ES2819374T3 - Métodos de síntesis del hidrocloruro de (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol e intermedios útiles en los mismos - Google Patents

Métodos de síntesis del hidrocloruro de (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol e intermedios útiles en los mismos Download PDF

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Abstract

Un método para preparar un compuesto de fórmula (A), **(Ver fórmula)** comprendiendo método comprende las etapas de: (a) poner en contacto un compuesto de fórmula (1), **(Ver fórmula)** con un compuesto de fórmula (2), **(Ver fórmula)** en presencia de un ácido de Lewis en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (3), **(Ver fórmula)** (b) poner en contacto el compuesto de fórmula (3) de la etapa (a) con una base acuosa para proporcionar un compuesto de fórmula (4), **(Ver fórmula)** (c) poner en contacto el compuesto de fórmula (4) de la etapa (b) con DMF y un agente clorante en un disolvente orgánico, seguido del tratamiento del derivado de cloruro de ácido resultante con amoniaco acuoso para proporcionar un compuesto de fórmula (5), **(Ver fórmula)** (d) poner en contacto el compuesto de fórmula (5) de la etapa (c) con una disolución acuosa de NaOH y NaOCl para proporcionar un compuesto de fórmula (6), **(Ver fórmula)** (e) poner en contacto el compuesto de fórmula (6) de la etapa (d) con monohidrato del ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (7), (f) poner en contacto el compuesto de fórmula (7) de la etapa (e) con una base acuosa, seguido del tratamiento de la base libre resultante con BoC2O en un disolvente orgánico para proporcionar un compuesto de fórmula (8), (g) poner en contacto el compuesto de fórmula (8) de la etapa (f) con una mezcla de un agente reductor, un auxiliar quiral y un ácido de Lewis en un disolvente, seguido de un tratamiento con un oxidante en presencia de una base para proporcionar un compuesto de fórmula (9), y (h) poner en contacto el compuesto de fórmula (9) de la etapa (g) con una disolución de ácido clorhídrico en un disolvente para proporcionar el compuesto de fórmula (A).

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de síntesis del hidrocloruro de (1 R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol e intermedios útiles en los mismos
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos con No de Serie 62/196.363, presentada el 24 de julio de 2015.
Campo
En la presente memoria se proporcionan métodos e intermedios para preparar el hidrocloruro de (1 R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol, que son útiles para la preparación de compuestos útiles para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la ruta de JNK.
Antecedentes
La conexión entre la fosforilación anormal de proteínas y la causa o consecuencia de enfermedades se conoce desde hace más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas quinasas se han convertido en un grupo muy importante de dianas farmacológicas. [Véase, Cohen, Nature, 1:309-315 (2002), Gaestel et al. Curr.Med.Chem.14: 2214-223 (2007); Grimminger et al. Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010)]. Se han utilizado diversos inhibidores de proteínas quinasas a nivel clínico en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo artritis reumatoide y psoriasis (Véase Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001); Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)).
JNK es una serina/treonina quinasa expresada de forma ubicua perteneciente, junto con ERK (quinasa regulada extracelular) y p38, a la familia de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). (Kyriakis JM, Sci. STKE (48):pe1 (2000); Whitmarsh AJ, et al. Sci. STKE (1):pe1 (1999); Schramek H, News Physiol. Sci.17:62-7 (2002); Ichijo H, Oncogene 18(45):6087-93 (1999)). Las MAPK son mediadores importantes de la transducción de señales desde la superficie celular al núcleo, que usan cascadas de fosforilación para generar una respuesta coordinada de una célula a un estímulo externo mediante la fosforilación de proteínas intracelulares seleccionadas, incluyendo factores de transcripción. Además, JNK también fosforila proteínas no nucleares, por ejemplo, IRS-1 y miembros de la familia Bcl-2. (Davis RJ, Trends Biochem. Sci. 9(11):470-473 (1994); Seger R et al., FASEB J.; 9(9):726-35 (1995); Fanger GR et al., Curr. Opin. Genet. Dev.; 7(1):67-74 (1997)).
La elucidación de la complejidad de las rutas de las proteínas quinasas y la complejidad de la relación e interacción entre las diversas proteínas quinasas y las rutas de las quinasas resalta la importancia de desarrollar agentes farmacéuticos que puedan actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de proteínas quinasas que tengan actividad beneficiosa sobre múltiples quinasas o múltiples rutas de quinasas. El compuesto denominado químicamente 2-(terf-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidina-5-carboxamida (denominado alternativamente 2-[(1,1-dimetiletil)amino]-4-[[(1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexil]amino]-5-pirimidinacarboxamida; y referido en la presente memoria como "Compuesto I"), un inhibidor de la ruta de JNK, se describe en la Publicación de la Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2013/0029987, publicada el 31 de enero de 2013, Pub. Internacional No. WO 2012/145569 y Solicitud de Patente de EE. UU. No. 14/608.314, presentada el 29 de enero de 2015. WO 2010/027500 describe la preparación de metilamino ciclohexanoles ópticamente resueltos. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de nuevos procesos para la preparación del Compuesto I.
La mención o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que la referencia sea la técnica anterior a la presente solicitud.
Resumen
En la presente memoria se proporcionan procesos e intermedios útiles para la preparación del Compuesto I:
Figure imgf000002_0001
que tiene el nombre 2-(terc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida, que es útil para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la ruta de JNK.
En particular, en la presente memoria se proporcionan procesos para preparar un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000003_0001
que tiene el nombre hidrocloruro de (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol.
Se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (A),
Figure imgf000003_0002
comprende las etapas de:
(a) poner en contacto un compuesto de fórmula (1),
Figure imgf000003_0003
con un compuesto de fórmula (2),
Figure imgf000003_0004
en presencia de un ácido de Lewis en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (3),
Figure imgf000003_0005
(b) poner en contacto el compuesto de fórmula (3) de la etapa (a) con una base acuosa para proporcionar un compuesto de fórmula (4),
Figure imgf000003_0006
(c) poner en contacto el compuesto de fórmula (4) de la etapa (b) con DMF y un agente clorante en un disolvente orgánico, seguido del tratamiento del derivado de cloruro de ácido resultante con amoniaco acuoso para proporcionar un compuesto de fórmula (5),
Figure imgf000004_0001
(d) poner en contacto el compuesto de fórmula (5) de la etapa (c) con una disolución acuosa de NaOH y NaOCI para proporcionar un compuesto de fórmula (6),
Figure imgf000004_0002
(e) poner en contacto el compuesto de fórmula (6) de la etapa (d) con monohidrato del ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (7),
Figure imgf000004_0003
(f) poner en contacto el compuesto de fórmula (7) de la etapa (e) con una base acuosa, seguido del tratamiento de la base libre resultante con Boc2O en un disolvente orgánico para proporcionar un compuesto de fórmula (8),
Figure imgf000004_0004
( 8 )
(g) poner en contacto el compuesto de fórmula (8) de la etapa (f) con una mezcla de un agente reductor, un auxiliar quiral y un ácido de Lewis en un disolvente, seguido de un tratamiento con un oxidante en presencia de una base para proporcionar un compuesto de fórmula (9),
Figure imgf000004_0005
y
(h) poner en contacto el compuesto de fórmula (9) de la etapa (g) con una disolución de ácido clorhídrico en un disolvente para proporcionar el compuesto de fórmula (A). En una realización, el ácido de Lewis de la etapa (a) es ALCl3. En una realización adicional, el disolvente de la etapa (a) es DCM. En una realización, la base de la etapa (b) es NaOH. En una realización, el agente clorante de la etapa (c) es SOCl2. En una realización adicional, el disolvente orgánico de la etapa (c) es DCM. En una realización, el disolvente de la etapa (e) es MeOH. En una realización, la base de la etapa (f) es NaOH. En una realización adicional, el disolvente orgánico de la etapa (f) es DCM. En una realización, el agente reductor de la etapa (g) es NaBH4. En una realización adicional, el auxiliar quiral de la etapa (g) es a-pineno. En realizaciones particulares, el ácido de Lewis de la etapa (g) es BF3^Et2O. En otra realización particular, el disolvente de la etapa (g) es THF. En todavía otra realización, el oxidante de la etapa (g) es H2O2. En una realización específica, la base de la etapa (g) es NaOH. En una realización, el disolvente de la etapa (h) es IPA.
En ciertos aspectos, el Compuesto I es útil para inhibir una quinasa en una célula que expresa dicha quinasa, por ejemplo, JNK1 o JNK2. En otros aspectos, el Compuesto I es útil para tratar o prevenir una afección tratable o prevenible mediante la inhibición de una ruta de JNK, como se describe en la presente memoria. En otro aspecto, el Compuesto I es útil para tratar o prevenir uno o más trastornos seleccionados entre fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En otro aspecto más, el Compuesto I es útil para tratar o prevenir trastornos fibróticos hepáticos, o diabetes y/o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, como se describe en la presente memoria.
Las presentes realizaciones pueden comprenderse de manera más completa por referencia a la descripción detallada y los ejemplos, que pretenden ejemplificar realizaciones no limitativas.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 representa un espectro de1H RMN del Compuesto (A) en D2O.
La FIG. 2 representa un espectro expandido (~0,2-3,6 ppm) de 1H RMN del Compuesto (A) en D2O.
La FIG. 3 representa un cromatograma de HPLC del Compuesto (A).
La FIG. 4 representa un cromatograma de GC quiral del Compuesto (A).
Descripción detallada
Definiciones
Tal como se usa en la presente memoria, y en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos indefinidos “un”, “una” y el artículo definido “el/la” incluyen referentes en plural, así como en singular, a no ser que el contexto indique claramente otra cosa.
Tal como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, los términos "aproximadamente" y "alrededor de", cuando se usan en relación con cantidades o porcentajes en peso de ingredientes de un proceso, significan una cantidad o porcentaje en peso que es reconocido por un experto en la técnica para proporcionar un efecto equivalente al obtenido a partir de la cantidad especificada, o porcentaje en peso. En ciertas realizaciones, los términos "aproximadamente" y "alrededor de", cuando se usan en este contexto, contemplan una cantidad o porcentaje en peso dentro del 30 %, dentro del 20 %, dentro del 15 %, dentro del 10 %, o dentro del 5 %, de la cantidad o porcentaje en peso especificado.
"JNK" significa una proteína o una isoforma de la misma expresada por un gen JNK1, JNK2 o JNK3 (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, AJ, Cavanagh, J., Sluss, HK, Derijard, B. y Davis, RJ The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)).
"Tratar", tal y como se usa en la presente memoria, significa un alivio, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad o afección, o ralentización o parada de una mayor progresión o empeoramiento de esos síntomas, o un alivio o erradicación de la o las causas del trastorno, enfermedad o afección en sí mismo. En una realización, el trastorno es una afección que se puede tratar o prevenir mediante la inhibición de una ruta de JNK, como se describe en la presente memoria. En otra realización, el trastorno se selecciona de fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En otra realización más, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, o diabetes y/o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, tal como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular o fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida (hepatitis alcohólica), con infección (p. ej ., infección viral tal como VHC), con trasplante de hígado o con lesión hepática inducida por fármacos (p. ej ., toxicidad por acetaminofén). En algunas realizaciones, "tratar" significa un alivio, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección, o síntomas asociados con la diabetes o el síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tales como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), hepatitis o cirrosis, o una ralentización o parada de una mayor progresión o empeoramiento de esos síntomas. En una realización, el síntoma es ictericia.
"Prevenir", tal y como se usa la presente memoria, significa un método para retrasar y/o impedir el inicio, recurrencia o diseminación, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección; impedir que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o afección; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, enfermedad o afección. En una realización, el trastorno es una afección que se puede tratar o prevenir mediante la inhibición de una ruta de JNK, como se describe en la presente memoria. En otra realización, el trastorno se selecciona de fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En una realización, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, o diabetes o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, como se describe en la presente memoria, o síntomas de los mismos.
"Paciente" o “sujeto” se define en la presente memoria para incluir animales, tales como mamíferos, que incluyen, pero no están limitados a, primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, monos, pollos, pavos, perdices, o cobayas y similares, en una realización un mamífero, en otra realización un ser humano. En una realización, un sujeto es un ser humano que tiene o está en riesgo de tener fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En otra, un sujeto es un ser humano que tiene o está en riesgo de tener trastornos fibróticos hepáticos o diabetes o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, o una afección, tratable o prevenible mediante la inhibición de una ruta de JNK, o un síntoma de los mismos.
Compuesto (A)
Como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2013/0029987, publicada el 31 de enero de 2013, Pub. Internacional No. WO 2012/145569 y Solicitud de Patente de EE. UU. No. 14/608.314, presentada el 29 de enero de 2015, los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se muestra en el Esquema A.
Figure imgf000006_0001
Los procesos proporcionados en la presente memoria se refieren a métodos para preparar un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000006_0002
que tiene el nombre hidrocloruro de (1 R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol, e intermedios útiles en dichos procesos.
Debe indicarse que, de haber una discrepancia entre una estructura representada y un nombre otorgado a esa estructura, prevalecerá la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o porción de una estructura no se indica, por ejemplo, en negrita o con líneas punteadas, se interpretará que la estructura o porción de la estructura engloba todos los estereoisómeros de la misma.
Métodos para preparar el compuesto (A)
A modo de ejemplo y no de limitación, el compuesto de fórmula (A) se puede preparar como se describe en el Esquema 1 mostrado a continuación, así como en los ejemplos mostrados en la presente memoria.
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0007
NaBH+.Brj- E!í O
aifa pirene, HF fPA-HCI
nísOH HjD?
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Esquema
En un aspecto, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000007_0004
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (9):
Figure imgf000007_0005
con ácido clorhídrico en un disolvente.
En algunas realizaciones, el disolvente es metanol, 2-propanol (IPA), éter o dioxano. En una realización, el disolvente es 2-propanol (IPA).
En algunas realizaciones, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (9):
Figure imgf000007_0006
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (8):
Figure imgf000008_0001
con una mezcla de un agente reductor, un auxiliar quiral y un ácido de Lewis en un disolvente, seguido de tratamiento con un oxidante en presencia de una base.
En una realización, el agente reductor es NaBH4. En otra realización, el auxiliar quiral es a-pineno. En otra realización, el ácido de Lewis es BF3^Et2O. En una realización, el disolvente es THF o EtOH. En otra realización, el disolvente es THF. En una realización, el oxidante es H2O2 u oxona. En otra, el oxidante es H2O2. En una realización, la base es NaOH.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (8):
Figure imgf000008_0002
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (7):
Figure imgf000008_0003
con una base acuosa, seguido de tratamiento de la base libre resultante con Boc2O en un disolvente orgánico, opcionalmente en presencia de una segunda base.
En una realización, la base acuosa es NaOH acuoso. En una realización, el disolvente orgánico es DCM o éter. En otra realización, el disolvente orgánico es DCM. En una realización, la segunda base es trietilamina.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (7):
Figure imgf000008_0004
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (6):
Figure imgf000008_0005
con monohidrato del ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico en un disolvente.
En una realización, el disolvente es metanol.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (6):
Figure imgf000009_0001
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (5):
Figure imgf000009_0002
con una disolución acuosa de NaOH y NaOCl.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (5):
Figure imgf000009_0003
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000009_0004
con DMF y un agente clorante en un disolvente orgánico, seguido del tratamiento del derivado de cloruro de ácido resultante con amoniaco acuoso.
En una realización, el agente clorante es cloruro de oxalilo o SOCl2. En una realización, el agente clorante es SOCl2. En una realización, el disolvente orgánico es DCM.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000009_0005
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (3)
Figure imgf000009_0006
con una base acuosa.
En una realización, la base es LiOH o NaOH. En otra realización, la base es NaOH.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (3):
Figure imgf000010_0001
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (1):
Figure imgf000010_0002
con un compuesto de fórmula (2):
Figure imgf000010_0003
en un disolvente, en presencia de un ácido de Lewis.
En una realización, el ácido de Lewis es AlCta. En una realización, el disolvente es DCM.
Los intermedios útiles en los procesos proporcionados en la presente memoria incluyen:
Figure imgf000010_0004
Utilidad del Compuesto I
El Compuesto I tiene utilidad como un producto farmacéutico para tratar, prevenir o mejorar afecciones en animales o seres humanos. En particular, el Compuesto I es activo frente a proteínas quinasas, particularmente JNK1 y/o JNK2. Los usos del Compuesto I se describen en la Publicación de Patente de EE.UU. 2013/0029987, publicada el 31 de enero de 2013.
Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas se usan en las descripciones y en los ejemplos:
ACN: Acetonitrilo
Boc: terc-Butoxicarbonilo
n-BuOH: n-Butanol
DBTA: Ácido dibenzoil-D-tartárico
DBU: 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM: Diclorometano
DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina
DMAc: N,N-Dimetilacetamida
DMF: N, N-Dimetilformida
DMSO: Dimetilsulfóxido
EtOAc: Acetato de etilo
EtOH: Etanol
GC: Cromatografía de gases
IPA: 2-propanol
IPAc: Acetato de isopropilo
LC: Cromatografía líquida
MeOH: Metanol
2-MeTHF: 2-Metil tetrahidrofurano
MS: Espectrometría de masas
MTBE: terc-Butil metil éter
NMP: N-Metil-2-pirrolidona
RMN: Resonancia magnética nuclear
OR: Rotación óptica
SFC: Cromatografía de fluidos supercríticos
Tf: Triflato o trifluorometanosulfonilo
TFE: 2,2,2-Trifluoroetanol
THF: Tetrahidrofurano
Ejemplos sintéticos
Los siguientes ejemplos sintéticos, presentados a modo de ilustración y no de limitación, muestran métodos para la preparación del Compuesto (A). Se usó ACD/NAME (Advanced Chemistry Development, Inc., Ontario, Canadá) para generar nombres para las estructuras químicas y Chemdraw (Cambridgesoft, Perkin Elmer, Waltham, MA) para dibujar las estructuras químicas. En ciertos casos, se usó Chemdraw para generar nombres para estructuras químicas. Ejemplo 1: Síntesis de hidrocloruro de (1 R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol
Figure imgf000012_0001
4-Metilciclohex-3-enocarboxilato de metilo (3): A un reactor se añadió DCM (2,5 L) y acrilato de metilo (1) (500,0 g) a 20-25 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 min., el lote se enfrió hasta 0 °C, y se añadió isopreno (2) (593,4 g) durante 5-10 min. Después de agitar durante 5 min. a 25 °C, se añadió AlCÍ3 anhidro (116,2 g) durante 60-90 min. mientras se mantenía la temperatura entre 0-10 °C. Después de agitar a 0-10 °C durante 30 min., el lote se calentó gradualmente hasta 25 °C y se agitó (> 3 h) a esa temperatura hasta que la HPLC indicó < 1 % de acrilato de metilo sin reaccionar (1). Una vez completada la reacción, según lo indicado por HPLC, el lote se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con una disolución de HCl (250 mL HCl conc. y 1.750 ml de agua) durante un período de 30­ 60 min. mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C durante el período de inactivación. Se dejó que el lote se calentara hasta 25 °C y se filtró a través de Hyflo para eliminar el sólido no disuelto mientras se enjuagaba el residuo con DCM (500 mL). El filtrado se extrajo con DCM (1 L) y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con disolución acuosa al 5 % de NaHCÜ3 (1 L) y salmuera (1 L). El DCM se eliminó por destilación de la fracción orgánica a 40-50 °C bajo condiciones atmosféricas para suministrar 4-metilciclohex-3-enocarboxilato de metilo crudo (3) como un líquido marrón (-1.200 g, rendimiento cuantitativo, 85,54 % de pureza por HPLC), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Ácido 4-metilciclohex-3-enocarboxílico (4): A una disolución de NaOH (290,4 g de NaOH en 1.800 mL de agua) en un reactor a 15-20 °C se añadió lentamente 4-metilciclohex-3-enocarboxilato (3) (1.200 g de material crudo de anteriormente; 895,63 g considerando un rendimiento del 100 %), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25 °C. El lote se calentó gradualmente hasta 35-40 °C y la disolución transparente resultante se agitó (> 2 h) a esa temperatura hasta que la HPLC indicó < 1 % de intermedio sin reaccionar (3). Una vez completada la reacción, como se indica por HPLC, el lote se llevó hasta 25 °C y se inactivó con agua (900 mL). La mezcla acuosa que contenía el producto se lavó con DCM (2 x 900 mL). La capa acuosa se enfrió hasta 0-10 °C y se acidificó con HCl conc. (630 mL) hasta pH 1 -2 mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 °C. Después de agitar la mezcla durante 10 min. a 20-25 °C, el producto se extrajo de la capa acuosa con DCM (2 x 900 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (900 mL). El DCM se eliminó por destilación de la fracción orgánica a 40-45 °C y la masa sólida resultante se secó en vacío durante 1 h a 40-45 °C para suministrar, después de enfriar hasta temperatura ambiente, ácido 4-metilciclohex-3-enocarboxílico (4) (707,51 g, 86,90 % de rendimiento basado en HPLC, 85,28 % de pureza por HPLC). El producto así obtenido se disolvió en DCM (750 mL) y se usó para la siguiente etapa sin purificación.
4-Metilciclohex-3-enocarboxamida (5): A un reactor que contenía una disolución de ácido 4-metilciclohex-3-enocarboxílico (4) en DCM de anteriormente (~1.614 g, que contenían ~690 g de intermedio (4)) se añadió DMF (6,9 mL) a 25 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la reacción durante 5 min., se añadió cloruro de tionilo (673,44 g) durante un periodo de 30-60 min. mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 °C. Después de agitar durante 10 min. a 15-20 °C, la reacción se calentó hasta 25-30 °C y se agitó (> 2 h) a esa temperatura hasta que la TLC indicó < 2 % de intermedio sin reaccionar (4). Una vez completada la reacción, según lo indicado por TLC, los disolventes se eliminaron completamente por destilación en vacío. La mezcla resultante se secó en vacío durante 30 min. a 35-40 °C y luego se llevó a temperatura ambiente. La masa así obtenida se añadió lentamente durante un periodo de 30-60 min. a una disolución enfriada en hielo (0-5 °C) de amoniaco acuoso (2,76 L) en un reactor separado manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 min. a 0-10 °C, el residuo resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío sobre aire. El producto se secó adicionalmente en un horno de aire a 45-50 °C y se llevó hasta temperatura ambiente para suministrar 4-metilciclohex-3- enocarboxamida (5) como un sólido blanquecino (604 g, 88,15 % de rendimiento basado en HPLC, 86,55 % de pureza por HPLC), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
4- Metilciclohex-3-enamina (6): A una disolución de NaOH (481,68 g) y agua (2,16 L) en un reactor a -5 °C a 5 °C se añadió lentamente una disolución de hipoclorito de sodio al 10,5 % p/p (4.587,4 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 min., se añadió gradualmente en porciones 4-metilciclohex-3-enocarboxamida (5) (600 g) a una temperatura de -5 °C a 5 °C. La reacción se agitó durante 6 h a una temperatura por debajo de 10 °C, se calentó gradualmente hasta 25 °C y se agitó (> 5 h) a esa temperatura hasta que la HPLC indicó < 5 % de intermedio sin reaccionar (5). Después de la compleción de la reacción, según se indica por HPLC, se añadió tolueno (1,2 L). La mezcla se enfrió hasta 0-5 °C y se acidificó con HCl conc. (1,5 L) hasta pH 1 -1,5 mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 °C. Después de agitar durante 5 min., la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con tolueno (1,2 L). La capa acuosa se enfrió entonces hasta 0-5 °C, y se basificó con disolución acuosa de NaOH (2,0 kg de NaOH y 1.340 mL de H2O) hasta pH >13 mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 °C. El producto se extrajo con DCM (2 x 1,5 L), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El DCM se eliminó por destilación del filtrado a 40-60 °C bajo condiciones atmosféricas. El residuo resultante se enfrió hasta temperatura ambiente para suministrar 4-metilciclohex-3-enamina (6) (377,4 g, 78,74 % de rendimiento basado en HPLC, 85,74 % de pureza por HPLC), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Hemi-dibenzoil-D(+)-tartarato de (R)-4-metilciclohex-3-enamina (7): Una disolución de monohidrato del ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico (1.015,3 g) en metanol (3 L) se llevó gradualmente a reflujo. A esta disolución a reflujo se le añadió lentamente una disolución de 4-metilciclohex-3-enamina (6) (300 g) en metanol (300 mL) durante un período de 60-75 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y luego se enfrió gradualmente hasta 25 °C durante 4-5 h. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h adicional a 25 °C, el residuo resultante se filtró, se lavó con metanol, y se secó en vacío durante 30 min. La HPLC quiral del producto protegido con Boc (preparado convirtiendo una parte alícuota en el derivado Boc) indicó un 71,22 % del hemi-dibenzoil-D(+)-tartarato de (R)-4-metilciclohex-3-enamina deseado (7), y un 28,72 % del S-isómero correspondiente.
El producto crudo obtenido anteriormente (~645 g) se trató con monohidrato del ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico (123,1 g) y metanol (3,8 L), y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 2 h, y se enfrió entonces gradualmente hasta 25 °C durante 4-5 h. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h adicional a 25 °C, el residuo resultante se filtró, se lavó con metanol, y se secó en vacío durante 30 min. La HPLC quiral de una parte alícuota del producto que se convirtió en el derivado BOC indicó un 82,11 % del hemi-dibenzoil-D(+)-tartarato de (R)-4-metilciclohex-3-enamina deseado (7), y un 17,82 % del S-isómero correspondiente.
El producto crudo obtenido anteriormente (~480 g) se trató con monohidrato del ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico (93,3 g) y metanol (2,9 L), y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 2 h, y se enfrió entonces gradualmente hasta 25 °C durante 4-5 h. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h adicional a 25 °C, el residuo resultante se filtró, se lavó con metanol, y se secó en vacío durante 30 min. El producto así obtenido se secó adicionalmente en un horno de aire a 45-50 °C para suministrar hemi-dibenzoil-D(+)-tartarato de (R)-4-metilciclohex-3-enamina (7) (220,5 g, 28,5 % de rendimiento, 97,81 % de pureza por GC, rango de punto de fusión: 205,2-206,3 °C, OR: 110,0 ° (C=1 % en ácido acético a 25 °C)); la HPLC quiral indicó un 86,88 % del R-isómero deseado y un 13,12 % del S-isómero correspondiente.
(R)-(4-Metilciclohex-3-en-1 -il) carbamato de terc-butilo (8): A una disolución de NaOH (124 g) y agua (1.200 mL) a 10­ 20 °C se añadió lentamente hemi-dibenzoil-D(+)-tartarato de (R)-4-metilciclohex-3-enamina (7) (300 g) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25 °C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 min, la base libre resultante se extrajo de la capa acuosa usando DCM (2 x 300 mL, 1 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron, y la disolución resultante (~850 mL) se trató con anhídrido de Boc (236,8 g) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 25 °C y se agitó
(> 2 h) a esa temperatura hasta que la HPLC indicó < 1 % de intermedio sin reaccionar (7). Después de la compleción de la reacción, según lo indicado por HPLC, se añadió agua (230 mL) y la mezcla se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó y se lavó con disolución acuosa al 2 % de ácido cítrico (230 mL) seguida de agua (230 mL). El DCM se eliminó por destilación a 30-40 °C en vacío, y la masa amarilla clara resultante se secó en vacío durante 30 min. a 40-45 °C para suministrar (R)-(4-metilciclohex-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo (8) (216 g, 98,91 % de rendimiento basado en HPLC,
98,36 % de pureza por HPLC), que contenía un 14,85 % del S-isómero correspondiente según lo indicado por HPLC quiral. El producto así obtenido se recogió en THF (437 mL), se agitó durante 10 min. para obtener una disolución transparente y se almacenó en una atmósfera de nitrógeno para usarlo en la siguiente etapa.
((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexil)carbamato de terc-butilo (9): A una suspensión de borohidruro de sodio (76,97 g) en THF (1.290 mL) a 25 °C se añadió lentamente (-)-a-pineno (582,07 g) durante un periodo de 15 min. bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 0-5 °C, se añadió lentamente eterato de trifluoruro de boro (57 %, 531,95 g) durante un periodo de 30-60 min. Se dejó que la reacción se calentara hasta 25 °C, se agitó durante 8 h, y después se trató con la disolución de (R)-(4-metilciclohex-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo (8) en THF preparado anteriormente
(623 g, que contenía 215 g de (8)). La mezcla de reacción resultante se agitó (> 3 h) a 25 °C hasta que e1HPLC indicó < 1 % de intermedio sin reaccionar (8). Después de enfriar hasta 0-5 °C, la reacción se inactivó lentamente por la adición de agua durante un periodo de 30-60 min., seguido de la adición posterior de NaOH acuoso (244,15 g de NaOH y 716 mL de agua) y una disolución de peróxido de hidrógeno al 48 % (432,36 g). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 25 °C y se agitó durante 3 h, después de lo cual se añadió una disolución de tiosulfato de sodio (75 g de tiosulfato de sodio y 75 mL de agua). Después de agitar durante 30 min., se añadió una disolución de ácido cítrico (254 g de ácido cítrico y 860 mL de agua) y la mezcla se agitó durante 30 min. adicionales, después de lo cual se añadió acetato de etilo (1.290 mL). Después de agitar durante 10 min., la capa orgánica se separó y la fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 430 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el disolvente se eliminó por destilación a 40-50 °C en vacío. La masa resultante se secó en vacío durante 1 h para rendir un rendimiento cuantitativo de ((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexil)carbamato de terc-butilo (9)
(858 g crudo), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Hidrocloruro de (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol (A): Una mezcla de ((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexil)carbamato de terc-butilo (9) de anteriormente (853 g, que contenían 233 g de (9)) e IPA-HCl (disolución al 14 % p/p; 699 mL) se agitó (> 2 h) a 25 °C hasta que el HPLC indicó <1 % de intermedio sin reaccionar (9). El disolvente se eliminó por destilación a 40-60 °C en vacío. Se añadió IPA reciente (233 mL) a 40-45 °C y el disolvente se eliminó de nuevo por destilación a 40-60 °C en vacío. Después de desgasificar durante 30 min. a 40-60 °C, la masa resultante se trató con IPA reciente (699 mL) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 30-35 °C durante 30 min. y luego a 0-5 °C durante 30 min adicionales. El producto sólido se filtró a 0-5 °C y se lavó con IPA enfriado. El producto resultante se secó en vacío a 40-60 °C para rendir ~70 g de producto crudo, que contenía ~96,49 % del RRR-isómero deseado según lo indicado por GC quiral (estaban presentes otros isómeros como impurezas en la cantidad del 2,06 % (isómero SSS), 0,18 % (isómero SRR ), y 1,26 % (isómero RSS)). Se añadió IPA (3 L) y la suspensión de sólidos resultante se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrió gradualmente hasta 70-75 °C, y la impureza no disuelta se retiró por filtración y se lavó con IPA (140 mL). El disolvente se eliminó por destilación a 40-60 °C para rendir una masa blanca que se enfrió gradualmente hasta 25 °C y después se trató con agua (31,5 mL) y acetonitrilo (31,5 mL). La mezcla resultante se calentó a 75-80 °C durante 10 min. para obtener una disolución transparente, que se trató entonces lentamente con acetonitrilo (574 mL) a 75-80 °C durante un período de 1 h. Después de agitar durante 15 min. a 75-80 °C, la masa resultante se enfrió hasta 0-5 °C durante 2-3 h y se agitó a esa temperatura durante 30 min. El producto se filtró bajo nitrógeno a 0-5 °C y la torta sólida se lavó con acetonitrilo enfriado
(70 mL) y se secó en vacío para producir el isómero RRR deseado. El proceso anterior de precipitar el producto deseado fuera de una mezcla de agua y acetonitrilo por la adición de acetonitrilo a 75-80 °C se repitió hasta que la GC quiral indicó la presencia de no más del 0,5 % de cualquier otro isómero único (isómero SSS, SRR y RSS). El producto así obtenido se secó más en vacío a 40-60 °C para rendir hidrocloruro de (1 R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol (A) como un sólido blanco
(63 g, 37,4 % de rendimiento, 100 % de pureza por HPLC, rango de punto de fusión: 244,0-245,5 °C, SOR: -31,2 ° (c =1 % en MeOH a 25 °C)); la GC quiral indicó el 99,83 % del RRR-isómero deseado y el 0,17 % del SSS-isómero correspondiente.
1H-RMN (D2O) (400 MHz): 53,18-3,08 (m, 2H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,72-1,68 (m, 1H), 1,32-1,16 (m, 3H), 1,02-0,91 (m, 1H), 0,86-0,85 (d, 3H, J = 6,4Hz).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar un compuesto de fórmula (A),
Figure imgf000015_0001
(a) poner en contacto un compuesto de fórmula (1),
Figure imgf000015_0002
con un compuesto de fórmula (2),
Figure imgf000015_0003
(2 )
en presencia de un ácido de Lewis en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (3),
Figure imgf000015_0004
(b) poner en contacto el compuesto de fórmula (3) de la etapa (a) con una base acuosa para proporcionar un compuesto de fórmula (4),
Figure imgf000015_0005
(c) poner en contacto el compuesto de fórmula (4) de la etapa (b) con DMF y un agente clorante en un disolvente orgánico, seguido del tratamiento del derivado de cloruro de ácido resultante con amoniaco acuoso para proporcionar un compuesto de fórmula (5),
Figure imgf000015_0006
(d) poner en contacto el compuesto de fórmula (5) de la etapa (c) con una disolución acuosa de NaOH y NaOCl para proporcionar un compuesto de fórmula (6),
Figure imgf000016_0001
(6 )
(e) poner en contacto el compuesto de fórmula (6) de la etapa (d) con monohidrato del ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (7),
Figure imgf000016_0002
(f) poner en contacto el compuesto de fórmula (7) de la etapa (e) con una base acuosa, seguido del tratamiento de la base libre resultante con BoC2O en un disolvente orgánico para proporcionar un compuesto de fórmula (8),
Figure imgf000016_0003
(g) poner en contacto el compuesto de fórmula (8) de la etapa (f) con una mezcla de un agente reductor, un auxiliar quiral y un ácido de Lewis en un disolvente, seguido de un tratamiento con un oxidante en presencia de una base para proporcionar un compuesto de fórmula (9),
Figure imgf000016_0004
(h) poner en contacto el compuesto de fórmula (9) de la etapa (g) con una disolución de ácido clorhídrico en un disolvente para proporcionar el compuesto de fórmula (A).
2. El método de la reivindicación 1, en donde el ácido de Lewis de la etapa (a) es AlCh y/o en donde el disolvente de la etapa (a) es DCM.
3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la base de la etapa (b) es NaOH.
4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente clorante de la etapa (c) es SOCl2 y/o en donde el disolvente orgánico de la etapa (c) es DCM.
5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el disolvente de la etapa (e) es MeOH.
6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la base de la etapa (f) es NaOH y/o en donde el disolvente orgánico de la etapa (f) es DCM.
7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente reductor de la etapa (g) es NaBH4, y/o en donde el auxiliar quiral de la etapa (g) es a-pineno, y/o en donde el ácido de Lewis de la etapa (g) es BF3^Et2O, y/o en donde el disolvente de la etapa (g) es THF, y/o en donde el oxidante de la etapa (g) es H2O2, y/o en donde la base de la etapa (g) es NaOH.
8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el disolvente de la etapa (h) es IPA.
9. Un método para preparar un compuesto de fórmula (3),
Figure imgf000017_0001
comprendiendo el método poner en contacto un compuesto de fórmula (1),
Figure imgf000017_0002
con un compuesto de fórmula (2),
Figure imgf000017_0003
en presencia de un ácido de Lewis en un disolvente.
10. El método de la reivindicación 9, en donde el ácido de Lewis es AlCh.
11. El método de la reivindicación 9 o 10, en donde el disolvente es DCM.
12. Un método para preparar un compuesto de fórmula (7),
Figure imgf000017_0004
comprendiendo el método poner en contacto un compuesto de fórmula (6),
Figure imgf000017_0005
con monohidrato del ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico en un disolvente.
13. El método de la reivindicación 12, en donde el disolvente es MeOH.
14. Un compuesto de fórmula (7),
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CA3208587A1 (en) * 2015-07-24 2017-02-02 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
CN111848423B (zh) * 2019-04-30 2022-10-14 尚科生物医药（上海）有限公司 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2859239A (en) * 1956-08-17 1958-11-04 Dow Chemical Co Acrylic acid compounds
CH549339A (de) 1971-05-12 1974-05-31 Ciba Geigy Ag Herbizides mittel.
US5763647A (en) * 1990-03-30 1998-06-09 Shionogi & Co., Ltd. Preparation of optically active 1,4-bridged-cyclohexane carboxylic acid derivatives
EP0520419A3 (en) * 1991-06-26 1993-06-16 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Production of unsaturated cycloaliphatic esters and derivatives thereof
AU1507199A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
AU5107900A (en) 1999-06-09 2000-12-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
WO2000076980A1 (en) 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
AU5636900A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
MXPA02001565A (es) 1999-08-13 2005-07-14 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas c-jun n-terminal (jnk) y de otras cinasas proteicas.
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2003082855A1 (ja) 2002-03-28 2005-08-04 協和醗酵工業株式会社 抗炎症剤
AU2003244098A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
JPWO2004054617A1 (ja) 2002-12-13 2006-04-20 協和醗酵工業株式会社 中枢疾患の予防および／または治療剤
US7358384B2 (en) * 2003-01-16 2008-04-15 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Processes for the recovery of optically active diacyltartaric acids
EP1590341B1 (en) 2003-01-17 2009-06-17 Warner-Lambert Company LLC 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
ATE440087T1 (de) 2003-01-30 2009-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
NZ585188A (en) 2003-08-15 2011-09-30 Novartis Ag 2,4-Pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
JP2007506746A (ja) 2003-09-24 2007-03-22 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション 抗癌剤としての５−アリールピリミジン類
WO2005095382A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗腫瘍剤
JP2008505910A (ja) 2004-07-08 2008-02-28 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐｋｃ−シータのインヒビターとして有用なピリミジン誘導体
EP1796679A1 (en) 2004-09-10 2007-06-20 Altana Pharma AG Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
CA2579017A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof
JP2006124387A (ja) 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
ATE542802T1 (de) 2004-09-30 2012-02-15 Tibotec Pharm Ltd Hiv-inhibierende 5-substituierte pyrimidine
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
KR20080004488A (ko) 2005-03-10 2008-01-09 바이엘 파마슈티칼스 코포레이션 과다증식성 장애 치료용 피리미딘 유도체
WO2007032445A1 (ja) 2005-09-16 2007-03-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. タンパク質キナーゼ阻害剤
MX2009000769A (es) 2006-07-21 2009-01-28 Novartis Ag Compuestos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidin-5-carboxamida como inhibidores de cinasas jak.
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20080139531A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
CL2007003693A1 (es) * 2006-12-22 2008-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de pirido [3,2-b] [1,4] tiazina; composicion farmaceutica que contiene dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
BRPI0810411B8 (pt) 2007-04-18 2021-05-25 Pfizer Prod Inc derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica
WO2008132505A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Astrazeneca Ab N' - (phenyl) -n- (morpholin-4-yl-pyridin-2-yl) -pyrimidine-2, 4-diamine derivatives as ephb4 kinase inhibitors for the treatment of proliferative conditions
EP2183242A2 (en) 2007-07-16 2010-05-12 AstraZeneca AB Pyrimidine derivatives 934
CA2693594A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
JP5269444B2 (ja) * 2008-03-11 2013-08-21 東ソー・ファインケム株式会社 固体ルイス酸触媒、それを用いたディールスアルダー付加物の製造方法
SG2014015085A (en) 2008-04-16 2014-06-27 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
EA024109B1 (ru) 2008-04-16 2016-08-31 Портола Фармасьютиклз, Инк. Ингибиторы протеинкиназ
NZ588830A (en) 2008-04-22 2012-11-30 Portola Pharm Inc Inhibitors of protein kinases
WO2009132980A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
PT2300013T (pt) 2008-05-21 2017-10-31 Ariad Pharma Inc Derivados de fósforo como inibidores de cinases
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI546290B (zh) 2008-06-27 2016-08-21 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
JP5644499B2 (ja) 2008-09-01 2014-12-24 アステラス製薬株式会社 ２，４−ジアミノピリミジン化合物
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
MX2011002825A (es) 2008-09-18 2011-04-05 Astellas Pharma Inc Compuestos heterociclicos de carboxamida.
TW201016676A (en) 2008-10-03 2010-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
PL2346988T3 (pl) 2008-10-31 2017-10-31 Janssen Biotech Inc Różnicowanie ludzkich zarodkowych komórek macierzystych do linii endokrynnej trzustki
US8513242B2 (en) 2008-12-12 2013-08-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
WO2010080864A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof
AU2010219097A1 (en) 2009-01-13 2011-08-04 Glaxo Group Limited Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of SYK kinase
CA2749837C (en) 2009-01-21 2017-07-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of n2-(3-pyridil or phenyl)-n4-(4-piperidyl)-2,4-pyrimidinediamine useful in the treatment of inflammatory, autoimmune or proliferative diseases
AR076550A1 (es) 2009-05-06 2011-06-22 Portola Pharm Inc Inhibidores de la janus tirosina kinasa (jak)
SI2428508T1 (sl) 2009-05-08 2016-04-29 Astellas Pharma Inc. Diamino heterociklična karboksamidna spojina
JP2012148977A (ja) 2009-05-20 2012-08-09 Astellas Pharma Inc アミノシクロヘキシルアルキル基を有する２，４−ジアミノピリミジン化合物
WO2010144468A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Abbott Laboratories 2- ( lh-pyrazol-4 -ylamino ) -pyrimidine as kinase inhibitors
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
WO2011065800A2 (ko) 2009-11-30 2011-06-03 주식회사 오스코텍 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
US20110130415A1 (en) 2009-12-01 2011-06-02 Rajinder Singh Protein kinase c inhibitors and uses thereof
EP2582671A4 (en) * 2010-06-17 2014-02-26 Reddys Lab Ltd Dr PROCESS FOR PREPARING A SINGLE ENANTIOMER FROM 3-AMINOPIPERIDIN DIHYDROCHLORIDE
EP2595982B1 (en) 2010-07-21 2018-06-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
US8580805B2 (en) 2010-08-31 2013-11-12 Hubert Maehr Pyrimidine carboxamide derivatives
WO2012044936A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with 4-(3-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide
WO2012045020A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
SMT202400031T1 (it) * 2011-04-22 2024-03-13 Signal Pharm Llc Diamminocarbossammide e diamminocarbonitrile pirimidine sostituite, loro composizioni e metodi di trattamento con esse
WO2014019166A1 (zh) * 2012-08-01 2014-02-06 上海威智医药科技有限公司 高活性硼烷类化合物的工业化生产方法
JP2014031327A (ja) * 2012-08-02 2014-02-20 Kaneka Corp 光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体およびその前駆体の製造法
EP3082819B1 (en) 2013-12-20 2020-06-17 Signal Pharmaceuticals, LLC Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
TWI523838B (zh) * 2014-03-21 2016-03-01 Far Eastern New Century Corp Terephthalic acid and 4-methyl-3-cyclohexene-1-carboxylic acid Ester preparation method
MX388321B (es) 2014-10-06 2025-03-19 Signal Pharm Llc Compuestos de aminopurina sustituida, composiciones del mismo, y metodos de tratamiento con los mismos.
EP3233808B1 (en) 2014-12-16 2021-07-14 Signal Pharmaceuticals, LLC Medical uses comprising methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
BR112017012795A2 (pt) 2014-12-16 2018-01-02 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulações de 2-(terc-butilamino)-4-((1r,3r,4r)-3- hidroxi-4-metilciclo-hexilamino)-pirimidina-5- carboxamida
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
CA3208587A1 (en) * 2015-07-24 2017-02-02 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein

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