ES2886067T3

ES2886067T3 - Formulaciones de amlodipina

Info

Publication number: ES2886067T3
Application number: ES17859269T
Authority: ES
Inventors: Scott Brauer; Gerold L Mosher
Original assignee: Silvergate Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Silvergate Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-10-07
Filing date: 2017-10-06
Publication date: 2021-12-16
Anticipated expiration: 2037-10-06
Also published as: US12336984B2; EP3960158C0; US20200338054A1; US10894039B2; EP3522872B1; US20210186942A1; US20260097025A1; US11364230B2; EP4585213A3; US12053461B2; EP3522872A1; US10952998B2; EP3522872A4; US20240390347A1; US20200246320A1; ES3035030T3; US20180098978A1; EP3960158B1; US20200338055A1; US10959991B2

Abstract

Una formulación líquida oral, que comprende: (i) benzoato de amlodipina en una cantidad correspondiente a 1,0 mg/ml de base libre de amlodipina; (ii) aproximadamente 3 mM de un tampón de citrato; (iii) de aproximadamente 0,2 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml de benzoato de sodio; (iv) aproximadamente 0,5 mg/ml de dióxido de silicio; (v) aproximadamente 7,5 mg/ml de hidroxipropil metilcelulosa; (vi) aproximadamente 0,15 mg/ml de simeticona; (vii) aproximadamente 1,0 mg/ml de polisorbato 80; y (viii) agua; en la que el pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6; en la que la formulación es estable a aproximadamente 5 ± 5 °C durante al menos 12 meses; y en la que la formulación líquida oral estable tiene aproximadamente 95% p/p o más de la cantidad inicial de amlodipina y aproximadamente 5% p/p o menos de impurezas totales o sustancias relacionadas al final de un período de almacenamiento dado.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de amlodipina

Antecedentes de la invención

La hipertensión, o presión arterial alta, es un problema de salud grave en muchos países. De acuerdo con el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre se cree que alrededor de 1 de cada 3 adultos en los Estados Unidos solo tiene hipertensión. Si no se controla, la hipertensión se considera un factor de riesgo sustancial de enfermedades cardiovasculares y de otro tipo, incluidas la enfermedad coronaria, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca congestiva, el accidente cerebrovascular y la insuficiencia renal. La hipertensión se clasifica como hipertensión primaria (esencial) o hipertensión secundaria. La hipertensión primaria no tiene una causa conocida y puede estar relacionada con una serie de factores ambientales, de estilo de vida y genéticos, tales como el estrés, la obesidad, el tabaquismo, la inactividad y la ingesta de sodio. La hipertensión secundaria puede ser causada por intervenciones farmacológicas o quirúrgicas o por anomalías en el sistema renal, cardiovascular o endocrino.

Se encuentran disponibles varios fármacos antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión. Varias clases terapéuticas de fármacos antihipertensivos incluyen bloqueadores alfa-adrenérgicos, bloqueadores betaadrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, hipotensores, antagonistas de mineralocorticoides, alfaagonistas centrales, diuréticos e inhibidores de renina-angiotensina-aldosterona que incluyen antagonistas del receptor de angiotensina II (ARB) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) inhiben la enzima convertidora de angiotensina (ACE), una peptidil dipeptidasa que cataliza la angiotensina I en la angiotensina II, un potente vasoconstrictor involucrado en la regulación de la presión arterial.

La amlodipina es un bloqueador de los canales de calcio. Afecta el movimiento del calcio hacia las células del corazón y los vasos sanguíneos. Como resultado, la amlodipina relaja los vasos sanguíneos y aumenta el suministro de sangre y oxígeno al corazón al tiempo que reduce su carga de trabajo. La fórmula estructural de la amlodipina es la siguiente:

La amlodipina se administra actualmente en forma de comprimidos orales (por ejemplo, Norvasc®) o en forma de formulación líquida refrigerada. Además del tratamiento de la hipertensión, los comprimidos de amlodipina se han utilizado para la enfermedad arterial coronaria (CAD), tal como la angina estable crónica, la angina vasoespástica o la enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente en pacientes sin insuficiencia cardíaca o fracción de eyección <40%.

El documento CN 102 370 965 A divulga composiciones orales (por ejemplo, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvo, suspensión o solución) que comprenden una sal de L-amlodipina (por ejemplo, besilato de L-amlodipina, maleato de L-amlodipina, mesilato de L-amlodipina o benzoato de L-amlodipina). La composición medicinal es para su uso en el tratamiento de varios tipos de hipertensión o angina e insuficiencia cardíaca congestiva.

Sumario de la invención

La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.

En el presente documento se describe una formulación líquida oral que comprende: (i) benzoato de amlodipina en una cantidad correspondiente a 1,0 mg/ml de base libre de amlodipina; (ii) aproximadamente 3 mM de un tampón de citrato; (iii) de aproximadamente 0,2 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml de benzoato de sodio; (iv) aproximadamente 0,5 mg/ml de dióxido de silicio; (v) aproximadamente 7,5 mg/ml de hidroxipropil metilcelulosa; (vi) aproximadamente 0,15 mg/ml de simeticona; (vii) aproximadamente 1,0 mg/ml de polisorbato 80; y (viii) agua; en la que el pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6; en la que la formulación es estable a aproximadamente 5 ± 5 °C durante al menos 12 meses; y en la que la formulación líquida oral estable tiene aproximadamente 95% p/p o más de la cantidad inicial de amlodipina y aproximadamente 5% p/p o menos de impurezas totales o sustancias relacionadas al final de un período de almacenamiento dado. En algunas realizaciones de una formulación líquida oral, el benzoato de amlodipina se forma in situ. En algunas realizaciones de una formulación líquida oral, el benzoato de amlodipina se forma mediante la reacción de una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina que es más soluble en medios acuosos que el benzoato de amlodipina con un exceso molar de benzoato de sodio. En algunas realizaciones de una formulación líquida oral, la sal de amlodipina que es más soluble en medios acuosos que el benzoato de amlodipina se selecciona de besilato de amlodipina, tosilato de amlodipina, mesilato de amlodipina, succinato de amlodipina, salicilato de amlodipina, maleato de amlodipina, acetato de amlodipina y clorhidrato de amlodipina. En algunas realizaciones de una formulación líquida oral, el benzoato de amlodipina se forma mediante la reacción de besilato de amlodipina con un exceso molar de benzoato de sodio. En algunas realizaciones de una formulación líquida oral, la formulación comprende además un agente saborizante. En algunas realizaciones de una formulación líquida oral, la formulación comprende además un edulcorante. En algunas realizaciones de una formulación líquida oral, el edulcorante es sucralosa. En algunas realizaciones de una formulación líquida oral, la formulación está en forma de suspensión. El pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6. En algunas realizaciones de una formulación líquida oral, el pH está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5. En algunas realizaciones de una formulación líquida oral, el pH está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6 De acuerdo la invención, la formulación es estable a aproximadamente 5 ± 5 °C durante al menos 12 meses. En algunas realizaciones de una formulación líquida oral, la formulación es estable a aproximadamente 5 ± 5 °C durante al menos 24 meses.

También se describe en el presente documento una composición líquida oral para su uso en el tratamiento de la hipertensión en un sujeto que comprende administrar a ese sujeto una formulación líquida oral de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores. En algunas realizaciones, la hipertensión es hipertensión primaria (esencial). En algunas realizaciones, la hipertensión es hipertensión secundaria. En algunas realizaciones, el sujeto tiene valores de presión sanguínea mayores o iguales a 140/90 mm de Hg. En algunas realizaciones, el sujeto es un adulto. En algunas realizaciones, el sujeto es un anciano. En algunas realizaciones, el sujeto es un niño. La formulación se puede administrar al sujeto en ayunas. La formulación se puede administrar al sujeto alimentado. La formulación se puede administrar adicionalmente en combinación con un agente seleccionado del grupo que consiste en diuréticos, bloqueadores beta, bloqueadores alfa, bloqueadores alfa y beta mezclados, bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de la ACE, antagonistas de la aldosterona y agonistas de alfa-2.

También se describe en el presente documento una formulación líquida oral para su uso en el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria (CAD) en un sujeto que comprende administrar a ese sujeto una formulación líquida oral de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores. En algunas realizaciones, la enfermedad arterial coronaria (CAD) es angina estable crónica, angina vasoespástica o enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente. La enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente puede ocurrir en pacientes sin insuficiencia cardíaca o una fracción de eyección <40%. La formulación líquida oral para su uso en el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria (CAD) se puede administrar adicionalmente en combinación con un agente antianginoso adicional.

Breve descripción de los dibujos

Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención haciendo referencia a la siguiente descripción detallada que establece realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invención, y los dibujos adjuntos de los cuales:

La Figura 1 muestra la cantidad de amlodipina que queda en solución a lo largo del tiempo.

La Figura 2 muestra la cantidad de amlodipina en solución para besilato de amlodipina (x) y benzoato de amlodipina (o) en presencia de benzoato de sodio añadido.

Descripción detallada de la invención

En el presente documento se proporcionan formulaciones líquidas orales estables de amlodipina. Estas formulaciones de amlodipina descritas en el presente documento son útiles para el tratamiento de la hipertensión y la enfermedad arterial coronaria. Las formulaciones son ventajosas sobre la administración de dosis sólidas convencionales de amlodipina que van desde la facilidad de administración, la precisión de la dosificación, la accesibilidad a poblaciones de pacientes adicionales tales como niños y ancianos, y un mayor cumplimiento del paciente con la medicación.

En general, se sabe que ciertos segmentos de la población tienen dificultades para ingerir y tragar formas de dosificación oral sólidas, tales como comprimidos y cápsulas. Hasta una cuarta parte de la población total tiene esta dificultad. A menudo, esto conduce al incumplimiento de la terapia médica recomendada con las formas de dosificación sólidas, lo que hace que la terapia sea ineficaz. Además, las formas de dosificación sólidas no se recomiendan para niños o ancianos debido al mayor riesgo de asfixia.

Además, la dosis de amlodipina que se debe administrar a los niños se calcula de acuerdo con el peso del niño. Cuando la dosis calculada es diferente a la cantidad presente en una o más formas de dosificación sólidas intactas, la forma de dosificación sólida debe dividirse para proporcionar la dosis correcta. Esto conduce a una dosificación inexacta cuando se combinan formas de dosificación sólidas, tales como comprimidos, para preparar otras formulaciones para niños.

Para la amlodipina, una solución para superar el uso de la forma de comprimido es que un farmacéutico especializado en compuestos pulverice y triture el comprimido o comprimidos de amlodipina en un polvo a través de un mortero y reconstituya el polvo en alguna forma líquida. Sin embargo, formar un líquido oral de amlodipina de esta manera tiene inconvenientes importantes que incluyen una gran variabilidad en la dosis real, solubilización incompleta del comprimido de amlodipina en el líquido, inestabilidad rápida, métodos de formulación inconsistentes para elaboración de compuestos farmacéuticos y una serie de otros problemas potenciales. La formulación líquida del comprimido triturado también puede ser potencialmente peligrosa debido a la contaminación con fármacos residuales y otras sustancias del mortero y pistilo u otro agente de trituración.

Las presentes realizaciones descritas en el presente documento proporcionan una administración oral segura y eficaz de amlodipina para el tratamiento de la hipertensión y otros trastornos. En particular, las realizaciones proporcionan formulaciones líquidas orales de amlodipina estables.

Como se usa en este documento, "amlodipina" se refiere a la base de amlodipina, su sal o solvato o derivado o isómero o polimorfo del mismo. Los compuestos adecuados incluyen la base libre, las sales orgánicas e inorgánicas, isómeros, sales isoméricas, solvatos, polimorfos, complejos, etc. Los documentos US 4.572.909, US 4.879.303, US 6.846.931 y WO2002/053134 describen ejemplos de amlodipina y formas de sal de amlodipina. La amlodipina usada en las formulaciones descritas en este documento es una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina. En las formulaciones de acuerdo con la invención, la sal de amlodipina es benzoato de amlodipina. En otros casos, la sal de amlodipina está en forma de naftaleno sulfonato de amlodipina (no de acuerdo con la invención).

Formulaciones líquidas orales de amlodipina

Los líquidos orales incluyen, pero no se limitan a, soluciones (tanto acuosas como no acuosas), suspensiones, emulsiones, jarabes, pastas, jugos, elixires, dispersiones y similares. Se prevé que las soluciones/suspensiones también se incluyan cuando ciertos componentes descritos en este documento están en una solución mientras que otros componentes están en una suspensión. En algunas realizaciones, la formulación líquida oral es una suspensión.

Las formulaciones líquidas de amlodipina descritas en este documento comprenden una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina, un tampón, agua y uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en conservantes, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, tensioactivos, adyuvantes de suspensión y agentes antiespumantes. El tampón es un tampón de citrato. En una realización, el tampón comprende ácido cítrico. En algunas realizaciones, el tampón comprende además citrato de sodio. En una realización, el agente edulcorante opcional es sucralosa. El conservante es benzoato de sodio. El tensioactivo es polisorbato 80. El adyuvante de suspensión es una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa y dióxido de silicio. En algunas realizaciones, el dióxido de silicio es dióxido de silicio coloidal. El agente antiespumante es la simeticona.

Sal de amlodipina farmacéuticamente aceptable en las formulaciones líquidas orales

En el presente documento se describe una formulación líquida oral estable de amlodipina. En algunas realizaciones, la formulación líquida oral estable de amlodipina está en forma de suspensión. En algunas realizaciones, la formulación líquida oral estable de amlodipina comprende una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina que no es soluble en un medio acuoso.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de amlodipina son benzoato de amlodipina y naftaleno sulfonato de amlodipina. Se puede formar in situ benzoato de amlodipina o naftaleno sulfonato de amlodipina. El benzoato de amlodipina o el naftaleno sulfonato de amlodipina se pueden formar mediante la reacción de una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina que es más soluble en medios acuosos que el benzoato de amlodipina o el naftaleno sulfonato de amlodipina con un exceso molar de un agente formador de sal. La sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina que es más soluble en medios acuosos que el benzoato de amlodipina o el naftaleno sulfonato de amlodipina se puede seleccionar del grupo que consiste en besilato de amlodipina, tosilato de amlodipina, mesilato de amlodipina, succinato de amlodipina, salicilato de amlodipina, maleato de amlodipina acetato de amlodipina, y clorhidrato de amlodipina. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina que es más soluble en medios acuosos que el benzoato de amlodipina o el naftaleno sulfonato de amlodipina es el besilato de amlodipina.

De acuerdo con la invención, la sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina es benzoato de amlodipina. En algunas realizaciones, el benzoato de amlodipina se forma in situ mediante la reacción de una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina que es más soluble en medio acuoso que el benzoato de amlodipina con un agente formador de sal de benzoato. En algunas realizaciones, el agente formador de sal de benzoato es ácido benzoico, benzoato de sodio, benzoato de calcio o benzoato de potasio. En algunas realizaciones, se usa un exceso del agente formador de sal benzoato para formar la sal benzoato in situ. En algunas realizaciones, el agente formador de sal de benzoato es benzoato de sodio. En algunas realizaciones, se usa un exceso de benzoato de sodio para formar la sal de benzoato in situ. En algunas realizaciones, la cantidad de benzoato de sodio usada como agente formador de la sal es de aproximadamente 1,0 mg/ml a aproximadamente 10,0 mg/ml. En algunas realizaciones, la cantidad de benzoato de sodio usada como agente formador de sal es de aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 1,1 mg/ml, aproximadamente 1,2 mg/ml, aproximadamente 1,3 mg/ml, aproximadamente 1.4 mg/ml, aproximadamente 1,5 mg/ml. ml, aproximadamente 1,6 mg/ml, aproximadamente 1,7 mg/ml, aproximadamente 1,8 mg/ml, aproximadamente 1,9 mg/ml, aproximadamente 2,0 mg/ml, aproximadamente 2,1 mg/ml, aproximadamente 2,2 mg/ml, aproximadamente 2,3 mg/ml, aproximadamente 2,4 mg/ml, aproximadamente 2.5 mg/ml, aproximadamente 2,6 mg/ml, aproximadamente 2,7 mg/ml, aproximadamente 2,8 mg/ml, aproximadamente 2,9 mg/ml, aproximadamente 3,0 mg/ml, aproximadamente 3,1 mg/ml, aproximadamente 3,2 mg/ml, aproximadamente 3,3 mg/ml, aproximadamente 3,4 mg/ml, aproximadamente 3,5 mg/ml, aproximadamente 3.6 mg/ml, aproximadamente 3,7 mg/ml, aproximadamente 3,8 mg/ml, aproximadamente 3,9 mg/ml, aproximadamente 4,0 mg/ml, aproximadamente 4,1 mg/ml, aproximadamente 4,2 mg/ml, aproximadamente 4,3 mg/ml, aproximadamente 4,4 mg/ml, aproximadamente 4,5 mg/ml, aproximadamente 4,6 mg/ml, aproximadamente 4.7 mg/ml, aproximadamente 4,8 mg/ml, aproximadamente 4,9 mg/ml, aproximadamente 5,0 mg/ml, aproximadamente 5,1 mg/ml, aproximadamente 5,2 mg/ml, aproximadamente 5,3 mg/ml, aproximadamente 5,4 mg/ml, aproximadamente 5,5 mg/ml, aproximadamente 5,6 mg/ml, aproximadamente 5,7 mg/ml, aproximadamente 5.8 mg/ml, aproximadamente 5,9 mg/ml, aproximadamente 6,0 mg/ml, aproximadamente 6,1 mg/ml, aproximadamente 6,2 mg/ml, aproximadamente 6,3 mg/ml, aproximadamente 6,4 mg/ml, aproximadamente 6,5 mg/ml, aproximadamente 6,6 mg/ml, aproximadamente 6,7 mg/ml, aproximadamente 6,8 mg/ml, aproximadamente 6.9 mg/ml, aproximadamente 7,0 mg/ml, aproximadamente 7,1 mg/ml, aproximadamente 7,2 mg/ml, aproximadamente 7,3 mg/ml, aproximadamente 7,4 mg/ml, aproximadamente 7,5 mg/ml, aproximadamente 7,6 mg/ml, aproximadamente 7,7 mg/ml, aproximadamente 7,8 mg/ml, aproximadamente 7,9 mg/ml, aproximadamente 8.0 mg/ml, aproximadamente 8,1 mg/ml, aproximadamente 8,2 mg/ml, aproximadamente 8,3 mg/ml, aproximadamente 8,4 mg/ml, aproximadamente 8,5 mg/ml, aproximadamente 8,6 mg/ml, aproximadamente 8,7 mg/ml, aproximadamente 8,8 mg/ml, aproximadamente 8,9 mg/ml, aproximadamente 9,0 mg/ml, aproximadamente 9.1 mg/ml, aproximadamente 9,2 mg/ml, aproximadamente 9,3 mg/ml, aproximadamente 9,4 mg/ml, aproximadamente 9,5 mg/ml, aproximadamente 9,6 mg/ml, aproximadamente 9,7 mg/ml, aproximadamente 9,8 mg/ml, aproximadamente 9,9 mg/ml o aproximadamente 10,0 mg/ml.

Otra sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina es el naftaleno sulfonato de amlodipina (no reivindicado). El naftalato sulfonato de amlodipina se puede formar in situ mediante la reacción de una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina que es más soluble en medios acuosos que el naftaleno sulfonato de amlodipina con un agente formador de sal de naftaleno sulfonato, por ejemplo, ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, naftaleno-1-sulfonato de sodio, naftaleno-2-sulfonato de sodio o naftaleno-2-sulfonato de potasio. Puede usarse un exceso del agente formador de sal de naftaleno sulfonato para formar la sal de naftaleno sulfonato in situ. En caso de que el agente formador de la sal de naftaleno sulfonato sea naftaleno-2-sulfonato de sodio, se usa un exceso de naftaleno-2-sulfonato de sodio para formar la sal de naftaleno-sulfonato in situ. La cantidad de naftaleno-2-sulfonato de sodio usada como agente formador de sal es de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 2,5 mg/ml, por ejemplo, aproximadamente 0,5 mg/ml, aproximadamente 0,6 mg/ml, aproximadamente 0,7 mg/ml, aproximadamente 0,8 mg/ml, aproximadamente 0,9 mg/ml, aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 1,1 mg/ml, aproximadamente 1,2 mg/ml, aproximadamente 1,3 mg/ml, aproximadamente 1,4 mg/ml, aproximadamente 1,5 mg/ml, aproximadamente 1,6 mg/ml, aproximadamente 1,7 mg/ml, aproximadamente 1,8 mg/ml, aproximadamente 1.9 mg/ml, aproximadamente 2,0 mg/ml, aproximadamente 2,1 mg/ml, aproximadamente 2,2 mg/ml, aproximadamente 2,3 mg/ml, aproximadamente 2,4 mg/ml o aproximadamente 2,5 mg/ml.

De acuerdo con la invención, la sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina es benzoato de amlodipina. La cantidad de benzoato de amlodipina en la formulación líquida oral corresponde a 1,0 mg/ml de base libre de amlodipina.

En algunas realizaciones, la cantidad de la sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina corresponde a aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 16% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, la cantidad de la sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina corresponde a aproximadamente 1% p/p, aproximadamente 1,1% p/p, aproximadamente 1,2% p/p, aproximadamente 1,3% p/p, aproximadamente 1,4% p/p, aproximadamente 1,5% p/p, aproximadamente 1,6% p/p, aproximadamente 1,7% p/p, aproximadamente 1,8% p/p, aproximadamente 1,9% p/p, aproximadamente 2% p/p, aproximadamente 2,1% p/p, aproximadamente 2,2% p/p, aproximadamente 2,3% p/p, aproximadamente 2,4% p/p, aproximadamente 2,5% p/p, aproximadamente 2,6% p/p, aproximadamente 2,7% p/p, aproximadamente 2,8% p/p, aproximadamente 2,9 % p/p, aproximadamente 3% p/p, aproximadamente 3,1% p/p, aproximadamente 3,2% p/p, aproximadamente 3,3% p/p, aproximadamente 3,4% p/p, aproximadamente 3,5% p/p, aproximadamente 3,6% p/p, aproximadamente 3,7% p/p, aproximadamente 3,8% p/p, aproximadamente 3,9% p/p, aproximadamente 4% p/p, aproximadamente 4,1% p/p, aproximadamente 4,2% p/p, aproximadamente 4,3% p/p, aproximadamente 4,4% p/p, aproximadamente 4,5% p/p, aproximadamente 4,6% p/p, aproximadamente 4,7% p/p, aproximadamente 4,8% p/p, aproximadamente 4,9% p/p, aproximadamente 5% p/p, aproximadamente 5,1% p/p, aproximadamente 5,2% p/p, aproximadamente 5,3% p/p, aproximadamente 5,4% p/p, aproximadamente 5,5% p/p, aproximadamente 5,6% p/p, aproximadamente 5,7% p/p, aproximadamente 5,8% p/p, aproximadamente 5,9% p/p, aproximadamente 6% p/p, aproximadamente 6,1% p/p, aproximadamente 6,2% p/p, aproximadamente 6,3% p/p, aproximadamente 6,4% p/p, aproximadamente 6,5% p/p, aproximadamente 6,6% p/p, aproximadamente 6,7% p/p, aproximadamente 6,8% p/p, aproximadamente 6,9% p/p, aproximadamente 7% p/p, aproximadamente 7,1% p/p, aproximadamente 7,2% p/p, aproximadamente 7,3% p/p, aproximadamente 7,4% p/p, aproximadamente 7,5% p/p, aproximadamente 7,6% p/p, aproximadamente 7,7% p/p, aproximadamente 7,8% p/p, aproximadamente 7,9% p/p, aproximadamente 8% p/p, aproximadamente 8,1 % p/p, aproximadamente 8,2% p/p, aproximadamente 8,3% p/p, aproximadamente 8,4% p/p, aproximadamente 8,5% p/p, aproximadamente 8,6% p/p, aproximadamente 8,7% p/p, aproximadamente 8,8% p/p, aproximadamente 8,9% p/p, aproximadamente 9% p/p, aproximadamente 9,1% p/p, aproximadamente 9,2% p/p, aproximadamente 9,3% p/p, aproximadamente 9,4% p/p, aproximadamente 9,5% p/p, aproximadamente 9,6% p/p, aproximadamente 9,7% p/p, aproximadamente 9,8% p/p, aproximadamente 9,9% p/p, aproximadamente 10% p/p, aproximadamente 10,1% p/p, aproximadamente 10,2% p/p, aproximadamente 10,3% p/p, aproximadamente 10,4% p/p, aproximadamente 10,5% p/p, aproximadamente 10,6% p/p, aproximadamente 10,7% p/p, aproximadamente 10,8% p/p, aproximadamente 10,9% p/p, aproximadamente 11% p/p, aproximadamente 11,1% p/p, aproximadamente 11,2% p/p, aproximadamente 11,3% p/p, aproximadamente 11,4% p/p, aproximadamente 11,5% p/p, aproximadamente 11,6% p/p, aproximadamente 11,7% p/p, aproximadamente 11,8% p/p, aproximadamente 11,9% p/p, aproximadamente 12% p/p, aproximadamente 12,1% p/p, aproximadamente 12,2% p/p, aproximadamente 12,3% p/p, aproximadamente 12,4% p/p, aproximadamente 12,5% p/p, aproximadamente 12,6% p/p, aproximadamente 12,7% p/p, aproximadamente 12,8% p/p, aproximadamente 12,9% p/p, aproximadamente 13% p/p, aproximadamente 13,1% p/p, aproximadamente 13,2% p/p, aproximadamente 13,3% p/p, aproximadamente 13,4% p/p, aproximadamente 13,5% p/p, aproximadamente 13,6% p/p, aproximadamente 13,7% p/p, aproximadamente 13,8% p/p, aproximadamente 13,9% p/p, aproximadamente 14% p/p, aproximadamente 14,1% p/p, aproximadamente 14,2 % p/p, aproximadamente 14,3% p/p, aproximadamente 14,4% p/p, aproximadamente 14,5% p/p, aproximadamente 14,6% p/p, aproximadamente 14,7% p/p, aproximadamente 14,8% p/p, aproximadamente 14,9% p/p, aproximadamente 15% p/p, aproximadamente 15,1% p/p, aproximadamente 15,2% p/p, aproximadamente 15,3% p/p, aproximadamente 15,4% p/p, aproximadamente 15,5% p/p, aproximadamente 15,6% p/p, aproximadamente 15,7% p/p, aproximadamente 15,8% p/p, aproximadamente 15,9% p/p, o aproximadamente 16% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.

Edulcorante en las formulaciones líquidas orales de amlodipina

Los edulcorantes o agentes edulcorantes incluyen cualquier compuesto que proporcione un sabor dulce. Esto incluye azúcares naturales y sintéticos, edulcorantes naturales y artificiales, extractos naturales y cualquier material que inicie una sensación dulce en un sujeto. En algunas realizaciones, se usa un edulcorante sólido/en polvo en la formulación líquida oral descrita en este documento. En otras realizaciones, se usa un agente edulcorante líquido en la formulación líquida oral descrita en este documento.

Los agentes edulcorantes incluyen de forma ilustrativa glucosa, fructosa, sacarosa, xilitol, tagatosa, sucralosa, maltitol, isomaltulosa, IsomaltMR (isomaltulosa hidrogenada), lactitol, sorbitol, eritritol, trehalosa, maltodextrina, polidextrosa y similares. Otros agentes edulcorantes incluyen ilustrativamente glicerina, inulina, maltol, acesulfamo y sales de los mismos, por ejemplo, acesulfamo de potasio, alitamo, aspartamo, neotamo, ciclamato de sodio, sacarina y sales de los mismos, por ejemplo, sacarina sódica o sacarina cálcica, neohesperidina dihidrocalcona, esteviósido, taumatina, y similares. Los agentes edulcorantes se pueden usar en forma de productos crudos o refinados, tales como hidrolizados de almidón hidrogenado, jarabe de maltitol, jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, etc., y como productos de marca, por ejemplo, líquido Sweet AmMR (propilenglicol, alcohol etílico y combinación de sabores artificiales patentados, Flavors of North America), polvo de Sweet AmMR (Código de producto 918.005, combinación de maltodextrina, sorbitol y fructosa y código de producto 918.010, agua, propilenglicol, sorbitol, fructosa y combinación patentada de sabor natural y artificial, Flavors of North America), ProSweetMR (1-10% de extracto vegetal/planta patentada y 90-99% de combinación de dextrosa, Virginia Dare), MaltisweetMR (solución de maltitol, Ingredion), SorboMR (sorbitol y solución de sorbitol/xilitol, SPI Polyols), InvertoseMR (jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, Ingredion), Rebalance M60 y X60 (sucralosa y maltodextrina, Tate and Lyle), y Ora-Sweet® y Ora-Sweet-SF®, con y sin azúcar, respectivamente jarabes saborizados (Paddock Laboratories, Inc.). Los agentes edulcorantes se pueden usar solos o en combinaciones de dos o más. Se pueden seleccionar concentraciones adecuadas de diferentes agentes edulcorantes basándose en la información publicada, las hojas de datos de los fabricantes y mediante pruebas de rutina.

En algunas realizaciones, la formulación líquida oral de amlodipina descrita en el presente documento comprende un agente edulcorante. En algunas realizaciones, el agente edulcorante es sucralosa. Opcionalmente, el agente edulcorante es una combinación de sucralosa y maltodextrina. Opcionalmente, el edulcorante no es maltitol. Opcionalmente, el edulcorante no es sacarosa.

El agente edulcorante puede estar presente en aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 0,9 mg/ml en la formulación líquida oral, por ejemplo, en aproximadamente 0,51 mg/ml, aproximadamente 0,52 mg/ml, aproximadamente 0,53 mg/ml, aproximadamente 0,54 mg/ml, aproximadamente 0,55 mg/ml, aproximadamente 0,56 mg/ml, aproximadamente 0,57 mg/ml, aproximadamente 0,58 mg/ml, aproximadamente 0,59 mg/ml, aproximadamente 0,60 mg/ml, aproximadamente 0,61 mg/ml, aproximadamente 0,62 mg/ml, aproximadamente 0,63 mg/ml, aproximadamente 0,64 mg/ml, aproximadamente 0,65 mg/ml, aproximadamente 0,66 mg/ml, aproximadamente 0,67 mg/ml, aproximadamente 0,68 mg/ml, aproximadamente 0,69 mg/ml, aproximadamente 0,70 mg/ml, aproximadamente 0,71 mg/ml, aproximadamente 0,72 mg/ml, aproximadamente 0,73 mg/ml, aproximadamente 0,74 mg/ml, aproximadamente 0,75 mg/ml, aproximadamente 0,76 mg/ml, aproximadamente 0,77 mg/ml, aproximadamente 0,78 mg/ml, aproximadamente 0,79 mg/ml, aproximadamente 0,80 mg/ml, aproximadamente 0,81 mg/ml, aproximadamente 0,82 mg/ml, aproximadamente 0,83 mg/ml, aproximadamente 0,84 mg/ml, aproximadamente 0,85 mg/ml, aproximadamente 0,86 mg/ml, aproximadamente 0,87 mg/ml, aproximadamente 0,88 mg/ml, aproximadamente 0,89 mg/ml, aproximadamente 0,90 mg/ml o en aproximadamente 0,6 mg/ml a aproximadamente 0,8 mg/ml en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el agente edulcorante es sucralosa y puede estar presente en aproximadamente 0,7 mg/ml en la formulación líquida oral.

El agente edulcorante puede estar presente en aproximadamente 1% p/p hasta aproximadamente 10% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral, por ejemplo, en aproximadamente 1% p/p, aproximadamente 1,1% p/p, aproximadamente 1,2% p/p, aproximadamente 1,3% p/p, aproximadamente 1,4% p/p, aproximadamente 1,5% p/p, aproximadamente 1,6% p/p, aproximadamente 1,7% p/p, aproximadamente 1,8% p/p, aproximadamente 1,9% p/p, aproximadamente 2% p/p, aproximadamente 2,1% p/p, aproximadamente 2,2% p/p, aproximadamente 2,3% p/p, aproximadamente 2,4% p/p, aproximadamente 2,5% p/p, aproximadamente 2,6% p/p, aproximadamente 2,7% p/p, aproximadamente 2,8% p/p, aproximadamente 2,9% p/p, aproximadamente 3% p/p, aproximadamente 3,1 % p/p, aproximadamente 3,2% p/p, aproximadamente 3,3% p/p, aproximadamente 3,4% p/p, aproximadamente 3,5% p/p, aproximadamente 3,6% p/p, aproximadamente 3,7% p/p, aproximadamente 3,8% p/p, aproximadamente 3,9% p/p, aproximadamente 4% p/p, aproximadamente 4,1% p/p, aproximadamente 4,2% p/p, aproximadamente 4,3% p/p, aproximadamente 4,4% p/p, aproximadamente 4,5% p/p, aproximadamente 4,6% p/p, aproximadamente 4,7% p/p, aproximadamente 4,8% p/p, aproximadamente 4,9% p/p, aproximadamente 5% p/p, aproximadamente 5,1% p/p, aproximadamente 5,2% p/p, aproximadamente 5,3% p/p, aproximadamente 5,4% p/p, aproximadamente 5,5% p/p, aproximadamente 5,6% p/p, aproximadamente 5,7% p/p, aproximadamente 5,8% p/p, aproximadamente 5,9% p/p, aproximadamente 6% p/p, aproximadamente 6,1% p/p, aproximadamente 6,2% p/p, aproximadamente 6,3% p/p, aproximadamente 6,4% p/p, aproximadamente 6,5% p/p, aproximadamente 6,6% p/p, aproximadamente 6,7% p/p, aproximadamente 6,8% p/p, aproximadamente 6,9% p/p, aproximadamente 7% p/p, aproximadamente 7,1% p/p, aproximadamente 7,2% p/p, aproximadamente 7,3% p/p, aproximadamente 7,4% p/p, aproximadamente 7,5% p/p, aproximadamente 7,6% p/p, aproximadamente 7,7% p/p, aproximadamente 7,8% p/p, aproximadamente 7,9% p/p, aproximadamente 8% p/p, aproximadamente 8,1% p/p, aproximadamente 8,2% p/p, aproximadamente 8,3% p/p, aproximadamente 8,4% p/p, aproximadamente 8,5% p/p, aproximadamente 8,6% p/p, aproximadamente 8,7 % p/p, aproximadamente 8,8% p/p, aproximadamente 8,9% p/p, aproximadamente 9% p/p, aproximadamente 9,1% p/p, aproximadamente 9,2% p/p, aproximadamente 9,3% p/p, aproximadamente 9,4% p/p, aproximadamente 9,5% p/p, aproximadamente 9,6% p/p, aproximadamente 9,7% p/p, aproximadamente 9,8% p/p, aproximadamente 9,9% p/p, o aproximadamente 10% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.

Conservante en las formulaciones líquidas orales de amlodipina

Los conservantes incluyen antimicrobianos, antioxidantes y agentes que mejoran la esterilidad. Ejemplos de conservantes incluyen ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, BHA, BHT, ácido cítrico, EDTA y sus sales, ácido eritórbico, ácido fumárico, ácido málico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, parabenos (tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno y sus sales), ácido benzoico, benzoato de sodio, sorbato de potasio, vainillina y similares.

La formulación líquida oral de amlodipina descrita en este documento comprende un conservante. De acuerdo con la invención, el conservante es benzoato de sodio y la cantidad de benzoato de sodio suficiente para proporcionar eficacia antimicrobiana está entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 1,0 mg/ml. Otro conservante es el metil parabeno y la cantidad de metil parabeno suficiente para proporcionar eficacia antimicrobiana está entre aproximadamente 1,0 mg/ml y aproximadamente 2,0 mg/ml. Otro conservante es el propil parabeno y la cantidad de propil parabeno suficiente para proporcionar eficacia antimicrobiana está entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 0,2 mg/ml.

En algunas realizaciones, el conservante está presente en aproximadamente un 0,5% p/p a aproximadamente un 15% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, el conservante está presente en aproximadamente 0,5% p/p, aproximadamente 1% p/p, aproximadamente 1,5% p/p, aproximadamente 2% p/p, aproximadamente 2,5% p/p, aproximadamente 3% p/p, aproximadamente 3,5% p/p, aproximadamente 4% p/p, aproximadamente 4,5% p/p, aproximadamente 5% p/p, aproximadamente 5,5% p/p, aproximadamente 6% p/p, aproximadamente 6,5% p/p, aproximadamente 7% p/p, aproximadamente 7,5% p/p, aproximadamente 8% p/p, aproximadamente 8,5% p/p, aproximadamente 9% p/p, aproximadamente 9,5% p/p, aproximadamente 10% p/p, aproximadamente 11% p/p, aproximadamente 11,5% p/p, aproximadamente 12% p/p, aproximadamente 12,5% p/p, aproximadamente 13% p/p, aproximadamente 13,5% p/p, aproximadamente 14% p/p, aproximadamente 14,5 % p/p, o aproximadamente 15% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.

Incompatibilidad entre edulcorantes y conservantes

Los conservantes de parabeno (especialmente metilparabeno) pueden reaccionar con azúcares seleccionados (glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa, maltosa) y alcoholes de azúcar (xilitol, manitol, lactitol, maltitol, sorbitol) para formar productos de reacción de transesterificación. Esto puede ser indeseable desde el punto de vista de la formulación y la estabilidad, ya que la transesterificación crea degradantes adicionales.

La formulación líquida oral de amlodipina de acuerdo con la invención no comprende un conservante de parabeno. En realizaciones adicionales, la formulación líquida oral de amlodipina descrita en este documento no comprende un conservante de parabeno cuando la formulación también comprende un azúcar o alcohol de azúcar.

Tampones en las formulaciones líquidas orales de amlodipina

Los agentes tamponadores mantienen el pH de la formulación líquida de amlodipina. Los ejemplos no limitantes de agentes tamponantes incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de aluminio, coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, una mezcla de un aminoácido y un tampón, una mezcla de glicinato de aluminio y un tampón, una mezcla de una sal ácida de un aminoácido y un tampón, y una mezcla de una sal alcalina de un aminoácido y un tampón. Los agentes tamponadores adicionales incluyen ácido cítrico, citrato de sodio, tartrato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, ácido fosfórico, polifosfato de sodio, polifosfato de potasio, pirofosfato de sodio, pirofosfato de potasio, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico, acetato de sodio, metafosfato de potasio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, acetato de calcio, glicerofosfato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio y otras sales de calcio.

De acuerdo con la invención, la formulación líquida oral comprende un tampón de citrato. En algunas realizaciones, el tampón en la formulación líquida oral de amlodipina descrita en este documento comprende ácido cítrico. En algunas realizaciones, el tampón en la formulación líquida oral de amlodipina descrita en este documento comprende ácido cítrico y citrato de sodio. En algunas realizaciones, el citrato de sodio es citrato monosódico. En algunas realizaciones, el citrato de sodio es citrato disódico. En algunas realizaciones, el citrato de sodio es citrato trisódico.

El pH de la formulación líquida oral de amlodipina de acuerdo con la invención está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6. En algunas realizaciones, el pH de la formulación líquida oral de amlodipina descrita en este documento está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5. En algunas realizaciones, el pH de la formulación líquida oral de amlodipina descrita en este documento está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6. En algunas realizaciones, el pH de la formulación líquida oral de amlodipina descrita en este documento es menos de aproximadamente 4,5, menos de aproximadamente 5, menos de aproximadamente 5,5 o menos de aproximadamente 6. En algunas realizaciones, el pH de la formulación líquida oral de amlodipina descrita en este documento es aproximadamente 4, aproximadamente 4,1, aproximadamente 4,2, aproximadamente 4,3, aproximadamente 4,4, aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,6, aproximadamente 4,7, aproximadamente 4,8, aproximadamente 4,9, aproximadamente 5, aproximadamente 5,1, aproximadamente 5,2, aproximadamente 5,3, aproximadamente 5,4, aproximadamente 5,5, aproximadamente 5,6, aproximadamente 5,7, aproximadamente 5,8, aproximadamente 5,9 o aproximadamente 6. La concentración de tampón en la formulación líquida oral de la invención es aproximadamente 3 mM.

El tampón en la formulación líquida oral de amlodipina descrita en este documento comprende ácido cítrico. El ácido cítrico puede estar presente en aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 1,0 mg/ml en la formulación líquida oral, por ejemplo en aproximadamente 0,1 mg/ml, aproximadamente 0,11 mg/ml, aproximadamente 0,12 mg/ml, aproximadamente 0,13 mg/ml, aproximadamente 0,14 mg/ml, aproximadamente 0,15 mg/ml, aproximadamente 0,16 mg/ml, aproximadamente 0,17 mg/ml, aproximadamente 0,18 mg/ml, aproximadamente 0,19 mg/ml, aproximadamente 0,2 mg/ml, aproximadamente 0,21 mg/ml, aproximadamente 0,22 mg/ml, aproximadamente 0,23 mg/ml, aproximadamente 0,24 mg/ml, aproximadamente 0,25 mg/ml, aproximadamente 0,26 mg/ml, aproximadamente 0,27 mg/ml, aproximadamente 0,28 mg/ml, aproximadamente 0,29 mg/ml, aproximadamente 0,3 mg/ml, aproximadamente 0,31 mg/ml, aproximadamente 0,32 mg/ml, aproximadamente 0,33 mg/ml, aproximadamente 0,34 mg/ml, aproximadamente 0,35 mg/ml, aproximadamente 0,36 mg/ml, aproximadamente 0,37 mg/ml, aproximadamente 0,38 mg/ml, aproximadamente 0,39 mg/ml, aproximadamente 0,4 mg/ml, aproximadamente 0,41 mg/ml, aproximadamente 0,42 mg/ml, aproximadamente 0,43 mg/ml, aproximadamente 0,44 mg/ml, aproximadamente 0,45 mg/ml, aproximadamente 0,46 mg/ml, aproximadamente 0,47 mg/ml, aproximadamente 0,48 mg/ml, aproximadamente 0,49 mg/ml, aproximadamente 0,5 mg/ml, aproximadamente 0,51 mg/ml, aproximadamente 0,52 mg/ml, aproximadamente 0,53 mg/ml, aproximadamente 0,54 mg/ml, aproximadamente 0,55 mg/ml, aproximadamente 0,56 mg/ml, aproximadamente 0,57 mg/ml, aproximadamente 0,58 mg/ml, aproximadamente 0,59 mg/ml, aproximadamente 0,6 mg/ml, aproximadamente 0,61 mg/ml, aproximadamente 0,62 mg/ml, aproximadamente 0,63 mg/ml, aproximadamente 0,64 mg/ml, aproximadamente 0,65 mg/ml, aproximadamente 0,66 mg/ml, aproximadamente 0,67 mg/ml, aproximadamente 0,68 mg/ml, aproximadamente 0,69 mg/ml, aproximadamente 0,7 mg/ml, aproximadamente 0,71 mg/ml, aproximadamente 0,72 mg/ml, aproximadamente 0,73 mg/ml, aproximadamente 0,74 mg/ml, aproximadamente 0,75 mg/ml, aproximadamente 0,76 mg/ml, aproximadamente 0,77 mg/ml, aproximadamente 0,78 mg/ml, aproximadamente 0,79 mg/ml, aproximadamente 0,8 mg/ml, aproximadamente 0,81 mg/ml, aproximadamente 0,82 mg/ml, aproximadamente 0,83 mg/ml, aproximadamente 0,84 mg/ml, aproximadamente 0,85 mg/ml, aproximadamente 0,86 mg/ml, aproximadamente 0,87 mg/ml, aproximadamente 0,88 mg/ml, aproximadamente 0,89 mg/ml, aproximadamente 0,9 mg/ml, aproximadamente 0,91 mg/ml, aproximadamente 0,92 mg/ml, aproximadamente 0,93 mg/ml, aproximadamente 0,94 mg/ml, aproximadamente 0,95 mg/ml, aproximadamente 0,96 mg/ml, aproximadamente 0,97 mg/ml, aproximadamente 0,98 mg/ml, aproximadamente 0,99 mg/ml, o aproximadamente 1,0 mg/ml en la formulación líquida oral. El ácido cítrico puede estar presente en aproximadamente 5,0 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml en la formulación líquida oral, por ejemplo, en aproximadamente 5,0 mg/ml, aproximadamente 5,5 mg/ml, aproximadamente 6,0 mg/ml, aproximadamente 6,5 mg/ml, aproximadamente 7,0 mg/ml, aproximadamente 7,5 mg/ml, aproximadamente 8,0 mg/ml, aproximadamente 8,5 mg/ml, aproximadamente 9,0 mg/ml, aproximadamente 9,5 mg/ml, aproximadamente 10,0 mg/ml, aproximadamente 10,5 mg/ml, aproximadamente 11,0 mg/ml, aproximadamente 11,5 mg/ml, aproximadamente 12,0 mg/ml, aproximadamente 12,5 mg/ml, aproximadamente 13,0 mg/ml, aproximadamente 13,5 mg/ml, aproximadamente 14,0 mg/ml, aproximadamente 14,5 mg/ml o aproximadamente 15,0 mg/ml en la formulación líquida oral.

El ácido cítrico puede estar presente en aproximadamente 1% p/p hasta aproximadamente 45% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral, por ejemplo en aproximadamente 1% p/p, aproximadamente 1,1% p/p, aproximadamente 1,2% p/p, aproximadamente 1,3% p/p, aproximadamente 1,4% p/p, aproximadamente 1,5% p/p, aproximadamente 1,6% p/p, aproximadamente 1,7% p/p, aproximadamente 1,8% p/p, aproximadamente 1,9% p/p, aproximadamente 2% p/p, aproximadamente 2,1% p/p, aproximadamente 2,2% p/p, aproximadamente 2,3% p/p, aproximadamente 2,4% p/p, aproximadamente 2,5% p/p, aproximadamente 2,6% p/p, aproximadamente 2,7% p/p, aproximadamente 2,8% p/p, aproximadamente 2,9% p/p, aproximadamente 3% p/p, aproximadamente 3,1 % p/p, aproximadamente 3,2% p/p, aproximadamente 3,3% p/p, aproximadamente 3,4% p/p, aproximadamente 3,5% p/p, aproximadamente 3,6% p/p, aproximadamente 3,7% p/p, aproximadamente 3,8% p/p, aproximadamente 3,9% p/p, aproximadamente 4% p/p, aproximadamente 4,1% p/p, aproximadamente 4,2% p/p, aproximadamente 4,3% p/p, aproximadamente 4,4% p/p, aproximadamente 4,5% p/p, aproximadamente 4,6% p/p, aproximadamente 4,7% p/p, aproximadamente 4,8% p/p, aproximadamente 4,9% p/p, aproximadamente 5% p/p, aproximadamente 6% p/p, aproximadamente 7% p/p, aproximadamente 8% p/p, aproximadamente 9% p/p, aproximadamente 10% p/p, aproximadamente 11% p/p, aproximadamente 12% p/p, aproximadamente 13% p/p, aproximadamente 14% p/p, aproximadamente 15% p/p, aproximadamente 16% p/p, aproximadamente 17% p/p, aproximadamente 18% p/p, aproximadamente 19% p/p, aproximadamente 20% p/p, aproximadamente 21% p/p, aproximadamente 22% p/p, aproximadamente 23% p/p, aproximadamente 24% p/p, aproximadamente 25% p/p, aproximadamente 26% p/p, aproximadamente 27% p/p, aproximadamente 28% p/p, aproximadamente 29% p/p, aproximadamente 30% p/p, aproximadamente 31% p/p, aproximadamente 32% p/p, aproximadamente 33% p/p, aproximadamente 34% p/p, aproximadamente 35% p/p, aproximadamente 36% p/p, aproximadamente 37% p/p, aproximadamente 38% p/p, aproximadamente 39% p/p, aproximadamente 40% p/p, aproximadamente 41% p/p, aproximadamente 42% p/p, aproximadamente 43% p/p, aproximadamente 44% p/p, o aproximadamente 45% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. El ácido cítrico puede estar presente en aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 20% p/p, o en aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 1,5% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.

La formulación líquida oral de amlodipina puede comprender además citrato de sodio. El citrato de sodio puede estar presente en aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 1,0 mg/ml, por ejemplo en aproximadamente 0,1 mg/ml, aproximadamente 0,11 mg/ml, aproximadamente 0,12 mg/ml, aproximadamente 0,13 mg/ml, aproximadamente 0,14 mg/ml, aproximadamente 0,15 mg/ml, aproximadamente 0,16 mg/ml, aproximadamente 0,17 mg/ml, aproximadamente 0,18 mg/ml, aproximadamente 0,19 mg/ml, aproximadamente 0,2 mg/ml, aproximadamente 0,21 mg/ml, aproximadamente 0,22 mg/ml, aproximadamente 0,23 mg/ml, aproximadamente 0,24 mg/ml, aproximadamente 0,25 mg/ml, aproximadamente 0,26 mg/ml, aproximadamente 0,27 mg/ml, aproximadamente 0,28 mg/ml, aproximadamente 0,29 mg/ml, aproximadamente 0,3 mg/ml, aproximadamente 0,31 mg/ml, aproximadamente 0,32 mg/ml, aproximadamente 0,33 mg/ml, aproximadamente 0,34 mg/ml, aproximadamente 0,35 mg/ml, aproximadamente 0,36 mg/ml, aproximadamente 0,37 mg/ml, aproximadamente 0,38 mg/ml, aproximadamente 0,39 mg/ml, aproximadamente 0,4 mg/ml, aproximadamente 0,41 mg/ml, aproximadamente 0,42 mg/ml, aproximadamente 0,43 mg/ml, aproximadamente 0,44 mg/ml, aproximadamente 0,45 mg/ml, aproximadamente 0,46 mg/ml, aproximadamente 0,47 mg/ml, aproximadamente 0,48 mg/ml, aproximadamente 0,49 mg/ml, aproximadamente 0,5 mg/ml, aproximadamente 0,51 mg/ml, aproximadamente 0,52 mg/ml, aproximadamente 0,53 mg/ml, aproximadamente 0,54 mg/ml, aproximadamente 0,55 mg/ml, aproximadamente 0,56 mg/ml, aproximadamente 0,57 mg/ml, aproximadamente 0,58 mg/ml, aproximadamente 0,59 mg/ml, aproximadamente 0,6 mg/ml, aproximadamente 0,61 mg/ml, aproximadamente 0,62 mg/ml, aproximadamente 0,63 mg/ml, aproximadamente 0,64 mg/ml, aproximadamente 0,65 mg/ml, aproximadamente 0,66 mg/ml, aproximadamente 0,67 mg/ml, aproximadamente 0,68 mg/ml, aproximadamente 0,69 mg/ml, aproximadamente 0,7 mg/ml, aproximadamente 0,71 mg/ml, aproximadamente 0,72 mg/ml, aproximadamente 0,73 mg/ml, aproximadamente 0,74 mg/ml, aproximadamente 0,75 mg/ml, aproximadamente 0,76 mg/ml, aproximadamente 0,77 mg/ml, aproximadamente 0,78 mg/ml, aproximadamente 0,79 mg/ml, aproximadamente 0,8 mg/ml, aproximadamente 0,81 mg/ml, aproximadamente 0,82 mg/ml, aproximadamente 0,83 mg/ml, aproximadamente 0,84 mg/ml, aproximadamente 0,85 mg/ml, aproximadamente 0,86 mg/ml, aproximadamente 0,87 mg/ml, aproximadamente 0,88 mg/ml, aproximadamente 0,89 mg/ml, aproximadamente 0,9 mg/ml, aproximadamente 0,91 mg/ml, aproximadamente 0,92 mg/ml, aproximadamente 0,93 mg/ml, aproximadamente 0,94 mg/ml, aproximadamente 0,95 mg/ml, aproximadamente 0,96 mg/ml, aproximadamente 0,97 mg/ml, aproximadamente 0,98 mg/ml, aproximadamente 0,99 mg/ml, o aproximadamente 1,0 mg/ml en la formulación líquida oral. El citrato de sodio puede estar presente en aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 20% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral, por ejemplo, en aproximadamente 1% p/p, aproximadamente 1,1% p/p, aproximadamente 1,2% p/p, aproximadamente 1,3% p/p, aproximadamente 1,4% p/p, aproximadamente 1,5% p/p, aproximadamente 1,6% p/p, aproximadamente 1,7% p/p, aproximadamente 1,8% p/p, aproximadamente 1,9% p/p, aproximadamente 2% p/p, aproximadamente 2,1% p/p, aproximadamente 2,2% p/p, aproximadamente 2,3% p/p, aproximadamente 2,4% p/p, aproximadamente 2,5% p/p, aproximadamente 2,6% p/p, aproximadamente 2,7% p/p, aproximadamente 2,8% p/p, aproximadamente 2,9% p/p, aproximadamente 3% p/p, aproximadamente 3,1 % p/p, aproximadamente 3,2% p/p, aproximadamente 3,3% p/p, aproximadamente 3,4% p/p, aproximadamente 3,5% p/p, aproximadamente 3,6% p/p, aproximadamente 3,7% p/p, aproximadamente 3,8% p/p, aproximadamente 3,9% p/p, aproximadamente 4% p/p, aproximadamente 4,1% p/p, aproximadamente 4,2% p/p, aproximadamente 4,3% p/p, aproximadamente 4,4% p/p, aproximadamente 4,5% p/p, aproximadamente 4,6% p/p, aproximadamente 4,7% p/p, aproximadamente 4,8% p/p, aproximadamente 4,9% p/p, aproximadamente 5% p/p, aproximadamente 6% p/p, aproximadamente 7% p/p, aproximadamente 8% p/p, aproximadamente 9% p/p, aproximadamente 10% p/p, aproximadamente 11% p/p, aproximadamente 12% p/p, aproximadamente 13% p/p, aproximadamente 14% p/p, aproximadamente 15% p/p, aproximadamente 16% p/p, aproximadamente 17% p/p, aproximadamente 18% p/p, aproximadamente 19% p/p, o aproximadamente 20% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. Por ejemplo, el citrato de sodio puede estar presente en aproximadamente 1% p/p hasta aproximadamente 2% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.

Alternativamente, no se agrega citrato de sodio a la formulación.

Auxiliar de suspensión en las formulaciones líquidas orales de amlodipina

Se usa un adyuvante de suspensión o adyuvante de dispersión para evitar la sedimentación de la sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina en la formulación líquida oral.

Los adyuvantes de suspensión adecuados incluyen, entre otros, polímeros tales como 3-butoxi-2-hidroxipropilhidroxietilcelulosa, homopolímeros y copolímeros de acrilamida, homopolímeros y copolímeros de ácido acrílico, alginatos, carboximetilcelulosa (sales de sodio y otras), carboximetilhidroxietilcelulosa, copolímeros de carboxivinilo, celulosa, tal como celulosa microcristalina, combinaciones de celulosa microcristalina con carboximetilcelulosa sódica (tal como Avicel® RC-501, RC-581, RC-591 y CL-611), hidroxietilcelulosa modificada en forma hidrófoba, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil guar hidroxipropil metil celulosa (tal como Benecel K750® o Benecel K1500®), hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, gomas naturales y sus derivados, goma xantana, goma guar, goma arábiga, alcoholes polivinílicos parcial y totalmente hidrolizados, ácido poliacrílico parcialmente neutralizado, polialquilenglicol, gomas polisacáridas, polivinilpirrolidona y sus derivados, almidón y sus derivados, homo y copolímeros de vinilpirrolidona, éteres de celulosa solubles en agua y sus mezclas. Otros adyuvantes de suspensión adecuados incluyen dióxido de silicio, polvo de sílice preparado precipitando vidrio soluble (silicato de sodio) con ácido sulfúrico, que luego se seca y se vende como un polvo fino, alúmina pirógena (hecha de partículas primarias que se sinterizan juntas para formar agregados), arcillas tales como bentonita, laponitas, caolinita, dickita y nacrita, pirofilita, talco, vermiculita, sauconita, saponta, nontronita y montmorillonita, y arcillas de montmorillonita modificadas orgánicamente. El adyuvante de suspensión comprende dióxido de silicio. En alguna realización, el dióxido de silicio es dióxido de silicio coloidal.

La formulación líquida oral de amlodipina descrita en el presente documento comprende adyuvantes de suspensión, tales como dióxido de silicio, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona o combinaciones de los mismos. En las formulaciones líquidas orales de acuerdo con la invención, el adyuvante de suspensión es una combinación de dióxido de silicio e hidroxipropilmetilcelulosa. El dióxido de silicio auxiliar de suspensión está presente en aproximadamente 0,5 mg/ml en la formulación líquida oral. El adyuvante de suspensión hidroxipropil metil celulosa está presente en aproximadamente 7,5 mg/ml en la formulación líquida oral.

El adyuvante de suspensión puede estar presente en aproximadamente 0,4% p/p hasta aproximadamente 6% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral, por ejemplo, en aproximadamente 0,4% p/p, aproximadamente 0,5% p/p, aproximadamente 0,6% p/p, aproximadamente 0,7% p/p, aproximadamente 0,8% p/p, aproximadamente 0,9% p/p, aproximadamente 1% p/p, aproximadamente 1,1% p/p, aproximadamente 1,2% p/p, aproximadamente 1,3% p/p, aproximadamente 1,4% p/p, aproximadamente 1,5% p/p, aproximadamente 1,6% p/p, aproximadamente 1,7% p/p, aproximadamente 1,8% p/p, aproximadamente 1,9% p/p, aproximadamente 2% p/p, aproximadamente 2,1% p/p, aproximadamente 2,2% p/p, aproximadamente 2,3% p/p, aproximadamente 2,4% p/p, aproximadamente 2,5 % p/p, aproximadamente 2,6% p/p, aproximadamente 2,7% p/p, aproximadamente 2,8% p/p, aproximadamente 2,9% p/p, aproximadamente 3% p/p, aproximadamente 3,1% p/p, aproximadamente 3,2% p/p, aproximadamente 3,3% p/p, aproximadamente 3,4% p/p, aproximadamente 3,5% p/p, aproximadamente 3,6% p/p, aproximadamente 3,7% p/p, aproximadamente 3,8% p/p, aproximadamente 3,9% p/p, aproximadamente 4% p/p, aproximadamente 4,1% p/p, aproximadamente 4,2% p/p, aproximadamente 4,3% p/p, aproximadamente 4,4% p/p, aproximadamente 4,5% p/p, aproximadamente 4,6% p/p, aproximadamente 4,7% p/p, aproximadamente 4,8% p/p, aproximadamente 4,9% p/p, aproximadamente 5% p/p, aproximadamente 5,1% p/p, aproximadamente 5,2% p/p, aproximadamente 5,3% p/p, aproximadamente 5,4% p/p, aproximadamente 5,5% p/p, aproximadamente 5,6% p/p, aproximadamente 5,7% p/p, aproximadamente 5,8% p/p, aproximadamente 5,9% p/p, o aproximadamente 6% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.

El adyuvante de suspensión puede estar presente en aproximadamente un 20% p/p a aproximadamente un 50% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral, por ejemplo, en aproximadamente 20% p/p, aproximadamente 20,5% p/p, aproximadamente 21% p/p, aproximadamente 21,5% p/p, aproximadamente 22% p/p, aproximadamente 22,5% p/p, aproximadamente 23% p/p, aproximadamente 23,5% p/p, aproximadamente 24% p/p, aproximadamente 24,5% p/p, aproximadamente 25% p/p, aproximadamente 25,5% p/p, aproximadamente 26% p/p, aproximadamente 26,5% p/p, aproximadamente 27% p/p, aproximadamente 27,5% p/p, aproximadamente 28% p/p, aproximadamente 28,5% p/p, aproximadamente 29% p/p, aproximadamente 29,5% p/p, aproximadamente 30% p/p, aproximadamente 30,5 % p/p, aproximadamente 31% p/p, aproximadamente 31,5% p/p, aproximadamente 32% p/p, aproximadamente 32,5% p/p, aproximadamente 33% p/p, aproximadamente 33,5% p/p, aproximadamente 34% p/p, aproximadamente 34,5% p/p, aproximadamente 35% p/p, aproximadamente 35,5% p/p, aproximadamente 36% p/p, aproximadamente 36,5% p/p, aproximadamente 37% p/p, aproximadamente 37,5% p/p, aproximadamente 38% p/p, aproximadamente 38,5% p/p, aproximadamente 39% p/p, aproximadamente 39,5% p/p, aproximadamente 40% p/p, aproximadamente 41% p/p, aproximadamente 41,5% p/p, aproximadamente 42% p/p, aproximadamente 42,5% p/p, aproximadamente 43% p/p, aproximadamente 43,5% p/p, aproximadamente 44% p/p, aproximadamente 44,5% p/p, aproximadamente 45% p/p, aproximadamente 45,5% p/p, aproximadamente 46% p/p, aproximadamente 46,5% p/p, aproximadamente 47% p/p, aproximadamente 47,5% p/p, aproximadamente 48% p/p, aproximadamente 48,5% p/p, aproximadamente 49% p/p, aproximadamente 49,5% p/p, o aproximadamente 50% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.

El adyuvante de suspensión puede estar presente en aproximadamente un 40% p/p hasta aproximadamente un 85% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral, por ejemplo en aproximadamente 40% p/p, aproximadamente 41% p/p, aproximadamente 42% p/p, aproximadamente 43% p/p, aproximadamente 44% p/p, aproximadamente 45% p/p, aproximadamente 46% p/p, aproximadamente 47% p/p, aproximadamente 48% p/p, aproximadamente 49% p/p, aproximadamente 50% p/p, aproximadamente 51% p/p, aproximadamente 52% p/p, aproximadamente 53% p/p, aproximadamente 54% p/p, aproximadamente 55% p/p, aproximadamente 56% p/p, aproximadamente 57% p/p, aproximadamente 58% p/p, aproximadamente 59% p/p, aproximadamente 60% p/p, aproximadamente 61 % p/p, aproximadamente 62% p/p, aproximadamente 63% p/p, aproximadamente 64% p/p, aproximadamente 65% p/p, aproximadamente 66% p/p, aproximadamente 67% p/p, aproximadamente 68% p/p, aproximadamente 69% p/p, aproximadamente 70% p/p, aproximadamente 71% p/p, aproximadamente 72% p/p, aproximadamente 73% p/p, aproximadamente 74% p/p, aproximadamente 75% p/p, aproximadamente 76% p/p, aproximadamente 77% p/p, aproximadamente 78% p/p, aproximadamente 79% p/p, aproximadamente 80% p/p, aproximadamente 81% p/p, aproximadamente 82% p/p, aproximadamente 83% p/p, aproximadamente 84% p/p, o aproximadamente 85% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.

El adyuvante de suspensión puede estar presente en aproximadamente un 35% p/p a aproximadamente un 55% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral, por ejemplo en aproximadamente 35% p/p, aproximadamente 36% p/p, aproximadamente 37% p/p, aproximadamente 38% p/p, aproximadamente 39% p/p, aproximadamente 40% p/p, aproximadamente 41% p/p, aproximadamente 42% p/p, aproximadamente 43% p/p, aproximadamente 44% p/p, aproximadamente 45% p/p, aproximadamente 46% p/p, aproximadamente 47% p/p, aproximadamente 48% p/p, aproximadamente 49% p/p, aproximadamente 50% p/p, aproximadamente 51% p/p, aproximadamente 52% p/p, aproximadamente 53% p/p, aproximadamente 54% p/p, o aproximadamente 55% p/p de la sólidos en la formulación líquida oral.

Agente antiespumante en las formulaciones líquidas orales de amlodipina

Los agentes antiespumantes son aditivos químicos que reducen y dificultan la formación de espuma en la preparación de una formulación líquida oral. Los términos agente antiespumante y antiespumante se utilizan a menudo indistintamente. Los agentes comúnmente usados son aceites insolubles, polidimetilsiloxanos (por ejemplo, simeticona) y otras siliconas, ciertos alcoholes, estearatos y glicoles. La simeticona está disponible como material puro (100%) y en combinación con otros excipientes para facilitar la dispersión y manipulación. Los productos comunes que contienen simeticona incluyen NuSil MED-342 (30% p/p de simeticona, sólida), NuSil Med-340, Med-346 y Med-347 (100% de silicona, líquida), Dow Corning® Q7-2587, 7-9245 y Medical Antifoam C (emulsión de simeticona al 30%). El aditivo se usa para prevenir la formación de espuma o se agrega para romper la espuma ya formada. Los agentes antiespumantes reducen la formación de espuma en la preparación de una formulación líquida oral que puede resultar en la coagulación de dispersiones acuosas.

De acuerdo con la invención, la formulación líquida oral de amlodipina descrita en el presente documento comprende un agente antiespumante. El agente antiespumante es simeticona y está presente en aproximadamente 0,15 mg/ml en la formulación líquida oral. El agente antiespumante puede estar presente en aproximadamente 0,1% p/p hasta aproximadamente 7% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral, por ejemplo en aproximadamente 0,1% p/p, aproximadamente 0,2% p/p, aproximadamente 0,3% p/p, aproximadamente 0,4% p/p, aproximadamente 0,5% p/p, aproximadamente 0,6% p/p, aproximadamente 0,7% p/p, aproximadamente 0,8% p/p, aproximadamente 0,9% p/p, aproximadamente 1% p/p, aproximadamente 1,1% p/p, aproximadamente 1,2% p/p, aproximadamente 1,3% p/p, aproximadamente 1,4% p/p, aproximadamente 1,5% p/p, aproximadamente 1,6% p/p, aproximadamente 1,7% p/p, aproximadamente 1,8% p/p, aproximadamente 1,9% p/p, aproximadamente 2% p/p, aproximadamente 2,1% p/p, aproximadamente 2,2 % p/p, aproximadamente 2,3% p/p, aproximadamente 2,4% p/p, aproximadamente 2,5% p/p, aproximadamente 2,6% p/p, aproximadamente 2,7% p/p, aproximadamente 2,8% p/p, aproximadamente 2,9% p/p, aproximadamente 3% p/p, aproximadamente 3,1% p/p, aproximadamente 3,2% p/p, aproximadamente 3,3% p/p, aproximadamente 3,4% p/p, aproximadamente 3,5% p/p, aproximadamente 3,6% p/p, aproximadamente 3,7% p/p, aproximadamente 3,8% p/p, aproximadamente 3,9% p/p, aproximadamente 4% p/p, aproximadamente 4,1% p/p, aproximadamente 4,2% p/p, aproximadamente 4,3% p/p, aproximadamente 4,4% p/p, aproximadamente 4,5% p/p, aproximadamente 4,6% p/p, aproximadamente 4,7% p/p, aproximadamente 4,8% p/p, aproximadamente 4,9% p/p, aproximadamente 5% p/p, aproximadamente 5,1% p/p, aproximadamente 5,2% p/p, aproximadamente 5,3% p/p, aproximadamente 5,4% p/p, aproximadamente 5,5% p/p, aproximadamente 5,6% p/p, aproximadamente 5,7% p/p, aproximadamente 5,8% p/p, aproximadamente 5,9% p/p, aproximadamente 6% p/p, aproximadamente 6,1% p/p, aproximadamente 6,2% p/p, aproximadamente 6,3% p/p, a aproximadamente 6,4% p/p, aproximadamente 6,5% p/p, aproximadamente 6,6% p/p, aproximadamente 6,7% p/p, aproximadamente 6,8% p/p, aproximadamente 6,9% p/p, o aproximadamente 7% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.

Tensioactivos en las formulaciones líquidas orales de amlodipina

Los tensioactivos son compuestos que reducen la tensión superficial (o tensión interfacial) entre dos líquidos o entre un líquido y un sólido. Más comúnmente, los tensioactivos se clasifican de acuerdo con el grupo de cabeza polar. Un tensioactivo no iónico no tiene grupos cargados en su cabeza. La cabeza de un tensioactivo iónico tiene una carga neta positiva o negativa. Si la carga es negativa, el tensioactivo se denomina más específicamente aniónico; si la carga es positiva, se denomina catiónico. Si un tensioactivo contiene una cabeza con dos grupos cargados de manera opuesta, se denomina zwiteriónico. Los tensioactivos aniónicos contienen grupos funcionales aniónicos en su cabeza, tales como sulfato, sulfonato, fosfato y carboxilatos. Los alquil sulfatos prominentes incluyen lauril sulfato de amonio, lauril sulfato de sodio (dodecil sulfato de sodio, SLS o SDS) y los alquil éter sulfatos relacionados, laureth sulfato de sodio (lauril éter sulfato de sodio o SLES), y mirret sulfato de sodio. Otros incluyen: docusato (dioctil sulfosuccinato de sodio), perfluorooctanosulfonato (PFOS), perfluorobutanosulfonato, fosfatos de alquil-aril éter, fosfatos de alquil éter. Los tensioactivos catiónicos incluyen aminas primarias, secundarias o terciarias dependientes del pH tales como diclorhidrato de octenidina; y sales de amonio cuaternario cargadas permanentemente tales como bromuro de cetrimonio (CTAB), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de benzalconio (BAC), cloruro de bencetonio (BZT), cloruro de dimetildioctadecilamonio y bromuro de dioctadecildimetilamonio (DODAB). Los tensioactivos zwiteriónicos (anfóteros) tienen centros catiónicos y aniónicos unidos a la misma molécula. La parte catiónica se basa en aminas primarias, secundarias o terciarias o cationes de amonio cuaternario. La parte aniónica puede ser más variable e incluir sulfonatos, como en las sultaínas CHAPS (3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato) y cocamidopropil hidroxisultaína. Las betaínas como la cocamidopropil betaína tienen un carboxilato con el amonio. Los tensioactivos zwiteriónicos biológicos más comunes tienen un anión fosfato con una amina o amonio, tal como los fosfolípidos fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina y esfingomielinas. Los tensioactivos no iónicos incluyen alcoholes grasos, alcohol cetílico, alcohol estearílico y alcohol cetoestearílico y alcohol oleílico. También se utilizan como tensioactivos no iónicos los éteres de alquilo de polietilenglicol (tales como éter monododecílico de octaetilenglicol, éter monododecílico de pentaetilenglicol), éteres de alquilo de polipropilenglicol, alquil éteres de glucósido (tales como decilglucósido, laurilglucósido, octilglucósido), octilfenil éteres de polietilenglicol (tales como Triton X-100), alquilfenil éteres de polietilenglicol (tales como nonoxinol-9), alquil ésteres de glicerol (tales como laurato de glicerilo), alquil ésteres de polioxietilenglicol y sorbitán (tales como polisorbato), alquil ésteres de sorbitán (tales como Spans), cocamida MEA, cocamida DEA, óxido de dodecil dimetilamina, copolímeros de bloque de polietilenglicol y polipropilenglicol (tales como poloxámeros) y amina de sebo polietoxilada (POEA). Los tensioactivos más comúnmente utilizados son los ésteres de ácidos grasos de polietoxilatos de sorbitán, es decir, polisorbato 20 y polisorbato 80. Los dos difieren solo en la longitud de la cadena alifática que imparte carácter hidrófobo a las moléculas, C-12 y C-18, respectivamente. El polisorbato 80 es más tensioactivo y tiene una concentración micelar crítica más baja que el polisorbato 20.

De acuerdo con la invención, la formulación líquida oral de amlodipina descrita en el presente documento comprende un tensioactivo. El tensioactivo es polisorbato 80 y está presente en aproximadamente 1,0 mg/ml en la formulación líquida oral. El tensioactivo puede estar presente en aproximadamente 1% p/p hasta aproximadamente 15% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral, por ejemplo en aproximadamente 1%, aproximadamente 1,5%, aproximadamente 2%, aproximadamente 2,5%, aproximadamente 3%, aproximadamente 3,5%, aproximadamente 4%, aproximadamente 4,5%, aproximadamente 5%, aproximadamente 5,5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 6,5%, aproximadamente 7%, aproximadamente 7,5%, aproximadamente 8%, aproximadamente 8,5%, aproximadamente 9%, aproximadamente 9,5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 10,5%, aproximadamente 11%, aproximadamente 11,5%, aproximadamente 12%, aproximadamente 12,5%, aproximadamente 13%, aproximadamente 13,5%, aproximadamente 14%, aproximadamente 14,5% o aproximadamente 15% de los sólidos en la formulación líquida oral.

El tensioactivo puede estar presente en aproximadamente 1% p/p hasta aproximadamente 5% p/p de los sólidos en la formulación líquida oral, por ejemplo, en aproximadamente 1%, aproximadamente 1,1%, aproximadamente 1,2%, aproximadamente 1,3%, aproximadamente 1,4%, aproximadamente 1,5%, aproximadamente 1,6%, aproximadamente 1,7%, aproximadamente 1,8%, aproximadamente 1,9%, aproximadamente 2%, aproximadamente 2,1%, aproximadamente 2,2%, aproximadamente 2,3%, aproximadamente 2,4%, aproximadamente 2,5%, aproximadamente 2,6%, aproximadamente 2,7%, aproximadamente 2,8%, aproximadamente 2,9%, aproximadamente 3%, aproximadamente 3,1%, aproximadamente 3,2%, aproximadamente 3,3%, aproximadamente 3,4%, aproximadamente 3,5%, aproximadamente 3,6%, aproximadamente 3,7%, aproximadamente 3,8%, aproximadamente 3,9%, aproximadamente 4%, aproximadamente 4,1%, aproximadamente 4,2%, aproximadamente 4,3%, aproximadamente 4,4%, aproximadamente 4,5%, aproximadamente 4,6%, aproximadamente 4,7%, aproximadamente 4,8%, aproximadamente 4,9% o aproximadamente 5% de los sólidos en la formulación líquida oral.

Excipientes adicionales

En realizaciones adicionales, la formulación líquida oral de amlodipina descrita en el presente documento comprende excipientes adicionales que incluyen, entre otros, agentes saborizantes, agentes colorantes y espesantes. Excipientes adicionales tales como agentes de carga, agentes de tonicidad y agentes quelantes están dentro del alcance de las realizaciones.

En otra realización, la formulación líquida oral de amlodipina comprende un agente saborizante o saborizante para mejorar el sabor o sabor de la formulación en forma líquida. Los agentes saborizantes naturales o sintéticos adecuados se pueden seleccionar de libros de referencia estándar, por ejemplo, Handbook of Flavor Ingredients de Fenaroli, 3a edición (1995). Ejemplos no limitativos de sabores naturales adecuados, algunos de los cuales pueden simularse fácilmente con agentes sintéticos o combinaciones de los mismos, incluyen almendra, anís, manzana, albaricoque, bergamota, mora, grosella negra, arándano, cacao, caramelo, cereza, canela, clavo, café, cilantro, arándano agrio, comino, eneldo, eucalipto, hinojo, higo, jengibre, uva, pomelo, guayaba, lúpulo, limón, regaliz, lima, malta, mandarina, melaza, nuez moscada, bayas mixtas, naranja, melocotón, pera, menta, piña, frambuesa, rosa, menta verde, fresa, tangerina, té, vainilla, gaulteria, etc.. Los agentes saborizantes actualmente preferidos incluyen anís, canela, cacao, naranja, menta, cereza (en particular cereza silvestre), uva, chicle, vainilla y bayas mixtas. Los agentes saborizantes se pueden usar solos o en combinaciones de dos o más. En determinadas realizaciones, la formulación líquida oral de amlodipina comprende un agente saborizante.

En realizaciones adicionales, la formulación líquida oral de amlodipina comprende un agente colorante con fines de identidad y/o estéticos. Los agentes colorantes adecuados incluyen ilustrativamente FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Red No. 40, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, FD&C Green No. 5, FD&C Orange No. 5, caramelo, óxido férrico y mezclas de los mismos.

Los espesantes imparten viscosidad o peso a las formas líquidas resultantes de la formulación de amlodipina descrita en el presente documento. Los ejemplos de espesantes incluyen dextrina, derivados de celulosa (carboximetilcelulosa y sus sales, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, hipromelosa y similares) almidones, pectina, polietilenglicol, óxido de polietileno, trehalosa, ciertos silicatos (silicato de magnesio y aluminio, silicato de aluminio, etc.) tales como Veegum, Bentonita y Caolín) y ciertas gomas (goma xantana, goma de algarrobo, etc.). En determinadas realizaciones, la formulación líquida oral de amlodipina comprende un espesante.

En realizaciones adicionales, la formulación líquida de amlodipina no comprende glicerol que puede causar dolor de cabeza, malestar estomacal y diarrea.

Se contemplan excipientes adicionales en las realizaciones de la formulación líquida oral de amlodipina. Estos excipientes adicionales se seleccionan basándose en la función y compatibilidad con las formulaciones líquidas de amlodipina descritas en este documento y se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Decimonovena edición (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Nueva York, NY: Marcel Decker 1980); y sistemas de administración de fármacos y formas de dosificación farmacéutica, séptima edición (Lippincott Williams & Wilkins 1999).

Estabilidad

Las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento son estables en diversas condiciones de almacenamiento, incluidas las condiciones refrigeradas, ambientales y aceleradas. Estable como se usa en este documento se refiere a formulaciones líquidas orales de amlodipina que tienen aproximadamente 95% o más de la cantidad inicial de amlodipina y/o aproximadamente 5% p/p o menos impurezas totales o sustancias relacionadas al final de un período de almacenamiento dado. En alguna realización, la impureza es impureza A de amlodipina USP (impureza D AKA EP):

El porcentaje de impurezas se calcula a partir de la cantidad de impurezas en relación con la cantidad de amlodipina. La estabilidad se evalúa mediante HPLC o cualquier otro método de prueba conocido. Las formulaciones líquidas orales estables de amlodipina tienen aproximadamente 5% p/p de impurezas totales u otras sustancias relacionadas, preferiblemente aproximadamente 4% p/p, aproximadamente 3% p/p, aproximadamente 2,5% p/p, aproximadamente 2% p/p, aproximadamente 1,5% p/p, aproximadamente 1% p/p, o aproximadamente 0,5% p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas. De acuerdo con la invención, las formulaciones líquidas orales estables de amlodipina tienen aproximadamente un 5% p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas.

En condiciones refrigeradas, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento son estables durante al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 12 meses, al menos 15 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 30 meses y al menos 36 meses. En algunas realizaciones, la condición refrigerada es de 5 ± 5 °C. La condición de refrigeración puede ser aproximadamente 0 °C, aproximadamente 0,1 °C, aproximadamente 0,2 °C, aproximadamente 0,3 °C, aproximadamente 0,4 °C, aproximadamente 0,5 °C, aproximadamente 0,6 °C, aproximadamente 0,7 °C, aproximadamente 0,8 °C, aproximadamente 0,9 °C, aproximadamente 1 °C, aproximadamente 1,1 °C. aproximadamente 1,2 °C, aproximadamente 1,3 °C, aproximadamente 1,4 °C, aproximadamente 1,5 °C, aproximadamente 1,6 °C, aproximadamente 1,7 °C, aproximadamente 1,8 °C, aproximadamente 1,9 °C, aproximadamente 2 °C, aproximadamente 2,1 °C, aproximadamente 2,2 °C, aproximadamente 2,3 °C, aproximadamente 2,4 °C, aproximadamente 2,5 °C, aproximadamente 2,6 °C, aproximadamente 2,7 °C, aproximadamente 2,8 °C, aproximadamente 2,9 °C, aproximadamente 3 °C, aproximadamente 3,1 °C. aproximadamente 3,2 °C, aproximadamente 3,3 °C, aproximadamente 3,4 °C, aproximadamente 3,5 °C, aproximadamente 3,6 °C, aproximadamente 3,7 °C, aproximadamente 3,8 °C, aproximadamente 3,9 °C, aproximadamente 4 °C, aproximadamente 4,1 °C, aproximadamente 4,2 °C, aproximadamente 4,3 °C, aproximadamente 4,4 °C, aproximadamente 4,5 °C, aproximadamente 4,6 °C, aproximadamente 4,7 °C, aproximadamente 4,8 °C, aproximadamente 4,9 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 5,1 °C. aproximadamente 5,2 °C, aproximadamente 5,3 °C, aproximadamente 5,4 °C, aproximadamente 5,5 °C, aproximadamente 5,6 °C, aproximadamente 5,7 °C, aproximadamente 5,8 °C, aproximadamente 5,9 °C, aproximadamente 6 °C, aproximadamente 6,1 °C, aproximadamente 6,2 °C, aproximadamente 6,3 °C, aproximadamente 6,4 °C, aproximadamente 6,5 °C, aproximadamente 6,6 °C, aproximadamente 6,7 °C, aproximadamente 6,8 °C, aproximadamente 6,9 °C, aproximadamente t 7 °C, aproximadamente 7,1 °C, aproximadamente 7,2 °C, aproximadamente 7,3 °C, aproximadamente 7,4 °C, aproximadamente 7,5 °C, aproximadamente 7,6 °C, aproximadamente 7,7 °C, aproximadamente 7,8 °C, aproximadamente 7,9 °C, aproximadamente 8 °C, aproximadamente 8,1 °C, aproximadamente 8,2 °C, aproximadamente 8,3 °C, aproximadamente 8,4 °C, aproximadamente 8,5 °C, aproximadamente 8,6 °C, aproximadamente 8,7 °C, aproximadamente 8,8 °C, aproximadamente 8,9 °C, aproximadamente 9 °C, aproximadamente 9,1 °C. aproximadamente 9,2 °C, aproximadamente 9,3 °C, aproximadamente 9,4 °C, aproximadamente 9,5 °C, aproximadamente

aproximadamente 10 °C. En condiciones aceleradas, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento pueden ser estables durante al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 7 meses, al menos 8 meses, al menos 9 meses, al menos 10 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. Las condiciones aceleradas para las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento incluyen temperaturas que están en o por encima de los niveles ambientales (25 ± 5 °C). En algunos casos, una condición acelerada es aproximadamente a 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C o aproximadamente 60 °C. Las condiciones aceleradas para las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento también incluyen la humedad relativa (HR) que está en o por encima de los niveles ambientales (55 ± 10% de HR). En otros casos, una condición acelerada está por encima del 55% de HR, aproximadamente 65% de HR, aproximadamente 70% de HR, aproximadamente 75% de HR o aproximadamente 80% de HR. En otros casos, una condición acelerada es de aproximadamente 40 °C o 60 °C a humedad ambiental. En otros casos más, una condición acelerada es de aproximadamente 40 °C a 75 ± 5% de humedad relativa.

La formulación líquida oral de amlodipina puede ser estable entre aproximadamente 5 ± 5 °C y aproximadamente 25 ± 5 °C durante al menos 12 meses. En algunas realizaciones, la formulación líquida oral de amlodipina es estable a aproximadamente 5 ± 5 °C durante al menos 12 meses, o durante al menos 24 meses. La formulación líquida oral de amlodipina puede ser estable a aproximadamente 25 ± 5 °C durante al menos 12 meses, o durante al menos 24 meses.

Kits y artículos de fabricación

Para las formulaciones líquidas de amlodipina descritas en el presente documento, también se describen kits y artículos de fabricación. Dichos kits pueden comprender un portador, paquete o contenedor que está compartimentado para recibir uno o más contenedores tales como viales, tubos y similares, cada uno de los contenedores comprende uno de los elementos separados que se utilizarán en un método descrito en el presente documento que incluye una formulación líquida de amlodipina. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los recipientes se pueden formar a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico.

Un kit comprenderá típicamente uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de varios materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y de usuario para una formulación líquida de amlodipina descrita en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero no se limitan a, tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; etiquetas de portador, empaque, recipiente, vial y/o tubo que enumeran el contenido y/o las instrucciones de uso, y los prospectos del empaque con instrucciones de uso asociadas con una formulación líquida de amlodipina. Por lo general, también se incluirá un conjunto de instrucciones.

Puede haber una etiqueta en el recipiente o asociada con él. Una etiqueta puede estar en un contenedor cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están adheridos, moldeados o grabados en el contenedor mismo; una etiqueta se puede asociar con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que también contiene el recipiente, por ejemplo, como un prospecto del empaque. Se puede utilizar una etiqueta para indicar que el contenido se utilizará para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta también puede indicar instrucciones de uso del contenido, tal como en los métodos descritos en este documento.

Método de fabricación

En el presente documento se describe un proceso para preparar una formulación líquida oral estable de amlodipina. En algunas realizaciones, la formulación líquida oral estable de amlodipina está en forma de suspensión. En algunas realizaciones, la formulación líquida oral estable de amlodipina comprende una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina que es muy poco soluble en un medio acuoso. En algunas realizaciones, la formulación líquida oral estable de amlodipina comprende una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina que es prácticamente insoluble en un medio acuoso.

En el presente documento se describe un proceso para preparar una formulación líquida oral estable de amlodipina, comprendiendo el proceso mezclar una primera mezcla con una segunda mezcla; comprendiendo la primera mezcla: una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina; opcionalmente, una sal que comprende los contra iones de una sal soluble en agua de amlodipina y un agente formador de sal; uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en conservantes y tensioactivos; y agua; y la segunda mezcla comprende: un tampón; opcionalmente uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes saborizantes, agentes edulcorantes, adyuvantes de suspensiones y agentes antiespumantes; y agua. En algunas realizaciones, la primera mezcla comprende una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina; un conservante; un tensioactivo; y agua. En algunas realizaciones, la primera mezcla comprende una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina; un conservante; y agua. En algunas realizaciones, la primera mezcla se obtiene mediante un proceso que comprende agregar agua a un primer recipiente; agregar una sal soluble en agua de amlodipina al primer recipiente; agregar un agente formador de sal al primer recipiente; agregar un conservante; agregar opcionalmente un tensioactivo al primer recipiente; y agitar hasta que precipite sustancialmente una nueva sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina. En algunas realizaciones, la segunda mezcla comprende un tampón; opcionalmente un agente saborizante; un agente edulcorante; adyuvantes de suspensiones; un agente antiespumante; y agua. En algunas realizaciones, la segunda mezcla se obtiene mediante un proceso que comprende agregar agua a un segundo recipiente; agregar un tampón a un segundo recipiente; agregar un agente edulcorante a un segundo recipiente; agregar opcionalmente un agente saborizante a un segundo recipiente; agregar un agente antiespumante a un segundo recipiente; agregar ayudas de suspensión a un segundo recipiente; y agitar. En algunas realizaciones, el conservante es benzoato de sodio y el tampón es un tampón de citrato. En algunas realizaciones, el conservante es un parabeno o una mezcla de parabenos y el tampón es un tampón de fosfato.

En el presente documento se describe un proceso para preparar una formulación líquida oral estable de amlodipina, comprendiendo el proceso mezclar una primera mezcla con una segunda mezcla; comprendiendo la primera mezcla: benzoato de amlodipina; benzoato de sodio; opcionalmente besilato de sodio; opcionalmente polisorbato 80; y agua; y la segunda mezcla que comprende: ácido cítrico; citrato de sodio; sucralosa; opcionalmente un agente saborizante; hidroxipropil metilcelulosa; simeticona; dióxido de silicio; y agua. En algunas realizaciones, la primera mezcla se obtiene mediante un proceso que comprende agregar agua a un primer recipiente que no es de acero inoxidable; agregar besilato de amlodipina al primer recipiente; agregar benzoato de sodio al primer recipiente; agregar opcionalmente polisorbato 80 al primer recipiente; y agitar hasta que precipite sustancialmente benzoato de amlodipina. En algunas realizaciones, la segunda mezcla se obtiene mediante un proceso que comprende agregar agua a un segundo recipiente; agregar ácido cítrico al segundo recipiente; agregar citrato de sodio al segundo recipiente; agregar sucralosa al segundo recipiente; agregar opcionalmente un agente saborizante al segundo recipiente; agregar hidroxipropilmetilcelulosa al segundo recipiente; agregar simeticona al segundo recipiente; agregar dióxido de silicio al segundo recipiente; y agitar.

En el presente documento se describe un proceso para preparar una formulación líquida oral estable de amlodipina, comprendiendo el proceso mezclar una primera mezcla con una segunda mezcla; comprendiendo la primera mezcla: benzoato de amlodipina; benzoato de sodio; polisorbato 80; opcionalmente besilato de sodio; y agua; y comprendiendo la segunda mezcla: ácido cítrico; citrato de sodio; sucralosa; opcionalmente un agente saborizante; hidroxipropil metilcelulosa; simeticona; dióxido de silicio; y agua. En algunas realizaciones, la primera mezcla se obtiene mediante un proceso que comprende agregar agua a un primer recipiente que no es de acero inoxidable; agregar besilato de amlodipina al primer recipiente; agregar benzoato de sodio al primer recipiente; agregar polisorbato 80 al primer recipiente; y agitar hasta que precipite sustancialmente benzoato de amlodipina. En algunas realizaciones, la segunda mezcla se obtiene mediante un proceso que comprende agregar agua a un segundo recipiente; agregar ácido cítrico al segundo recipiente; agregar citrato de sodio al segundo recipiente; agregar sucralosa al segundo recipiente; agregar opcionalmente el agente saborizante al segundo recipiente; agregar hidroxipropilmetilcelulosa al segundo recipiente; agregar simeticona al segundo recipiente; agregar dióxido de silicio al segundo recipiente; y agitar.

En el presente documento se describe un proceso para preparar una formulación líquida oral estable de amlodipina, comprendiendo el proceso mezclar una primera mezcla con una segunda mezcla; comprendiendo la primera mezcla: naftaleno sulfonato de amlodipina; benzoato de sodio; opcionalmente besilato de sodio; opcionalmente polisorbato 80; y agua; y comprendiendo la segunda mezcla: ácido cítrico; citrato de sodio; sucralosa; opcionalmente un agente saborizante; hidroxipropil metilcelulosa; simeticona; dióxido de silicio; y agua. En algunas realizaciones, la primera mezcla se obtiene mediante un proceso que comprende agregar agua a un primer recipiente que no es de acero inoxidable; agregar besilato de amlodipina al primer recipiente; agregar naftaleno-2-sulfonato de sodio al primer recipiente; agregar benzoato de sodio al primer recipiente; agregar opcionalmente polisorbato 80 al primer recipiente; y agitar hasta que el naftaleno sulfonato de amlodipina precipite sustancialmente. En algunas realizaciones, la segunda mezcla se obtiene mediante un proceso que comprende agregar agua a un segundo recipiente; agregar ácido cítrico al segundo recipiente; agregar citrato de sodio al segundo recipiente; agregar sucralosa al segundo recipiente; agregar opcionalmente el agente saborizante al segundo recipiente; agregar hidroxipropilmetilcelulosa al segundo recipiente; agregar simeticona al segundo recipiente; agregar dióxido de silicio al segundo recipiente; y agitar. En algunas realizaciones, la primera mezcla se obtiene mediante un proceso que comprende agregar agua a un primer recipiente que no es de acero inoxidable; agregar besilato de amlodipina al primer recipiente; agregar naftaleno-2-sulfonato de sodio al primer recipiente; agregar benzoato de sodio al primer recipiente; y agitar hasta que el naftaleno sulfonato de amlodipina precipite sustancialmente. En algunas realizaciones, la segunda mezcla se obtiene mediante un proceso que comprende agregar agua a un segundo recipiente; agregar ácido cítrico al segundo recipiente; agregar citrato de sodio al segundo recipiente; agregar sucralosa al segundo recipiente; agregar opcionalmente el agente saborizante al segundo recipiente; agregar hidroxipropilmetilcelulosa al segundo recipiente; agregar simeticona al segundo recipiente; agregar dióxido de silicio al segundo recipiente; y agitar. En algunas realizaciones, el benzoato de sodio se agrega al segundo recipiente. En algunas realizaciones, el benzoato de sodio se agrega al segundo recipiente. En algunas realizaciones, no se agrega benzoato de sodio al primer recipiente.

En el presente documento se describe un proceso para preparar una formulación líquida oral estable de amlodipina en un solo recipiente.

En algunas realizaciones, el proceso para preparar una formulación líquida oral estable de amlodipina en un único recipiente comprende la formación de una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina; seguido de la adición de uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en conservantes, tensioactivos, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, adyuvantes de suspensiones y agentes antiespumantes. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina se obtiene mediante un proceso que comprende agregar agua a un recipiente, agregar un tampón al recipiente; agregar una sal soluble en agua de amlodipina al recipiente; agregar un agente formador de sal al recipiente; y agitar hasta que precipite sustancialmente una nueva sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina. El proceso comprende además enfriar la suspensión de la nueva sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina. El proceso comprende además la adición de componentes opcionales seleccionados entre conservantes, tensioactivos, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, adyuvantes de suspensiones y agentes antiespumantes. En algunas realizaciones, el recipiente no es de acero inoxidable. En algunas realizaciones, se usa una mezcla de alto cizallamiento. En algunas realizaciones, se usa la sonicación.

En algunas realizaciones, el proceso para preparar una formulación líquida oral estable de amlodipina en un solo recipiente comprende la formación de una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina después de la adición de uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en tampones, conservantes, tensioactivos, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, adyuvantes de suspensiones y agentes antiespumantes. En algunas realizaciones, el proceso comprende agregar agua a un recipiente; agregar un agente formador de sal al recipiente; agregar opcionalmente uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en tampones, conservantes, tensioactivos, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, adyuvantes de suspensiones y agentes antiespumantes al recipiente; agregar una sal soluble en agua de amlodipina al recipiente; y agitar hasta que precipite sustancialmente una nueva sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina. En algunas realizaciones, el recipiente no es de acero inoxidable.

Métodos de tratamiento

Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Se proporcionan en el presente documento, en un aspecto, métodos de tratamiento que comprenden la administración de las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento a un sujeto. En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento tratan la hipertensión en un sujeto. La hipertensión, como se usa en este documento, incluye tanto la hipertensión primaria (esencial) como la hipertensión secundaria. En ciertos casos, la hipertensión se clasifica en los casos en que los valores de presión arterial son mayores o iguales a 140/90 (sistólica/diastólica) mm de Hg en un sujeto. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento tratan a un sujeto que tiene valores de presión sanguínea superiores o iguales a 140/90 mm de Hg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento tratan la hipertensión primaria (esencial) en un sujeto. En otros casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento tratan la hipertensión secundaria en un sujeto.

En otras realizaciones, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento tratan la prehipertensión en un sujeto. La prehipertensión, como se usa en el presente documento, se refiere a casos en los que la presión sanguínea de un sujeto se eleva por encima de lo normal pero no al nivel que se considera hipertensión. En algunos casos, la prehipertensión se clasifica en los casos en que los valores de presión arterial son 120-139/80-89 mm de Hg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento tratan a un sujeto que tiene valores de presión sanguínea de 120-139/80-89 mm de Hg.

En otras realizaciones más, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se administran profilácticamente a sujetos sospechosos de tener, predispuestos o en riesgo de desarrollar hipertensión. En algunas realizaciones, la administración de formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento permite una intervención temprana antes del inicio de la hipertensión. En determinadas realizaciones, tras la detección de un biomarcador, medio ambiente, factor genético u otro marcador, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se administran profilácticamente a sujetos.

En realizaciones adicionales, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento tratan la enfermedad arterial coronaria (CAD). En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento tratan la angina estable crónica. En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento tratan la angina vasoespástica (angina de Prinzmetal o angina variante). En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento tratan la enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente en pacientes sin insuficiencia cardíaca o una fracción de eyección <40%.

Dosificación

En un aspecto, las formulaciones líquidas orales de amlodipina se usan para el tratamiento de enfermedades y afecciones descritas en el presente documento. Además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento en un sujeto que necesita dicho tratamiento, implica la administración de formulaciones líquidas orales de amlodipina en cantidades terapéuticamente eficaces a dicho sujeto.

Las dosis de las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas se pueden determinar mediante cualquier método adecuado. Las dosis máximas toleradas (MTD) y las dosis de respuesta máxima (MRD) para amlodipina pueden determinarse mediante protocolos experimentales humanos y animales establecidos, así como en los ejemplos descritos en este documento. Por ejemplo, la toxicidad y la eficacia terapéutica de amlodipina se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, que incluyen, entre otros, la determinación de la DL⁵⁰(la dosis letal para el 50% de la población) y la DE⁵⁰(la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación entre DL⁵⁰y DE⁵⁰. Son de interés las dosis de amlodipina que presentan altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios en animales pueden usarse para formular un intervalo de dosis para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE⁵⁰con mínima toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Las dosis relativas adicionales, representadas como un porcentaje de la respuesta máxima o de la dosis máxima tolerada, se obtienen fácilmente mediante los protocolos.

En algunas realizaciones, la cantidad de una formulación líquida oral de amlodipina dada que corresponde a dicha cantidad varía dependiendo de factores tales como la sal o forma particular de amlodipina, el estado de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso, sexo) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero, no obstante, puede determinarse de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, el tipo de composición líquida, la afección que se está tratando y el sujeto o huésped que está siendo tratado.

En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 0,01 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 60, de aproximadamente 2 mg a alrededor de 40 mg de amlodipina. En determinadas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 0,01 mg, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,4 mg, aproximadamente 0,6 mg, aproximadamente 0,8 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 76 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg o aproximadamente 100 mg, o cualquier intervalo derivado de los mismos. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 1 mg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 2 mg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 3 mg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 4 mg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 5 mg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 6 mg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 7 mg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 8 mg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 9 mg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 10 mg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 11 mg. En ciertos casos, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 12 mg. La dosis por día descrita en el presente documento puede administrarse una vez al día o varias veces al día en forma de subdosis administradas dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día o similares, cuando el número de subdosis es igual a la dosis por día.

En realizaciones adicionales, las dosis diarias apropiadas para las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en este documento son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mg/kg por peso corporal. En una realización, las dosis diarias apropiadas para las formulaciones líquidas orales de amlodipina son de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,8 mg/kg de amlodipina por peso corporal. En otra realización, la dosis diaria apropiada para las formulaciones líquidas orales de amlodipina es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,6 mg/kg por peso corporal. En otra realización, la dosis diaria apropiada para las formulaciones líquidas orales de amlodipina es de aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,06 mg/kg, aproximadamente 0,07 mg/kg, aproximadamente 0,08 mg/kg, aproximadamente 0,10 mg/kg, aproximadamente 0,15 mg/kg, aproximadamente 0,20 mg/kg, aproximadamente 0,25 mg/kg, aproximadamente 0,30 mg/kg, aproximadamente 0,40 mg/kg, aproximadamente 0,50 mg/kg o aproximadamente 0,60 mg/kg.

En otras realizaciones, las formulaciones líquidas orales de amlodipina se proporcionan a la dosis máxima tolerada (MTD) de amlodipina. En otras realizaciones, la cantidad de formulaciones líquidas orales de amlodipina administradas es de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 90% de la dosis máxima tolerada (MTD), de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 75% de la MTD o aproximadamente un 50% de la MTD. En realizaciones particulares, la cantidad de formulaciones líquidas orales de amlodipina administradas es de aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o superior, o cualquier intervalo derivado de los mismos, de la MTD para amlodipina.

En realizaciones adicionales, las formulaciones líquidas orales de amlodipina se proporcionan en una dosis que es similar, comparable o equivalente a una dosis de una formulación de comprimido de amlodipina conocida. En otras realizaciones, las formulaciones líquidas orales de amlodipina se proporcionan en una dosis que proporciona parámetros farmacocinéticos similares, comparables o equivalentes (por ejemplo, AUC, Cmáx., Tmáx., Cmín., T1/2) como dosis de una formulación de comprimido de amlodipina conocida. Los parámetros farmacocinéticos similares, comparables o equivalentes, en algunos casos, se refieren al 80% al 125%, del 80% al 120%, del 85% al 125%, del 90% al 110%, o incrementos en los mismos, de los valores dados. Debe reconocerse que los intervalos pueden, pero no necesitan ser simétricos, por ejemplo, 85% a 105%.

Administración

La administración de una formulación líquida oral de amlodipina se realiza en una dosis descrita en el presente documento o en otros niveles de dosis y formulaciones determinadas y contempladas por un médico. En determinadas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las formulaciones líquidas orales de amlodipina se administran a un paciente que ya padece una enfermedad, por ejemplo, hipertensión, en una cantidad suficiente para curar la enfermedad o al menos detener o mejorar parcialmente los síntomas, por ejemplo, presión arterial más baja. Las cantidades efectivas para este uso dependen de la gravedad de la enfermedad, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a las formulaciones de amlodipina y el criterio del médico tratante. Las cantidades terapéuticamente eficaces se determinan opcionalmente mediante métodos que incluyen, pero no se limitan a, un ensayo clínico de aumento de dosis.

En aplicaciones profilácticas, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se administran a un paciente susceptible o en riesgo de padecer una enfermedad particular, por ejemplo, hipertensión. Tal cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud, peso y similares del paciente. Cuando se usa en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán del riesgo o susceptibilidad de desarrollar la enfermedad particular, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a las formulaciones de amlodipina y el juicio del médico tratante.

En ciertas realizaciones en las que la condición del paciente no mejora, a discreción del médico, la administración de las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se administran de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, que incluye toda la vida del paciente con el fin de mejorar o bien controlar o limitar los síntomas de la enfermedad del paciente. En otras realizaciones, la administración de una formulación líquida oral de amlodipina continúa hasta la respuesta completa o parcial de una enfermedad.

En determinadas realizaciones en las que el estado de un paciente mejora, la dosis de una formulación líquida oral de amlodipina que se administra puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente durante un cierto período de tiempo (es decir, un "descanso del fármaco"). En realizaciones específicas, la duración de la suspensión del fármaco es de entre 2 días y 1 año, incluyendo solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días y 365 días. La reducción de la dosis durante la suspensión del fármaco es, solo a modo de ejemplo, del 10% al 100%, incluido a modo de ejemplo solo el 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45 %, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% y 100%.

En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se administran de forma crónica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una formulación líquida oral de amlodipina se administra como una dosis continua, es decir, se administra diariamente a un sujeto. En algunas otras realizaciones, las formulaciones líquidas orales de amlodipina descritas en el presente documento se administran de forma intermitente (por ejemplo, la suspensión del fármaco que incluye un período de tiempo en el que la formulación no se administra o se administra en una cantidad reducida).

En algunas realizaciones, la formulación líquida oral de amlodipina se administra a un sujeto que está en ayunas. Un estado de ayuno se refiere a un sujeto que no ha comido o ha ayunado durante un cierto período de tiempo. Los períodos generales de ayuno incluyen al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 14 horas y al menos 16 horas sin comida. En algunas realizaciones, una formulación líquida oral de amlodipina se administra por vía oral a un sujeto que está en ayunas durante al menos 8 horas. En otras realizaciones, se administra una formulación líquida oral de amlodipina a un sujeto que está en ayunas durante al menos 10 horas. En otras realizaciones más, se administra una formulación líquida oral de amlodipina a un sujeto que está en ayunas durante al menos 12 horas. En otras realizaciones, se administra una formulación líquida oral de amlodipina a un sujeto que ha ayunado durante la noche.

En otras realizaciones, la formulación líquida oral de amlodipina se administra a un sujeto que está alimentado. Un estado alimentado se refiere a un sujeto que ha ingerido alimentos o ha comido. En ciertas realizaciones, se administra una formulación líquida oral de amlodipina a un sujeto que se ha alimentado 5 minutos después de la comida, 10 minutos después de la comida, 15 minutos después de la comida, 20 minutos después de la comida, 30 minutos después de la comida, 40 minutos después de la comida, 50 minutos después de la comida, 1 hora después de la comida o 2 horas después de las comida. En ciertos casos, se administra una formulación líquida oral de amlodipina a un sujeto en estado de alimentación 30 minutos después de la comida. En otros casos, se administra una formulación líquida oral de amlodipina a un sujeto en estado alimentado 1 hora después de la comida. En otras realizaciones más, se administra una formulación líquida oral de amlodipina a un sujeto con alimento.

En otras realizaciones descritas en el presente documento, se administra una formulación líquida oral de amlodipina a una determinada hora del día durante todo el período de administración. Por ejemplo, se puede administrar una formulación líquida oral de amlodipina a una hora determinada por la mañana, en la tarde o antes de acostarse. En ciertos casos, se administra una formulación líquida oral de amlodipina por la mañana. En otras realizaciones, se puede administrar una formulación líquida oral de amlodipina en diferentes momentos del día durante todo el período de administración. Por ejemplo, una formulación líquida oral de amlodipina se puede administrar a las 8:00 am por la mañana el primer día, a las 12 pm al mediodía para el día siguiente o administrar, a las 4 pm por la tarde para el tercer día o administración, y así sucesivamente.

Combinaciones

El tratamiento de ciertas enfermedades o afecciones (por ejemplo, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y similares) en un sujeto con una formulación líquida oral de amlodipina descrita en este documento abarca terapias y regímenes de tratamiento adicionales con otros agentes en algunas realizaciones. Tales terapias y regímenes de tratamiento adicionales pueden incluir otra terapia, por ejemplo, antihipertensivos adicionales, para el tratamiento de la enfermedad o afección particular en algunas realizaciones. Alternativamente, en otras realizaciones, las terapias y regímenes de tratamiento adicionales incluyen otros agentes usados para tratar afecciones complementarias asociadas con la enfermedad o afección o un efecto secundario de la formulación líquida oral de amlodipina en la terapia.

Los agentes adicionales para usar en combinación con una formulación líquida oral de amlodipina descrita en este documento incluyen, pero no se limitan a, diuréticos (asa, tiazida, ahorradores de potasio y similares), beta bloqueadores (metoprolol, propanolol, pronetalol y similares), bloqueadores alfa (fentolamina, fenoxibenzamina, tamsulosina, prazosina y similares), bloqueadores alfa y beta mezclados (bucindolol, carvedilol, labetalol), bloqueadores de los canales de calcio (dihidropiridinas tales como nifedipina, etc., diltiazem, verapamilo y similares), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (saralasina, losartán, eprosartina, irbesartán, valsartán y similares), otros inhibidores de la ACE (enalapril, captopril, quinapril, ramipril, lisinopril, zofenopril y similares), antagonistas de la aldosterona (elaplerenona, espirono y similares), vasodilatadores (hidralazina y similares) y agonistas alfa-2 (clonidina, moxonidina, guanabenz y similares).

Ciertas definiciones

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen los mismos significados que los entendidos comúnmente por un experto en la técnica. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento puede usarse en la práctica o ensayo de las realizaciones descritas en el presente documento, ahora se describen ciertos métodos, dispositivos y materiales preferidos.

Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un excipiente" es una referencia a uno o más excipientes y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.

El término "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye el nivel estándar de error para el dispositivo o método que se emplea para determinar el valor. El uso del término "o" en las reivindicaciones se utiliza para significar "y/o" a menos que se indique explícitamente que se refiere solo a alternativas o que las alternativas sean mutuamente excluyentes, aunque la divulgación respalda una definición que se refiere solo a alternativas y a "y/o." Los términos "comprender", "tener" e "incluir" son verbos de enlace abiertos. Cualquier forma o tiempo de uno o más de estos verbos, tales como "comprende", "que comprende", "tiene", "que tiene", "incluye" y "que incluye", también son abiertos. Por ejemplo, cualquier método que "comprende", "tiene" o "incluye" una o más etapas no se limita a poseer solo esas una o más etapas y también cubre otras etapas no enumeradas.

Puede entenderse que "opcional" u "opcionalmente" significa que la estructura, evento o circunstancia descritos posteriormente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurren los eventos y casos en los que no.

Como se usa en este documento, el término "terapéutico" significa un agente utilizado para tratar, combatir, aliviar, prevenir o mejorar una condición o enfermedad no deseada de un paciente. En algunas realizaciones, un agente terapéutico tal como amlodipina se dirige al tratamiento y/o la mejora, reversión o estabilización de los síntomas de hipertensión descritos en el presente documento.

"Administrar" cuando se usa junto con un medio terapéutico para administrar un compuesto terapéutico sistémica o localmente, como directamente en o sobre un tejido diana, o para administrar un compuesto terapéutico a un paciente por lo que el compuesto terapéutico impacta positivamente en el tejido al que se dirige. Por lo tanto, como se usa en el presente documento, el término "administrar", cuando se usa junto con una formulación de amlodipina, puede incluir, pero no se limita a, proporcionar una formulación de amlodipina en o sobre el tejido diana; proporcionar una formulación de amlodipina sistémicamente a un paciente mediante, por ejemplo, administración oral mediante la cual el agente terapéutico alcanza el tejido o las células diana. La "administración" de una formulación puede realizarse mediante inyección, administración tópica y administración oral o mediante otros métodos solos o en combinación con otras técnicas conocidas.

El término "animal" como se usa en este documento incluye, pero no se limita a, vertebrados humanos y no humanos tales como animales salvajes, domésticos y de granja. Como se usa en el presente documento, los términos "paciente", "sujeto" e "individuo" pretenden incluir organismos vivos en los que pueden ocurrir determinadas condiciones como se describe en el presente documento. Los ejemplos incluyen humanos, monos, vacas, ovejas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas y especies transgénicas de los mismos. En una realización preferida, el paciente es un primate. En determinadas formas de realización, el primate o sujeto es un ser humano. En ciertos casos, el humano es un adulto. En ciertos casos, el humano es un niño. En otros casos, el ser humano tiene 12 años o menos. En ciertos casos, el ser humano es anciano. En otros casos, el ser humano tiene 60 años o más. Otros ejemplos de sujetos incluyen animales experimentales tales como ratones, ratas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y vacas. El animal experimental puede ser un modelo animal para un trastorno, por ejemplo, un ratón transgénico con patología hipertensiva. Un paciente puede ser un ser humano que padece hipertensión, o sus variantes o formas etiológicas.

Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.

El término "composición farmacéutica" significará una composición que comprende al menos un ingrediente activo, por lo que la composición es susceptible de investigación para un resultado eficaz especificado en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos en la técnica comprenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un ingrediente activo tiene un resultado eficaz deseado basándose en las necesidades del experto.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" como se usa en este documento se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro especialista, que incluye uno o más de los siguientes: (1) prevención de la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología). Como tal, se puede utilizar un ejemplo no limitante de una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de una formulación de la presente divulgación para inhibir, bloquear o revertir la activación, migración o proliferación de células o para tratar eficazmente hipertensión o mejorar los síntomas de la hipertensión.

Los términos "tratar", "tratado", "tratamiento" o "que trata" como se usan en este documento se refieren tanto al tratamiento terapéutico en algunas realizaciones como a las medidas profilácticas o preventivas en otras realizaciones, en las que el objeto es prevenir o ralentizar (disminuir) una afección, trastorno o enfermedad fisiológica no deseada, o para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para los fines descritos en este documento, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de los síntomas; disminución del alcance de la afección, trastorno o enfermedad; estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la afección, trastorno o enfermedad; retraso en la aparición o ralentización de la progresión de la afección, trastorno o enfermedad; mejora de la afección, trastorno o estado de la enfermedad; y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable, o mejora o alivio de la afección, trastorno o enfermedad. El tratamiento incluye provocar una respuesta clínicamente significativa sin niveles excesivos de efectos secundarios. El tratamiento también incluye prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Un beneficio profiláctico del tratamiento incluye la prevención de una afección, el retraso del progreso de una afección, la estabilización de una afección o la disminución de la probabilidad de que ocurra una afección. Como se usa en el presente documento, "tratar", "tratado", "tratamiento" o "que trata" incluye profilaxis en algunas realizaciones.

Los términos "precipitar", "precipita" o "precipitación", como se usan en este documento, se refieren a la creación de una nueva fase sólida que comprende una o más entidades químicas a partir de la solución. Los expertos en la técnica comprenderán y apreciarán que la fase sólida puede existir en formas cristalinas y/o amorfas y que las formas cristalinas pueden incluir, entre otras, polimorfos, cocristales, cocristales iónicos, solvatos de cocristales iónicos, sales, sales solvatadas y solvatos.

Los términos "precipitar sustancialmente", o "precipitación sustancial" como se usan en este documento, se refieren a una cantidad de precipitación que es detectable, directa o indirectamente, mediante técnicas conocidas por un experto en la técnica. Los ejemplos de técnicas pueden incluir, pero no se limitan a, inspección visual de soluciones para determinar cambios en la opacidad/transparencia de la solución, tecnología de medición de reflectancia de haz enfocado (FBRM), espectroscopía infrarroja, espectroscopía Raman, espectroscopía UV y análisis de turbidez.

Los términos "muy ligeramente soluble" o "prácticamente insoluble" como se usan en este documento, se refieren a una concentración de menos de aproximadamente 0,6 mg/ml, preferiblemente de menos de aproximadamente 0,2 mg/ml, y lo más preferiblemente de menos de aproximadamente 0,05 mg/ml.

Ejemplos

Referencia

Ejemplo 1. Formación de cristales de sal de amlodipina en ausencia o presencia de una barra de agitación magnética.

(IA) Se añadió agua purificada (200 ml) a un recipiente de vidrio de 400 ml equipado con agitación rotatoria superior usando un impulsor y eje revestidos con PTFE (politetrafluoroetileno) de 2" de diámetro. Se inició la agitación a 250 rpm y se añadió y disolvió ácido cítrico anhidro (110 mg). Se añadió luego besilato de amlodipina (278 mg) seguido de 1.000 mg de benzoato de sodio. Después de 25 minutos, la velocidad de agitación se aumentó a 450 rpm durante 45 minutos adicionales.

Resultados: No apareció ningún precipitado de sal de benzoato de amlodipina hasta después de 1 hora de agitación.

Las partículas eran grandes, > 100 micrómetros de longitud.

(IB) Se repitió el procedimiento del ejemplo (1A) con la excepción de que se colocó una barra de agitación magnética en el recipiente de vidrio además del agitador superior. No estaba presente ningún aparato de agitación magnético externo, solo la barra de agitación. La velocidad de agitación se mantuvo a 250 rpm.

Resultados: La sal de benzoato de amlodipina precipitó después de 3 minutos de agitación. Las partículas eran pequeñas, de < 50 micrómetros de longitud.

(IC) Se añadió agua purificada (100 ml) a un recipiente de vidrio de 250 ml equipado con agitación rotatoria superior usando un impulsor y eje de 2" de diámetro recubiertos con PTFE (politetrafluoroetileno). Se inició la agitación a 275 rpm y se añadió y disolvió polisorbato 80 (1,0 gramos). Se añadió besilato de amlodipina (1,39 gramos) y se dejó dispersar, luego se añadió benzoato de sodio (5,0 gramos). La suspensión se agitó durante 30 minutos después de la adición de benzoato de sodio, luego se detuvo la agitación y se tomó una muestra para evaluación microscópica.

Resultados: Apareció un precipitado en la suspensión que estaba formado principalmente por cristales grandes en forma de varilla, > 100 micrómetros de longitud.

(ID) Se repitió el procedimiento del ejemplo (1C) con la excepción de que se colocó una barra de agitación magnética en el recipiente de vidrio además del agitador superior. No estaba presente ningún aparato de agitación magnético externo, solo la barra de agitación. La velocidad de agitación superior se mantuvo a 275 rpm.

Resultados: La sal de benzoato de amlodipina precipitó después de aproximadamente 3 minutos de agitación. Las partículas eran pequeñas y con forma de aguja, de < 50 micrómetros de longitud.

Referencia

Ejemplo 2. Efecto de la concentración sobre la formación de cristales de sal de amlodipina con agitación no magnética.

(2A) Se añadió agua purificada (50 ml) a un recipiente de vidrio equipado con agitación rotatoria superior usando un impulsor y un eje revestidos con PTFE de 2" de diámetro. Se inició la agitación a 250 rpm y se añadieron y disolvieron 2.500 mg de benzoato de sodio. A continuación, se añadió besilato de amlodipina (695 mg) seguido de 275 mg de ácido cítrico anhidro. Esta solución equivale a preparar los cristales utilizando una cantidad de agua del 10% del peso final de la formulación.

Resultados: La sal de benzoato de amlodipina comenzó a precipitar inmediatamente como partículas < ~50 micrómetros.

(2B) Se añadió agua purificada (150 ml) a un recipiente de vidrio equipado con agitación rotatoria en la parte superior usando un impulsor y un eje revestidos de PTFE. Se inició la agitación a 250 rpm y se añadieron y disolvieron 2.500 mg de benzoato de sodio. A continuación, se añadió besilato de amlodipina (695 mg) seguido de 275 mg de ácido cítrico anhidro. Esta solución equivale a preparar los cristales utilizando una cantidad de agua del 30% del peso final de la formulación.

(2C) Se añadió agua purificada (250 ml) a un recipiente de vidrio equipado con agitación rotatoria en la parte superior usando un impulsor y un eje revestidos de PTFE. Se inició la agitación a 250 rpm y se añadieron y disolvieron 2.500 mg de benzoato de sodio. A continuación, se añadió besilato de amlodipina (695 mg) seguido de 275 mg de ácido cítrico anhidro. Esta solución equivale a preparar los cristales utilizando una cantidad de agua del 50% del peso final de la formulación.

Resultados: La sal de benzoato de amlodipina comenzó a precipitar, luego se disolvió y finalmente se volvió a precipitar como partículas grandes (> 50 micrómetros) después de ~1 hora.

(2D) Se añadió agua purificada (45 ml) a un recipiente de vidrio de 250 ml equipado con agitación rotatoria superior usando un impulsor y eje de 2" de diámetro revestidos con PTFE. Se inició la agitación a 250 rpm y se añadieron y disolvieron 500 mg de simeticona en polvo al 30% p/p. Se añadió y disolvió benzoato de sodio (5.000 mg) y luego se añadió besilato de amlodipina (1.390 mg en 5 ml de agua). Esta solución equivale a preparar los cristales utilizando una cantidad de agua del 5% de un peso final de formulación.

Resultados: La sal de benzoato de amlodipina precipitó inmediatamente como partículas muy finas que se apelmazaron en el agitador y no se dispersaron fácilmente.

(2E) Se añadió agua purificada (90 ml) a un recipiente de HDPE de 250 ml equipado con agitación rotatoria superior utilizando un impulsor y eje de 2" de diámetro revestidos con PTFE. Se inició la agitación a 250 rpm y se añadieron y disolvieron 500 mg de simeticona en polvo al 30% p/p. Se añadió y disolvió benzoato de sodio (5.000 mg) y luego se añadió besilato de amlodipina (1.390 mg en 10 ml de agua). Esta solución equivale a preparar los cristales utilizando una cantidad de agua del 10% de un peso final de formulación.

Resultados: La sal de benzoato de amlodipina precipitó rápidamente como pequeñas partículas que se dispersaron fácilmente.

(2F) Se añadió agua purificada (95 ml) a un recipiente de vidrio de 250 ml equipado con agitación rotatoria superior usando un impulsor y eje de 2" de diámetro revestidos con PTFE. Se inició la agitación a 250 rpm y se añadieron y disolvieron 250 mg de simeticona en polvo al 30% p/p. Se añadió y disolvió benzoato de sodio (2.500 mg) y luego se añadió besilato de amlodipina (695 mg en 5 ml de agua). Esta solución equivale a preparar los cristales utilizando una cantidad de agua del 20% de un peso final de formulación.

Resultados: La sal de benzoato de amlodipina precipitó rápidamente como partículas pequeñas con algo de aglomeración.

Ejemplo 3 (las composiciones que comprenden la sal de naftaleno-2-sulfonato no son de acuerdo con la invención) Se prepararon composiciones de amlodipina usando un proceso en el que la sal de amlodipina preferida se forma en un recipiente, se preparó otra parte de la formulación en un segundo recipiente y se combinaron los contenidos del primer recipiente y el segundo recipiente.

(3A) Se añadió agua purificada (aproximadamente 10% del peso final de la formulación) a un primer recipiente de polietileno (por ejemplo, LLPD) equipado con agitación magnética. Se inició la agitación y se añadió polisorbato 80 y se dispersó en la solución. A continuación, se añadió amlodipina con agitación hasta que se dispersó bien, seguido de la adición del agente formador de sal (por ejemplo, benzoato de sodio o naftaleno-2-sulfonato de sodio). Se continuó la agitación durante aproximadamente 30 minutos después de la adición del agente formador de sal.

Se añadió agua purificada (aproximadamente 80% del peso final de la formulación) a un segundo recipiente de acero inoxidable provisto de agitación rotatoria superior usando un eje y un impulsor. Se inició la agitación y los siguientes componentes se agregaron individualmente con suficiente agitación después de cada adición, para asegurar que cada componente se disolviera (ácido cítrico, citrato de sodio, sucralosa, agente saborizante, hipromelosa) o se dispersara bien (simeticona, dióxido de silicio). Se utilizó una mezcla de alto cizallamiento durante y después de la adición de la hipromelosa para facilitar la dispersión y solubilización de este componente.

A continuación, el contenido del primer recipiente se transfirió al segundo recipiente con agitación. Se añadió agua adicional al segundo recipiente para llevar su peso hasta aproximadamente 98% del peso final de la formulación. Se midió el pH de la solución y, si era necesario, se ajustó al pH deseado, luego se llevó la solución al peso final con agua purificada.

(3B) Se añadió agua purificada (aproximadamente 10% del peso final de la formulación) a un recipiente de vidrio equipado con agitación magnética. Se inició la agitación y se añadió simeticona y se dispersó en la solución. A continuación, se añadió y se disolvió el agente formador de sal. Se dispersó amlodipina en agua purificada (aproximadamente 1% del peso final de la formulación) y el líquido resultante se añadió lentamente al primer recipiente con agitación. Se continuó la agitación durante aproximadamente 30 minutos después de la adición de amlodipina.

Se añadió agua purificada (aproximadamente 22% del peso final de la formulación) a un segundo recipiente de vidrio equipado con agitación magnética. El agua se calentó a aproximadamente 70 °C y se añadieron con agitación dióxido de silicona e hipromelosa. Se interrumpió el calentamiento y se añadió una porción igual de agua fría al segundo recipiente. Se continuó la agitación y se añadieron y disolvieron sucralosa y sabor. Luego se añadió agua purificada (aproximadamente 6% del peso final de la formulación).

Las soluciones de los dos recipientes se combinaron con agitación. Los recipientes se enjuagaron con agua purificada (aproximadamente 20% del peso final de la formulación) y los enjuagues se añadieron a la formulación. Se comprobó el pH y, según fue necesario, se ajustó a pH 4,9 con una solución de ácido cítrico (1,1 g de ácido cítrico anhidro en 50 ml de agua purificada). La solución se llevó al peso final con agua purificada y se mezcló con una mezcla de alto cizallamiento.

(3C) Se añadió agua purificada (aproximadamente 10% del peso final de la formulación) a un primer recipiente de vidrio equipado con agitación magnética. Se inició la agitación y se añadieron la mitad de la simeticona y nueve décimas partes del agente formador de sal. A continuación, se añadió amlodipina durante aproximadamente 5 minutos. Se continuó la agitación durante aproximadamente 30 minutos después de que se completó la adición de amlodipina.

Se añadió agua purificada (aproximadamente 70% del peso final de la formulación) a un segundo recipiente de vidrio equipado con agitación magnética. La mitad restante de la simeticona, la décima parte restante del agente formador de sal, sucralosa, dióxido de silicio, sabor e hipromelosa se añadieron al recipiente con agitación. Se utilizó una mezcla de alto cizallamiento después de la adición de la hipromelosa para facilitar la dispersión y solubilización de este componente.

A continuación, el contenido del primer recipiente se transfirió al segundo recipiente con agitación. Se añadió agua adicional al segundo recipiente para llevar su peso a aproximadamente 90% del peso final de la formulación. La formulación se sometió de nuevo a un mezclado de alto cizallamiento y luego se dejó desairear. La preparación se llevó al peso final con agua purificada y se mezcló. Se midió el pH de la solución y, según se requirió, se ajustó al pH deseado con ácido cítrico anhidro.

Ejemplo 4

Las composiciones de amlodipina se prepararon usando un proceso en el que la sal de amlodipina preferida se forma en un recipiente y luego se transfiere a un segundo recipiente para el resto del proceso.

Se añadió agua purificada (aproximadamente 10% del peso final de la formulación) a un recipiente de HDPE equipado con un agitador magnético. Se inició la agitación y se añadió simeticona y se dispersó en la solución. A continuación, se añadió el agente formador de sal con agitación seguido de la adición de amlodipina dispersa en agua purificada (aproximadamente 1% del peso final de la formulación). Se continuó la agitación durante aproximadamente 30 minutos después de la adición de amlodipina.

La preparación se transfirió a un recipiente de acero inoxidable y se añadió agua purificada adicional (aproximadamente 45% del peso final de la formulación) al recipiente. Se inició la agitación y los siguientes componentes se añadieron individualmente con agitación; ácido cítrico, sucralosa, dióxido de silicio, sabor e hipromelosa. Se utilizó una mezcla de alto cizallamiento después de la adición de hipromelosa para facilitar la dispersión y solubilización. Se añadió agua purificada (30% del peso final de la formulación) con agitación y se dejó desairear la preparación. La preparación se llevó al peso final con agua purificada y se mezcló. Se midió el pH. Ejemplo 5

Las composiciones de amlodipina se prepararon usando procesos en los que la sal de amlodipina preferida se forma en una pequeña porción del volumen final en un recipiente, y luego se añaden componentes adicionales al mismo recipiente para completar el proceso.

(5A) Se añadió agua purificada (aproximadamente 10% del peso final de la formulación) a un recipiente de vidrio equipado con agitación magnética. Se inició la agitación y se añadió simeticona y se dispersó en la solución. A continuación, se añadió el agente formador de sal con agitación seguido de la adición de amlodipina. Se continuó la agitación durante aproximadamente 30 minutos después de la adición de amlodipina.

Se añadió agua purificada adicional (aproximadamente 85% del peso final de la formulación) al recipiente. Se inició la agitación y los siguientes componentes se añadieron individualmente con agitación; ácido cítrico, citrato de sodio, sucralosa, dióxido de silicio, sabor e hipromelosa. Se utilizó una mezcla de alto cizallamiento después de la adición de la hipromelosa para facilitar la dispersión y solubilización, luego se dejó desairear la preparación. Se comprobó el pH y se ajustó si era necesario, y la preparación se llevó al peso final con agua purificada.

(5B) Se añadió polisorbato 80 a un recipiente de vidrio equipado con agitación magnética. Se añadió agua purificada (aproximadamente 10% del peso final de la formulación) y se inició la agitación para asegurar la dispersión del polisorbato en la solución. A continuación, se añadió amlodipina con agitación hasta que se dispersó bien, seguido de la adición del agente formador de sal. Se continuó la agitación durante aproximadamente 30 minutos después de la adición del agente formador de sal.

Se añadió al recipiente agua purificada adicional (aproximadamente 85% del peso final de la formulación). Se inició la agitación y los siguientes componentes se añadieron individualmente con agitación; ácido cítrico, citrato de sodio, sucralosa, dióxido de silicio, sabor, simeticona e hipromelosa. Se utilizó una mezcla de alto cizallamiento después de la adición de la hipromelosa para facilitar la dispersión y solubilización, luego se dejó desairear la preparación. Se comprobó el pH y se ajustó si era necesario, y la preparación se llevó al peso final con agua purificada.

Ejemplo 6

Se prepararon composiciones de amlodipina usando procesos en los que la sal de amlodipina preferida se forma en un recipiente en un volumen mayor que la mitad del volumen final, y luego se agregaron componentes adicionales al mismo recipiente para completar el proceso.

(6A) Se añadió agua purificada (aproximadamente 90% del peso final de la formulación) a un recipiente de vidrio equipado con agitación magnética. Se inició la agitación y se añadió ácido cítrico y se disolvió en la solución, seguido de amlodipina, seguido del agente formador de sal. La solución se agitó durante aproximadamente 30 minutos para permitir la formación de la sal de amlodipina. Después, la solución se enfrió a 2 - 8 °C durante 1 hora con agitación continua. Se agregaron sucralosa, dióxido de silicio, simeticona, povidona para algunas formulaciones e hipromelosa con agitación. Se aplicó una mezcla de alto cizallamiento a la formulación después de la adición de hipromelosa. Después, la formulación se agitó durante 30 minutos, se llevó al peso final con agua purificada y se agitó durante otros 30 minutos.

(6B) Se añadió agua purificada (aproximadamente 90% del peso final de la formulación) a un recipiente de vidrio equipado con agitación magnética. Se inició la agitación y se añadió ácido cítrico y se disolvió en la solución, seguido de citrato de sodio, amlodipina y luego el agente formador de sal. La solución se agitó durante aproximadamente 30 minutos para permitir la formación de la sal de amlodipina. Se añadieron benzoato de sodio, sucralosa, dióxido de silicio, simeticona (sabor y color en algunas formulaciones) e hipromelosa con agitación. Se aplicó una mezcla de alto cizallamiento a la formulación después de la adición de hipromelosa. Después, la formulación se agitó durante 30 minutos, se llevó al peso final con agua purificada y se agitó durante otros 30 minutos.

(6C) Se añadió agua purificada (aproximadamente 90% del peso final de la formulación) a un recipiente de vidrio equipado con agitación magnética. Se inició la agitación y se añadió ácido cítrico y se disolvió en la solución, seguido de amlodipina, luego el agente formador de sal. La solución se agitó durante aproximadamente 30 minutos para permitir la formación de la sal de amlodipina. Después, la solución se enfrió a 2 - 8 °C durante 1 hora con agitación continua. Se añadieron sucralosa, dióxido de silicio, simeticona y povidona con agitación. Después, la formulación se agitó durante 30 minutos, se llevó al peso final con agua purificada y se agitó durante otros 30 minutos.

(6D) Se añadió agua purificada (aproximadamente 90% del peso final de la formulación) a un recipiente de vidrio equipado con agitación magnética. Se inició la agitación y se añadió hipromelosa y se disolvió en el agua mezclando con alto cizallamiento. A continuación, se añadieron con agitación ácido cítrico, agente formador de sal, sucralosa, simeticona, agente saborizante y colorante en algunas preparaciones. La solución se llevó a su peso final con agua purificada y se añadió amlodipina con agitación. La solución se agitó durante aproximadamente 30 minutos para permitir la formación de la sal de amlodipina.

(6E) Se añadió agua purificada (aproximadamente 90% del peso final de la formulación) a un recipiente de vidrio equipado con agitación magnética. Se inició la agitación y se añadió manitol y se disolvió en la solución, seguido de hipromelosa, ácido cítrico, agente formador de sal, sucralosa, simeticona, dióxido de silicio y, en algunas formulaciones, un sabor. La solución se llevó a su peso final con agua purificada y se añadió amlodipina con agitación. En algunas preparaciones, la formulación se sometió a energía ultrasónica (sonicación) y en algunas preparaciones la formulación se mezcló con una mezcla de alto cizallamiento. Después, la solución se agitó durante aproximadamente 30 minutos para permitir la formación de la sal de amlodipina.

Ejemplo A: Efecto del pH sobre la formación de degradantes en formulaciones de amlodipina.

Se prepararon formulaciones que contenían amlodipina de acuerdo con la Tabla A-1. Cada formulación se dispensó en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de rosca y se almacenó tanto a 5 °C como a temperatura ambiente. Las muestras se extrajeron periódicamente y se analizaron mediante un método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) que indica la estabilidad para determinar el contenido de amlodipina y cualquier degradante.

El método de HPLC proporcionó la separación de amlodipina, degradantes de amlodipina y componentes de la formulación en una columna C18 con un programa de gradiente usando fases móviles que contenían ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1% en agua y TFA al 0,1% en acetonitrilo que fluye a 1 ml/min. La detección se realizó mediante absorbancia UV a 237 nm para amlodipina y sus degradantes. Cualquier impureza desconocida se informó por su tiempo de retención relativo (TRR) con respecto a la amlodipina.

TABLA A-1

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a 5 °C se proporcionan en la Tabla A-2. Los resultados muestran una disminución en las impurezas totales a medida que aumenta el pH de 4,0 a 5,7.

Tabla A-2

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a temperatura ambiente se proporcionan en la Tabla A-3. Los resultados muestran una disminución en las impurezas totales a medida que aumenta el pH de 4,0 a 5,7.

Tabla A-3

Ejemplo B. Efecto de la concentración de benzoato sobre la estabilidad de las formulaciones de amlodipina.

Se prepararon formulaciones que contenían amlodipina de acuerdo con la Tabla B-1. Cada formulación se dispensó en botellas de HDPE con tapón de rosca y se almacenó a temperatura ambiente. Las formulaciones B6, B7 y B8 también se almacenaron a 5 °C. Las muestras se retiraron periódicamente y se analizaron usando el método de HPLC en el Ejemplo A.

Tabla B-1

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a 5 °C se proporcionan en la Tabla B-2.

Tabla B-2

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a temperatura ambiente se proporcionan en la Tabla B-3.

Tabla B-3

Ejemplo C. Efecto de la hipromelosa sobre la formación de degradantes en amlodipina

Formulaciones.

Se prepararon formulaciones que contenían amlodipina de acuerdo con la Tabla C-1. Cada formulación se dispensó en botellas de HDPE con tapón de rosca y se almacenó tanto a 5 °C como a temperatura ambiente. Las muestras se retiraron periódicamente y se analizaron usando el método de HPLC en el Ejemplo A.

Tabla C-1

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a 5 °C se proporcionan en la Tabla C-2.

Tabla C-2

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a temperatura ambiente se proporcionan en la Tabla C-3.

Tabla C-3

Referencia

Ejemplo D. Efecto de la povidona sobre la formación de degradantes en formulaciones de amlodipina (no de acuerdo con la invención)

Se prepararon formulaciones que contenían amlodipina de acuerdo con la Tabla D-1. Cada formulación se dispensó en botellas de HDPE con tapón de rosca y se almacenó tanto a 5 °C como a temperatura ambiente. Las muestras se retiraron periódicamente y se analizaron usando el método de HPLC en el Ejemplo A.

Tabla D-1

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a 5 °C se proporcionan en la Tabla D-2.

Tabla D-2

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a temperatura ambiente se proporcionan en la Tabla D-3.

Tabla D-3

Referencia

Ejemplo E. Formulaciones que contienen forma de sal de sulfonato de 2-naftaleno de amlodipina (no de acuerdo con la invención)

Se prepararon formulaciones que contenían amlodipina de acuerdo con la Tabla E-1. Cada formulación se dispensó en botellas de HDPE con tapón de rosca y se almacenó tanto a temperatura ambiente como a 40 °C. Las muestras se retiraron periódicamente y se analizaron usando el método de HPLC en el Ejemplo A.

Tabla E-1

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a temperatura ambiente se proporcionan en la Tabla E-2.

Tabla E-2

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a 40 °C se proporcionan en la Tabla E-3.

Tabla E-3

Ejemplo F. Estabilidad de formulaciones de amlodipina preparadas mediante procesos de elaboración de compuestos de dos contenedores, un contenedor y de farmacia.

La formulación F6 se preparó triturando 50 comprimidos de besilato de amlodipina de 5 mg disponibles en el mercado (Norvasc®, Pfizer Labs) con un mortero y pistilo. Se trituró una pequeña cantidad de Ora-Blend (Paddock Laboratories, Inc.) con el polvo resultante, y luego se añadió geométricamente más Ora-Blend con mezcla. La suspensión se transfirió a una probeta graduada y el mortero se enjuagó con Ora-Blend. Se añadió el enjuague al cilindro, luego se añadió más Ora-Blend hasta alcanzar un volumen final de 250 ml y se mezcló la suspensión. Las formulaciones F1, F2 y F3 se prepararon de acuerdo con el ejemplo 5B (un recipiente) y las formulaciones F4 y F5 se prepararon de acuerdo con el ejemplo 3A (dos recipientes).

Cada formulación se dispensó en botellas de HDPE con tapón de rosca y se almacenó tanto a 5 °C como a temperatura ambiente. Las muestras se retiraron periódicamente y se analizaron usando el método de HPLC en el Ejemplo A.

Tabla F-1

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a 5 °C se proporcionan en la Tabla F-2.

Tabla F-2

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a temperatura ambiente se proporcionan en la Tabla F-3.

Tabla F-3

Ejemplo G. Efecto del pH, conservantes e hipromelosa sobre la estabilidad de las formulaciones de benzoato de amlodipina a temperaturas aceleradas

Se prepararon formulaciones que contenían amlodipina de acuerdo con la Tabla G-1. Cada formulación se dispensó en botellas de HDPE con tapón de rosca y se almacenó a 60 °C. Las muestras se retiraron periódicamente y se analizaron usando el método de HPLC en el Ejemplo A.

Tabla G-1

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras se proporcionan en la Tabla G-2.

Tabla G-2

Referencia

Ejemplo H. Efecto del pH y los conservantes sobre la estabilidad de las formulaciones de sulfonato de amlodipina naftaleno a temperaturas aceleradas (no de acuerdo con la invención)

Se prepararon formulaciones que contenían amlodipina de acuerdo con la Tabla H-1. Cada formulación se dispensó en botellas de HDPE con tapón de rosca y se almacenó a 60 °C. Las muestras se retiraron periódicamente y se analizaron usando el método de HPLC en el Ejemplo A.

Tabla H-1

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras se proporcionan en la Tabla H-2.

Tabla H-2

Referencia

Ejemplo I. Efecto del tiempo de cristalización sobre la formación de sales de amlodipina

Se preparó una formulación en un recipiente de polietileno con agitación magnética. Se añadió agua purificada (33,5 kg) al recipiente y se inició la agitación. Se añadió polisorbato 80 (350 g) al recipiente junto con una alícuota de 500 g de agua purificada usada para enjuagar el recipiente de polisorbato. La solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió luego besilato de amlodipina (485,5 g) al recipiente junto con una alícuota de 500 g de agua purificada usada para enjuagar el recipiente de amlodipina. La solución se agitó durante 5 minutos y luego se añadieron al recipiente 1.750 g de benzoato de sodio.

Se tomaron muestras de la formulación cada cinco minutos durante una hora, se filtraron a través de filtros de 0,2 micrómetros para aislar solo la amlodipina soluble y se analizaron por HPLC para determinar el contenido de amlodipina. Los resultados del análisis por HPLC para la fracción de amlodipina libre se proporcionan en la FIG. 1.

Referencia

Ejemplo J. Estabilidad de formulaciones que utilizan Avicel® RC-591 como agente de suspensión (no de acuerdo con la invención)

Se prepararon formulaciones que contenían amlodipina de acuerdo con la Tabla J-1. Cada formulación se dispensó en frascos de HDPE con tapón de rosca y se almacenó tanto a 5 °C como a 25 °C. Las muestras se retiraron periódicamente y se analizaron usando el método de HPLC en el Ejemplo A.

Tabla J-1

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a 5 °C se proporcionan en la Tabla J-2.

Tabla J-2

Los resultados del análisis de HPLC para amlodipina y los principales degradantes en las muestras almacenadas a 25 °C se proporcionan en la Tabla J-3.

Tabla J-3

Ejemplo K. Ensayo clínico: estudio de biodisponibilidad de 5 mg de suspensión oral de amlodipina frente a comprimidos de 5 mg de Norvasc® en ayunas

El objetivo de este estudio cruzado de dosis única, abierto, aleatorio, de dos períodos y dos tratamientos fue comparar la biodisponibilidad oral relativa de una formulación de prueba de 5 ml de suspensión oral de amlodipina, 1 mg/ml (formulación F4), con una dosis oral equivalente del producto comparador disponible comercialmente, Norvasc® (besilato de amlodipina) comprimido de 5 mg, cuando se administra en ayunas en adultos sanos.

Diseño del estudio: Diez sujetos adultos sanos recibieron una dosis única de 5 ml de suspensión oral de amlodipina, 1 mg/ml, formulación F4 (Tratamiento A), en un período y una dosis única separada de Norvasc® (besilato de amlodipina) comprimido de 5 mg (Tratamiento B) en otro período. Cada tratamiento se administró después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas, seguido de un ayuno después de la dosis de 4 horas.

Durante cada período, se obtuvieron muestras de sangre antes y después de cada dosis en momentos seleccionados hasta 168 horas después de la dosis. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos para cada formulación utilizando métodos no compartimentales.

Métodos estadísticos: Los datos de concentración-tiempo se analizaron usando métodos no compartimentales en PhoenixMR WinNonlin® (Versión 6.3, Pharsight Corporation). Los datos de concentración-tiempo que estaban por debajo del límite de cuantificación (BLQ) se trataron como cero en el resumen de datos y las estadísticas descriptivas. En el análisis farmacocinético, las concentraciones de BLQ se trataron como cero desde el momento cero hasta el momento en que se observó la primera concentración cuantificable; las concentraciones de BLQ embebidas y/o terminales se trataron como "faltantes". Se utilizaron tiempos de muestra reales para todos los análisis farmacocinéticos y estadísticos. Se aplicaron análisis de varianza (ANOVA) y los dos procedimientos de prueba t unilaterales de Scheuermann al nivel de significancia del 5% a los parámetros de exposición farmacocinética transformados logarítmicamente, Cmáx., AUCfinal y AUCinf. Se calculó el intervalo de confianza del 90% para la razón de las medias geométricas (Prueba/Referencia). Se declaró la bioequivalencia si los intervalos de confianza (IC) inferior y superior de los parámetros transformados logarítmicamente estaban entre 80% y 125%. Resultados: un total de 10 sujetos participaron en el estudio y 8 de estos sujetos completaron ambos períodos de estudio. Con base en las relaciones medias geométricas de AUC de amlodipina (AUCfinal y AUCinf), la biodisponibilidad de la suspensión oral de amlodipina (formulación F4) en relación con el comprimido de Norvasc® fue aproximadamente del 103% al 104%. La relación media geométrica de la Cmáx. de amlodipina fue aproximadamente del 100%. El IC del 90% para comparar la exposición máxima a amlodipina, basado en In (Cmáx), estaba dentro de los límites aceptados del 80% al 125%. Los IC del 90% para comparar la exposición sistémica total a amlodipina, basados en In (AUCfinal) e In (AUCinf), estaban dentro de los límites aceptados del 80% al 125%. Por lo tanto, la formulación de prueba de 5 ml de suspensión oral de amlodipina, 1 mg/ml, es bioequivalente al producto de referencia, comprimido Norvasc® (besilato de amlodipina), 5 mg, en condiciones de ayuno.

Ejemplo de referencia L. Caracterización del benzoato de amlodipina

Se preparó una suspensión añadiendo 0,50 g de simeticona NuSil Med-342 (simeticona al 30%) a 90 ml de agua en un vaso de precipitados de vidrio con agitación. Se añadió benzoato de sodio (5,00 g) a la suspensión y se disolvió. Se añadió besilato de amlodipina (1,40 g) a 10 ml de agua, luego se añadió la suspensión de amlodipina a la suspensión de benzoato durante 2-4 minutos. La suspensión resultante se mezcló durante 30 minutos a temperatura ambiente.

Los sólidos se recogieron en papel de filtro y se lavaron con ~ 150 ml de agua fría en porciones de 15 ml. El sólido se secó al vacío durante 1 hora, luego se secó en un desecador durante 18 horas. Se pesó una porción de los sólidos y se disolvió en agua/diluyente de HPLC y la solución resultante se analizó mediante un procedimiento de HPLC validado para determinar la presencia de amlodipina y ácido benzoico. La relación molar resultante de ácido benzoico: amlodipina en el sólido se calculó como 1,00:1,05 demostrando la formación de benzoato de amlodipina. Referencia

Ejemplo M. Solubilidad de besilato de amlodipina y benzoato de amlodipina en presencia de benzoato de sodio añadido

Se preparó benzoato de amlodipina añadiendo 1,39 g de besilato de amlodipina a 100 ml de agua purificada en un recipiente de vidrio. Luego se añadieron cinco gramos de benzoato de sodio y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró al vacío a través de papel de filtro Whatman n° 1 para recoger la fracción insoluble. Los sólidos recolectados se enjuagaron con diez incrementos separados de 15 ml (150 ml en total) de agua a 1-5 °C. Los sólidos se secaron en el aparato de filtración al vacío durante 1 hora y luego se secaron durante la noche en un desecador.

Se prepararon tubos de centrífuga de polipropileno de quince mililitros por duplicado como se muestra en la Tabla M-1. Se añadió besilato de amlodipina o benzoato de amlodipina a cada tubo en cantidades superiores a la solubilidad anticipada. Se añadieron a cada tubo alícuotas de diez mililitros de agua o agua con cantidades variables de benzoato de sodio. El pH de cada tubo se ajustó a 5,3 con la adición de ácido cítrico. Los tubos se taparon y se mezclaron mediante inversión durante 5 días para permitir que las suspensiones se equilibraran. Después del tiempo de equilibrado, los tubos se abrieron e inmediatamente se filtraron a través de filtros de nailon de 0,45 micrómetros. Los filtrados transparentes se analizaron de acuerdo con el método del Ejemplo A. Los resultados del análisis de HPLC para las cantidades de amlodipina en solución se presentan en la Figura 2.

Tabla M-1

Aunque se han mostrado y descrito aquí realizaciones preferidas de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que tales realizaciones se proporcionan a modo de ejemplo únicamente. Debe entenderse que se pueden emplear diversas alternativas a las realizaciones de la invención descritas en el presente documento al poner en práctica la invención. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones queden cubiertos por ellas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación líquida oral, que comprende:

(i) benzoato de amlodipina en una cantidad correspondiente a 1,0 mg/ml de base libre de amlodipina;

(ii) aproximadamente 3 mM de un tampón de citrato;

(iii) de aproximadamente 0,2 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml de benzoato de sodio;

(iv) aproximadamente 0,5 mg/ml de dióxido de silicio;

(v) aproximadamente 7,5 mg/ml de hidroxipropil metilcelulosa;

(vi) aproximadamente 0,15 mg/ml de simeticona;

(vii) aproximadamente 1,0 mg/ml de polisorbato 80; y

(viii) agua;

en la que el pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6;

en la que la formulación es estable a aproximadamente 5 ± 5 °C durante al menos 12 meses; y en la que la formulación líquida oral estable tiene aproximadamente 95% p/p o más de la cantidad inicial de amlodipina y aproximadamente 5% p/p o menos de impurezas totales o sustancias relacionadas al final de un período de almacenamiento dado.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que el benzoato de amlodipina se forma in situ.

3. La formulación de la reivindicación 2, en la que el benzoato de amlodipina se forma mediante una reacción de una sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina que es más soluble en medio acuoso que el benzoato de amlodipina con un exceso molar de benzoato de sodio.

4. La formulación de la reivindicación 3, en la que la sal de amlodipina que es más soluble en medios acuosos que el benzoato de amlodipina se selecciona de besilato de amlodipina, tosilato de amlodipina, mesilato de amlodipina, succinato de amlodipina, salicilato de amlodipina, maleato de amlodipina, acetato de amlodipina y clorhidrato de amlodipina.

5. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el benzoato de amlodipina se forma mediante la reacción de besilato de amlodipina con un exceso molar de benzoato de sodio.

6. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la formulación comprende además un agente saborizante.

7. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la formulación comprende además un edulcorante.

8. La formulación de la reivindicación 7, en la que el edulcorante es sucralosa.

9. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la formulación está en la forma de una suspensión.

10. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el pH está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6.

11. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que la formulación es estable a aproximadamente 5 ± 5 °C durante al menos 24 meses.

12. Una formulación líquida oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de la hipertensión o la enfermedad arterial coronaria (CAD) en un sujeto.

13. Una formulación líquida oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de la hipertensión en un sujeto, en la que el sujeto tiene hipertensión primaria, hipertensión secundaria, o tiene valores de presión arterial mayores o iguales a 140/90 mm de Hg.

14. Una formulación líquida oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de la hipertensión de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en la que el sujeto es un adulto, un anciano o un niño.

15. Una formulación líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la enfermedad arterial coronaria (CAD) es angina estable crónica, angina vasoespástica, o enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente.