C1-6, y halo-alquiloxi C1-6.
77. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 76, en el que R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1.6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril- alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1-6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril C6-12-alquiltio C1.6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1-6, heteroaril-alquiltio C1.6, ciano-alquiltio C1.6, halo-alquilo C1.6, y halo-alquiloxi C1-6.
78. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 77, en el que R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, tiol, alquiltio C1.6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, halo-alquilo C1-6, y halo-alquiloxi C1.6.
79. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 78, en el que R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, halo-alquilo C1.6, y halo- alquiloxi C1-6.
80. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 79, en el que R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, halo-alquilo C1-6, y halo-alquiloxi C1-6.
81. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 80, en el que R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C5-6.
82. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 81, en el que R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-5.
83. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 82, en el que R4 se selecciona del grupo
que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, alquiloxi C1.6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1-6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1.6, heteroaril- alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1-6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril C6-12-alquiltio C1.6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1.6, heteroaril-alquiltio C1.6, ciano-alquiltio C1-6, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1.6, amino, alquilamino C1.6, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-alquilamino C1.6, heterociclilamino, heteroarilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, heteroaril-alquilamino C1.6, di-alquilamino C1.6, di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, di-aril C6-12-alquilamino C1.6, di-heterociclilamino, di-heteroarilamino, di- heterociclil-alquilamino C1.6, di-heteroarilalquilamino C1-6, y ciano; y en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, aril Ce-12-alquil C1-6-arilo C6-12, alquiloxi C1.6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1.6, heterocicliloxi,
heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1.6, heteroaril-alquiloxi C1-6, ciano-alquiloxi C1.6, alquiltio C1.6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril C6-12-alquiltio C1.6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil- alquiltio C1-6, heteroaril-alquiltio C1.6, ciano-alquiltio C1.6, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1.6, alquilamino C1-6, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-alquilamino C1.6, heterociclilamino, heteroarilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, heteroaril-alquilamino C1.6, di-alquilamino C1.6, di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, di-aril C6-12-alquilamino C1.6, di-heterociclilamino, di-heteroarilamino, di-heterociclil-alquilamino C1-6, o di-heteroaril-alquilamino C1.6 pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 Z2.
84. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 83, en el que R4 se selecciona del grupo
que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, aril Ce-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12- alquiloxi C1-6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1.6, heteroaril-alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1-6, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1.6, amino, alquilamino C1.6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-alquilamino C1.6, di-alquilamino C1.6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, di-aril C6-12- alquilamino C1.6, y ciano; y en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12, alquiloxi C1.6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi
C1.6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril-alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1.6, alquiltio
5
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50
Ci-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, alquilamino C1-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-
alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, o di-aril C6-i2-alquilamino C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 Z2
85. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 84, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1-6, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1.6, amino, alquilamino C1.6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, di-alquilamino C1.6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, y ciano; y en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, alquiloxi C1-6, alquiltio C1.6, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1.6, alquilamino C1.6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, di-alquilamino C1.6, di-arilamino C6-12, o di-cicloalquilamino C3-8 pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1,2 o 3 Z2
86. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 85, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1.6, y ciano; y en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, alquiloxi C1-6, alquiltio C1.6, haloalquilo C1.6, o haloalquiloxi C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 Z2
87. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 86, en el que R4 se selecciona del grupo
que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, haloalquilo C1.6, y ciano; y en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, alquiloxi C1.6, o haloalquilo C1-6, pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 Z2
88. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 87, en el que n es un número entero
seleccionado de 0 o 1.
89. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 88, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, y halo.
90. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 89, en el que R1 es alquilo C1-6.
91. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 90, en el que n es 0.
92. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 91, en el que cada R18 se selecciona
independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo
C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, y ciano-alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroaril-alquilo C1.6, o ciano-alquilo C1-6, puede oxidarse para formar al menos un C=O, o S(O)2.
93. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 92, en el que cada R18 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1.6, y ciano-alquilo C1.6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1.6, o ciano-alquilo C1.6, puede oxidarse para formar al menos un C=O.
94. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 93, en el que cada R18 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroaril-alquilo C1.6, y ciano-alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil- alquilo C1.6, heteroaril-alquilo C1-6, o ciano-alquilo C1.6, puede oxidarse para formar al menos un C=O;
95. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 94, en el que cada R18 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo, y cianoalquilo C1.6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo, o cianoalquilo C1.6, puede oxidarse para formar al menos un C=O.
96. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 95, en el que cada R18 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, y cianoalquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo, o cianoalquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
97. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 96, en el que cada R18 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, y ciano-alquilo C1-6.
98. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 97, en el que R19 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril
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C6-i2-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, y ciano-alquilo Ci-a; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo Ci-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3.8, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo Ci-6, o ciano-alquilo Ci-6, puede oxidarse para formar al menos un C=O, o S(O)2.
99. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados i a 98, en el que Ri9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo Ci-6, heteroaril-alquilo Ci-6, y ciano-alquilo Ci-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo Ci-6, heteroaril-alquilo Ci-6, o ciano-alquilo Ci-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
100. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados i a 99, en el que Ri9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo Ci-6, heteroaril-alquilo Ci-6, y ciano-alquilo Ci-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo Ci-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo Ci-6, heteroaril-alquilo Ci-6, o ciano-alquilo Ci-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
101. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados i a i00, en el que Ri9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo, y cianoalquilo Ci-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo Ci-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo, o cianoalquilo Ci-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
102. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados i a i0i, en el que Ri9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, y cianoalquilo Ci-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo, o cianoalquilo Ci-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
103. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados i a i02, en el que Ri9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, y ciano-alquilo Ci-6.
104. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados i a i03, en el que cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo Ci-6, y heteroaril-alquilo Ci-6; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo Ci-6, o heteroaril-alquilo Ci-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o S(O)2.
105. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados i a i04, en el que cada R20 se selecciona
independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo Ci-6, y heteroaril-alquilo Ci-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-
alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo Ci-6, o heteroaril-alquilo Ci-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
106. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados i a i05, en el que cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo Ci-6, y heteroaril-alquilo Ci-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo Ci-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, o heterociclil-alquilo Ci-6, heteroaril-alquilo Ci-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
107. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados i a i06, en el que cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, heterociclilo y heteroarilo; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo Ci-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, o heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
108. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados i a i07, en el que cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, heterociclilo y heteroarilo; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, o heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
109. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados i a i08, en el que cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, y ciano-alquilo Ci-6.
110. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados i a ii9, en el que cada R2i se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-i2, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo Ci-6, y heteroaril-alquilo Ci-6; y en el que al menos
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un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o S(O)2.
111. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 110, en el que cada R21 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12- alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
112. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 111, en el que cada R21 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, o heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
113. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 112, en el que cada R21 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo y heteroarilo; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, o heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
114. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 113, en el que cada R21 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, heterociclilo y heteroarilo; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, o heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
115. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 114, en el que cada R21 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, y ciano-alquilo C1-6.
116. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 115, en el que R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5, o 6 miembros; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, o N=O.
117. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 116, en el que R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
118. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 117, en el que cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o S(O)2.
119. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 118, en el que cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
120. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 119, en el que cada R22 se selecciona
independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6,
heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, y heteroaril-alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, o heterociclil-alquilo C1.6, heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
121. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 120, en el que cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo y heteroarilo; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, o heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
122. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 121, en el que cada R22 se selecciona
independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, heterociclilo y heteroarilo; y en el que al menos un
átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, o heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
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123. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 122, en el que cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, heterociclilo y heteroarilo.
124. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 123, en el que cada R23 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o S(O)2.
125. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 124, en el que cada R23 se selecciona
independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, y heteroaril-alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-
alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
126. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 125, en el que cada R23 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, y heteroaril-alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, o heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
127. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 126, en el que cada R23 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo y heteroarilo; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, o heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
128. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 127, en el que cada R23 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, heterociclilo y heteroarilo, y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, o heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
129. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 128, en el que cada R23 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, y ciano-alquilo C1-6.
130. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 129, en el que cada R24 se selecciona independientemente de alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, arileno C6-12-alquileno C1-6, heterociclileno, heteroarileno, heterociclilen-alquileno C1.6, y heteroarileno-alquileno C1.6; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, arileno C6-12-alquileno C1.6, heterociclileno, heteroarileno, heterociclileno- alquileno C1.6, o heteroarileno-alquileno C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o S(O)2.
131. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 130, en el que R24 se selecciona independientemente de alquilo alquileno C1-6, arileno C6-12, y cicloalquileno C3-8; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquileno C1-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O.
132. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 131, en el que cada R24 se selecciona independientemente de alquileno C1-6, y cicloalquileno C3-8; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquileno C1-6, cicloalquileno C3-8 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
133. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 132, en el que cada R24 se selecciona independientemente de alquileno C1-6, y cicloalquileno C3-8; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquileno C1-6, cicloalquileno C3-8 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
134. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 133, en el que cada R24 es alquileno C1-6.
135. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 134, en el que cada R24 es alquileno C1-4.
136. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 135, en el que cada Z1 se selecciona
independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6,
cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, alquil C1-6-arilo C6-12, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril- alquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3.12, aril C6-12- alquiloxi C1-6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril-alquiloxi C1-6, ciano-alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril Ce-12-alquiltío C1-6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1-6, heteroaril-alquiltio C1-6, ciano-alquiltio C1-6, ciano, amino, alquilamino C1-6, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-
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alquilamino C1-6, heterociclilamino, heteroarilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, heteroaril-alquilamino C1-6, di- alquilamino C1.6, di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3.8, di-aril C6-12-alquilamino C1.6, di-heterociclilamino, di-heteroarilamino, di-heterociclil-alquilamino C1.6, di-heteroaril- alquilamino C1.6, CO2H, CO2-alquilo C1-6, CO2-alquenilo C2-6, CO2-alquinilo C2-6, CO2-arilo C6-12, CO2-cicloalquilo C3-8, CO2-aril C6-12-alquilo C1.6, CO2heterociclilo, CCO2heteroarilo, CO2heterociclil-alquilo C1-6, CO2heteroaril- alquilo C1.6, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1.6, C(O)NH-alquenilo C2-6, C(O)NH-alquinilo C2-6, C(O)NH-arilo C6-12, C(O)NH-cicloalquilo C3-8, C(O)NH(aril C6-12-alquilo C1.6), C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH-heteroarilo, C(O)NH(heterociclil-alquilo C1.6), C(O)NH(heteroaril-alquilo C1.6), cOh, C(O)alquilo C1.6, C(O)alquenilo C2-6, C(O)alquinilo C2-6, C(O)arilo C6-12, C(O)cicloalquilo C3-8, C(O)heterociclilo, C(O)heteroarilo, S(O)Oh, S(O)alquilo C1.6, S(O)alquenilo C2-6, S(O)alquinilo C2-6, S(O)arilo C6-12, -S(O)cicloalquilo C3-8, S(O)heterociclilo,
S(O)heteroarilo, S(O)2OH, S(O)2alquilo C1.6, S(O)2alquenilo C2-6, S(O)2alquinilo C2-6, S(O)2arilo C6-12, S(O)2cicloalquilo C3-8, S(O)2aril C6-12-alquilo C1.6, S(O)2heterociclilo, S(O)2heteroarilo, S(O)2heterociclil-alquilo C1-6, S(O)2heteroaril-alquilo C1-6, S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo C1-6, S(O)2NHalquenilo C2-6, S(O)2NHalquinilo C2-6, S(O)2NHarilo C6-12, S(O)2NHcicloalquilo C3-8, S(O)2NH(aril C6-12-alquilo C1.6), S(O)2NHheterociclilo,
S(O)2NHheteroarilo, S(O)2NH(heterociclil-alquilo C1-6), S(O)2NH(heteroaril-alquilo C1-6), nitro, NHC(O)H, NHC(O)alquilo C1-6, NHC(O)alquenilo C2-6, NHC(O)alquinilo C2-6, NHC(O)arilo C6-12, NHC(O)cicloalquilo C3-8, NHC(O)heterociclilo, NHC(O)heteroarilo, N(alquil C1-6)C(O)H, N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1-6, N(alquil
C1-6)C(O)arilo C6-12, N(alquil C1-6)C(O)cicloalquilo C3-8, N(alquil C1-6)C(O)heterociclilo, N(alquil C1-6)C(O)heteroarilo, alquileno C1-6-C(O)NH2, alquileno C1-6-C(O)NHalquilo C1-6, alquileno C1-6-C(O)NHalquenilo C2-6, alquileno C1-6-C(O)NHalquinilo C2-6, alquileno C1-6-C(O)NHarilo C6-12, alquileno C1-6-C(O)NHcicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-c(O)NHaril C6-12-alquilo C1-6, alquileno C1-6-C(O)NH-heterociclilo, alquileno C1-6-C(O)NH- heteroarilo, alquileno C1-6-C(O)NH-heterociclil-alquilo C1.6, alquileno C1-6-C(O)NH-heteroaril-alquilo C1-6, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, -NHS(O)2-alquilo C1-6, -NHS(O)2alquenilo C2-6, NHS(O)2alquinilo C2-6, NHS(O)2arilo C6-12, NHS(O)2cicloalquilo C3-8, NHS(O)2aril C6-12-alquilo C1.6, NHS(O)2heterociclilo, NHS(O)2heteroarilo, NHS(O)2heterociclil-alquilo C1-6, NHS(O)2heteroaril-alquilo C1.6, N-alquil C1-6S(O)2H, N-alquil C1-6S(O)2OH, N- alquil C1-6S(O)2alquilo C1-6, N-alquil C1-6S(O)2alquenilo C2-6, N-alquil C1-6S(O)2alquinilo C2-6, N-alquil C1-6S(O)2arilo C6-12, N-alquil C1-6S(O)2cicloalquilo C3-8, N-alquil C1-6S(O)2aril C6-12-alquilo C1.6, N-alquil C1-6S(O)2heterociclilo, N-alquil C1-6S(O)2heteroarilo, N-alquil C1-6S(O)2heterociclil-alquilo C1-6, N-alquil C1-6S(O)2heteroaril-alquilo C1-6, NHC(O)NH2, NHC(O)NHalquilo C1-6, NHC(O)NHalquenilo C2-6, NHC(O)NHalquinilo C2-6, NHC(O)NHarilo C6-12, NHC(O)NHcicloalquilo C3-8, NHC(O)NHaril C6-12-alquilo C1.6, NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(O)NH-heteroarilo, NHC(O)NHheterociclil-alquilo C1.6, NHC(O)NHheteroaril- alquilo C1-6, NHC(O)Nalquil C1-6-alquilo C1-6, NHC(O)Nalquil C1-6-arilo C6-12, Nalquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6, Nalquil C1-6-C(O)NHalquenilo C2-6, Nalquil C1-6-C(O)NHalquinilo C2-6, Nalquil C1-6-C(O)NHarilo C6-12, Nalquil C1-6-C(O)NHcicloalquilo C3-8, Nalquil C1-6-C(O)NHaril C6-12-alquilo C1.6, Nalquil C1-6-C(O)NH-heterociclilo, Nalquil C1-6-c(O)NH-heteroarilo, Nalquil C1-6-C(O)NHheterociclil-alquilo C1.6, y Nalquil C1-6-C(O)NHheteroaril-alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o N=O.
137. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 136, en el que cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, alquil C1-6-arilo C6-12, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo, heteroaril- alquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1.6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1.6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1.6, heteroaril-alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1.6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril C6-12-alquiltio C1.6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1.6, heteroaril-alquiltio C1.6, ciano-alquiltio C1.6, ciano, amino, alquilamino C1-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12- alquilamino C1-6, heterociclilamino, heteroarilamino, heterociclil-alquilamino C1.6, heteroaril-alquilamino C1.6, di- alquilamino C1-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, di-aril C6-12-alquilamino C1.6, di-heterociclilamino, di- heteroarilamino, di-heterociclil-alquilamino C1-6, di-heteroaril-alquilamino C1.6, CO2H, CO2-alquilo C1.6, CO2-arilo C6-12, CO2-cicloalquilo C3-8, CO2heterociclilo, CO2heteroarilo, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1.6, C(O)NH-arilo C6-12, C(O)NH-cicloalquilo C3-8, C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH-heteroarilo, cOh, C(O)alquilo C1.6, C(O)arilo C6-12, c(O)cicloalquilo C3-8, C(O)heterociclilo, C(O)heteroarilo, S(O)OH, S(O)alquilo C1.6, S(O)arilo C6-12,
S(O)cicloalquilo C3-8, S(O)heterociclilo, S(O)heteroarilo, S(O)2OH, S(O)2alquilo C1.6, S(O)2arilo C6-12,
S(O)2cicloalquilo C3-8, S(O)2heterociclilo, S(O)2heteroarilo, S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo C1.6, S(O)2NHarilo C6-12, S(O)2NHcicloalquilo C3-8, S(O)2NHheterociclilo, -S(O)2NHheteroarilo, nitro, NHC(O)H, NHC(O)alquilo C1.6, NHC(O)arilo C6-12, NHC(O)cicloalquilo C3-8, NHC(O)heterociclilo, NHC(O)heteroarilo, N(alquil C1-6)C(O)H, N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1.6, N(alquil C1-6)C(O)arilo C6-12, N(alquil C1-6)C(O)cicloalquilo C3-8, N(alquil
C1-6)C(O)heterociclilo, N(alquil C1-6)c(O)heteroarilo, alquileno C1-6C(O)NH2, alquileno C1-6C(O)NHalquilo C1.6, alquileno C1-6-C(O)NHarilo C6-12, alquileno C1-6-C(O)NHcicloalquilo C3-8, alquileno C1-6C(O)NH-heterociclilo, alquileno C1-6C(O)NH-heteroarilo, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2alquilo C1.6, NHS(O)2arilo C6-12,
NHS(O)2cicloalquilo C3-8, NHS(O)2heterociclilo, NHS(O)2heteroarilo, N-alquil C1-6S(O)2H, N-alquil C1-6S(O)2OH, Nalquil C1-6S(O)2alquilo C1.6, Nalquil C1-6S(O)2arilo C6-12, Nalquil C1-6S(O)2cicloalquilo C3-8, Nalquil
C1-6S(O)2heterociclilo, Nalquil C^O^heteroarilo, NHC(O)NH2, NHC(O)NHalquilo C1.6, NHC(O)NHarilo C6-12, NHC(O)NHcicloalquilo C3-8, NHC(O)NHaril C6-12-alquilo C1.6, NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(O)NH-heteroarilo, Nalquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6, Nalquil C1-6C(O)NHarilo C6-12, Nalquil C1-6C(O)NHcicloalquilo C3-8, Nalquil C1-6C(O)NH-heterociclilo, y Nalquil C1-6C(O)NH-heteroarilo; y en el que al menos un átomo de carbono o
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heteroátomo de dicho alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-12, aril C6-i2-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil- alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o N=O.
138. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 137, en el que cada Z1 se selecciona
independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1.6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, alquil C1-6-arilo C6-12, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo, heteroaril- alquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1.6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1-6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1.6, heteroaril-alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, ciano, amino, alquilamino C1.6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-alquilamino C1.6, heterociclilamino, heteroarilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, heteroaril-alquilamino C1.6, di-alquilamino C1.6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, di-aril C6-12-alquilamino C1.6, di-heterociclilamino, di-heteroarilamino, di-heterociclil-alquilamino C1-6, di-heteroaril-alquilamino C1.6, CO2H, CO2-alquilo C1.6, CO2-arilo C6-12, CO2- cicloalquilo C3-8, CO2heterociclilo, CO2heteroarilo, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1.6, C(O)NH-arilo C6-12, C(O)NH- cicloalquilo C3-8, C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH-heteroarilo, COH, C(O)alquilo C1.6, C(O)arilo C6-12, C(O)cicloalquilo C3-8, C(O)heterociclilo, C(O)heteroarilo, S(O)2OH, S(O)2alquilo C1-6, S(O)2arilo C6-12, S(O)2cicloalquilo C3-8, S(O)2heterociclilo, S(O)2heteroarilo, S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo C1-6, S(O)2NHarilo C6-12, S(O)2NHcicloalquilo C3-8, S(O)2NHheterociclilo, S(O)2NHheteroarilo, nitro, NHC(O)H, NHC(O)alquilo C1-6, NHC(O)arilo C6-12, NHC(O)cicloalquilo C3-8, NHC(O)heterociclilo, NHC(O)heteroarilo, -N(alquil C1-6)C(O)H, N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1-6, N(alquil C1-6)C(O)arilo C6-12, N(alquil C1-6)C(O)cicloalquilo C3-8, N(alquil
C1-6)C(O)heterociclilo, N(alquil C1-6)C(O)heteroarilo, alquileno C1-6C(O)NH2, alquileno C1-6C(O)NHalquilo C1.6, alquileno C1-6-C(O)NHarilo C6-12, alquileno C1-6-C(O)NHcicloalquilo C3-8, alquileno C1-6C(O)NH-heterociclilo, alquileno C1-6C(O)NH-heteroarilo, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2alquilo C1.6, NHS(O)2arilo C6-12,
NHS(O)2cicloalquilo C3-8, NHS(O)2heterociclilo, NHS(O)2heteroarilo, -Nalquil C1-6S(O)2H, N-alquil C1-6S(O)2OH, Nalquil C1-6S(O)2alquilo C1-6, Nalquil C1-6S(O)2arilo C6-12, Nalquil C1-6S(O)2cicloalquilo C3-8, Nalquil
C1-6S(O)2heterociclilo, y Nalquil C1-6S(O)2heteroarilo; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o N=O.
139. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 138, en el que cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, alquil C1-6-arilo C6-12, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril- alquilo C1.6, hidroxilo, alquiloxi C1.6, ariloxi C6-12, heterocicliloxi, heteroariloxi, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1.6, ciano, amino, alquilamino C1-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, di-alquilamino C1.6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, CO2H, CO2-alquilo C1.6, CO2-arilo C6-12, CO2-cicloalquilo C3-8, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1.6, C(O)NH-arilo C6-12, C(O)NH-cicloalquilo C3-8, COH, C(O)alquilo C1.6, C(O)arilo C6-12, C(O)cicloalquilo C3-8, S(O)2OH, S(O)2alquilo C1.6, S(O)2arilo C6-12, S(O)2cicloalquilo C3-8, S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo C1.6, S(O)2NHarilo C6-12, S(O)2NHcicloalquilo C3-8, nitro, NHC(O)H, NHC(O)alquilo C1.6, NHC(O)arilo C6-12, NHC(O)cicloalquilo C3-8, N(alquil C1-6)C(O)H, N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1.6, N(alquil C1-6)C(O)arilo C6-12, N(alquil C1-6)C(O)cicloalquilo C3-8, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2alquilo C1-6, NHS(O)2arilo C6-12, NHS(O)2cicloalquilo C3-8, N-alquil C1-6S(O)2H, N-alquil C1-6S(O)2OH, Nalquil C1-6S(O)2alquilo C1.6, Nalquil C1-6S(O)2arilo C6-12, y Nalquil C1-6S(O)2cicloalquilo C3-8; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril- alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o N=O.
140. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 139, en el que cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, cicloalquilo C3.12, arilo C6-12, alquil C1-6-arilo C6-12, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo, heteroaril- alquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1.6, ariloxi C6-12, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1-6, ciano, amino, alquilamino C1.6, arilamino C6-12, di-alquilamino C1.6, di-arilamino C6-12, CO2H, CO2-alquilo C1.6, CO2-arilo C6-12, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1.6, C(O)NH-arilo C6-12, COH, C(O)alquilo C1.6, C(O)arilo C6-12, S(O)2OH, S(O)2alquilo C1.6, S(O)2arilo C6-12, S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo C1.6, S(O)2NHarilo C6-12, nitro, NHC(O)H, NHC(O)alquilo C1.6, NHC(O)arilo C6-12, N(alquil C1-6)C(O)H, N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1-6, N(alquil C1-6)C(O)arilo C6-12, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2alquilo C1.6, NHS(O)2arilo C6-12, N-alquil C^O^H, N-alquil C^O^OH, Nalquil C1-6S(O)2alquilo C1.6, y Nalquil C1-6S(O)2arilo C6-12; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o N=O.
141. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 140, en el que cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, cicloalquilo C3-12, alquil C1-6-arilo C6-12, arilo C6-12, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo, heteroaril- alquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1.6, ciano, amino, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1.6, CO2H, CO2-alquilo C1.6, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1.6, COH, C(O)alquilo C1.6, NHC(O)H, NHC(O)alquilo C1.6, N(alquil C1-6)C(O)H, y N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1.6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C1.6, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
142. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 141, en el que cada Z1 se selecciona
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independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, arilo C6-12, alquil C1-6-arilo C6-12, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo, hidroxilo, heteroaril-alquilo C1-6, alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1.6, ciano, amino, alquilamino C1.6, di-alquilamino C1-6, C(O)alquilo C1.6, NHC(O)alquilo C1.6, y N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
143. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 142, en el que cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1.6, ciano, amino, alquilamino C1-6, y di-alquilamino C1.6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
144. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 143, en el que dos Z1 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 5, o 6 miembros; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho anillo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
145. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 144, en el que cada Z2 se selecciona
independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, alquil C1-6-arilo C6-12, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril- alquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12- alquiloxi C1.6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1.6, heteroaril-alquiloxi C1-6, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1.6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril C6-12-alquiltio C1.6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1-6, heteroaril-alquiltio C1.6, ciano-alquiltio C1.6, ciano, amino, alquilamino C1.6, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-
alquilamino C1-6, heterociclilamino, heteroarilamino, heterociclil-alquilamino C1.6, heteroaril-alquilamino C1.6, di- alquilamino C1.6, di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, di-aril C6-12-alquilamino C1-6, di-heterociclilamino, di-heteroarilamino, di-heterociclil-alquilamino C1.6, di-heteroaril- alquilamino C1-6, CO2H, CO2-alquilo C1-6, CO2-alquenilo C2-6, CO2-alquinilo C2-6, CO2-arilo C6-12, -CO2-
cicloalquilo C3-8, CO2-aril C6-12-alquilo C1-6, CO2heterociclilo, CO2heteroarilo, CO2heterociclil-alquilo C1.6, CO2heteroaril-alquilo C1-6, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-6, -C(O)NHalquenilo C2-6, C(O)NH-alquinilo C2-6, C(O)NH-arilo C6-12, C(O)NH-cicloalquilo C3-8, C(O)NH(aril C6-12-alquilo C1.6), C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH- heteroarilo, C(O)NH(heterociclil-alquilo C1.6), C(O)NH(heteroaril-alquilo C1.6), COH, C(O)alquilo C1.6, C(O)alquenilo C2-6, C(O)alquinilo C2-6, C(O)arilo C6-12, C(O)cicloalquilo C3-8, C(O)heterociclilo, C(O)heteroarilo, S(o)oH, S(O)alquilo C1-6, S(O)alquenilo C2-6, S(O)alquinilo C2-6, S(O)arilo C6-12, S(O)cicloalquilo C3-8, S(O)heterociclilo, S(O)heteroarilo, S(O)2OH, S(O)2alquilo C1-6, S(O)2alquenilo C2-6, S(O)2alquinilo C2-6, S(O)2arilo C6-12, S(O)2cicloalquilo C3-8, S(O)2aril C6-12-alquilo C1.6, S(O)2heterociclilo, S(O)2heteroarilo, S(O)2heterociclil-alquilo C1-6, S(O)2heteroaril-alquilo C1-6, S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo C1-6, S(O)2NHalquenilo C2-6, S(O)2NHalquinilo C2-6, S(O)2NHarilo C6-12, S(O)2NHcicloalquilo C3-8, S(O)2NH(aril C6-12-alquilo C1.6), S(O)2NHheterociclilo, S(O)2NHheteroarilo, S(O)2NH(heterociclil-alquilo C1-6), S(O)2NH(heteroaril-alquilo C1-6), nitro, NHC(O)H, NHC(O)alquilo C1-6, NHC(O)alquenilo C2-6, NHC(O)alquinilo C2-6, NHC(O)arilo C6-12, NHC(O)cicloalquilo C3-8, NHC(O)heterociclilo, NHC(O)heteroarilo, N(alquil C1-6)C(O)H, N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1-6, N(alquil C1-6)C(O)arilo C6-12, N(alquil C1-6)C(O)cicloalquilo C3-8, N(alquil C1-6)C(O)heterociclilo, N(alquil C1-6)C(O)heteroarilo, alquileno C1-6-C(O)Nh2, alquileno C1-6-C(O)NHalquilo C1.6, alquileno C1-6-C(O)NHalquenilo C2-6, alquileno C1-6-C(O)NHalquinilo C2-6, alquileno C1-6-C(O)NHarilo C6-12, alquileno C1-6-C(O)NHcicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-C(O)NHaril C6-12-alquilo C1-6, alquileno C1-6-C(O)NH-heterociclilo, alquileno C1-6-C(O)NH- heteroarilo, alquileno C1-6-C(O)NH-heterociclil-alquilo C1.6, alquileno C1-6-C(O)NH-heteroaril-alquilo C1.6, - NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2alquilo C1-6, NHS(O)2alquenilo C2-6, NHS(O)2alquinilo C2-6, NHS(O)2arilo C6-12, NHS(O)2cicloalquilo C3-8, NHS(O)2aril C6-12-alquilo C1.6, NHS(O)2heterociclilo, NHS(O)2heteroarilo,
NHS(O)2heterociclil-alquilo C1-6, NHS(O)2heteroaril-alquilo C1-6, N-alquil C1-6S(O)2H, N-alquil C1-6S(O)2OH, Nalquil C1-6S(O)2alquilo C1-6, Nalquil C1-6S(O)2alquenilo C2-6, Nalquil C1-6S(O)2alquinilo C2-6, Nalquil C1-6S(O)2arilo C6-12, Nalquil C1-6S(O)2cicloalquilo C3-8, Nalquil C1-6S(O)2aril C6-12-alquilo C1.6, Nalquil C1-6S(O)2heterociclilo, Nalquil C1-6S(O)2heteroarilo, Nalquil C1-6S(O)2heterociclil-alquilo C1-6, Nalquil
C1-6S(O)2heteroaril-alquilo C1-6, NHC(O)NH2, NHC(O)NHalquilo C1-6, NHC(O)NHalquenilo C2-6, NHC(O)NHalquinilo C2-6, NHC(O)NHarilo C6-12, NHC(O)NHcicloalquilo C3-8, NHC(O)NHaril C6-12-alquilo C1.6, NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(O)NH-heteroarilo, NHC(O)NHheterociclil-alquilo C1-6, NHC(O)NHheteroaril- alquilo C1-6, NHC(O)Nalquil C1-6-alquilo C1-6, NHC(O)Nalquil C1-6-arilo C6-12, Nalquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6, Nalquil C1-6-C(O)NHalquenilo C2-6, Nalquil C1-6C(O)NHalquinilo C2-6, Nalquil C1-6C(O)NHarilo C6-12, Nalquil C1-6C(O)NHcicloalquilo C3-8, Nalquil C1-6C(O)NHaril C6-12-alquilo C1.6, Nalquil C1-6C(O)NH-heterociclilo, Nalquil C1-6C(O)NH-heteroarilo, Nalquil C1-6C(O)NHheterociclil-alquilo C1.6, y Nalquil C1-6C(O)NHheteroaril-alquilo C1.6; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o N=O.
146. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 145, en el que cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, alquil C1-6-arilo C6-12, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo, heteroaril-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
alquilo Ci-6, hidroxilo, alquiloxi Ci-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-
alquiloxi C1-6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril-alquiloxi C1-6, ciano-alquiloxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, alqueniltio C2-6, alquiniltio C2-6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril Ce-12-alquiltio C1-6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1-6, heteroaril-alquiltio C1-6, ciano-alquiltio C1-6, ciano, amino, alquilamino C1.6, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-
alquilamino C1.6, heterociclilamino, heteroarilamino, heterociclil-alquilamino C1.6, heteroaril-alquilamino C1.6, di- alquilamino C1.6, di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, di-aril C6-12-alquilamino C1.6, di-heterociclilamino, di-heteroarilamino, di-heterociclil-alquilamino C1.6, di-heteroaril- alquilamino C1.6, CO2H, -CO2-alquilo C1.6, CO2-arilo C6-12, CO2-cicloalquilo C3-8, CO2heterociclilo,
CO2heteroarilo, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1.6, C(O)NH-arilo C6-12, C(O)NH-cicloalquilo C3-8, C(O)NH- heterociclilo, C(O)NH-heteroarilo, COH, C(O)alquilo C1.6, C(O)arilo C6-12, C(O)cicloalquilo C3-8,
C(O)heterociclilo, C(O)heteroarilo, S(O)OH, S(O)alquilo C1.6, S(O)arilo C6-12, S(O)cicloalquilo C3-8,
S(O)heterociclilo, S(O)heteroarilo, S(O)2OH, S(O)2alquilo C1.6, S(O)2arilo C6-12, S(O)2cicloalquilo C3-8,
S(O)2heterociclilo, S(O)2heteroarilo, S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo C1-6, S(O)2NHarilo C6-12, S(O)2NHcicloalquilo C3-8, S(O)2NHheterociclilo, S(O)2NHheteroarilo, nitro, NHC(O)H, NHC(O)alquilo C1-6, NHC(O)arilo C6-12, NHC(O)cicloalquilo C3-8, NHC(O)heterociclilo, NHC(O)heteroarilo, N(alquil C1-6)C(O)H, N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1-6, N(alquil C1-6)C(O)arilo C6-12, N(alquil C1-6)C(O)cicloalquilo C3-8, N(alquil C1-6)C(O)heterociclilo, N(alquil C1-6)C(O)heteroarilo, alquileno C1-6C(O)NH2, alquileno C1-6C(O)NHalquilo C1-6, alquileno C1-6-C(O)NHarilo C6-12, alquileno C1-6-C(O)NHcicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-C(O)NH-heterociclilo, alquileno C1-6-C(O)NH-heteroarilo, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2alquilo C1-6, NHS(O)2arilo C6-12, NHS(O)2cicloalquilo C3-8,
NHS(O)2heterociclilo, NHS(O)2heteroarilo, N-alquil C1-6S(O)2H, N-alquil C1-6S(O)2OH, Nalquil C1-6S(O)2alquilo C1-6, Nalquil C1-6S(O)2arilo C6-12, Nalquil C1-6S(O)2cicloalquilo C3-8, Nalquil C1-6S(O)2heterociclilo, Nalquil C1-6S(O)2heteroarilo, NHC(O)NH2, NHC(O)NHalquilo C1.6, NHC(O)NHarilo C6-12, NHC(O)NHcicloalquilo C3-8, NHC(O)NHaril C6-12-alquilo C1.6, NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(O)NH-heteroarilo, Nalquil C1-6-C(O)NHalquilo C1.6, Nalquil C1-6C(O)NHarilo C6-12, Nalquil C1-6C(O)NHcicloalquilo C3-8, Nalquil C1-6C(O)NH-heterociclilo, y Nalquil C1-6C(O)NH-heteroarilo; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo o heteroaril- alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o N=O.
147. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 146, en el que cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, alquil C1-6-arilo C6-12, heteroaril-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1.6, hidroxilo, alquiloxi C1.6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1.6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1.6, heteroaril-alquiloxi C1-6, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1.6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, aril Ce-12-alquiltio C1.6, heterocicliltio, heteroariltio, heterociclil-alquiltio C1.6, heteroaril-alquiltio C1.6, ciano-alquiltio C1-6, ciano, amino, alquilamino C1.6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-alquilamino C1.6, heterociclilamino, heteroarilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, heteroaril-alquilamino C1.6, di-alquilamino C1.6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, di-aril C6-12-alquilamino C1.6, di- heterociclilamino, di-heteroarilamino, di-heterociclil-alquilamino C1-6, di-heteroaril-alquilamino C1.6, CO2H, CO2- alquilo C1.6, CO2-arilo C6-12, CO2-cicloalquilo C3-8, CO2heterociclilo, CO2heteroarilo, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1.6, C(O)NH-arilo C6-12, C(O)NH-cicloalquilo C3-8, C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH-heteroarilo, CoH, C(O)alquilo C1.6, C(O)arilo C6-12, C(O)cicloalquilo C3-8, C(O)heterociclilo, C(O)heteroarilo, S(O)2OH, S(O)2alquilo C1-6, S(O)2arilo C6-12, S(O)2cicloalquilo C3-8, S(O)2heterociclilo, S(O)2heteroarilo, S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo C1-6, S(O)2NHarilo C6-12, S(O)2NHcicloalquilo C3-8, S(O)2NHheterociclilo, S(O)2NHheteroarilo, nitro, NHC(O)H, NHC(O)alquilo C1-6, NHC(O)arilo C6-12, NHC(O)cicloalquilo C3-8, NHC(O)heterociclilo, NHC(O)heteroarilo, N(alquil C1-6)C(O)H, N(alquil C1-6)C(O)alquilo C1-6, -N(alquil C1-6)C(O)arilo C6-12, N(alquil C1-6)C(O)cicloalquilo C3-8, N(alquil C1-6)C(O)heterociclilo, N(alquil C1-6)C(O)heteroarilo, alquileno C1-6-C(0)nH2, alquileno C1-6C(O)NHalquilo C1-6, alquileno C1-6-C(O)NHarilo C6-12, alquileno C1-6-C(O)NHcicloalquilo C3-8, alquileno C1-6- C(O)NH-heterociclilo, alquileno C1-6C(O)NH-heteroarilo, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2alquilo C1.6, NHS(O)2arilo C6-12, NHS(O)2cicloalquilo C3-8, NHS(O)2heterociclilo, NHS(O)2heteroarilo, N-alquil C1-6S(O)2H, N- alquil C1-6S(O)2OH, Nalquil C1-6S(O)2alquilo C1.6, Nalquil C1-aS(O)2arilo C6-12, Nalquil C1-6S(O)2cicloalquilo C3-8, Nalquil C1-6S(O)2heterociclilo, y Nalquil C1-6S(O)2heteroarilo; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil- alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o N=O.
148. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 147, en el que cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, alquil C1-6-arilo C6-12, heteroaril-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1.6, ariloxi C6-12, cicloalquiloxi C3-12, aril C6-12-alquiloxi C1.6, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterociclil-alquiloxi C1-6, heteroaril-alquiloxi C1.6, ciano-alquiloxi C1.6, tiol, alquiltio C1.6, ariltio C6-12, cicloalquiltio C3-8, ciano, amino, alquilamino C1.6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, aril C6-12-alquilamino C1.6, heterociclilamino, heteroarilamino, heterociclil-alquilamino C1.6, heteroaril-alquilamino C1.6, di-alquilamino C1-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, di-aril C6-12-alquilamino C1.6, di- heterociclilamino, di-heteroarilamino, di-heterociclil-alquilamino C1-6, di-heteroaril-alquilamino C1.6, CO2H, CO2- alquilo C1.6, CO2-arilo C6-12, CO2-cicloalquilo C3-8, CO2heterociclilo, CO2heteroarilo, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1.6, C(O)NH-arilo C6-12, C(O)NH-cicloalquilo C3-8, C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH-heteroarilo, CoH, C(O)alquilo
5
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35
40
45
50
55
Ci-6, C(O)arilo C6-12, C(O)cicloalquilo C3-8, C(O)heterociclilo, C(O)heteroarilo, S(O)2OH, S(O)2alquilo C1-6, S(O)2arilo C6-12, S(0)2cicloalquilo C3-8, S(O)2heterociclilo, S(O)2heteroarilo, S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo C1-6, S(O)2NHarilo C6-12, S(O)2NHcicloalquilo C3-8, S(O)2NHheterociclilo, S(O)2NHheteroarilo, nitro, NHC(O)H, NHC(O)alquilo C1-6, NHC(O)arilo C6-12, NHC(O)cicloalquilo C3-8, NHC(O)heterociclilo, NHC(O)heteroarilo, N(alquil Ci-6)C(O)H, N(alquil Ci-6)C(O)alquilo C1-6, N(alquil Ci-6)C(O)arilo C6-12, N(alquil Ci-6)C(O)cicloalquilo C3-8, N(alquil Ci-6)C(O)heterociclilo, N(alquil Ci-6)C(O)heteroarilo, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2alquilo C1-6, NHS(O)2arilo C6-12, NHS(O)2cicloalquilo C3-8, NHS(O)2heterociclilo, NHS(O)2heteroarilo, N-alquil Ci-6S(O)2H, N- alquil Ci-6S(O)2OH, Nalquil Ci-6S(O)2alquilo C1-6, Nalquil Ci-6S(O)2arilo C6-12, Nalquil Ci-6S(O)2cicloalquilo C3-8, Nalquil Ci-6S(O)2heterociclilo, y Nalquil Ci-6S(O)2heteroarilo; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-i2-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil- alquilo Ci-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo Ci-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, o N=O.
149. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 148, en el que cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, haloalquiloxi Ci-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, alquil Ci-6-arilo C6-12, heteroaril-alquilo Ci-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-6, hidroxilo, alquiloxi Ci-6, ariloxi C6-12, heterocicliloxi, heteroariloxi, ciano- alquiloxi Ci-6, tiol, alquiltio Ci-6, ciano, amino, alquilamino Ci-6, arilamino C6-12, cicloalquilamino C3-8, di- alquilamino Ci-6, di-arilamino C6-12, di-cicloalquilamino C3-8, CO2H, CO2-alquilo Ci-6, CO2-arilo C6-12, CO2- cicloalquilo C3-8, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo Ci-6, C(O)NH-arilo C6-12, C(O)NH-cicloalquilo C3-8, COH, C(O)alquilo Ci-6, C(O)arilo C6-12, C(O)cicloalquilo C3-8, S(O)20h, S(O)2alquilo Ci-6, S(O)2arilo C6-12, S(O)2cicloalquilo C3-8, S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo Ci-6, S(O)2NHarilo C6-12, S(O)2NHcicloalquilo C3-8, nitro, NHC(O)H, NHC(O)alquilo Ci-6, NHC(O)arilo C6-12, NHC(O)cicloalquilo C3-8, N(alquil Ci-6)C(O)H, N(alquil Ci-6)C(O)alquilo Ci-6, N(alquil Ci-6)C(O)arilo C6-12, N(alquil Ci-6)C(O)cicloalquilo C3-8, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2alquilo Ci-6, NHS(O)2arilo C6-12, NHS(O)2cicloalquilo C3-8, N-alquil Ci-6S(O)2H, N-alquil Ci-6S(O)2OH, Nalquil Ci-6s(o)2alquilo Ci-6, Nalquil Ci-6S(O)2arilo C6-12, y Nalquil Ci-6S(O)2cicloalquilo C3-8; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo Ci-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
150. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 149, en el que cada Z2 se selecciona
independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, haloalquiloxi Ci-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, alquil Ci-6-arilo C6-12, heteroaril-alquilo Ci-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-6, hidroxilo, alquiloxi Ci-6, ariloxi C6-12, ciano-alquiloxi Ci-6, tiol, alquiltio Ci-6, ciano, amino, alquilamino Ci-6, arilamino C6-12, di-alquilamino Ci-6, di-arilamino C6-12, CO2H, CO2-alquilo Ci-6, CO2-arilo C6-12, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo Ci-6, C(O)NH-arilo C6-12, COH, C(O)alquilo Ci-6, C(O)arilo C6-12, S(O)2OH, S(O)2alquilo Ci-6, S(O)2arilo C6-12, S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo Ci-6, -S(O)2NH-arilo C6-12, nitro,
NHC(O)H, NHC(O)alquilo Ci-6, NHC(O)arilo C6-12, N(alquil Ci-6)C(O)H, N(alquil Ci-6)C(O)alquilo Ci-6, N(alquil Ci-6)C(O)arilo C6-12, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2alquilo Ci-6, NHS(O)2arilo C6-12, N-alquil Ci-6S(O)2H, N- alquil Ci-6S(O)2OH, Nalquil Ci-6S(O)2alquilo Ci-6, y Nalquil Ci-6S(O)2arilo C6-12; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heterociclil- alquilo Ci-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo Ci-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
151. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 150, en el que cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo Ci-6, alquil Ci-6-arilo C6-12, haloalquilo Ci-6, haloalquiloxi Ci-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, alquil Ci-6-arilo C6-12, heteroaril-alquilo Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo Ci-6, hidroxilo, heteroaril-alquilo Ci-6, alquiloxi Ci-6, ciano-alquiloxi Ci-6, tiol, alquiltio Ci-6, ciano, amino, alquilamino Ci-6, di-alquilamino Ci-6, CO2H, CO2-alquilo Ci-6, C(O)NH2, C(O)NH- alquilo Ci-6, COH, C(O)alquilo Ci-6, NHC(O)H, NHC(O)alquilo Ci-6, N(alquil Ci-6)C(O)H, y N(alquil Ci-6)C(O)alquilo Ci-6; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-i2-alquilo Ci-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo Ci-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O.
152. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 151, en el que cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, haloalquiloxi Ci-6, arilo C6-12, alquil Ci-6-arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, alquiloxi Ci-6, ciano-alquiloxi Ci-6, tiol, alquiltio Ci-6, ciano, amino, alquilamino Ci-6, di-alquilamino Ci-6, C(O)alquilo Ci-6, NHC(O)alquilo Ci-6, N(alquil Ci-6)C(O)alquilo Ci-6.
153. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 152, en el que dos Z2 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 5, o 6 miembros; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho anillo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
154. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 153, en el que, n es 0,
R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo,
heteroarilo, y halo; en el que dicho arilo C6-12, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar
sin sustituir o sustituidos con uno o más Z1;
5
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L1
se
selecciona
del
grupo
que
consiste
en
-S02-,
imagen21
-CO-
imagen22
; en el que * representa donde L1 está unidos a L2; y ** representa donde L1 está unido al anillo de azetidina; y en el que,
A1 es S;
y
q es 0;
L6 es -CO- o -SO2-;
R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo,
heteroarilo, halo, hidroxilo, y ciano; y en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo,
heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2;
L2 es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);
imagen23
en el que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R3 y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en el que,
m es un número entero seleccionado de 0, 1; w es un número entero seleccionado de 0, 1;
L5 es un enlace sencillo, o se selecciona del grupo que consiste en -O-, y -NR12-;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo;
o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, 5, o 6 miembros de carbono;
R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo;
R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo;
o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, 5, o 6 miembros de carbono;
R12 es hidrógeno;
L3 es -SO2-;
L4 es un enlace sencillo o es -(CR15R16)t-; en el que,
t es un número entero seleccionado de 1 o 2;
5
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R15 es hidrógeno, o alquilo C1-6;
R16 es hidrógeno, o alquilo C1-6;
o R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, 5, o 6 miembros de carbono;
en el que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en el que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo;
cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18 halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, -SR, ciano, amino, - NR20R21, -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, y -NR23C(O)R22; en el que dos Z1 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O;
cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18 halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, -SR, ciano, amino, - NR20R21, -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, y -NR23C(O)R22; en el que dos Z2 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo y heteroarilo;
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo C1-6; y;
cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo y heteroarilo;
cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo y heteroarilo;
o en el que R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5, 6, o 7 miembros;
cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo y heteroarilo;
cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo y heteroarilo.
155. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 154, en el que, n es 0;
R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, y halo; en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1;
imagen24
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q es 0;
L6 es -CO- o -SO2-,
R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo C3.12, heterociclilo,
heteroarilo, halo, hidroxilo, y ciano; y en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo,
heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2;
L2 es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);
imagen25
en el que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R3 y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en el que,
m es un número entero seleccionado de 0, o 1;
w es un número entero seleccionado de 0, o 1;
L5 es un enlace sencillo, o se selecciona del grupo que consiste en -O-, y -NR12-;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, o 5 miembros de carbono;
R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, o 5 miembros de carbono;
R12 es hidrógeno;
L3 es -SO2-;
L4 es un enlace sencillo o es -(CR15R16)t-; en el que;
t es un número entero seleccionado de 1 o 2;
R15 es hidrógeno, o alquilo C1-4;
R16 es hidrógeno, o alquilo C1-4;
o R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, o 5 miembros de carbono;
en el que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en el que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo;
cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, y ciano; en el que dos Z1 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, o 6 miembros; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O;
cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, -SR19, ciano, -CO2R22, - S(O)2R , y -NR C(O)R ; en el que dos Z junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, o 6 miembros; y en el que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6,
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cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, y arilo C6-12;
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y arilo C6-12;
cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, y arilo C6-12;
cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, y
cicloalquilo C3-8.
156. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 155, en el que, n es 0;
R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, y halo; en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1;
L1
se
selecciona
del
que
consiste
en
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-SO2-,
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-CO-
en el que * representa donde L1 está unidos a L2; y ** representa donde L1 está unido al anillo de azetidina; y en el que,
A1 es S;
y
q es 0;
L6 es -CO- o -SO2-;
R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo y heteroarilo; y en el que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z2;
L2 es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);
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en el que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R3 y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en el que,
m es 0, o 1;
w es 0, o 1;
L5 es un enlace sencillo, o se selecciona del grupo que consiste en -O-, y -NH-;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, y hidroxilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, y hidroxilo;
o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, o 5 miembros de
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carbono;
R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, y hidroxilo;
R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, y hidroxilo;
o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, o 5 miembros de carbono;
L3 es -SO2-;
L4 es un enlace sencillo o es -(CR15R16)t-; en el que, t es un número entero seleccionado de 1 o 2;
R15 es hidrógeno, o alquilo C1-2;
R16 es hidrógeno, o alquilo C1-2;
o R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, o 5 miembros de carbono;
en el que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en el que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo;
cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y ciano; en el que dos Z1 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, o 6 miembros;
cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, -SR, ciano, -CO2R22, -S(O)2R22, y -NR23C(O)R22; en el que dos Z2 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, o 6 miembros;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, y fenilo;
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y fenilo;
cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, y alquilo C1-4;
cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C1-4.
157. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 156, en el que el grupo heteroarilo se selecciona de un grupo que comprende anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas anulares que contienen 1 o 2 anillos que pueden estar condensados entre sí o unidos covalentemente, que contienen típicamente de 5 a 6 átomos; al menos uno de los cuales es aromático, en los que uno o más átomos de carbono en uno o más de estos anillos pueden reemplazarse por átomos de N, O y/o S, donde los heteroátomos de N y S pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de N pueden estar opcionalmente cuaternizados, en el que dichos anillos pueden condensarse a un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
158. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 157, en el que el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que comprende pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, dioxinilo, tiazinilo, triazinilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, tieno[3,2-b]furanilo, tieno[3,2-b]tiofenilo, tieno[2,3-d][1,3]tiazolilo, tieno[2,3-d] imidazolilo, tetrazolo[1,5-a]piridinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indazolilo, benzoimidazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,2-benzoisoxazolilo, 2,1-benzoisoxazolilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,2- benzoisotiazolilo, 2,1-benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3- benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, 2,3-dihidro-benzofuranilo, tienopiridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ilo, 2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ilo, 2- oxopiridin-1(2H)-ilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
159. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 158, en el que el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que comprende pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, dioxinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indazolilo, benzoimidazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
benzoisoxazolilo, 2,1-benzoisoxazolilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,2-benzoisotiazolilo, 2,1-benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, 2,3-dihidro-benzofuranilo, purinilo, 1,3-benzodioxolilo; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
160. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 159, en el que dicho grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 1,3-benzodioxolilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, 2,3- dihidrobenzofuranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, tiofenilo imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, triazolilo y tiazolilo; y en el que al menos un átomo de carbono de dicho heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
161. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 160, en el que el grupo heterociclilo se selecciona del grupo que comprende grupos no aromáticos, completamente saturados o parcialmente insaturados cíclicos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono; preferiblemente el grupo heterociclilo se selecciona del grupo que comprende grupos no aromáticos, completamente saturados o parcialmente insaturados cíclicos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono, en el que dicho anillo puede condensarse a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que cada anillo del grupo heterociclilo que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, donde los heteroátomos de N y S pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de N pueden estar opcionalmente cuaternizados; y en el que al menos un átomo de carbono de heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
162. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 161, en el que el grupo heterociclilo se selecciona del grupo que comprende aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, piperidinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tietanilo, 2-imidazolinilo, pirazolidinil imidazolidinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, cromanilo, succinimidilo, 3H-indolilo, indolinilo, isoindolinilo, 2H-pirrolilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 4H-quinolizinilo, 2-oxopiperazinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-pirazolinilo, 3- pirazolinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, 2,5-dioximidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolin-1-ilo, tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidroisoquinolin-3-ilo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilsulfóxido, tiomorfolin-4- ilsulfona, 1,3-dioxolanilo, 1,4-oxatianilo, 1,4-ditianilo, 1,3,5-trioxanilo, 1H-pirrolizinilo, tetrahidro-1,1- dioxotiofenilo, N-formilpiperazinilo, y morfolin-4-ilo; y en el que al menos un átomo de carbono de heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O.
163. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 162, en el que dicho compuesto se
selecciona del grupo que consiste en 2,7-Bis((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4- Fluorofenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7- ((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2-((4-propoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-Clorofenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-(4- Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)etanona; (4-Clorofenil)(7-((4-
metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (3,4-Difluorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (4-Fluorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2- il)metanona; 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-feniletanona; 1-(7-((4-
Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-fenilbutan-1-ona; 4,4,4-Trifluoro--(7-((4-
metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)butan-1-ona; 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-fenilpropan-1-ona; (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2- il)(1-fenilciclopropil)metanona; 3-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-
il)propan-1-ona; 2-(3-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1- ona; 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)propan-1-ona; 2- Hidroxi-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-(piridin-2-il)propan-1-ona; 2-(4-
Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona; 1-(7-((4-
Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(o-tolil)propan-1-ona; Croman-4-il(7-((4-
metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (S)-2-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-
2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-metilbutan-1-ona; 2-(2-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona; 2-(2-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona; (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-
il)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanona; 2-(4-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona; 2-(4-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona; (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)(1- fenilciclopentil)metanona; 2-(3,5-Difluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-
il)propan-1-ona; 2-(3-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1- ona; 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4- Clorobencil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(3,4-Difluorobencil)-5- (7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-Ciclopropil-5-(7-((4-
metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-Butil-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(trifluorometil)bencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Metoxifenil)-5-(7-((4-metoxifenN)sulfonN)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2- il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(pirazin-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Clorofenil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(1-(4-
Fluorofenil)cidopropil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-
Fluorobencil)-5-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 7-((4-
(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-Clorofenil)sulfonN)-7-((4- (difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-(Difluorometoxi)fenN)sulfonN)-2-((4-
fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-(Difluorometoxi)fenN)sulfonN)-2-((4-metoxifenN)sulfonil)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-Etoxifenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-
((4-Clorofenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2,7-Bis((4-
(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-(Difluorometoxi)fenN)sulfonN)-7-((4-
etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-ClorofenN)sulfonN)-2-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonN)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-(Difluorometoxi)fenN)sulfonN)-7-((4-fluorofenil)sulfonN)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano; 6-Cloro-2-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 6- Cloro-2-(7-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 6-Cloro-2-(7-((4-
(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 6-Cloro-2-(7-((4-
(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 3-(1-(4-Fluorofenil)etN)-5-(7-((4-
metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-
metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;N-(4-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5- il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)fenil)acetamida; 3-(4-FluorobencN)-5-(7-((4-(metNsulfonil)fenN)sulfonN)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((2,4-DifluorofenN)sulfonN)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-
(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;5-(7-((3,4-Dimetoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4- fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-FluorobencN)-5-(7-((2-metoxi-5-metNfenN)sulfonN)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2- il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Cloro-2-metoxifenN)sulfonN)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-N)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4- Fluorobencil)-5-(7-(m-tolilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2- fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-EtilfenN)sulfonN)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(o-toNlsulfonN)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-(Terc-butil)fenN)sulfonN)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-N)-3-(4- fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-FluorobencN)-5-(7-((3-fluorofenN)sulfonN)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- tiadiazol; 5-(7-((2,5-Dimetoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7- ((2,5-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((2,6-
Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((3,4-
Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7- ((3-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Fluoro-2-metNfenil)sulfonN)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 2-Etoxi-5-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-N)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzonitrilo; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxi-3-
(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-
metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((3-Cloro-4-metoxifenN)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-
(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((3,5-DifluorofenN)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-N)sulfonN)benzoato de metilo; 5-(7-((4-(Difluorometoxi)fenN)sulfonN)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Fluoro-2-metoxifenN)sulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Etoxi-3-metNfenil)sulfonN)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxi-3-
metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-FluorobencN)-5-(7-(piridin-3-ilsulfonN)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((1-metiMH-pirazol-4-N)sulfonN)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 4-((2-(3-(4-FluorobencN)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-3,5-dimetilisoxazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(tiofen-2-NsulfonN)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Clorotiofen-2-il)sulfonN)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-N)-3-(4- fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-FluorobencN)-5-(7-(tiofen-3-NsulfonN)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((5-metiltiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4- Fluorobencil)-5-(7-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-
((Ciclohexilmetil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 4-((2-(3-(4-
Fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)morfolina; y un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
164. Una composición farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7- (fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N- (4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7- (metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
165. Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3- fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7- (metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2- carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164, para su uso como un medicamento.
166. Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3- fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos y/o enfermedades neurodegenerativas y/o trastornos por plegamiento erróneo de proteínas.
167. Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3- fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia multisistémica, enfermedad de Huntington, degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD), fibrosis quística, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia, hipoglucemia, deficiencia de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, hiperinsulinismo, producción alterada de insulina, sensibilidad alterada a la insulina, síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina, obesidad, lipidosis, lipidosis cardiaca, dislipidemia, hígado graso, lipodistrofia, enfermedades cardiovasculares e hipertensión.
168. Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3- fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer.
169. Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3- fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de diabetes mellitus tipo 1, diabetes
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mellitus tipo 2, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer.
170. Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3- fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la diabetes tipo 2, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer.
171. Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3- fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida;
N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de diabetes mellitus.
172. Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3- fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida;
N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Parkinson.
173. Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3- fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida;
N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos por plegamiento erróneo de proteínas.
174. Un método para el tratamiento de trastornos metabólicos y/o enfermedades neurodegenerativas y/o trastornos por plegamiento erróneo de proteínas, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-
2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida;
N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3- cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7- (metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164.
175. Un método para la prevención y/o para el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia multisistémica, enfermedad de Huntington, degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD), atrofia multisistémica, fibrosis quística, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia, hipoglucemia, deficiencia de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, hiperinsulinismo, producción alterada de insulina, sensibilidad alterada a la insulina, síndrome metabólico, síndrome de
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resistencia a la insulina, obesidad, lipidosis, lipidosis cardiaca, dislipidemia, hígado graso, lipodistrofia, enfermedades cardiovasculares e hipertensión, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2- carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7- (fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; (1H-benzotriazol-5-ilH7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza- espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N- (3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164.
176. Un método para la prevención y/o para el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad de Parkinson y/o
enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1- metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N- (4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro- fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7- (metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164, a un sujeto que lo necesite.
177. Un método para la prevención y/o para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7- (fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2- carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; (1H-benzotriazol-5- il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-
2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2- carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7- (metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164, a un sujeto que lo necesite.
178. Un método para la prevención y/o para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, enfermedad de Parkinson y/o
enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los enunciados 1 a 163, o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1- metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N- (4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro- fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona; N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-
diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7- (metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con el enunciado 164, a un sujeto que lo necesite.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), y cualquier subgrupo de los mismos tal como (IA), (IB), (iC), (ID), (IE), (IF), en las que,
n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3; preferiblemente n es 0, 1 o 2; más preferiblemente n es 0 o 1; aún más preferiblemente n es 0;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; preferiblemente R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, halo, y haloalquilo C1-6; preferiblemente R1 es alquilo C1-6, o halo; preferiblemente R1 es alquilo C1-6;
R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquil C1-e-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6,
haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R21, y ciano; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, o aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12,
5
10
15
20
25
30
35
40
heterociclilo, heteroarilo, aril C6-i2-alquilo C1-6, aril C6-12-alquil Ci-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo Ci-6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R21, y ciano; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, o aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1-6, amino, - NR20R21, y ciano; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -OR18, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1.6, y ciano; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, -OR18, haloalquilo C1.6, y haloalquiloxi C1.6; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, heteroarilo, halo, y haloalquilo C1-6; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1;
se selecciona
del
que
consiste
en
-SO2-
imagen29
-CO-
imagen30
preferiblemente L1 se selecciona del grupo que consiste en -SO2-, -CO-
unidos a L2; y ** representa donde L1 está unido al anillo de azetidina; y en las que, A1 es S u O; preferiblemente A1 es S;
; en las que * representa donde L1 está
y
L6 es -CO- o -SO2-,
q es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3; preferiblemente q se selecciona de 0, 1 o 2; preferiblemente q se selecciona de 0, o 1; preferiblemente q es 0;
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR , halo, hidrógeno alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo
SR19, ciano, NR23C(O)R22
amino, -NR20R21 -R24-C(O)NR20R21,
-CO2R2
-C(O)NR20R21
-NR23S(O)2R22, y -NR23C(O)NR20R21
C(O)R22, -S(O)R22, -S(O)2R2
-SO2NR20R21, nitro, -
en las que dos R junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho anillo, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6; preferiblemente cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6; preferiblemente cada R2 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6; preferiblemente cada R2 es independientemente hidrógeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, aril Ce-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6,
haloalquiloxi C1.6, amino, -NR20R21, y ciano, y en la que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, o aril C6-12-alquilo C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2, preferiblemente R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquil Ci-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo Ci-6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R21, y ciano; y en la que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, o aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2; preferiblemente R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -OR18, -SR, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1.6, amino, -NR20R21, y ciano; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2; preferiblemente R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1.6; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z2; preferiblemente R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo y heteroarilo; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z2;
L2 es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);
imagen31
en las que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R3 y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en las que,
m es un número entero seleccionado de 0, 1,2 o 3; preferiblemente m es un número entero seleccionado de 0, 1 o 2; preferiblemente m es un número entero seleccionado de 0, o 1;
w es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3; preferiblemente n se selecciona de 0, 1 o 2; preferiblemente n se selecciona de 0, o 1;
L5 es un enlace sencillo, o se selecciona del grupo que consiste en -O-, y -NR12-; preferiblemente L5 es un enlace sencillo, o es -O-;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; preferiblemente R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; preferiblemente R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo; preferiblemente R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; preferiblemente R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; preferiblemente R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo; preferiblemente R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; preferiblemente R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, 5, o 6 miembros; preferiblemente R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-6; preferiblemente R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-5;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; preferiblemente R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; preferiblemente R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo; preferiblemente R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; preferiblemente R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; preferiblemente R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo; preferiblemente R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; preferiblemente R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, 5, o 6 miembros; preferiblemente R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-6; preferiblemente R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-5;
5
10
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40
45
50
55
R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C1-6; preferiblemente R12 es hidrógeno;
L3 se selecciona del grupo que consiste en -SO2-, -PO4- y -PO3-; preferiblemente L3 se selecciona del grupo que consiste en -SO2- y -PO4-; preferiblemente L3 es -SO2-;
L4 es un enlace sencillo o se selecciona del grupo que consiste en -(CR15R16)t-, -O-, y -NR17-; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es -(CR15R16)t-; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-6; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-4; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-2; en las que,
t es un número entero seleccionado de 1, 2 o 3, preferiblemente t es 1 o 2;
1 r 1 0 1 q
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1.6; preferiblemente R15 es hidrógeno, o alquilo C1-6; preferiblemente R15 es hidrógeno, o alquilo C1.4, preferiblemente R15 es hidrógeno, o alquilo C1-2;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1.6; preferiblemente R16 es hidrógeno, o alquilo C1-6; preferiblemente R16 es hidrógeno, o alquilo C1.4; preferiblemente R16 es hidrógeno, o alquilo C1-2;
o R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; preferiblemente R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, 5, o 6 miembros; preferiblemente R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-6; preferiblemente R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-5;
R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C1-6; preferiblemente R17 es hidrógeno; en las que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en la que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1.6, y ciano-alquilo C1.6; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroaril-alquilo C1.6, o ciano-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo y heteroarilo; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo C6-12, y cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R18 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o arilo C6-12; preferiblemente cada R18 es independientemente alquilo C1-6;
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroaril-alquilo C1-6, y ciano-alquilo C1-6; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1.6, o ciano-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo y heteroarilo; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R19 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6;
cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C16-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1.6; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R20 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6;
cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1-6; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R21 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6;
o en las que R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5, 6, o 7 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5, o 6 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O,
cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1.6; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1.6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, y alquilo C1-6;
cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, y heteroaril-alquilo C1.6; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, o heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R23 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6;
cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilideno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, arileno C6-12-alquileno C1.6*, heterociclileno, heteroarileno, heterociclilen- alquileno C1.6*, y heteroarileno-alquileno C1-6*; en los que * representa cuando R24 está unido a CO; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, arileno C6-12-alquileno C1.6, heterociclileno, heteroarileno, heterociclileno-alquileno C1-6, o heteroarileno-alquileno C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno C1-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, heterociclileno, heteroarileno; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquileno C1-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, heterociclileno, heteroarileno puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno C1-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquileno C1-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R24 es independientemente alquileno C1-6;
cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, - S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, -NR23C(O)R22, -R24-C(O)NR20R21, -NR23S(O)2R22, y -NR23C(O)NR20R21; en las que dos Z1 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, -SR19, ciano, amino,
C(O)NR20R21, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, -NR23C(O)R22, -NR23S(O)2R22, y -NR23C(O)NR20R21
hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo
NR20R21 22
CO2R2 en las que dos Z1
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junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, o 6 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, hidroxilo, -SR19, ciano, amino; preferiblemente cada Z1 se selecciona
independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxilo, ciano, amino;
cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C3-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1.6, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, - S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, -NR23C(O)R22, -R24C(O)NR20R21, -NR23S(O)2R22, y NR23C(O)NR20R21; en las que dos Z2 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada Z2 se selecciona
independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22, - C(O)NR20R21, -C(O)R22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, -NR23C(O)R22, -R24C(O)NR20R21, -NR23S(O)2R22, y NR23C(O)NR20R21; en las que dos Z2 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, o 6 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22, - C(O)NR20R21, -C(O)R22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, y -NR23C(O)R22; preferiblemente cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -CO2R22, -S(O)2R22, y -NRC(O)R; preferiblemente cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo,
hidrógeno, alquilo C1-6,
NR23C(O)R22;
haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, hidroxilo, -SR , ciano, -CO2R
-S(O)2R22, y
con la condición de que dicho compuesto no sea N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
(1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona,
N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
o un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos.
De acuerdo con una realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), y cualquier subgrupo de los mismos tal como (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), en las que,
n es 0, 1 o 2; más preferiblemente n es 0 o 1; aún más preferiblemente n es 0;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, halo, y haloalquilo C1-6; preferiblemente R1 es alquilo C1-6, o halo; preferiblemente R1 es alquilo C1-6;
R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R21, y ciano; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, o aril Ce-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R21, y ciano; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo
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C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -OR18, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, y ciano; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, -OR18, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, heteroarilo, halo, haloalquilo C1-6; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -SO2-, -CO-,
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imagen33
en las que * representa donde L1 está unidos a L2; y ** representa donde L1 está unido al anillo de azetidina; y en las que,
A1 es S;
y
q se selecciona de 0, 1 o 2; preferiblemente q se selecciona de 0, o 1; preferiblemente q es 0;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; preferiblemente cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; preferiblemente cada R2 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6; preferiblemente cada R2 es independientemente hidrógeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R21, y ciano; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, o aril Ce-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2; preferiblemente R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R, y ciano; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2; preferiblemente R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z2; preferiblemente R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z2;
L2 es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);
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en las que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R3 y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en las que,
m es un número entero seleccionado de 0, 1 o 2; preferiblemente m es un número entero seleccionado de 0, o 1; n se selecciona de 0, 1 o 2; preferiblemente n se selecciona de 0, o 1;
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L5 es un enlace sencillo, o es -O-;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi Ci-a; preferiblemente R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxilo; preferiblemente R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxilo, haloalquilo Ci-a, y haloalquiloxi Ci-a; preferiblemente R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxilo; preferiblemente R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-4, y hidroxilo;
o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, 5, o a miembros; preferiblemente R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-6; preferiblemente R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-5;
Ri0 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxilo, haloalquilo Ci-a, y haloalquiloxi Ci-a; preferiblemente Ri0 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxilo; preferiblemente Ri0 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-4, y hidroxilo;
R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxilo, haloalquilo Ci-a, y haloalquiloxi Ci-a; preferiblemente R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxilo; preferiblemente R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, 5, o a miembros;
10 11
preferiblemente R y R junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-6; preferiblemente R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-5;
L3 se selecciona del grupo que consiste en -SO2- y -PO4-; preferiblemente L3 es -SO2-;
L4 es un enlace sencillo o es -(CR15R16)t-; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es alquileno Ci-a; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es alquileno Ci-a; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-2; en las que,
t es 1 o 2;
R15 es hidrógeno, o alquilo Ci-a; preferiblemente R15 es hidrógeno, o alquilo C1-4; preferiblemente R15 es hidrógeno, o alquilo C1-2;
R16 es hidrógeno, o alquilo Ci-a; preferiblemente R16 es hidrógeno, o alquilo C1-4; preferiblemente R16 es hidrógeno, o alquilo C1-2;
o R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3, 4, 5, o 6 miembros; preferiblemente R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-6; preferiblemente R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-5;
en las que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en las que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-a, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo Ci-a, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-a, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo Ci-a, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R18 se selecciona independientemente de alquilo Ci-a o arilo C6-12; preferiblemente cada R18 es independientemente alquilo Ci-a;
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo Ci-a, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo Ci-a, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R19 es independientemente hidrógeno, o alquilo Ci-a;
cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo Ci-a, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo Ci-a, arilo Ca-i2, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R20 es independientemente hidrógeno, o alquilo Ci-a;
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cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R21 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6;
o R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5, o 6 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O,
cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, y alquilo C1-6;
cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R23 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6;
cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilideno C1-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, heterociclileno, heteroarileno; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquileno C1-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, heterociclileno, heteroarileno puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno C1-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquileno C1-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R24 es independientemente alquileno C1-6;
cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18 halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, -SR, ciano, amino, - NR20R21, -CO2R22 -C(O)NR20R21, -S(O)2R22, -SO2NR20F^121, nitro, -NR23C(O)R22, -NR23S(O)2R22, y -NR23C(O)NR20R21; en las que dos Z1 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, o 6 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, hidroxilo, -SR19, ciano, amino; preferiblemente cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxilo, ciano, amino;
cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, - NR20R21, -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, -NR23C(O)R22, -
R24C(O)NR20R21, -NR23S(O)2R22, y NR23C(O)NR20R21; en las que dos Z2 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, o 6 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar
18
al menos un C=O; haloalquiloxi C1-6, ciano, amino,
preferiblemente cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
-OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, hidroxilo, -SR19, -NR20R21 -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, -S(O)R22, -S(O)2R'22, -SO2NR20R21, nitro, -NR23C(O)R22; preferiblemente cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, arilo C1.6, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -CO2R22, -
22 23 22 2
S(O)2R , -NR C(O)R ; preferiblemente cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, hidroxilo, -SR19, ciano, - CO2R22, -S(O)2R22, -NR23C(O)R22.
De acuerdo con una realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), y cualquier subgrupo de los mismos tal como (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), en las que,
n es 0 o 1; aún más preferiblemente n es 0;
R1 es alquilo C1-6, o halo; preferiblemente R1 es alquilo C1-6,
R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo,
a o j q orí 91
heteroarilo, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo Ci-6, haloalquiloxi Ci-6, amino, -NR R , y ciano; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -OR18, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1-6, y ciano; en las que dicho arilo 5 C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, -OR18, haloalquilo C1.6, y haloalquiloxi C1-6; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, 10 heteroarilo, halo, haloalquilo C1.6; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1;
imagen35
15 A1 es S;
q se selecciona de 0, o 1; preferiblemente q es 0;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; preferiblemente cada R2 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6; preferiblemente cada R2 es independientemente hidrógeno;
20 R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1.6, amino, -NR20R, y ciano; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2; preferiblemente R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1.6; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo 25 C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z2; preferiblemente R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z2;
L2 es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);
30
35
imagen36
en las que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R3 y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en las que,
m es un número entero seleccionado de 0, o 1;
n se selecciona de 0, o 1;
L5 es un enlace sencillo, o es -O-;
5
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R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo; preferiblemente R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo; preferiblemente R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-6; preferiblemente R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-5;
R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo; preferiblemente R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo; preferiblemente R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
o R y R junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-6; preferiblemente R y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-5;
L3 es -SO2-;
L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-6; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-4; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-2; en las que,
en las que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en las que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo;
cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18 halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, -SR, ciano, amino, - NR20R21, -CO2R22 -C(O)NR20R21, -S(O)2R22, -SO2NR20F^121, nitro, -NR23C(O)R22, -NR23S(O)2R22, y -NR23C(O)NR20R21; en las que dos Z1 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, o 6 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, hidroxilo, -SR19, ciano, y amino; preferiblemente cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxilo, ciano, y amino;
cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno,
alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, -SR NR20R21, -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro,
R24C(O)NR20R21, -NR23S(O)2R22, y NR23C(O)NR20R21; en las que dos Z2 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, o 6 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, y -NR23C(O)R22; preferiblemente cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -CO2R22, - S(O)2R , y -NR C(O)R ; preferiblemente cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1.6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, hidroxilo,
CO2R22, -S(O)2R22, y -NR23C(O)R22;
ciano, amino,
-NR23C(O)R22,
-SR19, ciano,
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo C6-12, y cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2; preferiblemente cada R18 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o arilo C6-12; preferiblemente cada R18 es independientemente alquilo C1-6;
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, y cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R19 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6;
cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, y cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R20 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6;
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cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12,
cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R21 es independientemente
hidrógeno, o alquilo C1-6;
o R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5, o 6 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O,
cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, arilo C6-12, y cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, y alquilo C1-6;
cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, y cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12,
cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R23 es independientemente
hidrógeno, o alquilo C1-6;
cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilideno C1-6, arileno C6-12, y cicloalquileno C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquileno C1-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R24 es independientemente alquileno C1-6.
De acuerdo con una realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), y cualquier subgrupo de los mismos tal como (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), en las que,
n es 0 o 1; aún más preferiblemente n es 0;
R1 es alquilo C1-6, o halo; preferiblemente R1 es alquilo C1-6;
R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R21, y ciano; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -OR18, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1.6, y ciano; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, -OR18, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1.6; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, heteroarilo, halo, haloalquilo C1-6; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1;
imagen37
A1 es S;
q se selecciona de 0, o 1; preferiblemente q es 0;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6; preferiblemente cada R2 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6; preferiblemente cada R2 es independientemente hidrógeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo,
1 1Q ' ' 1 on Oí
hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR R , y ciano; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2; preferiblemente R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo,
5
10
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heteroarilo, halo, hidroxilo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z2; preferiblemente R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo y heteroarilo; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z2;
L2 es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);
imagen38
en las que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R3 y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en las que,
m es un número entero seleccionado de 0, o 1;
n se selecciona de 0, o 1;
L5 es un enlace sencillo, o es -O-;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo; preferiblemente R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo; preferiblemente R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-6; preferiblemente R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-5;
R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo; preferiblemente R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y hidroxilo; preferiblemente R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
o R y R junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-6; preferiblemente R y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-5;
L3 es -SO2-;
L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-6; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-4; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-2; en las que,
en las que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en las que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo;
cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, hidroxilo, -SR19, ciano, y amino; preferiblemente cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxilo, ciano, y amino;
cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22, -
C(O)NR20R21, -C(O)R22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, y -NR23C(O)R22; preferiblemente cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -CO2R22, -S(O)2R22, y -NR23C(O)R22; preferiblemente cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, hidroxilo, -SR19, ciano, -CO2R22, -S(O)2R22, y -
NR23C(O)R22;
5
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oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2i preferiblemente cada R18 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o arilo C6-12; preferiblemente cada R18 es independientemente alquilo C1-6;
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, y cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R19 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6;
cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, y cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R20 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6;
cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, y cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12,
cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R21 es independientemente
hidrógeno, o alquilo C1-6;
o R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5, o 6 miembros; y en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O,
cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, arilo C6-12, y cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, y alquilo C1-6;
cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12, y cicloalquilo C3-8; en las que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, arilo C6-12,
cicloalquilo C3-8, puede oxidarse para formar al menos un C=O; preferiblemente cada R23 es independientemente
hidrógeno, o alquilo C1-6.
De acuerdo con una realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), y cualquier subgrupo de los mismos tal como (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), en las que,
n es 0;
R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -OR18, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1-6, y ciano; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, -OR18, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, heteroarilo, halo, haloalquilo C1-6; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1;
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A1 es S; q es 0;
R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z2; preferiblemente R4 se
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selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo y heteroarilo; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z2;
L2 es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);
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en las que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R3 y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en las que,
m es un número entero seleccionado de 0, o 1;
n se selecciona de 0, o 1;
L5 es un enlace sencillo, o es -O-;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-5;
R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-5;
L3 es -SO2-;
L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-4; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-2;
en las que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en las que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo;
cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxilo, ciano, y amino;
cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -CO2R22, -S(O)2R22, y - nR23C(O)R22; preferiblemente cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi
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C1-6, -OR , halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, hidroxilo, -SR , ciano, -CO2R , -
S(O)2R22, y -NR23C(O)R22;
cada R18 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o arilo C6-12; preferiblemente cada R18 es independientemente alquilo C1-6;
cada R19 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6;
cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, y alquilo C1-6; cada R23 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6.
De acuerdo con una realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), y cualquier subgrupo de los mismos tal como (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), en las que, n es 0;
R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, halo, - OR18, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z1; preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, heteroarilo, halo, haloalquilo C1-6; en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, pueden estar sin sustituir o sustituidos con
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uno, dos o tres Z1;
L1 se selecciona del grupo que consiste en las que * representa donde L1 está unidos que,
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-SO2-, -CO-, y ; en
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a L ; y ** representa donde L está unido al anillo de azetidina; y en las
A1 es S;
q es 0;
R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo y heteroarilo; y en las que dicho arilo C6-12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres Z2;
L2 es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);
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en las que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R3 y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en las que,
m es un número entero seleccionado de 0, o 1;
n se selecciona de 0, o 1;
L5 es un enlace sencillo, o es -O-;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo; o R8y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-5;
R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo;
R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y hidroxilo; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-5;
L3 es -SO2-;
L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-4; preferiblemente L4 es un enlace sencillo o es alquileno C1-2;
en las que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en las que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo;
cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxilo, ciano, y amino;
cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, hidroxilo, -SR19, ciano, -CO2R22, -s(o)2R22, y -NR23C(O)R22;
cada R18 es independientemente alquilo C1-6;
cada R19 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6;
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cada R23 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6.
La presente invención incluye todos los compuestos de estereoisómeros posibles de fórmula (I) y cualquier subgrupo de los mismos, e incluye no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un enantiómero individual, éste se puede obtener por síntesis estereoespecífica, por resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente, o por métodos cromatográficos quirales, ya que cada uno es conocido en la técnica. La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida se puede realizar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), incorporado por referencia con respecto a la estereoquímica.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, como se describe generalmente a continuación. Algunos ejemplos preferidos, pero no limitativos, de ácidos orgánicos y/o inorgánicos farmacéuticamente aceptables adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético y ácido cítrico, así como otros ácidos farmacéuticamente aceptables conocidos per se (para los que se hace referencia en la técnica anterior a la que se hace referencia a continuación).
Cuando los compuestos de la invención contienen un grupo ácido, así como un grupo básico, los compuestos de la invención también pueden formar sales internas, y dichos compuestos están dentro del alcance de la invención. Cuando los compuestos de la invención contienen un heteroátomo donador de hidrógeno (por ejemplo, NH), la invención también incluye sales y/o isómeros formados por transferencia de dicho átomo de hidrógeno a un grupo o átomo básico dentro de la molécula.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y cualquier subgrupo de los mismos, incluyen la adición de ácidos y las sales básicas de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002), incorporado en el presente documento por referencia.
Los compuestos de la invención pueden existir un continuo de estados sólidos que varían de completamente amorfo a completamente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de un orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente dichos materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y, al mismo tiempo que muestran las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento, se produce un cambio de propiedades de sólido a líquido que está caracterizado por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y da un patrón de difracción de polvo de rayos X distinto con picos definidos. Cuando se calientan lo suficiente, esos materiales también exhiben las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, en general de primer orden ("punto de fusión").
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por uno o más de estos procedimientos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido deseado;
(ii) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con la base deseada;
(iii) eliminando un grupo protector estable a ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I), o por la apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido deseado; o
(iv) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Todas estas reacciones se realizan típicamente en solución. La sal puede precipitar a partir de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada a no casi ionizada.
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Los compuestos de la invención también pueden existir en forma no solvatada y solvatada. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se usa cuando el solvente es agua.
Un sistema de clasificación de hidratos orgánicos aceptado en la actualidad es aquel que define hidratos de sitios aislados, canal, o coordinados por iones metálicos; véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Britain, Marcel Dekker, 1995), incorporado en el presente documento por referencia. Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua se aíslan del contacto directo entre sí mediante moléculas orgánicas intervinientes. En los hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en canales en red donde están próximas a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados por ion de metal, las moléculas de agua se unen al ión de metal.
Cuando el disolvente o el agua se ligan estrechamente, el complejo tiene una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el solvente o el agua se ligan débilmente, como en solvatos de canales y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En esos casos, lo habitual es la ausencia de estequiometría.
También se incluyen dentro del alcance de la invención complejos multicomponente (distintos de sales y solvatos) en los que el fármaco y al menos otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión fármaco-huésped) y co- cristales. Los últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que se unen entre sí mediante interacciones no covalentes, pero también podrían ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los cocristales se pueden preparar por cristalización en estado fundido, por recristalización en disolventes, o por trituración física de los componentes juntos; véase Chem Commun, 17, 1889-1896, de O. Almarsson y M. J. Zaworotko (2004), incorporado en el presente documento por referencia. Para una revisión general de complejos multicomponente, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (agosto de 1975), incorporado en el presente documento por referencia.
Los compuestos de la invención también pueden existir en estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el verdadero estado cristalino y el verdadero estado líquido (ya sea fusión o solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio de temperatura se describe como "termotrópico", y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfífilos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como -COO'Na+, -COO'K+, o -SO3-Na+) o no iónico (tal como -N'N+(cHs)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4a Edición (Edward Arnold, 1970), incorporado en el presente documento por referencia.
Todas las referencias a compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos incluyen referencias a sales, solvatos, complejos de múltiples componentes y cristales líquidos de los mismos, y a solvatos, complejos de múltiples componentes y cristales líquidos de las sales de aquellos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se ha definido anteriormente en el presente documento, incluyendo todos sus polimorfos y hábitos cristalinos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define en lo sucesivo en el presente documento y se marcan isotópicamente compuestos de fórmula (I).
Además, aunque generalmente, con respecto a las sales de los compuestos de la invención, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables, debe observarse que la invención en su sentido más amplio también incluye sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden, por ejemplo, usarse en el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la invención. Por ejemplo, las sales formadas con ácidos o bases ópticamente activas se pueden usar para formar sales diastereoisoméricas que pueden facilitar la separación de los isómeros ópticamente activos de los compuestos de fórmula (I) anterior.
La invención también incluye generalmente todos los profármacos o "pre-fármacos" farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos para los que se hace referencia general a la técnica anterior que se cita a continuación en el presente documento.
El término "profármaco" como se usa en el presente documento, se refiere a los derivados farmacológicamente aceptables tales como ésteres, amidas y fosfatos, de tal forma que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es el fármaco activo. La referencia a Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a Ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, pág. 13-15) que describe profármacos en general se incorpora por la presente. Los profármacos de los compuestos de la invención pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en dicho componente de tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea en la manipulación de rutina o in vivo, en el componente precursor. Se describen ejemplos típicos de pro-fármacos, por ejemplo, en los documentos WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 y WO 99/33792,
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todos incorporados en el presente documento por referencia. Los profármacos se caracterizan por una mayor biodisponibilidad y se metabolizan fácilmente en los inhibidores activos in vivo. El término "pre-fármaco", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto que se modificará para formar una especie de fármaco, en el que la modificación puede tener lugar dentro o fuera del cuerpo, y antes o después de que el prefármaco llegue al área del cuerpo donde está indicada la administración del fármaco.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede aparecer isomería tautomérica ("tautomería"). Ésta puede adoptar la forma de tautomería de protones en compuestos de fórmula (I) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Por lo tanto, un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Se incluyen dentro del alcance de la presente invención todos los estereoisómeros, diastereómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d- lactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, d/-tartrato o d/-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales ya conocidos por los en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alto rendimiento (HPLC).
Los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, pueden prepararse como se describe en la sección experimental a continuación usando métodos y químicas con las que estarán familiarizados los expertos en la técnica.
En general, los compuestos de la invención se preparan a partir de los intermedios descritos en lo sucesivo en el presente documento que pueden hacerse reaccionar con moléculas reactivas complementarias para formar el compuesto deseado.
La presente invención también incluye un compuesto seleccionado del grupo que comprende:
2,7-Bis((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano;
2-((4-Fluorofenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano;
2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano;
7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2-((4-propoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano;
2-((4-Clorofenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano;
2- (4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)etanona; (4-Clorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (3,4-Difluorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (4-Fluorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona;
1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-feniletanona;
1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-fenilbutan-1-ona; 4,4,4-Trifluoro-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)butan-1-ona;
1- (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-fenilpropan-1-ona; (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilciclopropil)metanona;
3- (4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona;
2- (3-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona;
1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)propan-1-ona;
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2-(4-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona;
1- (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(o-tolil)propan-1-ona; Croman-4-il(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (S)-2-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-metilbutan-1-ona;
2- (2-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona;
2-(2-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona; (7-((4-Metoxifeml)sulfoml)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-NX1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-N)irietanona;
2-(4-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona; 2-(4-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona; (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilcidopentil)metanona; 2-(3,5-Difluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona;
2- (3-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona; 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-tiadiazol;
3- (4-Clorobencil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(3,4-Difluorobencil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-Cidopropil-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
3-Butil-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(3-(bifluorometil)bencil)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Metoxifenil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
5- (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(pirazin-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Clorofenil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
3-(1-(4-Fluorofenil)cidopropil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-Cloro1enil)sul1onil)-7-((4-(di1luorometoxi)1enil)sul1onil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-Etoxifenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-Cloro1enil)sul1onil)-2-((4-metoxi1enil)sul1onil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2,7-Bis((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-Cloro1enil)sul1onil)-2-((4-(di1luorometoxi)1enil)sul1onil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano;
6- Cloro-2-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 6-Cloro-2-(7-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 6-Cloro-2-(7-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol;
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3-(1-(4-Fluorofenil)etil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
N-(4-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)fenil)acetamida;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
5-(7-((2,4-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;
5-(7-((3,4-Dimetoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
5-(7-((5-Cloro-2-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(m-tolilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
5-(7-((4-Etilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(o-tolilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
5-(7-((4-(Terc-butil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
5-(7-((2,5-Dimetoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;
5-(7-((2,5-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;
5-(7-((2,6-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;
5-(7-((3,4-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
5-(7-((5-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;
2- Etoxi-5-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzonitrilo;
3- (4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((3-Cloro-4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((3,5-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzoato de metilo; 5-(7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Fluoro-2-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Etoxi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(piridin-3-ilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
3- (4-Fluorobencil)-5-(7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
4- ((2-(3-(4-Fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-3,5-dimetilisoxazol;
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5-(7-((5-Clorotiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(tiofen-3-ilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((5-metiltiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;
3- (4-Fluorobencil)-5-(7-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((Ciclohexilmetil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;
4- ((2-(3-(4-Fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)morfolina; y un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también incluye procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I) y cualquier subgrupo de los mismos. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999. Las formas protegidas de los compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la presente invención. También será evidente para los expertos en la técnica que los compuestos de la invención en los que uno o más grupos funcionales se han protegido con grupos funcionales adecuados pueden encontrar uso como intermedios en la producción y/o síntesis de los compuestos de la invención, y como tales formar un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (I), los subgrupos de los mismos y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar como se describe a continuación.
En los esquemas generales descritos a continuación, todos los sustituyentes se definen como en la fórmula general (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), o cualquier subgrupo de los mismos, a menos que se mencione o indique lo contrario.
Los presentes compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procesos descritos a continuación, cuyo proceso comprende:
acoplar un compuesto de fórmula II:
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con un derivado de fórmula III, por ejemplo, un cloruro de sulfonilo de fórmula (IIIA):
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en la que LG es un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno); para dar un compuesto de fórmula (I), tal como, por ejemplo, un compuesto de fórmula IVA
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o si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
La preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención puede llevarse a cabo en rutas sintéticas
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secuenciales o convergentes. En algunas realizaciones, las síntesis de los compuestos de la invención se muestran en los siguientes esquemas generales 1 a 6. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por lo expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado en el presente documento anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
En más detalle, los compuestos de fórmula (I) puede prepararse mediante los métodos dados a continuación, mediante los métodos dados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas por un experto en la técnica. La secuencia de reacción no se limita a la presentada en los esquemas 1 a 7, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y de su reactividad respectiva, puede alterarse libremente la secuencia de etapas de reacción. Los materiales de partida, o bien se encuentran comercialmente disponibles o bien pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos dados a continuación, mediante métodos que se describen en referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la técnica.
La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, incluyendo diaestereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de fórmula (I), así como mezclas racémicas y no racémicas del mismo.
Cuando L1 es un anillo de tiadiazol, el intermedio de fórmula II puede prepararse de acuerdo con el Esquema General 1:
Esquema general 1
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El resto nitrilo de compuestos de fórmula IV (disponibles en el mercado preparados de acuerdo con procedimientos disponibles en la bibliografía) se convierte en el intermedio amidina VI en un procedimiento de una etapa tras la adición de amidas de metilcloroaluminio (MeClAlNH2). Como alternativa, las amidinas VI se preparan en una secuencia de dos etapas a partir de IV, mediante la adición de hidroxil amina para proporcionar el intermedio V, seguido de hidrogenólisis (por ejemplo usando Pd en presencia de formiato amónico). Después, se preparan los 5- cloro-[1,2,4]-tiadiazoles VII haciendo reaccionar la amidina VI con perclorometil mercaptán. Una sustitución aromática nucleófila de VII con 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado IX proporcionan VIII. La retirada del grupo protector (por ejemplo, con ácido trifluoroacético (TFA)) proporciona derivados de fórmula II en la que L1 es un anillo de tiadiazol.
Cuando L1 es un grupo de fórmula acuerdo con el Esquema General 2:
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el intermedio de fórmula II puede prepararse de
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El derivado de amina disponible en el mercado IX se acopla a un derivado de 2-cloro-benzotiazol sustituido X tras el calentamiento a alta temperatura para dar el intermedio XI. Después de la eliminación del grupo protector (por 5 ejemplo, con ácido trifluoroacético (TFA)), se obtiene el intermedio benzotiazol II en el que L1 un grupo de fórmula
(R2)q
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Cuando L1 es un grupo SO2, los intermedios de fórmula II pueden prepararse de acuerdo con el Esquema general 3: Esquema general 3
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10 Los cloruros de sulfonilo XII, disponibles en el mercado o preparados de acuerdo con métodos descritos en la bibliografía, se acoplan con el 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado IX para dar el intermedio XIII. Después de la eliminación del grupo protector (por ejemplo, con ácido trifluoroacético (TFA)), se obtiene el intermedio de sulfonamida II en el que L1 es un grupo SO2.
Cuando L1 es un grupo CO, los intermedios de fórmula II pueden prepararse de acuerdo con el Esquema general 4. 15 Esquema general 4
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El cloruro de acilo XIV (disponible en el mercado o preparado siguiendo los métodos descritos en la bibliografía) se acopla con el 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado IX para dar el intermedio XV. Después de la eliminación del grupo protector (por ejemplo, con ácido trifluoroacético (TFA)), se 20 obtiene el intermedio de sulfonamida II en el que L1 es un grupo CO.
Cuando L1 es un enlace sencillo, los intermedios de fórmula II pueden prepararse de acuerdo con el Esquema general 5.
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El derivado de halógeno XVI, disponible en el mercado o preparado de acuerdo con procedimientos disponibles en la bibliografía, se acopla con el 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado IX para dar el intermedio XVII. Después de la eliminación del grupo protector (por ejemplo, con ácido trifluoroacético (TFA)), se obtiene el intermedio de sulfonamida II en el que L1 es un enlace sencillo.
Los compuestos finales de fórmula (I) se obtienen mediante el acoplamiento de II con intermedio de fórmula III tal como un cloruro de aril sulfonilo (esquema 7), disponible en el mercado o preparado siguiendo los procedimientos descritos en la bibliografía de acuerdo con el Esquema general 6.
Esquema general 6
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Esquema general 7
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La presente invención incluye compuestos de acuerdo con la invención, así como los compuestos obtenidos por los métodos de la invención. La presente invención también incluye una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención. La presente invención también incluye una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo, excipiente o diluyente aceptable para fines farmacéuticos.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I), o cualquier subgrupo del mismo, en (la preparación de una composición para) la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos y/o enfermedades neurodegenerativas, y/o trastornos por plegamiento erróneo de proteínas.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para la prevención y/o para el tratamiento de trastornos metabólicos y/o enfermedades neurodegenerativas, y/o trastornos por plegamiento erróneo de proteínas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), o cualquier subgrupo del mismo, o una composición farmacéutica que comprende dicho al menos un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I), o cualquier subgrupo del mismo, en (la preparación de una composición para) la prevención y/o tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o trastornos por plegamiento erróneo de proteínas, preferiblemente trastornos neurodegenerativos y/o trastornos por plegamiento erróneo de proteínas relacionados con la amiloidosis; más preferiblemente trastornos neurodegenerativos y/o trastornos por plegamiento erróneo de proteínas relacionados con sinucleinopatías que comprenden enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia multisistémica, enfermedad de Huntington, degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD), atrofia multisistémica, fibrosis quística, enfermedad de Creutzfeld-Jacob; aún más preferiblemente para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer.
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En algunas realizaciones, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I), o cualquier subgrupo del mismo, en (la preparación de una composición para) la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos, preferiblemente trastornos metabólicos relacionados con amiloidosis, aún más preferiblemente trastornos metabólicos tales como diabetes mellitus, tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia, hipoglucemia, deficiencia de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, hiperinsulinismo, producción alterada de insulina, sensibilidad alterada a la insulina, síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina, obesidad, lipidosis, lipidosis cardiaca, dislipidemia, hígado graso, lipodistrofia, enfermedades cardiovasculares, hipertensión; aún más preferiblemente diabetes mellitus tal como diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2, más preferiblemente diabetes mellitus tipo 2.
El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un mamífero. El sujeto será preferiblemente un ser humano, pero también puede ser ganado doméstico, animales de laboratorio o de compañía.
En algunas realizaciones, al menos un compuesto de fórmula (I) se usa (para la preparación de un medicamento) para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que comprende diabetes mellitus, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia multisistémica, enfermedad de Huntington, degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD), atrofia multisistémica, fibrosis quística, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia, hipoglucemia, deficiencia de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, hiperinsulinismo, producción alterada de insulina, sensibilidad alterada a la insulina, síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina, obesidad, lipidosis, lipidosis cardiaca, dislipidemia, hígado graso, lipodistrofia, enfermedades cardiovasculares e hipertensión y/o para prevenir, tratar y/o aliviar complicaciones y/o síntomas asociados con las mismas.
Como se en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca, por ejemplo, por un investigador o médico.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, dé como resultado un tratamiento mejorado, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Para su uso en terapia, se pueden administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I), así como estereoisómeros, tautómeros, compuestos racémicos, sales, hidratos o solvatos de los mismos como el producto químico en bruto. Además, el principio activo se puede presentar como una composición farmacéutica.
Por consiguiente, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades eficaces de compuestos de fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, racémicos, sales, hidratos o solvatos de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, racémicos, sales, hidratos o solvatos de los mismos, son como se describen en el presente documento.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar como el único principio activo o juntos, es decir, en una combinación fija o libre, con otros agentes terapéuticos usados en la práctica clínica para el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invención y el otro agente o agentes activos farmacéuticos se pueden administrar juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración puede ocurrir simultánea o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos de acuerdo con la invención y el otro agente o agentes farmacéuticamente activos y las programaciones de administración relativas, se seleccionarán con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato o solvato del mismo con otros agentes de tratamiento puede ser junto mediante administración concomitante en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas separadas, incluyendo cada una uno de los compuestos. Como alternativa, la combinación se puede administrar por separado en una forma secuencial en la que un agente de tratamiento se administra primero y el otro después, o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo.
Para uso farmacéutico, los compuestos de la invención pueden usarse como un ácido o base libre, y/o en la forma de una sal de adición de ácidos y/o adición de bases farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, obtenida con un ácido o base orgánica o inorgánica no tóxicos), en forma de un hidrato, solvato y/o complejo, y/o en la forma de un profármaco o pre-fármaco, tal como un éster. Como se usa en el presente documento y a menos que se indique otra cosa, el término "solvato" incluye cualquier combinación que puede formarse por un compuesto de esta invención con un disolvente inorgánico adecuado (por ejemplo, hidratos) o disolvente orgánico, tal como, pero sin limitación, alcoholes, cetonas, ésteres y similares. Dichas sales, hidratos, solvatos, etc. y la preparación de los mismos serán
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evidentes para el experto; se hace referencia, por ejemplo, a las sales, hidratos, solvatos, etc. descritos en los documentos US-A-6.372.778, US-A-6.369.086, US-A-6.369.087 y US-A-6.372.733.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención, es decir, en forma de solubles en agua, en aceite o dispersables, incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicas. Los ejemplos de tales sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftaleno-sulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etc. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con dichos agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo; y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sulfato y etanolato de sal sulfato.
En general, para uso farmacéutico, los compuestos de la invención se pueden formular como una preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo, diluyente o excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Por medio de ejemplos no limitantes, tal formulación puede estar en una forma adecuada para administración oral, para administración parenteral (tal como por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea o infusión intravenosa), para administración tópica (incluyendo ocular), para administración por inhalación, por un parche cutáneo, por un implante, por un supositorio, etc. Dichas formas de administración adecuadas - que pueden ser sólidas, semisólidas o líquidas, dependiendo de la forma de administración -, así como los métodos y vehículos, los diluyentes y excipientes para su uso en la preparación de los mismos serán evidentes para el experto; se hace referencia de nuevo, por ejemplo, al documento US-A-6.372.778, US-A-6.369.086, Us-A-6.369.087 y US-A- 6.372.733, así como a los manuales estándar, tal como la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences.
Algunos ejemplos preferidos, pero ejemplo no limitantes de dichas preparaciones, incluyen comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sobrecitos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos, cremas, lociones, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, gotas, soluciones inyectables estériles y polvos estériles empaquetados (que usualmente se reconstituyen antes del uso) para administración en bolo y/o para administración continua, que pueden formularse con vehículos, excipientes y diluyentes que son adecuados per se para dichas formulaciones, tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, celulosa, agua (estéril), metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, aceites comestibles, aceites vegetales y aceites minerales o mezclas adecuadas de los mismos. Las formulaciones pueden contener opcionalmente otras sustancias farmacéuticamente activas (que pueden o no conducir a un efecto sinérgico con los compuestos de la invención) y otras sustancias que se usan comúnmente en formulaciones farmacéuticas, tales como agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes dispersantes, disgregantes, agentes de carga, cargas, agentes conservantes, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, reguladores de flujo, agentes de liberación, etc. Las composiciones también pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del compuesto o compuestos activos contenidos de las mismas, por ejemplo, usando liposomas o matrices poliméricas hidrófilas basadas en geles naturales o polímeros sintéticos. Para mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, puede ser ventajoso emplear a, p o Y-ciclodextrinas o sus derivados. Además, los codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos. En la preparación de composiciones acuosas, la adición de sales de los compuestos de la invención puede ser más adecuada debido a su mayor solubilidad en agua.
Las ciclodextrinas apropiadas son a, p o Y-ciclodextrinas (CD) o éteres y éteres mixtos de los mismos en los que uno o más de los grupos hidroxilo de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo, p-CD metilado aleatoriamente; hidroxialquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo, particularmente acetilo; alcoxicarbonilalquilo o carboxialcoxialquilo, particularmente carboximatoxipropilo o carboxietoxipropilo; alquilcarboniloxialquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Son especialmente dignos de mención como complejantes y/o solubilizantes p-CD, pCD metilado al azar, 2,6-dimetil-p-CD, 2-hidroxietil-p-CD, 2-hidroxietil- Y-CD, 2-hidroxipropil-Y-CD y (2-carboximatoxi)propil-p-CD, y en particular 2-hidroxipropil-p-CD (2-HP- p-CD). El término éter mixto representa derivados de ciclodextrina en los que al menos dos grupos hidroxilo de ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo. Una forma interesante de formular los compuestos junto con una ciclodextrina o un derivado de la misma se ha descrito en el documento
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EP-A-721.331. Aunque las formulaciones descritas en el mismo son con ingredientes activos antifúngicos, son igualmente interesantes para formular los compuestos. Dichas formulaciones también pueden hacerse más apetecibles añadiendo edulcorantes y/o aromas farmacéuticamente aceptables. En particular, la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención con una ciclodextrina farmacéuticamente aceptable. La presente invención también incluye complejos de ciclodextrinas que consisten en un compuesto de acuerdo con la invención y una ciclodextrina.
Se hace referencia particular a las composiciones, formulaciones (y vehículos, excipientes, diluyentes, etc. para uso en el mismo), vías de administración, etc., que se conocen per se tal como los descritos en los documentos US-A- 4.997.834 y EP-A-0 370 498.
Más en particular, las composiciones se pueden formular en una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisten en una dispersión sólida de los compuestos de la invención y uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.
El término "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el que un componente se dispersa más o menos uniformemente a través del otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo o consiste en una fase tal como se define en termodinámica, tal dispersión sólida se denomina "solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes en los mismos suelen estar fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se les administra. La expresión "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas que las soluciones sólidas. Dichas dispersiones son no química ni físicamente uniformes o comprenden más de una fase.
El polímero soluble en agua es convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2 % en una solución a 20 °C. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tiene un grado de sustitución metoxi de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,5 y una sustitución molar de hidroxipropilo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3,0 son generalmente solubles en agua. El grado de sustitución metoxi se refiere al número promedio de grupos de éter metílico presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar de hidroxipropilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa.
También puede ser conveniente formular los compuestos en forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido sobre la superficie de los mismos en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio eficaz de menos de 1000 nm. Los modificadores de superficie adecuados se pueden seleccionar preferiblemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y aniónicos.
Otra forma interesante de formular los compuestos de acuerdo con la invención implica una composición farmacéutica por la cual los compuestos se incorporan en polímeros hidrófilos y aplicando esta mezcla como una película de revestimiento sobre muchas perlas pequeñas, produciendo así una composición con buena biodisponibilidad que se puede fabricar convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéutica para administración oral. Dichas perlas comprenden (a) un núcleo central, redondeado o esférico, (b) una película de revestimiento de un polímero hidrófilo y un agente antirretroviral, y (c) una capa de polímero de revestimiento de sellado. Los materiales adecuados para su uso como núcleos en los gránulos son múltiples, con la condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Los ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos, y derivados de los mismos.
Las preparaciones se pueden preparar de una manera conocida per se, que usualmente implica mezclar el al menos un compuesto de acuerdo con la invención con el uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y, si se desea, en combinación con otros compuestos activos farmacéuticos, cuando sea necesario en condiciones asépticas. Se hace referencia de nuevo a los documentos US-A-6.372.778, US-A-6.369.086, US-A-6.369.087 y US- A-6.372.733, y la técnica anterior adicional mencionada anteriormente, así como a los manuales estándar, tal como la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención están preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, y pueden estar adecuadamente empaquetadas, por ejemplo en una caja, blíster, vial, frasco, sobrecito, ampolla o en cualquier otro soporte o recipiente de dosis única o multidosis adecuado (que puede estar debidamente etiquetado); opcionalmente con uno o más prospectos que contienen información del producto y/o instrucciones de uso. En general, dichas dosificaciones unitarias contendrán entre 1 y 1000 mg, y habitualmente entre 5 y 500 mg, del al menos un compuesto de la invención, por ejemplo, aproximadamente 10, 25, 50, 100, 200, 300 o 400 mg por dosificación unitaria.
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Los compuestos pueden administrarse por una diversidad de rutas incluyendo las rutas oral, ocular, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal, dependiendo principalmente de la preparación específica usada y la afección a tratar o prevenir, y prefiriéndose usualmente la administración oral e intravenosa. El al menos un compuesto de la invención generalmente se administrará en una "cantidad eficaz", lo que significa cualquier cantidad de un compuesto de la fórmula (I) anterior que, tras la administración adecuada, es suficiente para lograr el efecto terapéutico o profiláctico deseado en el sujeto al que se administra. Normalmente, dependiendo de la afección a prevenir o tratar y la vía de administración, dicha cantidad efectiva generalmente estará entre 0,01 a 1000 mg por kilogramo, más a menudo entre 0,1 y 500 mg, tal como entre 1 y 250 mg, por ejemplo aproximadamente 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 o 250 mg, por kilogramo de peso corporal al día del paciente por día, que se puede administrar como una única dosis diaria, dividida en una o más dosis diarias, o esencialmente de manera continua, por ejemplo, usando una infusión por goteo. La cantidad a administrar, la vía de administración y el régimen de tratamiento posterior pueden determinarse por el médico tratante, dependiendo de factores tales como la edad, el sexo y el estado general del paciente y la naturaleza y gravedad de la enfermedad/síntomas a tratar. Se hace referencia de nuevo a los documentos US-A-6.372.778, uS-A-6.369.086, US-A-6.369.087 y US-A-6.372.733, y la técnica anterior adicional mencionada anteriormente, así como a los manuales estándar, tal como la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences.
De acuerdo con el método de la presente invención, dicha composición farmacéutica puede administrarse por separado en diferentes momentos durante el transcurso de la terapia o al mismo tiempo en formas de combinación divididas o únicas. Por lo tanto, debe entenderse que la presente invención incluye todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administrar" se debe interpretar en consecuencia.
Para una forma de administración oral, las composiciones de la presente invención se pueden mezclar con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizantes o diluyentes inertes, y se llevan por los métodos habituales a las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de vehículo inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación se realizar tanto en forma de gránulos secos como húmedos. Los excipientes o disolventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los disolventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones de azúcar o mezclas de los mismos. Los polietilenglicoles y polipropilenglicoles son también útiles como auxiliares adicionales para otras formas de administración. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.
Cuando se administran mediante aerosol nasal o inhalación, estas composiciones se pueden preparar de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en una solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en forma de aerosoles o pulverizadores son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de la invención o sus sales fisiológicamente tolerables en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. Si es necesario, la formulación también puede contener adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, así como un propulsor.
Para la administración subcutánea o intravenosa, el compuesto de acuerdo con la invención, si se desea con las sustancias habituales, por lo tanto, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros auxiliares, se llevan a solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se usan, por ejemplo, para la producción de preparaciones de inyección o infusión. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, además de soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, o como alternativa, mezclas de los diversos disolventes mencionados. Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, usando diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3- butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro de sodio, o agentes de dispersión o humectantes y de suspensión adecuados, tales como aceites estériles, blandos, fijos, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Cuando se administran por vía rectal en forma de supositorios, estas formulaciones se pueden preparar mezclando los compuestos de acuerdo con la invención con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales, pero se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el medicamento.
Las composiciones son valiosas en el campo veterinario, que a los fines del presente documento, no solo incluye la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en animales, sino también para animales económicamente importantes tales como ganado, cerdos, ovejas, pollos, peces, etc., potenciando el crecimiento y/o el peso del animal y/o la cantidad y/o la calidad de la carne u otros productos obtenidos del animal. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición (farmacéutica) para uso veterinario que contiene al menos un
compuesto de la invención y al menos un vehículo adecuado (es decir, un vehículo adecuado para uso veterinario). La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en la preparación de dicha composición.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustrar la presente invención y de ninguna manera deben interpretarse para limitar el alcance de la presente invención.
5 Ejemplos
La síntesis de los compuestos de la tabla 1 se describe en esta parte experimental.
Tabla 1:
COMPUESTO
ESTRUCTURA NOMBRE EJEMPLO
Comp. 001
v /------■ O ------v O -------x \ II /\/ \ II f/ \ —' O ------/ O ------' 2,7-Bis((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano 1
Comp. 002
__ o ,------- O -------x F-----/ \-----S—N^N/ ^ N—S-----/ \-----O Aj a \=/ \ 2-((4-Fluorofenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)- 2,7-diazaespiro[3.5]nonano 2
Comp. 003
F ^OfcC-fü-A 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4- metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano 3
Comp. 004
---v /=x ° „------, O (------v o^^írXOXXXX°\ —' o — o —' 7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2-((4- propoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano 4
Comp. 005
'—' 0 '------' O '-------' s 2-((4-Clorofenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)- 2,7-diazaespiro[3.5]nonano 5
Comp. 006
o ^ ^^ O y------^ p (X ¿ \ 2-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)etanona 6
Comp. 007
XXX n—i—* x° f=\ '-^ o '------- 'x yX a (4-Clorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona 7
Comp. 008
^^NOCNiXX^\ F (3,4-Difluorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona 8
Comp. 009
>KXX)n-}-0^\ o F (4-Fluorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona 9
Comp. 010
xxo4-TV° W ü w \ 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-feniletanona 10
Comp. 011
yy^OOiK^ 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-fenilbutan-1-ona 11
Comp. 012
VoOt^O-a r / ' 0 f^f 4,4,4-Trifluoro-1-(7-((4-metoxifenN)sulfoml)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)butan-1-ona 12
Comp. 013
w 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-fenilpropan-1- ona 13
Comp. 014
O^oo-K>°x (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)(1- fenilciclopropil)metanona 14
Comp. 015
>CC>K>^ F 3-(4-Fluorofeml)-1-(7-((4-metoxifeml)sulfoml)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona 15
Comp. 016
>00+0^ w o / 2-(3-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona 16
Comp. 017
^—N^V7 N—S-----/f \-----O a \=/ \ cf 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(piridin-3- ilmetoxi)propan-1-ona 17
Comp. 018
^^0Cu^O-°\ 2-HidroxM-(7-((4-metoxifeml)sulfoml)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-N)-2-(piridin-2-N)propan-1- ona 18
Comp. 019
2-(4-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona 19
Comp. 020
1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(o-tolil)propan 1-ona 20
Comp. 021
Croman-4-il(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona 21
Comp. 022
(S)-2-(4-fluorofeml)-1-(7-((4-metoxifeml)sulfonN)- 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-metilbutan-1-ona 22
Comp. 023
)° °\\ /v^ » /=\ (/—\ y~^\/\ /n~h—\ /—°\ 2-(2-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona 23
24
LO CM CD CM 27 00 CM 29 30 CO 32 33 34 35
2-(2-Metox¡fen¡l)-1-(7-((4-rnetox¡fen¡l)sulfonil)-2,7- diazaesp¡ro[3.5]nonan-2-il)-2-met¡lpropan-1-ona
(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)(1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)metanona 2-(4-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifen¡l)sulfon¡l)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-¡l)propan-1-ona 2-(4-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifen¡l)sulfon¡l)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7- d¡azaespiro[3.5]nonan-2-M)(1- fenilciclopent¡l)metanona 2-(3,5-D¡fluorofen¡l)-1-(7-((4-rnetox¡fen¡l)sulfonil)- 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-¡l)propan-1-ona 2-(3-Clorofen¡l)-1-(7-((4-rnetox¡fen¡l)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona 5-(7-((4-Metoxifenil]sulfonil)-2,7- diazaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)-3-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)- 1,2,4-tiadiazol 3-(4-Clorobenc¡l)-5-(7-((4-metox¡fen¡l)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-¡l)-1,2,4-t¡ad¡azol 3-(3,4-D¡fluorobenc¡l)-5-(7-((4-metox¡fen¡l)sulfonil)- 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-¡l)-1,2,4-tiadiazol 3-C¡cloprop¡l-5-(7-((4-metoxifen¡l)sulfon¡l)-2,7- diazaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)-1,2,4-t¡adiazol 3-But¡l-5-(7-((4-rnetox¡fen¡l)sulfonil)-2,7- diazaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)-1,2,4-t¡adiazol
o=có=o V
o-" " 0=w=0 z 11 fll O=c0=O í' I0 o 0=^=0 z cA O V o-" 9 0=cj)=0 z / y^ji o ^0 o=|=o z í zK^_ 11*1 A-A T 9 T o' 0=¿)=0 z Jy ^=Z xo Ó 0=t|í=0 z 11 z A co - z Z=^ ^_
LO (O h- CO O) O CM co LO
CM
CM
CM
CM
CM
CM
co CO co co co co
O
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O
o O O o O o o o
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o
o
o
o
o
o
o
h-
Comp. 036
g¿l ^ F 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(3- (trifluorometil)bencil)-1,2,4-tiadiazol 36
Comp. 037
0 ^ 1 3-(4-MetoxifenN)-5-(7-((4-metoxifenN)sulfonN)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 37
Comp. 038
Cji NV o_/ ¿i \=/ \ 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(pirazin-2-N)-1,2,4- tiadiazol 38
Comp. 039
CL _ ^tyoo+o^ 3-(4-ClorofenN)-5-(7-((4-metoxifenN)sulfonN)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 39
Comp. 040
^0X00 3-(1-(4-FluorofenN)cidopropil)-5-(7-((4- metoxifenN)sulfonN)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-N)- 1,2,4-tiadiazol 40
Comp. 041
js-oo+o^ ó F 3-(4-Fluor^obencil)-5-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)- 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 41
Comp. 042
-----, ,------, 0 ,--v 0 ,--( ^-OHhOOHhO-v ------ o — o ------ )—r F 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4- etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano 42
Comp. 043
.--. o ,------v 0 ------x -OH OFOv, \------/ o \------/ 0 N------/ J-----F F 2-((4-Clorofenil)sulfonil)-7-((4- (difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano 43
Comp. 044
„_, 0 ,_( 0 „_( OHC<OK>w —! 0 --' 0 --' )-----F F 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4- fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano 44
Comp. 045
V ,------v O ,--v O ,--v O.C-KK ------' O -- O -- )-----F F 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4- metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano 45
Comp. 046
, ------ O /-------v O ,------( ------/ 0 ------' 0 ------' ------ 7-((4-Etoxifenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)- 2,7-diazaespiro[3.5]nonano 46
Comp. 047
_ o ____ o ____ 7-((4-ClorofenN)sulfonN)-2-((4-metoxifenN)sulfonN)- 2,7-diazaespiro[3.5]nonano 47
Comp. 048
F F----( ,------, 0 /------v 0 ,------v "Ol-OG4{>U -----' 0 -----1 0 -----' )----F F 2,7-Bis((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano 48
Comp. 049
F F----í7 „------v O .------v O (------v ^OK>G-K>l —/ O ------' O -----/ ------ 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4- etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano 49
Comp. 050
F F_/ __ O ,__( O ,_v °-0hk>CH-0“ci \---/ \---/ Q \---f 7-((4-Clorofenil)sulfonil)-2-((4- (difluorometoxi)fenil)sulfonn)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano 50
Comp. 051
F F---( ,---v ° ,---v O ,----v ~C9K:<OHHC> 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4- fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano 51
Comp. 052
[T^Vj/v^nJXX-o cXXX ü \=/ \ 6-Clon>2-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol 52
Comp. 053
cXX^0O-K>x 6-Cloro-2-(7-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol 53
Comp. 054
XXC+Ov F 6-Cloro-2-(7-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol 54
Comp. 055
jOXOfCK 6-Cloro-2-(7-((4-(metiltiofenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol 55
Comp. 056
^jlKO-XH F 3-(1 -(4-FluorofenM)etM)-5-(7-((4- metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)- 1,2,4-tiadiazol 56
Comp. 057
JQ-OO+O-' í ° — V F 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 57
Comp. 058
O rKOíX 9 F N-(4-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)fenil)acetamida 58
Comp. 059
^00+0+ F 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4- (metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 59
Comp. 060
F LXXtXX ó F 5-(7-((2,4-Difluorofenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol 60
Comp. 061
j\ 0— F 5-(7-((3,4-Dimetoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol 61
Comp. 062
jQ~co+d 0 '' F 3-(4-FluorobencN)-5-(7-((2-metoxi-5- metNfeml)sulfonN)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-N)- 1,2,4-tiadiazol 62
Comp. 063
Cl 1 ° V x F 5-(7-((5-Cloro-2-metoxifeml)sulfoml)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol 63
Comp. 064
3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3- (tnfluorometN)feml)sulfoml)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 64
Comp. 065
jq-oo+q+ r o N—7 ¿ |Aj F 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4- (tnfluorometN)feml)sulfoml)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 65
Comp. 066
XK-o+tí V F 3-(4-FluorobencN)-5-(7-(m-toNlsulfonN)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 66
Comp. 067
F ,lGX>Rl I ° --- fll F 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-fluorofeml)sulfonN)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 67
Comp. 068
XV-OO-rQ-^ V F 5-(7-((4-EtilfenM)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol 68
Comp. 069
x-oc+b V F 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(o-toNlsulfonN)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 69
Comp. 070
^><>0+0+ F 5-(7-((4-(Terc-butil)fenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol 70
Comp. 071
AAXCxHHk V 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-fluorofeml)sulfonN)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 71
72
73 74 75 76 77 00 79 O 00 00
5-(7-((2,5-Dimetoxifenil)sulfonil)-2,7- d¡azaesp¡ro[3.5]nonan-2-M)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol
5-(7-((2,5-Difluorofenil)sulfonil)-2,7- diazaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol 5-(7-((2,6-Difluorofenil)sulfonil)-2,7- diazaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol 5-(7-((3,4-Difluorofenil)sulfonil)-2,7- diazaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-metoxifen¡l)sulfon¡l)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-¡l)-1,2,4-t¡ad¡azol 5-(7-((5-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-¡l)-3-(4-fluorobenc¡l)-1,2,4- tiadiazol 2-Etoxi-5-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)- 2,7-diazaesp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metox¡-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-¡l)-1,2,4-t¡ad¡azol 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-metoxifen¡l)sulfon¡l)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-¡l)-1,2,4-t¡ad¡azol 5-(7-((3-Cloro-4-metoxifenil)sulfon¡l)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-¡l)-3-(4-fluorobenc¡l)-1,2,4- tiadiazol
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Comp. 092
IKOK) 0 F 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(tiofen-2-ilsulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 92
Comp. 093
^KOfO" F 5-(7-((5-Clorotiofen-2-il)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol 93
Comp. 094
0 ,_, O F 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(tiofen-3-ilsulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 94
Comp. 095
F 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((5-metiltiofen-2-il)sulfonil)- 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol 95
Comp. 096
rCK>C4^4, fS ' w F 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3,3,3- trifluoropropil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2- il)-1,2,4-tiadiazol 96
Comp. 097
F 5-(7-((Ciclohexilmetil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol 97
Comp. 098
/\/^ íí ^ II //—K X N—S—N O A/ _/ ¿i \ / 9 F 4-((2-(3-(4-Fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)morfolina 98
Abreviaturas:
BOP = Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio; CH2CI2 = diclorometano;
5 DMAP = dimetilaminopiridina;
DMF = dimetilformamida;
DIPEA = N,N-Diisopropiletilamina;
EDC = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
AE/H = Acetato de etilo/Heptano;
10 equiv. = equivalentes;
EtOH = etanol;
EtOAc = acetato de etilo;
Et3N = trietilamina; h = hora;
5 HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento;
HATU = hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio; HOBt = 1-hidroxi-benzotriazol hidrato; iPr2NEt = Etil-diisopropil-amina; min = minutos;
10 MeOH = metanol;
o/n = durante una noche;
TA = temperatura ambiente;
THF = tetrahidrofurano;
TFA = ácido trifluoroacético.
15 Proceso para la preparación de intermedios Intermedio 1 - 2,7-Diazaespiro[3.5]nonano
imagen56
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se combinaron 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 442 pmol) y ácido trifluoroacético (353 mg, 238 pl, 3,09 mmol) con CH2Cl2 (1 ml) para dar una solución 20 incolora que se agitó durante 3 h a TA. Después, la mezcla se evaporó a sequedad para dar cuantitativamente el producto del título en forma de una sal TFA.
Intermedio 2 - 7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
imagen57
En un matraz con forma de pera de 50 ml, se agitaron 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (700
25 mg, 3.09 mmol), cloruro de 4-metoxibenceno-1-sulfonilo (639 mg, 3,09 mmol) y DIPEA (600 mg, 794 pl, 4.64 mmol) en CH2Cl2 (20,6 ml) durante 90 min. La mezcla de reacción se vertió en CH2Cl2 y se extrajo con agua. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 20 g, EtOAc del 0 % al 30 % en heptano) para dar 950 mg (77 %) de 7-((4- metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo. ES-MS m/e: 397,3, 341,3 (M+H+).
30 Este compuesto (950 mg, 2,4 mmol) se combinó con CH2O2 (4,36 ml) y TFA (2,73 g, 1,83 ml, 24,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío. Se añadió éter dietílico y se evaporó para dar un sólido de color blanco. El medio de reacción se diluyó con más CH2O2, se extrajo con una sol. ac. de NaOH 1 M, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad para dar cuantitativamente el compuesto del título. ES-MS m/e: 297,4 (M+H+).
10
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25
imagen58
En un matraz con forma de pera de 25 ml, se combinaron 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 884 |jmol), cloruro de 4-(metiltio)benceno-1-sulfonilo (256 mg, 1,15 mmol) y DIPEA (171 mg, 227 jl, 1,33 mmol) con CH2Cl2 (5,89 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en CH2Cl2 y se extrajo con agua. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 20 g, EtOAc del 0 % al 30 % en heptano) para dar 281 mg (73 %) de 7-(4-(metiltio)fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2- carboxilato. ES-MS m/e: 413,3 (M+H+).
Todo este compuesto se disolvió en CH2Cl2 (1,29 ml) y se añadió TFA (777 mg, 522 jl, 6,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío. Se añadió éter dietílico y se evaporó para dar cuantitativamente el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ES-MS m/e: 313,2 (M+H+).
Intermedio 4 - 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
imagen59
Se preparó 7-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano siguiendo el mismo procedimiento que para el Intermedio 3, partiendo de cloruro de 4-(difluorometoxi)benceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 333,2 (M+H+).
Intermedio 5 - 2-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
imagen60
En un matraz con forma de pera de 150 ml, se combinaron 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 6,63 mmol) y DIPEA (1,71 g, 2,32 ml, 13,3 mmol) con CH2Cl2 (44,2 ml) para dar una solución de color amarillo claro. Se añadió cloruro de 4-metoxibenceno-1-sulfonilo (1,64 g, 7,95 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante a TA durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 300 ml de CH2Cl2 y se extrajo con agua (1 x 75 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 120 g, EtOAc del 0 % al 50 % en heptano) para dar 942 mg (rendimiento del 36 %) de 2-(4-metoxifenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo. ES-MS m/e: 397,4 (M+H+).
Todo este compuesto y TFA (1.9 g, 1.28 ml, 16.6 mmol) se combinaron con CH2Cl2 para dar una solución incolora. La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío. Se añadió éter dietílico y se evaporó, para dar cuantitativamente el compuesto del título en forma de una sal bis TFA. ES-MS m/e: 297,3 (M+H+).
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imagen61
Se preparó 2-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano con un rendimiento del 85 % siguiendo el mismo procedimiento que para el Intermedio 5, partiendo de cloruro de 4-(difluorometoxi)benceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 333,2 (M+H+).
Intermedio 7 - 6-Cloro-2-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol
imagen62
En un reactor cerrado herméticamente de 10 ml se introdujeron 2,6-diclorobenzo[d]tiazol (0.2 g, 980 |jmol), 2,7- diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (222 mg, 980 jmol) y DIPEA (190 mg, 257 jl, 1,47 mmol) con DMF (4,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 8 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, factor 50, EtOAc/Heptano = 1/2) para dar 230 mg de 2- (6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo.
Todo lo anterior se agitó en CH2Cl2/TFA (relación 8/2) (5 ml) a TA durante 20 minutos. Los disolventes se evaporaron a alto vacío para dar cuantitativamente el compuesto del título en forma de una sal TFA. ES-MS m/e:
294,2 (M+H+).
Intermedio 8 - 3-(1-(4-Fluorofenil)etil)-5-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
imagen63
En un matraz con forma de pera de 25 ml, se combinaron 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,33 mmol) y DIPeA (428 mg, 579 jl, 3,31 mmol) con DMF (8,84 ml) para dar una solución incolora. Se añadió 5-cloro-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol (333 mg, 1,46 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a TA. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de EtOAc y se lavó con agua (1 x 15 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 30 g, EtOAc del 30 % al 50 % en heptano). Para dar 432 mg (78 %) de 2-(3-(4- fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo. ES-MS m/e: 419,2 (M+H+).
Todo el compuesto anterior (432 mg, 1,03 mmol) se combinó con DMF (20,6 ml) para dar una solución incolora. Se añadió hidruro sódico (99,1 mg, 2,06 mmol) para dar una suspensión de color rosa, que se volvió de color púrpura, después de color pardo pálido, y después de color amarillo durante el transcurso de 20 min. Después de 20 minutos, se añadió yoduro de metilo (440 mg, 194 jl, 3,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. Se añadieron 0,5 equiv. de hidruro sódico y yoduro de metilo y la solución se volvió de una suspensión de color pardo oscuro a color amarillo. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (2 x 125 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 25 g, EtOAc del 0 % al 50 % en heptano) para dar 2-(3-(1-(4-fluorofenil)etil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butilo.
Este compuesto y TFA (349 mg, 236 jl, 3,06 mmol) se combinaron con CH2Cl2 (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h a TA. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío. Se añadió éter dietílico y se evaporó
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para dar 189 mg (42 %) del compuesto del título en forma de una sal TFA, que quedó como un aceite. ES-MS m/e:
333,2 (M+H+).
Intermedio 9 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
imagen64
En un matraz con forma de pera de 250 ml, se combinaron 2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (como se describe en la síntesis del Intermedio 8; 3,302 g, 7,89 mmol) y TFA (7,2 g, 4,86 ml, 63,1 mmol) con CH2Cl2 (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío. Se añadió éter dietílico y se evaporó, se repitió varias veces dando como resultado un sólido de color blanco para dar cuantitativamente el compuesto del título. ES-MS m/e: 319,1 (M+H+).
Intermedio 10 - 5-Cloro-3-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-tiadiazol
imagen65
En un matraz de fondo redondo de 150 ml, se combinaron 1-(4-fluorofenil)ciclopropanocarbonitrilo (3 g, 18,6 mmol), Na2CO3 (3,95 g, 37,2 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2,59 g, 37,2 mmol) con etanol (37 ml) y agua (12,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en 150 ml de EtOAc y se lavó con agua (1 x 100 ml). El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 3,54 g (98 %) de 1-(4-fluorofenil)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida.
En un reactor cerrado herméticamente de 20 ml, se combinaron 1-(4-fluorofenil)-N'- hidroxiciclopropanocarboximidamida (750 mg, 3,86 mmol) y formiato amónico (1,22 g, 19,3 mmol) con ácido acético (10 ml) para dar una solución incolora. Después, se añadió Pd/C (100 mg, 3,86 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre decalite y se extrajo con EtOAc. Los disolventes se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar acetato de 1-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboximidamida cuantitativamente.
En un matraz de cuatro bocas de 50 ml, se combinó acetato de 1-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboximidamida (900 mg, 3,78 mmol) con CH2O2 (10 ml) para dar una suspensión de color blanco. La suspensión resultante se enfrió a - 10 °C. Se añadió lentamente hipoclorotioito de triclorometilo (632 mg, 372 pl, 3,4 mmol) seguido de una solución de hidróxido sódico (755 mg, 18,9 mmol) en agua (2,5 ml). La suspensión resultante se agitó a -10 °C durante 30 min, después a 0 °C durante 30 min, después a TA durante 30 min. Las sales se retiraron por filtración sobre decalite. El filtrado restante se extrajo con CH2Cl2 (80 ml) y las capas orgánicas se lavaron con agua (40 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, factor 50, Heptano al 100 % con respecto a Heptano/EtOAc = 9/1) para dar 300 mg (31 %) del compuesto del título.
Procedimiento general A
Se combinaron el intermedio 2,7-diazaespiro[3.5]nonano (91,4 pmol), DIPEA (47,2 mg, 63,8 pl, 365 pmol) y un cloruro de sulfonilo (110 pmol) con DMF. La mezcla de reacción se agitó hasta su finalización (típicamente pocas horas). La DMF se evaporó y el material en bruto se purificó por HPLC preparativa o cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.
Procedimiento general B
Se disolvió el intermedio 2,7-diazaespiro[3.5]nonano (552 pmol) en CH2O2 (4 ml) y se añadió cloruro (552 pmol) seguido de DIPEA (286 mg, 386 pl, 2,21 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA hasta su finalización. Los volátiles se evaporaron al vacío, el residuo se purificó por HPLC preparativa o cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.
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Procedimiento general C
Se disolvió un ácido carboxílico (133 |jmol, Ec.: l) en DMF (1,33 ml) con DIPEA (Ec: 4). Se añadió HATU (Ec: 1.2) y la mezcla se agitó durante 15 min. Después, se añadió el intermedio 2,7-diazaespiro[3.5]nonano, y la mezcla se agitó hasta su finalización. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o HPLC preparativa.
Procedimiento general D
En un matraz de tres bocas de 25 ml, se combinaron el intermedio 2,7-diazaespiro[3.5]nonano (329 jmol) y DIPEA (102 mg, 138 jl, 789 jmol) con DMF (2,19 ml) para dar una solución incolora. Se añadió 5-halo-1,2,4-tiadiazol (329 jmol) y la mezcla de reacción se agitó hasta su finalización. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc y se lavó con agua. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida o por HPLC preparativa.
Ejemplo 1 - 2,7-Bis((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
El Intermedio 1 en bruto (442 jmol) se mezcló con cloruro de 4-metoxibenceno-1-sulfonilo (192 mg, 928 jmol) y DIPEA (228 mg, 309 jl, 1,77 mmol) en CH2O2 (2.95 ml) para dar una suspensión incolora. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó 3 veces con NaHCO3 y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10 g, EtOAc del 25 % al 80 % en heptano) para dar 87 mg (42 %) del compuesto del título. ES-MS m/e: 467,2 (M+H+).
Ejemplo 2 - 2-((4-Fluorofenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
Se preparó 2-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano con un rendimiento del 19 % siguiendo el procedimiento general A, usando el intermedio 2 y cloruro de 4-fluorobenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 455,3 (M+H+).
Ejemplo 3 - 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
Se preparó 2-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano con un rendimiento del 26 % siguiendo el procedimiento general A, usando el intermedio 2 y cloruro de 4- (difluorometoxi)benceno-1-sulfonilo. ES-Ms m/e: 503,23 (M+H+).
Ejemplo 4 - 7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2-((4-propoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
Se preparó 7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2-((4-propoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano con un rendimiento del 30 % siguiendo el procedimiento general A, usando el intermedio 2 y cloruro de 4-etoxibenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 481,3 (M+H+).
Ejemplo 5 - 2-((4-Clorofenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
Se preparó 2-((4-Clorofenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano con un rendimiento del 11 % siguiendo el procedimiento general A, usando el intermedio 2 y cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 471,2 (M+H+).
Ejemplo 6 - 2-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)etanona
Se preparó 2-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)etanona con un rendimiento del 49 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 2 y cloruro de 2-(4-fluorofenil)acetilo. ES-MS m/e: 433,3 (M+H+).
Ejemplo 7 - (4-Clorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona
Se preparó (4-Clorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona con un rendimiento del 10 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 2 y cloruro de 4-clorobenzoílo. ES-MS m/e: 435,0 (M+H+).
Ejemplo 8 - (3,4-Difluorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona
Se preparó (3,4-difluorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona con un rendimiento del 29 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 2 y cloruro de 3,4-difluorobenzoílo. ES-MS m/e: 437,1 (M+H+).
Ejemplo 9 - (4-Fluorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona
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Se preparó 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-feniletanona con un rendimiento del 36 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 2 y cloruro de 2-fenilacetilo. ES-MS m/e: 419,4 (M+H+).
Ejemplo 11 - 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-fenilbutan-1-ona
Se preparó 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-fenilbutan-1-ona con un rendimiento del 35 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 2 y cloruro de 2-fenilbutanoílo. ES-MS m/e: 443,3 (M+H+).
Ejemplo 12 - 4,4,4-Trifluoro-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)butan-1-ona
Se preparó 4,4,4-Trifluoro-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)butan-1-ona con un
rendimiento del 17 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 4,4,4-trifluorobutanoico y realizando la reacción a 40 °C. eS-MS m/e: 421,1 (M+H+).
Ejemplo 13 - 1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-fenilpropan-1-ona
Se preparó 1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-fenilpropan-1-ona con un
rendimiento del 19 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 2-metil-2- fenilpropanoico y realizando la reacción a 40 °C. ES-MS m/e: 443,4 (M+H+).
Ejemplo 14 - (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilciclopropil)metanona
Se preparó (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilciclopropil)metanona con un rendimiento del 13 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico y realizando la reacción a 40 °C. ES-MS m/e: 441,3 (M+H+).
Ejemplo 15 - 3-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona
Se preparó 3-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona con un
rendimiento del 25 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 3-(4- fluorofenil)propanoico. ES-MS m/e: 447,2 (M+H+).
Ejemplo 16 - 2-(3-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1- ona
Se preparó 2-(3-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona con un rendimiento del 47 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 2-(3-metoxifenil)-2- metilpropanoico. ES-MS m/e: 473,2 (M+H+).
Ejemplo 17 - 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)propan-
1- ona
Se preparó 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)propan-1-ona con un rendimiento del 61 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 2-metil-2-(piridin-3- ilmetoxi)propanoico. ES-MS m/e: 473,3 (M+H+).
Ejemplo 18 - 2-Hidroxi-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-(piridin-2-il)propan-1-ona
Se preparó 2-Hidroxi-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-(piridin-2-il)propan-1-ona con un rendimiento del 27 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y clorhidrato del ácido 2-hidroxi-
2- (piridin-2-il)propanoico. ES-MS m/e: 446,4 (M+H+).
Ejemplo 19 - 2-(4-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona
Se preparó 2-(4-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona con un
rendimiento del 18 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 2-(4- metoxifenil)propanoico. ES-MS m/e: 459,4 (M+H+).
Ejemplo 20 - 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(o-tolil)propan-1-ona
Se preparó 1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(o-tolil)propan-1-ona con un
rendimiento del 48 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 2-metil-2-o- tolilpropanoico. ES-MS m/e: 457,5 (M+H+).
Ejemplo 21 - Croman-4-il(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona
Se preparó croman-4-il(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona con un rendimiento del 13
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Ejemplo 22 - (S)-2-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-metilbutan-1- ona
Se preparó (S)-2-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-metilbutan-1-ona con un rendimiento del 15 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido (S)-2-(4-fluorofenil)-
3-metilbutanoico. ES-MS m/e: 475,5 (M+H+).
Ejemplo 23 - 2-(2-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona
Se preparó 2-(2-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona con un rendimiento del 34 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 2-(2- metoxifenil)propanoico. ES-MS m/e: 459,4 (M+H+).
Ejemplo 24 - 2-(2-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1- ona
Se preparó 2-(2-Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona con un rendimiento del 38 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 2-(2-metoxifenil)-2- metilpropanoico. ES-MS m/e: 473,5 (M+H+).
Ejemplo 25 - (7-((4-Metoxifenil)sulfoml)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-
il)metanona
Se preparó (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanona con un rendimiento del 30 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-1-carboxílico. ES-MS m/e: 455,5 (M+H+).
Ejemplo 26 - 2-(4-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona
Se preparó 2-(4-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona con un rendimiento del 31 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 2-(4- clorofenil)propanoico. ES-MS m/e: 463,4 (M+H+).
Ejemplo 27 - 2-(4-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona
Se preparó 2-(4-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona con un rendimiento del 20 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 2-(4-clorofenil)-2- metilpropanoico. ES-MS m/e: 477,4 (M+H+).
Ejemplo 28 - (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilciclopentil)metanona
Se preparó (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilciclopentil)metanona con un rendimiento del 30 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 1-fenilciclopentanocarboxílico. ES- MS m/e: 469,5 (M+H+).
Ejemplo 29 - 2-(3,5-Difluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona
Se preparó 2-(3,5-Difluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona con un rendimiento del 38 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 2-(3,5- difluorofenil)propanoico. ES-MS m/e: 465,4 (M+H+).
Ejemplo 30 - 2-(3-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona
Se preparó 2-(3-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona con un rendimiento del 26 % siguiendo el procedimiento general C, usando el intermedio 2 y ácido 2-(3-clorofenil)-2- metilpropanoico. ES-MS m/e: 477,4 (M+H+).
Ejemplo 31 - 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-tiadiazol
En un matraz de fondo redondo de 5 ml, se combinaron 3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-tiadiazol-5-(4H)-ona (60 mg, 326 |jmol), Intermedio 2 (Ec: 1.0) y DIPEA (168 mg, 228 jl, 1,3 mmol) con DMF (l,38 ml) para dar una solución incolora. Después de 5 min de agitación a TA, se añadió BOP (159 mg, 358 jmol). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en 50 ml de EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. (1 x 15 ml) y NH4Cl sat. (1 x 10 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, factor 60, EtOAc/Heptano = 1/2) para dar 54 mg (36 %) del compuesto del título. ES-MS m/e: 463,2 (M+H+).
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Se preparó 3-(4-Clorobencil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 44 % siguiendo el procedimiento general D, usando el intermedio 2 y 5-cloro-3-(4-clorobencil)-1,2,4- tiadiazol. ES-MS m/e: 505,0 (M+H+).
Ejemplo 33 - 3-(3,4-Difluorobencil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(3,4-Difluorobencil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 35 % siguiendo el procedimiento general D, usando el intermedio 2 y 5-cloro-3-(3,4-difluorobencil)-
1.2.4- tiadiazol. ES-MS m/e: 507,2 (M+H+).
Ejemplo 34 - 3-Ciclopropil-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-Ciclopropil-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 6 % siguiendo el procedimiento general D, usando el intermedio 2 y 5-cloro-3-ciclopropil-1,2,4- tiadiazol. ES-MS m/e: 421,1 (M+H+).
Ejemplo 35 - 3-Butil-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-Butil-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 54 % siguiendo el procedimiento general D, usando el intermedio 2 y 3-butil-5-cloro-1,2,4-tiadiazol. ES-MS m/e:
437,2 (M+H+).
Ejemplo 36 - 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-
tiadiazol
Se preparó 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 51 % siguiendo el procedimiento general D, usando el intermedio 2 y 5-cloro-3-(3- (trifluorometil)bencil)-1,2,4-tiadiazol. ES-MS m/e: 539,2 (M+H+).
Ejemplo 37 - 3-(4-Metoxifenil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Metoxifenil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un
rendimiento del 70 % siguiendo el procedimiento general D, usando el intermedio 2 y 5-cloro-3-(4-metoxifenil)-1,2,4- tiadiazol. ES-MS m/e: 487,1 (M+H+).
Ejemplo 38 - 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(pirazin-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(pirazin-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un
rendimiento del 71 % siguiendo el procedimiento general D, usando el intermedio 2 y 5-cloro-3-(pirazin-2-il)-1,2,4- tiadiazol. ES-MS m/e: 459,3 (M+H+).
Ejemplo 39 - 3-(4-Clorofenil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Clorofenil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un
rendimiento del 49 % siguiendo el procedimiento general D, usando el intermedio 2 y 5-cloro-3-(4-clorofenil)-1,2,4- tiadiazol. ES-MS m/e: 491,0 (M+H+).
Ejemplo 40 - 3-(1-(4-Fluorofenil)ciclopropil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- tiadiazol
En un reactor con tapón de rosca de 5 ml, se combinaron 5-cloro-3-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-tiadiazol (30 mg, 112 |jmol), el Intermedio 2 (134 jmol) y DIPEA (43.4 mg, 58,6 jl, 336 jmol) con DMF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 15 h. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 20 mg (35 %) del compuesto del título.
Ejemplo 41 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 23 % siguiendo el procedimiento general D, usando el intermedio 3 y 5-cloro-3-(4-fluorobencil)-
1.2.4- tiadiazol. ES-MS m/e: 505,1 (M+H+).
Ejemplo 42 - 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
5
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15
20
25
30
35
40
Se preparó 2-((4-Clorofenil)sulfonil)-7-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 4 y cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo.
Ejemplo 44 - 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
Se preparó 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 4 y cloruro de 4-fluorobenceno-1-sulfonilo.
Ejemplo 45 - 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
Se preparó 7-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano con un rendimiento del 15 % siguiendo el procedimiento general A, usando el intermedio 5 y cloruro de 4- (difluorometoxi)benceno-l-sulfonilo. ES-Ms m/e: 503,2 (M+H+).
Ejemplo 46 - 7-((4-Etoxifenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
Se preparó 7-((4-Etoxifenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano con un rendimiento del 16 % siguiendo el procedimiento general A, usando el intermedio 5 y cloruro de 4-etoxibenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 481,3 (M+H+).
Ejemplo 47 - 7-((4-Clorofenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
Se preparó 7-((4-Clorofenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano con un rendimiento del 32 % siguiendo el procedimiento general A, usando el intermedio 5 y cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 471,2 (M+H+).
Ejemplo 48 - 2,7-Bis((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
Se preparó 2,7-Bis((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 6 y cloruro de 4-(difluorometoxi)benceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 539,0 (M+H+).
Ejemplo 49 - 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
Se preparó 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 6 y cloruro de 4-etoxibenceno-1-sulfonilo.
Ejemplo 50 - 7-((4-Clorofenil)sulfonil)-2-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano

Se preparó 7-((4-Clorofenil)sulfonil)-2-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano siguiendo el
procedimiento general B, usando el intermedio 6 y cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo.
Ejemplo 51 - 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano

Se preparó 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano siguiendo el
procedimiento general B, usando el intermedio 6 y cloruro de 4-fluorobenceno-1-sulfonilo.
Ejemplo 52 - 6-Cloro-2-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol

Se preparó 6-Cloro-2-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol siguiendo el
procedimiento general B, usando el intermedio 7 y cloruro de 4-metoxibenceno-1-sulfonilo.
Ejemplo 53 - 6-Cloro-2-(7-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol

Se preparó 6-Cloro-2-(7-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol siguiendo el
procedimiento general B, usando el intermedio 7 y cloruro de 4-etoxibenceno-1-sulfonilo.
Ejemplo 54 - 6-Cloro-2-(7-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol
Se preparó 6-Cloro-2-(7-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 7 y cloruro de 4-(difluorometoxi)benceno-1-sulfonilo.
Ejemplo 55 - 6-Cloro-2-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol
Se preparó 6-Cloro-2-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol siguiendo el
procedimiento general B, usando el intermedio 7 y cloruro de 4-(metiltio)benceno-1-sulfonilo.
Ejemplo 56 - 3-(1-(4-Fluorofenil)etil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(1-(4-Fluorofenil)etil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un
5
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Ejemplo 57 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 32 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 4-metoxibenceno-1- sulfonilo. ES-MS m/e: 489,4 (M+H+).
Ejemplo 58 - N-(4-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-
il)sulfonil)fenil)acetamida
Se preparó N-(4-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)fenil)acetamida con un rendimiento del 26 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 4-
acetamidobenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 516,5 (M+H+).
Ejemplo 59 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-
tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 18 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 4-
(metilsulfonil)benceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 537,5 (M+H+).
Ejemplo 60 - 5-(7-((2,4-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 5-(7-((2,4-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 12 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 2,4-
difluorobenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 495,5 (M+H+).
Ejemplo 61 - 5-(7-((3,4-Dimetoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 5-(7-((3,4-Dimetoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 33 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 3,4-
dimetoxibenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 519,5 (M+H+).
Ejemplo 62 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-
tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 35 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 2-metoxi-5- metilbenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 503,4 (M+H+).
Ejemplo 63 - 5-(7-((5-Cloro-2-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-
tiadiazol
Se preparó 5-(7-((5-Cloro-2-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 57 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 5-cloro-2- metoxibenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 523,4 (M+H+).
Ejemplo 64 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-
tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 19 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 3-
(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 527,5 (M+H+).
Ejemplo 65 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-
tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 60 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 4-
(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 527,4 (M+H+).
Ejemplo 66 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(m-tolilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 31 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 2-fluorobenceno-1- sulfonilo. ES-MS m/e: 477,4 (M+H+).
Ejemplo 68 - 5-(7-((4-Etilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 5-(7-((4-Etilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un
rendimiento del 55 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 4-etilbenceno-1- sulfonilo. ES-MS m/e: 487,4 (M+H+).
Ejemplo 69 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(o-tolilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(o-tolilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 28 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 2-metilbenceno-1-sulfonilo. ES- MS m/e: 473,4 (M+H+).
Ejemplo 70 - 5-(7-((4-(Terc-butil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 5-(7-((4-(Terc-butil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 17 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 4-terc-butilbenceno- 1 -sulfonilo. ES-MS m/e: 515,5 (M+H+).
Ejemplo 71 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 12 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 3-fluorobenceno-1- sulfonilo. ES-MS m/e: 477,4 (M+H+).
Ejemplo 72 - 5-(7-((2,5-Dimetoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 5-(7-((2,5-Dimetoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 44 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 2,5-
dimetoxibenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 519,4 (M+H+).
Ejemplo 73 - 5-(7-((2,5-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 5-(7-((2,5-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 20 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 2,5-
difluorobenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 495,4 (M+H+).
Ejemplo 74 - 5-(7-((2,6-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 5-(7-((2,6-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 35 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 2,6-
difluorobenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 495,5 (M+H+).
Ejemplo 75 - 5-(7-((3,4-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 5-(7-((3,4-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 34 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 3,4-
difluorobenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 495,4 (M+H+).
Ejemplo 76 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 20 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 3-metoxibenceno-1- sulfonilo. ES-MS m/e: 489,5 (M+H+).
Ejemplo 77 - 5-(7-((5-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-
tiadiazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 78 - 2-Etoxi-5-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-
il)sulfonil)benzomtrilo
Se preparó 2-Etoxi-5-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzonitrilo con un rendimiento del 5 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 3-ciano-4- etoxibenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 528,5 (M+H+).
Ejemplo 79 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-
1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- tiadiazol con un rendimiento del 25 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 4- metoxi-3-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 557,6 (M+H+).
Ejemplo 80 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 44 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 2-metoxibenceno-1- sulfonilo. ES-MS m/e: 489,4 (M+H+).
Ejemplo 81 - 5-(7-((3-Cloro-4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-
tiadiazol
Se preparó 5-(7-((3-Cloro-4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 16 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 3-cloro-4- metoxibenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 523,4 (M+H+).
Ejemplo 82 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-
tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 28 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 3- (metilsulfonil)benceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 537,5 (M+H+).
Ejemplo 83 - 5-(7-((3,5-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 5-(7-((3,5-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 7 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 3,5-difluorobenceno- 1-sulfonilo. ES-MS m/e: 495,4 (M+H+).
Ejemplo 84 - 3-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzoato de metilo
Se preparó 3-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzoato de metilo con un rendimiento del 26 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y 3-(clorosulfonil)benzoato de metilo. ES-MS m/e: 517,4 (M+H+).
Ejemplo 85 - 5-(7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol
Se preparó 5-(7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 38 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 4- (difluorometoxi)benceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 525,4 (M+H+).
Ejemplo 86 - 5-(7-((5-Fluoro-2-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4- tiadiazol
Se preparó 5-(7-((5-Fluoro-2-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 52 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 5-fluoro-2- metoxibenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 507,4 (M+H+).
Ejemplo 87 - 5-(7-((4-Etoxi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-
tiadiazol
5
10
15
20
25
30
35
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45
Ejemplo 88 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxi-3-metilfeml)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-
tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 9 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 4-metoxi-3- metilbenceno-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 503,4 (M+H+).
Ejemplo 89 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(piridin-3-ilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(piridin-3-ilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 4 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de piridin-3-sulfonilo. ES-MS m/e: 460,4 (M+H+).
Ejemplo 90 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 4 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 1-metiMH- pirazol-4-sulfonilo. ES-MS m/e: 505,4 (M+H+).
Ejemplo 91 - 4-((2-(3-(4-Fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-3,5-
dimetilisoxazol
Se preparó 4-((2-(3-(4-Fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-3,5-dimetilisoxazol con un rendimiento del 28 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 3,5- dimetilisoxazol-4-sulfonilo. ES-MS m/e: 478,4 (M+H+).
Ejemplo 92 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(tiofen-2-ilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(tiofen-2-ilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un
rendimiento del 6 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de tiofeno-2-sulfonilo. ES-MS m/e: 465,3 (M+H+).
Ejemplo 93 - 5-(7-((5-Clorotiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 5-(7-((5-Clorotiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol
con un rendimiento del 23 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 5- clorotiofeno-2-sulfonilo. ES-MS m/e: 500,4 (M+H+).
Ejemplo 94 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(tiofen-3-ilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(tiofen-3-ilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un
rendimiento del 27 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de tiofeno-3-sulfonilo. ES-MS m/e: 465,3 (M+H+).
Ejemplo 95 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((5-metiltiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((5-metiltiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 15 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 5-metiltiofeno-2- sulfonilo. ES-MS m/e: 479,4 (M+H+).
Ejemplo 96 - 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-
tiadiazol
Se preparó 3-(4-fluorobencil)-5-(7-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 64 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de 3,3,3- trifluoropropano-1-sulfonilo. ES-MS m/e: 479,4 (M+H+).
Ejemplo 97 - 5-(7-((Ciclohexilmetil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol
Se preparó 5-(7-((Ciclohexilmetil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol con un rendimiento del 56 % siguiendo el procedimiento general B, usando el intermedio 9 y cloruro de ciclohexilmetanosulfonilo. ES-MS m/e: 479,4 (M+H+).
Ejemplo 98 - 4-((2-(3-(4-Fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)morfolina
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 99; Uso de una línea celular de insulina de rata expuesta a factores de estrés extracelulares como modelo para el estrés/apoptosis de células beta
La línea celular INS-1E, una línea celular de insulinoma de rata, se ha caracterizado ampliamente. Las células INS- 1E responden a la glucosa secretando insulina y, a diferencia de la mayoría de las demás líneas inmortalizadas de células p, lo hacen de manera constante a lo largo del tiempo. Las células son sensibles a la hiperglucemia, a los ácidos grasos libres (FFA), y al estrés inducido por citocinas. El estrés prolongado finalmente conduce a la inducción de vías apoptóticas y, si el estrés no se contrarresta, a la apoptosis. La caspasa-3 y -7 desempeñan un papel principal aguas abajo donde se fusionan varias vías apoptóticas. Como tal, la activación (es decir, la escisión) de estas caspasas forma una lectura primaria relevante para evaluar la actividad protectora de los compuestos contra la apoptosis inducida por estrés.
Para evaluar la eficacia de diferentes compuestos para evitar la inducción de la apoptosis, se desarrolló una selección in vitro en la que las células INS-1E se expusieron a una mezcla de citocinas (IFN-y, 5 ng/ml; IL-1p, 20 pg/ml; TNF-a, 0,25 ng/ml). El grado de inducción de apoptosis se evaluó usando un sustrato para caspasa-3 y -7 escindida, es decir, un sustrato de caspasa-3/7 DEVD aminoluciferina proluminiscente con una luciferasa termoestable (ensayo Caspase-Glo® 3/7; Promega, cat. G8092).
Procedimiento experimental: El día 0, las células INS-1E se pusieron en placas en una microplaca de 96 pocillos de pared blanca (Greiner, cat. 655098) a 20.000 células por pocillo en 100 pl de medio completo (RPMI que contenía glucosa 11 mM complementada con FCS al 5 %, 100 lU/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, HEPES 10 mM, piruvato sódico 1 mM y 2-mercapto-etanol 50 pM). El día 2, se añadieron a las células 100 pl de medio que contenía citocinas y compuesto disuelto en DMSO. Se incluyeron pocillos sin citocinas que contenían DMSO y pocillos con citocinas y DMSO para evaluar el grado de activación de la caspasa 3/7 por la mezcla de citocinas. Después de 24 horas de exposición a citocinas y/o compuesto, se añadió el reactivo Caspase-Glo® 3/7 a las células y se determinó la actividad de la caspasa midiendo la luminiscencia.
Para evaluar la eficacia del compuesto, se calculó la "ventana de toxicidad" restando la actividad de caspasa de los pocillos sin factor estresante de la actividad de los pocillos con factor estresante pero sin compuesto. La cantidad de actividad de caspasa en los últimos pocillos se normalizó a 1 y se usó como referencia. Posteriormente, se calculó la actividad de caspasa en los pocillos con factor estresante y las concentraciones variables de compuesto se calcularon con respecto a los pocillos sin compuesto. La representación en gráfica de la actividad de la caspasa frente al log 10 de la concentración del compuesto permitió el cálculo de los valores de CE50 para los compuestos que típicamente se encontraban entre 0,0001 y 10 pM. Los compuestos con una CE50 <10 pM se consideraron activos.
Los valores de CE50 de compuestos de la invención sobre el modelo de apoptosis de células beta inducidas por estrés se muestran en la Tabla 2 como "CE50 de CYT".
Tabla 2:
COMPUESTO
CE50 de CYT (pM)
Comp. 001
0,201
Comp. 003
0,040
Comp. 005
0,020
Comp. 006
0,178
Comp. 010
0,178
Comp. 011
0,248
Comp. 014
0,034
Comp. 015
0,031
Comp. 018
0,058
Comp. 019
0,054
Comp. 020
0,043
Comp. 021
0,503
Comp. 022
0,108
COMPUESTO
CE50 de CYT (pM)
Comp. 028
0,029
Comp. 029
0,057
Comp. 030
0,134
Comp. 031
0,149
Comp. 038
0,317
Comp. 039
0,100
Comp. 042
0,041
Comp. 043
0,086
Comp. 044
0,188
Comp. 045
0,012
Comp. 047
0,014
Comp. 048
0,061
Comp. 049
0,090
5
10
15
20
25
30
35
40
Comp. 023
0,019
Comp. 024
0,063
Comp. 025
0,616
Comp. 026
0,088
Comp. 027
0,181
Comp. 050
0,103
Comp. 051
0,033
Comp. 058
0,022
Comp. 082
0,034
Comp. 092
0,018
Ejemplo 100; Uso de células que expresan a-sinucleína como un modelo para la degeneración neuronal
Construcción de una línea celular que sobreexpresa a-sinucleína
Se construyó un plásmido de expresión de a-sinucleína subclonando el fragmento NcoI/Xhol de 212T-SYN (WT) (Griffioen et al., Biochem Biophys Acta (2006) 1762(3):312-318) que contenía el cDNA de a-sinucleína de tipo salvaje humano de manera correspondiente en un vector de expresión estándar de mamífero pcDNA3.1 que da como resultado el plásmido pcDNA3.1-SYNwt. Los plásmidos pcDNA3.1 y pcDNA3.1-SYNwt se transfectaron en células de neuroblastoma humano (BE-M17; ATCc N.° cRL-2267™) usando reactivo de lipofectamina y, posteriormente, se seleccionaron líneas celulares clonales independientes con los plásmidos integrados de manera estable en el genoma mediante la selección de resistencia a antibióticos (Geneticina (G418)), dando como resultado las líneas celulares M17.pcDNA3 y M17_3SYN. La sobreexpresión de a-sinucleína en la línea celular M17_3SYN se confirmó mediante análisis de transferencia Western.
Uso de células que expresan a-sinucleína como un modelo para la degeneración neuronal
Debido a los altos niveles de a-sinucleína, las células M17_3SYN eran sensibles al paraquat, un factor de riesgo bien conocido de la enfermedad de Parkinson y de la degeneración neuronal dependiente de la sinucleína. La citotoxicidad de las células se midió mediante la cuantificación de los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH). En las células muertas, se filtró LDH fuera de las células en el medio debido a la pérdida de la integridad de la membrana plasmática.
Procedimiento experimental: Tres días antes del experimento, se prepararon pre-cultivos primarios de células M17.pcDNA3 (como posible control) y M17_3SYN, partiendo de un cultivo madre, a una densidad de 20.000-40.000 células/cm2 en medio de cultivo (medio de suero reducido Opti-MEM® con rojo de fenol (Invitrogen, Cat. 31985-047) complementado con FCS al 10 %, piruvato sódico 1 mM, 1 x NEAA, 500 pg/ml de G418 y 0,5 x antibiótico/antimicótico (ABAM)). 3 días después, estos pre-cultivos primarios se usaron como punto de partida para preparar pre-cultivos secundarios a una densidad de 50.000-100.000 células/cm2 El día del experimento, estos precultivos secundarios se diluyeron a -0,5-106 células/ml en medio de detección (medio de suero reducido Opti- MEM® sin fenol rojo (Invitrogen, Cat. 11085-021) complementado con FCS al 10 %, piruvato sódico 1 mM, 1 x NEAA, 500 pg/ml de G418 y 0,5 x ABAM) y se dispensaron 60 pl de esta suspensión por pocillo en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Después de 3 horas de incubación a 37 °C/CO2 al 5 %, se añadió un volumen igual de medio de detección que contenía una concentración final de Paraquat 6 mM y posteriormente se incubó durante 2 días a 37 °C/CO2 al 5 %. Después, se determinó la actividad de LDH usando el ensayo de citotoxicidad no radiactiva Promega Cytotox 96 (Promega, Cat. G1780), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La citotoxicidad se definió como la relación de LDH con relación al LDH total en las células y sobrenadante.
Uso del modelo de a-sinucleinopatía de neuroblastoma para compuestos de selección
El ensayo descrito anteriormente usando la línea celular M17_3SYN permitió seleccionar compuestos según su capacidad para disminuir la citotoxicidad en células estimuladas con PQ. Los compuestos de la invención se ensayaron en cuanto a su capacidad para disminuir la toxicidad a diferentes concentraciones, que van desde bajas concentraciones no eficaces a altas concentraciones eficaces. Posteriormente, se utilizó una curva de inhibición dependiente de la dosis para calcular la CE50. Se consideró que un compuesto era activo en este ensayo cuando inhibía la toxicidad en más del 20 % con respecto a las células M17_3SYN no tratadas a una concentración de 10 |jM o inferior.
Los valores de CE50 para la inhibición de la toxicidad de los compuestos de la invención usando las células M17_3SYN se muestran en la Tabla 3 como "CE50de SYN".
COMPUESTO
CE50 de SYN (pM)
Comp. 001
0,0011
Comp. 002
0,0258
Comp. 005
0,0064
Comp. 011
0,0664
Comp. 013
0,0444
Comp. 014
0,0568
Comp. 015
0,5346
Comp. 016
0,0293
Comp. 018
0,2409
Comp. 019
0,0953
Comp. 020
0,0143
Comp. 022
0,0287
Comp. 023
0,0390
Comp. 024
0,0815
Comp. 025
0,0653
Comp. 026
0,1311
Comp. 027
0,0148
Comp. 028
0,0220
Comp. 029
0,1890
Comp. 030
0,0050
Comp. 031
0,1212
Comp. 032
0,1695
Comp. 033
0,3317
Comp. 035
0,3258
Comp. 036
0,4990
Comp. 041
0,1770
Comp. 045
0,0020
Comp. 046
0,0033
COMPUESTO
CE50 de SYN (pM)
Comp. 052
0,4632
Comp. 054
0,4063
Comp. 055
0,3341
Comp. 057
0,0019
Comp. 058
0,2902
Comp. 061
0,3205
Comp. 062
0,3420
Comp. 064
1,0690
Comp. 066
0,3991
Comp. 068
0,3990
Comp. 069
0,1816
Comp. 071
0,4408
Comp. 072
0,2119
Comp. 073
0,2167
Comp. 074
0,2595
Comp. 076
0,3939
Comp. 077
0,2347
Comp. 080
0,5010
Comp. 082
0,4768
Comp. 083
0,3746
Comp. 084
0,3830
Comp. 085
0,5411
Comp. 086
0,3005
Comp. 090
0,2849
Comp. 092
0,6147
Comp. 095
0,3772
Comp. 097
0,1902
Comp. 098
1,1902
Ejemplo 101 - Evaluación in vivo de compuestos
Para la evaluación in vivo de la eficacia del compuesto, se usaron ratones BKS.Cg-+Leprdb/Leprdb/OlaHsd macho 5 (ratones db/db-Harlan). El fenotipo db/db es resultado de una mutación en el gen del receptor de la leptina, que conduce a una variante de corte y empalme (Chen, Charlat et al. 1996; Lee, Proenca et al. 1996). El desarrollo de diabetes tipo 2 en ratones db/db se asocia con niveles reducidos de insulina debido a la insuficiencia progresiva de células p después de un período inicial de hipersecreción de insulina. Dado que estos ratones desarrollan diabetes tipo 2 de una manera relacionada con el desarrollo patológico en seres humanos, y el modelo es aceptado como
modelo in vivo para la evaluación de nuevos tratamientos antidiabéticos por la Food and Drug Administraron (FDA, Estados Unidos), es un modelo altamente relevante para el ensayo de los medicamentos candidatos para determinar su eficacia.
Los compuestos se administraron por vía intraperitoneal (IP) u oral (PO) a una dosis de como máximo 50 mg/kg. Los 5 ratones se sometieron a un análisis metabólico semanal o quincenal. Estos ensayos incluyeron, pero sin limitación, la determinación de niveles de glucosa en sangre en ayunas (5 horas) y sin ayuno, niveles de insulina en plasma, niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c), prueba de tolerancia a la glucosa y prueba de sensibilidad a la insulina.
El tratamiento con el Comp. 045 a 15 mg/kg PO disminuyó el peso corporal (figura 1A). Los niveles de glucosa en sangre en ayunas fueron significativamente menores en los animales tratados con el comp. 045 (figura 1B), lo que 10 se reflejó en niveles reducidos del % de HbA1c (figura 1C).

Claims (22)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero, enantiómero, racémico, o tautómero del mismo,
    imagen1
    en la que,
    n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
    R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6 aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1-6, haloalquiloxi C1.6, amino, -NR20R21, y ciano; en la que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, o aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z1;
    se
    selecciona
    del
    grupo que
    consiste
    en
    -SO2-
    imagen2
    imagen3
    -CO-
    ; en la que * representa donde L1 está unidos a L2; y ** representa donde L1 está unido al anillo de azetidina; y en la que,
    A1 es S u O;
    y
    q es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3; L6 es -CO- o -SO2-,
    cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo,
    SR19, ciano, NR23C(O)R22
    amino, -NR20R21, -R24-C(O)NR20R21,
    -CO2R
    22
    20R21
    C(O)R22, -S(O)R22, -S(O)2R2
    -C(O)NR R , -C(O)R ,
    -NR23S(O)2R22, y -NR23C(O)NR20R21
    -SO2NR20R21,
    nitro,
    en la que dos R junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho anillo, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-12, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1.6, aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12, halo, hidroxilo, -OR18, -SR19, haloalquilo C1.6, haloalquiloxi C1-6, amino, -NR20R21, y ciano; y en la que dicho arilo C6-12, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, heteroarilo, aril C6-12-alquilo C1-6, o aril C6-12-alquil C1-6-arilo C6-12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más Z2;
    L2 es un enlace sencillo o un grupo de fórmula (i);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen4
    en la que el lado izquierdo del grupo de fórmula (i) está unido a R3 y el lado derecho del mismo esta unido al átomo de nitrógeno del anillo de azetidina; y en la que,
    m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3;
    w es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3;
    L5 es un enlace sencillo, o se selecciona del grupo que consiste en -O-, y -NR12-;
    Q 1R 1Q
    R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
    R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
    o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros;
    R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
    R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
    o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros;
    R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C1-6;
    L3 se selecciona del grupo que consiste en -SO2-, -PO4- y -PO3-;
    L4 es un enlace sencillo o se selecciona del grupo que consiste en -(CR15R16)t-, -O-, y -NR17-; en la que, t es un número entero seleccionado de 1,2 o 3;
    1 r 1 0 1 q
    R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
    R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxilo, -OR , -SR , haloalquilo C1-6, y haloalquiloxi C1-6;
    o R15 y R16 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros;
    R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C1-6;
    en la que al menos uno de L3, L4 no es un enlace sencillo; y en la que, cuando L4 es un enlace sencillo, R4 no es metilo;
    cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroaril-alquilo C1-6, y ciano-alquilo C1-6;
    en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1.6, o ciano- alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
    cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroaril-alquilo C1-6, y ciano-alquilo C1.6;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-i2-alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, o ciano- alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
    cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1.6;
    en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
    cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1.6;
    en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
    o en la que R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5, 6, o 7 miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho heterociclilo puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
    cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1.6;
    en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
    cada R23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1.6;
    y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, cicloalquilo C3-8, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6, y heteroaril-alquilo C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
    cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilideno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, arileno C6-12-alquileno C1-6*, heterociclileno, heteroarileno, heterociclilen- alquileno C1.6*, y heteroarileno-alquileno C1.6*; en los que * representa cuando R24 está unido a CO;
    en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno C6-12, cicloalquileno C3-8, arileno C6-12-alquileno C1-6, heterociclileno, heteroarileno, heterociclileno-alquileno C1.6, o heteroarileno-alquileno C1.6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
    cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1.6, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22, -C(O)NR20R21, -C(O)R22, - S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, -NR23C(O)R22, -R24-C(O)NR20R21, -NR23S(O)2R22, y -NR23C(O)NR20R21; en la
    que dos Z1 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7
    miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
    cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo-alquiloxi C1-6, -OR18, halo, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1.6, hidroxilo, -SR19, ciano, amino, -NR20R21, -CO2R22 -C(O)NR20R21, -C(O)R22, - S(O)R22, -S(O)2R22, -SO2NR20R21, nitro, -NR23C(O)R22, -R24C(O)NR20R21, -NR23S(O)2R22, y NR23C(O)NR20R21; en la
    que dos Z2 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7
    miembros; y en la que al menos un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1.6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1.6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-6 puede oxidarse para formar al menos un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
    con la condición de que dicho compuesto no sea
    N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
    10
    15
    N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
    N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
    N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
    (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-doro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona,
    N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
    N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
    7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
    N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
    o un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural (IA)
    imagen5
    12 4 13 4
    en la que, L, L, L, n, R, R, y R tienen el mismo significado que el definido en la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que L es -SO2-.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene la fórmula estructural (IB)
    imagen6
    en la que, L2, L4, n, R1, R3, y R4 tienen el mismo significado que el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene la fórmula estructural (ID)
    imagen7
    en la que, n, R1, R3, y R4 tienen el mismo significado que el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural (IC)
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen8
    A o A <i o / o Q
    en la que, L, L, L, m, n, R, R, R, R y R tienen el mismo significado que el definido en la reivindicación 1.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural (IE)
    imagen9
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural (IF)
    imagen10
  9. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 6 a 8, en el que L6 es un enlace sencillo.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L1 es
    imagen11
  11. 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en 2,7-Bis((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4- Fluorofenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7- ((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2-((4-propoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-Clorofenil)sulfonil)-7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-(4- Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)etanona; (4-Clorofenil)(7-((4-
    metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (3,4-Difluorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (4-Fluorofenil)(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2- il)metanona; 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-feniletanona; 1-(7-((4-
    Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-fenilbutan-1-ona; 4,4,4-Trifluoro-1-(7-((4-
    metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)butan-1-ona; 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-fenilpropan-1-ona; (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2- il)(1-fenilciclopropil)metanona; 3-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    il)propan-1-ona; 2-(3-Metoxifeml)-1-(7-((4-metoxifenN)sulfoml)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-N)-2-iTietNpropan-1- ona; 1-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)propan-1-ona; 2- Hidroxi-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-(piridin-2-il)propan-1-ona; 2-(4-
    Metoxifenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona; 1-(7-((4-
    Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(o-tolil)propan-1-ona; Croman-4-il(7-((4-
    metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (S)-2-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-iTietoxifenN)sulfoml)-
  12. 2.7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-metilbutan-1-ona; 2-(2-Metoxifenil)-1-(7-((4-iTietoxifenN)sulfoml)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona; 2-(2-Metoxifeml)-1-(7-((4-metoxifenN)sulfoml)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona; (7-((4-Metoxifeml)sulfoml)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-
    il)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanona; 2-(4-Clorofeml)-1-(7-((4-irietoxifenN)sulfonN)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona; 2-(4-Clorofenil)-1-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-ona; (7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)(1- fenilciclopentil)metanona; 2-(3,5-Difluorofernl)-1-(7-((4-irietoxifenN)sulfoml)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-
    il)propan-1-ona; 2-(3-Clorofeml)-1-(7-((4-irietoxifenN)sulfoml)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-N)-2-iTietNpropan-1- ona; 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4- Clorobencil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(3,4-Difluorobencil)-5- (7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-Cidopropil-5-(7-((4-
    metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-ButN-5-(7-((4-metoxifenN)sulfoml)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Metoxifeml)sulfoml)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-N)-3-(3- (trifluorometil)bencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Metoxifeml)-5-(7-((4-metoxifenN)sulfoml)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2- il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(pirazin-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Clorofenil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(1-(4-
    Fluorofenil)cidopropil)-5-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-
    Fluorobencil)-5-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 7-((4-
    (Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-Clorofenil)sulfonil)-7-((4- (difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4-
    fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-
  13. 2.7- diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-Etoxifenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-
    ((4-Clorofenil)sulfonil)-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2,7-Bis((4-
    (difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-7-((4-
    etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano; 7-((4-Clorofenil)sulfonil)-2-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonano; 2-((4-(Difluorometoxi)feml)sulfonN)-7-((4-fluorofeml)sulfonN)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonano; 6-Cloro-2-(7-((4-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 6- Cloro-2-(7-((4-etoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 6-Cloro-2-(7-((4-
    (difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 6-Cloro-2-(7-((4-
    (metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 3-(1-(4-Fluorofenil)etil)-5-(7-((4-
    metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-
    metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol;N-(4-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5- il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)fenil)acetamida; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-
  14. 2.7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((2,4-DifluorofenN)sulfoml)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-N)-3-
    (4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol;5-(7-((3,4-Dimetoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4- fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2- il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Cloro-2-metoxifenN)sulfoml)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-N)-3-(4-fluorobendl)-1,2,4- tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4- Fluorobencil)-5-(7-(m-tolilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2- fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Etilfenil)sulfonil)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(o-tolilsulfonil)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-(Terc-butil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4- fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobendl)-5-(7-((3-fluorofeml)sulfonN)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-N)-1,2,4- tiadiazol; 5-(7-((2,5-Dimetoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7- ((2,5-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((2,6-
    Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((3,4-
    Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7- ((3-metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 2-Etoxi-5-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-
  15. 2.7- diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzonitrilo; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxi-3-
    (trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((2-
    metoxifenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((3-Cloro-4-metoxifenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((3-
    (metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((3,5-Difluorofenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-((2-(3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzoato de metilo; 5-(7-((4-(Difluorometoxi)fenil)sulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Fluoro-2-metoxifenil)sulfonil)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Etoxi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((4-metoxi-3-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(piridin-3-ilsulfonil)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 4-((2-(3-(4-Fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-3,5-dimetilisoxazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(tiofen-2-ilsulfonil)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Clorotiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4- fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-(tiofen-3-ilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- tiadiazol; 3-(4-Fluorobencil)-5-(7-((5-metiltiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4- Fluorobencil)-5-(7-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-
    ((Cidohexilmetil)sulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol; 4-((2-(3-(4-
    Fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)morfolina; y un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  16. 12. Una composición farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente y una cantidad
    terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7- (fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N- (4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-
  17. 2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2- carboxamida, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3-fluorofenil)-7- (metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmarcéuticamente aceptable de los mismos.
  18. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un compuesto seleccionado del
    grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3- fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
    carboxamida, N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3-cianofenil)-7- (metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2- carboxamida, N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso como un medicamento.
  19. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un compuesto seleccionado del
    grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3- fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
    carboxamida, (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona, N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-
  20. 2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos, y/o enfermedades neurodegenerativas, y/o trastornos por plegamiento erróneo de proteínas.
  21. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un compuesto seleccionado del
    grupo que consiste en N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(3- fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-
    diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-
    carboxamida, (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il}-metanona, N-(4-metoxifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3-cianofenil)-7-(metilsulfonil)-
  22. 2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida, y un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso como un medicamento para la prevención y/o tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia multisistémica, enfermedad de Huntington, degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD), atrofia multisistémica, fibrosis quística, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia, hipoglucemia, deficiencia de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, hiperinsulinismo, producción alterada de insulina, sensibilidad alterada a la insulina, síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina, obesidad, lipidosis, lipidosis cardiaca, dislipidemia, hígado graso, lipodistrofia, enfermedades cardiovasculares e hipertensión.
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