ES2709446T3 - Tratamiento fotodinámico por pulso del acné - Google Patents
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Abstract
Un fotosensibilizante, para su uso en el tratamiento del acné por terapia fotodinámica (TFD) en un animal, en donde dicha TFD comprende: a) someter la piel de dicho animal a un pretratamiento mecánico o químico, en particular un pretratamiento con papel de lija; b) aplicar a la piel de dicho animal una composición que comprende dicho fotosensibilizante durante una duración de 27, 28, 29, 30, 31, 32 minutos, preferiblemente de 30 minutos; c) retirar el fotosensibilizante; y d) fotoactivar dicho fotosensibilizante 2,5 horas después durante una duración de al menos 2 horas con luz natural.
Description
DESCRIPCION
Tratamiento fotodinamico por pulso del acne
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un tratamiento con terapia fotodinamica por pulso (o TFD por pulso) del acne. Antecedentes de la invencion
La terapia fotodinamica (TFD), es una tecnica para el tratamiento de diversas anomalfas o trastornos de la piel u otros organos epiteliales o mucosa, en particular para el tratamiento del acne. TFD implica la aplicacion de agentes fotosensibilizantes (fotoquimioterapeuticos) al area afectada del cuerpo, seguido por exposicion a luz fotoactivadora para activar los agentes fotosensibilizantes y convertirlos en forma citotoxica, de ese modo se matan las celulas afectadas (necrosis, apoptosis).
Se conoce un rango de agentes fotosensibilizantes, que incluyen los psoralenos, las porfirinas (por ejemplo, Photofrin (Marca registrada)), las clorinas y las ftalocianinas. Sin embargo, entre los agentes fotosensibilizantes clmicamente mas utiles conocidos en la tecnica, estan el acido 5-aminolevulmico y sus derivados, por ejemplo, esteres tales como esteres de 5-ALA.
El mecanismo de accion de TFD depende de porfirinas intracelulares (incluyendo PplX) que son, compuestos fluorescentes fotoactivos y, tras la activacion por luz en presencia de oxfgeno, se forma oxfgeno singlete que causa dano a los compartimentos celulares, en particular la mitocondria.
La activacion por luz de porfirinas acumuladas conduce a una reaccion fotoqmmica y de ese modo a fototoxicidad para las celulas diana expuestas a la luz.
Aunque TFD es clmicamente util en el tratamiento de un amplio rango de enfermedades, una desventaja principal de tal tratamiento es los efectos secundarios concomitantes, particularmente en el sitio de tratamiento. Estos con frecuencia incluyen inflamacion tal como eritema, hinchazon, edema, quemadura, picor, exfoliacion, hiperpigmentacion e irritacion e hipersensibilidad prolongada despues del tratamiento. Tales efectos secundarios son particularmente indeseables cuando el sitio de tratamiento es la cara, cuero cabelludo o cuello. Esto es frecuentemente el caso cuando el TFD es para el tratamiento de lesiones, por ejemplo con el acne.
La ocurrencia de tales efectos secundarios se reconoce en el documento WO2006/051269 que describe el uso de esteres de 5-ALA en TFD para el tratamiento del acne. El documento WO2006/051269 describe un estudio en donde una crema que comprende 16 % en peso de metil ester de ALA se aplica a la cara de los sujetos durante 3 horas seguido de exposicion de la cara de los sujetos a luz roja no coherente (dosis de luz 37 Jkm-2). A continuacion, el tratamiento se repitio 2 semanas despues. Aunque los resultados confirmaron que TFD con metil ester de ALA es eficaz en el tratamiento del acne, los sujetos tambien indicaron que el tratamiento causaba dolor e inducfa inflamacion grave.
El documento WO02/13788 describe un estudio similar sobre el uso de acido ALA en TFD para el tratamiento del acne. En este caso se aplico acido ALA al 20 % a las espaldas de los sujetos durante 3 horas y, a continuacion, los sujetos se expusieron a 150 J/cm2 de luz de banda ancha. De nuevo los resultados confirmaron que TFD con ALA es eficaz para el tratamiento del acne, pero los sujetos tambien informaron de una pletora de efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, el documento WO02/13788 informa que con frecuencia se vefa eritema, hiperpigmentacion y exfoliacion despues del tratamiento con TFD y expone que en algunos casos incluso se tema que posponer un tratamiento posterior. Los informes de dolor, quemadura y picor durante y despues del tratamiento eran tambien comunes. El documento WO02/13788 describe el regimen de tratamiento anteriormente descrito como un regimen de “alta dosis, alta energfa” y se dice que proporciona una mejora permanente para el acne. El documento WO02/13788 describe ademas un regimen de “baja dosis, baja energfa” que se dice que esta disenado para proporcionar alivio del acne. En este tratamiento se aplica 0,1 a l0 % en peso de acido a La , y despues de esperar que el acido ALA penetre en la piel, es seguido por irradiacion con una dosis de luz de 1 a 20 J/cm2. El documento WO02/13788 sugiere que este regimen se use en tratamientos multiples ocasionales para aliviar el acne y se repitan cuando sea necesario mantener la disminucion del mismo. Aunque se reconoce que el uso de tal regimen puede estar libre de dolor, la implicacion en el documento WO02/13788 es que el efecto terapeutico de este regimen de tratamiento es menos que el regimen de alta dosis, alta energfa que se describe y se ilustra.
Por lo tanto, existe aun una necesidad de metodos TFD alternativos que esten libres de efectos secundarios indeseables (por ejemplo, inflamacion) pero los cuales tengan eficacia terapeutica.
La inflamacion y/o el eritema es uno de los problemas principales asociados al tratamiento con TFD. En general, se cree que la inflamacion es un elemento/prerrequisito necesario en la cura de QA/CCB/EB por TFD pero no es un asunto tan grande para CCB y EB ya que las lesiones son con frecuencia pequenas y estan escondidas por las ropas. Por otro lado el acne esta localizado sobre la cara principalmente donde la necesidad de disminuir el tiempo de espera es clave.
Una relacion previa, no publicada entre la inflamacion y la eficacia de TFD se muestra en la Fig. 1. El documento WO2008/084241 describe el tratamiento del acne vulgar con TFD usando 5-ALA o MAL. El documento WO2008/084241 tambien esta dirigido a la reduccion de los efectos secundarios, tales como dolor y eritema, causados por TFD. El documento WO2008/084241 describe que la prevencion o la reduccion de los efectos secundarios de TFD se pueden obtener (i) reduciendo la concentracion de fotosensibilizante; (ii) reduciendo el tiempo de aplicacion del fotosensibilizante; (iii) fotoactivando con una fluencia de luz reducida; (iv) fotoactivando con la luz solar. Se prefiere particularmente la combinacion de (ii) y (iv). En una realizacion preferida el fotosensibilizante se administra durante l5 a 45 minutos (por ejemplo, durante 30 minutos) antes de la fotoactivacion.
Por lo tanto, existe una necesidad de metodos menos inflamatorios y aun eficaces para tratar el acne. La presente invencion aborda esa necesidad.
Compendio de la invencion
La presente invencion se refiere a un fotosensibilizante, para su uso en el tratamiento del acne por terapia fotodinamica (TFD) en un animal, en donde dicha TFD comprende:
a) someter la piel de dicho animal a un pretratamiento mecanico o qmmico, en particular un pretratamiento con papel de lija;
b) aplicar a la piel de dicho animal una composicion que comprende dicho fotosensibilizante durante una duracion de 27, 28, 29, 30, 31, 32 minutos, preferiblemente de 30 minutos;
c) retirar el fotosensibilizante; y
d) fotoactivar dicho fotosensibilizante 2,5 horas despues durante una duracion de al menos 2 horas con luz natural.
La presente invencion se refiere a un tratamiento con TFD del acne, que comprende someter la piel de un sujeto en necesidad del mismo a un pretratamiento tal como uno mecanico (como la dermoabrasion (por ejemplo, con papel de lija) o micropuncion (“microneedling” (por ejemplo, con un dermaroller) o uno qmmico como la exfoliacion qmmica (“peeling”). Los inventores sorprendentemente han encontrado que tal pretratamiento mecanico es tan eficaz en tratar cosmeticamente o terapeuticamente el acne sin, o con efectos adversos reducidos observados con un pretratamiento implementado con laser fraccionado ablativo. A continuacion, la TFD comprende aplicar sobre dicha piel un fotosensibilizante, en particular 5-MAL. En una descripcion el fotosensibilizante se aplica durante una duracion comprendida entre 4 minutos y 4 horas, en particular entre 15 minutos y 3 horas.
Los presentes inventores sorprendentemente tambien han encontrado que la aplicacion de un fotosensibilizante durante un periodo de tiempo mas corto que es clasicamente implementado en una TFD permite la implementacion de una TFD tan eficaz como en el caso en donde el fotosensibilizante se usa durante un periodo de tiempo mas largo, con efectos secundarios muy reducidos normalmente observados en los protocolos de TFD de la tecnica anterior.
Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un tratamiento con TFD del acne, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo de un fotosensibilizante, en particular 5-MAL, durante una corta duracion y, a continuacion, retirar el fotosensibilizante de la superficie de la piel. Este protocolo de TFD alternativamente se denomina TFD por pulso en la presente memoria.
Los fotosensibilizantes representativos incluyen preferentemente acido 5-aminolevulmico (5-ALA, del ingles “5-Aminolevulinic Acid”) y derivados (por ejemplo, un ester) de 5-ALA, mas preferentemente metil ester de 5-ALA (o 5-MAL), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En los presente usos y metodos, la fotoactivacion se consigue por luz natural o artificial. En una descripcion la TFD comprende:
(a) opcionalmente, preparar el area de piel a tratar con el pretratamiento apropiado, en particular un pretratamiento mecanico tal como un raspado, dermoabrasion o micropuncion (o micro perforacion),
(b) administrar a dicho animal una composicion que comprende dicho fotosensibilizante, en particular durante una corta duracion; y
(c) fotoactivar dicho fotosensibilizante.
La invencion implementa un tratamiento con TFD por pulso, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un fotosensibilizante, en particular 5-MAL, durante una duracion corta y, a continuacion, retirar el fotosensibilizante de la superficie de la piel. A continuacion, la fotoactivacion se lleva a cabo como se describe a lo largo de la presente solicitud. El tratamiento con TFD por pulso de la invencion asegura alta PPIX intracelular y baja PPIX extracelular. Por tanto, se evitan las cantidades en exceso de la formacion de PPIX durante y despues del final del tratamiento. En particular, los inventores muestran que el tratamiento con TFD por pulso de la invencion muestra menos inflamacion con la misma eficacia.
Segun una descripcion el tiempo de pulso durante el cual el fotosensibilizante se deja sobre la piel esta comprendido entre 5 y 120 minutos. Segun una descripcion adicional el tiempo de pulso durante el cual el cual el fotosensibilizante se deja sobre la piel esta comprendido entre 15 y 60 minutos, en particular entre 20 y 40 minutos.
En una descripcion adicional el fotosensibilizante se administra durante aproximadamente 30 minutos (por ejemplo, durante 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 minutos, mas particularmente durante 30 minutos).
Descripcion detallada de la invencion
La invencion esta definida por las reivindicaciones. Algunos asuntos que caen fuera del alcance de las reivindicaciones se proporcionan solamente por informacion.
Por el termino “animal” se quiere decir en la presente memoria cualquier ser humano o no humano. Los animales preferidos para el tratamiento de acuerdo con la invencion son los seres humanos.
En una realizacion particular, el sujeto es un sujeto humano masculino o femenino. En otra realizacion particular, el sujeto es del tipo de piel Fitzpatrick I, II, III, IV, V o VI. En una realizacion adicional, el sujeto es del tipo de piel I, II o III, mas particularmente del tipo de piel II o III.
El acne vulgar es una enfermedad autolimitada, vista principalmente en adolescentes, que implica los folmulos sebaceos. La mayoffa de los casos de acne son pleomorficos, que se presentan con una diversidad de lesiones que consisten en comedones, papulas, pustulas, nodulos y, como sequelas a las lesiones activas, cicatrices picadas o hipertroficas. Aunque clasicamente clasificada como una enfermedad de la glandula sebacea, es realmente un proceso que implica la unidad pilosebacea.
El acne es suficientemente comun que con frecuencia ha sido calificado fisiologico. Los grados suaves de acne con frecuencia se ven en el nacimiento, probablemente resultante de la estimulacion folicular por los androgenos adrenales y casos suaves pueden continuar en el periodo neonatal. Sin embargo, no es hasta la pubertad que el acne llega a ser un problema comun. El acne con frecuencia es una manifestacion temprana de la pubertad; en el paciente muy joven las lesiones predominantes son comedones. El mayor numero de casos se ve durante el periodo de mitad de la adolescencia a ultimos; posteriormente, la incidencia disminuye. Sin embargo, particularmente en mujeres, el acne puede persistir durante los treinta o incluso mas tarde.
Aunque la causa basica es desconocida, hay considerable informacion sobre los diversos factores afectados en su patogenesis. El acne es una enfermedad multifactorial, que se desarrolla en los folmulos sebaceos.
El cambio principal es una alteracion en el patron de la queratinizacion dentro del folmulo. Normalmente, el material queratinoso en el foliculo esta ligeramente organizado. Los cambios iniciales en la formacion de comedones se observan en la porcion mas baja del infundfbulo folicular. El material queratinoso llega a ser mas denso, los granulos lamelares son menos numerosos, se incrementan los granulos de queratohialina, y algunas de las celulas contienen material amorfo, el cual probablemente es lfpido generado durante el proceso de queratinizacion.
Fotosensibilizantes
El uso de 5-ALA (acido 5-amino-4-oxo-pentanoico, de otra manera conocido como acido 5-aminolevulmico) y derivados de 5-ALA en TFD es bien conocido en la bibliograffa cientifica y de patente (vease, por ejemplo, J.C. Kennedy et al., J. Clin. Laser Med. Surg. (1996) 14:289-304, los documentos US-A-5.079.262, US-A-5.211.938, US A-5.234.940, US-A-5.422.093, US-A-6.034.267, W091/01727, W096/28412, W02005/092838 y W02006/051269. 5-ALA y todos tales derivados de 5-ALA, asf como sus sales farmaceuticamente aceptables, son adecuados para los usos y metodos descritos en la presente memoria.
Los derivados de 5-ALA utiles de acuerdo con la invencion pueden ser cualquier derivado de 5-ALA capaz de formar protoporfirina IX (PpIX) o cualquier otro fotosensibilizante (por ejemplo, un derivado de PpIX) in vivo. Generalmente, tales derivados seran un precursor de PpIX o de un derivado de PpIX (por ejemplo, un ester de PpIX) y los cuales, por lo tanto, son capaces de inducir una acumulacion de PpIX en el sitio a tratar despues de la administracion in vivo. Los precursores adecuados de PpIX o de derivados de PpIX incluyen los profarmacos de 5-ALA que podffan ser capaces de formar 5-ALA in vivo como un intermediario en la biosmtesis de PpIX o que se pueden convertir (por ejemplo, enzimaticamente) a porfirinas sin formar 5-ALA como intermediario. Los esteres de acido 5-aminolevulmico y derivados N-sustituidos de los mismos son fotosensibilizantes preferidos para su uso en la invencion. Particularmente se prefieren aquellos compuestos en los que el grupo 5-amino esta no sustituido (es decir, los esteres de ALA). Tales compuestos en general son conocidos y estan descritos en la bibliograffa (vease, por ejemplo, los documentos W096/28412, W002/10120 y W02005/092838 para PhotoCure ASA). Los esteres de acido 5-aminolevulmico con alcanoles sustituidos y no sustituidos, es decir, alquil esteres son fotosensibilizantes especialmente preferidos para su uso en la invencion. En particular, se prefieren particularmente el 5-MAL y los derivados de 5-MAL. Ejemplos de derivados utiles incluyen aquellos de formula general I:
R^N-CHjCOCHj-CHzCO-OR1 (I)
en donde:
R1 representa un grupo alquilo lineal, ramificado o dclico, sustituido o no sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal sustituido o no sustituido); y cada R2 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un grupo R1; y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Como se usa en la presente memoria, el termino “alquilo”, a menos que se indique lo contrario, incluye cualquier grupo de hidrocarburo saturado o insaturado alifatico, dclico, de cadena lineal o ramificado, de cadena larga o corta. Los grupos alquilo insaturados pueden ser mono o poliinsaturados e incluyen tanto grupos alquenilo como alquinilo. A menos que se indique lo contrario, tales grupos pueden contener hasta 40 atomos. Sin embargo, se prefieren los grupos alquilo que contienen hasta 30, preferiblemente hasta 10, particularmente hasta 8 , especialmente preferiblemente hasta 6 , por ejemplo, hasta 4 atomos de carbono, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono,. Los grupos R1 y R2 alquilo sustituidos pueden ser mono o polisustituidos.
Los sustituyentes adecuados se pueden seleccionar de los grupos hidroxi, alcoxi, acicloxi, alcoxicarboniloxi, amino, arilo, nitro, oxo, fluor, -SR3, NR32 y -PR32, y cada grupo alquilo puede ser opcionalmente interrumpido por uno o mas grupos -O-, -NR3-, -S- o -PR3-, en los cuales R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6).
Los grupos R1 alquilo sustituidos preferidos incluyen aquellos que portan uno o mas grupos oxo, preferiblemente grupos alquilo C4-12 (por ejemplo, alquilo C8-10) de cadena lineal sustituidos por uno, dos o tres (preferiblemente dos o tres) grupos oxo. Ejemplos de tales grupos incluyen los grupos 3,6-dioxa-1-octilo y 3,6,9-trioxa-1-decilo.
Particularmente preferido para su uso en la invencion son aquellos compuestos de la formula I en los que al menos un R2 representa un grupo de hidrogeno. En compuestos especialmente preferidos cada R2 representa un atomo de hidrogeno.
Los compuestos de formula I en los que R1 representa un grupo alquilo no sustituido (preferiblemente alquilo C1-8, por ejemplo alquilo C1-6) o un grupo alquilo (por ejemplo, alquilo C1-2, especialmente alquilo C1) sustituido por un sustituyente como se definio anteriormente en la presente memoria (por ejemplo, por un grupo arilo tal como fenilo o por un grupo alcoxi tal como metoxi) tambien son preferidos.
Los grupos alquilo no sustituidos que se pueden usar en la invencion incluyen tanto grupos de hidrocarburo de cadena ramificada como lineal. Se prefieren los compuestos de formula I en los que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal C4-8, preferiblemente uno C5-8, que se ramifica por uno o mas grupos C1-6 (por ejemplo alquilo C1-2). Ejemplos representativos de grupos alquilo ramificados no sustituidos adecuados incluyen 2-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo y 3,3-dimetil-1 -butilo. Particularmente se prefiere el 4-metilpentilo.
Los compuestos de formula I en los que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal C1-10 son tambien preferidos. Ejemplos representativos de grupos alquilo no sustituidos adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y octilo (por ejemplo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y n-octilo). El hexilo, especialmente n-hexilo, es un grupo particularmente preferido. Particularmente tambien se prefiere el metilo.
Tambien son preferidos para su uso en la invencion aquellos compuestos de formula I en los que R1 representa un grupo alquilo C1-2 (preferiblemente un grupo alquilo C1) opcionalmente sustituido por un grupo arilo.
Aun mas preferido para su uso en la invencion son aquellos compuestos de formula I en los que R1 representa un grupo alquilo (por ejemplo, alquilo C1-2, especialmente alquilo C1) sustituido por un grupo arilo (por ejemplo, fenilo). Los grupos R1 alquilo sustituidos preferidos que pueden estar presentes en los compuestos de formula I incluyen alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-4, particularmente preferiblemente alquilo C1 o C2 (por ejemplo, alquilo C1) sustituido (preferiblemente terminalmente sustituido) por un grupo arilo opcionalmente sustituido.
Por un “grupo arilo” se quiere decir un grupo que es aromatico. Los grupos arilo preferidos comprenden hasta 20 atomos de carbono, mas preferiblemente hasta 12 atomos de carbono, por ejemplo, 10 o 6 atomos de carbono. Los grupos arilo que pueden estar presentes en los compuestos de la invencion pueden ser heteroaromaticos (por ejemplo, heteroaromaticos de 5 a 7 miembros) pero preferiblemente son no heteroaromaticos. Por “no heteroaromatico” se quiere decir un grupo arilo que tiene un sistema aromatico que comprende electrones que se originan solamente a partir de atomos de carbono. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo, especialmente fenilo. En compuestos preferidos para su uso en la invencion pueden estar presentes uno o dos grupos arilo, preferiblemente uno.
Los grupos arilo que pueden estar presentes en los compuestos de la invencion opcionalmente pueden estar sustituidos por uno o mas (por ejemplo, 1 a 5), mas preferiblemente uno o dos, grupos (por ejemplo, un grupo). Preferiblemente el grupo arilo esta sustituido en la posicion meta o para, lo mas preferiblemente la posicion para. Los grupos sustituyentes adecuados pueden incluir haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi (es decir, grupos -OR en los que R es preferiblemente un grupo alquilo C1-6), halo (por ejemplo, yodo, bromo, mas especialmente cloro y fluor), nitro y alquilo C1-6 (preferiblemente alquilo C1-4). Los grupos alquilo C1-6 preferidos incluyen metilo, isopropilo y t-butilo, particularmente metilo. Los grupos sustituyentes particularmente preferidos incluyen cloro y nitro. Aun mas preferiblemente el grupo arilo esta no sustituido.
En un aspecto preferido adicional la invencion proporciona el uso de un fotosensibilizante que es un compuesto de formula I en donde R1 representa un grupo alquilo C1-4 (preferiblemente C1-2, por ejemplo C1) sustituido por arilo, preferiblemente en donde dicho grupo arilo comprende hasta 20 atomos de carbono (por ejemplo, hasta 12 atomos de carbono, especialmente 6 atomos de carbono) y esta en s^ mismo opcionalmente sustituido, y cada R2 es como se describio anteriormente en la presente memoria.
Los compuestos preferidos para su uso en la invencion incluyen metil ester de ALA, etil ester de ALA, propil ester de ALA, butil ester de ALA, pentil ester de ALA, hexil ester de ALA, octil ester de ALA, 2-metoxietil ester de ALA, 2-metilpentil ester de ALA, 4-metilpentil ester de ALA, 1 -etilbutil ester de ALA, 3,3-dimetil-1-butil ester de ALA, bencil ester de ALA, 4-isopropilbencil ester de ALA, 4-metilbencil ester de ALA, 2-metilbencil ester de ALA, 3-metilbencil ester de ALA, 4-[t-butil]bencil ester de ALA, 4-[trifluorometil]bencil ester de ALA, 4-metoxibencil ester de ALA, 3,4-[diclorojbencil ester de ALA, 4-clorobencil ester de ALA, 4-fluorobencil ester de ALA, 2-fluorobencil ester de ALA, 3-fluorobencil ester de ALA, 2,3,4,5,6-pentafluorobencil ester de ALA, 3-nitrobencil ester de ALA, 4-nitrobencil ester de ALA, 2-feniletil ester de ALA, 4-fenilbutil ester de ALA, 3-piridinil-metil ester de ALA, 4-difenil-metil ester de ALA y bencil-5-[(1-acetiloxietoxi)-carbonil]amino levulinato.
Los compuestos aun mas preferidos para su uso en la invencion incluyen metil ester de ALA, etil ester de ALA, 2-metoxietil ester de ALA, bencil ester de ALA, 4-isopropilbencil ester de Ala , 4-metilbencil ester de ALA, 2-metilbencil ester de ALA, 3-metilbencil ester de ALA, 4-[t-butil]bencil ester de ALA, 4-[trifluorometil]bencil ester de ALA, 4-metoxibencil ester de ALA, 3,4-[dicloro]bencil ester de ALA, 4-clorobencil ester de ALA, 4-fluorobencil ester de ALA, 2-fluorobencil ester de ALA, 3-fluorobencil ester de ALA, 4-nitrobencil ester de ALA, 2-feniletil ester de ALA, 4-fenilbutil ester de ALA, 3-piridinil-metil ester de ALA, 4-difenil-metil ester de ALA y bencil-5-[(1-acetiloxietoxi)-carbonil]amino levulinato.
Los compuestos particularmente preferidos para su uso en la invencion incluyen metil ester de ALA, hexil ester de ALA y bencil ester de ALA, especialmente metil ester de ALA.
Los compuestos para su uso en la invencion se pueden preparar por cualquier procedimiento convencional disponible en la tecnica (por ejemplo, como se describe en el documento WO02/10120 para PhotoCure ASA). Por ejemplo, los esteres de 5-ALA se pueden preparar por reaccion de 5-ALA con el alcohol apropiado en presencia de acido. Alternativamente los compuestos para su uso en la invencion pueden estar comercialmente disponibles (por ejemplo, de Photocure ASA, Noruega).
Otros fotosensibilizantes que se pueden usar en el campo de la presente invencion pueden ser 1,1'-bis-(2-etil-1,3 dioxolan-2-il) criptocianina, 3-carbetoxipsoraleno, 4,4',6-trimetilangelicina, 4'-aminometil-4,5',8 trimetilpsoraleno, 4'-hidroximetil-4,5',8-trimetilpsoraleno, 5-metilangelicina, hexil ester de acido aminolevulmico, metil ester de acido aminolevulmico, amotosaleno, angelicina, bacterioclorina, derivado de benzoporfirina, bergapteno, ftalocianina cloroaluminio, etiopurpurina, fimaporfina, texafirina gadolinio, derivado de hematoporfirina, hipocrelina A, hipocrelina B, lemuteporfina, texafirina lutetio, merocianina, metoxsaleno, motexafina, almizcle ambrette, padeliporfina, padoporfina, fotofrina, fotofrina I, fotofrina II, ftalocianina, ftalocianina aluminio, derivado de ftalocianina, ftalocianina zinc, psoraleno, derivado de psoraleno, rostaporfina, talaporfina, temoporfina, tetrakis (3-hidroxifenil) clorina, tetrakis (4-sulfofenilo) porfina, tetrafenilporfirina, derivado de tetrafenilporfirina, tetrasulfoftalocianina, tetrasulfoftalocianina aluminio, tetrasulfoftalocianina cloroaluminio, trimetilpsoraleno, trioxisaleno, derivado de verdin, verteporfina.
Fotoactivacion
Segun la presente invencion, la fotoactivacion se consigue por una fuente de luz natural. En una realizacion preferida, la fotoactivacion del fotosensibilizante se consigue por luz solar.
Potenciadores de penetraciones o pretratamiento
Se han desarrollado potenciadores de penetracion de la piel asf como pretratamiento de la piel para aumentar la penetracion de los farmacos y compuestos qmmicos para mejorar la biodisponibilidad. Una accion entre otros de estos potenciadores o procedimientos de pretratamiento es disminuir la resistencia de la barrera de la piel. Estos procedimientos que aumentan la penetracion se pueden clasificar como pretratamientos mecanicos, ffsicos y qmmicos.
La tabla de a continuacion es una lista no limitante de tal pretratamiento/potenciadores de penetracion que se pueden usar segun la invencion.
Fuentes de luz - Artificiales
La electroluminiscencia (EL) es un fenomeno optico y electrico en el que un material emite luz en respuesta al paso de una corriente electrica o a un fuerte campo electrico. Esto es distinto de la emision de luz de cuerpo oscuro resultante del calor (incandescencia), de una reaccion qmmica (quimioluminiscencia), sonido (sonoluminiscencia), u otra accion mecanica (mecanoluminiscencia).
Entre las fuentes de electroluminiscencia, las lamparas LED (diodos emisores de luz) son bien conocidas y preferidas como fuente de luz artificial en la presente invencion. Una lampara LED (bulbo de luz LED) es una lampara de estado solido que usa diodos emisores de luz (LED, del ingles “Light-Emitting Diodes”) como fuente de luz. Los LED implicados pueden ser diodos emisores de luz semiconductores convencionales, los LED organicos (OLED, del ingles “Organic Light Emitting Diodes”), o dispositivos de diodos emisores de luz de polfmero (PLED, del ingles “Polymer Light-Emitting Diodes”).
Las lamparas LED usadas en los ejemplos de a continuacion estan definidas por algunas caractensticas como longitud de onde (en nm), potencia del LED (irradiancia en mW/cm2) energfa del LED (en J/cm2). Tales rasgos particulares se proporcionan mas adelante.
Fuentes de luz - Naturales
Este aspecto de la invencion incluye la fotoactivacion con o bien luz solar natural o cualquier fuente de luz que proporcione luz solar artificial (es decir, el rango entero de UV a IR). El uso de luz solar natural como fuente de luz tiene la ventaja de que el animal a tratar esta libre de dejar el entorno clmico en donde normalmente se conduce el tratamiento.
Fuentes de luz - Intensidad
Los metodos para la irradiacion de diferentes areas del cuerpo, por ejemplo, por lamparas o laseres son bien conocidos en la tecnica (vease por ejemplo Van den Bergh, Chemistry in Britain, mayo de 1986, p. 430-439). La longitud de onda de la luz usada para irradiacion se puede seleccionar para conseguir un efecto fotosensibilizante mas efectivo. La luz mas eficaz es la luz en el rango de la longitud de onda 300 a 800 nm, generalmente dentro del rango de 400 a 700 nm.
La irradiacion con una luz artificial se realiza preferiblemente durante 1 a 30 minutos, preferiblemente durante 1 a 15 minutos, mas preferiblemente de 5 a 10 minutos, preferiblemente durante 5 minutos, dependiendo de la dosis de luz y la tasa de fluencia. Se puede usar una irradiacion unica o alternativamente se puede usar una dosis de division de luz en la que la dosis de luz se administra en un numero de fracciones, por ejemplo, 1 a 10 minutos entre irradiaciones.
La fotoactivacion con luz natural se realiza preferiblemente durante una duracion entre 5 minutos y 4 horas, en particular, durante una duracion de 2 horas. En una realizacion particular, se aplica un protector solar al area expuesto al sol que incluye el area de tratamiento en ambos grupos durante la TFD con luz del dfa natural, para evitar la quemadura solar.
Tratamiento de la piel segun la invencion
Los compuestos para su uso segun la invencion implican pretratamiento de la piel. Como el estrato corneo actua como una barrera que limita la penetracion de sustancias a traves de la piel, el proposito de un pretratamiento (potenciador) es favorecer la absorcion del fotosensibilizante al tejido diana y por tanto una mayor eficacia. Los potenciadores pueden comprender preparacion mecanica, ffsica o qmmica de la piel, por ejemplo, microdermoabrasion (particularmente con una esponja de preparacion de la piel adaptada, papel de lija), micropuncion, retirada de cinta adhesiva, estropajo, exfoliante emulsion (“scrub”), frotamiento por compresa, laseres no ablativos a una liberacion de baja energfa y procedimientos qmmicos tales como exfoliaciones qmmicas superficiales (Retinoides (tretinoina, adapaleno, tarazoteno), acido azelaico, derivados de vitamina D3). Por ejemplo, el pretratamiento puede comprender un pretratamiento mecanico de la piel. Los tratamientos mecanicos representativos incluyen raspado, dermoabrasion (en particular con un papel de lija adaptado o micropuncion (o microperforacion) antes de la aplicacion del fotosensibilizante. En una realizacion particular, el pretratamiento incluye
perforacion de la piel usando un dispositivo adaptado tal como un dispositivo de microagujas, por ejemplo, un dermaroller.
El hecho de que TFD con fuentes de luz artificiales para el fotorejuvenecimiento pueda ser un procedimiento doloroso y, por tanto, con frecuencia requiera de manejo espedfico del dolor es un asunto real.
TFD mediada por la luz del dfa aparece como el procedimiento ideal que aborda todas las senales de dano actmico epidermico y dermico con falta de malestar, falta de dolor durante la terapia, posibilidad de tratar areas grandes (como se demuestra por varios ensayos que muestran el mismo nivel de eficacia de ambos procedimientos, usando la luz del dfa o una fuente artificial para aclarar la queratosis actmica con puntuacion de dolor significativamente inferior, conduciendo a menoradverso relacionado (Wiegell JEADV 2011).
El uso de un potenciador, tal como un pretratamiento de la piel como se describio anteriormente, en particular un pretratamiento mecanico, mas particularmente el uso de dermoabrasion o micropuncion, y mas particularmente usando un papel de lija, asociandose a la luz natural podna proporcionar mejores efectos en el tratamiento del acne con menores efectos secundarios.
Los metodos y los usos de la invencion tambien se pueden llevar a cabo con o sin oclusion, mas preferiblemente con oclusion.
El fotosensibilizante se puede aplicar durante una duracion de entre 5 minutos a 4 horas, en particular entre 15 minutos a 3 horas, en particular entre 30 minutos y 2 horas. Segun la presente invencion, el fotosensibilizante se aplica como una terapia con pulso durante los periodos de tiempo proporcionados anteriormente, durante una duracion de aproximadamente 30 minutos. Los inventores en la presente memoria muestran que tal terapia con pulso tiene la ventaja de ser tan eficaz como terapia con mayores exposiciones, pero con menos PPIX producida, previniendo de ese modo los efectos secundarios con PPIX.
En una descripcion particular el tratamiento comprende:
(a) opcionalmente, preparar el area de piel a tratar con el pretratamiento apropiado, por ejemplo, un raspado, una dermoabrasion o micropuncion (microperforacion), en particular una perforacion con un dispositivo de micropuncion adaptado tal como un dermaroller;
(b) administrar a dicho animal una composicion que comprende dicho fotosensibilizante, en particular durante un corto periodo de tiempo;
(c) fotoactivar dicho fotosensibilizante; y
(d) opcionalmente, retirar el fotosensibilizante.
En una descripcion la terapia fotodinamica (TFD) con luz del dfa natural sobre un animal comprende:
(a) opcionalmente, preparar el area de piel a tratar con el pretratamiento apropiado, por ejemplo, un raspado, una dermoabrasion o micropuncion (microperforacion), en particular una perforacion con un dispositivo de micropuncion adaptado tal como un dermaroller;
(b) administrar a dicho animal una composicion que comprende dicho fotosensibilizante durante una duracion entre 5 min a 240 minutos;
(c) fotoactivar dicho fotosensibilizante durante una duracion entre 1 a 15 minutos con luz artificial o 0,5 horas a 3 horas con luz natural; y
(d) opcionalmente, retirar el fotosensibilizante.
En una descripcion el uso de un fotosensibilizante en terapia fotodinamica (TFD) con luz del dfa natural sobre un animal comprende:
(a) opcionalmente, preparar el area de piel a tratar con el pretratamiento apropiado, por ejemplo, un raspado, una dermoabrasion o micropuncion (microperforacion), en particular una perforacion con un dispositivo de micropuncion adaptado tal como un dermaroller;
(b) administrar a dicho animal una composicion que comprende dicho fotosensibilizante durante una duracion entre 15 min a 180 minutos;
(c) fotoactivar dicho fotosensibilizante durante una duracion entre 0,5 horas a 2 horas con luz natural; y (d) opcionalmente, retirar el fotosensibilizante.
En una descripcion el fotosensibilizante para su uso en terapia fotodinamica (TFD) sobre un animal comprende: (a) opcionalmente, preparar el area de piel a tratar con el pretratamiento apropiado, por ejemplo, una dermoabrasion (papel de lija) o micropuncion (microperforacion), en particular una dermoabrasion con un dispositivo de papel de lija adaptado tal como papel de lija de carburo de silicona;
(b) administrar a dicho animal una composicion que comprende dicho fotosensibilizante durante una duracion de 30 minutos; y
(c) fotoactivar dicho durante una duracion de al menos 2 horas con luz natural; y
(d) opcionalmente, retirar el fotosensibilizante.
Cualquiera de las anteriores descripciones puede comprender una etapa de pretratamiento mecanico de la piel como se describio anteriormente, antes de la etapa de aplicacion del fotosensibilizante sobre la piel.
Tambien se describe un kit que comprende un dispositivo para implementar un pretratamiento como se proporciono anteriormente, y una composicion que comprende un fotosensibilizante como se describio anteriormente. Este kit es util para la implementacion de los metodos y los usos de la presente invencion. En una realizacion particular, el kit comprende un papel de lija adaptado o un dispositivo de microperforacion adaptado tal como un dermaroller y una composicion que comprende ALA o esteres de ALA tales como el metil ester de ALA, hexil ester de ALA y bencil ester de ALA, especialmente metil ester de ALA. Ademas, el kit puede comprender un protector solar. El kit ademas puede comprender instrucciones a seguir para implementar los metodos y los usos de la invencion.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es una grafica que muestra la inflamacion frente a la tasa de respuesta (3 meses) de QA sobre la ca La Figura 2 es una grafica que muestra el enrojecimiento incrementado medio el dfa despues de TFD.
La Figura 3 es una grafica que informa del enrojecimiento visual 1 dfa despues de TFD con diferentes protocolos de tratamiento.
La Figura 4 es una grafica que muestra la escala de dolor despues de diferentes tratamientos.
La Figura 5 es una grafica que muestra la tasa de cura despues de diferentes tratamientos.
La Figura 6 es una grafica que muestra el incremento en el porcentaje de eritema un dfa despues del tratamiento con diferentes protocolos.
La Figura 7 es una grafica que muestra la escala de eritema despues del tratamiento con diferentes protocolos.
La Figura 8 es una grafica que muestra la fotodecoloracion media en el tratamiento estandar y un diferente tratamiento con “pulso”.
La Figura 9 es una grafica que muestra la relacion inflamacion (eritema)/formacion de PpIX.
La Figura 10 es una grafica que muestra los valores de fluorescencia por IMP y el pretratamiento a 405 nm.
La Figura 11 es una grafica que muestra los valores de fluorescencia por IMP y pretratamiento a 632 nm.
La Figura 12 es una grafica que muestra TEWL (del ingles “Transepidermal Water Loss”) detallada por oclusion y pretratamiento.
Ejemplos
Ejemplo1 - Comparacion de potenciadores de penetracion mecanicos sobre la penetracion de la piel de fotosensibilizantes
Se ha evaluado el efecto sobre la penetracion de la piel del producto de diferentes tecnicas de aumento de la penetracion mecanica (oclusion, microagujas, laser fraccionado ablativo).
Se han tratado 10 voluntarios sanos segun el siguiente protocolo:
- pretratamiento con o bien microagujas (Dermaroller) o laser fraccionado ablativo (reparacion por laser de
CO2 fraxel (SOLTA)), o no pretratamiento;
- aplicacion de Metvix;
- 3 horas de incubacion con o sin oclusion.
- La penetracion se cuantifico durante la incubacion usando la medida de la fotofluorescencia de PpIX a 30 minutos, 1 hora, 2 horas y 3 horas despues de la aplicacion del producto.
Tanto el Dermaroller como el laser incrementaron igualmente la penetracion de Metvix en la piel superficial y mas profunda medida por fotofluorescencia de azul (405 nm) (vease fig. 10) y rojo (632 nm) (vease fig. 11) en comparacion con no pretratamiento sin oclusion y no pretratamiento con oclusion.
No se observo diferencia con o con oclusion antes de 3 horas.
Ademas, se encontro que el pretratamiento con laser es mas doloroso y mas irritante que con Dermaroller, y el pretratamiento con laser tiene mas impacto en bajar la funcion barrera de la piel como se observa midiendo la perdida de agua transepidermica. (vease fig. 12)
Por lo tanto, los inventores sorprendentemente han mostrado que el pretratamiento mecanico con un dispositivo tal como el dispositivo de microagujas es tan eficaz como un pretratamiento con laser para incrementar la penetracion
de la piel del producto pero con menos sucesos adversos y, por lo tanto, mas adaptado al pretratamiento con TFD del acne.
Ejemplo 2 - Cambio del procedimiento de TFD para minimizar la inflamacion en TFD
Segun la teona ya mencionada sena preferible mantener PPIX y las enzimas celulares fuera del compartimento extracelular, evitando de ese modo la inflamacion.
Por lo tanto, el proposito de este proyecto es mantener la formacion de PPIX dentro de la mitocondria y evitar que se formen cantidades en exceso de PPIX. Simultaneamente se debena permitir que PPIX se forme durante un tiempo tan largo que la mayona de las celulas anormales estanan afectadas.
Asf el proposito de TFD es matar las celulas anormales, preferiblemente por apoptosis. La situacion ideal sena mantener PPIX dentro de la celula y destruir solamente la mitocondria, inhibiendo de ese modo la formacion de ATP necesaria para las funciones celulares. Eso debena dar como resultado la muerte celular por apoptosis.
Una manera posible de conseguir esto sena dar un tratamiento con pulso de 5-MAL corto para conseguir una alta concentracion de 5-MAL en las celulas inicialmente y, a continuacion, disminuir el acceso adicional a 5-MAL retirando el 5-MAL de la superficie de la piel.
Esto se podna hacer exponiendo solamente la piel a 5-MAL durante un corto tiempo, despues de lo cual todo 5-MAL se retira de la superficie de la piel. Si se puede encontrar el “tiempo de pulso” correcto se podna asegurar alto PPIX celular y bajo PPIX extracelular. Por tanto se evitana la formacion de cantidades en exceso de PPIX durante y despues del final del tratamiento.
El resultado muestra menos inflamacion con la misma eficacia y, por tanto, la destruccion de mitocondria parece ser el factor mas importante en TFD.
Para estimar el “tiempo de pulso” de Metvix preferible se realizo una investigacion separada (Metodo B) sobre 24 voluntarios sanos. El tiempo de pulso era de 20 min, 40 min, 60 min, y los 180 min convencionales, despues de lo cual las cantidades en exceso de Metvix se retiraron de la piel. La formacion de PPIX despues de 3 horas se ve en la Fig. 8, y la relacion con la inflamacion se ve en la Fig. 9. Se ve que la concentracion de PPIX se acelera entre 20 y 40 min. de “exposicion de pulso”, y asf hemos elegido 30 min como el tiempo de “exposicion de pulso” mmimo en la siguiente investigacion (Metodo A) de la eficacia y la inflamacion por este cambio de metodo. Los resultados se ilustran en la Columna 3 en las Figs. 4, 5, 6 y 7. El cambio de procedimiento claramente disminuye la inflamacion (eritema), sin afectar a la tasa de cura (Fig. 5). El nivel de dolor no se cambia. La concentracion de PPIX claramente es mas baja que para la exposicion de 3 horas convencional a Metvix (Fig. 8)
Metodos
Voluntarios sanos
Se incluyeron en el estudio treinta y cuatro voluntarios hombres sanos de ascendencia escandinava (edad media 30 anos, intervalo 20 a 51). Se selecciono un area de tratamiento en el interior de ambos antebrazos del voluntario. Cada area de tratamiento se dividio en cuatro campos de tratamiento menores del tamano de 2x5 cm con al menos 3 cm entre cada campo usando una plantilla flexible prefabricada. Para imitar las lesiones de la piel todos los campos se retirada de cinta adhesiva 10 veces con vendaje oclusivo antes del tratamiento (Tegaderm™ Roll, 3M, Glostrup, Dinamarca).
Sobre el antebrazo izquierdo se aplico el vefnculo Unguentum M al campo de tratamiento.
Sobre el antebrazo derecho se aplicaron cantidades en exceso de 5-MAL 16 % (Metvix®, Photocure, Oslo, Noruega) a todos los cuatro campos de tratamiento. Todos los campos se cubrieron con vendaje oclusivo impermeable a la luz. Despues de 20 minutos se retiro el vendaje del primer campo y se limpio suavemente la crema en exceso. El campo se cubrio de nuevo con una pieza fina de gasa y vendaje impermeable a la luz. Despues de 20 y 40 min adicionales se siguio el mismo procedimiento con el segundo y el tercer campo. 180 min despues de la aplicacion de 5-MAL y el vefnculo se retiro de todos los cinco campos, y la crema en exceso se limpio suavemente del ultimo campo. Todos los campos se iluminaron con luz roja. La iluminacion se realizo con pico de 630 nm de luz LED roja (Aktilite™128, Photocure ASA, Oslo, Noruega) usando una dosis de luz total de 37 J/cm2 durante 9 min. Durante y despues de la iluminacion se registro el dolor. Los voluntarios fueron equipados con un diario especial para registrar el dolor en los dfas despues del tratamiento. Se realizaron cuatro visitas de seguimiento el dfa 1, 2, 3 y 8 despues del tratamiento.
Fluorescencia de PpIX
La fluorescencia de PpIX inducida por 5-MAL se represento no invasivamente usando una camara de fluorescencia (Medeikonos AB, Gothenburg, Suiza). La cantidad de fluorescencia de PpIX se calculo a partir de las fotograffas por
el programa MatLab® (MatLab®, MathWorks, Natic, US). Se midio la cantidad de fluorescencia antes de la retirada de cinta adhesiva y la aplicacion de crema (punto inicial) y antes y despues de la iluminacion.
La fotodecoloracion es entonces la diferencia en la fluorescencia de PplX (UA) calculada a partir de las imagenes de antes y despues de la iluminacion.
Eritema y pigmentacion
Como indicador de la inflamacion se midio el eritema. El eritema se valoro por un evaluador experto y se midio objetivamente.
Las mediciones objetivas del eritema y la pigmentacion se realizo usando un metro de reflectancia de piel (Optimize Scientific 558, Chromo-Light, Espergaerde, Dinamarca).
Se midieron el % de eritema y el % de pigmentacion antes del tratamiento, inmediatamente antes de la iluminacion, inmediatamente despues de la iluminacion, y en las cuatro visitas de seguimiento.
Puntuacion de dolor
Los voluntarios anotaron su dolor cada minuto durante la iluminacion, y registraron su dolor en el diario cada hora despues de la iluminacion el dfa del tratamiento, dos veces por dfa los proximos tres dfas y una vez al dfa en los siguientes cinco dfas. Puestos que TFD se realizo a diferentes momentos del dfa el numero de evaluaciones difenan de 3 a 11 el primer dfa. El dolor se valoro usando una escala numerica que oscilaba de 0 a 10, en donde 0 es no dolor y 10 es el peor dolor imaginable. Para hacerlo mas facil para los pacientes para identificar los diferentes campos tratados, se suministro el diario con dibujos enumerados de los campos.
Aleatorizacion
El estudio se diseno como un ensayo aleatorizado abierto. Un asesor estadfstico hizo la aleatorizacion. Puesto que la secuencia de la duracion de tratamiento estaba predefinida, la aleatorizacion solamente estaba determinando cual de los cuatro campos de tratamiento debena ser el primero.
Estad^stica
El tamano de muestra se calculo sobre las bases de datos de la bibliograffa. Fijamos la diferencia relevante clmica minima a 8,8 % (50 % de lo encontrado antes 17,6 %) y elegimos un poder de 0,80 y un nivel de significancia de 0. 05. se debenan incluir 22 voluntarios.
Para identificar las diferencias en la puntuacion del dolor, el % de eritema y el % de pigmentacion entre los campos de tratamiento usamos la prueba de rangos con signo de Wilcoxon, puesto que todos los resultados estaban emparejados.
Para todos los calculos un valor p<0,05 se considero estadfsticamente significativo. Todos los analisis se realizaron con PASW Statistics 19.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA).
Ejemplo 3 - Evaluacion de la eficacia de 5-MAL en TFD con luz del dfa (LD) en sujetos con acne moderado a grave 1. Objetivos del estudio e hipotesis clmica
Objetivos del estudio:
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de 5-MAL crema combinada con TFD con LD en comparacion con su vehmulo en pacientes con acne vulgar facial moderado a grave usando un diseno de estudio controlado y con ocultacion al investigador, aleatorizado.
El objetivo secundario de este estudio es valorar la tolerancia local de la crema CD06809-41.
Hipotesis clmica:
La hipotesis del estudio es que 5-MAL es mas efectivo que su vehmulo en acne moderado a grave cuando se combina con TFD con LD. En este estudio, se espera que 5-MAL combinado con TFD con LD reduzca el numero total de lesiones inflamatorias, las cuales son smtomas importantes del acne moderado a grave, y tambien que este asociado con menos dolor.
2. Diseno del estudio
Este es un estudio exploratorio, unicentrico, aleatorizado, controlado por placebo, con ocultamiento al investigador, intraindividual (comparacion de izquierda frente a derecha), que implica aproximadamente 16 sujetos con acne moderado a grave, que encuentra criterios de inclusion/exclusion espedficos.
Este estudio consiste en:
- Un periodo de exploracion hasta 4 semanas (dentro de 3 a 30 dfas antes del punto inicial) excepto para mujeres de potencial maternidad para las cuales se requiere un mmimo de 2 semanas entre la visita de exploracion y la visita del dfa 1 (punto inicial);
- Una sesion de tratamiento con TFD con LD durante la cual cada sujeto recibira 5-MAL sobre un lado la cara frente a vehnculo sobre el otro lado, sobre piel pretratada usando Homecare Dermaroller (profundidad de agujero esperada de aproximadamente 0,2 mm).
- Un periodo de seguimiento de 3 meses (final) y una segunda sesion opcional con TFD con LD durante la cual el lado de la cara tratada por 5-MAL crema recibira placebo y viceversa.
- Un periodo de seguimiento de 1 semana.
La segunda sesion de tratamiento no es obligatoria: solamente se realizara sobre sujetos que lo requiera, y segun la opinion del investigador.
3. Resultados
Como se revela en las tablas de mas adelante las lesiones de acne (inflamatorias y no inflamatorias) en el area tratada con TFD con LD con Metvix (5-MAL, de otra manera referido como Metvixia) mostro mejores resultados en comparacion con el placebo, con una regresion progresiva observada a 3 meses con respecto a las lesiones no inflamatorias. La reduccion desde el punto inicial era aproximadamente del 59 % en relacion con las lesiones inflamatorias despues de un mes de tratamiento y 56 % de las lesiones no inflamatorias a los 3 meses de seguimiento. La reduccion de la lesion total era alrededor de 50 %.
Claims (8)
1. Un fotosensibilizante, para su uso en el tratamiento del acne por terapia fotodinamica (TFD) en un animal, en donde dicha TFD comprende:
a) someter la piel de dicho animal a un pretratamiento mecanico o qmmico, en particular un pretratamiento con papel de lija;
b) aplicar a la piel de dicho animal una composicion que comprende dicho fotosensibilizante durante una duracion de 27, 28, 29, 30, 31, 32 minutos, preferiblemente de 30 minutos;
c) retirar el fotosensibilizante; y
d) fotoactivar dicho fotosensibilizante 2,5 horas despues durante una duracion de al menos 2 horas con luz natural.
2. El fotosensibilizante para su uso segun la reivindicacion 1, en donde el tratamiento mecanico es dermoabrasion o micropuncion (“microneedling”).
3. El fotosensibilizante para su uso segun la reivindicacion 1, en donde el tratamiento qmmico es exfoliacion qmmica (“peeling”).
4. El fotosensibilizante para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para prevenir o reducir los efectos secundarios asociados con TFD.
5. El fotosensibilizante para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la terapia fotodinamica incluye una fotoactivacion conseguida porfuente de luz natural con luz solar.
6. El fotosensibilizante para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el fotosensibilizante se selecciona del grupo que consiste en acido 5-aminolevulmico (5-ALA), el metil ester del mismo (5-MAL), y los compuestos cubiertos por la formula general (I):
R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)
en donde
R1 representa un grupo alquilo lineal, ramificado o dclico sustituido o no sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal sustituido o no sustituido); y cada R2 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un grupo R1; y sus sales farmaceuticamente aceptables.
7. El fotosensibilizante para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde el fotosensibilizante es 5-ALA o metil ester de 5- ALA.
8. El fotosensibilizante para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 7, en donde la aplicacion a la piel de dicho animal de una composicion que comprende dicho fotosensibilizante se lleva a cabo con o sin oclusion, mas preferiblemente con oclusion.
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