ES2921432T3

ES2921432T3 - Derivados de azetidina como moduladores de FXR (NR1H4)

Info

Publication number: ES2921432T3
Application number: ES20179813T
Authority: ES
Inventors: Peter A Blomgren; Kevin S Currie; Julie Farand; Christian Gege; Jeffrey E Kropf; Jianjun Xu
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2016-06-13
Filing date: 2017-06-09
Publication date: 2022-08-25
Anticipated expiration: 2037-06-09
Also published as: JP6678779B2; AR108710A1; KR102269305B1; MX385718B; KR20190017027A; US20190315729A1; IL263495A; US20220242858A1; BR112018075734A2; PT3730487T; AU2017284160A1; US10329286B2; AU2017284160B2; CN109311849A; SI3730487T1; US20170355693A1; EP3468962A1; US20260055094A1; WO2017218337A1; JP2019517569A

Abstract

La presente divulgación se relaciona generalmente con los compuestos que se unen al receptor NR1H4 (FXR) y actúan como agonistas de FXR. La divulgación se relaciona además con el uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediante la unión de dicho receptor nuclear por dichos compuestos y un proceso para la síntesis de dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de azetidina como moduladores de FXR (NR1H4)

CAMPO

[0001] La presente descripción se refiere a compuestos que se unen al receptor NR1H4 (FXR) y actúan como agonistas o moduladores de FXR. La descripción se refiere además al uso de los compuestos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y/o afecciones mediante la unión de dicho receptor nuclear por dichos compuestos.

ANTECEDENTES

[0002] Los organismos multicelulares dependen de mecanismos avanzados de transferencia de información entre células y compartimentos corporales. La información que se transmite puede ser muy compleja y puede resultar en la alteración de los programas genéticos involucrados en la diferenciación, proliferación o reproducción celular. Las señales, u hormonas, suelen ser moléculas de bajo peso molecular, como péptidos, ácidos grasos o derivados del colesterol.

[0003] Muchas de estas señales producen sus efectos cambiando finalmente la transcripción de genes específicos. Un grupo bien estudiado de proteínas que median la respuesta de una célula a una variedad de señales es la familia de factores de transcripción conocidos como receptores nucleares, en lo sucesivo denominados a menudo "NR". Los miembros de este grupo incluyen receptores de hormonas esteroides, vitamina D, ecdisona, ácido retinoico cis y trans, hormona tiroidea, ácidos biliares, derivados del colesterol, ácidos grasos (y otros proliferadores peroxisomales), así como los llamados receptores huérfanos, proteínas que son estructuralmente similares a otros miembros de este grupo, pero para los cuales no se conocen ligandos. Los receptores huérfanos pueden ser indicativos de vías de señalización desconocidas en la célula o pueden ser receptores nucleares que funcionan sin activación de ligando. La activación de la transcripción por algunos de estos receptores huérfanos puede ocurrir en ausencia de un ligando exógeno y/o a través de vías de transducción de señales que se originan en la superficie celular.

[0004] En general, se han definido tres dominios funcionales en los NR. Se cree que un dominio amino terminal tiene alguna función reguladora. Le sigue un dominio de unión al ADN (en lo sucesivo, "DBD"), que normalmente consta de dos elementos con dedos de zinc y reconoce un elemento de respuesta hormonal específico (en lo sucesivo, "HRE") dentro de los promotores de los genes de respuesta. Se ha demostrado que residuos de aminoácidos específicos en el "DBD" confieren especificidad de unión a la secuencia de ADN. Un dominio de unión a ligando (en lo sucesivo denominado "LBD") se encuentra en la región carboxi-terminal de los NR conocidos.

[0005] En ausencia de hormona, el LBD parece interferir con la interacción del DBD con su HRE. La unión de hormonas parece dar como resultado un cambio conformacional en el NR y, por lo tanto, abre esta interferencia. Un NR sin LBD activa constitutivamente la transcripción pero a un nivel bajo.

[0006] Se proponen coactivadores o activadores transcripcionales para unir factores de transcripción específicos de secuencia y la maquinaria de transcripción basal y además para influir en la estructura de la cromatina de una célula diana. Varias proteínas como SRC-1, ACTR y Grip1 interactúan con los NR de una manera mejorada por ligando.

[0007] Los moduladores de receptores nucleares como las hormonas esteroides afectan el crecimiento y la función de células específicas uniéndose a receptores intracelulares y formando complejos de receptor nuclear-ligando. Los complejos de receptor nuclear-hormona luego interactúan con un HRE en la región de control de genes específicos y alteran la expresión de genes específicos.

[0008] El Receptor X Farnesoide alfa (en lo sucesivo también denominado a menudo NR1H4 cuando se hace referencia al receptor humano) es un prototipo de receptor nuclear de tipo 2 que activa genes al unirse a una región promotora de genes diana de forma heterodimérica con el Receptor X Retinoide. Los ligandos fisiológicos relevantes de NR1H4 son los ácidos biliares. El más potente es el ácido quenodesoxicólico (CDCA), que regula la expresión de varios genes que participan en la homeostasis de los ácidos biliares. El farnesol y sus derivados, en conjunto llamados farnesoides, se describieron originalmente para activar el ortólogo de rata a altas concentraciones, pero no activan el receptor humano o de ratón. FXR se expresa en el hígado, en todo el tracto gastrointestinal, incluidos el esófago, el estómago, el duodeno, el intestino delgado, el colon, los ovarios, las glándulas suprarrenales y los riñones. Más allá de controlar la expresión génica intracelular, FXR parece estar también involucrado en la señalización paracrina y endocrina mediante la regulación al alza de la expresión del factor de crecimiento de fibroblastos de citoquina 15 (roedores) o 19 (monos, humanos A).

[0009] Aunque se conocen numerosos agonistas de FXR, existe la necesidad de agonistas de FXR mejorados.

RESUMEN

[0010] La presente descripción proporciona compuestos que se unen al receptor NR1H4 (FXR) y actúan como agonistas o moduladores de FXR. La descripción se refiere además al uso de los compuestos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y/o afecciones mediante la unión de dicho receptor nuclear por dichos compuestos.

[0011] La presente divulgación proporciona compuestos según la Fórmula (I):

donde:

Q es fenileno o piridileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, -CH²F, -CHF²y -CF³;

Z es:

L se selecciona del grupo que consiste en un enlace, C^1-3-alquileno y C^1-3-alquileno-O-;

Y' es fenilo o piridilo, en el que dicho fenilo y piridilo están sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, C1-3-alquilo, fluoro-C1-3-alquilo, C%3-alcoxi y fluoro-C1-3-alcoxi;

R1 es C1-4-alquilo o C3-6-cicloalquilo, en el que

dicho C1-4-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxilo, C1-3-alcoxi y fluoro-C1-3-alcoxi, y

dicho C3-6-cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxilo, C1-3-alquilo, fluoro-C1-3-alquilo, C1-3-alcoxi y fluoro-C1-3-alcoxi; R2 es hidrógeno, flúor, CH³, -CH²F, -CHF²- o CF³;

R3 es halógeno, C1-4-alquilo, halo- C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi o halo-C1-4-alcoxi;

R4 es hidroxilo, C^1-6-alcoxi, halo-C^1-6-alcoxi o -NR5R6;

R5 es hidrógeno, C^1-6-alquilo, o halo-C^1-6-alquilo;

R6 es hidrógeno o C^1-6-alquilo, en el que dicho C^1-6-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -SO³H y -CO²H; y

n es 0 o 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero de los mismos.

[0012] Algunas formas de realización proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Definiciones

[0013] La siguiente descripción establece formas de realización ejemplares de la presente tecnología. Debe reconocerse, sin embargo, que tal descripción no pretende ser una limitación del alcance de la presente descripción, sino que se proporciona como una descripción de formas de realización ejemplares.

[0014] Como se usa en la presente especificación, las siguientes palabras, frases y símbolos generalmente tienen los significados que se establecen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique lo contrario.

[0015] Las divulgaciones descritas de manera ilustrativa en el presente documento pueden practicarse adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no divulgadas específicamente en el presente documento. Así, por ejemplo, los términos "comprende", "incluye", "contiene", etc. deben leerse de manera amplia y sin limitación.

[0016] Se usa un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH²está unido a través del átomo de carbono. Un guion al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada dibujada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. A menos que se requiera química o estructuralmente, el orden en que se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica direccionalidad.

[0017] El prefijo "Cu-v" indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "C¹-⁶-alquilo" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

[0018] La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) formas de realización que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. En ciertas formas de realización, el término "alrededor de" incluye la cantidad indicada ± 10%. En otras formas de realización, el término "alrededor de" incluye la cantidad indicada ± 5%. En ciertas otras formas de realización, el término "alrededor de" incluye la cantidad indicada ± 1%. Además, el término "sobre X" incluye la descripción de "X". Además, las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.

[0019] En el contexto de la presente divulgación, "alquilo" significa una cadena hidrocarbonada saturada, que puede ser de cadena lineal o ramificada. En el contexto de la presente descripción, "C¹-⁶-alquilo" significa una cadena de alquilo saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de los mismos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.

[0020] El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de alquilo en la que uno o más átomos de hidrógeno en la cadena de alquilo están reemplazados por un halógeno. Un ejemplo no limitativo del mismo es CF³.

[0021] Un "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que es divalente y conecta el resto unido con la parte restante de la molécula.

[0022] Un grupo "cicloalquilo" significa un sistema anular de hidrocarburo mono-, bi- o espirocíclico saturado o parcialmente insaturado.

[0023] Un grupo "alcoxi" se refiere a -O-alquilo, en el que alquilo es como se define aquí. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.

[0024] "Halógeno" o "halo" se refiere a un átomo de F, Cl, Br o I.

[0025] "Hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a -OH.

[0026] "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se define en el presente documento en el que uno o más átomos de hidrógeno en la cadena de alquilo están reemplazados por un halógeno.

[0027] "Fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define en el presente documento en el que uno o más átomos de hidrógeno en la cadena de alquilo están reemplazados por flúor.

[0028] "Fluoroalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se define en el presente documento en el que uno o más átomos de hidrógeno en la cadena de alquilo están reemplazados por flúor.

[0029] Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye instancias donde dicho evento o circunstancia ocurre y instancias en las que no ocurre. Además, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado que puede o no estar reemplazado por un resto distinto de hidrógeno.

[0030] Además, los compuestos de la presente divulgación pueden estar sujetos a tautomerismo. Cuando puede ocurrir tautomerismo, por ejemplo, tautomerismo ceto-enol, de los compuestos de la presente divulgación o sus profármacos, las formas individuales, como por ejemplo, la forma ceto y enol, están dentro del alcance de la divulgación, así como sus mezclas en cualquier proporción. Lo mismo se aplica a los estereoisómeros, como por ejemplo enantiómeros, isómeros cis/trans, confórmeros y similares.

[0031] El experto en la materia apreciará que cuando las listas de sustituyentes alternativos incluyen miembros que, debido a sus requisitos de valencia u otras razones, no pueden usarse para sustituir un grupo en particular, la lista debe leerse con el conocimiento del experto en la materia incluya sólo aquellos miembros de la lista que sean adecuados para sustituir el grupo particular.

[0032] El término "profármaco" se define en el campo farmacéutico como un derivado biológicamente inactivo de un fármaco que tras la administración al cuerpo humano se convierte en el fármaco original biológicamente activo según alguna vía química o enzimática. Los ejemplos de profármacos incluyen ácidos carboxílicos esterificados.

[0033] En el hígado humano, las UDP-glucuronosiltransferasas actúan sobre ciertos compuestos que tienen grupos amino, carbamil, tio (sulfhidrilo) o hidroxilo para conjugar uridina difosfato ácido-a-D-glucurónico a través de enlaces glucósidos, o para esterificar compuestos con grupos carboxi o hidroxilo en el proceso de metabolismo de fase II. Los compuestos de la presente divulgación pueden glucuronizarse, es decir, conjugarse con ácido glucurónico, para formar glucurónidos, particularmente (p-D)glucurónidos.

[0034] Un paso en la formación de la bilis es la conjugación de los ácidos biliares individuales con un aminoácido, particularmente glicina o taurina. Los compuestos de la presente divulgación se pueden conjugar con glicina o taurina en una posición sustituible.

[0035] Los compuestos de la presente divulgación pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases o ácidos Inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. En caso de que los compuestos de la presente divulgación contengan uno o más grupos ácidos o básicos, la divulgación también comprende sus correspondientes sales farmacéutica o toxicológicamente aceptables, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. Así, los compuestos de la presente divulgación que contienen grupos ácidos pueden estar presentes en estos grupos y pueden usarse según la divulgación, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la presente divulgación que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden estar presentes y pueden usarse según la divulgación en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalendisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, y otros ácidos conocidos por el experto en la materia. Si los compuestos de la presente divulgación contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la divulgación también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas se pueden obtener por métodos habituales que son conocidos por el experto en la materia como, por ejemplo, poniéndolas en contacto con un ácido o base orgánica o inorgánica en un disolvente o dispersante, o por intercambio de aniones o intercambio de cationes con otras sales. La presente divulgación también incluye todas las sales de los compuestos de la presente divulgación que, debido a la baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos pero que pueden usarse, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.

[0036] Además, los compuestos de la presente descripción pueden estar presentes en forma de solvatos, como los que incluyen agua como solvato, o solvatos farmacéuticamente aceptables, como alcoholes, en particular etanol. Un "solvato" se forma por la interacción de un solvente y un compuesto.

[0037] En ciertas formas de realización, se proporcionan isómeros ópticos, racematos u otras mezclas de los mismos de los compuestos descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos. Si se desea, los isómeros pueden separarse mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía líquida. En esas situaciones, el enantiómero o diastereómero único, es decir, la forma ópticamente activa, puede obtenerse por síntesis asimétrica o por resolución. La resolución se puede lograr, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.

[0038] Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí. Los "diastereómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.

[0039] Los compuestos descritos en este documento y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir un centro asimétrico y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o, como (D) o (L) para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L) ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, ya menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.

[0040] Las composiciones proporcionadas en este documento que incluyen un compuesto descrito en este documento o sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros o una mezcla de los mismos pueden incluir mezclas racémicas o mezclas que contienen un exceso enantiomérico de un enantiómero o diastereoisómeros individuales o mezclas de diastereoisómeros. Todas las formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en el presente documento como si todas y cada una de las formas isoméricas se enumeraran específica e individualmente.

[0041] Cualquier fórmula o estructura proporcionada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas así como formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la descripción incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, entre otros, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente descripción, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluidos los ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. Los compuestos marcados isotópicamente de esta descripción y sus profármacos generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente por un reactivo no marcado isotópicamente.

[0042] La descripción también incluye "análogos deuterados" de compuestos de Fórmula (I) en los que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono se sustituyen por deuterio, en los que n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos pueden mostrar una mayor resistencia al metabolismo y, por lo tanto, ser útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto de Fórmula I cuando se administran a un mamífero, por ejemplo, un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.

[0043] Los compuestos terapéuticos de la descripción marcados con deuterio o sustituidos pueden tener propiedades DMPK (farmacocinética y metabolismo de fármacos) mejoradas, relacionadas con la distribución, el metabolismo y la excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios PET o SPECT.

[0044] La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta descripción, cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) pretende representar deuterio.

[0045] Además, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0046] "Composición farmacéutica" significa uno o más ingredientes activos y uno o más ingredientes inertes que componen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más cualquiera de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación abarcan cualquier composición preparada mezclando al menos un compuesto de la presente divulgación y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Lista de abreviaturas y siglas

Significado de abreviaturas

[0047]

2-MeTHF 2-metil tetrahidrofurano

BSA Albúmina sérica bovina

BOC o Boc t-Butiloxicarbonilo

BSS Solución salina equilibrada

calc. Calculada

DCM Diclorometano

DMF Dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

Et Etilo

EDTA Ácido etilendiaminotetraacético

ESI Ionización electrospray

Ft2O Éter dietílico

EtOAc Acetato de etilo

EtOH Etanol

FBS Suero fetal bovino

h o hr(s) Hora(s)

i-Pr Isopropilo

IPTG Isopropilo p-D-1-tiogalactopiranósido

CLEM o Cromatografía Líquida Espectrometría de Masas

CL/EM MEM Mínimo Medio Esencial

MeOH Metanol

min Minuto(s)

MS Espectrometría de masas

m/z Relación masa-carga

RMN Espectroscopía de resonancia magnética nuclear

NCS N-clorosuccinimida

n-BuLi N-butillitio

rpm Revoluciones por minuto

TA o ta Temperatura ambiente

TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio

TBS o t-butildimetilsilil

TBDMS THF tetrahidrofurano

Compuestos

[0048] En el presente documento se proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):

en la que:

Q es fenileno o piridileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, -CH²F, -CHF²-Q y - CF³; _

Z es:

L se selecciona del grupo que consiste en un enlace, C^1-3- alquileno y C i^-3-alquilen-O-;

R1 es C^1-4-alquilo o C^3-6-cicloalquilo, en el que:

dicho C1-4-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxilo, C1-3-alcoxi y fluoro-C1-3-alcoxi; y

dicho C3-6-cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxilo, C1-3-alquilo, fluoro-C1-3-alquilo, C1-3-alcoxi y fluoro-C1-3-alcoxi; R2 es hidrógeno, flúor, CH³, -CH²F, -CHF²- o CF³;

R4 es hidroxilo, C^1-6-alcoxi, halo-C^1-6-alcoxi o -NR5R6;

R5 es hidrógeno, C^1-6-alquilo, o halo-C^1-6-alquilo;

n es 0 o 1;

[0049] En algunas formas de realización, R4 es hidroxilo. En algunas formas de realización, R4 es C^1-6-alcoxi. En algunas formas de realización, R4 es halo- C^1-6-alcoxi. En algunas formas de realización, R4 es -NR5 R6, donde R5 y R6 son como se definen aquí.

[0050] En algunas formas de realización, Q es fenileno o piridileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo y -CF³. En algunas formas de realización, Q es fenileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo y -CF³. En algunas formas de realización, Q es piridileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo y -CF3.

[0051] En algunas formas de realización, Q es fenileno sustituido con uno o dos halógenos. En algunas formas de realización, Q es piridileno sustituido con uno o dos halógenos.

[0052] En algunas formas de realización, Q es fenileno sustituido con un cloro. En algunas formas de realización, Q es piridileno sustituido con un cloro.

[0053] En algunas formas de realización, R1 es C1-4-alquilo. En algunas formas de realización, R1 es C3-6-cicloalquilo.

[0054] En algunas formas de realización, R1 es ciclopropilo.

[0055] En algunas formas de realización, L es un enlace. En algunas formas de realización, L es C1-3-alquileno. En algunas formas de realización, L es C1-3-alquilen-O-.

[0056] En algunas formas de realización, Y' es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, C1-3-alquilo, fluoro-C1-3-alquilo, C1-3-alcoxi y fluoro-C1-3-alcoxi.

[0057] En algunas formas de realización, Y' es piridilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, C1-3-alquilo, fluoro-C1-3-alquilo, C1-3-alcoxi y fluoro-C1-3-alcoxi.

[0058] En algunas formas de realización, Z es:

L se selecciona del grupo que consiste en un enlace, Ci-3-alquileno y Ci-3-alquileno-O-;

X es CH, C-CH³o N;

R1 es C^1-4-alquilo o C^3-6-cicloalquilo, en el que:

dicho C^1-4-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxilo, C1-3-alcoxi y fluoro-C1-3-alcoxi; y

R4 es hidroxilo, C^1-6-alcoxi, halo-C^1-6-alcoxi o-NR5R6;

R5 es hidrógeno, C^1-6-alquilo, o halo-C^1-6-alquilo;

n es 0 o 1;

[0059] En algunas formas de realización, Z es:

donde:

L es un enlace;

X es CH, C-CH³o N;

R1 es C1-4-alquilo o C3-6-cicloalquilo;

R2 es hidrógeno; y

R7 y R8 se seleccionan independientemente de halógeno, C1-3-alcoxi y fluoro-C1-3-alcoxi.

[0060] En algunas formas de realización, Z es:

donde:

X es CH, C-CH³o N;

R1 es C3-6-cicloalquilo; y

[0061] En algunas formas de realización, Z es:

donde:

X es CH, C-CH³, o N;

R1 es ciclopropilo; y

[0062] En algunas formas de realización, Z es:

donde:

X es CH, C-CH³o N;

R1 es C^3-6-cicloalquilo; y

[0063] En algunas formas de realización, Z es:

donde:

X es CH, C-CH³o N;

R1 es C3-6-ciclopropilo; y

[0064] En algunas formas de realización, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de cloro, metoxi o trifluorometoxi. En algunas formas de realización, R7 es cloro y R8 es cloro. En algunas formas de realización, R7 es metoxi y R8 es metoxi.

[0065] En algunas formas de realización,

es:

[0066] En algunas formas de realización, R3 es halógeno. En algunas formas de realización, R3 es fluoro. En algunas formas de realización, R3 es C1-4-alquilo. En algunas formas de realización, R3 es metilo. En algunas formas de realización, R3 es -CF3.

[0067] Algunas formas de realización proporcionan un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[0068] El nombre químico de cada uno de estos compuestos se resume en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1

(Continuación)

(Continuación)

Composiciones farmacéuticas y modos de administración

[0069] Además, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente divulgación, o una sal o solvato del mismo como ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0070] La composición farmacéutica de la presente divulgación puede comprender adicionalmente uno o más compuestos como ingredientes activos como un compuesto profármaco u otros moduladores de receptores nucleares.

[0071] Las composiciones farmacéuticas pueden ser adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y la gravedad de las condiciones a tratar. Pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia.

[0072] En el uso práctico, los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar como ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluida la intravenosa). En la preparación de las composiciones para su forma de dosificación oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y tabletas, con el sólido se prefieren las preparaciones orales a las preparaciones líquidas.

[0073] Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0,1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede variar, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 por ciento y aproximadamente el 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación eficaz. Los principios activos también se pueden administrar por vía intranasal, por ejemplo, como gotas líquidas o spray.

[0074] Las tabletas, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.

[0075] Pueden estar presentes varios otros materiales como revestimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un saborizante como el sabor a cereza o naranja.

[0076] Dado que las formas de sal de los compuestos iónicos pueden afectar sustancialmente a la biodisponibilidad, los compuestos de la presente divulgación también pueden usarse como sales con diversos contraiones para producir una formulación disponible por vía oral. Los contraiones farmacéuticamente aceptables pueden ser iones monovalentes o bivalentes como el amonio, los metales alcalinos sodio o potasio o los metales alcalinotérreos magnesio o calcio, ciertas aminas farmacéuticamente aceptables como tris(hidroximetil)aminometano, etilendiamina, dietilamina, piperazina u otras, o ciertos aminoácidos catiónicos como la lisina o la arginina.

[0077] Los compuestos de la presente divulgación también se pueden administrar por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estos preparados contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.

[0078] Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una fácil jeringabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser preservado contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.

[0079] Puede emplearse cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente a un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente descripción. Por ejemplo, pueden emplearse las vías oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente descripción se administran por vía oral.

Kits

[0080] En el presente documento también se proporcionan kits que incluyen un compuesto de la divulgación, o una sal, un tautómero, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, y un empaque adecuado. En una forma de realización, un kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de la divulgación, o una sal, un tautómero, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, y una etiqueta y/o instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones., incluidas las enfermedades o afecciones descritas en este documento.

[0081] En el presente documento también se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un compuesto descrito en el presente documento o una sal, un tautómero, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un vial, frasco, ampolla, jeringa precargada y bolsa intravenosa.

Usos

[0082] "Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o condición (p. ej., disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o condición, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o condición); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (p. ej., estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección y/o prevenir o retrasar la propagación (ej., metástasis) de la enfermedad o condición); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (p. ej., mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar una remisión parcial o total de la enfermedad o afección, potenciar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.

[0083] "Prevención" o "profilaxis" se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección que hace que los síntomas clínicos de la enfermedad o afección no se desarrollen o progresen. Los compuestos pueden, en algunas formas de realización, administrarse a un sujeto (incluido un ser humano) que está en riesgo o tiene antecedentes familiares de la enfermedad o afección para prevenir la enfermedad o afección.

[0084] "Sujeto" se refiere a un animal, como un mamífero (incluido un ser humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas formas de realización, el sujeto es un mamífero. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano.

[0085] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como la mejora de los síntomas o la ralentización de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad o afección que responda a la inhibición de la actividad de Cot. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar según el sujeto, la enfermedad o afección que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección y la forma de administración, que puede determinarse fácilmente por un experto en la materia en la técnica.

[0086] La descripción se refiere además al uso de dichos compuestos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y/o afecciones mediante la unión de dicho receptor nuclear por dichos compuestos. Además, la presente divulgación se refiere al uso de dichos compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y/o afecciones mediante la unión de dicho receptor nuclear por dichos compuestos.

[0087] Específicamente, la presente descripción se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones colestásicas intrahepáticas crónicas o algunas formas de colestásicas extrahepáticas, de fibrosis hepática, de afecciones colestásicas intrahepticas, trastornos obstructivos o inflamatorios crónicos que surgen de la composición inadecuada de la bilis, afecciones gastrointestinales con una absorción reducida de grasas dietéticas y vitaminas dietéticas liposolubles, enfermedades inflamatorias del intestino, trastornos de lípidos y lipoproteínas, diabetes tipo II y enfermedades clínicas. complicaciones de la diabetes tipo I y tipo II, de afecciones y enfermedades que resultan de la degeneración grasa y fibrótica crónica de los órganos debido a la acumulación forzada de lípidos y específicamente de triglicéridos y la subsiguiente activación de las vías profibróticas, de la obesidad y el síndrome metabólico (afecciones combinadas de dislipidemia, diabetes e índice de masa corporal anormalmente alto), de miocardiopatía aguda infarto de miocardio, accidente cerebrovascular agudo, trombosis que se produce como punto final de la aterosclerosis obstructiva crónica, infecciones persistentes por bacterias intracelulares o protozoos parasitarios, trastornos hiperproliferativos no malignos, trastornos hiperproliferativos malignos, adenocarcinoma de colon y carcinoma hepatocelular en particular, de hígado esteatosis y síndromes asociados, de insuficiencia hepática o mal funcionamiento del hígado como resultado de enfermedades hepáticas crónicas o de resección quirúrgica del hígado, de infección por hepatitis B, de infección por hepatitis C y/o de efectos colestásicos y fibróticos que están asociados con cirrosis inducida por alcohol o con formas virales de hepatitis.

[0088] Los medicamentos a los que se hace referencia en el presente documento pueden prepararse mediante procesos convencionales, incluida la combinación de un compuesto según la presente descripción y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0089] Se propone que FXR sea un sensor nuclear de ácidos biliares. Como resultado, modula tanto la producción sintética de ácidos biliares en el hígado como su reciclaje en el intestino (mediante la regulación de las proteínas de unión de ácidos biliares). Pero más allá de la fisiología de los ácidos biliares, FXR parece estar involucrado en la regulación de muchos procesos fisiológicos diversos que son relevantes en la etiología y para el tratamiento de enfermedades tan diversas como cálculos biliares de colesterol, trastornos metabólicos como la diabetes tipo II, dislipidemias u obesidad, enfermedades crónicas enfermedades inflamatorias tales como Enfermedades Inflamatorias del Intestino o formas intrahepáticas crónicas de colestasis y muchas otras enfermedades.

[0090] El FXR regula un patrón complejo de genes de respuesta en el hígado y en el tracto gastrointestinal. Los productos génicos tienen impacto en diversos procesos fisiológicos. En el curso del análisis funcional de FXR, la primera red reguladora que se analizó fue la regulación de la síntesis de ácidos biliares. Mientras que los LXR inducen la enzima clave de la conversión del colesterol en ácidos biliares, Cyp7A1, a través de la inducción del receptor nuclear regulador LRH-1, FXR reprime la inducción de Cyp7 A1 a través de la regulación al alza del ARNm que codifica SHP, otro receptor nuclear que es represivo dominante sobre LRH-1. Dado que FXR se une a los productos finales de esta vía, ácidos biliares primarios como el ácido cólico (CA) o CDCA, esto puede considerarse un ejemplo de inhibición por retroalimentación en el nivel de expresión génica. Paralelamente a la represión de la síntesis de ácidos biliares a través de SHP, FXR induce una variedad de transportadores llamados ABC (por casete de unión ATP) que son responsables de la exportación de ácidos biliares tóxicos desde el citosol del hepatocito hacia los canalículos, las ramificaciones de conducto biliar pequeñas donde se origina la bilis. Esta función hepatoprotectora de FXR se hizo evidente por primera vez con el análisis de ratones knockout para FXR donde se mostró la subexpresión o la sobreexpresión de varios transportadores ABC en el hígado. Un análisis más detallado reveló que la principal bomba excretora de sales biliares BSEP o ABCB11 (así como la enzima clave que media la transferencia de lípidos de lipoproteínas a fosfolípidos, PLTP y los dos transportadores clave de membrana canalicular para fosfolípidos, MRP-2 (ABCC4) y MDR-3 (ABCB4), son objetivos directos para la activación transcripcional dirigida por ligando por FXR.

[0091] El hecho de que FXR parece ser el principal sensor de metabolitos y regulador para la síntesis, exportación y recirculación de ácidos biliares sugirió el uso de ligandos FXR para inducir el flujo de bilis y cambiar la composición de ácidos biliares hacia una composición más hidrófila. Con el desarrollo del primer ligando sintético FXR GW4064 como compuesto herramienta y del ligando de ácido biliar semisintético artificial 6-alfa-etil-CDCA, se pudieron analizar los efectos de la superestimulación de FXR por agonistas potentes. Se demostró que ambos ligandos inducen el flujo de bilis en animales ligados al conducto biliar. Por añadidura, además de los efectos coleréticos, también se pudieron demostrar efectos hepatoprotectores. Este efecto hepatoprotector se redujo aún más a un efecto antifibrótico que resulta de la represión de los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de matriz, TIMP-1 y 2, la inducción de la metaloproteinasa de matriz 2 que resuelve el depósito de colágeno en las células estrelladas hepáticas y la subsiguiente reducción del ARNm de alfa-colágeno y del ARNm del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) que son ambos factores profibróticos mediante agonistas de FXR. Además, se demostró actividad anticolestásica en modelos animales con ligadura de conductos biliares, así como en modelos animales de colestasis inducida por estrógenos.

[0092] Los estudios genéticos demuestran que en formas hereditarias de colestasis (Colestasis Intrahepática Familiar Progresiva = PFIC, Tipo I - IV) la localización nuclear del propio FXR se reduce como consecuencia de una mutación en el gen FIC1 (en PFIC Tipo I, también llamada enfermedad de Byler) (F. Chen et al., Gastroenterology 2004, 126, 756; L. Alvarez et al., Hum. Mol. Genet. 2004, 13, 2451) o niveles del gen diana FXR que codifica la bomba de exportación de fosfolípido MDR-3 se reducen (en PFIC Tipo III). En conjunto, hay un creciente cuerpo de evidencia de que los compuestos de unión a FXR demostrarán una utilidad clínica sustancial en el régimen terapéutico de afecciones colestásicas crónicas como la cirrosis biliar primaria (PBC) o la colangitis esclerosante primaria (PSC).

[0093] El profundo impacto que tiene la activación de FXR en el metabolismo y la excreción de ácidos biliares no solo es relevante para los síndromes colestásicos sino incluso más directamente para una terapia contra la formación de cálculos biliares. Los cálculos biliares de colesterol se forman debido a la baja solubilidad del colesterol que se bombea activamente fuera de la célula hepática hacia la luz de los canalículos. Es el porcentaje relativo del contenido de los tres componentes principales, ácidos biliares, fosfolípidos y colesterol libre lo que determina la formación de micelas mixtas y, por lo tanto, la solubilidad aparente del colesterol libre en la bilis. Los polimorfismos de FXR se asignan como loci de rasgos cuantitativos como un factor que contribuye a la enfermedad de cálculos biliares. Usando el compuesto de herramienta FXR sintético GW4064, se pudo demostrar que la activación de FXR conduce a una mejora del índice de saturación de colesterol (CSI) y directamente a la abolición de la formación de cálculos biliares en ratones C57L susceptibles a cálculos biliares, mientras que el tratamiento farmacológico en ratones knockout para FXR no muestra ningún efecto sobre la formación de cálculos biliares.

[0094] Estos resultados califican a FXR como un buen objetivo para el desarrollo de agonistas de moléculas pequeñas que pueden usarse para prevenir la formación de cálculos biliares de colesterol o para prevenir la nueva formación de cálculos biliares después de la extirpación quirúrgica o litotricia por ondas de choque.

[0095] Por lo tanto, en una forma de realización de la divulgación, el compuesto según la Fórmula (I) y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto se usan para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos obstructivos o inflamatorios crónicos que surgen de una composición biliar inadecuada como colelitiasis también conocida como cálculos biliares de colesterol.

[0096] Más allá de sus fuertes efectos hepatoprotectores y coleréticos, así como antifibróticos que muestra FXR tras la activación estimulada por moléculas pequeñas en el hígado, FXR parece tener un papel en la protección del intestino de la transformación neoplásica y del desarrollo de pólipos y su transición en adenocarcinoma en el intestino. Similarmente a la situación en el intestino, la ausencia de FXR conduce a un alto aumento en la formación de carcinoma hepatocelular (CHC), la forma más prominente de cáncer de hígado. Mientras que un FXR funcional previene la formación de adenocarcinoma de colon y carcinoma hepatocelular, la activación de FXR induce la regeneración del hígado después de la hepatectomía.

[0097] Los efectos hepatoprotectores, antineoplásicos y regeneradores hepáticos combinados asociados con la activación de FXR pueden explotarse terapéuticamente para el uso de agonistas de FXR en el tratamiento de enfermedades hepáticas graves. En una forma de realización, los compuestos según la divulgación y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos se utilizan en el tratamiento de enfermedades hepáticas tales como HCC, estimulación del nuevo crecimiento del hígado y mejora de los efectos secundarios asociados con la resección hepática mayor, cirrosis hepática independiente de la etiología y prevención o tratamiento de la isquemia hepática en el curso de un trasplante de hígado o una cirugía mayor de hígado.

[0098] Desde el descubrimiento del primer agonista sintético de FXR y su administración a roedores, se hizo evidente que FXR es un regulador clave de los triglicéridos séricos. En los últimos seis años se ha publicado evidencia acumulada de que la activación de FXR por agonistas sintéticos conduce a una reducción significativa de los triglicéridos séricos, principalmente en forma de VLDL reducido, pero también a una reducción del colesterol sérico total.

[0099] Pero la reducción de los triglicéridos séricos no es un efecto independiente. El tratamiento de ratones db/db u ob/ob con el agonista sintético de FXR GW4064 dio como resultado una reducción marcada y combinada de los triglicéridos séricos, el colesterol total, los ácidos grasos libres y los cuerpos cetónicos como el 3-OH butirato. Además, la activación de FXR se relaciona con la vía de señalización de la insulina intracelular en los hepatocitos, lo que da como resultado una producción reducida de glucosa de la gluconeogénesis hepática pero un aumento concomitante del glucógeno hepático. La sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa se vieron afectadas positivamente por el tratamiento con FXR. También se observó recientemente un efecto sobre la reducción del peso corporal en ratones sobrealimentados con una dieta rica en lípidos. Este efecto de pérdida de peso podría resultar de la inducción de FGF-19 por parte de FXR, un factor de crecimiento de fibroblastos que se sabe que conduce a la pérdida de peso y al fenotipo atlético. Se ha demostrado el efecto del agonista de FXR en la reducción del peso corporal.

[0100] En conjunto, estos efectos farmacológicos de los agonistas de FXR pueden explotarse de diferentes formas terapéuticas: se cree que los compuestos de unión a FXR son buenos candidatos para el tratamiento de la diabetes de tipo II debido a sus efectos de sensibilización a la insulina, glucogenógenos y reductores de lípidos.

[0101] En una forma de realización, los compuestos de acuerdo con la descripción y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos se usan en la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes tipo II que puede superarse mediante la regulación al alza mediada por FXR de la sensibilidad a la insulina sistémica y la señalización de insulina intracelular en el hígado, aumento de la captación y metabolización de glucosa periférica, aumento del almacenamiento de glucógeno en el hígado, disminución de la salida de glucosa al suero a partir de la gluconeogénesis transmitida por el hígado.

[0102] En una forma de realización adicional, dichos compuestos y composiciones farmacéuticas se usan para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades intrahepáticas crónicas, tales como PBC, PSC, colestasis familiar progresiva (PFIC), cirrosis inducida por alcohol y colestasis asociada, y algunas formas de condiciones colestásicas extrahepáticas, o fibrosis hepática.

[0103] La descripción también se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones gastrointestinales con una absorción reducida de grasas dietéticas y vitaminas dietéticas liposolubles que pueden superarse mediante aumento de los niveles intestinales de ácidos biliares y fosfolípidos.

[0104] En una forma de realización adicional, dicho compuesto o composición farmacéutica se usa para prevenir y/o tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastornos de lípidos y lipoproteínas tales como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y aterosclerosis como una condición clínicamente manifiesta que se puede mejorar por el efecto beneficioso de FXR sobre la reducción del colesterol plasmático total, la reducción de los triglicéridos séricos, el aumento de la conversión del colesterol hepático en ácidos biliares y el aumento del aclaramiento y la conversión metabólica de VLDL y otras lipoproteínas en el hígado.

[0105] En una forma de realización adicional, dicho compuesto y composición farmacéutica se utilizan para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en las que los efectos hipolipemiantes, anticolestásicos y antifibróticos combinados de los medicamentos dirigidos a FXR pueden explotarse para el tratamiento de esteatosis hepática y síndromes asociados tales como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), o para el tratamiento de efectos colestásicos y fibróticos que están asociados con cirrosis inducida por alcohol, o con formas virales de hepatitis.

[0106] Junto con los efectos hipolipidémicos, también se demostró que la pérdida de FXR funcional conduce a un aumento de la aterosclerosis en ratones knockout para ApoE. Por lo tanto, los agonistas de FXR podrían tener utilidad clínica como fármacos antiateroscleróticos y cardioprotectores. La regulación a la baja de la endotelina-1 en las células del músculo liso vascular también podría contribuir a tales efectos terapéuticos beneficiosos.

[0107] La divulgación también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto para el tratamiento preventivo y postraumático de un trastorno cardiovascular, como infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular agudo o trombosis que se producen como punto final de aterosclerosis obstructiva crónica.

[0108] Más allá de controlar la formación de pólipos intestinales y colónicos, FXR parece expresarse en tejido y líneas celulares de cáncer de mama pero no en tejido mamario sano y parece interactuar con el receptor de estrógeno en células de cáncer de mama positivas para ER.

[0109] Esto permitiría considerar a FXR también como un objetivo potencial para el tratamiento de enfermedades proliferativas, especialmente formas de cáncer metastásico que expresan una forma de respuesta de molécula pequeña de FXR

[0110] En una forma de realización adicional, dichos compuestos y composiciones farmacéuticas se usan para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos hiperproliferativos malignos tales como diferentes formas de cáncer, específicamente ciertas formas de cáncer de mama, hígado o colon donde la interferencia con un ligando FXR tendrá un impacto beneficioso.

[0111] Finalmente, FXR también parece estar implicado en el control de la defensa antibacteriana en el intestino aunque no se proporciona un mecanismo exacto. Sin embargo, a partir de estos datos publicados, se puede concluir que el tratamiento con agonistas de FXR podría tener un impacto beneficioso en la terapia de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales (EII), en particular aquellas formas en las que se ve afectada la parte superior (ileal) del intestino (p. ej. enfermedad de Crohn) porque esto parece ser el sitio de acción del control de fXr sobre el crecimiento bacteriano. En la EII, la desensibilización de la respuesta inmunitaria adaptativa está alterada de algún modo en el sistema inmunitario intestinal. El sobrecrecimiento bacteriano podría entonces ser el desencadenante causal del establecimiento de una respuesta inflamatoria crónica. Por lo tanto, la amortiguación del crecimiento bacteriano por mecanismos transmitidos por FXR podría ser un mecanismo clave para prevenir episodios inflamatorios agudos.

[0112] Por lo tanto, la descripción también se refiere a un compuesto según la Fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con una enfermedad inflamatoria intestinal, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa. Se cree que la restauración de la función de barrera intestinal mediada por FXR y la reducción de la carga bacteriana no comensal son útiles para reducir la exposición de los antígenos bacterianos al sistema inmunitario intestinal y, por lo tanto, pueden reducir las respuestas inflamatorias.

[0113] La descripción se relaciona además con un compuesto o composición farmacéutica para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad y trastornos asociados tales como el síndrome metabólico (condiciones combinadas de dislipidemias, diabetes e índice de masa corporal anormalmente alto) que pueden superarse con disminución mediada por FXR de triglicéridos séricos, glucosa en sangre y aumento de la sensibilidad a la insulina y pérdida de peso mediada por FXR.

[0114] En una forma de realización adicional, los compuestos o la composición farmacéutica de la presente divulgación son útiles para prevenir y/o tratar complicaciones clínicas de la diabetes tipo I y tipo II. Los ejemplos de tales complicaciones incluyen nefropatía diabética, retinopatía diabética, neuropatías diabéticas o enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD). La presente descripción también abarca otras complicaciones clínicas de la diabetes.

[0115] Además, las condiciones y enfermedades que resultan de la degeneración grasa y fibrótica crónica de los órganos debido a la acumulación forzada de lípidos y específicamente de triglicéridos y la subsiguiente activación de vías profibróticas también pueden prevenirse y/o tratarse mediante la administración de los compuestos o la composición farmacéutica de la presente divulgación. Dichas afecciones y enfermedades abarcan NASH y afecciones colestásicas crónicas en el hígado, glomeruloesclerosis y nefropatía diabética en el riñón, degeneración de la mácula y retinopatía diabética en el ojo y enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer en el cerebro o neuropatías diabéticas en el sistema nervioso periférico.

Dosificación

[0116] La dosificación eficaz del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la afección que se trata y la gravedad de la afección que se trata. Tal dosificación puede determinarse fácilmente por una persona experta en la técnica.

[0117] Cuando se tratan o previenen afecciones mediadas por FXR para las que se indican los compuestos de la presente divulgación, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente divulgación se administran en una dosis diaria de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal de los animales. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente descripción se administran en una sola dosis diaria o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosis diaria total es de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos, o de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. En algunas formas de realización, la dosis diaria total es de alrededor de 1 miligramo a alrededor de 900 miligramos, alrededor de 10 miligramos a alrededor de 800 miligramos, alrededor de 20 miligramos a alrededor de 700 miligramos, alrededor de 30 miligramos a alrededor de 600 miligramos, alrededor de 40 miligramos a alrededor de 550 miligramos, o de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 400 miligramos.

[0118] Los compuestos de la presente solicitud o las composiciones de los mismos se pueden administrar una, dos, tres o cuatro veces al día, usando cualquier modo adecuado descrito anteriormente. Además, la administración o el tratamiento con los compuestos puede continuarse durante varios días; por ejemplo, comúnmente el tratamiento continuaría durante al menos 7 días, 14 días o ²⁸días, para un ciclo de tratamiento. Los ciclos de tratamiento son bien conocidos en la quimioterapia del cáncer y se alternan frecuentemente con períodos de descanso de aproximadamente 1 a ²⁸días, comúnmente de aproximadamente 7 días o aproximadamente 14 días, entre ciclos. Los ciclos de tratamiento, en otras formas de realización, también pueden ser continuos.

[0119] En una forma de realización particular, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden administrar al sujeto una dosis diaria inicial de aproximadamente 1 a 800 mg de un compuesto descrito en el presente documento y aumentar la dosis por incrementos hasta lograr la eficacia clínica. Se pueden usar incrementos de aproximadamente 5, 10, 25, 50 o 100 mg para aumentar la dosis. La dosis se puede aumentar diariamente, cada dos días, dos veces por semana o una vez por semana.

Terapias combinadas

[0120] En algunas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar o prevenir una enfermedad o afección descrita en el presente documento. En algunas formas de realización, uno o más agentes terapéuticos adicionales son un inhibidor de ACE, inhibidor de acetil CoA carboxilasa, agonista del receptor de adenosina A3, agonista del receptor de adiponectina, inhibidor de la proteína quinasa AKT, proteína quinasa activada por AMP (AMPK), agonista del receptor de amilina, antagonista del receptor AT-1 de la angiotensina II, inhibidores de la autotaxina, lípido bioactivo, agonista de la calcitonina, inhibidor de la caspasa, estimulador de la caspasa-3, inhibidor de la catepsina, inhibidor de la caveolina 1, antagonista de la quimiocina CCR2, antagonista de la quimiocina CCR3, antagonista de la quimiocina CCR5, estimulador del canal de cloruro, CNR1 inhibidor, inhibidor de ciclina D1, inhibidor de citocromo P450 7A1, inhibidor de DGAT1/2, inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, modulador de endosialina, inhibidor de ligando de eotaxina, modulador de proteína de matriz extracelular, agonista del receptor farnesoide X, inhibidores de la sintasa de ácidos grasos, agonista del receptor FGF1, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-15, FGF-19, FGF-21) ligandos, inhibidor de galectina-3, agonista del receptor de glucagón, péptido similar al glucagón 1a agonista, agonista del receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G, modulador Hedgehog (Hh), inhibidor de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C, modulador alfa del factor nuclear de hepatocitos 4 (HNF4A), modulador del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidor de la reductasa HMG CoA, agonista de IL-10, Antagonista de IL-17, inhibidor del cotransportador de ácido biliar y sodio ileal, sensibilizador de insulina, modulador de integrina, inhibidor de la quinasa 4 asociada al receptor de intereuquina-1 (IRAK4), inhibidor de la tirosina quinasa Jak2, estimulador beta de Klotho, inhibidor de la 5-lipoxigenasa, inhibidor de la lipoproteína lipasa, hígado Receptor X, estimulador del gen LPL, antagonista del receptor de lisofosfatidato-1, inhibidor del homólogo 2 de la lisiloxidasa, inhibidor de las metaloproteinasas de matriz (MMP), inhibidor de la proteína quinasa MEKK-5, inhibidor de la amina oxidasa de cobre de membrana (VAP-1), inhibidor de la metionina aminopeptidasa-2, Modulador de proteína 2 de unión a metil CpG, inhibidor de MicroRNA-21 (miR-21), desacoplador mitocondrial, estimulador de proteína básica de mielina, proteína 3 de dominio NACHT LRR PYD (NLRP3), estimulador de sirtuina desacetilasa dependiente de NAD, inhibidor de NADPH oxidasa (NOX), agonista del receptor de ácido nicotínico 1, estimulador de purinoceptor P2Y13, inhibidor de PDE 3, inhibidor de PDE 4, inhibidor de PDE 5, modulador beta del receptor de PDGF, inhibidor de fosfolipasa C, PPAR alfa agonista, agonista de PPAR delta, agonista de PPAR gamma, modulador de PPAR gamma, antagonista del receptor 2 activado por proteasa, modulador de la proteína quinasa, inhibidor de la proteína quinasa asociada a Rho, inhibidor del transportador de glucosa sódica 2, inhibidor del factor de transcripción SREBP, inhibidor de STAT-1, estearoilo Inhibidor de CoA desaturasa-1, supresor del estimulador de señalización 1 de citocinas, supresor del estimulador de señalización 3 de citocinas, factor de crecimiento transformante p (TGF-p), quinasa 1 activada por factor de crecimiento transformante p (TAK1), agonista beta del receptor de la hormona tiroidea, antagonista de TLR-4, inhibidor de la transglutaminasa, modulador del receptor de tirosina quinasa, modulador de GPCR, modulador del receptor de hormona nuclear, moduladores WNT o modulador YAP/TAZ.

[0121] Los ejemplos no limitantes de uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen:

inhibidores de ACE, como enalapril;

inhibidores de acetil CoA carboxilasa (ACC), como NDI-010976, DRM-01, gemcabene, PF-05175157 y QLT-091382;

agonistas del receptor de adenosina, como CF-102, CF-101, CF-502 y CGS21680;

agonistas del receptor de adiponectina, como ADP-355;

agonistas de los receptores de amilina/calcitonina, como KBP-042;

estimuladores de proteína quinasa activados por AMP, tales como O-304;

antagonistas de los receptores AT-1 de la angiotensina II, como irbesartán;

inhibidores de autotaxina, como PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380 y AM-063;

lípidos bioactivos, como DS-102;

inhibidores del receptor cannabinoide tipo 1 (CNR1), como namacizumab y GWP-42004;

inhibidores de caspasa, como emricasan;

inhibidores de pancatepsina B, como VBY-376;

inhibidores de pancatepsina, como VBY-825;

antagonistas de quimioquinas CCR2/CCR5, tales como cenicriviroc;

antagonistas de quimioquinas CCR2, tales como propagermanio;

antagonistas de quimiocinas CCR3, como bertilimumab;

estimuladores de los canales de cloruro, como la cobiprostona;

inhibidores de la diglicérido aciltransferasa 2 (DGAT2), como IONIS-DGAT2Rx;

inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV, como la linagliptina;

inhibidores del ligando de eotaxina, como bertilimumab;

moduladores de proteínas de la matriz extracelular, como CNX-024;

Agonistas del receptor farnesoide X (FXR), como AGN-242266, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, GS-9674, LJN-452, LMB-763, ácido obeticólico, Px-102, Px-103, M790, M780, M450, M480, PX20606, EYP-001 e INT-²²²⁸; agonistas del receptor X farnesoide (FXR)/receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G 1 (TGR5), como INT-767; inhibidores de la sintasa de ácidos grasos, como TVB-2640;

inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos 19 (rhFGF19)/citocromo P450 (CYP)7A1, como NGM-282; ligando del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21), tal como BMS-986171, BMS-986036; agonistas del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21 )/péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), tales como YH-25723; inhibidores de galectina-3, como GR-MD-02;

agonistas del péptido 1 similar al glucagón (GLP1R), como AC-3174, liraglutida, semaglutida;

agonistas del receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G 1 (TGR5), tales como RDX-009, INT-777; inhibidores de la proteína de choque térmico 47 (HSP47), como ND-L02-s0201;

inhibidores de la HMG CoA reductasa, tales como atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina;

agonistas de IL-10, como peg-ilodecaquina;

inhibidores del cotransportador de ácido biliar y sodio ileal, como A-4250, hidrato de etanolato de potasio volixibat (SHP-262) y GSK2330672;

sensibilizadores de insulina, como KBP-042, MSDC-0602K, Px-102, RG-125 (AZD4076) y VVP-100X; beta Klotho (KLB)-agonista de FGF1c, tal como NGM-313; inhibidores de la 5-lipoxigenasa, como tipelukast (MN-001); inhibidores de la lipoproteína lipasa, como CAT-2003;

estimuladores del gen LPL, como alipogen tiparvovec;

moduladores del receptor X del hígado (LXR), como PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965 y SR-9238; Antagonistas del receptor de lisofosfatidato-1, como BMT-053011, UD-009. AR-479, ITMN-10534, BMS-986020 y KI-16198;

Inhibidores del homólogo 2 de lisil oxidasa, tales como simtuzumab; inhibidores de la proteína quinasa MEKK-5, como GS-4997;

Inhibidores de la Proteína de Adhesión Vascular/Amina Oxidasa Sensible a la Semicarbazida (SSAO/VAP-1), tales como PXS-4728A;

inhibidores de metionina aminopeptidasa-2, como ZGN-839;

moduladores de la proteína 2 de unión a metil CpG, tales como mercaptamina;

desacopladores mitocondriales, como el 2,4-dinitrofenol;

estimuladores de proteínas básicas de mielina, como olesoxima;

inhibidores de NADPH oxidasa 1/4, tales como GKT-831;

agonistas del receptor 1 del ácido nicotínico, como ARI-3037MO;

inhibidores de la proteína 3 del dominio NACHT LRR PYD (NLRP3), tales como KDDF-201406-03 y NBC-6; moduladores de receptores nucleares, como DUR-928;

estimuladores de purinoceptores P2Y13, tales como CER-209;

inhibidores de PDE 3/4, como tipelukast (MN-001);

inhibidores de la PDE 5, como sildenafilo;

moduladores beta del receptor de PDGF, tales como BOT-191, BOT-509;

agonistas de PPAR, como elafibranor (GFT-505), MBX-8025, enantiómero R de pioglitazona deuterada, pioglitazona, DRX-065, saroglitazar e IVA-337;

antagonistas del receptor 2 activado por proteasa, como PZ-235;

moduladores de proteína quinasa, como CNX-014;

inhibidores de la proteína quinasa asociada a Rho (ROCK), tales como KD-025;

Inhibidores del transportador de glucosa de sodio-2 (SGLT2), como ipragliflozina, etabonato de remogliflozina, ertugliflozina, dapagliflozina y sotagliflozina;

inhibidores del factor de transcripción SREBP, como CAT-2003 y MDV-4463;

inhibidores de estearoil CoA desaturasa-1, tales como aramchol;

agonistas beta del receptor de la hormona tiroidea, como MGL-3196, MGL-3745, VK-2809;

antagonistas de TLR-4, como JKB-121;

moduladores del receptor de tirosina quinasa, como CNX-025;

moduladores GPCR, como CNX-023; y

moduladores de receptores de hormonas nucleares, tales como Px-102.

[0122] En ciertas formas de realización específicas, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de A-4250, AC-3174, ácido acetilsalicílico, AK-20, alipogen tiparvovec, aramchol, ARI-3037MO, ASP-8232, bertilimumab, betaína anhidra, BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, CAT-2003, cenicriviroc, CER-209, CF-102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX-024, CNX-025, cobiprostona, colesevelam, dapagliflozina, enantiómero R de pioglitazona deuterada, 2,4-dinitrofenol, DRX-065, DS-102, DUR-928, EDP-305, elafibranor (GFT-505), emricasan, enalapril, ertugliflozina, evogliptina, F-351, GKT-831, GNF-5120, GR-MD-02, GS-4997, GS-9674, hidroclorotiazida, éster etílico de icosapento, IMM-124-E, INT-767, IONIS- DGAT2Rx, ipragliflozina, Irbesarta, propagermanio, IVA-337, JKB-121, KB-GE-001, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, metformina, sildenafilo, LC-280126, linagliptina, liraglutida, LJN-452, LMB-763, MBX-8025, MDV-4463, mercaptamina, MGL-3196, MGL-3745, MSDC-0602K, namacizumab, NC-1 01, NDI-010976, ND-L02-s0201, NGM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, ácido norursodesoxicólico, O-304, ácido obeticólico, 25HC3S, olesoxima, PAT-505, PAT-048, peg-ilodecaquina, pioglitazona, pirfenidona, PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, RDX-009, etabonato de remogliflozina, RG-125 (AZD4076), saroglitazar, semaglutida, simtuzumab, solitromicina, sotagliflozina, estatinas (atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina), TCM-606F, TEV-45478, tipelukast (MN-001), TLY-012, TRX-318, TVB-2640, U^d-009, ácido ursodesoxicólico, VBY-376, VBY-825, VK-2809, vismodegib, hidrato de etanolato de potasio volixibat (SHP-626), WP-100X, WAV-301, WNT-974 y ZGN-839.

EJEMPLOS

[0123] Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar formas de realización específicas de la descripción. Debe ser apreciado por los expertos en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas para funcionar bien en la práctica de la divulgación, y por lo tanto se puede considerar que constituyen modos específicos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica deberían, a la luz de la presente divulgación, apreciar que se pueden realizar muchos cambios en las formas de realización específicas que se divulgan y aun así obtener un resultado similar o similar.

[0124] Los compuestos de la presente descripción se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes Esquemas y Ejemplos, usando materiales apropiados y se ejemplifican adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos. Además, mediante la utilización de los procedimientos descritos en este documento, junto con los expertos en la materia, compuestos adicionales del documento pueden prepararse fácilmente. Sin embargo, los compuestos ilustrados en los ejemplos no deben interpretarse como formando el único género que se considera como la descripción. Los ejemplos ilustran adicionalmente los detalles para la preparación de los compuestos de la presente descripción. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que se pueden usar variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos. Para sintetizar compuestos que son realizaciones descritas en la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos de este documento. Los presentes compuestos se aíslan generalmente en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, como las descritas anteriormente. En general, los compuestos descritos en el presente documento suelen ser estables y aislables a temperatura y presión ambiente.

[0125] Las bases libres de amina correspondientes a las sales aisladas se pueden generar mediante neutralización con una base adecuada, como hidrogenocarbonato de sodio acuoso, carbonato de sodio, hidróxido e hidróxido de potasio, y extracción de la base libre de amina liberada en un disolvente orgánico, seguido de evaporación. La base sin amina, aislada de esta manera, puede convertirse adicionalmente en otra sal farmacéuticamente aceptable mediante disolución en un disolvente orgánico, seguido de la adición del ácido apropiado y la subsiguiente evaporación, precipitación o cristalización. Los ácidos carboxílicos libres correspondientes a las sales aisladas pueden generarse por neutralización con un ácido adecuado, como ácido clorhídrico acuoso, hidrogenosulfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, y extracción del ácido carboxílico libre liberado en un disolvente orgánico, seguido de evaporación. El ácido carboxílico, aislado de esta manera, se puede convertir adicionalmente en otra sal farmacéuticamente aceptable mediante disolución en un disolvente orgánico, seguido de la adición de la base apropiada y la subsiguiente evaporación, precipitación o cristalización.

[0126] A continuación se muestra una ilustración de la preparación de los compuestos de la presente descripción. A menos que se indique lo contrario en los esquemas, las variables tienen el mismo significado descrito anteriormente. Los ejemplos que se presentan a continuación pretenden ilustrar realizaciones particulares de la divulgación. Los materiales de partida, los bloques de construcción y los reactivos adecuados empleados en la síntesis como se describe a continuación están disponibles comercialmente en Sigma-Aldrich o Acros Organics, por ejemplo, o se pueden preparar de forma rutinaria mediante los procedimientos descritos en la literatura, por ejemplo, en "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5a edición; John Wiley & Sons o T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2a edición, Wiley-VCH 2003; Fieser et al. "Fiesers' Reagents for organic Synthesis" John Wiley & Sons 2000.

Síntesis general 1

[0127]

Paso 1: (4-bromo-3-clorofenoxi)(terc-butil)dimetilsilano (1a)

[0128] A la solución de 4-bromo-3 -clorofenol (250 g, 1,21 mol) y TBSCl (272 g, 1,81 mol) en DMF (2,0 l) se añadió imidazol (164 g, 2,41 mol). Luego, la reacción se agitó a 30°C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en H²O (3 L) y se extrajo con EtOAc (2 L) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H²O (1 L) y salmuera (1 L), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo da (4-bromo-3-clorofenoxi)(terc-butil)dimetilsilano (1a).

Paso 2: 3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1b)

[0129] A la solución de (4-bromo-3-clorofenoxi)(terc-butil)dimetilsilano (1a, 60 g, 187 mmol) en THF (500 ml) se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 75 ml) a -78°C en N2. La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota a la mezcla una solución de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (27 g, 155 mmol) en THF (500 ml) a -78°C. Luego, la reacción se agitó a 20°C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en H²O (1 L) y se extrajo con EtOAc (2 L) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 L), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo:EtOAc 10:1 para dar 3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1b).

Paso 3: 3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)azetidin-3-ol (1c)

[0130] A la solución de 3-(4-((terc-butildimetilsililo)oxi)-2-clorofenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1b, 35 g, 85 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió HCl (350 ml, 1 M en EtOAc). A continuación, la mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El crudo se lavó con terc-butil metil éter (150 ml), se filtró y se secó al vacío para dar 3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)azetidin-3-ol (1c, sal HCl).

Paso 4: 6-(3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotinonitrilo (1d)

[0131] Carbonato de potasio (350 mg, 2,5 mmol) se añadió a triflato de plata (840 mg, 3,3 mmol), 6-bromonicotinonitrilo (200 mg, 1,1 mmol) y clorhidrato de 3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)azetidin-3-ol (1c, 380 mg, 1,1 mmol) en DMF (1,8 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con H²O y EtOAc, se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía (columna de sílice ISCO de 4 g) usando un gradiente de hexanos al 100 % - 1:3 de hexanos/EtOAc dio 6-(3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)-3-hidroxiazetidina-1-il)nicotinonitrilo (1d).

Paso 5: 6-(3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotinonitrilo (1e)

[0132] A una solución de 6-(3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotinonitrilo (1d, 250 mg, 0,6 mmol) en 2-MeTHF (4,5 ml) se añadió solución de TBAF 1 M en THF (0,7 ml, 0,67 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró para dar 6-(3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotinonitrilo (1e), que se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación.

Síntesis general 2

[0133]

[0134] El intermedio 2a se sintetizó como se describe en la Publicación de Solicitud Internacional número WO 2011/020615.

Síntesis general 3

[0135]

Paso 1: 3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (3a)

[0136] En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, 3-(4-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1b, 900 mg, 2,174 mmol) y THF (20 ml) se combinaron. La mezcla se enfrió a -5°C, seguido de la adición gota a gota de TBAF en THF (2,174 ml, 1,0 N en THF, 2,174 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 0:100 a 25:75), para dar el producto deseado (3a).

Paso 2: 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (3b)

[0137] A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora se le añadió 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (2a, 617 mg, 2,17 mmol), DCM (10 ml) se agregaron. Tras la adición de SOCl²(1,11 ml, 15,20 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se usó sin purificación. Se disolvió 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (544,6 mg, 1,80 mmol) en DMF (13,5 ml). Tras la adición de K2CO3 (706,3 mg, 11,39 mmol), Nal (468,0 mg, 3,122 mmol) y 3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (3a, 580,0 mg, 1,837 mmol), la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 mL), se extrajo con acetato de etilo (50 mL X 3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL X 1), salmuera (20 mL X 1), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexanos = 0:100 a 100:0) para proporcionar el producto deseado (3b).

Paso 3: Sal de clorhidrato de 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)azetidin-3-ol (3c)

[0138] 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de tercbutilo (3b, 800,0 mg, 1,414 mmol) en DCM (80 mL) a un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, seguido de la adición de HCl en dioxano (4 N, 14,14 mL, 56,56 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 3,5 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar 3c.

Ejemplo 1: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-ilo))isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -il)nicotínico

[0139]

Paso 1: Oxima de 3,5-dicloroisonicotinaldehido

[0140]

[0141] Se sintetizó oxima de 3,5-dicloroisonicotinaldehído de manera análoga a procedimientos establecidos en la Publicación de Solicitud Internacional No. WO 2011/020615 a partir de 3,5-dicloroisonicotinaldehído.

Paso 2: Cloruro de 3,5-dicloro-N-hidroxiisonicotinimidoílo

[0142]

[0143] Se sintetizó cloruro de 3,5-dicloro-N-hidroxiisonicotinimidoílo de forma análoga a los procedimientos establecidos en la Publicación de Solicitud Internacional N° WO 2011/020615 comenzando con oxima de 3,5-dicloroisonicotinaldehído.

Paso 3: 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo

[0144]

[0145] El 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo se sintetizó de manera análoga a los procedimientos establecidos en la Publicación de Solicitud Internacional N° WO 2011/020615 comenzando con cloruro de 3,5-dicloro-N-hidroxiisonicotinimidoilo.

Paso 4: (5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metanol

[0146]

[0147] (5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)metanol se sintetizó de forma análoga a los procedimientos establecidos en la Publicación de Solicitud Internacional N° WO 2011/020615 a partir de (5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metanol.

Paso 5: 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol

[0148]

[0149] A una solución de (5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridina -4-il)isoxazol-4-il)metanol (310 mg, 1,1 mmol) en ChhCb (5,4 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,23 ml, 3,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. Se añadió ChhCh adicional (5 ml) y la mezcla se concentró de nuevo. Este proceso se repitió una tercera vez para eliminar el exceso de cloruro de tionilo. El residuo crudo se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.

Paso 6: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotinonitrilo

[0150]

[0151] 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol (44 mg, 0,15 mmol), 6-(3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotinonitrilo (1e) (51 mg, 0,17 mmol) y K²CO³(43 mg, 0,31 mmol) se combinaron en DMF anhidra (0,8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 65°C bajo nitrógeno. Después de 16 h, la solución se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con H²O y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía: ISCO (columna de sílice de 12 g) usando un gradiente de CH²Cl²al 100 % -CH²Cl²al 100 % premezclado 60:35:5: Et²O: MeOH dio el compuesto del título.

Paso 7: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotínico (Ejemplo 1)

[0152]

[0153] Se añadió hidróxido de sodio acuoso 10 M (0,2 ml) a 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotinonitrilo (69 mg, 0,06 mmol) en etanol (0,6 ml) y H²O (0,6 ml) en un tubo sellado a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 65°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH a aproximadamente 5 con HCl 1 M, lo que hizo que cayera un precipitado de la solución. La solución se filtró y el sólido se enjuagó con Et²O y se secó al vacío para dar ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il) isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotínico (Ejemplo 1). 1H RMN (300 MHz, üMsO-d6) 5 8,80 (s, 2H), 8,58 (dd, J= 2,2, 0,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,54 (d, J = 9,7 Hz, 2H), ⁴,²²(d, J = 9,7 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 1,27-1,09 (m, 4H). EM (ESI+) m/z 589,1 (M H).

Ejemplo 2: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotínico

[0154]

Paso 1: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotinonitrilo

[0155] Clorhidrato de 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)azetidin-3-ol (3c, 500 mg, 1,07 mmol), 6-bromonicotinonitrilo (295 mg, 1,61 mmol), carbonato de potasio (666 mg, 10,7 mmol) y d Mf (20 ml) se combinaron y calentaron a 80°C durante 45 minutos en un tubo sellado. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL X 3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se eliminaron los solventes al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice dio el producto deseado.

Paso 2: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotínico (Ejemplo 2)

[0156] Se combinaron 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)nicotinonitrilo (434 mg, 0,76 mmol), EtOH (4 ml), NaOH al 30 % (0,82 ml, 6,1 mmol) y se calentaron a 80°C durante la noche en un tubo sellado. Después de ajustar el pH a aproximadamente 4 con 4 N HCl, se añadió acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavó con agua (10 ml x 2), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice dio ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-ilo)nicotínico (Ejemplo 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,59 (m, 1H), H), 7,91 (dd, J = 12,4 Hz, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,53 (dd,J = 12,4 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 11,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 4,91 (s, 2H), 4,52 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,45 (m, 1 H), 1,09-1,23 (m, 4 H), ppm; EM (ESI+) m/z 587,91 [M H]+.

Ejemplo 3: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metilnicotínico

[0157]

Paso 1: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metilnicotinonitrilo

[0158] Clorhidrato de 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)azetidin-3-ol (3c, 200 mg, 0,40 mmol), 6-cloro-2-metilnicotinonitrilo (73 mg, 0,47 mmol), carbonato de potasio (247 mg, 4,0 mmol) y DMF (2 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas en un tubo sellado. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL X 3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se eliminaron los solventes al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice dio el producto deseado.

Paso 2: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metilnicotínico (Ejemplo 3)

[0159] 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metilnicotinonitrilo (200 mg, 0,34 mmol), EtOH (3,0 ml), NaOH al 30 % (0,73 ml, 5,5 mmol) se combinaron y calentaron a 80°C durante la noche en un tubo sellado. Después de ajustar el pH a aproximadamente 4 con 4 N HCl, se añadió acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavó con agua (10 ml x 2), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice dio ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metilnicotínico (Ejemplo 3). 1H RMN (400 MHz, DMsO-cfeJ 57,93 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), ⁶,²⁸(d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,91 (s, 2H), 4,50 (d,,J = 13,2 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,44 (m, 1 H), 1,09-1,24 (m, 4 h) ppm; EM m/z 602,15 [M H]+.

Ejemplo 4: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5- metilnicotínico

[0160]

Paso 1: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-metilnicotinonitrilo

[0161] Clorhidrato de 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)azetidin-3-ol (3c, 200 mg, 0,4 mmol), 6-cloro-5-metilnicotinonitrilo (73 mg, 0,48 mmol), carbonato de potasio (27 mg, 4,0 mmol) y DMF (2 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas en un tubo sellado. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml x 3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice dio el producto deseado.

Paso 2: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-metilnicotínico (Ejemplo 4)

[0162] 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-metilnicotinonitrilo (180 mg, 0,34 mmol), EtOH (3,0 ml), NaOH al 30 % (2,2 ml, 16,5 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante la noche en un tubo sellado. Después de ajustar el pH a aproximadamente 4 con 4 N HCl, se añadió acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavó con agua (10 mL 32), salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice dio ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-metilnicotínico (Ejemplo 4).1H RMN (400 MHz, DMsO-cfe) 58,46 (m, 1 H), 7,55 7,70 (m, 4 H), 7,37 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 4,91 (s, 2H), 4,67 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,13-1,16 (m, 4H) ppm; MS m/z 602.16 [M H]+.

Ejemplo 5: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5- fluoronicotínico

[0163]

Paso 1: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinonitrilo

[0164] Clorhidrato de 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)azetidin-3-ol (3c, 200 mg, 0,4 mmol), 6-cloro-5-fluoronicotinonitrilo (74,8 mg, 0,48 mmol), carbonato de potasio (247 mg, 4,0 mmol) y DMF (2 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas en un tubo sellado. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL 33), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice dio el producto deseado.

Paso 2: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotínico (Ejemplo 5)

[0165] 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinonitrilo (157 mg, 0,27 mmol), EtOH (3,0 ml), NaOH al 30 % (1,72 ml, 12,9 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante la noche en un tubo sellado.. Después de ajustar el pH a aproximadamente 4 con 4 N HCl, se añadió acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavó con agua (10 mL x 2), salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice dio ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotínico (Ejemplo 5).1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,39 (s, 1 H), 7,50 7,68 (m, 4 H), 7,37 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,91 (s, 2H), 4,64 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,42-2,47 (m, 1 H), 1,13-1,24 (m, 4 H) ppm; MS m/z 606.12 [M H]+.

Ejemplo 6: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotínico

[0166]

Paso 1: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinonitrilo

[0167] Clorhidrato de 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)azetidin-3-ol, (3c, 300 mg, 0,60 mmol), 6-cloro-2-(trifluorometil)nicotinonitrilo (148 mg, 0,72 mmol), carbonato de potasio (371 mg, 6,0 mmol) y DMF (3,0 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas en un tubo sellado. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL x 3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice dio el producto deseado.

Paso 2: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotínico (Ejemplo 6)

[0168] 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenilo Se combinaron)-3-hidroxiazetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinonitrilo (163 mg, 0,26 mmol), EtOH (3,0 ml), NaOH al 30 % (0,55 ml, 4,1 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C.°C durante la noche en un tubo sellado. Después de ajustar el pH a aproximadamente 4 con 4 N HCl, se añadió acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavó con agua (10 mL x 2), salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se eliminaron los disolventes al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice dio ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotínico (Ejemplo 6). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,95 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,53 (dd, J = 12,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 2,4 H, 1 H), 6,76 (dd, J = 11,2 HZ, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 4,92 (s, 2H), 4,56 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,43-2,48 (m, 1 H), 1,12-1,23 (m, 4 H) ppm; EM m/z 656,14 [M H]+.

Ejemplo 7: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-4- metilnicotínico

[0169]

Paso 1: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-4-metilnicotinonitrilo

[0170] Clorhidrato de 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)azetidin-3-ol (3c, 200 mg, 0,40 mmol), 6-cloro-4-metilnicotinonitrilo (73 mg, 0,48 mmol), carbonato de potasio (247 mg, 4,0 mmol) y DMF (2,0 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas en un tubo sellado. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL x 3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se eliminaron los solventes al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice dio el producto deseado.

Paso 2: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-4-metilnicotínico (Ejemplo 7)

[0171] 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-4-metilnicotinonitrilo (201 mg, 0,35 mmol), EtOH (3,0 ml), NaOH al 30 % (2,2 ml, 16,6 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante la noche en un tubo sellado. Después de ajustar el pH a aproximadamente 4 con 4 N HCl, se añadió acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavó con agua (10 mL x 2), salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se eliminaron los disolventes al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice dio ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-4-metilnicotínico (Ejemplo 7).1H RMN (400 MHz, DMsO-cfe) 5 8,35 (s, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,50-7,54 (m, 1 H), 7,50 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 4,90 (s, 2H), 4,34 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,43 (m, 1 H), 1,13-1,19 (m, 4 H) ppm; MS m/z 602.20 [M H]+.

Ejemplo 8: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dimetoxifenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotínico

[0172]

Paso 1: 5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)nicotinato de metilo

[0173] Una mezcla de hidrocloruro de azetidin-3-ol (2,8 g, 26 mmol), 6-bromo-5-fluoronicotinato de metilo (5,0 g, 21 mmol) y carbonato de potasio (7,4 g, 53 mmol) en DMF (100 ml) se calentó a 65°C durante 19 horas. La mezcla se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. CLEM-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C¹⁰H¹²FN²O³: 227,1; encontrado: 227,0.

Paso 2: 5-fluoro-6-(3-oxoazetidin-1-il)nicotinato de metilo

[0174] Una solución de 5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)nicotinato de metilo (4,7 g, 21 mmol) en diclorometano (270 ml) se trató con peryodinano de Dess-Martin (9,7 g, 23 mmol). Después de 6 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadió una porción adicional de peryodinano de Dess-Martin (1,5 g) y la mezcla se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla se trató con solución acuosa de tiosulfato de sodio y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. CLEM-ESI (m/z): [M+H²O+H]+ calculado para C¹⁰H¹²FN²O⁴: 243,1; encontrado: 243,0.

Paso 3: 6-(3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinato de metilo

[0175] Una solución de (4-bromo-3-clorofenoxi)(terc-butil)dimetilsilano (1a, 4,5 g, 14 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (14 ml) se trató con solución de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio (Aldrich, 1,3 M, 11 ml, 15 mmol) gota a gota con una jeringa. La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente una hora y luego se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió en porciones 5-fluoro-6-(3-oxoazetidin-1-il)nicotinato de metilo (2,0 g, 8,9 mmol) durante 2 horas. La mezcla se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10 %. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto crudo deseado que se llevó adelante sin purificación adicional. CLEM-e S i+ (m/z): [M+H]+ calculado para C²²H²⁹CFN ²O⁴Si: 467,2; encontrado: 467,1.

Paso 4: 6-(3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinato de metilo

[0176] 6-(3-(4-((terc-butildimetilsililo)oxi)-2-clorofenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinato de metilo en bruto (aproximadamente 10 mmol) se recogió en tetrahidrofurano (70 ml) y se trató con solución de fluoruro de tetra-nbutilamonio (Aldrich, 1,0 M en THF, 18 ml, 18 mmol). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente hasta que se consideró completa por CL/EM y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. CLe M-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C¹⁶H¹⁵CFN ²O⁴: 353,1; encontrado: 353,0.

Paso 5: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dimetoxifenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinato de metilo

[0177] A una solución de (5-ciclopropil-3-(2,6-dimetoxifenil)isoxazol-4-il)metanol (preparada de manera análoga a los procedimientos descritos en la Publicación de Solicitud Internacional N° WO 2011/020615 comenzando con 2,6-dimetoxibenzaldehído) (125 mg, 0,454 mmol) en DCM (4,50 ml) se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,166 ml, 2,27 mmol). La solución se calentó a 45°C durante 1 hora. La reacción se concentró a sequedad. Se añadió una solución de 6-(3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinato de metilo (160 mg, 0,454 mmol) en DMF (4,90 ml) al cloruro bruto., seguido de la adición de carbonato de potasio (188 mg, 1,36 mmol) y yoduro de sodio (47,0 mg, 0,314 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 18 horas. La reacción se filtró sobre celite, se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/Et²O/MeOH). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado 610,18; encontrado 610,05.

Paso 6: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dimetoxifenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotínico (Ejemplo 8)

[0178] A una solución de metil 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dimetoxifenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinato (202 mg, 0,331 mmol) en THF/agua (1:1, 10 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (30,0 mg, 0,715 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido acético (75,8 pl, 1,33 mmol) y la solución se concentró hasta sequedad. Se añadió agua y la mezcla se sonicó. Luego, la mezcla se filtró, se lavó con agua, éter y se secó al vacío para producir ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dimetoxifenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotínico (Ejemplo 8). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 596,16; encontrado 596,05. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, R-CO2H faltante) ó 8,41 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 12,7, 1,7 Hz, 1H), 7,45-7,27 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77-6,72 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,66 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 3,67 (s, 6H), 2,37-2,31 (m, 1H), 1,16 - 0,98 (m, 4H).

Ejemplo 9: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-metilfenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotínico

[0179]

[0180] Siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 8 usando 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-metilfenil)isoxazol-4-il)metanol (preparado análogamente a los procedimientos descritos en la Publicación de Solicitud Internacional N° WO 2011/020615 que comienza con 2,6-dicloro-4-metilbenzaldehído) en el Paso 5, se sintetizó ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-metilfenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotínico (Ejemplo 9). CLEM-ESI (m/z): [M+H]+ calc. 618,08; encontrado 618,05. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 12,82 (bs, 1H), 8,44 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 12,7, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,69 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 2,48-2,41 (m, J = 13,3, 8,5, 5,3 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,23-1,06 (m, 4H).

Ejemplo 10: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotínico

[0181]

Paso 1: 6-(3-(4- ((tercbutildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinonitrilo

[0182] Una mezcla de clorhidrato de 3-(4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-clorofen¡l)azet¡d¡n-3-ol (1c, 0,40 g, 1,1 mmol), 2-cloro-3-fluorop¡r¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo (0,18 g, 1,1 mmol) y carbonato de potas¡o (0,43 g, 3,1 mmol) en DMF (2,5 ml) se calentó a 65°C durante 30 m¡nutos. La mezcla se pur¡f¡có por cromatografía flash (gel de sílice) para proporc¡onar el mater¡al deseado. CLEM-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C21H26ClFN3O2S¡: 434,1; encontrado: 434,0.

Paso 2: 6-(3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinonitrilo

[0183] Soluc¡ón de fluoruro de tetra-n-but¡lamon¡o (Aldrích, 1 M en tetrah¡drofurano, 2,5 ml, 2,5 mmol) a una soluc¡ón de 6-(3-(4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-clorofen¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-5-fluoron¡cot¡non¡tr¡lo (0,32 g, 0,74 mmol) en 2-met¡ltetrah¡drofurano (12 ml). La mezcla se ag¡tó durante una hora a temperatura amb¡ente antes de concentrarla y cont¡nuarla s¡n más purificación. CLEM-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C15H12ClFN3O2: 320,1; encontrado: 319,9.

Paso 3: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinonitrilo

[0184] Una mezcla de 6-(3-(2-cloro-4-h¡drox¡fen¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-5-fluoron¡cot¡non¡tr¡lo (0,74 mmol), 4-(cloromet¡l)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol (preparado como se descr¡be en el Ejemplo 1, pasos 1-5; 0,23 g, 0,76 mmol) y carbonato de potas¡o (0,26 g, 1,8 mmol) en DMF (5 ml) se calentó durante la noche a 65°C. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se pur¡f¡có por cromatografía flash (gel de síl¡ce) para proporc¡onar el producto deseado. CLEM-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C²⁷H²⁰O ³FN⁵O³: 586,1; encontrado: 585,9.

Paso 4: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotínico (Ejemplo 10)

[0185] Una soluc¡ón de 6-(3-(2-cloro-4-((5-c¡cloprop¡l-3-(3,5-d¡clorop¡r¡d¡n-4-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)fen¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-5-fluoron¡cot¡non¡tr¡lo (0,17 g, 0,29 mmol) en etanol (3 ml) se trató con soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o (7,5 M, 1 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 90°C. Después de enfr¡ar, la mezcla se trató con ác¡do clorhídr¡co acuoso al 10%. La suspens¡ón resultante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con d¡clorometano. La fase acuosa se ajustó a pH 5 con soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y luego se extrajo dos veces más con d¡clorometano. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de síl¡ce) para proporc¡onar ác¡do 6-(3-(2-cloro-4-((5-c¡cloprop¡l-3-(3,5-d¡clorop¡r¡d¡n-4-¡l)¡soxazol-4-¡l)metox¡)fen¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-5-fluoron¡cotín¡co (Ejemplo 10). C^lE^m-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H20Cl3FN4O5: 605,1; encontrado: 605,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 12,82 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,44 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 12,7, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,69 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 2,48 -2,44 (m, 1H, oscurec¡do por DMSO), 1,28-1,08 (m, 4H).

Ejemplo 11: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotínico

[0186]

Paso 1: 5-(clorometil)-4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol

[0187] Se añadió cloruro de tionilo (0,55 ml, 7,6 mmol) a una solución de (4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanol (preparado como se describe en el documento WO2009/012125; 0,71 g, 2,5 mmol) en diclorometano (12 ml) a ta. La mezcla se calentó a 65°C durante 5 horas antes de concentrarla a presión reducida. El material bruto deseado se llevó adelante sin más purificación. CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H12CbN2: 301,1; encontrado: 301,1.

Paso 2: 6-(3-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinonitrilo

[0188] Una solución de 5-(clorometil)-4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol bruto (0,30 g, 0,98 mmol) en DMF (5 ml) se añadido a una mezcla de 6-(3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinonitrilo (preparado como se describe en el Ejemplo 10, pasos 1-2; 0,26 g, 0,82 mmol) y carbonato de potasio (0,28 g, 2,0 mmol). La mezcla se calentó durante dos horas a 65°C y luego durante 8 horas a 75°C. La mezcla enfriada se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. CLEM-ESI+ (m/z): [M+ H]+ calculado para C2sQH22CbFN5O2: 584,1; encontrado: 584,1.

Paso 3: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotínico (Ejemplo 11)

[0189] Una solución de 6-(3-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotinonitrilo (0,45 g, 0,77 mmol) en etanol (8 ml) se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio (7,5 M, 2,6 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 85°C. Después de enfriar, la mezcla se concentró a presión reducida para dar una mezcla acuosa que luego se trató con ácido clorhídrico acuoso al 10%. La mezcla resultante se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para proporcionar ácido 6-(3-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoronicotínico (Ejemplo 11). CLEM-ESI+ (m/z): [M+ H]+ calculado para C2sQH22CbFN4O4: 603,1; encontrado: 603,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,81 (s, 1H), 8,44 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 12,7, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,69 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 4,40-4,21 (m, 2H), 1,89 (tt, J = 8,4,5,1 Hz, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,66 (m, 2H).

Ejemplo 12: Ensayo de actividad FRET

[0190] La determinación de una interacción peptídica cofactor mediada por ligando para cuantificar la unión del ligando al receptor nuclear FXR se realizó como sigue.

[0191] Preparación del dominio de unión al ligando FXR alfa humano: el FXR alfa LBD humano se expresó en la cepa BL21 (DE3) de E. coli como una proteína de fusión etiquetada con GST N-terminal. El ADN que codifica el dominio de unión al ligando FXR se clonó en el vector pDEST15 (Invitrogen). La expresión estaba bajo el control de un promotor T7 inducible por IPTG. Los límites de aminoácidos del dominio de unión al ligando eran los aminoácidos 187-472 de la entrada de la base de datos NM_005123 (RefSeq).

[0192] Expresión y purificación de FXR-LBD: Se diluyó 1:20 un precultivo durante la noche de una cepa de E.coli transformada en medio LB-ampicilina y se cultivó a 30°C hasta una densidad óptica de DO⁶⁰⁰= 0,4-0,6. A continuación, se indujo la expresión génica mediante la adición de IPTG 0,5 mM. Las células se incubaron durante 6 h más a 30°C, 180 rpm. Las células se recogieron por centrifugación (7000 3 g, 7 min, ta). Por litro de cultivo celular original, las células se resuspendieron en 10 ml de tampón de lisis (glucosa 50 mM, Tris 50 mM pH 7,9, EDTA 1 mM y lisozima 4 mg/ml) y se dejaron en hielo durante 30 min. A continuación, las células se sometieron a sonicación y los restos celulares se eliminaron mediante centrifugación (22000, 3 g, 30 min, 4°C). Por cada 10 ml de sobrenadante, se añadieron 0,5 ml de suspensión de glutatión 4B sefarosa prelavada (Qiagen) y la suspensión se mantuvo en rotación lenta durante 1 hora a 4°C. Se sedimentaron perlas de glutatión 4B sefarosa por centrifugación (20003 g, 15 s, 4°C) y se lavaron dos veces en tampón de lavado (Tris 25 mM, KCl 50 mM, MgCh 4 mM y NaCl 1 M). El sedimento se resuspendió en 3 ml de tampón de elución por litro de cultivo original (tampón de elución: Tris 20 mM, KCl 60 mM, MgCh 5 mM y glutatión 80 mM añadidos inmediatamente antes de su uso como polvo). La suspensión se dejó rotar durante 15 min a 4°C, las perlas se sedimentaron y se eluyeron nuevamente con la mitad del volumen de tampón de elución que la primera vez. Los eluatos se agruparon y dializaron durante la noche en tampón Hepes 20 mM (pH 7,5) que contenía KCl 60 mM, MgCh 5 mM así como ditiotreitol 1 mM y glicerol al 10% (v/v). La proteína fue analizada por SüS-Page.

[0193] El método mide la capacidad de los ligandos putativos para modular la interacción entre el dominio de unión al ligando (LBD) de FXR expresado en bacterias purificadas y un péptido biotinilado sintético basado en los residuos 676 700 de SRC-1 (LCD2, 676-700). La secuencia del péptido utilizado fue B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH (SEQ ID NO: 1) donde el N-terminal estaba biotinilado (B). El dominio de unión al ligando (LBD) de FXR se expresó como proteína de fusión con GST en células BL-21 usando el vector pDEST15. Las células se lisaron mediante sonicación y las proteínas de fusión se purificaron sobre glutatión sefarosa (Pharmacia) según las instrucciones del fabricante. Para la selección de compuestos por su influencia en la interacción FXR-péptido, se aplicó la tecnología LANCE de Perkin Elmer. Este método se basa en la transferencia de energía dependiente de la unión de un fluoróforo donante a un aceptor unido a la pareja de unión de interés. Para facilitar el manejo y la reducción del fondo de la tecnología LANCE de fluorescencia compuesta, se utilizan etiquetas fluoróforas genéricas y detección resuelta en el tiempo.

[0194] Los ensayos se realizaron en un volumen final de 25 pl en una placa de 384 pocillos, en un tampón basado en Tris (20 mM Tris-HCl pH 7,5; 60 mM KCl, 5 mM MgCL; 35 ng/pL BSA), que contiene 20-60 ng/pocillo de ^fX^r-LBD expresado recombinantemente fusionado con GST, 200-600 nM de péptido biotinilado en el extremo N, que representa los aminoácidos 676-700 de SRC1,200 ng/pocillo de conjugado de estreptavidina-xlAPC (Prozyme) y 6-10 ng/ bien Eu W1024 - antiGST (Perkin Elmer). El contenido de DMSO de las muestras se mantuvo al 1%. Después de generar la mezcla de ensayo y diluir los ligandos potencialmente moduladores de FXR, el ensayo se equilibró durante 1 h en la oscuridad a temperatura ambiente en placas FIA negras de 384 pocillos (Greiner). La señal LANCE fue detectada por un contador de etiquetas múltiples VICTOR2VTM de Perkin Elmer. Los resultados se visualizaron trazando la relación entre la luz emitida a 665 y 615 nm. Se observa un nivel basal de formación de péptido FXR en ausencia de ligando añadido. Los ligandos que promueven la formación del complejo inducen un aumento dependiente de la concentración en la señal fluorescente resuelta en el tiempo. Se esperaría que los compuestos que se unen igualmente bien tanto al FXR monomérico como al complejo FXR-péptido no produzcan cambios en la señal, mientras que se esperaría que los ligandos que se unen preferentemente al receptor monomérico induzcan una disminución dependiente de la concentración en la señal observada.

[0195] Para evaluar el potencial agonista de los compuestos, se determinaron los valores de CE⁵⁰para los compuestos que se enumeran a continuación en la Tabla 2 (FRET CE⁵⁰).

Ejemplo 13: Ensayo de un híbrido de mamífero (M1H)

[0196] La determinación de una transactivación dirigida por el promotor Gal4 mediada por ligando para cuantificar la activación de FXR mediada por la unión de ligando se realizó como sigue.

[0197] La parte de ADNc que codifica el dominio de unión al ligando de FXR se clonó en el vector pCMV-BD (Stratagene) como una fusión con el dominio de unión al ADN de GAL4 de levadura bajo el control del promotor de CMV. Los límites de aminoácidos del dominio de unión al ligando eran los aminoácidos 187-472 de la entrada de la base de datos NM_005123 (RefSeq). El plásmido pFR-Luc (Stratagene) se utilizó como plásmido informador, que contiene un promotor sintético con cinco repeticiones en tándem de la levadura. Sitios de unión a GAL4, que impulsan la expresión del gen de la luciferasa Photinus pyralis (luciérnaga americana) como gen informador. Para mejorar la precisión experimental, se cotransfectó el plásmido pRL-CMV (Promega). pRL-CMV contiene el promotor CMV constitutivo, que controla la expresión de la luciferasa de Renilla reniformis. Todos los ensayos del gen informador Gal4 se realizaron en células HEK293 (obtenidas de DSMZ, Braunschweig, Alemania) cultivadas en MEM con L-Glutamina y BSS de Earle suplementado con suero bovino fetal al 10 %, aminoácidos no esenciales 0,1 mM, piruvato de sodio 1 mM y 100 unidades Penicilina/Estreptavidina por mL a 37°C en 5% CO². El medio y los suplementos se obtuvieron de Invitrogen. Para el ensayo, se sembraron 5 x 105 células por pocillo en placas de 96 pocillos en 100 pl por pocillo de MEM sin rojo fenol ni LGlutamina y con BSS de Earle complementado con 10 % de FBS tratado con carbón vegetal/dextrano (HyClone, South Logan, Utah), aminoácidos no esenciales 0,1 mM, glutamina 2 mM, piruvato de sodio 1 mM y 100 unidades de penicilina/estreptavidina por ml, incubadas a 37°C en CO²al 5 %. Al día siguiente, las células tenían una confluencia >90%. Se eliminó el medio y las células se transfectaron transitoriamente usando 20 pl por pocillo de Opti-MEM - reactivo de transfección basado en polietilenimina (Opti-MEM, Invitrogen; Polietilenimina, Aldrich Cat No. 40,827-7) que incluye los tres plásmidos descritos anteriormente. Se añadió MEM con la misma composición que se usó para sembrar células 2-4 h después de la adición de la mezcla de transfección. Luego se añadieron soluciones madre compuestas, prediluidas en MEM (concentración de vehículo final que no excedía el 0,1%). Las células se incubaron durante 16 horas adicionales antes de medir secuencialmente las actividades de luciferasa de luciérnaga y renilla en el mismo extracto celular usando un sistema Dual-Light-Luciferase-Assay (Dyer et al., Anal. Biochem. 2000, 282, 158-161). Todos los experimentos se realizaron por triplicado.

[0198] Para evaluar la potencia agonista de FXR de los compuestos de ejemplo, se determinó la potencia en el ensayo M1H como se indica a continuación en la Tabla 2 (M1H CE⁵⁰).

Tabla 2

[0199] Los compuestos de la presente descripción demostraron una potencia bioquímica y celular mejorada en relación con compuestos estructuralmente similares. La Tabla 3 contiene las estructuras y actividades de los Ejemplos 1,2 y 6 de la presente divulgación en comparación con las estructuras y actividades de los Compuestos Comparativos 1, 2 y 3, que pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos establecidos en la Publicación de Solicitud Internacional N° WO 2013/007387.

Tabla 3

[0200] A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entienden comúnmente los expertos en la materia a los que pertenece esta descripción.

[0201] Los materiales, métodos y ejemplos proporcionados aquí son representativos de formas de realización preferidas, son ejemplares y no pretenden ser limitaciones en el alcance de la divulgación.

[0202] La divulgación se ha descrito de manera amplia y genérica en el presente documento. Cada una de las especies más estrechas y los grupos subgenéricos que caen dentro de la divulgación genérica también forman parte de la divulgación. Esto incluye la descripción genérica de la divulgación con una condición o limitación negativa que elimine cualquier tema del género, independientemente de si el material eliminado se menciona o no específicamente en este documento.

[0203] Además, cuando las características o aspectos de la divulgación se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la divulgación también se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush.

[0204] Debe entenderse que, si bien la divulgación se ha descrito junto con las formas de realización anteriores, la descripción y los ejemplos anteriores pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la divulgación. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la divulgación serán evidentes para los expertos en la técnica a la que pertenece la divulgación.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):

en la que:

Q es fenileno o piridileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, -CH²F, -CHF², o -CF³;

Z es:

L se selecciona del grupo que consiste en un enlace, C1-3-alquileno y C1-3-alquileno-O-;

Y' es fenilo o piridilo, en el que dicho fenilo y piridilo están sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, C1-3-alquilo, fluoro-C1-3-alquilo, C1-3-alcoxi y fluoro-C1-3-alcoxi;

R1 es C1-4-alquilo o C3-6-cicloalquilo, en el que:

dicho C1-4-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxilo, C1-3-alcoxi y flúor -C1-3-alcoxi; y

dicho C3-6-cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxilo, C1-3-alquilo, fluoro-C1-3-alquilo, C1-3-alcoxi y fluoro-C¹-³-alcoxi;

R2 es hidrógeno, flúor, CH³, -CH²F, -CHF²- o CF³;

R3 es halógeno, C1-4-alquilo, halo- C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi o halo-C1-4-alcoxi;

R4 es hidroxilo, C^1-6-alcoxi, halo-C^1-6-alcoxi o -NR5R6;

R5 es hidrógeno, C^1-6-alquilo, o halo-C^1-6-alquilo;

R6 es hidrógeno o C^1-6-alquilo, en el que dicho C^1-6-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -SO³H y -CO²H; y n es 0 o 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero de los mismos.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que Q es fenileno sustituido con un cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero de los mismos.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es:

y

X es CH, C-CH³, o N; o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero de los mismos.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que:

L es un enlace;

R1 es C1-4-alquilo o C3-6-cicloalquilo;

R2 es hidrógeno; y

R7 y R8 se seleccionan independientemente de halógeno, C1-3-alcoxi y fluoro-C1-3-alcoxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero de los mismos.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero de los mismos.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

es:

una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero de los mismos.

o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero de los mismos.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición de la reivindicación 9 para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste en:

una condición colestásica intrahepática crónica o alguna forma de condición extrahepática;

fibrosis hepática;

un trastorno inflamatorio obstructivo del hígado;

trastorno inflamatorio crónico del hígado;

cirrosis hepática; esteatosis hepática o un síndrome asociado;

efectos colestásicos o fibróticos que están asociados con la cirrosis inducida por el alcohol o con formas de hepatitis transmitidas por virus;

insuficiencia hepática o isquemia hepática después de una resección hepática mayor; esteatohepatitis asociada a quimioterapia (CASH);

insuficiencia hepática aguda; y

Enfermedad Inflamatoria Intestinal.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición de la reivindicación 9 para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste en:

un trastorno de lípidos y lipoproteínas;

diabetes tipo I;

diabetes tipo II;

complicaciones clínicas de diabetes tipo I y tipo II seleccionadas del grupo que consiste en nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética y otros efectos observados de diabetes clínicamente manifiesta a largo plazo;

enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD);

esteatohepatitis no alcohólica (NASH);

obesidad;

un síndrome metabólico seleccionado del grupo que consiste en condiciones combinadas de dislipidemia, diabetes e índice de masa corporal anormalmente alto;

infarto agudo del miocardio;

accidente cerebrovascular agudo; y

trombosis que se produce como punto final de la aterosclerosis obstructiva crónica.

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición de la reivindicación 9 para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste en

un trastorno hiperproliferativo no maligno;

un trastorno hiperproliferativo maligno seleccionado del grupo que consiste en carcinoma hepatocelular, adenoma de colon y poliposis;

adenocarcinoma de colon;

cáncer de mama;

adenocarcinoma de páncreas;

El esófago de Barrett; y

otras formas de enfermedades neoplásicas del tracto gastrointestinal y el hígado.

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición de la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición de la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de la cirrosis biliar primaria (PBC) o la colangitis esclerosante primaria (PSC).

15. Uso de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por FXR.