ES2950032T3 - 2-Azabiciclos sustituidos y su uso como moduladores del receptor de orexina - Google Patents

2-Azabiciclos sustituidos y su uso como moduladores del receptor de orexina Download PDF

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Abstract

La presente invención se dirige a compuestos de Fórmula I: en la que X es N o CR1; Y es N o CR2; R1 es H, alcoxi, halo, triazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazol, oxadiazolilo o pirazolilo; R2 es H, alquilo, alcoxi o halo; Z es NH u O; R3 es H, alquilo, alcoxi, halo o triazolilo; R4 es H o alquilo; o R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R5 es piridilo, pirazinilo o pirimidinilo, donde el piridilo, pirazinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con halo o alquilo; yn es 1 ó 2. También se describen métodos para preparar los compuestos de Fórmula I. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I. Los métodos para usar los compuestos de la invención también están dentro del alcance de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
2-Azabiciclos sustituidos y su uso como moduladores del receptor de orexina
REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los EE. UU. N° 51/780.378, presentada el 13 de marzo de 2013, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
CAMPO TÉCNICO
[0002] La presente invención se refiere a compuestos 2-azabicíclicos sustituidos, composiciones farmacéuticas que los comprenden, métodos para fabricarlos y métodos para usarlos para la modulación del receptor de orexina para el tratamiento de estados patológicos, trastornos y afecciones mediado por la actividad del receptor de orexina.
ANTECEDENTES
[0003] La señalización de orexina/hipocretina está mediada por dos receptores y dos agonistas peptídicos. Los péptidos (orexina-A y orexina-B) son productos de escisión del mismo gen, pre-pro orexina. En el sistema nervioso central, las neuronas que producen pre-pro orexina se encuentran únicamente en el núcleo perifornical, el hipotálamo dorsal y el hipotálamo lateral (Peyron et al., 1998, J. Neurosci. 18: 9996-10015). Las células orexigénicas en estas regiones se proyectan a muchas áreas del cerebro, extendiéndose rostralmente a los bulbos olfatorios y caudalmente a la médula espinal (Van den Pol, 1999, J. Neurosci. 19: 3171-3182).
[0004] Las orexinas se unen a dos receptores de alta afinidad, denominados receptores de orexina-1 y orexina-2. Los receptores de orexina-1 y orexina-2 son siete receptores transmembrana acoplados a proteína G que comparten más del 64 % de identidad de secuencia de aminoácidos entre sí. Ambos receptores son generalmente excitatorios, siendo la respuesta celular común a la activación del receptor inducida por orexina aumentos en el calcio intracelular. La homología entre los ortólogos de especies es alta y no se conocen diferencias farmacológicas. Orexina-A y -B generalmente se consideran ligandos iguales para el receptor de orexina-2, pero se cree que la orexina-B es un ligando de 5 a 100 veces más débil que la orexina-A en el receptor de orexina-1 (Sakurai et al., 1998, Cell 92: 573-585, Ammoun et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther. 305: 507-514).
[0005] Muchas regiones del cerebro tienen una expresión bastante selectiva de los receptores de orexina-1 u orexina-2 (Marcus et al., 2001, J. Comp Neurology 435, 6-25; Trivedi et al., 1998, FEBS Letters, 438, 71-75). Los receptores de orexina-1 son selectivos para el sistema límbico (núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala), la corteza cingulada y las neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus. Por el contrario, el receptor de orexina-2 es casi el receptor de orexina exclusivo en las neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar que desempeña un papel crítico en la promoción de la vigilia; en las neuronas paraventriculares y el núcleo parabraquial. En otras regiones cerebrales como el rafe dorsal, el área tegmental ventral o la corteza prefrontal ambos receptores se coexpresan.
[0006] La amplia distribución en el SNC de las células que producen orexina, así como de las células que expresan los receptores de orexina, sugiere la participación de la orexina en una serie de funciones fisiológicas, que incluyen la alimentación y el metabolismo, la regulación de la vigilia y el sueño, la activación simpática y la respuesta al estrés (de Lecea, 2012, Progress in Brain Research, 198, 15-24, Kukkonen, 2013, Am J. Physiol. Cell Physiol., 304, C2-C32). La orexina también juega un papel clave en la regulación de la motivación y la recompensa asociadas con la ingesta de alimentos y con las drogas de abuso (Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79-121).
[0007] Varias líneas de evidencia indican que el sistema de orexina es un modulador importante de la excitación. Los roedores a los que se les administró orexina por vía intracerebroventricular pasan más tiempo despiertos (Piper et al., 2000, J. Neurosci. 12: 726-730. Los efectos sobre la excitación mediados por orexina se han relacionado con las proyecciones neuronales de orexina a las neuronas histaminérgicas en el núcleo tuberomamilar (Yamanaka et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Comm. 290: 1237-1245). Los roedores cuyo gen pre-pro orexina ha sido desactivado, o cuyas neuronas orexigénicas han sido eliminadas, muestran ciclos alterados de sueño/vigilia similares a la narcolepsia (Chemelli et al., 1999, Cell 98: 437-451; Hara et al., 2001, Neuron 30: 345-354). Se ha demostrado que los modelos de perros con narcolepsia tienen receptores de orexina-2 mutantes o no funcionales (Lin et al., 1999, Cell 98: 365-376).La señalización de orexina como un objetivo para las terapias que promueven el sueño fue validada clínicamente por los resultados de niveles de orexina atenuados y pérdida de neuronas orexinérgicas en pacientes narcolépticos humanos (Mignot et al., 2001, Am. J Hum. Genet. 68: 686-699; Minot & Thorsby, 2001, New England J. Med. 344: 6 92) o, en casos raros, a mutaciones en el gen de la orexina-2 (Peyron et al., 2000, Nature Med. 6: 991-997). Los trastornos del ciclo sueño-vigilia son, por lo tanto, objetivos probables para la actividad del modulador del receptor de orexina-2. Los ejemplos de trastornos del sueño y la vigilia que pueden tratarse con agonistas u otros moduladores que regulan al alza los procesos mediados por el receptor de orexina-2 incluyen narcolepsia, desfase horario (somnolencia) y trastornos del sueño secundarios a trastornos neurológicos como la depresión. Los ejemplos de trastornos que pueden tratarse con antagonistas u otros moduladores que regulan a la baja los procesos mediados por el receptor de orexina-2 incluyen insomnio, síndrome de piernas inquietas, desfase horario (despertar) y trastornos del sueño secundarios a trastornos neurológicos como manía, esquizofrenia, síndromes de dolor y similares.
[0008] Se ha acumulado evidencia para demostrar una clara implicación de la señalización de orexina en vías de recompensa asociadas con la dependencia de drogas (Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79-121). Las neuronas orexinérgicas envían proyecciones al área tegmental ventral y otras regiones del cerebro involucradas en el procesamiento de recompensas. Los ligandos de orexina median recompensa el comportamiento, y la antagonización de estos efectos con un antagonista selectivo del receptor de orexina-1 en varios modelos preclínicos de adicción ha sugerido que estas acciones están mediadas por el receptor de orexina-1. Específicamente, un antagonista selectivo de la orexina-1 atenúa la preferencia de lugar condicionada por la morfina y el restablecimiento (Harris et al., 2005, Nature, 437, 556­ 5599; Narita et al., 2006, J Neurosci., 26, 398-405; Harris et al. al., 2007, Behav Brain Res, 183, 43-51), el restablecimiento de la cocaína inducido por el estrés, la plasticidad sináptica y conductual inducida por la cocaína (Borgland et al., 2006, Neuron, 49, 589-601), y la ingesta y la señal y reincorporación de etanol inducida por estrés (Lawrence et al., 2006, Br J Pharmacol, 148, 752-759), además de atenuar la abstinencia precipitada de morfina (Sharf et al., 2008, Biol Psychiatry, 64, 175-183) y autoadministración de nicotina (Hollander et al., 2008, Proc Natl Acad Sci EE. UU., 105, 19480-19485). Otro estudio reciente también ha sugerido un papel para OX2R (Shoblock et al., 2011, Psychopharmacology, 215, 191­ 203).
[0009] También está surgiendo el papel de la orexina en un comportamiento emocional más complejo (Johnson et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 133-161). Se han observado cambios en los niveles de orexina en pacientes con trastornos de pánico y estrés postraumático, así como cambios en la prevalencia de conductas de ansiedad en pacientes narcolépticos (Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111-115; Fortuyn et al., 2010, General Hospital Psychiatry, 32, 49-56; Strawn et al., 2010, Psychoneuroendocrinology, 35, 1001-1007). La infusión de lactato o hipercapnia aguda, que provoca pánico en humanos y se utiliza como modelo animal de pánico, activa las neuronas de orexina en el hipotálamo perifornical. Esta activación se correlaciona con la ansiedad en la prueba de interacción social o prueba de campo abierto. El bloqueo de la señalización de orexina con siRNA o antagonistas selectivos del receptor de orexina-1 atenúa las respuestas similares al pánico al lactato (Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111-115; Johnson et al., 2012, Neuropsychopharmacology, 37, 1911, 1922).
[0010] Los niveles de orexina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son más bajos en pacientes deprimidos o suicidas, y el nivel de orexina se correlaciona inversamente con la gravedad de la enfermedad (Brundin et al., 2007, European Neuropsychopharmacology, 17, 573-579; Salomon et al., 2003, Biol Psychiatry, 54, 96-104). Se informó una correlación positiva entre el ARNm del receptor de orexina-1 en la amígdala y el comportamiento depresivo en la prueba de natación forzada en ratones (Arendt, 2013, Behavioral Neuroscience, 127, 86-94).
[0011] El sistema de orexina también interactúa con los sistemas de dopamina del cerebro. Las inyecciones intracerebroventriculares de orexina en ratones aumentan la actividad locomotora, el acicalamiento y la estereotipia; estos efectos conductuales se revierten mediante la administración de antagonistas del receptor de dopamina D2 (Nakamura et al., 2000, Brain Res. 873: 181-187). Por lo tanto, los moduladores de los receptores de orexina pueden ser útiles para tratar diversos trastornos neurológicos; por ejemplo, agonistas o reguladores al alza para tratar la catatonia, antagonistas o reguladores a la baja para tratar la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette, la ansiedad, el delirio y las demencias.
[0012] Se han encontrado orexinas y sus receptores tanto en el plexo mientérico como submucoso del sistema nervioso entérico, donde se ha demostrado que las orexinas aumentan la motilidad in vitro (Kirchgessner & Liu, 1999, Neuron 24: 941-951) y estimulan secreción de ácido gástrico in vitro (Takahashi y col., 1999, Biochem. Biophys. Res. Comm. 254: 623-627). Los efectos de la orexina en el intestino pueden ser impulsados por una proyección a través del nervio vago (van den Pol, 1999, supra), ya que la vagotomía o la atropina previenen el efecto de una inyección intracerebroventricular de orexina sobre la secreción de ácido gástrico (Takahashi et al., 1999, supra). Los antagonistas de los receptores de orexina u otros reguladores a la baja de los sistemas mediados por los receptores de orexina son, por lo tanto, tratamientos potenciales para las úlceras, el síndrome del intestino irritable, la diarrea y el reflujo gastroesofágico.
[0013] El peso corporal también puede verse afectado por la regulación del apetito y el metabolismo mediada por orexina. Algunos efectos de la orexina sobre el metabolismo y el apetito pueden estar mediados en el intestino, donde, como se mencionó, las orexinas alteran la motilidad gástrica y la secreción de ácido gástrico. Por lo tanto, es probable que los antagonistas de la orexina sean útiles en el tratamiento del sobrepeso o la obesidad y de afecciones relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, como resistencia a la insulina/diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálculos biliares, angina, hipertensión, disnea, taquicardia, infertilidad, apnea del sueño, dolor de espalda y dolores articulares, varices y artrosis. Por el contrario, es probable que los agonistas de la orexina sean útiles en el tratamiento de la insuficiencia ponderal y trastornos relacionados, como hipotensión, bradicardia, amenorrea e infertilidad relacionada, y trastornos alimentarios como la anorexia y la bulimia.
[0014] Se ha demostrado que las orexinas administradas por vía intracerebroventricular aumentan la presión arterial media y la frecuencia cardíaca en animales que se mueven libremente (despiertos) (Samson et al., 1999, Brain Res. 831: 248-253; Shirasaka et al., 1999, Am. J. Physiol. 277: R1780-R1785) y en animales anestesiados con uretano (Chen et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: R692-R697), con resultados similares. Por lo tanto, los agonistas de los receptores de orexina pueden ser candidatos para el tratamiento de hipotensión, bradicardia e insuficiencia cardiaca relacionada con la misma, mientras que los antagonistas de los receptores de orexina pueden ser útiles para el tratamiento de hipertensión, taquicardia y otras arritmias, angina de pecho e insuficiencia cardiaca aguda.
[0015] A partir de la discusión anterior, puede verse que la identificación de moduladores de receptores de orexina será de gran ventaja en el desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos que están mediados por estos sistemas de receptores.
RESUMEN
[0016] La presente invención está dirigida a compuestos de Fórmula I:
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donde X es N o CR1; Y es N o CR2; R1 es H, alcoxi, halo, triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo, donde triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo es opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo y alquilo; R2 es H, alquilo, alcoxi o halo; Z es NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2- ciclopropilo, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3 u O; R3 es H, alquilo, alcoxi, halo, triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo, en el que triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, fenilo o el pirazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo y alquilo; R4 es H o alquilo; o R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros; R5 es piridilo, pirazinilo, benzoxazolilo, piridazinilo, naftiridinilo o pirimidinilo, donde el piridilo, pirazinilo, benzoxazolilo, piridazinilo, naftiridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de halo, alcoxi, hidroximetilo y alquilo; y n es 1 o 2. También se describen enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula I, así como las sales farmacéuticamente aceptables.
[0017] También están dentro del alcance de la invención as composiciones para uso en la terapia comprenden los compuestos de la invención y también estas composiciones para uso en el tratamiento de enfermedades específicas, tal como se ha definido en las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0018]
Figura 1 representa un programa de trazado de elipsoide térmico de Oak Ridge (ORTEP), que se muestra con un nivel de probabilidad del 40 %, de una forma de realización de la invención, ejemplo 13.
Figura 2 representa un ORTEP, que se muestra con un nivel de probabilidad del 40 %, de una forma de realización de la invención, Ejemplo 14.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN ILUSTRATIVAS
[0019] La invención puede apreciarse más completamente con referencia a la siguiente descripción, que incluye el siguiente glosario de términos y los ejemplos finales.
[0020] El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. En algunas formas de realización, un grupo alquilo es un grupo alquilo C1-C6. En algunas formas de realización, un grupo alquilo es un grupo alquilo C1-C4. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que a la luz de los expertos ordinarios en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en este documento se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores. Los grupos alquilo de la invención se pueden sustituir, por ejemplo, con átomos de halógeno. Un ejemplo de sustituyente es fluoro. Los grupos alquilo sustituidos preferidos de la invención incluyen grupos alquilo trihalogenados tales como grupos trifluorometilo.
[0021] Los grupos alquilo de la invención también pueden referirse a restos "cicloalquilo". Cicloalquilo se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos no aromáticos que tienen de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo y similares.
[0022] El término "alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un oxígeno terminal que une el grupo alquilo con el resto de la molécula. En algunas formas de realización, un grupo alcoxi es un grupo alcoxi C1-C6. En algunas formas de realización, un grupo alcoxi es un grupo alcoxi C1-C4. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etc.
[0023] El término "anillo de arilo" representa "una estructura de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico. Los anillos de arilo pueden tener 6 o 10 átomos de carbono en el anillo.
[0024] El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.
[0025] El término "anillo heteroarilo" representa una estructura de anillo aromoático monocíclico o bicíclico que incluye átomos de carbono, así como hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos de heteroarilo pueden incluir un total de 5, 6, 9, o 10 átomos en el anillo.
[0026] El término "isoxazolilo" representa el siguiente resto:
[0027] El término "isoxazolilo" representa el siguiente resto:
Figure imgf000005_0001
[0028] El resto isoxazolilo se puede unir a través de cualquiera de las posiciones 3, 4 o 5 átomos de carbón. Los grupos isoxazolilo de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
[0029] El término "oxazolilo" representa el siguiente resto:
Figure imgf000005_0002
[0030] El resto oxazolilo se puede unir a través de cualquiera de los átomos de carbono.
[0031] El término "oxadiazolilo" representa un resto de 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol o 1,3,4-oxadiazol:
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[0032] Los restos de oxadiazolilo se pueden unir a través de cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno. Dentro del alcance de la invención, los grupos "oxadiazolilo" pueden estar sustituidos con un grupo alquilo o halo, preferiblemente un grupo metilo.
[0033] El término "piridilo" representa el siguiente resto:
Figure imgf000005_0004
[0034] El resto piridilo se puede unir a través de cualquiera de los átomos de carbono de las posiciones 2,3, 4, 5 o 6.
[0035] El término "pirimidinilo" representa el resto siguiente:
Figure imgf000006_0001
[0036] El resto pirimidinilo se puede unir a través de cualquiera de los átomos de carbono de las posiciones 2, 4, 5 o 6. Dentro del alcance de la invención, los grupos "pirimidinilo" de la invención pueden estar sustituidos con halógeno, por ejemplo, flúor, o alquilo, por ejemplo, metilo.
[0037] El término "pirazinilo" representa el siguiente resto:
Figure imgf000006_0002
[0038] El resto pirazinilo se puede unir a través de cualquiera de los átomos de carbono de las posiciones 2,3, 5 o 6.
[0039] El término "piridazinilo" representa el siguiente resto:
Figure imgf000006_0003
[0040] El resto piridazinilo puede estar unido a través de cualquiera de los átomos de carbono de las posiciones 3, 4, 5 o 6.
[0041] El término "pirazolilo" representa el resto siguiente:
Figure imgf000006_0004
[0042] El resto pirazolilo puede estar unido a través de cualquiera de los átomos de carbono de las posiciones 1, 2, 3, 4 o 5. Los grupos pirazolilo de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
[0043] El término "triazolilo" representa un resto 1,2,3-triazol o 1,2,4-triazol:
Figure imgf000006_0005
[0044] Los restos triazolilo pueden unirse a través de cualquiera de sus átomos.
[0045] El término "imidazolilo" representa el resto siguiente:
Figure imgf000006_0006
[0046] El resto imidazolilo se puede unir a través de cualquiera de los átomos de carbono de las posiciones 2, 4 o 5, o a través del átomo de nitrógeno N-1. Los grupos imidazolilo de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
[0047] El término "tiazolilo" representa el siguiente resto:
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[0048] El resto tiazolilo se puede unir a través de cualquiera de los átomos de carbono. Los grupos tiazolilo de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
[0049] El término "naftiridinilo" representa el siguiente resto:
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[0050] El resto naftiridinilo se puede unir a través de cualquiera de los átomos de carbono. Los grupos naftiridinilo de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo o grupos halo.
[0051] El término "imidazotiazolilo" representa el siguiente resto:
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[0052] El resto imidazotiazolilo se puede unir a través de cualquiera de los átomos de carbono. Los grupos imidazotiazolilo de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
[0053] "Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países distintos de los Estados Unidos, o que figura en la Farmacopea de los EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente, en humanos.
[0054] "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. En particular, tales sales no tóxicas pueden ser sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terciario butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales incluyen, además, sólo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares.
[0055] "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la invención. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no es tóxica, es biológicamente tolerable y, por lo demás, biológicamente adecuada para su administración a un sujeto, como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o utilizada de otro modo como vehículo, transportador o diluyente para facilitar la administración de un agente y que sea compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
[0056] "Sujeto" incluye seres humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente en este documento.
[0057] "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una forma de realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra forma de realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser perceptible por el sujeto. En otra forma de realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En otra forma de realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar la aparición de la enfermedad o trastorno.
[0058] En los métodos de tratamiento según la invención, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico según la invención a un sujeto que padece o se le diagnostica dicha enfermedad, trastorno o afección. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para generar generalmente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes que necesitan dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afección designada. Las cantidades o dosis efectivas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse mediante métodos de rutina tales como modelado, estudios de aumento de dosis o ensayos clínicos, y tomando en consideración factores de rutina, por ejemplo, el modo o vía de administración o suministro del fármaco, la farmacocinética del compuesto, la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los fármacos, y la criterio del médico tratante. Un ejemplo de una dosis está en el rango de alrededor de 0,001 a alrededor de 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente alrededor de 0,05 a 100 mg/kg/día, o alrededor de 1 a 35 mg/kg/día en unidades de dosificación individuales o divididas (p. ej., BID, TID, QID). Para un ser humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, o de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día.
[0059] "Compuestos de la presente invención" y expresiones equivalentes pretenden abarcar compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento, cuya expresión incluye las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo, hidratos, donde el contexto así lo indica. permisos De manera similar, la referencia a los intermedios ya sea que se reivindiquen o no, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita.
[0060] Como se usa en el presente documento, el término "variante isotópica" se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo, una "variante isotópica" de un compuesto puede estar radiomarcada, es decir, contener uno o más isótopos radiactivos o no radiactivos, como, por ejemplo, deuterio (2H o D), carbono-13 (13C), nitrógeno-15 (15N), o similares. Se entenderá que, en un compuesto en el que se realiza dicha sustitución isotópica, los siguientes átomos, cuando estén presentes, pueden variar, de modo que, por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y ubicación de dichos átomos puede determinarse dentro de la experiencia en la técnica. Asimismo, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radioisótopos, en el caso, por ejemplo, de que los compuestos resultantes puedan utilizarse para estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los compuestos radiomarcados de la invención se pueden usar en métodos de diagnóstico tales como tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles por su facilidad de incorporación y rápidos medios de detección. Además, se pueden preparar compuestos que se sustituyen con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, y serían útiles en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.
[0061] Se pretende que todas las variantes isotópicas de los compuestos de la invención, radiactivas o no, estén incluidas dentro del alcance de la invención. En un aspecto, se proporcionan aquí análogos deuterados de compuestos de Fórmula I como se describe en la sección de Ejemplos. En una forma de realización, los análogos deuterados de los compuestos de Fórmula I comprenden átomos de deuterio unidos a una o más posiciones en el anillo 2-azabicíclico, tales como carbonos cabeza de puente o carbonos que no son cabeza de puente del anillo 2-azabicíclico, y preferiblemente comprenden uno o más átomos de deuterio unidos a carbonos que no son cabeza de puente del anillo 2-azabicíclico. También se contemplan dentro del alcance de las formas de realización descritas en el presente documento compuestos en los que un solo protón en los compuestos de Fórmula I se reemplaza con un deuterio, o 2 protones en los compuestos de Fórmula I se reemplazan con deuterio, o más de 2 protones en los compuestos de Fórmula I se sustituyen por deuterio. La deuteración de un compuesto de fórmula I también puede efectuarse en uno o más sustituyentes (tales como, por ejemplo, el anillo A, R1, R2 o R5) presentes en el anillo 2-azabicíclico.
[0062] También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".
[0063] Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria. (es decir, como (+) o (-)-isómeros respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
[0064] Los "tautómeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones n y un átomo (generalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante el tratamiento con ácidos o bases. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci y nitro del fenil nitrometano, que también se forman por tratamiento con ácido o base.
[0065] Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para lograr la reactividad química y la actividad biológica óptimas de un compuesto de interés.
[0066] Los compuestos de la invención también pueden existir como "rotámeros", es decir, isómeros conformacionales que se producen cuando se obstaculiza la rotación que conduce a diferentes conformaciones, lo que da como resultado que se supere una barrera de energía rotacional para convertir de un isómero conformacional a otro.
[0067] Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos.
[0068] A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o no, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
[0069] La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
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en la que
X es N o CR1
Y es N o CR2
Ri es H, alcoxi, halo, triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo, donde triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo y alquilo;
R2 es H, alquilo, alcoxi o halo;
Z es NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2- ciclopropilo, N-C(=O)CHi N-CH2CH2OCH3 u O;
R3 es H, alquilo, alcoxi, halo, triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo, en el que triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, fenilo o el pirazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo y alquilo; R4 es H o alquilo;
o R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros;
R5 es fenilo, piridilo, pirazinilo, benzoxazolilo, piridazinilo, naftiridinilo o pirimidinilo, donde el piridilo, pirazinilo, benzoxazolilo, piridazinilo, naftiridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de halo, alcoxi, hidroximetilo y alquilo; y
n es 1 o 2.
[0070] En un aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula I:
Figure imgf000010_0001
en la que
X es N o CR1
Y es N o CR2
Ri es H, alcoxi, halo, triazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo o pirazolilo;
R2 es H, alquilo, alcoxi o halo;
Z es NH u O;
R3 es H, alquilo, alcoxi, halo o triazolilo;
R4 es H o alquilo;
o R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros;
R5 es piridilo, pirazinilo o pirimidinilo, en el que el piridilo, pirazinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con halo o alquilo; y
n es 1 o 2.
[0071] Los enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula I también están dentro del alcance de la invención. también están dentro del alcance de la invención las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de fórmula I. También dentro del alcance de la invención son variaciones isotópicas de compuestos de Fórmula I, tales como, por ejemplo, compuestos deuterados de Fórmula I.
[0072] En formas de realización preferidas, Z es NH. En otras formas de realización, Z es O. En aún otras formas de realización, Z es NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-ciclopropilo, N-C(=O)CH3, o N-CH2CH2OCH3.
[0073] En formas de realización preferidas, X es CR1 e Y es CR2.
[0074] En otras formas de realización, X es CR1 e Y es N.
[0075] En aún otras formas de realización, X es N e Y es CR2.
[0076] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, donde X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es H. En otras formas de realización, R1 es alcoxi, por ejemplo, alcoxi C1-6 tal como metoxi o etoxi.
[0077] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, en las que X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es halo, preferiblemente F, Cl o Br.
[0078] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, en las que X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es triazolilo, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo, prefiriéndose 1,2,3-triazolilo. En formas de realización preferidas, el 1,2,3-triazolilo se une a través del átomo de nitrógeno en la posición 2. En otras formas de realización, el 1,2,3-triazolilo se une a través del átomo de nitrógeno en la posición 1.
[0079] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, en las que X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es pirimidinilo, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible.
[0080] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, en las que X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es oxazolilo, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible.
[0081] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, en las que X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es isoxazolilo, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible.
[0082] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, en las que X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible. El grupo oxadiazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, por ejemplo, metilo. En formas de realización ejemplares, el resto de oxadiazolilo sustituido es 1,2,4-oxadiazolilo sustituido con metilo.
[0083] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, en las que X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es piridilo, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible. El grupo piridilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, por ejemplo, metilo o halo.
[0084] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, en las que X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es imidazolilo, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible. El grupo imidazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, por ejemplo, metilo o halo.
[0085] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, en las que X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible. El grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, por ejemplo, metilo o halo.
[0086] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, en las que X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es pirazolilo, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible. El grupo pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-6, por ejemplo, metilo.
[0087] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, en las que X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es tiazolilo, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible.
[0088] En aquellas formas de realización en las que X es CR1, por ejemplo, en las que X es CR1 e Y es CR2 o X es CR1 e Y es N, R1 es piridazinilo, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible.
[0089] En formas de realización preferidas en las que Y es CR2, por ejemplo, X es CR1 e Y es CR2 o X es N e Y es CR2, R2 es H. En otras formas de realización, R2 es alquilo, por ejemplo, alquilo C1-6 tal como metilo.
[0090] En aquellas formas de realización en las que Y es CR2, por ejemplo, X es CR1 e Y es CR2 o X es N e Y es CR2, R2 es alcoxi, por ejemplo, alcoxi C1-6 como metoxi o etoxi.
[0091] En aquellas formas de realización en las que Y es CR2, por ejemplo, X es CR1 e Y es CR2 o X es N e Y es CR2, R2 es halo, preferiblemente uno de F, Cl o Br.
[0092] En formas de realización preferidas, R3 es H. En otras formas de realización, R3 es alquilo, por ejemplo, alquilo C1-6 como metilo.
[0093] En aún otras formas de realización, R3 es alcoxi, por ejemplo, alcoxi C1-6 como metoxi o etoxi.
[0094] En aún otras formas de realización, R3 es halo, preferiblemente F, Cl o Br.
[0095] En otras formas de realización, R3 es triazolilo, prefiriéndose 1,2,3-triazolilo. En formas de realización preferidas, el 1,2,3-triazolilo se une a través del átomo de nitrógeno en la posición 2. En otras formas de realización, el 1,2,3-triazolilo se une a través del átomo de nitrógeno en la posición 1.
[0096] En formas de realización preferidas, R4 es H. En otras formas de realización, R3 es alquilo, por ejemplo, alquilo C1-6 como metilo.
[0097] En formas de realización alternativas, R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de arilo de 6 miembros.
[0098] En otras formas de realización, R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heteroarilo de 5 miembros. Preferiblemente, el anillo de heteroarilo de 5 miembros incluye un átomo de nitrógeno.
[0099] En otras formas de realización, R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heteroarilo de 6 miembros. Preferiblemente, el anillo de heteroarilo de 6 miembros incluye un átomo de nitrógeno.
[0100] En algunas formas de realización de la invención, R5 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, ciano, alcoxi y halo, o del grupo que consiste en alquilo y halo. En algunas formas de realización de la invención, R5 es un anillo de heteroarilo. En algunas de tales formas de realización, R5 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, ciano, alcoxi y halo, o del grupo que consiste en alquilo y halo. En formas de realización preferidas, R5 es piridilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible, opcionalmente sustituido con halo (preferiblemente F, Cl o Br) o alquilo. En algunas formas de realización, el alquilo está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Un grupo alquilo sustituido preferido es trihaloalquilo tal como trifluorometilo. Otros grupos alquilo sustituidos incluyen difluorometilo o monofluorometilo. Preferiblemente, R5 es piridilo sustituido en cualquier posición disponible con trifluorometilo.
[0101] En formas de realización preferidas, R5 es pirazinilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible, opcionalmente sustituido con halo (preferiblemente F, Cl o Br) o alquilo. En algunas formas de realización, el alquilo está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Un grupo alquilo sustituido preferido es trihaloalquilo tal como trifluorometilo. Otros grupos alquilo sustituidos incluyen difluorometilo o monofluorometilo. Preferiblemente, R5 es pirazinilo sustituido en cualquier posición disponible con trifluorometilo.
[0102] En formas de realización preferidas, R5 es pirimidinilo, que se puede unir a través de cualquier átomo disponible, opcionalmente sustituido con halo (preferiblemente F, Cl o Br) o alquilo. En algunas formas de realización, el alquilo está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Un grupo alquilo sustituido preferido es trihaloalquilo tal como trifluorometilo. Otros grupos alquilo sustituidos incluyen difluorometilo o monofluorometilo. Preferiblemente, R5 es pirimidinilo sustituido en cualquier posición disponible con trifluorometilo.
[0103] En otras formas de realización, R5 es benzoxazolilo que se puede unir a través de cualquier átomo disponible, opcionalmente sustituido con halo (preferiblemente F, Cl o Br) o alquilo. En algunas formas de realización, el alquilo está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Un grupo alquilo sustituido preferido es trifluorometilo. Otros grupos alquilo sustituidos incluyen difluorometilo o monofluorometilo. Preferiblemente, R5 es benzoxazolilo, piridazinilo o naftiridinilo sustituido en cualquier posición disponible con trifluorometilo.
[0104] En otras formas de realización, R5 es piridazinilo que se puede unir a través de cualquier átomo disponible, opcionalmente sustituido con halo (preferiblemente F, Cl o Br) o alquilo. En algunas formas de realización, el alquilo está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Un grupo alquilo sustituido preferido es trifluorometilo. Otros grupos alquilo sustituidos incluyen difluorometilo o monofluorometilo. Preferiblemente, R5 es benzoxazolilo, piridazinilo o naftiridinilo sustituido en cualquier posición disponible con trifluorometilo.
[0105] En otras formas de realización, R5 es naftiridinilo que se puede unir a través de cualquier átomo disponible, opcionalmente sustituido con halo (preferiblemente F, Cl o Br) o alquilo. En algunas formas de realización, el alquilo está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Un grupo alquilo sustituido preferido es trifluorometilo. Otros grupos alquilo sustituidos incluyen difluorometilo o monofluorometilo. Preferiblemente, R5 es benzoxazolilo, piridazinilo o naftiridinilo sustituido en cualquier posición disponible con trifluorometilo.
[0106] En formas de realización preferidas, n es 1. En otras formas de realización, n es 2.
[0107] En algunas formas de realización de Fórmula I, R1 es H y R3 es como se definió anteriormente para la Fórmula I, preferiblemente R3 es triazolilo, oxazolilo, piridilo o pirimidinilo. En otras formas de realización de Fórmula I, R3 es H y R1 es como se definió anteriormente para la Fórmula I, preferiblemente R1 es triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo o pirimidinilo.
[0108] En algunas formas de realización de Fórmula I, el grupo
Figure imgf000012_0001
es un grupo piridilo, preferiblemente X es N, R3 es un anillo seleccionado de triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo; preferiblemente triazolilo o piridilo o pirimidinilo; R4 es H o alquilo, preferiblemente metilo; Z es NH u O, preferiblemente O; preferiblemente NH, R5 es un heteroarilo, preferiblemente piridilo o pirazinilo. En algunas de tales formas de realización, R3 es un anillo en la posición orto con respecto al grupo carbonilo en la Fórmula I, y R4 está en la posición orto, meta o para en relación con el grupo carbonilo en la Fórmula I, preferiblemente R4 está en la posición meta adyacente a R3. En algunas otras formas de realización de este tipo, R3 es un anillo en la posición orto con respecto al grupo carbonilo en la Fórmula I, y R4 está en la posición orto, meta o para con respecto al grupo carbonilo en la Fórmula I, preferiblemente R4 está en la posición meta no adyacente a R3. R3 y R5 están opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente.
[0109] En algunas formas de realización de Fórmula I, el grupo
Figure imgf000013_0001
es un grupo piridilo, preferiblemente Y es N, Ri es un anillo seleccionado de triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo; preferiblemente triazolilo o piridilo o pirimidinilo; R4 es H o alquilo, preferiblemente metilo; Z es NH u O, preferiblemente O; preferiblemente NH, R5 es un heteroarilo, preferiblemente piridilo o pirazinilo. En algunas de tales formas de realización, R1 es un anillo en la posición orto con respecto al grupo carbonilo en la Fórmula I, y R4 está en la posición orto, meta o para en relación con el grupo carbonilo en la Fórmula I, preferiblemente R4 está en la posición meta adyacente a R1. En algunas otras formas de realización de este tipo, R1 es un anillo en la posición orto con respecto al grupo carbonilo en la Fórmula I, y R4 está en la posición orto, meta o para con respecto al grupo carbonilo en la Fórmula I, preferiblemente R4 está en la posición meta no adyacente a R1. R1 y R5 están opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente.
[0110] En algunas formas de realización de Fórmula I, el grupo
Figure imgf000013_0002
es un grupo fenilo, R3 es un anillo seleccionado de triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo; preferiblemente triazolilo o piridilo o pirimidinilo en la posición orto; R4 es H o alquilo, preferiblemente metilo; Z es NH u O, preferiblemente O; preferiblemente NH, R5 es un heteroarilo, preferiblemente piridilo o pirazinilo. En algunas de tales formas de realización, R3 es un anillo en la posición orto con respecto al grupo carbonilo en la Fórmula I, y R4 está en la posición orto, meta o para en relación con el grupo carbonilo en la Fórmula I, preferiblemente R4 está en la posición meta adyacente a R3. En algunas otras formas de realización de este tipo, R3 es un anillo en la posición orto con respecto al grupo carbonilo en la Fórmula I, y R4 está en la posición orto, meta o para con respecto al grupo carbonilo en la Fórmula I, preferiblemente R4 está en la posición meta no adyacente a R3. R3 y R5 están opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente.
[0111] También se proporciona en la presente un compuesto de Fórmula IA:
Figure imgf000013_0003
en la que
el anillo A es un anillo de heteroarilo seleccionado entre furanilo, tiazolilo, imidazotiazolilo y pirazinilo;
R1 es H, alcoxi, halo, triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo, en el que triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo y alquilo;
R2 es H, alquilo, alcoxi o halo;
Z es NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-ciclopropilo, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3 u O;
R3 es H, alquilo, alcoxi, halo, triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo, en el que triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o el pirazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo y alquilo; R4 es H o alquilo;
o R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros;
R5 es piridilo, pirazinilo, benzoxazolilo, piridazinilo, naftiridinilo o pirimidinilo, donde el piridilo, pirazinilo, benzoxazolilo, piridazinilo, naftiridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi, hidroximetilo y alquilo; y
n es 1 o 2.
[0112] Los enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula IA también están dentro del alcance de la invención. También están dentro del alcance de la invención las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula IA, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los enantiómeros y diastereoisómeros de los compuestos de Fórmula IA. También están dentro del alcance de la invención variaciones isotópicas de compuestos de Fórmula IA, tales como, por ejemplo, compuestos deuterados de Fórmula IA.
[0113] En algunas formas de realización, el anillo A es un anillo de furanilo. En algunas formas de realización, el anillo A es un anillo de tiazolilo. En algunas formas de realización, el anillo A es un anillo de imidazotiazolilo. En otras formas de realización, el anillo A es un anillo de pirazinilo.
[0114] Todas las formas de realización descritas para la Fórmula I anterior, con respecto a las variables R1, R2, Z, R3, R4, R5 y n, también se aplican a la Fórmula IA, y se contemplan expresamente en este documento.
[0115] La invención se refiere a métodos de uso de los compuestos descritos en el presente documento para tratar sujetos diagnosticados o que padecen una enfermedad, trastorno o afección mediada por la actividad del receptor de orexina. Estos métodos se logran administrando al sujeto un compuesto de la invención. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento son selectivos para la actividad del receptor de orexina-1. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento son selectivos para la actividad del receptor de orexina-1 sobre la actividad del receptor de orexina-2.
[0116] Las enfermedades, los trastornos y las condiciones mediadas por la actividad del receptor de orexina incluyen trastornos del ciclo sueño-vigilia, insomnio, síndrome de piernas inquietas, desfase horario, sueño perturbado, trastornos del sueño secundarios a trastornos neurológicos, manía, depresión, depresión maníaca, esquizofrenia, síndromes de dolor, fibromialgia, dolor neuropático, catatonia, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, ansiedad, delirio, demencia, sobrepeso, obesidad o afecciones relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálculos biliares, angina, hipertensión, dificultad para respirar, taquicardia, infertilidad, apnea del sueño, dolor de espalda y articulaciones, venas varicosas, osteoartritis, hipertensión, taquicardia, arritmias, angina de pecho, insuficiencia cardíaca aguda, úlceras, síndrome del intestino irritable, diarrea reflujo gastroesofágico, trastornos del estado de ánimo, estrés postraumático trastornos de pánico, trastornos de déficit de atención, deficiencias cognitivas o abuso de sustancias.
[0117] Los compuestos de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo, trastorno de estrés postraumático, trastornos de pánico, trastornos por déficit de atención, deficiencias cognitivas o abuso de sustancias.
[0118] En un aspecto, los compuestos de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo. Los ejemplos no limitativos de trastornos del estado de ánimo incluyen trastornos del estado de ánimo relacionados con la ansiedad, depresión, trastornos del estado de ánimo relacionados con el pánico, trastornos del estado de ánimo relacionados con el estrés y similares. En otro aspecto, los compuestos de la invención son adecuados para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático, trastornos de pánico, trastornos por déficit de atención, deficiencias cognitivas o abuso de sustancias (p. ej., abuso de morfina, abuso de cocaína, abuso de alcohol y similares). Se entenderá que ciertos trastornos tales como, por ejemplo, depresión y/o esquizofrenia y/o abuso de sustancias y/o deterioro cognitivo también tienen elementos de ansiedad y/o pánico y/o estrés asociados con ellos y el tratamiento de tales condiciones y/o combinaciones de condiciones también se contemplan dentro del alcance de las formas de realización presentadas en este documento. En algunas formas de realización, ventajosamente, los compuestos de la invención tratan un trastorno del estado de ánimo (p. ej., ansiedad) con una sedación concomitante reducida y/o con un efecto reducido sobre el sueño (p. ej., efectos de despertar atenuados). En una forma de realización, los compuestos de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de la depresión ansiosa. En otra forma de realización, los compuestos de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento del pánico, la esquizofrenia y el abuso de sustancias.
[0119] Los trastornos del sueño incluyen, pero no se limitan a, trastornos de transición sueño-vigilia, insomnio, síndrome de piernas inquietas, desfase horario, sueño alterado y trastornos del sueño secundarios a trastornos neurológicos (p. ej., manías, depresiones, depresión maníaca, esquizofrenia y síndromes de dolor (p. ej., fibromialgia, neuropático)
[0120] Los trastornos metabólicos incluyen, pero no se limitan a, sobrepeso u obesidad y afecciones relacionadas con el sobrepeso u obesidad, tales como resistencia a la insulina, diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálculos biliares, angina, hipertensión, disnea, taquicardia, infertilidad, apnea del sueño, dolor de espalda y articulaciones, venas varicosas y osteoartritis
[0121] Los trastornos neurológicos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Tourette, catatonia, ansiedad, delirio y demencias
[0122] En los métodos de tratamiento según la invención, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico según la invención a un sujeto que sufre padecer o ser diagnosticado con tal enfermedad, trastorno o condición. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para generar generalmente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes que necesitan dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afección designada. Las cantidades o dosis efectivas de los compuestos de la presente invención se pueden determinar mediante métodos de rutina tales como modelado, estudios de aumento de dosis o ensayos clínicos, y teniendo en cuenta factores de rutina, por ejemplo, el modo o vía de administración o entrega del fármaco, la farmacocinética del compuesto, la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno o condición, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los medicamentos, y el juicio del médico tratante. Un ejemplo de una dosis está en el rango de alrededor de 0,001 a alrededor de 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente alrededor de 0,05 a 100 mg/kg/día, o alrededor de 1 a 35 mg/kg/día en unidades de dosificación individuales o divididas (p. ej., BID, TID, QID). Para un ser humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, o de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día.
[0123] Una vez que se ha producido la mejora de la enfermedad, el trastorno o el estado del paciente, la dosis puede ajustarse para un tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede suspenderse. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
[0124] Además, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con ingredientes activos adicionales en el tratamiento de las condiciones anteriores. Los ingredientes activos adicionales pueden coadministrarse por separado con un compuesto de la invención o incluirse con dicho agente en una composición farmacéutica según la invención. En una forma de realización ejemplar, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que son efectivos en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediadas por la actividad de orexina, como otro modulador de orexina o un compuesto activo contra otro objetivo asociado con la afección particular, trastorno o enfermedad. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (p. ej., al incluir en la combinación un compuesto que potencie la potencia o la eficacia de un agente activo según la invención), disminuir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida del agente activo según la invención.
[0125] Los compuestos de la invención se usan, solos o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, para formular composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: (a) una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la invención; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0126] Las formas de administración de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los agentes activos se pueden preparar usando excipientes farmacéuticos adecuados y técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la técnica. Las composiciones se pueden administrar en los métodos de la invención mediante una vía de administración adecuada, por ejemplo, vía oral, parenteral, rectal, tópica u ocular, o mediante inhalación.
[0127] La preparación puede estar en forma de tabletas, cápsulas, bolsitas, grageas, polvos, gránulos, pastillas, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan para infusión intravenosa, administración tópica o administración oral.
[0128] Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma de tabletas o cápsulas, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos se pueden formular para producir una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 35 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg diario. Por ejemplo, una dosificación diaria total de aproximadamente 5 mg a 5 g diarios puede lograrse administrando una, dos, tres o cuatro veces al día.
[0129] Los comprimidos orales pueden incluir un compuesto según la invención mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de excipientes orales líquidos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato sódico de almidón, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden recubrir con un recubrimiento entérico.
[0130] Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el compuesto de la invención con agua, un aceite como el aceite de cacahuete o el aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
[0131] Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, phidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
[0132] Los agentes activos de esta invención también pueden administrarse por vías no orales. Por ejemplo, las composiciones puede formularse para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluidas las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite aceptable por vía parenteral. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Dichas formas se presentarán en forma de dosis unitaria, como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis, como viales de los que se puede extraer la dosis adecuada, o en forma sólida o preconcentrada que se puede utilizar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas pueden oscilar entre aproximadamente 1 y 1000 μg/kg/minuto de compuesto, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que oscila entre varios minutos y varios días.
[0133] Para la administración tópica, los compuestos se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % de fármaco por vehículo. Otro modo de administrar los compuestos de la invención puede utilizar una formulación de parche para afectar la administración transdérmica.
[0134] Los compuestos de la invención se pueden administrar alternativamente en los métodos de esta invención por inhalación, por vía nasal u oral, por ejemplo, en una formulación de pulverización que también contiene un vehículo adecuado.
[0135] Los compuestos ejemplares útiles en los métodos de la invención se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen. Los artesanos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos de este documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados finalmente se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a cabo a través del esquema de reacción y reemplazarse según corresponda con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definen anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Las reacciones se pueden realizar entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del solvente, y preferiblemente entre 0 °C y la temperatura de reflujo del solvente. Las reacciones pueden calentarse empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones también pueden llevarse a cabo en recipientes a presión sellados por encima de la temperatura normal de reflujo del disolvente.
[0136] La síntesis de ejemplos de intermedios que tienen la estructura
Figure imgf000016_0001
se describe en los Esquemas 1-6 a continuación y en la sección de Ejemplos a continuación (Intermedios A-1 a A-59).
Esquema 1
Figure imgf000016_0002
[0137] Los compuestos intermedios de fórmula (Illa) y (IlIb) se pueden preparar como se describe en el Esquema 1 a partir de compuestos comercialmente disponibles o accesibles sintéticamente de fórmula (A) donde R3A, R4A son -H, halo, -alquilo C1-4, -alcoxi C1-4 o R3A y R4A junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo arilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros y X e Y son como se definen en la fórmula (I) como antes. Los compuestos de fórmula (IIa) y (llb), se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (A), con 1,2,3-triazol comercialmente disponible, en presencia de K2CO3 en DMF o dioxano, a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 100 °C. Los compuestos de fórmula (Illa) y (IlIb) se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (II) en presencia de una base como NaOH en un disolvente como EtOH a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100 °C. Un experto en la técnica reconocerá que el 1,2,3-triazol puede existir en dos formas tautoméricas definidas como 2H-[1,2,3]triazol y 1H-[1,2,3]triazol, lo que explica la formación de (IIIa) y (IIIb).
Esquema 2
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[0138] Los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar como se describe en el Esquema 2 a partir de compuestos de fórmula (IVa-c) comercialmente disponibles o accesibles sintéticamente. Los compuestos de fórmula (Va) y (Vb) se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IVa), (IVb) y (IVc) donde Hal es -Br, o -I; W es CO2 H, CO2Alquilo, o CN y R3A y R4A son -H, halo, -alquilo C1-4, -alcoxi C1-4 o R3A y R4A junto con los átomos a los que pertenecen están unidos formando un anillo de arilo de 6 miembros o de heteroarilo de 6 miembros, y X e Y son como se definen en la Fórmula I anterior, con 1,2,3-triazol comercialmente disponible, en presencia de, por ejemplo, yoduro de cobre (I), Cs2CO3 y trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina en, por ejemplo, DMF o dioxano, a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 120 °C. Los compuestos de fórmula (IVc) se pueden convertir en los correspondientes ésteres (Vb) mediante tratamiento, por ejemplo, con yoduro de alquilo en presencia de una base como K2CO3 en un disolvente como DMF. Los compuestos de fórmula (III) se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Va) y (Vb) en presencia de una base como NaOH en un disolvente como EtOH a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100 °C. Un experto en la técnica reconocerá que el 1,2,3-triazol puede existir en dos formas tautoméricas definidas como 2H-[1,2,3]triazol y 1H-[1,2,3]triazol, por lo que los compuestos de fórmula (Va), (Vb) y (III) también pueden existir como la variante vinculada N1 (no se muestra la estructura). Se entenderá que el heterociclo en (Va) y (Vb) no se limita a triazol y puede ser cualquier otro heterociclo adecuado.
Esquema 3
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[0139] Los compuestos intermedios de fórmula (IX) se pueden preparar como se describe en el Esquema 3 a partir de compuestos comercialmente disponibles o accesibles sintéticamente de fórmula (VI) donde R3A, R4A son -H, halo, -alquilo C1-4, -alcoxi C1-4 o R3A y R4A junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo de 6 miembros o de heteroarilo de 6 miembros, y X e Y son como se definen en la fórmula (I) como se indicó anteriormente, G es SnBu3, o 4,4,5,5 tetrametil-1,dioxaboralano, y HAL es Cl, o Br, preferiblemente Br. Los compuestos de fórmula (VIII) se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con (VII) comercialmente disponible en presencia de un catalizador tal como dicloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaladio y una base como Na2CO3 en un disolvente como 2-MeTHF o THF a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 90 °C. Los compuestos de fórmula (IX) se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de una base como NaOH en un disolvente como MeOH a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100 °C o ácidos como H2SO4 en disolventes como H2O a temperaturas que oscilan entre unos 80 °C y unos 100 °C. Se entenderá que el heterociclo en (VII) no se limita a la pirimidina y puede ser cualquier otro heterociclo adecuado.
Esquema 4
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[0140] El compuesto intermedio de fórmula (XIV) se puede preparar como se describe en el Esquema 4 a partir del compuesto disponible comercialmente (X). El compuesto (XI) se obtiene haciendo reaccionar el compuesto (X) con acroleína comercialmente disponible en un disolvente tal como 1,4 dioxano a temperaturas de aproximadamente 200 °C, por ejemplo, en un reactor de microondas. El compuesto (XII) se puede preparar a partir del compuesto (XI) mediante tratamiento con un ácido tal como HBr en un disolvente tal como tolueno a una temperatura de aproximadamente 90 °C. El compuesto (XIII) se puede obtener mediante el tratamiento del compuesto (XII) con, por ejemplo, yodoetano comercialmente disponible y una base como K2CO3 en un disolvente como DMF a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 65 °C. El compuesto (XIV) se obtiene tratando el compuesto (XIII) con una base como NaOH en un disolvente como MeOH a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100 °C.
Esquema 5
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[0141] Los compuestos intermedios de fórmula (XVI) se preparan como se describe en el Esquema 5 a partir de compuestos comercialmente disponibles o accesibles sintéticamente de fórmula (XIV) donde R2B es -H, -alquilo C1-4 o -alcoxi C1-4, o R2B es -H, halo, -alquilo C1-4 o -alcoxi C1-4, y HAL es halo, preferiblemente Cl o Br. Los compuestos de fórmula (XV) se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) con (VII) comercialmente disponible en presencia de un catalizador tal como Pd(dppf)Ch y una base tal como Na2CO3 en un solvente tal como 2-MeTHF a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 150 °C. Los compuestos de fórmula (XVI) se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) en presencia de una base como NaOH en un disolvente como MeOH a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100 °C. Se entenderá que el heterociclo en (VII) no se limita a la pirimidina y puede ser cualquier otro heterociclo adecuado.
Esquema 6
Figure imgf000019_0002
[0142] Los compuestos intermedios de fórmula (XXI) se pueden preparar como se describe en el Esquema 6 a partir de compuestos comercialmente disponibles o accesibles sintéticamente de fórmula (XVII) donde Hal es Br o I; y donde R3A y R4A son -H, halo, -alquilo C1-4, -alcoxi C1-4, o R3A y R4A junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo de 6 miembros o anillo de heteroarilo con de 6 miembros. Los compuestos de fórmula (XVIIIa) se pueden convertir en el correspondiente éster (XVIIIb) mediante tratamiento, por ejemplo, con cloruro de tionilo en un disolvente tal como MeOH. Los compuestos de fórmula (XX) se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XVIIIb) con compuestos comercialmente disponibles de fórmula XIX donde L es un heterociclo tal como pirazol, piridilo u oxazol o cualquier otro heterociclo descrito aquí; G es SnBu3 o 4,4,5,5 tetrametil-1,dioxaboralano y R1A y R2A son -H, -alquilo C1-4 o -alcoxi C1-4, o R1A y R2A son -H, halo, -alquilo C1-4 o -alcoxi C1-4; en presencia de un catalizador como Pd(Ph3P)4 y una base como Na2CO3 en una mezcla de disolventes como DME y H2O a temperaturas que oscilan entre unos 100 °C y unos 150 °C. Los compuestos de fórmula (XXI) se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX) en presencia de una base como NaOH en un disolvente como MeOH a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100 °C.
Esquema 7
Figure imgf000019_0001
[0143] De acuerdo con el Esquema 7, el compuesto (XXV), donde n es 1 o 2, se obtiene por reacción de (XXII), (XXIII) donde PG de H2N-PG es H, bencilo (Bn), metilbencilo, y similares, y (XXIV) en un medio acuoso donde H es HCl, AcOH y similares como se describe en C. Chiu et al. Synthetic Communications 1996, 26, 577-584 y S. Larsen et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1768-1769. En una forma de realización particularmente preferida, un compuesto de fórmula (XXV), donde n es 1, se obtiene haciendo reaccionar, por ejemplo, ciclopentadieno comercialmente disponible, (+)-a-metilbencilamina y formaldehído en un medio acuoso con AcOH. Los compuestos de fórmula (XXVa) y (XXVb) enriquecidos en enantio se obtienen mediante la resolución quiral de (XXV) utilizando un ácido quiral, como el ácido L o D-dibenzoil tartárico comercialmente disponible y similares, seguido de la formación de la base libre utilizando una base tal como NaOH acuoso y similares, como se describe en C. Chiu et al. Synthetic Communications 1996, 26, 577-584. En una forma de realización preferida, un compuesto de fórmula (XXV) se trata, por ejemplo, con ácido D-dibenzoiltartárico seguido de una base tal como NaOH acuoso para producir un compuesto de fórmula (XXVa) enriquecido en enantio. El compuesto (XXVII) se obtiene a partir de (XXVa) a través de una secuencia de hidroboración/oxidación de la olefina para instalar el grupo hidroxilo; seguido de, por ejemplo, una hidrogenólisis mediada por paladio en un solo recipiente opcional y un "intercambio" de PG (es decir, metilbencilo a Boc); y la posterior oxidación del grupo hidroxilo utilizando un oxidante como IBX, SO3-piridina, condiciones de Swern [(COCl)2, Dm So , Et3N] y similares, en un disolvente como EtOAc, DMSO, DCM y similares, a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -78 °C y temperatura ambiente (aproximadamente 23 °C). En una forma de realización preferida, un compuesto de fórmula (XXVa) donde PG es metilbencilo, se trata, por ejemplo, con BH3 seguido de H2O2 y NaOH para instalar el grupo hidroxilo y, por ejemplo, un solo recipiente La hidrogenólisis mediada por paladio utilizando hidrógeno gaseoso (1 atm), Pd/C y Boc2O, en EtOH a temperatura ambiente (23 °C) intercambia el metilbencilo por un grupo Boc. El intermedio protegido con Boc se oxida con, por ejemplo, IBX a reflujo tal como, por ejemplo, EtOAc para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVII). El compuesto (XXVb) también podría someterse al mismo conjunto de transformaciones que el compuesto (XXVa) para obtener el enantiómero opuesto correspondiente (no se muestra la estructura).
[0144] Un compuesto de fórmula (XXVIII) donde Z es OH, se obtiene por reducción ([R]) de la cetona en un compuesto de fórmula (XXVII), con un agente reductor como L-Selectride, NaBH4 y el similar, en un disolvente tal como THF, MeOH y similares a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -78 °C y la temperatura ambiente (aproximadamente 23 °C). Alternativamente, la forma racémica de un compuesto de fórmula (XXVIII) se puede obtener a partir de la reducción de (R/S)-terc-butil 6-oxo-2-azabiciclo[2.2,1]heptano-2-carboxilato comercialmente disponible como se describe en R. Nencka et al. Tetrahedron 2012, 68, 1286-1298.
[0145] Se puede preparar una ruta alternativa para un compuesto de fórmula (XXVII) a partir de (1S,4R)-2-azabiciclo[2.2,1]hept-5-en-3-ona (XXVI) comercialmente disponible. Se obtiene un compuesto de fórmula (XXV) a partir del tratamiento del compuesto (XXVI) con un agente reductor tal como LiAlH4 y similares, seguido de la protección de la amina libre con un grupo protector adecuado. Se obtiene un compuesto de fórmula (XXVII) a partir de un compuesto de fórmula (XXV) mediante una secuencia de hidroboración/oxidación de la olefina para instalar el grupo hidroxilo; seguido de oxidación del grupo hidroxilo utilizando un oxidante como IBX, SO3-piridina, condiciones de Swern [(COCl)2, DMSO, Et3N] y similares, en un disolvente como EtOAc, DMSO, DCM y similares a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -78 °C y temperatura ambiente (aproximadamente 23 °C); y, opcionalmente, una hidrogenólisis mediada por paladio en un solo recipiente y un "intercambio" de PG (es decir, Bn a Boc). En una forma de realización preferida, un compuesto de fórmula (XXV) donde PG es Bn se somete a las condiciones descritas en F. Carroll et al. J. de Med. Chem 1992, 35, 2184-2191, seguido de intercambio de PG (Bn a Boc) para obtener un compuesto de fórmula (XXVII) donde PG es Boc.
[0146] Un compuesto de fórmula (XXVIII) donde Z es NH2, se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII) con una amina NH2-Q, donde Q es OH o Bn, seguido de reducción de la correspondiente oxima o imina con un agente reductor adecuado como NaBH4 (con o sin un aditivo de sal metálica como NiCh y similares), Raney Ni (H2 atm), Zn(BH4)2, y similares en un solvente como MeOH y similares. En una forma de realización particular, el intermedio de oxima de la reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) con una amina NH2-Q, donde Q es OH, se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII) con clorhidrato de hidroxilamina comercialmente disponible y trietilamina en EtOH a temperaturas que van desde la temperatura ambiente (alrededor de 23 °C) hasta el reflujo. El intermedio de oxima se reduce con NaBH4 en combinación con NiCh en MeOH para dar un compuesto de fórmula (XXVIII) donde Z es NH2. Alternativamente, el intermedio de imina de la reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) con una amina NH2-Q, donde Q es Bn, se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII) con bencilamina comercialmente disponible. La reducción in situ del intermedio de imina con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio y similares, seguida de desbencilación, por ejemplo, bajo hidrogenolisis mediada por paladio, proporciona un compuesto de fórmula (XXVIII) donde Z es NH2.
[0147] En referencia al Esquema 7, la síntesis de compuestos en los que n es 2 se describe en la sección de Ejemplos, por ejemplo, en los Intermedios C-1 - C-11, y en los Ejemplos 248 - 283.
Esquema 8
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[0148] De acuerdo con el Esquema 8, un compuesto de fórmula (XXIX), donde Z es O o NH, se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (XXVIII), mediante una reacción SNAr o reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con un compuesto R5-U; donde R5-U es un compuesto de heteroarilo sustituido con halógeno adecuado comercialmente disponible o accesible sintéticamente, donde R5 se define en la fórmula (I) como antes y W es F, Cl, Br, I u OTf. Un compuesto de fórmula (XXIX) donde Z es O, se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (XXVIII), donde Z es OH, por acoplamiento SNAr con un compuesto R5-W como se describe anteriormente, en presencia de una base, tal como NaH, K2CO3 y similares, en un disolvente tal como DMF a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente (alrededor de 23°C) y alrededor de 90°C. En una modalidad preferida la base es NaH y el solvente es d Mf . Un compuesto de fórmula (XXIX), donde Z es NH, se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (x Xv III), donde Z es NH2, mediante acoplamiento cruzado mediado por un metal con un compuesto R5-W como se describe anteriormente, en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina como BINAP y similares, una base como NaOfBu y similares, en un solvente como tolueno, DME y DMF, a temperaturas que van desde la temperatura ambiente (alrededor de 23 °C) a unos 100 °C. En una forma de realización preferida, el catalizador de paladio es Pd(OAc)2, el ligando es BINAP, la base es NaOfBu y el disolvente es tolueno. Alternativamente, un compuesto de fórmula (XXIX) donde Z es NH, se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (XXVIII), donde Z es NH2, por acoplamiento de SNAr con un compuesto R5-W como se describe anteriormente, en presencia de una base, como NaH, K2CO3 en un disolvente como d Mf a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente (aproximadamente 23 °C) y aproximadamente 90 °C. En una forma de realización preferida, la base es K2CO3 y el disolvente es DMF. La eliminación de PG (donde PG es Boc, Bn, metilbencilo y similares) en los compuestos de fórmula (XXIX) se logra utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica para dar compuestos de fórmula (XXX). En una forma de realización preferida, donde PG es Boc en un compuesto de fórmula (XXIX) y Z es O o NH, se trata, por ejemplo, con HCl en dioxano para producir un compuesto de fórmula (XXX).
[0149] Se obtiene un compuesto de fórmula (XXXI) a partir de un compuesto de fórmula (XXX), por reacción de un compuesto de fórmula (XXX) con un compuesto de fórmula (XXXII), en condiciones de formación de enlaces amida. Los compuestos de fórmula (XXXII), donde X, Y, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I), están disponibles comercialmente, como se describe, o ácidos carboxílicos o sales de ácido arilo o heteroarilo apropiadamente sustituidos accesibles sintéticamente. Un compuesto de fórmula (XXX), ya sea como base libre o como sal ácida, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXII) en presencia de un agente deshidratante como HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT, T3P; una base adecuadamente seleccionada tal como DIPEA, TEA; en un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos, como tolueno, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXI). En una forma de realización particularmente preferida, se obtiene un compuesto de fórmula (XXXI) utilizando, por ejemplo, el agente deshidratante HATU, la base DIPEA y el disolvente DMF; o el deshidratante T3P, la base Et3N y la mezcla de disolventes DCM/DMF. Alternativamente, un experto en la técnica puede transformar un compuesto de fórmula (XXXII) en el correspondiente cloruro de ácido o un éster activado antes de la formación de amida con un compuesto de fórmula (XXX).
[0150] En referencia al Esquema 8, la síntesis de compuestos en los que n es 2 se describe en la sección de Ejemplos, por ejemplo, en los Intermedios C-1 - C-11, y en los Ejemplos 248-283.
[0151] En un grupo de formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula I de los Ejemplos 1-84 con estructuras y nombres como se establece en la sección de Ejemplos. En otro grupo de formas de realización, aquí se proporciona un compuesto de Fórmula I de los Ejemplos 1-4, 7-92, 94-204, 206, 208-660 con estructuras y nombres como se establece en la sección de Ejemplos a continuación. En otra forma de realización, se proporciona aquí un compuesto de Fórmula I de los Ejemplos 85-92, 94-204, 206, 208-660 con estructuras y nombres como se establece en la sección de Ejemplos a continuación. En un grupo de formas de realización, aquí se proporciona un compuesto de Fórmula IA seleccionado de los Ejemplos 5, 6, 93, 205 y 207 que tiene las estructuras y los nombres que se establecen en la sección de Ejemplos a continuación. En un grupo de formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula I o Fórmula IA que tiene estructuras y nombres como se establece en la Tabla 2 a continuación.
EJEMPLOS
[0152]
Abreviaturas:
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(Continuación)
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Química:
[0153] Para obtener los compuestos descritos en los ejemplos siguientes y los datos analíticos correspondientes, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analíticos a menos que se indique lo contrario.
[0154] A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente (ta) en atmósfera de nitrógeno. Cuando las soluciones se "secan", generalmente se secan sobre un agente desecante como Na2SO4 o MgSO4. Cuando se "concentraban" mezclas, soluciones y extractos, normalmente se concentraban en un evaporador rotatorio a presión reducida. Las reacciones en condiciones de irradiación de microondas se llevaron a cabo en un instrumento Biotage Initiator o CEM Discover.
[0155] Cuando los compuestos se "purificaron mediante cromatografía en gel de sílice", la cromatografía en columna ultrarrápida de fase normal se realizó en gel de sílice (SO 2) utilizando cartuchos preempaquetados, eluyendo con los disolventes indicados.
[0156] Cuando los compuestos se purificaron mediante el "Método Shimadzu X", el método empleado fue uno de los siguientes: La cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR) preparativa de fase inversa se realizó en un CLAR Shimadzu LC-8A Series con una columna Inertsil ODS-3 (3 |jm, 30 x l0o mm, T = 45 °C), la fase móvil de ACN al 5 % en H2O (ambas con TFA al 0,05 %) se mantuvo durante 1 min, luego un gradiente de ACN al 5-99 % durante 6 min, luego mantenido en 99 % ACN durante 3 min, con un caudal de 80 mL/min.
o
La cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) preparativa de fase inversa se realizó en un CLAR Shimadzu LC-8A Series con una columna XBridge C18 OBD (5 jm , 50 x 100 mm), fase móvil de 5 % de ACN en H2O (ambos con TFA al 0,05 %) se mantuvo durante 1 min, luego un gradiente de ACN al 5-99 % durante 14 min, luego se mantuvo a ACN al 99 % durante 10 min, con un caudal de 80 mL/min.
[0157] Cuando los compuestos se purificaron mediante el "Método de preparación X de Agilent", el método empleado fue: La cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) preparativa de fase inversa se realizó en un CLAR de la serie Agilent 1100 con una columna XBridge C18 OBD (5 jm , 30 x 100 mm), la fase móvil de ACN al 5 % en NH4OH20IT1M se mantuvo durante 2 min, luego un gradiente de ACN al 5-99 % durante 15 min, luego se mantuvo a ACN al 99 % durante 5 min, con un caudal de 40 ml/min.
o
Se realizó una cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) de fase inversa preparativa en un CLAR Agilent serie 1100 con una columna XBridge C18 OBD (5 mm, 50 x 100 mm), la fase móvil de 5 % de ACN en 20 mM de NH4OH se mantuvo durante 2 min, luego un gradiente de 5-99 % ACN durante 15 min, luego se mantuvo en 99 % ACN durante 5 min, con una velocidad de flujo de 80 ml/min.
[0158] Cuando los compuestos se purificaron por "Gilson Prep Method X", el método empleado fue: se realizó una cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR) preparativa de fase inversa en un Gilson CLAR con una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 50 mm), fase móvil de 5-99 % de ACN en NH4OH20IT1M durante 10 min y luego se mantiene a 99 ACN durante 2 min, a un caudal de 80 ml/min.
[0159] Los espectros de masas (EM) se obtuvieron en un MSD Agilent serie 1100 usando ionización por electropulverización (ESI) en modo positivo a menos que se indique lo contrario. La masa calculada (calc.) corresponde a la masa exacta.
[0160] Cuando se emplean ácidos para el acoplamiento de enlaces amida, el ácido libre o la sal ácida pueden usarse indistintamente.
[0161] Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en espectrómetros Bruker modelo DRX. El formato de los datos de 1H RMN a continuación es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración). Las definiciones de multiplicidad son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t= triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br = amplio. Para los compuestos que están presentes como una mezcla de rotámeros, la relación se representa de modo que el total sea 1, por ejemplo, 0,80:0,20. Alternativamente, los datos de 1H RMN pueden informarse solo para el rotámero principal como se indica, o los datos pueden informarse para uno o más rotámeros de modo que el total sea inferior a 1. Se entenderá que para los compuestos que comprenden un protón intercambiable, dicho el protón puede o no ser visible en un espectro de RMN dependiendo de la elección del solvente usado para ejecutar el espectro de RMN y la concentración del compuesto en la solución.
[0162] Los nombres químicos se generaron usando ChemDraw Ultra 12,0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) o ACD/Name Version 10.01 (Química avanzada).
[0163] Los compuestos designados (R/S) son compuestos racémicos en los que la estereoquímica relativa es como se muestra.
[0164] Los ejemplos 63-65, 68-72, 75, 78-79, 81-82, 84, 164-165, 303-419, 421-660 son adecuados para la preparación utilizando métodos análogos a los métodos descritos en los esquemas sintéticos y en la sección Ejemplos.
INTERMEDIOS
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(Continuación)
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Síntesis de 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzonitrilo (Intermedio en la síntesis del intermedio A-2) [0165]
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[0166] A una solución de 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (4,98 g, 19,1 mmol) y 2-bromopirimidina (3,85 g, 23 mmol) en THF (96 mL) se añadió Na2CO3 (6 g, 57,4 mmol) seguido de agua (43 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 10 minutos. Se añadió PdCh(dtbpf) (374 mg, 0,57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 5 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una mezcla de EtOAc y agua. El acuoso se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El compuesto del título se precipitó disolviendo el residuo en una cantidad mínima de EtOAc y luego agregando hexanos. El sólido se filtró, se lavó con hexanos y se secó para dar el compuesto del título (2,46 g, 64 %). MS (ESI) masa calc. para C11H6FN3, 199,1; m/z encontrado 200,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 89,02 - 8,91 (m, 2H), 7,65 (dt, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,41 (t, J = 4,9 Hz, 1H).
Intermedio A-19: Ácido 5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)picolínico.
[0167]
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Paso A: 5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)picolinonitrilo. A ácido 3-bromo-5-metilpicolínico (1,5 g, 7,6 mmol) en DMF (19 mL) se le añadió K2CO3 (1,2 g, 8,4 mmol) y 2H-1,2,3-triazol (440 μL, 7,6 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5-60 % en hexanos) dio el compuesto del título (490 mg, 35 %), 1H), 7,98 (s, 2H), 2,54 (s, 3H) y 5-metil-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)picolinonitrilo (387 mg, 27 %).
Paso B: (5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)picolinato de sodio). A una solución del compuesto del título del Paso A (489 mg, 2,6 mmol) en EtOH (7 ml) se le añadió NaOH 4 N (660 μL, 2,6 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta un sólido blanco que se usó sin más purificación en los pasos posteriores. MS (ESI) masa calc. para C9H8N4O2, 204,1; m/z encontrado 205,0 [M+H]+.
Intermedio A-20: Ácido 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)picolínico.
[0168]
Figure imgf000026_0003
Paso A: 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)picolinonitrilo. A 3-bromo-6-metilpicolinonitrilo (2,2 g, 11 mmol) en DMF (28 mL) se le añadió K2CO3 (1,7 g, 12 mmol) y 2H-1,2,3-triazol (650 μL, 11 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 36 h, se enfrió a ta y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-100 % en hexanos) dio el compuesto del título (1 g, 48 %).
Paso B: Ácido 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)picolínico. A una solución del compuesto del título del Paso A (730 mg, 4 mmol) en EtOH (10 mL) se le añadió NaOH 4 N (1 mL, 4 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta un sólido blanco que se usó sin más purificación en los pasos posteriores. MS (ESI) masa calc. para C9H8N4O2, 204,1; m/z encontrado 205,1 [M+H]+.
Intermedio A-21: Ácido 3-etoxiisoquinolina-4-carboxílico.
[0169]
Figure imgf000027_0001
Paso A: 3-hidroxiisoquinolina-4-carboxilato de etilo. A una suspensión de 3-aminoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (583 mg, 2,70 mmol) en 6,8 mL de H2SO45N enfriada a 0 °C se le añadió nitrito de sodio (223 mg, 3,24 mmol, disuelto en 1 mL de agua). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2,5 h y luego se añadió NaOH (ac) 1 N hasta pH=7. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron para dar el compuesto del título del Paso A que se usó sin más purificación en el siguiente paso (583 mg, 99 %). MS (ESI) masa calc. para C12H11NO3, 217,1; m/z encontrado 218,1 [M+H]+.
Paso B: 3-etoxiisoquinolina-4-carboxilato de etilo. Al compuesto del título del Paso A (583 mg, 2,68 mmol) en THF (13 mL) se le añadió trifenilfosfina (1,06 g, 4,03 mmol), etanol (0,24 mL, 4,03 mmol) y DIAD (0,79 mL, 4,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se evaporó el disolvente. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título del Paso B (498 mg, 76 %). MS (ESI) masa calc. para C14H15NO3, 245,1; m/z encontrado 246,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo) 88,97 (s, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 4,59 - 4,48 (m, 4H), 1,48 - 1,39 (m, 6 H).
Paso C: Ácido 3-etoxiisoquinolin-4-carboxílico. Al compuesto del título del Paso B (492 mg, 2 mmol) disuelto en MeOH (15 mL) se le añadió NaOH(ac) 2M (2,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h y luego se añadió NaOH(ac) 4 M (2 mL) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 4 h. Se evaporó MeOH y la fase acuosa se enfrió a 0 °C y se acidificó con la adición de HCl(ac) 6 N. El sólido se filtró, se lavó con agua fría y se secó para dar el compuesto del título (285 mg, 65 %). MS (ESI) masa calc. para C12H11NO3, 217,1; m/z encontrado 218,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 813,36 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,13 -8,06 (m, 1H), 7,82 -7,70 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Figure imgf000027_0003
Intermedio A-24: Ácido 2-metoxi-6-(pirimidin-2-il)benzoico
[0170]
Figure imgf000027_0002
Paso A: 2-metoxi-6-(pirimidin-2-il)benzoato de metilo. En un vial para microondas se disolvió 2-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (CAS 1146214-77-8) (500 mg, 1,71 mmol) y 2-bromopirimidina (344 mg, 2,05 mmol) en THF (8,5 ml). Luego se añadió Na2CO3 (544 mg, 5,14 mmol) seguido de agua (4 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 10 minutos. Luego se añadió PdCh (dtbpf) (CAS 95408-45-0) (45 mg, 0,069 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron agua y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.rafia (0-70 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (265 mg, 63 %). MS (ESI) masa calc. para C13H12N2O3, 244,1; m/z encontrado 245,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 8,78 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
Paso B: Ácido 2-metoxi-6-(pirimidin-2-il)benzoico. A una solución del compuesto del título del Paso A (265 mg, 1,09 mmol) en THF (4 mL) se le añadió NaOH 2 M (2 mL). La mezcla se calentó a 50°C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para eliminar el THF. A continuación, se añadió HCl 1 M (acuoso) y la fase acuosa se extrajo con DCM/2,2,2-trifluoroetanol 10:1 (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar el intermedio A- 24, que se usó sin más purificación en los pasos posteriores. MS (ESI) masa calc. para C12H10N2O3, 230,1; m/z encontrado 231,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,63 (s, 1H), 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H).
Intermedio A-25: Ácido 7-etoxiquinolina-8-carboxílico
[0171]
Figure imgf000028_0001
Paso A: Ácido 7-metoxiquinolina-8-carboxílico. En lotes separados (1 g) se calentó en un reactor de microondas una mezcla de ácido 2-amino-6-metoxibenzoico (11 g, 66 mmol) y acroleína (4,8 mL, 72 mmol) en 1,4-dioxano (66 mL) durante 20 min a 200 °C. Después de combinar las reacciones, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10 % en DCM) para dar el compuesto del título (2,8 g, 20 %). MS (ESI) masa calc. para C11H19NO3, 203,1; m/z encontrado 204,0 [M+H]+.
Paso B: Ácido 7-hidroxiquinolina-8-carboxílico. El compuesto del título del Paso A (2,9 g, 14,1 mmol) en HBr (14 mL) se calentó a 90 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla se concentró, se lavó con PhCH3 y se usó sin más purificación en los pasos posteriores.
Paso C: 7-etoxiquinolina-8-carboxilato de etilo. Al compuesto del título del Paso B (800 mg, 3,9 mmol) y K2CO3 (1,4 g, 10,4 mmol) en DMF (15 mL) se le añadió yodoetano (560 mL, 6,9 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 % en hexanos) para dar el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. para C44H15NO3, 245,1; m/z encontrado 246,0 [M+H]+.
Paso D: Ácido 7-etoxiquinolina-8-carboxílico. Al compuesto del título del Paso C (1,3 g, 5,4 mmol) en THF (22 mL) y H2O (11 mL) se le añadió hidrato de LiOH (675 mg, 16,5 mmol) y MeOH. La mezcla se calentó a 67 °C durante 12 h. Se añadió hidrato de LiOH adicional (675 mg, 16,5 mmol) y se continuó calentando a 70 °C durante 1 día. Se añadió hidrato de LiOH adicional (1,4 g, 33 mmol) y se continuó calentando a 75 °C durante 1 día. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se acidificó a pH=3 con HCl 1 N (acuoso) y se concentró. La purificación mediante CLAR preparatoria dio el compuesto del título (1 g, 84 %). MS (ESI) masa calc. para C12H11NO3, 217,1; m/z encontrado 218,0 [M+H]+.
Intermedio A-27: Ácido 3-metil-2-(oxazol-2-il)benzoico
[0172]
Figure imgf000028_0002
Paso A: 3-metil-2-(oxazol-2-il)benzoato de etilo. En un vial de microondas se disolvió 2-yodo-3-metilbenzoato de etilo (627 mg, 2,16 mmol) y 2-(tributilestannil)oxazol (0,54 ml, 0,07 mmol) en DME (2,59 ml). la solución fue se desgasificó con N2 durante 5 minutos y luego se añadieron CuI (21 mg, 0,11 mmol) y Pd(PPh3)4 (125 mg, 0,11 mmol). La reacción se purgó con N2 y se calentó a 150 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de Celite y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (333 mg, 67 %). MS (ESI) masa calc. para C43H13NO3, 231,1; m/z encontrado 232,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87,89 - 7,82 (m, 1H), 7,79 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,48 -7,43 (m, 2H), 7,30 (d, J = 0,9 Hz), 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso B: Ácido 3-metil-2-(oxazol-2-il)benzoico. Al compuesto del título del paso A (166 mg, 0,72 mmol) se le añadió MeOH (7,2 ml) y NaOH 1 M (ac) (7,2 ml). Se evaporó el MeOH y luego se añadió HCl 1 M (acuoso). A la solución se añadió DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron para dar el compuesto del título (145 mg). MS (ESI) masa calc. para C11H9NO3, 203,1; m/z encontrado 204,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,20 (s, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 1H), 7,65 - 7,49 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,34 (s, 1H)), 2,20 (s, 3H).
Figure imgf000029_0002
Intermedio A-30: Ácido 2-metoxi-6-(1H-pirazol-5-il)benzoico
[0173]
Figure imgf000029_0001
Paso A: 2-metoxi-6-(1H-pirazol-5-il)benzoato de etilo. En un vial de microondas se disolvió 2-bromo-6-metoxibenzoato de etilo (500 mg, 1,54 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (330 mg, 1,70 mmol) en DME (10 mL) y agua (2 mL). A continuación, se añadió Na2CO3 (259 mg, 3,09 mmol) seguido de Pd(PPh3)4 (89 mg, 0,077 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 10 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora en el microondas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc y DCM. La solución bruta se concentró al vacío y se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-80 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (125 mg, 33 %). MS (ESI) masa calc. para C13H14N2O3, 246,3; m/z encontrado 247,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,25 -1,16 (m, 3H).
Paso B: Ácido 2-metoxi-6-(1H-pirazol-5-il)benzoico. Preparado de forma análoga al paso B intermedio A-24 para dar el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. para C11H10N2O3, 218,1; m/z encontrado 219,1 [M+H]+. 1H Rm N (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,85 (br. s, 1H), 7,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).
Intermedio A-31: Ácido 2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)benzoico
[0174]
Figure imgf000030_0001
Paso A: 2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)benzoato de metilo. Preparado de manera análoga al intermedio A-30 paso A para dar el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. para C13H14N2O2, 230,1; m/z encontrado 231,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,04 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).
Paso B: Ácido 2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)benzoico. A una solución del compuesto del título del Paso A (680 mg, 2,95 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió LiOH 4 M (4 mL). La mezcla se calentó a 50°C durante la noche. Se eliminó MeOH y se agregó HCl hasta pH=2. Sólidos blancos precipitaron de la mezcla de reacción y el precipitado se filtró, se lavó con EtOAc y se recogió para dar el intermedio A-31, que se usó sin purificación adicional en los pasos posteriores. MS (ESI) masa calc. para C12H12N2O2, 216,1; m/z encontrado 217,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,87 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Figure imgf000030_0004
Intermedio A-33: Ácido 3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
[0175]
Figure imgf000030_0002
[0176] A ácido 3-fluoro-2-yodobenzoico (4,5 g, 16,9 mmol) disuelto en dioxano (33,8 mL) y H2O (0,09 mL) se añadió Cs2cOa (11,02 g, 33,8 mmol), Cul (161 mg, 0,85 mmol), 2H-1,2,3-triazol (1,96 mL, 33,8 mmol) y trans-N,N-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,53 ml, 3,38 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. A continuación, la capa acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron. De este concentrado precipitó un sólido para proporcionar el intermedio A-33 (285 mg, 8 %). MS (ESI) masa calculada para C9H6FN3O2, 207,0; m/z encontrado 208,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, m etano l^) 86,81 - 6,77 (m, 1H), 6,46 - 6,40 (m, 2H), 6,30 - 6,23 (m, 1H), 6,18 - 6,12 (m, 1H).
Intermedio A-34: Ácido 2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzoico.
[0177]
Figure imgf000030_0003
Paso A: 5-fluoro-2-yodopirimidina. A una solución de 2-cloro-5-fluoropirimidina (4 mL, 32 mmol) en propionitrilo (33 mL) se le añadió clorotrimetilsilano (12 mL, 97 mmol) y yoduro de sodio (15 g, 97 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 150 °C durante 1 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente. El residuo se recogió en EtOAc y una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-20 % en hexanos) dio el compuesto del título (2,82 g, 39 %).
Paso B: 2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzonitrilo. En un vial de microondas se disolvió ácido 2-cianofenilborónico (500 mg, 3,40 mmol) en THF (15 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó con N2. A continuación, el compuesto del título del paso A (915 mg, 4,08 mmol), Na2CO3 (1,08 g, 10,2 mmol), agua (5 ml) y PdCh (dtbpf) (CAS 95408-45­ 0) (89 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se calentó mediante microondas a 75 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron agua y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (280 mg, 41 %). MS (ESI) masa calc. para C11H6FN3, 199,1; m/z encontrado 200,0 [M+H]+.
Paso C: Ácido 2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzoico. Una solución del compuesto del título del paso B (1,24 g, 6,22 mmol) en H2SO4 (6 mL) y agua (6 mL) se agitó a 80 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y la fase acuosa se extrajo con DCM (2X). Se añadió una solución de NaOH20M (11 ml) a la capa acuosa hasta pH ~ 3-4. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc y DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (672 mg, 50 %). MS (ESI) masa calc. para C11H7FN2O2, 218,1; m/z encontrado 219,1 [M+H]+.
Intermedio A-35: Ácido 3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzoico.
[0178]
Figure imgf000031_0001
[0179] Preparado de forma análoga al Intermedio A-34, sustituyendo el ácido 2-cianofenilborónico por ácido (2-ciano-6-fluorofenil)borónico (CAS 656235-44-8). MS (ESI) masa calc. para C11H6F2N2O2, 236,0; m/z encontrado 237,1 [M+H]+.
Intermedio A-36: Ácido 2-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilbenzoico
[0180]
Figure imgf000031_0002
Paso A: 2-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilbenzoato de metilo. Una solución de 3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (CAS 887234-98-2) (3 g, 11 mmol) en Se desgasificó THF (30 ml) con N2. A continuación, se añadieron 2-cloro-5-fluoropirimidina (1,6 ml, 13,04 mmol), Na2CO3 (3,45 g, 32,6 mmol), agua (10 ml) y Pd(dppf)Cl2 (354 mg, 0,434 mmol). se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron agua y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,07 g, 40 %).
Paso B: Ácido 2-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilbenzoico. A una solución del compuesto del título del Paso A (1,46 g, 5,93 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió NaOH 1 M (12 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente y el crudo se diluyó con agua hasta pH = 10. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó adicionalmente con HCl 12 M (aq) hasta pH = 2 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (1,19 g, 83 %). MS (ESI) masa calc. para C12H9FN2O2, 232,1; m/z encontrado 233,1 [M+H]+.
Figure imgf000032_0001
(Continuación)
Figure imgf000033_0003
Intermedio A-46: Ácido 5-metil-2-(pirimidin-2-il)nicotínico.
[0181]
Figure imgf000033_0001
Paso A: 5-metil-2-(pirimidin-2-il)nicotinato de metilo. A un tubo sellado que contiene 2-cloro-5-metilnicotinato de metilo (CAS 65169-43-9) (745 mg, 4,01 mmol), CuI (38 mg, 0,2 mmol), LiCl (169 mg, 4,01 mmol) y Pd(PPha)4 (231 mg, 0,2 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadió 2-(tributilestannil)pirimidina (1,5 ml, 4,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-50 % de EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (494 mg, 52 %). MS (ESI) masa calc. para C12H11N3O2, 229,1; m/z encontrado 229,99.
Paso B: Ácido 5-metil-2-(pirimidin-2-il)nicotínico. A una solución del compuesto del título del paso A (466 mg, 2,03 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió NaOH 10 M (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el crudo se diluyó con agua y se acidificó con HCl 6 M (ac) hasta pH = 3. La capa acuosa se saturó con NaCl sólido y se extrajo con 20 % de /PrOH en CHCh (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título (432 mg, 99 %). MS (ESI) masa calc. para C11H9N3O2, 215,1; m/z encontrado 216,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d 4) 88,90 (br. s, 2H), 8,64 (br. s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,55 (br. s, 1H), 2,51 (s, 3H).
Intermedio A-47: 5-metil-3-(pirimidin-2-il) picolinato de litio.
[0182]
Figure imgf000033_0002
Paso A: 5-metil-3-(pirimidin-2-il)picolinato de metilo. Preparado de manera análoga al intermedio A-46, paso A sustituyendo el 2-cloro-5-metilnicotinato de metilo con 3-bromo-5-metilpicolinato de metilo. MS (ESI) masa calc. para C12H11N3O2, 229,1; m/z encontrado 230,0 [M+H]+.
Paso B: 5-metil-3-(pirimidin-2-il)picolinato de litio. A una solución del compuesto del título del paso A (592 mg, 2,58 mmol) en THF (5 mL) se le añadió LiOH 4 M (0,8 mL) y agua (1,5 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se eliminó el solvente y la mezcla de reacción cruda se colocó al vacío durante la noche para dar el compuesto del título (591 mg), que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H9N3O2, 215,1; m/z encontrado 216,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 8 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,39 (br. s, 1H), 8,23 - 8,18 (m, 1H), 7,38 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H).
Intermedio A-48: Ácido 3-fluoro-2-(oxazol-2-il)benzoico.
[0183]
Figure imgf000034_0001
Paso A: 2-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-6-fluorobenzamida. A una solución de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico (2 g, 9,1 mmol) en DMF (27 mL) se añadió HBTU (5,20 g, 13,7 mmol) y DIPEA (4,7 mL, 27 mmol) y la mezcla de reacción se agitado durante 10 min. A continuación, se añadió 2,2-dimetoxietilamina (1,3 ml, 11,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en hexanos) dio el compuesto del título (2,3 g, 82 %).
Paso B: 2-(2-bromo-6-fluorofenil)oxazol. A P2O5 (6,4 g, 22,6 mmol) se le añadió ácido metanosulfónico (52 ml, 801 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió el compuesto del título del paso A (2,3 g, 7,54 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a 140 °C durante 2 h. Se añadió d Cm y la mezcla se vertió lentamente en una solución saturada de NaHCO3 acuoso sobre hielo. La mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-10 % en hexanos) dio el compuesto del título (1,5 g, 82 %). MS (ESI) masa calc. para CgH5BrFNO, 240,95; m/z encontrado 242,0 [M+H]+.
Paso C: 3-fluoro-2-(oxazol-2-il)benzoato de metilo. Una solución del compuesto del título del paso B (2,18 g, 8,99 mmol), Pd(OAc) 2 (40 mg, 0,18 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (199 mg, 0,36 mmol) y Et3N (3,7 ml, 27 mmol) en MeOH/1,4-dioxano 1:1 (36 ml) se desgasificó con N2 durante 15 min. A continuación, la mezcla se agitó a 95 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-12 % en hexanos) dio el compuesto del título (1,7 g, 83 %). MS (ESI) masa calc. para C11H8FNO3, 221,1; m/z encontrado 222,0 [M+H]+.
Paso D: Ácido 3-fluoro-2-(oxazol-2-il)benzoico. A una solución del compuesto del título del paso C (1,65 g, 7,46 mmol) en MeOH (22 ml) se le añadió NaOH 2 M (7,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M (acuoso) y los disolventes se evaporaron al vacío. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título (905 mg, 58 %). MS (ESI) masa calc. para C10H6FNO3, 207,0; m/z encontrado 208,0 [M+H]+. PF = 182 °C.
Intermedio A-49: Ácido 5-fluoro-2-(oxazol-2-il)benzoico.
[0184]
Figure imgf000034_0002
Paso A: 5-fluoro-2-(oxazol-2-il)benzoato de metilo. A una solución de 2-bromo-5-fluorobenzoato de metilo (1,1 g, 4,8 mmol) y 2-(tri-n-butilestannil)oxazol (1,3 ml, 6,2 mmol) en tolueno (14 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (550 mg, 0,476 mmol), y la mezcla de reacción se calentó mediante microondas a 150 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-40 % de EtOAc en hexanos, seguido de una segunda columna de 0-10 % de EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (553 mg, 52 %). MS (ESI) masa calc. para C11H6FNO3, 221,1; m/z encontrado 222,1 [M+H]+.
Paso B: Ácido 5-fluoro-2-(oxazol-2-il)benzoico. Preparado de manera análoga al intermedio 48, paso D, para dar el compuesto del título (858 mg, 99 %). MS (ESI) masa calc. para C10H6FNO3, 207,0; m/z encontrado 208,1 [M+H]+.
Intermedio A-50: Ácido 2-fluoro-6-(oxazol-2-il)benzoico.
[0185]
Figure imgf000035_0001
[0186] Preparado de manera análoga al intermedio 48, sustituyendo el ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico con ácido 2-bromo-3-fluorobenzoico. MS (ESI) masa calc. para C10H6FNO3, 207,0; m/z encontrado 208,0 [M+H]+.
Intermedio A-51: Ácido 4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico
[0187]
Figure imgf000035_0002
Paso A: 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol. A una solución de cloruro de bromo-5-fluorobenzoílo (2,17 g, 9,13 mmol) en THF (18 ml) se añadió DIPEA (1,7 ml, 10 mmol). A continuación, se añadió en porciones acetamida oxima (676 mg, 9,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-20 % en hexanos) dio el compuesto del título (2,35 g, 57 %). MS (ESI) masa calc. para CgH6BrFN2O, 255,96; m/z encontrado 257,0 [M+H]+.
Paso B: Ácido 4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico. Preparado de manera análoga al intermedio 48, pasos C y D, para dar el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. para C10H7FN2O3, 222,0; m/z encontrado 223,0 [M+H]+.
Enantiopuro Ruta A (2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ol):
Intermedio B-1: (1S,4R)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno
[0188]
Figure imgf000035_0003
[0189] El intermedio B-1 se preparó de acuerdo con el procedimiento de C. Chiu et al. [Synthetic Communications 1996, 26, 577-584] con la sustitución de (+)-a-metil-bencilamina por (-)-a-metil-bencilamina y ácido D-dibenzoiltartárico por ácido L-dibenzoiltartárico. MS (ESI) masa calc. para C14H17N, 199,1; m/z encontrado 200,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87,36 - 7,25 (m, 4H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 6,35 - 6,30 (m, 1H), 6,11 (dd, J= 5,7, 2,0 Hz, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 1H), 3,05 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 2,85 - 2,81 (m, 1H), 1,65 - 1,59 (m, 1H), 1,48 - 1,43 (m, 1H), 1,37-1,31 (m, 4H).
Intermedio B-2: (1S,4R,6S)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciclo[2.2,1]heptan-6-ol
[0190]
Figure imgf000036_0001
[0191] Se sintetizó el intermedio B-2 según el procedimiento de F. Carroll et al. [J. Med. Chem 1992, 35, 2184-2191] sobre un sustrato similar. Se añadió gota a gota una solución 1 M de BH3 -THF (1 M BH3 -THF en THF, 359,3 ml, 359,3 mmol) a través de un embudo de adición a una solución agitada del intermedio B-1 (35,8 g, 179,6 mmol) en THF (359 ml) a 0 °C. Tras la adición completa de BH3-THF, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. A continuación, el exceso de BH3 se inactivó con una solución de THF-H2O. Se agregó una solución de NaOH 3 M (132 ml) seguido de la adición gota a gota de H2O2 (30 % p/p en H2O, 140 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 1,5 h. A continuación, la mezcla bifásica se enfrió a temperatura ambiente y se añadió K2CO3 (17 g) en una porción. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el THF y se volvió a disolver en DCM. La mezcla de reacción bruta se lavó con H2O y la fase acuosa se extrajo con DCM (3X). A continuación, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite claro, que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (5-10 % de MeOH (con 10 % de NH32 M) en DCM) para dar el intermedio B-2 como un aceite transparente (20,2 g, 93,0 mmol, 52 %). MS (ESI) masa calc. para C14H19NO, 217,2; m/z encontrado 218,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87,34 - 7,27 (m, 4H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 4,03 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,46 (q, J= 6,5 Hz, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,56 -2,48 (m, 1H), 2,42 -2,33 (m, 1H), 2,25 (dd, J = 8 ,8, 1,3 Hz, 1H), 1,82 (ddd, J = 13,1, 6,9, 2,2 Hz, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 2H), 1,33 - 1,28 (m, 1H), 1,27 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
Intermedio B-3: (1S,4R,6S)-terc-butil 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2,1]heptano-2-carboxilato
[0192]
Figure imgf000036_0002
[0193] A una solución del intermedio B-2 (500 mg, 2,3 mmol) en EtOH (11,5 ml) se añadió Boc2O (603 mg, 2,76 mmol) y Degussa húmedo con Pd/C al 10 % en peso (490 mg, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 22 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró hasta un aceite claro para dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo, que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H19NO3, 213,1; m/z encontrado 158,1 [M+2H-fBu]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 8 4,08 -3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,18 -3,09 (m, 1H), 2,80 (dd, J= 28,1, 9,2 Hz, 1H), 2,18 -1,37 (m, 14H).
Intermedio B-4: (1S,4R)-terc-butil 6-oxo-2-azabiciclo[2.2,1]heptano-2-carboxilato
[0194]
Figure imgf000036_0003
[0195] A una solución del intermedio B-3 (7 g, 33 mmol) en EtOAc (219 ml) se añadió IBX (24,5 g, 39,4 mmol) y la mezcla de reacción heterogénea se agitó a 80 °C durante la noche. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc y se concentró hasta obtener un sólido blanco. La mezcla de reacción cruda se volvió a disolver en EtOAc y se lavó una vez con una solución acuosa al 5 % de Na2CO3. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2X) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el intermedio B- 4 como un sólido amarillo claro (6,12 g, 28,9 mmol, 88 %), que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H17NO3, 211,1; m/z encontrado 156,1 [M+2H-fBu]+.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 84,32 - 4,04 (m, 1H), 3,45 (ddd, J = 9,6, 3,1, 1,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,04 (m, 1H), 2,89 -2,77 (m, 1H), 2,21 (ddd, J= 18,0, 4,6, 1,8 Hz, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,75 - 1,66 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio B-5: 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo
[0196]
Figure imgf000037_0001
[0197] Se añadió una solución 1 M de L-Selectride (1 M en THF, 19,8 ml, 19,8 mmol) a una solución del intermedio B-4 (1,67 g, 7,91 mmol) en THF seco (40 ml) a -78 °C, y la mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se añadió una solución de NaOH 3 M (8,4 ml) seguida de una solución de H2O2 (30 % p/p en H2O, 4,3 ml). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla bifásica se concentró al vacío para eliminar el THF y la capa acuosa se extrajo con DCM (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite, que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-90 % en hexanos), para dar el intermedio B-2 como un sólido blanco (1,16 g, 5,44 mmol, 67 %). MS (ESI) masa calc. para C11H19NO3, 213,1; m/z encontrado 158,1 [M+2H-fBu]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 84,38 -4,10 (m, 2H), 3,36 (br. s, 1H), 3,09 (dd, J = 9,6, 1,4 Hz, 1H), 2,54 - 1,38 (m, 14H), 1,16 -1,00 (m, 1H).
[0198] El intermedio B-5 también se puede preparar a partir de (1S,4R)-2-azabiciclo[2.2,1]hept-5-en-3-ona comercialmente disponible. El procedimiento es el siguiente:
Enantiopuro Ruta B (2-azabiciclo[2.2,1]heptan-6-ol):
Intermedio B-6 : (1S,4R,6S)-2-bencil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ol
[0199]
Figure imgf000037_0002
[0200] A un matraz de fondo redondo que contiene (1S,4R)-2-azabiciclo[2.2,1]hept-5-en-3-ona comercialmente disponible (2,0 g, 18,3 mmol), en THF (100 ml) a 0 °C se añadió una solución de LiAlH 4 (1 M en THF, 40,3 ml, 40,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de H2O (15 ml). Se añadieron Celite y Na2CO3 sólido a la suspensión y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con THF. Se añadieron al filtrado bromuro de bencilo (2,4 ml, 20,2 mmol) y una solución acuosa de Na2CO3 (3,2 g en 30 ml de H2O) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar (1S,4R)-2-bencil-2-azabiciclo[2.2,1]hept-5-eno crudo como un amarillo aceite, que se hidroborró directamente según el procedimiento de F. Carroll et al. [J. Med. Chem 1992, 35, 2184-2191]. El alcohol bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-15 % de MeOH (con 5 % de NH4OH) en DCM) para dar el intermedio B-6 como un aceite transparente (2,66 g, 13,1 mmol, 71 % en 3 pasos). MS (ESI) masa calculada para C13H17NO, 203,1; m/z encontrado 204,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87,39 -7,28 (m, 4H), 7,26 -7,21 (m, 1H), 4,18 -4,09 (m, 1H), 3,76 -3,66 (m, 2H), 3,06 (br. s, 1H), 2,51 (dt, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 2,44 -2,35 (m, 2H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,68 - 1,53 (m,2H), 1,38 - 1,30 (m, 1H).
Intermedio B-7: (1S,4R,6R)-2-bencil-2-azabiciclo[2.2,1]heptan-6-ol
[0201 ]
Figure imgf000037_0003
[0202] El intermedio B-7 se preparó a partir del intermedio B-6 según el procedimiento de F. Carroll et al. [J. Med. Chem 1992, 35, 2184-2191]. MS (ESI) masa calculada para C13H17NO, 203,1; m/z encontrado 204,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87,37 - 7,22 (m, 5H), 4,56 (s, 1H), 4,05 -3,94 (m, 1H), 3,80 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,20 -3,11 (m, 1H), 2,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,45 -2,34 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 1H), 1,30 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 0,99 (dt, J = 13,3, 2,9 Hz, 1H).
Intermedio B-5: 6-hidroxi-2-azabicido[2.2,1]heptano-2-carboxNato de (1S,4R,6R)-terc-butilo
[0203]
Figure imgf000038_0001
[0204] A una solución del intermedio B-7 (3,41 g, 16,8 mmol) en EtOH (168 ml) se le añadió B0C2O (5,49 g, 25,2 mmol) y Pd(oH)2/C al 20 % en peso (2,36 g, 3,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite transparente, que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-60 % en hexanos), para dar el intermedio B-5 como un sólido blanco (3,1 g, 1,5 mmol, 87 %). [a]D20 -11,2 (c 0,0065, MeOH). MS (ESI) masa calc. para C11H19NO3, 213,1; m/z encontrado 158,1 [M+2H-fBu]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 8 4,39 - 4,12 (m, 2H), 3,35 (br. s, 1H), 3,08 (dd, J= 9,4, 1,4 Hz, 1H), 2,56 - 1,39 (m, 14H), 1,15-0,99 (m, 1H).
Ruta racémica (2-azabiciclo[2.2,1]heptan-6-ol):
Intermedio B-8 : 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2,1]heptano-2-carboxilato de (R/S)-terc-butilo
[0205]
Figure imgf000038_0002
[0206] El intermedio B-8 se preparó a partir de 6-oxo-2-azabiciclo[2.2,1]heptano-2-carboxilato de (R/S)-terc-butilo siguiendo el procedimiento de R. Nencka et. al. [Tetrahedron 2012, 68 , 1286-1298]. MS (ESI) masa calc. para C11H19NO3, 213,1; m/z encontrado 158,1 [M+2H-fBu]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 84,39 - 4,08 (m, 2H), 3,36 (br.s, 1H), 3,10 (dd, J = 9,6, 1,4 Hz, 1H), 2,56-1,41 (m, 14H), 1,17 -1,01 (m, 1H).
Ruta enantiopura (2-azabiciclo[2.2,1]heptan-6-amina):
Intermedio B-9: (1S,4R)-terc-butil 6-(hidroxiimino)-2-azabiciclo[2.2,1]heptano-2-carboxilato
[0207]
Figure imgf000038_0003
[0208] A un matraz que contenía el Intermedio B-4 (1,0 g, 4,7 mmol) disuelto en EtOH (20 mL) se añadió NEt3 (2,0 ml, 14,4 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (789 mg, 2,40 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados luego se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el intermedio B-9 como un sólido blanquecino (1,018 g) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H18N2O3, 226,1; m/z encontrado 171,1 [M+2H-fBu]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 8 7,71 y 7,41 (2s, 1H), 4,62 y 4,48 (2s, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,15 -2,96 (m, 1H), 2,79 -2,70 (m, 1H), 2,54 -2,43 (m, 1H), 2,29-2,19 (m, 1H), 1,87 - 1,64 (m, 1H), 1,61 -1,53 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio B-10: 6-amino-2-azabiciclo[2.2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S,6R)-terc-butilo
[0209]
Figure imgf000039_0001
[0210] Una mezcla de NiCh (1,15 g, 8,84 mmol) y el intermedio B-9 (1,0 g, 4,4 mmol) en MeOH (30 ml) se enfrió a -35 °C y se añadió en porciones NaBH4 (3,34 g, 88,4 mmol) a la mezcla de reacción durante 30 min. Al completar adición de NaBH4, la mezcla de reacción se agitó durante 25 min adicionales y luego se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con H2O y se concentró a presión reducida hasta obtener un residuo de color marrón oscuro, que se volvió a disolver en una mezcla de DCM y una solución acuosa de NaOH al 15 %, y la capa acuosa se extrajo con DCM. (3X). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el intermedio B-10 (209 mg). A continuación, se añadió solución de NH4OH 5 N a la capa acuosa junto con DCM, NaCl y Celite y, después de varios minutos de agitación, la mezcla se filtró para eliminar los sólidos. A continuación, el filtrado se transfirió a un embudo de decantación, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y concentraron para proporcionar el intermedio B-10 adicional (582 mg) que se combinó con la fracción anterior para proporcionar el intermedio B-10 (791 mg) como un aceite marrón que se usó sin más. purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H20N2O2, 212,2; m/z encontrado 213,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 8 4,13 - 3,92 (m, 1H), 3,41 - 3,27 (m, 2H), 2,99 (dd, J= 24,3, 9,6 Hz, 1H), 2,51 -2,39 (m, 1H), 2,16 -2,05 (m, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,47 (s, 10H), 1,22 - 1,07 (m, 2H), 0,85 -0,74 (m, 1H).
Ruta A (2-azabiciclo[2.2,1]heptan-6-ol y 2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-amina):
Intermedio C-1: (R/S)-2-bencil-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-eno
[0211 ]
Figure imgf000039_0002
[0212] El intermedio C-1 se preparó de acuerdo con el procedimiento de S. Larsen et al. [J. Soy. Chem Soc. 1985, 107, 1768-1769]. A una solución de fenilmetanamina (3,92 g, 27,3 mmol) en H2O (5 ml) se le añadió formaldehído acuoso (2,03 ml, 27,3 mmol, 37 % en peso en H2O). Después de 2 minutos, se añadió 1,3-ciclohexadieno (2 ml, 21 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O y se extrajo con Et2O (2X). La capa orgánica se descartó y la capa acuosa se alcalinizó con KOH sólido y luego se extrajo con Et2O (2X). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (DCM al 100 % a MeOH al 100 % (con NH32 M al 10 %) en DCM) para dar el intermedio C-1 como un aceite marrón que contenía impurezas menores. Se usó el intermedio C-1 sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C14H17N, 199,1; m/z encontrado 200,1 [M+H]+.
Intermedio C-2: (R/S)-2-bencil-2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-ol
[0213]
Figure imgf000039_0003
[0214] El intermedio C-2 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de F. Carroll et al. [J. Med. Chem 1992, 35, 2184­ 2191] sobre un sustrato similar. Se añadió gota a gota una solución 1 M de BH3-THF (1 M BH3-THF en THF, 1,11 L, 1,11 mol) a través de un embudo de adición a una solución agitada del intermedio C-1 (37 g, 186 mmol) en THF (250 ml) a 0 °C. Tras la adición completa de BH3-THF, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. A continuación, el exceso de BH3 se inactivó con una solución de THF-H2O. Se agregó una solución de NaOH 4 M (100 mL) seguida de la adición gota a gota de H2O2 (30 % p/p en H2O, 100 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla bifásica se enfrió a temperatura ambiente y se añadió K2CO3 en porciones. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el THF. Se añadió NaCl sólido a la fase acuosa restante y la mezcla bruta se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados luego se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color amarillo anaranjado, que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc en hexanos seguido de 10 % de MeOH (con NH32 M al 10 %) en DCM) para dar el intermedio C-2 como un aceite amarillo (20,7 g, 95,3 mmol, 51 %), que contenía impurezas menores. Se usó el intermedio C-2 sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C14H19NO, 217,2; m/z encontrado 218.2 [M+H]+.
Intermedio C-3: 6-hidroxi-2-azabicido[2.2.2]octano-2-carboxilato de (R/S)-terc-butilo
[0215]
Figure imgf000040_0001
[0216] A una solución del intermedio C- 2 (20,7 g, 95,3 mmol) en EtOH (477 ml) se añadió Boc2O (27,1 g, 124 mmol) y Degussa húmedo con Pd/C al 10 % en peso (5 g, 4,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 48 h. El análisis de la mezcla de reacción cruda mostró que la mayor parte de la mezcla era la amina desprotegida, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-ol. Se añadió un equivalente adicional de Boc2O (27,1 g, 124 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró hasta un aceite amarillo para dar el intermedio C-3, que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H21NO3, 227,2; m/z encontrado 172,2 [M+2H-fBu]+.
Intermedio C-4A: 6-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de (R/S)-terc-butilo
[0217]
Figure imgf000040_0002
A una solución del intermedio C-3 (21,6 g, 95,0 mmol) en Se añadió EtOAc (380 ml) IBX (31,9 g, 114 mmol) y la mezcla de reacción heterogénea se agitó a 80 °C durante la noche. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc y se concentró. La mezcla de reacción cruda se volvió a disolver en EtOAc y se lavó una vez con una solución acuosa al 5 % de Na2CO3. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2X) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta obtener un residuo marrón. El concentrado se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-35 % en hexanos), para dar el intermedio C-4A como un sólido amarillo. MS (ESI) masa calc. para C12H19NO3, 225,1; m/z encontrado 170,1 [M+2H-fBu]+. CLAR analítica usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 2 min y luego mantener a 100 % ACN durante 2 min, a un caudal de 2,5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt = 1,91 min a 280 nm.
Intermedio C-4B: 6-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de (1S,4R)-terc-butilo
[0218]
Figure imgf000040_0003
[0219] El compuesto del título se obtuvo como un solo enantiómero por purificación Chiral SFC del Intermedio C-4A realizado usando una columna Chiralpak IC (5 μm, 250 x 20 mm), fase móvil de 20 % iPrOH: 80 % CO2, y un caudal de 80 mL/min (Temperatura = 35 °C). La elución se controló siguiendo la absorbancia a 250 nm. La pureza enantiomérica se confirmó mediante SFC analítico utilizando una columna Chiralpak IC (5 μm, 150 x 4,6 mm), fase móvil de 20 % iPrOH+ (0,3 % iPrNH2): 80 % CO2, y un caudal de 3 mL/min durante 7 minutos (Temperatura = 35°C). La elución se controló siguiendo la absorbancia a 250 nm. Enantiopureza 100 %, que eluye en un pico (tiempo de retención de 1,56 min). MS (ESI) masa calc. para C12H19NO3, 225,1; m/z encontrado 170,1 [M+2H-fBu]+. 1H r Mn (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 84,42 - 4,15 (m, 1H), 3,62 - 3,34 (m, 2H), 2,49 -2,32 (m, 3H), 2,21 - 2,06 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,79 - 1,68 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio C-4C: 6-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de (1R,4S)-terc-butilo
[0220]
Figure imgf000041_0001
[0221] El compuesto del título se obtuvo como un Enantiómero único por purificación Chiral SFC del intermedio C-4A realizada usando una columna Chiralpak IC (5 |jm, 250 x 20 mm), fase móvil de 20 % de iPrOH: 80 % de CO2 y un caudal de 80 mL/min (Temperatura = 35 °C). La elución se controló siguiendo la absorbancia a 250 nm. La pureza enantiomérica se confirmó mediante SFC analítico utilizando una columna Chiralpak IC (5 jm , 150 x 4,6 mm), fase móvil de 20 % iPrOH+ (0,3 % iPrNH2): 80 % CO2, y un caudal de 3 mL/min durante 7 minutos (Temperatura = 35°C). La elución se controló siguiendo la absorbancia a 250 nm. Enantiopureza 100 %, que eluye en un pico (tiempo de retención de 2,18 min). MS (ESI) masa calc. para C12H19NO3, 225,1; m/z encontrado 170,1 [M+2H-fBu]+. 1H r Mn (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 84,41 - 4,13 (m, 1H), 3,57 - 3,31 (m, 2H), 2,46 -2,31 (m, 3H), 2,22 -2,08 (m, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio C-5A: 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de (R/S)-terc-butilo
[0222]
Figure imgf000041_0002
[0223] Una solución 1 M de L-Selectride (1 M en THF, 1,7 mL, 1,7 mmol) a una solución del intermedio C-4A (150 mg, 0,666 mmol) en THF seco (3 mL) a -78 °C, y la mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se añadió una solución de NaOH 3 M (0,71 ml) seguida de una solución de H2O2 (30 % p/p en H2O, 0,37 ml). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla bifásica se concentró al vacío para eliminar el THF y la capa acuosa se extrajo con DCM (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite, que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-100 % en hexanos), para dar el intermedio C-5A como un líquido blanco. sólido (114 mg, 0,502 mmol, 75 %). MS (ESI) masa calc. para C12H21NO3, 227,2; m/z encontrado 172,2 [M+2H-fBu]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 83,97 - 3,86 (m, 2H), 3,38 - 3,20 (m, 2H), 2,09 -2,00 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,62 - 1,48 (m, 3H), 1,46 (d, J= 4,9 Hz, 9H), 1,43 -1,37 (m, 1H).
Intermedio C-5B: 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo
[0224]
Figure imgf000041_0003
[0225] El intermedio C-5B se preparó de forma análoga al intermedio C-5A sustituyendo el Intermedio C-4A racémico por el Intermedio C-4B enantiopuro. MS (ESI) masa calc. para C12H21NO3, 227,2; m/z encontrado 172,1 [M+2H-fBu]+.
Intermedio C-6A: 6-(hidroxiimino)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de (R/S)-terc-butilo
[0226]
Figure imgf000042_0001
[0227] A un matraz que contenía el Intermedio C-4A (324 mg, 1,44 mmol) disuelto en EtOH (5 mL) se le añadió NEt3 (1 ml, 7,2 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (300 mg, 4,32 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante la noche. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados luego se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el intermedio C-6A como un sólido púrpura claro (351 mg) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H20N2O3, 240,2; m/z encontrado 184,1 [M+2H-fBu]+.
Intermedio C-6 B: 6-(hidroxiimino)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de (1S,4R)-terc-butilo
[0228]
Figure imgf000042_0002
[0229] El intermedio C-6 B se preparó de forma análoga al intermedio C-6A sustituyendo el Intermedio C-4A racémico por el Intermedio C-4B enantiopuro. Ms (ESI) masa calc. para C12H20N2O3, 240,2; m/z encontrado 241,2 [M+H]+.
Intermedio C-7A: (R/S)-terc-butil 6-amino-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato
[0230]
Figure imgf000042_0003
[0231] Una mezcla de NiCh (373 mg, 2,88 mmol) y el intermedio C-6A (346 mg) en MeOH (12 ml) se enfrió a -35 °C y se añadió en porciones NaBH4 (1,09 g, 28,8 mmol) a la mezcla de reacción. Tras la adición completa de NaBH4, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con H2O. Se añadió Celite y la mezcla de reacción bruta se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción bruta se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida hasta obtener un residuo marrón oscuro, que se volvió a disolver en una mezcla de DCM y solución acuosa de NaOH al 15 %. La capa acuosa se extrajo con DCM (3X). Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de Celite, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el intermedio C-7A (308 mg) como un aceite marrón que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H22N2O2, 226,2; m/z encontrado 227,2 [M+H]+.
Intermedio C-7B: 6-amino-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo
[0232]
Figure imgf000042_0004
[0233] El intermedio C-7B se preparó de forma análoga al intermedio C-7A sustituyendo el Intermedio C-6A racémico por el Intermedio C-6 B enantiopuro. MS (ESI) masa calc. para C12H22N2O2, 226,2; m/z encontrado 227,2 [M+H]+.
Rutas alternativas (2-azabiciclo[2.2,1]heptan-6-ol):
Intermedio C-8 : (R/S)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-eno
[0234]
Figure imgf000043_0001
[0235] El intermedio C-8 se preparó de acuerdo con el procedimiento de C. Chiu et al. [Synthetic Communications 1996, 26, 577-584] sobre un sustrato similar. A una solución de H2O (5,4 ml) y HCl 12 M (5 ml) se añadió (+)-a-metilbencilamina (6,95 ml, 54,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación, se agregaron formaldehído acuoso (4,06 ml, 54,6 mmol, 37 % en peso en H2O) y 1,3-ciclohexadieno (4 ml, 42 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O y la mezcla de reacción bruta se extrajo con Et2O (2X). La fase acuosa se alcalinizó con KOH, se extrajo con Et2O (2X), se saturó con NaCl sólido y se extrajo una vez más con Et2O. Los orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar un aceite naranja, que se purificó más por cromatografía en gel de sílice (0­ 10 % de MeOH (con 10 % de NH32 M) en DCM) para dar el intermedio C-8 como un aceite amarillo anaranjado (ca. 3:1 dr). El intermedio C-8 se llevó adelante como una mezcla de diastereoisómeros. MS (ESI) masa calc. para C15H19N, 213,2; m/z encontrado 214,2 [M+H]+.
Intermedio C-9: (R/S)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-ol
[0236]
Figure imgf000043_0002
[0237] El intermedio C-9 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de F. Carroll et al. [J. Med. Chem 1992, 35, 2184­ 2191] sobre un sustrato similar. Se añadió gota a gota una solución 1 M de BH3-THF (1 M BH3-THF en THF, 68 ml, 68 mmol) a través de un embudo de adición a una solución agitada del intermedio C-8 (2,88 g, 13,5 mmol) en THF (42 ml) a 0 °C. Tras la adición completa de BH3-THF, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. A continuación, el exceso de BH3 se extinguió con una solución de THF-H2O. Se agregó una solución de NaOH 4 M (8 ml) seguida de la adición gota a gota de H2O2 (30 % p/p en H2O, 8 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla bifásica se enfrió a temperatura ambiente y se añadió K2CO3 en una porción. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el THF y se volvió a disolver en DCM. La mezcla de reacción bruta se lavó con H2O y la fase acuosa se extrajo con DCM (3X). A continuación, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron, y el concentrado se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (0-10 % de MeOH (con 10 % de NH32 M) en DCM) para dar intermedio C-9 como una espuma marrón anaranjada (1,35 g, 5,84 mmol, 43 %). MS (ESI) masa calc. para C15H21NO, 231,2; m/z encontrado 232,2 [M+H]+.
Intermedio C-10: 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de (R/S)-terc-butilo
[0238]
Figure imgf000043_0003
[0239] El Intermedio C-10 se preparó de manera análoga al Intermedio C-3 sustituyendo el Intermedio C-2 racémico por el Intermedio C-9 eschlémico. Ms (ESI) masa calc. para C12H21NO3, 227,2; m/z encontrado 172,2 [M+2H-fBu]+. El intermedio C-10 se puede llevar al intermedio C-4A, que se puede obtener como un solo enantiómero (intermedio C-4B o C-4C) mediante la purificación quiral SFC como se describe anteriormente.
Intermedio C-11: (R/S)-2-bencN-6-hidroxi-2-azabicido[2.2.2]octan-3-ona
[0240]
Figure imgf000044_0001
[0241] El intermedio C-11 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento en US3674793. Una mezcla de éster metílico del ácido 7-oxabiciclo[4,1.0]heptano-3-carboxílico (268,0 g, 1,72 mol) y bencilamina (170,0 g, 1,58 mol) en etanol (1,3 l) se calentó a reflujo durante 20 h y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo oleoso se agitó a 200 °C durante 2 h para separar por destilación los subproductos de bajo punto de ebullición. El aceite resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con una solución de hidróxido de sodio (51,0 g, 1,27 mol) en metanol (1,0 L) y se calentó a reflujo durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla de salmuera (1,5 L) y agua (750 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3X) y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo oleoso se trituró con éter diisopropílico (400 ml) para dar el intermedio C-11 (190,0 g, 0,82 mol, 48 %) como un sólido blanco. MS (ESI) masa calc. para C14H17NO2, 231,1; m/z encontrado 232,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 87,43 - 7,12 (m, 5H), 4,99 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J= 14,7 Hz, 1H), 4,39 (d, J= 14,7 Hz, 1H), 3,76 - 3,61 (m, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 2,38 -2,24 (m, 1H), 2,15 - 1,91 (m, 2H), 1,79 - 1,51 (m, 2H), 1,45 - 1,16 (m, 2H).
Intermedio C-2: 2-bencil-2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-ol
[0242]
Figure imgf000044_0002
[0243] A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (54,4 g, 1,43 mol) en THF (180 ml) bajo argón a 0 °C se añadió gota a gota una solución del intermedio C-11 (170,0 g, 716,4 mmol) como una solución en t Hf (720 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, luego se calentó cuidadosamente a 60 °C y se agitó durante 2 h. La suspensión resultante se enfrió a 0 °C y se diluyó con éter dietílico (540 ml). A esta suspensión se añadió sulfato sódico decahidratado (450 g) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con hexano (100 ml) para dar el intermedio C-2 (130,2 g, 0,60 mol, 84 %) como un sólido blanco. MS (ESI) masa calc. para C14H19NO, 217,2; m/z encontrado 218,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 87,41 - 7,25 (m, 4H), 7,25 - 7,10 (m, 1H), 4,50 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 3,97 - 3,86 (m, 1H), 3,71 (d, J= 14,7 Hz, 1H), 3,66 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,48 -2,32 (m, 2H), 1,94 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,82 - 1,66 (m, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,52 - 1,37 (m, 2H), 1,32 - 1,15 (m, 1H). El intermedio C-2 se puede llevar al intermedio C-4A, que se puede obtener como un solo enantiómero (intermedio C-4B o C-4C) mediante la purificación quiral SFC como se describe anteriormente.
Ejemplo 1: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2,1]heptan-2-il)metanona
[0244]
Figure imgf000044_0003
Paso A: 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2,1]heptano-2-carboxilato de (R/S)-terc-butilo. Al intermedio B-8 (100 mg, 0,469 mmol) disuelto en DMF (3 ml) se le añadió NaH (28 mg, 0,70 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, se añadió 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (0,087 ml, 0,70 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C. Después de calentar a 90 °C durante 3,5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con una solución saturada de NH4O y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-20 % en hexanos) dio el compuesto del título (151 mg, 0,420 mmol, 90 %). MS (ESI) masa calc. para C16H20F3 N3O3, 359,1; m/z encontrado 304,1 [M+2H-fBu] 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d. compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 88,46 -8,41 (m, 1H), 8,27 -8,24 y 8,16 -8,12 (2m, 1H), 5,45 -5,30 (m, 1H), 4,63 -4,48 (m, 1H), 3,48 - 3,33 (m, 1H), 3,28 -3,13 (m, 1H), 2,67 -2,54 (m, 1H), 2,32 -2,19 (m, 1H), 1,85 - 1,04 (m, 12H).
Paso B: (R/S)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (151 mg, 0,42 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (6 ml). Después de 3,25 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H12F3N3O, 259,1; m/z encontrado 260,1 [M+H]+.
Paso C: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2,1 ]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (43 mg) y al intermedio A-1 (24 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió DIPEA (0,4 ml, 2,32 mmol) y HATU (48 mg, 0,13 mmol). Una vez completada la reacción, se llevó a cabo la purificación utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (9 mg). MS (ESI) masa calc. para C20H17F3N6O2, 430,1; m/z encontrado 431,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,80:0,20), rotámero principal notificado) 8 8,25 (s, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 3H), 7,32 (ddd, J= 8,2, 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,81 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 4,97 (dt, J= 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 3,62 (dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J= 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,68 -2,63 (m, 1H), 2,27 -2,18 (m, 1H), 1,48 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,40 (d, J= 10,6 Hz, 1H), 1,33 - 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 2: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2 -il)oxi)-2-azabiciclo[2.2,1]heptan-2 -il)metanona
[0245]
Figure imgf000045_0001
[0246] Preparado de forma análoga al Ejemplo 1 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-20. MS (ESI) masa calc. para C20H18F3N7O2, 445,1; m/z encontrado 446,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,78:0,22), rotámero principal notificado) 88,30 - 8,27 (m, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 2h ), 7,83 (s, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 5,01 (dt, J = 10,2,3,2 Hz, 1H), 4,27 -4,23 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,72 -2,67 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 4H), 1,60 - 1,48 (m, 3H).
Ejemplo 3: (R/S)-(3-etoxiisoquinolin-4-il)((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2,1]heptan- 2-il)metanona
[0247]
Figure imgf000045_0002
[0248] Preparado de forma análoga al Ejemplo 1 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-21. MS (ESI) masa calc. para C23H21F3N4O3, 458,2; m/z encontrado 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 88,72 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,30 (ddd, J= 8,1, 6 ,8 , 1,1 Hz, 1H), 4,87 (dt, J= 10,2,3,4 Hz, 1H), 4,68 -4,39 (m, 3H), 3,87 (dt, J= 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,83 -2,77 (m, 1H), 2,35 -2,26 (m, 1H), 2,01 -1,95 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,56 - 1,38 (m, 4H).
Ejemplo 4: (R/S)-5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabicido[2.2,1]heptan-2 -il)metanona
[0249]
Figure imgf000046_0001
[0250] Preparado de forma análoga al Ejemplo 1 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-19. MS (ESI) masa calc. para C20H18F3N7O2, 445,1; m/z encontrado 446,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,34 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,o0 - 7,95 (m, 2H), 7,84 -7,80 (m, 2H), 7,62 -7,59 (m, 1H), 5,10 (dt, J= 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,27 -4,24 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,49 (dd, J= 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,76 -2,70 (m, 1H), 2,34 -2,22 (m, 4H), 1,71 -1,54 (m, 3H).
Ejemplo 5: (R/S)-(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2,1]heptan-2-il)metanona.
[0251]
Figure imgf000046_0002
Paso A: 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2,1]heptano-2-carboxilato de (R/S)-terc-butilo. Al intermedio B-8 (200 mg, 0,94 mmol) disuelto en DMF (5 ml) se le añadió NaH (56 mg, 1,41 mmol, dispersión al 60 % en 48 aceite mineral). Después de 5 minutos, se añadió 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (340 mg, 1,87 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C. Después de calentar a 80 °C durante 5,75 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 % en hexanos) dio el compuesto del título (300 mg, 0,84 mmol, 89 %). MS (ESI) masa calc. para C17H21F3N2O3, 358,2; m/z encontrado 359,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 8,47 - 8,37 (m, 1H), 7,84 - 7,69 (m, 1H), 6,87 - 6,68 (m, 1H), 5,45 - 5,29 (m, 1H), 4,63 -4,52 (m, 1H), 3,47 - 3,34 (m, 1H), 3,26 - 3,11 (m, 1H), 2,66 -2,52 (m, 1H), 2,31 -2,16 (m, 1H), 1,80 - 1,09 (serie de m, 12H).
Paso B: (R/S)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (300 mg, 0,84 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml). Después de 7 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (243 mg) que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H13F3N2O, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Paso C: (R/S)-(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (30 mg) y el intermedio A-14 (24 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol). Una vez completada, la reacción se diluyó con H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando el método Agilent Prep X para dar el compuesto del título (40,3 mg). MS (ESI) masa calc. para C23H19F4 N3O2S, 477,1 m/z encontró 478,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85:0,15), rotámero principal notificado) 8 8,19 - 8,14 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 6,61 - 6,54 (m, 1H), 5,03 (dt, J= 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 2,66 -2,58 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,26 -2,15 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 2H).
Ejemplo 6 : (R/S)-(6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2.2,1]heptan-2-il)metanona
[0252]
Figure imgf000047_0001
[0253] Preparado de forma analoga al Ejemplo 5 sustituyendo el intermedio A-14 con el intermedio A-17. MS (ESI) masa calc. para C49H17F3N4O2S, 422,1; m/z encontrado 423,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,08 (br.s, 1H), 7,54 - 7,37 (m, 2H), 6,68 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,53 - 6,41 (m, 1H), 5,22 - 5,08 (m, 1H), 4,98 - 4,85 (m, 1H), 3,87 - 3,65 (m, 1H), 3,57 - 3,46 (m, 1H), 2,77 -2,71 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,36 -2,24 (m, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,85 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 1,49 (dt, J= 13,6, 3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 7: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2.2,1]heptan-2-il)metanona [0254]
Figure imgf000047_0002
[0255] Preparado de manera analoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-1. MS (ESI) masa calc. para C21H18F3N5O2, 429,2; m/z encontrado 430,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotameros, rotamero principal informado) 88,02 - 7,99 (m, 1H), 7,87 - 7,74 (m, 4H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,03 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 2H), 5,00 (dt, J= 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 1H), 3,61 (dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J= 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,65 -2,60 (m, 1H), 2,25 -2,16 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 8 : (R/S)-(3-etoxiisoquinolin-4-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2,1]heptan-2-ilo)metanona [0256]
Figure imgf000047_0003
[0257] Preparado de manera analoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-21 y purificación adicional usando Shimadzu Prep Method X. MS (ESI) masa calc. para C24H22F3N3O3, 457,2; m/z encontrado 458,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo) 88,71 (s, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,61 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J= 8,4, 6 ,8 , 1,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m enterrado, 1H), 7,10 (dd, J= 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 4,91 (dt, J= 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,68 -4,66 (m, 1H), 4,65 -4,58 (m, 1H), 4,49 -4,40 (m, 1H), 3,86 (dt, J= 11,2,3,2 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 2,84 -2,76 (m, 1H), 2,36 -2,24 (m, 1H), 1,99 - 1,94 (m, 1H), 1,80 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,50 (dt, J= 13,7, 3,8 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 9: (R/S)-(5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2 -il)metanona
[0258]
Figure imgf000048_0001
[0259] Preparado de manera analoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-19. MS (ESI) masa calc. para C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado 445,2 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotameros (0,93:0,07), rotamero principal notificado) 87,98 - 7,95 (m, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,71 (dd, J= 8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 5,02 (dt, J= 10,2,3,2 Hz, 1H), 4,28 -4,21 (m, 1H), 3,68 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,45 (dd, J= 11,0, 1,2 Hz, 1H), 2,71 -2,64 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,28 -2,17 (m, 1H), 1,59 - 1,46 (m, 3H).
Ejemplo 10: (R/S)-(7-etoxiquinolin-8-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-ilo)metanona
[0260]
Figure imgf000048_0002
[0261] Preparado de manera analoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-25. MS (ESI) masa calc. para C24H22F3N3O3, 457,2; m/z encontrado 458,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,49 min (rotamero principal) a 254 nm.
Ejemplo 11: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona
[0262]
Figure imgf000048_0003
[0263] Preparado de manera analoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-2. MS (ESI) masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1; m/z encontrado 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotameros (0,82:0,18), rotamero principal notificado) 8 8,86 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 7,79 (dd, J= 8 ,8, 2,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,81 (m, 3H), 5,06 (dt, J= 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 3,34 -3,30 (m, 2H), 2,57 -2,51 (m, 1H), 2,25 -2,14 (m, 1H), 1,46 - 1,40 (m, 1H), 1,36 (dt, J= 13,6, 3,6 Hz, 1H), 0,94 -0,87 (m, 1H).
Ejemplo 12: (R/S)-(4-metoxi-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona
[0264]
Figure imgf000049_0001
[0265] Al compuesto del título del ejemplo 5 paso B (20 mg) y el intermedio A-15 (15 mg, 0,066 mmol) se le añadió DCM (0,8 ml) y DIPEA (0,05 ml, 0,29 mmol). A continuación, se añadió gota a gota T3P (0,11 ml, 0,18 mmol, solución al 50 % en DMF) y la mezcla se calentó a 45 °C. Una vez completada, la reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando el método Agilent Prep X para dar el compuesto del título (9,3 mg). MS (ESI) masa calc. para C24H21F3N4O3, 470,2; m/z encontrado 471,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,82:0,18), rotámero principal notificado) 88,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,11 - 8,09 (m, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,16 -4,12 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,26 -2,16 (m, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 1,29 -1,17 (m, 1H).
Ejemplo 13: (R/S)-4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0266]
Figure imgf000049_0002
[0267] Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-5. MS (ESI) masa calc. para C22H20F3N5O3, 459,1; m/z encontrado 460,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 3H), 7,37 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,01 (dt, J= 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,08 -4,01 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J= 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,65 -2,58 (m, 1H), 2,25 -2,14 (m, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 1,30 - 1,22 (m, 1H).
[0268] En la Figura 1 se representa un ORTEP del Ejemplo 13.
Ejemplo 14: (R/S)-(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0269]
Figure imgf000049_0003
[0270] Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-10. MS (ESI) masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,1; m/z encontrado 448,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85:0,15), rotámero principal notificado) 88,09 - 8,05 (m, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 4H), 7,00 (ddd, J= 9,0, 7,6, 2,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J= 8,1,2,9 Hz, 1H), 5,02 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,06 -4,01 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,28 -2,17 (m, 1H), 1,47 - 1,37 (m, 2H), 1,34 -1,27 (m, 1H).
[0271] En la Figura 2 se representa un ORTEP del Ejemplo 14.
Ejemplo 15: (R/S)-2-metoxi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0272]
Figure imgf000050_0001
[0273] Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-13. MS (ESI) masa calc. para C22H20F3N5O3, 459,2; m/z encontrado 460,2 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 88,00 - 7,95 (m, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,73 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 6,75 -6,71 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 4,82 (dt, J = 10,2,3,4 Hz, 1H), 4,18 -4,12 (m, 1H), 3,63 -3,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,37 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,58 -2,52 (m, 1H), 2,19 -2,09 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 1H), 1,32 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 16: (R/S)-(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0274]
Figure imgf000050_0002
[0275] Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-16. MS (ESI) masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,1; m/z encontrado 448,1[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,86:0,14), rotámero principal notificado) 88,14 - 8,09 (m, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,16 (ddd, J = 9,9, 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,81 (m, 3H), 5,06 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,19 - 4,15 (m, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 2H), 2,59 -2,53 (m, 1H), 2,26 -2,16 (m, 1H), 1,50 - 1,43 (m, 1H), 1,39 - 1,30 (m, 1H), 1,19 -1,10 (m, 1H).
Ejemplo 17: (R/S)-(3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0276]
Figure imgf000050_0003
[0277] Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-22. MS (ESI) masa calc. para C22H20F3N5 O2, 443,2 m/z encontrado 444,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85:0,15), rotámero principal notificado) 88,15 - 8,11 (m, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 3H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 6,99 -6,82 (m, 3H), 5,09 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 2,57 -2,50 (m, 1H), 2,27 - 2,11 (m, 4H), 1,53 - 1,47 (m, 1H), 1,37 - 1,28 (m, 1H), 1,27 -1,21 (m, 1H).
Ejemplo 18: (R/S)-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0278]
Figure imgf000051_0001
[0279] Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-11. MS (ESI) masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,1; m/z encontrado 448,1 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 8 8,04 - 8,02 (m, 1H), 7,85 - 7,72 (m, 4h ), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 6,61 (td, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 5,00 - 4,94 (m, 1H), 4,03 - 4,00 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,68 -2,60 (m, 1H), 2,28 -2,17 (m, 1H), 1,46 - 1,37 (m, 2H), 1,31 -1,25 (m, 1H).
Ejemplo 19: (R/S)-(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona
[0280]
Figure imgf000051_0002
[0281] Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-7. MS (ESI) masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1 m/z encontró 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 8,77 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,22 (dd, J = 8 ,8 , 5,6 Hz, 1H), 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 8 ,8 , 7,9, 2,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8 ,6 , 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,16 -4,11 (m, 1H), 3,66 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,70 -2,63 (m, 1H), 2,30 -2,19 (m, 1H), 1,50 - 1,39 (m, 2H), 1,35 - 1,27 (m, 1H).
Ejemplo 20: (R/S)-(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0282]
Figure imgf000051_0003
[0283] Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-23. MS (ESI) masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1 m/z encontró 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,84:0,16), rotámero principal notificado) 8 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,12 - 8,09 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 6,85 - 6,81 (m, 1H), 6,63 - 6,55 (m, 1H), 5,03 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,8, 3,3 Hz, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 2,69 -2,62 (m, 1H), 2,29 -2,17 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,31 -1,23 (m, 1H).
Ejemplo 21: (R/S)-(2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0284]
Figure imgf000052_0001
[0285] Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-9. MS (ESI) masa calc. para C21H18F3N5O2, 429,1 m/z encontrado 430,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,84:0,16), rotámero principal notificado) 88,44 (s, 2H), 8,03 -7,95 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,08 - 6,92 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,04 - 4,94 (m, 1H), 3,90 (br.s, 1H), 3,47 -3,32 (m, 2H), 2,65 -2,57 (m, 1H), 2,26 -2,13 (m, 1H), 1,52 - 1,33 (m, 2H)), 1,05 -0,86 (m, 1H).
Ejemplo 22: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2 -il)metanona
[0286]
Figure imgf000052_0002
[0287] Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-20. MS (ESI) masa calc. para C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado 445,1 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,82:0,18), rotámero principal notificado) 8 8,05 - 7,98 (m, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 5,01 - 4,93 (m, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 1H), 3,68 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,9, 1,2 Hz, 1H), 2,67 -2,62 (m, 1H), 2,28 -2,16 (m, 4H), 1,53 - 1,42 (m, 3H).
Ejemplo 23: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1R,4S,6S)-6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0288]
Figure imgf000052_0003
[0289] El compuesto del título, configuración absoluta confirmada por el Ejemplo 25, se obtuvo como un solo enantiómero por purificación Chiral SFC del Ejemplo 22 realizada usando una columna Chiralpak IC (5um 250 x 21 mm), fase móvil de EtOH al 20 %: CO2 al 80 % y un caudal de 40 mL/min (Temperatura = 40 °C). La elución se controló siguiendo la absorbancia a 270 nm. La pureza enantiomérica se confirmó mediante SFC analítico utilizando una columna Chiralpak IC (5um 250 x 4,6 mm), fase móvil de EtOH al 20 %: CO2 al 80 %, y un caudal de 2 mL/min durante 45 minutos (Temperatura = 40 °C). La elución se controló siguiendo la absorbancia a 270 nm. (enantiopureza >98 %) que eluye como dos picos con un pico secundario inicial seguido de un segundo pico principal (debido a los rotámeros), 6,77 min y 23,40 min de tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. para C21H9F3N6O2, 444,2;m/z encontrado 445,2 [M+H]+. Los datos de 1H RMN están de acuerdo con el Ejemplo 22.
Ejemplo 24: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0290]
Figure imgf000053_0001
[0291] El compuesto del título, configuración absoluta confirmada por el Ejemplo 25, se obtuvo como un enantiómero único mediante la purificación Chiral SFC del Ejemplo 22 realizada utilizando una columna Chiralpak IC (5 um 250 x 21 mm), fase móvil de 20 % de EtOH: 80 % de CO2 y un caudal de 40 mL/min (Temperatura = 40 °C). La elución se controló siguiendo la absorbancia a 270 nm. La pureza enantiomérica se confirmó mediante SFC analítico utilizando una columna Chiralpak IC (5um 250 x 4,6 mm), fase móvil de EtOH al 20 %: CO2 al 80 %, y un caudal de 2 mL/min durante 45 minutos (Temperatura = 40 °C). La elución se controló siguiendo la absorbancia a 270 nm. (pureza enantiopica >98 %) que eluye como dos picos con un pico secundario inicial seguido de un segundo pico principal (debido a los rotámeros), 7,75 min y 11,79 min de tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. para C21H9F3N6O2, 444,2; m/z encontrado 445,2 [M+H]+. Los datos de 1H RMN están de acuerdo con el Ejemplo 22.
Ejemplo 25: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0292]
Figure imgf000053_0002
Paso A: (1S,4R,6R)-terc-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de butilo. Al intermedio B-5 (422 mg, 1,98 mmol) disuelto en DMF (8 ml) se le añadió NaH (119 mg, 2,97 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, se añadió 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (718 mg, 3,96 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C. Después de calentar a 80 °C durante 4,75 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con una solución saturada de NH4Cl, se diluyó con H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en hexanos) dio el compuesto del título (622 mg, 1,74 mmol, 88 %). MS (ESI) masa calc. para C17H21F3N2O3, 358,2; m/z encontrado 359,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,75:0,25)) 8 8,44 - 8,37 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 0,75H), 7,73 - 7,66 (m, 0,25 H), 6,82 - 6,77 (m, 0,75 H), 6,73 - 6,68 (m, 0,25 H), 5,44 - 5,37 (m, 0,25 H), 5,34 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 0,75 H), 4,58 - 4,53 (m, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 9,6, 1,3 Hz, 0,75H), 3,13 (d, J = 9,5 Hz, 0,25H), 2,61 -2,52 (m, 1H), 2,29 -2,15 (m, 1H), 1,79 - 1,58 (m, 2H), 1,47 - 1,23 (m, 3H), 1,12 (s, 7H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (622 mg, 1,74 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml). Después de 2 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (507 mg) que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H13F3N2O, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Paso C: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona Al compuesto del título del paso B (100 mg) y al intermedio A-20 (84 mg, 0,37 mmol) en DMF (4 mL) se añadió DIPEA (0,3 mL, 1,74 mmol) y HATU (142 mg, 0,37 mmol). Una vez completada, la reacción se diluyó con H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (112 mg). La pureza enantiomérica se confirmó mediante SFC analítico utilizando una columna Chiralpak IC (5um 250 x 4,6 mm), fase móvil de EtOH al 20 %: CO2 al 80 %, y un caudal de 2 mL/min durante 45 minutos (Temperatura = 40 °C). La elución se controló siguiendo la absorbancia a 270 nm. (100 % enantiómero único) que eluye como dos picos con un pico secundario inicial seguido de un segundo pico principal (debido a los rotámeros), tiempo de retención de 7,69 min y 11,90 min). MS (ESI) masa calc. para C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado 445,2 [M+H]+. Los datos de 1H RMN están de acuerdo con el Ejemplo 22.
Ejemplo 26: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0293]
Figure imgf000054_0001
[0294] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-23. MS (ESI) masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1 m/z encontrado 459,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85:0,15), rotámero principal notificado) 88,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,13 - 8,07 (m, 1H), 7,95 -7,90 (m, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,23 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 6,87 - 6,81 (m, 1H), 6,59 (ddd, J = 8,5, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,15 -4,10 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,44 -3,38 (m, 1H), 2,69 -2,62 (m, 1H), 2,29 -2,18 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,34 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 27: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[ 2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0295]
Figure imgf000054_0002
[0296] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-2. MS (ESI) masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1 m/z encontró 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,14 - 8,08 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 1H), 6,95 - 6,80 (m, 3H), 5,06 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,28 -4,22 (m, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 2,56 -2,51 (m, 1H), 2,25 -2,15 (m, 1H), 1,45 - 1,40 (m, 1H), 1,36 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 0,95 -0,86 (m, 1H).
Ejemplo 28: (5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0297]
Figure imgf000055_0001
[0298] Preparado de forma analoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-19. MS (ESI) masa calc. para C21H19F3N6O2, 444,2 m/z encontrado 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotameros (0,86:0,14), rotamero principal notificado) 8 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,67 -7,63 (m, 1H), 6,89 -6,83 (m, 1H), 5,02 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,27 -4,21 (m, 1H), 3,69 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 2,70 -2,64 (m, 1H), 2,33 -2,16 (m, 4H), 1,58 - 1,46 (m, 3H).
Ejemplo 29: (6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0299]
Figure imgf000055_0002
[0300] Preparado de forma analoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-3. MS (ESI) masa calculada. C21H19F3N6O2, 444,2 m/z encontrado 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotameros (0,83:0,17), rotamero principal notificado) 88,06 - 8,02 (m, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,06 -4,02 (m, 1H), 3,62 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,68 -2,61 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,27 -2,14 (m, 1H), 1,48 - 1,40 (m, 2H), 1,37 - 1,29 (m, 1H).
Ejemplo 30: (3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2 -il)metanona
[0301]
Figure imgf000055_0003
[0302] Preparado de forma analoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-28. MS (ESI) masa calculada. C20H17F3N6O2, 430,1 m/z encontrado 431,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotameros (0,80:0,20), rotamero principal notificado) 88,17 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,2,3,2 Hz, 1H), 4,27 -4,23 (m, 1H), 3,74 -3,68 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 11,0, 1,3 Hz, 1H), 2,71 -2,66 (m, 1H), 2,29 -2,19 (m, 1H), 1,64 - 1,48 (m, 3H).
Ejemplo 31: (3-fluoro-2-metoxifenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0303]
Figure imgf000056_0001
[0304] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-18. MS (ESI) masa calculada. C20H18F4N2O3, 410,1 m/z encontrado 411,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,83:0,17), rotámero principal notificado) 88,01 - 7,97 (m, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 6,92 (ddd, J = 11,5, 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,79 (d, 8,7 Hz, 1H), 6,67 -6,49 (m, 2H), 5,07 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,43 -4,38 (m, 1H), 3,90 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,69 (dt, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,1, 1,5 Hz, 1H), 2,76 -2,70 (m, 1H), 2,33 -2,21 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,44 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 32: (3-metil-2-(oxazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0305]
Figure imgf000056_0002
[0306] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-27. MS (ESI) masa calculada. C23H20F3N3O3, 443,1 m/z encontrado 444,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81:0,19), rotámero principal notificado) 88,07 - 8,03 (m, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2h ), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,18 -7,13 (m, 1H), 6,91 -6,80 (m, 3H), 5,04 (dt, J = 10,2,3,2 Hz, 1H), 4,22 -4,17 (m, 1H), 3,49 -3,41 (m, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 2,63 -2,57 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,26 -2,16 (m, 1H), 1,49 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,41 - 1,26 (m, 2H).
Ejemplo 33: (3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0307]
Figure imgf000056_0003
[0308] Preparado de manera análoga al Ejemplo 25, sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-33. MS (ESI) masa calculada. C21H17F4N5O2, 447,1 m/z encontrado 448,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,76:0,24), rotámero principal notificado) 88,20 - 8,15 (m, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,87 -7,80 (m, 2H), 7,24 -7,16 (m, 1H), 7,07 -6,99 (m, 1H), 6,92 -6,85 (m, 2H), 5,14 (dt, J = 9,9, 3,2 Hz, 1H), 4,28 -4,24 (m, 1H), 3,37 - 3,31 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 2,62 -2,56 (m, 1H), 2,32 -2,21 (m, 1H), 1,42 - 1,31 (m, 2H), 0,94 -0,89 (m, 1H).
Ejemplo 34: (6-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0309]
Figure imgf000057_0001
[0310] Preparado de forma analoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-4. MS (ESI) masa calculada. C21H19F3N6O2, 444,2 m/z encontrado 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotameros (0,87:0,13), rotamero principal notificado) 88,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09 - 8,05 (m, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 6,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,05 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,13 -4,06 (m, 1H), 3,73 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,72 -2,65 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,31 -2,21 (m, 1H), 1,73 - 1,67 (m, 1H), 1,51 -1,40 (m, 2H).
Ejemplo 35: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0311]
Figure imgf000057_0002
[0312] Preparado de forma analoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-16. MS (ESI) masa calculada. C21H17F4N5O2, 447,1 m/z encontrado 448,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotameros (0,85:0,15), rotamero principal notificado) 88,14 - 8,08 (m, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 9,9, 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,98 -6,81 (m, 3H), 5,06 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,21 -4,13 (m, 1H), 3,39 - 3,30 (m, 2H), 2,60 -2,52 (m, 1H), 2,26 -2,15 (m, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 1H), 1,39 - 1,30 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 1H).
Ejemplo 36: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0313]
Figure imgf000057_0003
[0314] Preparado de forma analoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-1. MS (ESI) masa calculada. C21H18F3N5O2, 429,1 m/z encontrado 430,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotameros (0,87:0,13), rotamero principal notificado) 88,04 - 7,98 (m, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 4h ), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,85 -6,77 (m, 2H), 4,99 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,10 -4,00 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,67 -2,58 (m, 1H), 2,26 -2,15 (m, 1H), 1,47 - 1,23 (m, 3H). Ejemplo 37: (3-etoxi-6-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0315]
Figure imgf000058_0001
[0316] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-8. MS (ESI) masa calculada. C21H22F3N3O3, 421,2 m/z encontrado 422,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,83:0,17), rotámero principal notificado) 87,92 - 7,88 (m, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 5,00 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,68 - 4,63 (m, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 2H), 3,72 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,74 -2,68 (m, 1H), 2,31 -2,16 (m, 4H), 1,96 - 1,88 (m, 1H), 1,78 -1,70 (m, 1H), 1,48 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,43 - 1,35 (m, 3H).
Ejemplo 38: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0317]
Figure imgf000058_0002
[0318] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25, sustituyendo el intermedio A-20 por el intermedio A-6 y sustituyendo la purificación por Agilent Prep Method X mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 15-80 %). (con 10 % de MeOH) en hexanos). MS (ESI) masa calculada. C23H18F4N4O2, 458,1; m/z encontrado 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente omo una mezcla de rotámeros (0,78:0,22), rotámero principal informado) 8 8,81 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,11 - 8,05 (m, 1H), 8,05 -8,00 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,23 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 -6,64 (m, 1H), 4,97 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,14 -4,09 (m, 1H), 3,68 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,28 -2,18 (m, 1H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,25 -1,18 (m, 1H).
Ejemplo 39: (2-metoxi-6-(1H-pirazol-5-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0319]
Figure imgf000058_0003
[0320] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-30. MS (ESI) masa calculada. C23H21F3N4O3, 458,2; m/z encontrado 459,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 8 8,00 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 10,2,3,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 4H), 3,34 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,19 -2,07 (m, 1H), 1,55 - 1,22 (m, 3H).
Ejemplo 40: (2-metoxi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0321]
Figure imgf000059_0001
[0322] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-24. MS (ESI) masa calculada. C24H2F3N4O3, 470,2; m/z encontrado 471,1 [M+H]+. CLAR analítica con una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de ACN al 10-100 % en NH4OH20IT1M durante 2 min y luego mantener el ACN al 100 % durante 2 min, con un caudal de 2,5 ml /min (Temperatura = 45 °C). Tr = 2,01 y 2,24 min (rotámeros principales) a 254 nm.
Ejemplo 41: (2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0323]
Figure imgf000059_0002
[0324] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-31. MS (ESI) masa calculada. C24H23F3N4O2, 456,2; m/z encontrado 457,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,74:0,26), rotámero principal notificado) 87,95 - 7,90 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 9,0, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,96 - 4,91 (m, 1H), 4,05 - 4,03 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,39 - 3,35 (m, 1H), 3,34 - 3,29 (m, 1H), 2,54 -2,49 (m, 1H), 2,19 -2,10 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,44 - 1,34 (m, 2H), 0,95 - 0,89 (m, 1H).
Ejemplo 42: (1H-indol-7-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0325]
Figure imgf000059_0003
[0326] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25, sustituyendo el intermedio A-20 por el intermedio A-29 y sustituyendo la purificación por Agilent Prep Method X mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60 % (con MeOH al 10 %) en hexanos). MS (ESI) masa calculada. C21H18F3N3O2, 401,1; m/z encontrado 402,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,82 (s, 1H), 7,92 (br. s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,32 - 6,25 (m, 1H), 5,06 (dt, J = 10,0, 3,1 Hz, 1H), 4,67 (br. s, 1H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 3,52 -3,44 (m, 1H), 2,70 -2,62 (m, 1H), 2,29 -2,17 (m, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,73 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,30 (dt, J = 13,4, 3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 43: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0327]
Figure imgf000060_0001
[0328] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-10. MS (ESI) masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,2; m/z encontrado 448,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91:0,09), rotámero principal notificado) 88,09 - 8,03 (m, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 1H), 7,81 - 7,78 (m, 3H), 7,05 -6,95 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 2,9 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,07 -3,99 (m, 1H), 3,58 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,67 -2,60 (m, 1H), 2,29 -2,17 (m, 1H), 1,46 - 1,37 (m, 2H), 1,33 - 1,27 (m, 1H).
Ejemplo 44: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0329]
Figure imgf000060_0002
[0330] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-12. MS (ESI) masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,2; m/z encontrado 448,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,13 - 8,07 (m, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,81 - 7,78 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 8,1,2,5 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,63 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,68 -2,61 (m, 1H), 2,28 -2,16 (m, 1H), 1,46 - 1,38 (m, 2H), 1,38 - 1,28 (m, 1H).
Ejemplo 45: (2-bromo-3-fluorofenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0331]
Figure imgf000060_0003
[0332] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-32. MS (ESI) masa calc. para C-igH15BrF4N2O2, 458,0; m/z encontrado 459,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,82:0,18), rotámero principal notificado) 8 8,03 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,87 -6,81 (m, 1H), 6,73 (br. s, 1H), 6,63 (br. s, 1H), 5,15 - 5,06 (m, 1H), 4,23 (br. s, 1H), 3,73 (dt, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,80 -2,71 (m, 1H), 2,37 -2,25 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,84 -1,71 (m, 1H), 1,46 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 46: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0333]
Figure imgf000061_0001
[0334] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-11. MS (ESI) masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,2; m/z encontrado 448,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81:0,19), rotámero principal notificado) 88,05 - 8,00 (m, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,8o - 7,77 (m, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (td, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 4,96 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,06 -3,96 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,69 -2,60 (m, 1H), 2,28 -2,16 (m, 1H), 1,51 -1,34 (m, 2H), 1,30 - 1,22 (m, 1H).
Ejemplo 47: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidina-2-il)fenil)metanona
[0335]
Figure imgf000061_0002
Paso A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato. Al intermedio B-5 (101 mg, 0,474 mmol) disuelto en DMF (3 ml) se le añadió NaH (38 mg, 0,95 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1,0 ml) y luego se añadió 5-bromo-2-fluoropiridina (0,078 ml, 0,76 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de calentar a 70 °C durante 3,25 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con una solución saturada de NH4Cl, se diluyó con H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en hexanos) dio el compuesto del título (149 mg, 0,40 mmol, 85 %). MS (ESI) masa calc. para C16H21BrN2O3, 368,1; m/z encontrado 369,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, el compuesto está presente como una mezcla de rotámeros (0,75:0,25)) 8 8,20 - 8,11 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 0,75H), 7,58 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 0,25 H), 6,63 (dd, J = 8 ,8 , 0,7 Hz, 0,75 H), 6,57 - 6,52 (m, 0,25 H), 5,29 (dt, J = 9,8, 3,0 Hz, 0,25H), 5,22 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 0,75H), 4,57 - 4,49 (m, 1H), 3,43 - 3,31 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 0,75H)), 3,15 -3,09 (m, 0,25H), 2,59 -2,50 (m, 1H), 2,26 -2,13 (m, 1H), 1,77 - 1,66 (m, 1H), 1,65 - 1,56 (m, 1H), 1,43 (s, 2H), 1,41 -1,23 (m, 1H), 1,16 (s, 7H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (149 mg, 0,404 mmol) en EtOAc (1,5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml). Después de 3,25 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (128 mg) que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C ^H ^B r^O , 268 ,0; m/z encontrado 269,0 [M+H]+.
Paso C: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidina-2-il)fenil)metanona. Al compuesto del título del paso B (30 mg) y el intermedio A-6 (24 mg, 0,11 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió DIPEA (0,25 ml, 1,45 mmol) y HATU (41 mg, 0,11 mmol). Una vez completada, la reacción se diluyó con H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (20 mg). MS (ESI) masa calculada. C22H1sBrFN4O2, 468,1; m/z encontrado 469,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,79:0,21), rotámero principal notificado) 8 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,23 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 2H), 4,86 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,66 -2,59 (m, 1H), 2,25 -2,15 (m, 1H), 1,42 - 1,34 (m, 2H), 1,22 - 1,13 (m, 1H).
Ejemplo 48: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidina-2 il)fenil)metanona
[0336]
Figure imgf000062_0001
[0337] Preparado de manera análoga al Ejemplo 47, sustituyendo el intermedio A-6 con el intermedio A-2. MS (ESI) masa calculada. C22H-iaBrFN4O2, 468,1; m/z encontrado 469,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8 ,8, 2,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,27 -4,16 (m, 1H), 3,34 -3,24 (m, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H), 1,40 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,31 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H)), 0,98 -0,87 (m, 1H).
Ejemplo 49: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo [2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0338]
Figure imgf000062_0002
[0339] Preparado de forma análoga al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A -6 con el intermedio A-1. MS (ESI) masa calculada. C20H1sBrN5O2, 439,1; m/z encontrado 440,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89:0,11), rotámero principal notificado) 8 7,85 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,75 (dd, J= 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,89 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,63 -2,56 (m, 1H), 2,23 -2,12 (m, 1H), 1,41 -1,33 (m, 2H), 1,29 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 50: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2 -il)metanona
[0340]
Figure imgf000062_0003
[0341] Preparado de forma análoga al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con el intermedio A-20. MS (ESI) masa calculada. C20H19 BrN6O2, 454,1; m/z encontrado 455,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85: 0,15), rotámero principal notificado) 8 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 2h ), 7,70 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8 ,6 , 0,7 Hz, 1H)), 4,82 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,23 -4,16 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,63 -2,58 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 -2,11 (m, 1H), 1,48 - 1,33 (m, 3H).
Ejemplo 51: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0342]
Figure imgf000063_0001
Paso A: 6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (101 mg, 0,474 mmol) disuelto en DMF (3 ml) se le añadió NaH (38 mg, 0,95 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1,0 ml) y luego se añadió 2-fluoro-3-(trifluorometil)piridina (0,091 ml, 0,76 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de calentar a 70 °C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-35 % en hexanos) dio el compuesto del título (87 mg, 0,24 mmol, 51 %) como un sólido blanco. MS (ESI) masa calc. para C17H21F3N2O3, 358,2; m/z encontrado 303,1 [M+2H-fBu]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,68:0,32), rotámero principal notificado) 8 8,35 - 8,25 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,32 (dt, J = 10,1, 3,1 Hz, 1H), 4,64 -4,58 (m, 1H), 3,42 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,61 -2,56 (m, 1H), 2,27 -2,15 (m, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 1H), 1,63 (br. s, 1H), 1,48 (dt, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 1,08 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (86 mg, 0,24 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml). Después de 2 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (76,5 mg) como un sólido blanco y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H13F3N2O, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (25 mg) y al intermedio A-1 (18 mg, 0,093 mmol) en d Mf (0,8 ml) se le añadió DlpEA (75 μL, 0,44 mmol) y HATU (36 mg, 0,093 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60 % en hexanos) dio el compuesto del título (29 mg). MS (ESI) masa calculada. C21H18F3N5O2, 429,1; m/z encontrado 430,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,76:0,24), rotámero principal notificado) 87,93 - 7,82 (m, 4H), 7,81 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 1H), 6,75 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,04 (dt, J = 10,2,3,4 Hz, 1H), 4,15 -4,04 (m, 1H), 3,66 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,27 -2,15 (m, 1H), 1,48 (dt, J = 13,3, 3,6 Hz, 1H), 1,44 - 1,37 (m, 1H), 1,36 - 1,28 (m, 1H).
Ejemplo 52: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0343]
Figure imgf000063_0002
[0344] Preparado de forma análoga al Ejemplo 51 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-20. MS (ESI) masa calculada. C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado 445,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,72:0,28), rotámero principal notificado) 88,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 -6,78 (m, 1H), 4,97 (dt, J = 10,4, 3,3 Hz, 1H), 4,31 (br. s, 1H), 3,70 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,66 -2,62 (m, 1H), 2,23 -2,14 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,58 -1,15 (m, 3H).
Ejemplo 53: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0345]
Figure imgf000064_0001
Paso A: 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S,6R)-terc-butilo. A un vial de microondas que contenía tolueno desgasificado (9 mL) se le añadió Pd(OAc)2 (24 mg, 0,035 mmol) y BINAP racémico (22 mg, 0,035 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. A continuación, se agregaron 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (159 mg, 0,874 mmol), el intermedio B-10 (204 mg) y terc-butóxido de sodio (121 mg, 1,22 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C. °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo bruto se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (198 mg, 0,554 mmol, 63 %). MS (ESI) masa calc. para C17H22F3N3O2, 357,2; m/z encontrado 358,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 88,33 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,11 -4,97 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,62 -2,55 (m, 1H), 2,39 -2,26 (m, 1H), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,45 - 1,43 (m, 1H), 1,48 y 1,22 (dos s, 9H).
Paso B: Paso B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (198 mg, 0,554 mmol) en EtOAc (3 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (14 ml). Después de 1 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (183 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H14F3N3, 257,1; m/z encontrado 258,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (30 mg) y al intermedio A-1 (19 mg, 0,10 mmol) en Dm F (1 mL) se le añadió DIPeA (94 mL, 0,55 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc/hexanos 4:1 (3 x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 25-100 % (con MeOH al 10 %) en hexanos) dio el compuesto del título (20 mg). MS (ESI) masa calculada. C21H19F3N6O, 428,2; m/z encontrado 429,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, el compuesto se presenta como una mezcla de rotámeros, se informó sobre los principales rotámeros) 8 8,10 (s, 2H), 7,94 - 7,77 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,49 (m, 2H), 7,28 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,96 -6,82 (m, 1H), 6,77 -6,56 (m, 2H), 3,96 (br. s, 1H), 3,64 (br. s, 1H), 3,33 -3,25 (m, 1H), 3,23 -3,14 (m, 1H), 2,15 -2,00 (m, 1H), 1,44 - 1,33 (m, 1H), 1,23 - 1,03 (m, 2H), *1 H enterrado bajo el pico de DMSO-d6.
Ejemplo 54: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0346]
Figure imgf000064_0002
[0347] Preparado de manera análoga al Ejemplo 53, sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-20 y sustituyendo la purificación por cromatografía en gel de sílice con Agilent Prep Method X. MS (ESI) masa calc. C21H20F3N7O, 443,2; m/z encontrado 444,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 5,92 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 55: (3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0348]
Figure imgf000065_0001
[0349] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 por el intermedio A-22 y sustituyendo la purificación por cromatografía en gel de sílice con Agilent Prep Método X. MS (ESI) masa calc. C22H2F3N6O, 442,2; m/z encontrado 443,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,85 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 56: (7-etoxiquinolin-8-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0350]
Figure imgf000065_0002
[0351] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53, sustituyendo el intermedio A-1 por el intermedio A-25 y sustituyendo la purificación por cromatografía en gel de sílice con Agilent Prep Method X. MS (ESI) masa calculada. C24H23F3N4O2, 456,2; m/z encontrado 457,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,45 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 57: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0352]
Figure imgf000065_0003
[0353] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-10. MS (ESI) masa calculada. C21H18F4N6O, 446,1; m/z encontrado 447,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,95 (s, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 6,78 -6,67 (m, 1H), 6,67 -6,47 (m, 1H), 4,02 -3,91 (m, 1H), 3,85 (br. s, 1H), 3,42 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,30 -3,27 (m, 1H), 2,63 -2,55 (m, 1H), 2,26 -2,14 (m, 1H), 1,51 -1,40 (m, 1H), 1,28 -1,16 (m, 2H).
Ejemplo 58: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0354]
Figure imgf000066_0001
[0355] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 por el intermedio A-7 y sustituyendo la purificación por cromatografía en gel de sílice con Agilent Prep Method X. Masa MS (ESI) calc. C23H19F4N5O, 457,2; m/z encontrado 458,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, el compuesto se presenta como una mezcla de rotámeros (0,90:0,10), se informó sobre los principales rotámeros) 58,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8 ,8 , 5,6 Hz, 1H), 7,88 (br. s, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,45 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8 ,6 , 2,8 Hz, 1H), 6,70 - 6,53 (m, 2H), 3,96 (br. s, 1H), 3,73 (br. s, 1H), 3,23 - 3,13 (m, 1H), 2,15 -2,02 (m, 1H), 1,37 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,21 - 0,99 (m, 3H). *1 H enterrado bajo el pico de DMSO-d6.
Ejemplo 59: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0356]
Figure imgf000066_0002
Paso A: 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S,6R)-tercbutilo. Al intermedio B-10 (44 mg) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (45 mg, 0,25 mmol) disueltos en DMF (2 mL) se añadió K2CO3 (43 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se calienta a 70°C. Después de calentar a 70 °C durante 3,5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-45 % en hexanos) dio el compuesto del título (31 mg, 0,087 mmol, 42 %). MS (ESI) masa calc. para C16H21F2N4O2, 358,2; m/z encontrado 303,1 [M+2H-tBu]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,38 - 8,25 (m, 1H), 7,93 - 7,76 (m, 1H), 6,25 - 6,12 y 5,57 - 5,44 (2m, 1H), 4,50 -4,38 (m, 1H), 4,34 -4,11 (m, 1H), 3,46 - 3,33 (m, 1H), 3,16 -3,01 (m, 1H), 2,66 -2,57 (m, 1H), 2,42 -2,29 (m, 1H), 1,95 - 0,80 (m, 12H).
Paso B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (31 mg, 0,087 mmol) en EtOAc (0,5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 mL). Después de 1,5 h, se añadió HCl 4 M adicional en dioxano (2 mL). Después de 1,25 h adicionales, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (31 mg) que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H13F3N4, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (29 mg) y al intermedio A-1 (18 mg, 0,096 mmol) en d Mf (2,0 mL) se le añadió DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) y HATU (37 mg, 0,096 mmol). Una vez completada, la reacción se diluyó con H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (8 mg). MS (ESI) masa calculada. C20H18F3N7O, 429,2; m/z encontrado 430,2 [M+H]+. La CLa R analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 utilizando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,27 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 60: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2 -il)metanona
[0357]
Figure imgf000067_0001
Paso A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contenía el intermedio B-10 (218 mg, 1,03 mmol) en MeCN (5 mL) se le añadió 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (225 mg, 1,23 mmol) y Et3N (0,21 mL, 1,54 mmol). mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 90 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (263 mg, 0,734 mmol, 71 %). MS (ESI) masa calc. para C16H21F3N4O2; 358,2, m/z encontrado 303,1 [M+2H-tBu]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 88,54-8,36 (m, 2H), 6,18 - 6,09 y 5,82-5,71 (dos m, 1H), 4,49-4,36 (m, 1H), 4,34-4,23 (m, 1H), 3,45 -3,31 (m, 1H), 3,12 (3,00, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,38-2,27 (m, 1H), 1,77 -1,18 (m, 12H), 1,12-1,02 (m, 1H).
Paso B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (263 mg, 0,73 mmol) en EtOAc (2 mL) se le añadió Hcl 4 M en dioxano (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (230 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H13F3N4, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (35 mg) y al intermedio A-1 (25 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió DIPeA (0,1 mL, 0,58 mmol) y HATU (50 mg, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación a través del Método de preparación X de Agilient para dar el compuesto del título (34 mg). MS (ESI): masa calc. para C20H18F3N7O, 429,2; m/z encontrado, 430,9 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,18 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 61: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0358]
Figure imgf000067_0002
[0359] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C20H19F3N8O, 444,2; m/z encontrado, 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,23 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 -4,29 (m, 1H), 4,19 -4,11 (m, 1H), 3,72 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,83 -2,77 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,49 -2,39 (m, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,21 (dt, J = 13,2,3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 62: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidina-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0360]
Figure imgf000068_0001
[0361] Preparado de forma análoga al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C20H19F3N8O, 444,2; m/z encontrado, 445,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,73:0,27), rotámero principal notificado) 88,52 - 8,44 (m, 1H), 8,36 - 8,30 (m, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24 -4,15 (m, 1H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 3,35 -3,32 (m, 1H), 2,75 -2,70 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,43 -2,30 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,39 - 1,29 (m, 1H).
Ejemplo 63: (4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0362]
Figure imgf000068_0002
Ejemplo 64: (4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0363]
Figure imgf000068_0003
Ejemplo 65: (4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0364]
Figure imgf000069_0001
Ejemplo 66 : (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0365]
Figure imgf000069_0002
[0366] Preparado de manera análoga al Ejemplo 53, sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H19F4N5O, 457,2; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93:0,07), rotámero principal notificado) 88,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,10 -7,03 (m, 1H), 6,91 -6,83 (m, 1H), 6,84 -6,76 (m, 1H), 6,60 -6,52 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,14 -4,03 (m, 1H), 3,23 (s, 2H), 2,57 -2,49 (m, 1H), 2,27 -2,17 (m, 1H), 1,54 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,26 -1,17 (m, 1H), 1,04 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
Ejemplo 67: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0367]
Figure imgf000069_0003
[0368] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,83:0,17), rotámero principal notificado) 88,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 3,59 - 3,48 (m, 1H), 3,24 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,79 -2,69 (m, 1H), 2,49 -2,38 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 2H), 1,15 -1,05 (m, 1H). 1H enterrado bajo solvente.
Ejemplo 68 : (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0369]
Figure imgf000070_0001
[0370] Preparado de forma análoga al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,9 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89:0,11), rotámero principal notificado) 88,91 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,55 - 8,50 (m, 1H), 8,24 -8,19 (m, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,16 -7,08 (m, 1H), 7,06 -6,96 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H)), 4,16 (s, 1H), 4,14 -4,07 (m, 1H), 3,28 -3,26 (m, 1H), 3,26 -3,21 (m, 1H), 2,58 -2,52 (m, 1H), 2,24 -2,14 (m, 1H), 1,54 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,34 - 1,28 (m, 1H), 1,09 -1,01 (m, 1H).
Ejemplo 69: (2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0371]
Figure imgf000070_0002
Ejemplo 70: (3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0372]
Figure imgf000070_0003
Ejemplo 71: (4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il) metanona
[0373]
Figure imgf000070_0004
Ejemplo 72: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0374]
Figure imgf000071_0001
Ejemplo 73: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0375]
Figure imgf000071_0002
[0376] Preparado de forma analoga al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-2. La pureza enantiomérica del compuesto del título se confirmó mediante SFC analítica utilizando una columna Chiralpak AZ-H (5 |jm, 250 x 4,6 mm), fase móvil de 35 % EtOH+ (0,2 % TEA): 65 % CO2 y un flujo tasa de 2 mL/min durante 45 minutos (Temperatura = 40 °C). La elución se controló siguiendo la absorbancia a 220 nm. Enantiopureza 100 %, que eluye como un pico mayoritario (Tr = 10,8 min). MS (ESI): masa calc. para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La CLAr analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % a Cn durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,18 min (rotamero principal) a 254 nm.
Ejemplo 74: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona
[0377]
Figure imgf000071_0003
[0378] Preparado de forma analoga al Ejemplo 77 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H19F4N5O2, 473,2; m/z encontrado, 474,1 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,39 min (rotamero principal) a 254 nm.
Ejemplo 75: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona
[0379]
Figure imgf000072_0001
Ejemplo 76: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona.
[0380]
Figure imgf000072_0002
Paso A: 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio C-5B (196 mg, 0,862 mmol) disuelto en DMF (7 ml) se le añadió NaH (69 mg, 1,7 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, se añadió 2-doro-5-(trifluorometil)piridina (250 mg, 1,38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) dio el compuesto del título (250 mg, 0,671 mmol, 78 %). MS (ESI) masa calc. para C18H23F3N2O3, 372,2; m/z encontrado 373,0 [M+H]+.
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (250 mg, 0,671 mmol) en EtOAc (8 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,84 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C13H15F3N2O, 272,1; m/z encontrado 273,1 [M+H]+.
Paso C: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (35 mg) y al intermedio A-40 (75 mg, 0,15 mmol, 42 % de pureza) en DMF (1 mL) se le añadió DIPeA (0,13 mL, 0,77 mmol) y HATU (54 mg, 0,14 mmol). mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se sometió directamente a purificación utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (28 mg). MS (ESI): masa calc. para C22H21F3N6O2, 458,2; m/z encontrado, 459,2 [m H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,14 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 77: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona
[0381]
Figure imgf000072_0003
Paso A: 6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio C-5B (52 mg, 0,23 mmol) disuelto en DMF (2 mL) se le añadió NaH (18 mg, 0,46 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, se añadió 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (45 ml, 0,37 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) dio el compuesto del título (75 mg, 0,20 mmol, 88 %). MS (ESI) masa calc. para C17H22F3N3O3, 373,1; m/z encontrado 317,9 [M+2H-tBu]+.
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (75 mg, 0,20 mmol) en EtOAc (3 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró material de partida sin reaccionar. Se añadió un equivalente adicional de HCl 4 M en dioxano (0,25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (55 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H14F3N3O, 273,1; m/z encontrado 274,1 [M+H]+.
Paso C: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (27 mg) y al intermedio A-40 (58 mg, 0 ,12 mmol) en Dm F (1 mL) se le añadió DIp Ea (0,1 mL, 0,59 mmol) y HATU (41 mg, 0 ,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con MeOH y la mezcla de reacción bruta se sometió directamente a purificación mediante el método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (5,2 mg). MS (ESI): masa calc. para C21H20F3N7O2, 459,2; m/z encontrado, 460,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 8,28 - 8,24 (m, 1H), 8,15 - 8,11 (m, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 1H), 7,83 - 7,79 (s, 2H), 7,13 - 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,03 - 4,94 (m, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 2,77 -2,63 (m, 1H), 2,29 -2,24 (s, 3H), 2,25 -2,18 (m, 3H), 1,93 -1,81 (m, 1H), 1,71 -1,62 (m, 1H), 1,50 - 1,43 (m, 1H).
Ejemplo 78: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona
[0382]
Figure imgf000073_0001
Ejemplo 79: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona
[0383]
Figure imgf000073_0002
Ejemplo 80: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona
[0384]
Figure imgf000074_0001
[0385] Preparado de manera análoga al Ejemplo 83, sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,44 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 81: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2 -il)metanona
[0386]
Figure imgf000074_0002
Ejemplo 82: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona
[0387]
Figure imgf000074_0003
Ejemplo 83: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona
[0388]
Figure imgf000074_0004
Paso A: 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. A un vial de microondas que contenía el intermedio C-7B (193 mg, 0,853 mmol) en MeCN (4 mL) se le añadió 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (0,1 ml, 0,82 mmol) y Et3N (0,14 ml, 1,02 mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a reflujo durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción bruta se concentró y se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (245 mg, 0,658 mmol, 77 %) MS (ESI) masa calculada para C47H23F3N4O2; 372,2, m/z encontrado 373,2 [M+H]+.
Paso B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (245 mg, 0,658 mmol) en EtOAc (8 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,82 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto del título de Paso B (179 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H15F3N4, 272,1; m/z encontrado 273,1 [M+H]+.
Paso C: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (35 mg) y el intermedio A-40 (75 mg, 0,15 mmol, 42 % de pureza) en DMF (1,3 mL) se le añadió DIPEA (0,13 mL, 0,77 mmol) y HATU (54 mg, 0,14 mmol). mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con MeOH y la mezcla de reacción bruta se sometió directamente a purificación mediante el método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (26 mg). MS (ESI): masa calc. para C21H21F3N8O, 458,2; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 5,97 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 84: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidina-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona
[0389]
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 85: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-(6-2H)-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0390]
Figure imgf000075_0002
[0391] Preparado de forma análoga al Ejemplo 27 donde la reducción del intermedio B-5 se lleva a cabo con NaBD4 en lugar de L-Selectride. MS (ESI): masa calc. para C23H17DF4N4O2, 459,1; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,83:0,17), rotámero principal notificado) 88,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,19 -8,13 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,18 -7,13 (m, 1H), 7,06 -6,97 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 2,59 -2,53 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 1,54 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,37 (dd, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,01 -0,91 (m, 1H).
Ejemplo 86: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]-(3-2H,2H)-heptan-2-il)metanona.
[0392]
Figure imgf000076_0001
[0393] Preparado de manera análoga al Ejemplo 27 donde la reacción de Diels-Alder al intermedio B-1 se lleva a cabo con formaldehído-d2 en lugar de formaldehído. MS (ESI): masa calc. para C23H16D2F4N4O2, 460,1; m/z encontrado, 461,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,15 -8,09 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 7,30 -7,27 (m, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,96 - 6,86 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,07 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,31 -4,19 (m, 1H), 2,56 -2,48 (m, 1H), 2,27 -2,12 (m, 1H), 1,46 - 1,40 (m, 1H), 1,36 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 0,96 -0,86 (m, 1H).
Ejemplo 87: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0394]
Figure imgf000076_0002
[0395] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-39. MS (ESI): masa calc. para C20H17F3N6O2, 430,1; m/z encontrado, 431,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,43 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,18 - 8,11 (m, 1H), 8,11 -8,02 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 7,71 -7,55 (m, 1H), 7,12 -6,90 (m, 2H), 5,08 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,57 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 2,75 -2,64 (m, 1H), 2,37 -2,24 (m, 1H), 1,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,53 - 1,35 (m, 2H).
Ejemplo 88 : (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0396]
Figure imgf000076_0003
[0397] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-38. MS (ESI): masa calc. para C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado, 445,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,90:0,10), rotámero principal notificado) 8 8,26 - 8,21 (m, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,98 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,50 -7,46 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,06 (dt, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 4,05 -3,97 (m, 1H), 3,54 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,68 -2,62 (m, 1H), 2,32 -2,19 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,56 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 2H).
Ejemplo 89: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0398]
Figure imgf000077_0001
[0399] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-34. MS (ESI): masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,85:0,15), rotámero principal notificado) 88,85 - 8,80 (m, 2H), 8,17 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,09 - 8,03 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 2H), 6,92 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 5,11 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,16 -4,10 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,35 -3,33 (m, 1H), 2,74 -2,65 (m, 1H), 2,36 -2,26 (m, 1H), 1,59 - 1,53 (m, 1H), 1,46 (dt, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 1,41 -1,32 (m, 1H).
Ejemplo 90: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0400]
Figure imgf000077_0002
[0401] Preparado de manera análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-35. MS (ESI): masa calc. para C23H17F5N4O2, 476,1; m/z encontrado, 477,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,81:0,19), rotámero principal notificado) 88,88 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 5,17 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,31 -4,21 (m, 1H), 3,35 - 3,32 (m, 1H), 3,27 - 3,23 (m, 1H), 2,63 -2,59 (m, 1H), 2,32 -2,25 (m, 1H), 1,65 -1,56 (m, 1H), 1,39 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,20 - 1,05 (m, 1H).
Ejemplo 91: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilfenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo [2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0402]
Figure imgf000077_0003
[0403] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-36. MS (ESI): masa calc. para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,81:0,19), rotámero principal notificado) 88,85 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 8,21 - 8,10 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 7,25 -7,18 (m, 1H), 7,08 -6,96 (m, 1H), 6,96 -6,79 (m, 2H), 5,17 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 2H), 2,58 (s, 1H), 2,33 -2,22 (m, 4H), 1,62 - 1,56 (m, 1H), 1,37 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,21 -1,02 (m, 1H).
Ejemplo 92: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0404]
Figure imgf000078_0001
[0405] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-41. MS (ESI): masa calc. para C23H20F3N5O2, 455,2; m/z encontrado, 456,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,90:0,10), rotámero principal notificado) 8 8,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H)), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 4,99 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,32 -4,25 (m, 1H), 3,66 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,71 -2,66 (m, 1H), 2,33 -2,24 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,62 - 1,54 (m, 1H), 1,49 (dt, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 1,44 - 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 93: (3-fenilpirazin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0406]
Figure imgf000078_0002
[0407] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-43. MS (ESI): masa calc. para C23H19F3N4O2, 440,1; m/z encontrado, 441,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 8 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8 ,8 , 2,7 Hz, 1H), 7,75 -7,71 (m, 2H), 7,56 - 7,53 (m, 3H), 6,91 -6,84 (m, 1H), 4,95 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,57 -2,52 (m, 1H), 2,27 -2,12 (m, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 0,68 - 0,59 (m, 1H).
Ejemplo 94: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0408]
Figure imgf000078_0003
Paso A: 6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (50 mg, 0,23 mmol) disuelto en DMF (1 ml) se le añadió NaH (19 mg, 0,47 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 ml) y luego se añadió 2-fluoro-6-(trifluorometil)piridina (0,045 ml, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40 % en hexanos) dio el compuesto del título (29 mg, 0,080 mmol, 34 %) como un aceite transparente. MS (ESI) masa calc. para C17H21F3N2O3, 358,2; m/z encontrado 303,1 [M+2H-fBu]+.
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (28 mg, 0,078 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,1 ml). Después de 4 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (23 mg) como un sólido rosa y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H13F3N2O, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Paso C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (23 mg) y al intermedio A-2 (25 mg, 0,094 mmol) en DMF (1,1 ml) se le añadió DIPEA (81 ml, 0,47 mmol) y HATU (33 mg, 0,086 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (15 mg). MS (ESI): masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,84:0,16), rotámero principal notificado) 88,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,12 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,29 -4,25 (m, 1H), 3,26 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,32 -2,24 (m, 1H), 1,60 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,38 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,11 - 1,05 (m, 1H).
Ejemplo 95: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0409]
Figure imgf000079_0001
Paso A: 6-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (101 mg, 0,47 mmol) disuelto en DMF (3 ml) se le añadió NaH (38 mg, 0,95 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 ml) y luego se añadió 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (0,10 ml, 0,76 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de calentar a 70 °C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, solución acuosa LiCl al 5 %, salmuera, secado con Na2SO4, filtrado y concentrado. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40 % en hexanos) dio el compuesto del título (16 mg, 0,045 mmol, 10 %) como un sólido de color marrón amarillento. MS (ESI) masa calc. para C17H21F3N2O3, 358,2; m/z encontrado 359,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,34 -8,23 (m, 1H), 7,12 -7,04 (m, 1H), 7,01 -6,92 (m, 1H), 5,35 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,56 -4,49 (m, 1H), 3,41 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,27 -3,17 (m, 1H), 2,60 -2,55 (m, 1H), 2,28 -2,16 (m, 1H), 1,80 -1,71 (m, 1H), 1,68 -1,62 (m, 1H), 1,53 - 0,93 (m, 10H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (16 mg, 0,045 mmol) en EtOAc (0,1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,1 ml). Después de 3 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (16 mg) y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H13F3N2O, 258,1; m/z encontrado 259,2 [M+H]+.
Paso C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (16 mg) y al intermedio A-2 (13 mg, 0,060 mmol) en DMF (0,6 ml) se le añadió DIPEA (56 ml, 0,33 mmol) y HATU (23 mg, 0,060 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando el método Agilent Prep X para dar el compuesto del título (3,4 mg). MS (ESI): masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,80:0,20), rotámero principal notificado) 88,90 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,20 -7,11 (m, 3H), 7,03 -6,97 (m, 1H), 6,91 -6,87 (m, 1H), 5,16 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,28 -4,23 (m, 1H), 3,28 -3,24 (m, 2H), 2,61 -2,54 (m, 1H), 2,32 -2,20 (m, 1H), 1,56 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,38 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,04 -0,96 (m, 1H).
Ejemplo 96: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0410]
Figure imgf000080_0001
Paso A: 6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (101 mg, 0,47 mmol) disuelto en DMF (3 ml) se le añadió NaH (38 mg, 0,95 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 ml) y luego se añadió 2-fluoro-3-(trifluorometil)piridina (0,10 ml, 0,76 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de calentar a 70 °C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-35 % en hexanos) dio el compuesto del título (87 mg, 0,24 mmol, 51 %) como un sólido blanco. MS (ESI) masa calc. para C17H21F3N2O3, 358,2; m/z encontrado 303,1 [M+2H-fBu]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 8,35 - 8,25 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,32 (dt, J = 10,1, 3,1 Hz, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 3,42 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,61 -2,56 (m, 1H), 2,27 -2,15 (m, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,48 (dt, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 1,08 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (86 mg, 0,24 mmol) en EtoAc (0,9 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml). Después de 2 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (77 mg) y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H13F3N2O, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Paso C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (28 mg) e intermedio A-2 (23 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (98 mL, 0,57 mmol) y HATu (40 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando el método Agilent Prep X para dar el compuesto del título (5,4 mg). MS (ESI): masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,86:0,14), rotámero principal notificado) 88,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,05 - 8,01 (m, 2H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,17 -7,11 (m, 1H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 5,20 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 1H), 3,29 - 3,26 (m, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 1H), 2,60 -2,54 (m, 1H), 2,29 -2,21 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,40 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 0,95 - 0,89 (m, 1H).
Ejemplo 97: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0411]
Figure imgf000080_0002
Paso A: 6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-tercbutilo. Al intermedio B-5 (70 mg, 0,33 mmol) y 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (90 mg, 0,49 mmol) disueltos en DMF (3 ml) se le añadió NaH (18 mg, 0,46 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual el análisis de la mezcla de reacción mostró principalmente material de partida. Luego se añadió 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina adicional (0,05 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante la noche, después de lo cual el análisis de la mezcla de reacción mostró que aún quedaba material de partida. Se añadió de nuevo 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (0,05 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 4,5 horas más antes de añadir 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (0,05 ml) y la reacción se agitó durante la noche. Después de este tiempo, el análisis aún mostró una conversión incompleta; sin embargo, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl acuoso al 5 %, salmuera, se secaron con Na2SO4, filtrado y concentrado. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en hexanos) dio el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. para C17H20F4N2O3, 376,1; m/z encontrado 321,1 [M+2H-fBu]+. 1H Rm N (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,67:0,33), rotámero principal notificado) 88,21 - 8,18 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H), 5,37 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,50 (m, 1H), 3,41 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 9,5, 1,4 Hz, 1H), 2,62 -2,57 (m, 1H), 2,30 -2,19 (m, 1H), 1,77 - 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,63 (m, 1H), 1,48 (dt, J = 13,7, 3,6 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (130 mg, 0,345 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (114 mg) como un aceite amarillo y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H12F4N2O, 276,1; m/z encontrado 277,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (28,5 mg) y al intermedio A-1 (19 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,9 mL) se le añadió DIPEA (0,13 mL, 0,73 mmol) y hAt U (38 mg, 0,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando el método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (18 mg). MS (ESI): masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,1; m/z encontrado, 448,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformod, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81:0,19), rotámero principal notificado) 87,87 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,57 -7,50 (m, 2H), 7,37 -7,30 (m, 2H), 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,05 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,64 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,36 -2,20 (m, 1H), 1,51 -1,36 (m, 3H).
Ejemplo 98: (1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0412]
Figure imgf000081_0001
[0413] Preparado de forma análoga al Ejemplo 97 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C21H18F4N6O2, 462,1; m/z encontrado, 463,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,79:0,21), rotámero principal notificado) 88,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 2 H), 7,72 -7,69 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,40 (m, 1H), 3,72 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 2,29 -2,21 (m, 4H), 1,66 -1,61 (m, 1H), 1,57 - 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 99: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0414]
Figure imgf000082_0001
[0415] Preparado de forma análoga al Ejemplo 97 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-37. MS (ESI): masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81:0,19), rotámero principal notificado) 88,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,21 - 8,18 (m, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,20 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,06 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,17 -4,11 (m, 1H), 3,69 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,72 -2,65 (m, 1H), 2,37 -2,23 (m, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 2H), 1,42 - 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 100: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0416]
Figure imgf000082_0002
[0417] Preparado de manera análoga al Ejemplo 97 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H17F 5 N4O2, 476,1; m/z encontrado, 477,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81:0,19), rotámero principal notificado) 88,85 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,03 (m, 2H), 5,10 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,31 -4,24 (m, 1H), 3,45 -3,29 (m, 2H), 2,65 -2,53 (m, 1H), 2,35 -2,23 (m, 1H), 1,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,40 (dt, J = 13,6, 3,7 Hz, 1H), 1,18 -0,99 (m, 1H).
Ejemplo 101: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0418]
Figure imgf000082_0003
Paso A: 6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (101 mg, 0,47 mmol) disuelto en DMF (3 ml) se le añadió NaH (38 mg, 0,95 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 ml) y luego se agregó 2-cloro-5-metilpiridina (0,08 ml, 0,76 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de calentar a 70 °C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-35 % en hexanos) dio el compuesto del título (16 mg, 0,053 mmol, 11 %) como un sólido blanco. MS (ESI) masa calc. para C17H24N2O3, 304,2; m/z encontrado 305,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 8 7,97 - 7,89 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,25 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,56 -4,48 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,59 -2,52 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,20 -2,14 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,65 - 1,60 (m, 1H), 1,35 (dt, J = 13,4, 3,6 Hz, 1H), 1,14 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (16 mg, 0,053 mmol) en EtOAc (0,1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,1 ml). Después de 3 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (15 mg) y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H16N2O, 204,1; m/z encontrado 205,2 [M+H]+.
Paso C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (16 mg) y al intermedio A-2 (16 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió DIPEA (69 mL, 0,40 mmol) y HATU (28 mg, 0,073 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando el método Agilent Prep X para dar el compuesto del título (6 mg). MS (ESI): masa calc. para C23H21FN4O2, 404,2; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+. 1H r Mn (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,85:0,15), rotámero principal notificado) 88,89 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,69 - 7,65 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,21 -7,14 (m, 1H), 7,07 -7,00 (m, 1H), 6,92 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 3,26 - 3,18 (m, 2H), 2,57 -2,53 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,24 -2,19 (m, 1H), 1,56 -1,51 (m, 1H), 1,34 - 1,28 (m, 1H), 1,08 - 1,02 (m, 1H).
Ejemplo 102: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona.
[0419]
Figure imgf000083_0001
Paso A: 6-(piridin-2-iloxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (150 mg, 0,70 mmol) disuelto en DMF (5 ml) se le añadió NaH (37 mg, 0,91 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 ml) y luego se agregó 2-fluoropiridina (0,10 ml, 1,13 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de calentar a 70 °C durante 7 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 % en hexanos) dio el compuesto del título (73 mg, 0,25 mmol, 36 %) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C16H22N2O3, 290,2; m/z encontrado 291,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 8 8,11 (ddd, J = 5,1, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 6,89 -6,80 (m, 1H), 6,70 (dt, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 5,29 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,61 -4,49 (m, 1H), 3,39 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 1H), 2,59 -2,50 (m, 1H), 2,26 -2,15 (m, 1H), 1,76 - 1,69 (m, 1H), 1,67 - 1,63 (m, 1H), 1,38 (dt, J = 13,3, 3,6 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (73 mg, 0,25 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. A continuación, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (68 mg) y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H14N2O, 190,1; m/z encontrado 191,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (23 mg) y al intermedio A-1 (18 mg, 0,094 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió DIPEa (0,17 mL, 0,99 mmol) y HATU (36 mg, 0,094 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (22 mg). MS (ESI): masa calc. para C20H19N5O2, 361,2; m/z encontrado, 362,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,90:0,10), rotámero principal notificado) 87,84 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 3H), 7,60 7,54 (m, 1H), 7,36 -7,28 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,82 -6,77 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,68 -2,56 (m, 1H), 2,27 -2,13 (m, 1H), 1,48 -1,31 (m, 3H).
Ejemplo 103: (6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0420]
Figure imgf000084_0001
[0421] Preparado de forma análoga al Ejemplo 102 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-3. MS (ESI): masa calc. para C20H20N6O2, 376,2; m/z encontrado, 377,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,92:0,08), rotámero principal notificado) 87,86 (s, 2H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,85 -6,79 (m, 1H), 6,74 -6,64 (m, 2H), 4,98 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,65 -2,59 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,25 -2,15 (m, 1H), 1,48 -1,33 (m, 3H).
Ejemplo 104: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0422]
Figure imgf000084_0002
[0423] Preparado de forma análoga al Ejemplo 102 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C22H19FN4O2, 390,1; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,89:0,11), rotámero principal notificado) 88,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,28 -7,24 (m, 2H), 7,09 -6,96 (m, 2H), 6,85 -6,80 (m, 1H), 6,76 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 5,10 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,26 -4,15 (m, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 2,59 -2,48 (m, 1H), 2,27 -2,15 (m, 1H), 1,45 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,32 (dt, J = 13,4, 3,6 Hz, 1H), 1,13 -1,01 (m, 1H).
Ejemplo 105: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0424]
Figure imgf000084_0003
[0425] Preparado de forma análoga al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con el intermedio A-3. MS (ESI): masa calc. para C2oHigBrN6O2, 454,1; m/z encontrado, 455,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,93:0,07), rotámero principal notificado) 87,87 (s, 2H), 7,76 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J =8,7 Hz, 1H), 4,83 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,05 - 3,94 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,66 -2,56 (m, 4H), 2,23 -2,10 (m, 1H), 1,44 - 1,33 (m, 2H), 1,32 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 106: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-N)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-N)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0426]
Figure imgf000085_0001
[0427] Preparado de manera análoga al Ejemplo 47, sustituyendo el intermedio A-6 con el intermedio A-16. MS (ESI): masa calc. para C20H17BrFNsO2, 457,1; m/z encontrado, 458,1[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,90:0,10), rotámero principal notificado) 87,87 (s, 2H), 7,85 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,07 -6,98 (m, 1H), 6,91 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 4,95 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 2,60 -2,49 (m, 1H), 2,24 -2,12 (m, 1H), 1,48 -1,41 (m, 1H), 1,31 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,21 -1,09 (m, 1H).
Ejemplo 107: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0428]
Figure imgf000085_0002
[0429] Preparado de forma análoga al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con el intermedio A-12. MS (ESI): masa calc. para C20H17BrFNsO2, 457,1; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,89:0,11), rotámero principal notificado) 87,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,71 -7,61 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 6,68 -6,58 (m, 2H), 4,91 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H)), 3,61 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,26 -2,14 (m, 1H), 1,47 - 1,25 (m, 3H).
Ejemplo 108: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0430]
Figure imgf000085_0003
[0431] Preparado de manera análoga al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con el intermedio A-10. MS (ESI): masa calc. para C20H-HBrFN5O2, 457,1; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,91:0,09), rotámero principal notificado) 8 7,84 - 7,81 (m, 2H), 7,80 (s, 2H), 7,68 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 9,0, 7,6, 2,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1,2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H)), 4,90 (dt, J = 10,2,3,4 Hz, 1H), 4,04 -4,00 (m, 1H), 3,56 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,65 -2,57 (m, 1H), 2,25 -2,13 (m, 1H), 1,50 - 1,32 (m, 2H), 1,32 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 109: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0432]
Figure imgf000086_0001
[0433] Preparado de forma análoga al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con el intermedio A-11. MS (ESI): masa calc. para C20H-HBrFN5O2, 457,1; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 87,83 (s, 2H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 7,75 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 6,76 - 6,66 (m, 2H), 4,85 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,01 -3,92 (m, 1H), 3,62 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,64 -2,58 (m, 1H), 2,24 -2,14 (m, 1H), 1,42 -1,31 (m, 2H), 1,30 -1,17 (m, 1H).
Ejemplo 110: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0434]
Figure imgf000086_0002
[0435] Preparado de manera análoga al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con el intermedio A-23. MS (ESI): masa calc. para C22H1sBrFN4O2, 468,1; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,79 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,6, 0,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 6,70 -6,64 (m, 2H), 4,93 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,09 -4,04 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,43 -3,34 (m, 1H), 2,66 -2,59 (m, 1H), 2,26 -2,15 (m, 1H), 1,46 - 1,33 (m, 2H), 1,31 -1,23 (m, 1H).
Ejemplo 111: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0436]
Figure imgf000086_0003
[0437] Preparado de forma análoga al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con el intermedio A-7. MS (ESI): masa calc. para C22H-iaBrFN4O2, 468,1; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,90:0,10), rotámero principal notificado) 88,76 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,23 (dd, J = 8 ,8, 5,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8 ,6 , 2,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,93 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,14 -4,06 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,7, 1,5 Hz, 1H), 2,69 -2,61 (m, 1H), 2,30 -2,15 (m, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 2H), 1,34 - 1,24 (m, 1H).
Ejemplo 112: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo [2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0438]
Figure imgf000087_0001
Paso A: 6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (150 mg, 0,70 mmol) disuelto en DMF (5 ml) se le añadió NaH (37 mg, 0,91 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 ml) y luego se añadió 5-cloro-2-fluoropiridina (0,11 ml, 1,13 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de calentar a 70 °C durante 7 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en hexanos) dio el compuesto del título (149 mg, 0,46 mmol, 65 %) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C16H21 ClN2O3, 324,1; m/z encontrado 325,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, solo se informa sobre los principales rotámeros) 8 8,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8 ,8 , 2,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,22 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,52 - 4,49 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 1H), 2,58 -2,54 (m, 1H), 2,23 -2,12 (m, 1H), 1,75 - 1,68 (m, 1H), 1,64 - 1,59 (m, 1H), 1,36 (dt, J = 13,4, 3,6 Hz, 1H), 1,15 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (149 mg, 0,46 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (129 mg) como un sólido incoloro y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H13ClN2O, 224,1;m/z encontrado 225,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (32 mg) y al intermedio A-1 (25 mg, 0,14 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIPEA (0,25 ml, 1,5 mmol) y HATU (51 mg, 0,135 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando el método Agilent Prep X para dar el compuesto del título (34 mg). MS (ESI): masa calc. para C20H1sClN5O2, 395,1; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,89:0,11), rotámero principal notificado) 87,85 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8 ,8 , 2,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,90 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,07 -3,97 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,65 -2,56 (m, 1H), 2,26 -2,12 (m, 1H), 1,42 -1,34 (m, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 113: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0439]
Figure imgf000088_0001
[0440] Preparado de forma análoga al Ejemplo 112 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-10. MS (ESI): masa calc. para C20H17CFN5O2, 413,1; m/z encontrado, 414,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,92:0,08), rotámero principal notificado) 87,85 - 7,79 (m, 3H), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8 ,8 , 2,7 Hz, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 1H), 3,56 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,68 -2,56 (m, 1H), 2,26 -2,13 (m, 1H), 1,47 - 1,32 (m, 2H), 1,32 - 1,22 (m, 1H).
Ejemplo 114: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2 -il)metanona.
[0441]
Figure imgf000088_0002
[0442] Preparado de forma análoga al Ejemplo 112 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C20H-igClN6O2, 410,1; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,83 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,22 -4,14 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,63 -2,58 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 -2,13 (m, 1H), 1,48 - 1,32 (m, 3H).
Ejemplo 115: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0443]
Figure imgf000088_0003
[0444] Preparado de forma análoga al Ejemplo 112 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C22H18CFN4O2, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,84:0,16), rotámero principal notificado) 88,90 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8 ,8 , 2,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,95 - 6,81 (m, 2H), 5,02 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,29 -4,20 (m, 1H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 2,59 -2,50 (m, 1H), 2,29 -2,17 (m, 1H), 1,52 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,33 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,04 -0,89 (m, 1H).
Ejemplo 116: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0445]
Figure imgf000089_0001
[0446] Preparado de forma análoga al Ejemplo 112 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-34. MS (ESI): masa calc. para C22H18CFN4O2, 424,1; m/z encontrado, 425,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,81 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,02 - 6,99 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,00 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,13 -4,06 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,34 - 3,32 (m, 1H), 2,71 -2,64 (m, 1H), 2,31 -2,22 (m, 1H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,41 (dt, J = 13,3, 3,6 Hz, 1H), 1,38 - 1,33 (m, 1H).
Ejemplo 117: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0447]
Figure imgf000089_0002
[0448] Preparado de forma análoga al Ejemplo 112 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-35. MS (ESI): masa calc. para C22H17C F 2N4O2, 442,1; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,82:0,18), rotámero principal notificado) 88,87 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 2,7, 0,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8 ,8 , 2,7 Hz, 1H), 7,24 -7,18 (m, 1H), 7,13 -7,06 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8 ,8 , 0,7 Hz, 1H), 5,06 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 3,26 - 3,20 (m, 1H), 2,61 -2,57 (m, 1H), 2,31 -2,22 (m, 1H), 1,61 -1,55 (m, 1H), 1,35 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,17 -1,09 (m, 1H). 1H enterrado bajo el pico de disolvente.
Ejemplo 118: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0449]
Figure imgf000089_0003
Paso A: 6-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (200 mg, 0,94 mmol) disuelto en DMF (3 ml) se le añadió NaH (41 mg, 1,03 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 ml) y luego se agregó 2,5-difluoropiridina (0,11 ml, 1,22 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C. Después de calentar a 60 °C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 % en hexanos) dio el compuesto del título (193 mg, 0,63 mmol, 67 %) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C16H21FN2O3, 308,2; m/z encontrado 309,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, solo se informa sobre los principales rotámeros) 87,95 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 9,0, 3.6 Hz, 1H), 5,21 (dt, J = 10,2,3,2 Hz, 1H), 4,53 - 4,50 (m, 1H), 3,39 (dt, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 9,5, 1,4 Hz, 1H), 2,58 -2,53 (m, 1H), 2,24 -2,12 (m, 1H), 1,77 - 1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,59 (m, 1H), 1,36 (dt, J = 13,4, 3.6 Hz, 1H), 1,15 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-N)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (193 mg, 0,63 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (182 mg) como un sólido blanquecino y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H13FN2O, 208,1; m/z encontrado 209,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (32 mg) y al intermedio A-1 (27 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) y HATU (48 mg, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (31 mg). MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O2, 379,1; m/z encontrado, 380,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 7,85 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,60 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,39 -7,31 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,65 -2,58 (m, 1H), 2,24 -2,13 (m, 1H), 1,44 - 1,20 (m, 3H).
Ejemplo 119: ((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2 -il)metanona.
[0450]
Figure imgf000090_0001
[0451] Preparado de forma análoga al Ejemplo 118 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN6O2, 394,2; m/z encontrado, 395,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,53 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,29 -7,22 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 9,0, 3,7 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,19 -4,15 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,63 -2,58 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 -2,13 (m, 1H), 1,47 - 1,33 (m, 3H).
Ejemplo 120: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0452]
Figure imgf000090_0002
[0453] Preparado de manera análoga al Ejemplo 118, sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C22H18F2N4O2, 408,1; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,89:0,11), rotámero principal notificado) 88,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 7,28 - 7,27 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 7,06 - 6,94 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 4,98 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 1H), 3,35 - 3,26 (m, 2H), 2,60 -2,48 (m, 1H), 2,25 -2,14 (m, 1H), 1,42 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,30 (dt, J = 13,4, 3,5 Hz, 1H), 1,00 -0,92 (m, 1H).
Ejemplo 121: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0454]
Figure imgf000091_0001
Paso A: 6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (200 mg, 0,94 mmol) disuelto en DMF (3 ml) se le añadió NaH (41 mg, 1,03 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 ml) y luego se añadió 2-cloro-5-(difluorometil)piridina (0,15 ml, 1,22 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C. Después de calentar a 60 °C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-20 % en hexanos) dio el compuesto del título (76 mg, 0,22 mmol, 24 %) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C17H22F2N2O3, 340,2; m/z encontrado 341,2 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, solo se informa sobre los principales rotámeros) 8 8,27 - 8,23 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,83 - 6,46 (m, 2H), 5,32 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,52 (m, 1H), 3,40 (dt, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 1H), 2,61 -2,55 (m, 1H), 2,26 -2,15 (m, 1H), 1,77 -1,71 (m, 1H), 1,67 -1,60 (m, 1H), 1,40 (dt, J = 13,5, 3,8 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (76 mg, 0,22 mmol) en EtOAc (4 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (74 mg) como un sólido blanquecino y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H14F2N2O, 240,1; m/z encontrado 241,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (24 mg) y al intermedio A-1 (20 mg, 0,095 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (29 mg). MS (ESI): masa calc. para C21H19F2N5O2, 411,2; m/z encontrado, 412,2 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,89:0,11), rotámero principal notificado) 87,88 - 7,85 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,77 -7,70 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,85 -6,79 (m, 2H), 6,60 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 5,00 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,66 -2,56 (m, 1H), 2,28 -2,13 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 122: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2 -il)metanona.
[0455]
Figure imgf000091_0002
[0456] Preparado de forma análoga al Ejemplo 121 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C21H20F2N6O2, 426,2; m/z encontrado, 427,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,86:0,14), rotámero principal notificado) 88,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 4,95 (dt, J = 10,4, 3,3 Hz, 1H), 4,25 -4,17 (m, 1H), 3,67 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H)), 2,68 -2,61 (m, 1H), 2,27 -2,16 (m, 4H), 1,50 - 1,40 (m, 3H).
Ejemplo 123: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0457]
Figure imgf000092_0001
[0458] Preparado de manera análoga al Ejemplo 121 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H19F3N4O2, 440,1; m/z encontrado, 441,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8 ,6 , 2,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 5,07 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,27 -4,20 (m, 1H), 3,35 -3,28 (m, 2H), 2,59 -2,51 (m, 1H), 2,25 -2,12 (m, 1H), 1,43 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,35 (dt, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 1,01 -0,89 (m, 1H).
Ejemplo 124: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0459]
Figure imgf000092_0002
Paso A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato. Al intermedio B-5 (125 mg, 0,59 mmol) disuelto en DMF (5 ml) se le añadió NaH (47 mg, 1,17 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 ml) y luego se agregó 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (0,12 ml, 0,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40 % en hexanos) dio el compuesto del título (89 mg, 0,25 mmol, 42 %) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C16H20F3N3O3, 359,2; m/z encontrado 304,0 [M+2H-fBu]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 8 8,60 (s, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 1H), 5,49 - 5,39 (m, 1H), 4,59 -4,53 (m, 1H), 3,39 (dt, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,67 -2,62 (m, 1H), 2,37 -2,22 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 3H), 1,08 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (89 mg, 0,25 mmol) en EtOAc (3 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (80 mg) como un aceite amarillo y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H12F3N3O, 259,1; m/z encontrado 260,1 [M+H]+.
Paso C: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (24 mg) y al intermedio A-10 (20 mg, 0,097 mmol) en d Mf (1 mL) se le añadió DIPEA (84 ml, 0,49 mmol) y HATU (34 mg, 0,089 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (17 mg). MS (ESI): masa calc. para C20H16F4N6O2, 448,1; m/z encontrado, 449,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,83:0,17), rotámero principal notificado) 8 8,40 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,90 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,22 -7,14 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,10 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,52 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,71 -2,63 (m, 1H), 2,35 -2,24 (m, 1H), 1,59 -1,51 (m, 1H), 1,49 (dt, J = 13,5, 3,7 Hz, 1H), 1,46 -1,21 (m, 1H).
Ejemplo 125: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0460]
Figure imgf000093_0001
[0461] Preparado de forma análoga al Ejemplo 124 sustituyendo el intermedio A-10 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C20H18F3N7O2, 445,1; m/z encontrado, 446,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,90:0,10), rotámero principal notificado) 88,28 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,08 (dt, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 4,25 -4,20 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,75 -2,67 (m, 1H), 2,36 -2,27 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,66 - 1,59 (m, 1H), 1,60 - 1,49 (m, 2H).
Ejemplo 126: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0462]
Figure imgf000093_0002
[0463] Preparado de forma análoga al Ejemplo 124 sustituyendo el intermedio A-10 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C22H17F4N5O2, 459,1; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,76:0,24), rotámero principal notificado) 8 8,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,26 - 8,23 (m, 1H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,14 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 2,63 -2,56 (m, 1H), 2,34 -2,25 (m, 1H), 1,56 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,44 (dt, J = 13,7, 3,6 Hz, 1H), 1,05 -0,91 (m, 1H).
Ejemplo 127: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0464]
Figure imgf000094_0001
[0465] Preparado de forma análoga al Ejemplo 124 sustituyendo el intermedio A-10 con el intermedio A-23. MS (ESI): masa calc. para C22H17F4N5O2, 459,1; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,80:0,20), rotámero principal notificado) 88,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 5,09 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,60 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,74 -2,65 (m, 1H), 2,35 -2,27 (m, 1H), 1,56 - 1,47 (m, 2H), 1,35 - 1,27 (m, 1H).
Ejemplo 128: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0466]
Figure imgf000094_0002
[0467] Preparado de forma análoga al Ejemplo 124 sustituyendo el intermedio A-10 con el intermedio A-7. MS (ESI): masa calc. para C22H17F4N5O2, 459,1; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,85:0,15), rotámero principal notificado) 88,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 5,11 (dt, J = 10,2,3,4 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,61 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,74 -2,66 (m, 1H), 2,36 -2,26 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 1H), 1,52 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,40 - 1,33 (m, 1H).
Ejemplo 129: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0468]
Figure imgf000094_0003
[0469] Preparado de forma análoga al Ejemplo 124 sustituyendo el intermedio A-10 con el intermedio A-6. MS (ESI): masa calc. para C22H17F4N5O2, 459,1; m/z encontrado, 460,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,74:0,26), rotámero principal notificado) 88,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,35 - 8,33 (m, 1H), 8,17 -8,12 (m, 2H), 7,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 6,70 - 6,64 (m, 1H), 5,07 (dt, J = 10,2,3,4 Hz, 1H), 4,13 - 4,10 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,72 -2,68 (m, 1H), 2,36 -2,27 (m, 1H), 1,87 -1,83 (m, 1H), 1,55 - 1,53 (m, 1H), 1,32 - 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 130: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona.
[0470]
Figure imgf000095_0001
[0471] Preparado de forma análoga al Ejemplo 124 sustituyendo el intermedio A-10 con el intermedio A-37. MS (ESI): masa calc. para C22H18F3N5O2, 441,1; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,85:0,15), rotámero principal notificado) 8 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,44 -7,33 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,08 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,58 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,73 -2,66 (m, 1H), 2,35 -2,22 (m, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 2H), 1,28 - 1,21 (m, 1H).
Ejemplo 131: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0472]
Figure imgf000095_0002
Paso A: 6-((5-metilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (106 mg, 0,497 mmol) y 2-cloro-5-metilpirimidina (93 mg, 0,72 mmol) disueltos en DMF (2 mL) se le añadió NaH (40 mg, 0,99 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral).), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla se inactivó con H2O, se diluyó con EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60 % en hexanos) dio el compuesto del título (129 mg, 0,422 mmol, 85 %) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C16H23N3O3, 305,2; m/z encontrado 306,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,68:0,32), rotámero principal notificado) 8 8,29 (s, 2H), 5,22 - 5,14 (m, 1H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 3,37 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 9,4, 1,4 Hz, 1H), 2,55 -2,51 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,17 -2,11 (m, 1H), 1,69 - 1,67 (m, 1H), 1,63 - 1,59 (m, 1H), 1,54 - 1,47 (m, 1H), 1,07 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (129 mg, 0,422 mmol) en EtOAc (2 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (147 mg) como un sólido incoloro y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H15N3O, 205,1; m/z encontrado 206,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (34 mg) y al intermedio A-1 (29 mg, 0,16 mmol) en DMF (0,8 mL) se le añadió DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) y HATU (59 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (20 mg). MS (ESI): masa calc. para C20H20N6O2, 376,2; m/z encontrado, 377,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,78:0,22), rotámero principal notificado) 88,11 (s, 2H), 7,83 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,30 -7,26 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,62 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,65 -2,60 (m, 1H), 2,24 -2,20 (m, 4H), 1,53 (dt, J = 13,5, 3,4 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 3,2 Hz, 2H).
Ejemplo 132: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0473]
Figure imgf000096_0001
[0474] Preparado de forma análoga al Ejemplo 131 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C20H21N7O2, 391,2; m/z encontrado, 392,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,74:0,26), rotámero principal notificado) 8 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,80 (s, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,38 -4,29 (m, 1H), 3,72 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,67 -2,65 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,24 -2,19 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,66 -1,61 (m, 1H), 1,57 - 1,52 (m, 1H), 1,51 -1,47 (m, 1H).
Ejemplo 133: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0475]
Figure imgf000096_0002
[0476] Preparado de forma análoga al Ejemplo 131 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C22H20FN5O2, 405,2; m/z encontrado, 406,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,75:0,25), rotámero principal notificado) 8 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,26 -7,24 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,05 -7,00 (m, 1H), 6,95 -6,91 (m, 1H), 5,00 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,31 -4,22 (m, 1H), 3,36 -3,32 (m, 2H), 2,61 -2,50 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,52 -1,41 (m, 2H), 1,12 -1,07 (m, 1H). 1H enterrado bajo el pico del agua.
Ejemplo 134: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0477]
Figure imgf000096_0003
[0478] Preparado de forma análoga al Ejemplo 131 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-47. MS (ESI): masa calc. para C22H22N6O2, 402,2; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,60:0,40), rotámero principal notificado) 88,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,28 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,88 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,45 -4,38 (m, 1H), 3,76 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 10,7, 1,4 Hz, 1H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,74 - 1,53 (m, 3H). 1H enterrado bajo solvente.
Ejemplo 135: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona
[0479]
Figure imgf000097_0001
Paso A: 6-((5-etilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Se añadió NaH (29 mg, 0,73 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O, se diluyó con EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) dio el compuesto del título (160 mg, 0,501 mmol, 89 %) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C47H25N3O3, 319,2; m/z encontrado 320,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, solo se informa sobre los principales rotámeros) 88,34 (s, 2H), 5,21 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,60 -4,55 (m, 1H), 3,40 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 9,5, 1,4 Hz, 1H), 2,61 -2,55 (m, 3H), 2,22 -2,15 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,65 -1,62 (m, 1H), 1,55 (dt, J = 13,5, 3,8 Hz, 1H), 1,25 - 1,22 (m, 3H), 1,09 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (160 mg, 0,501 mmol) en EtOAc (1,5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (148 mg) como un sólido incoloro y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H17N3O, 219,1; m/z encontrado 220,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (37 mg) y al intermedio A-1 (30 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmol) y HATU (61 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (33 mg). MS (ESI): masa calc. para C21H22N6O2, 390,2; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81:0,19), solo se notifica el rotámero principal) 88,14 - 7,16 (m, 7H), 6,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,62 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,65 -2,59 (m, 1H), 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 -2,12 (m, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,53 (dt, J = 13,3, 3,2 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 136: ((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2 -il)metanona.
[0480]
Figure imgf000097_0002
[0481] Preparado de forma análoga al Ejemplo 135 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C21H23N7O2, 405,2; m/z encontrado, 406,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,69:0,31), solo se notifica el rotámero principal) 88,08 - 8,01 (m, 3H), 7,80 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,82 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,47 -4,30 (m, 1H), 3,73 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,70 -2,65 (m, 1H), 2,55 -2,45 (m, 2H), 2,27 -2,16 (m, 4H), 1,65 (dt, J = 13,3, 3,7 Hz, 1H), 1,64 - 1,47 (m, 2H), 1,27 -1,18 (m, 3H).
Ejemplo 137: ((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1 ]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0482]
Figure imgf000098_0001
[0483] Preparado de forma análoga al Ejemplo 135 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H22FN5O2, 419,2; m/z encontrado, 420,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,78:0,22), solo se informó sobre los principales rotámeros) 8 8,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,20 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,01 -6,97 (m, 1H), 6,94 -6,89 (m, 1H), 5,00 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,31 -4,22 (m, 1H), 3,37 -3,29 (m, 2H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 3H), 2,25 -2,16 (m, 1H), 1,53 - 1,44 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,15 -1,06 (m, 1H). 1H enterrado bajo solvente.
Ejemplo 138: ((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-3-(pirimidina-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0484]
Figure imgf000098_0002
[0485] Preparado de forma análoga al Ejemplo 135 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-41. MS (ESI): masa calc. para C23H24N6O2, 416,2; m/z encontrado, 417,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,63:0,37), solo se informa sobre los principales rotámeros) 88,74 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,17 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,81 (dt, J = 10,4, 3,4 Hz, 1H), 4,51 -4,46 (m, 1H), 3,80 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 10,6, 1,4 Hz, 1H), 2,72 -2,66 (m, 1H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 -2,17 (m, 4H), 1,67 (dt, J = 13,3, 3,7 Hz, 1H), 1,61 -1,54 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,7 Hz, 3H).
Ejemplo 139: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0486]
Figure imgf000098_0003
Paso A: 6-((6-(tifluorometil)piridazin-3-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (106 mg, 0,457 mmol) y 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina (120 mg, 0,66 mmol) disueltos en DMF (2 mL) se añadió NaH (40 mg, 0,99 mmol, dispersión al 60 %). en aceite mineral), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) dio el compuesto del título (189 mg) como un sólido blanquecino. MS (ESI) masa calc. para C16H20F3N3O3, 359,2; m/z encontrado 304,1 [M+2H-tBu]+. 1H RMN (500 m Hz , cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,74:0,26), rotámero principal notificado) 87,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,59 (dt, J = 10,1, 3,1 Hz, 1H), 4,76 - 4,67 (m, 1H), 3,43 (dt, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,23 - 3,17 (m, 1H), 2,64 -2,60 (m, 1H), 2,34 -2,26 (m, 1H), 1,81 -1,76 (m, 1H), 1,68 - 1,65 (m, 1H), 1,50 - 1,45 (m, 1H), 1,10 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (189 mg, 0,53 mmol) en EtOAc (2 mL) se le añadió Hcl 4 M en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (146 mg) como un sólido blanquecino y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H12F3N3O, 259,1; m/z encontrado 260,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (34 mg) y al intermedio A-1 (24 mg, 0,126 mmol) en DMF (0,5 mL) se le añadió DIPEa (0,1 mL, 0,58 mmol) y HATU (48 mg, 0,126 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis de la mezcla de reacción mostró material de partida sin reaccionar y se añadió intermedio A-1 adicional (10 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se sometieron directamente a purificación utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (33 mg). MS (ESI): masa calc. para C20H17F3N6O2, 430,1; m/z encontrado, 431,2 [M+H]+. La CLAr analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,08 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 140: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazina-3-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0487]
Figure imgf000099_0001
[0488] Preparado de forma análoga al Ejemplo 139 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C20H18F3N7O2, 445,1; m/z encontrado, 446,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,82:0,18), rotámero principal notificado) 88,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,2, 0,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,31 (dt, J =10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,46 -4,41 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,73 -2,68 (m, 1H), 2,37 -2,28 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,63 -1,58 (m, 1H), 1,57 - 1,49 (m, 2H).
Ejemplo 141: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0489]
Figure imgf000099_0002
[0490] Preparado de forma análoga al Ejemplo 139 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C22H17F4N5O2, 459,1; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,78:0,22), rotámero principal notificado) 58,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,2, 0,7 Hz, 1H), 7,12 -7,09 (m, 1H), 7,09 -7,04 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,39 (dt, J = 9,9, 3,3 Hz, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 3,32 (dd, J = 11,0, 1,3 Hz, 1H), 2,66 -2,57 (m, 1H), 2,41 -2,33 (m, 1H), 1,53 - 1,48 (m, 1H), 1,38 (dt, J = 13,7, 3,6 Hz, 1H), 1,20 -1,10 (m, 1H).
Ejemplo 142: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oxi)-2-azabicido[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0491]
Figure imgf000100_0001
[0492] Preparado de forma análoga al Ejemplo 139 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-41. MS (ESI): masa calc. para C22H19F3N6O2, 456,2; m/z encontrado, 457,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,78:0,22), rotámero principal notificado) 58,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,34 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,42 (m, 1H), 3,75 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 2,75 -2,70 (m, 1H), 2,38 -2,28 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,58 -1,51 (m, 3H).
Ejemplo 143: (6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0493]
Figure imgf000100_0002
[0494] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-3. MS (ESI): masa calc. para C21H20F3N7O, 443,2; m/z encontrado, 444,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 5,80 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 144: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0495]
Figure imgf000100_0003
[0496] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-16. MS (ESI): masa calc. para C21H18F4N6O, 446,1; m/z encontrado, 447,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 88,00 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,23 -7,16 (m, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,64 - 6,53 (m, 1H), 4,15 - 3,93 (m, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 2H), 2,56 -2,50 (m, 1H), 2,28 -2,14 (m, 1H), 1,55 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,29 - 1,09 (m, 2H).
Ejemplo 145: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0497]
Figure imgf000101_0001
[0498] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-12. MS (ESI): masa calc. para C21H18F4N6O, 446,1; m/z encontrado, 447,1 [M+H]+. CLAR analítica con una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 2 min y luego mantener el 100 % de ACN durante 2 min, a un caudal de 2,5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Tr = 2,05 min a 254 nm.
Ejemplo 146: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0499]
Figure imgf000101_0002
[0500] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-11. MS (ESI): masa calc. para C21H18F4N6O, 446,1; m/z encontrado, 447,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 87,98 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 6,66 - 6,56 (m, 1H), 6,49 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,88 - 3,82 (m, 1H), 3,49 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,34 - 3,32 (m, 1H), 2,63 -2,55 (m, 1H), 2,27 -2,15 (m, 1H), 1,44 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,32 - 1,19(m, 2H).
Ejemplo 147: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0501]
Figure imgf000101_0003
[0502] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-6. MS (ESI): masa calc. para C23H19F4N5O, 457,2; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 88,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,83 7,73 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 6,66 - 6,59 (m, 1H), 6,58 - 6,53 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 2H), 3,55 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,35 - 3,32 (m, 1H), 2,64 -2,58 (m, 1H), 2,26 -2,16 (m, 1H), 1,44 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,33 - 1,26 (m, 1H), 1,19 -1,13 (m, 1H).
Ejemplo 148: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2.2.1]heptan-2-il)metanona.
[0503]
Figure imgf000102_0001
[0504] Preparado de manera análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-37. MS (ESI): masa calc. para C23H20F3N5O, 439,2; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91:0,09), rotámero principal notificado) 88,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 1H), 6,87 -6,76 (m, 1H), 6,66 -6,49 (m, 1H), 4,08 -3,92 (m, 1H), 3,52 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 2,66 -2,59 (m, 1H), 2,30 -2,19 (m, 1H), 1,54 - 1,45 (m, 1h ), 1,35 -1,19 (m, 3h ). 1H enterrado bajo el pico de disolvente.
Ejemplo 149: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0505]
Figure imgf000102_0002
[0506] Preparado de manera análoga al Ejemplo 53, sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-47. MS (ESI): masa calc. para C23H21F3N6O, 454,2; m/z encontrado, 455,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89:0,11), solo se notificó el rotámero principal) 88,82 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,41 - 8,37 (m, 1H), 8,33 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz, 1H), 8,26 - 8,22 (m, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,32 -4,28 (m, 1H), 4,22 -4,11 (m, 1H), 3,72 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,83 -2,72 (m, 1H), 2,46 -2,36 (m, 4H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,20 (dt, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 150:(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0507]
Figure imgf000102_0003
[0508] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-41. MS (ESI): masa calc. para C23H21F3N6O, 454,2; m/z encontrado, 455,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91:0,09), solo se informó sobre los principales rotámeros) 58,79 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,26 -4,21 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,73 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,82 -2,73 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,51 -2,37 (m, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,20 (dt, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 151: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0509]
Figure imgf000103_0001
[0510] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-46. MS (ESI): masa calc. para C23H21F3N6O, 454,2; m/z encontrado, 455,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 5,33 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 152: (4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0511]
Figure imgf000103_0002
[0512] Preparado de manera análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-51. MS (ESI): masa calc. para C22H19F4N5O2, 461,1; m/z encontrado, 462,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, notificado el principal rotámero) 57,84 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 5,3 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,62 - 6,47 (m, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 2H), 3,61 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,41 -3,35 (m, 1H), 2,76 -2,67 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,34 -2,23 (m, 1H), 1,74 - 1,60 (m, 2H), 1,35 -1,26 (m, 1H).
Ejemplo 153: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0513]
Figure imgf000103_0003
[0514] Al compuesto del título del ejemplo 53 (10 mg, 0,023 mmol) disuelto en DMF (0,5 mL) se le añadió NaOfBu (2,5 mg, 0,026 mmol). Después de 5 minutos, Mel (1,5 μL, 0,025 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se llevó a cabo utilizando el método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (3 mg) como un sólido marrón. MS (ESI): masa calc. para C22H21F3N6O, 442,2; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91:0,09), rotámero principal notificado) 88,06 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz), 1H), 4,58 - 4,46 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,69 (s, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,27 -1,17 (m, 1H).
Ejemplo 154: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0515]
Figure imgf000104_0001
[0516] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-16 seguido de la Paso De alquilación del Ejemplo 153. MS (ESI): masa calc. para C22H20F4N6O, 460,2; m/z encontrado, 461,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,86:0,14), rotámero principal notificado) 87,98 (s, 3H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1,2,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 6,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,59 -6,50 (m, 1H), 4,49 -4,40 (m, 1H), 3,99 -3,93 (m, 1H), 3,51 (dt, J = 11,4, 3,0 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 11,4, 1,6 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,69 (s, 1H), 2,08 - 1,93 (m, 2H), 1,46 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,19 -1,12 (m, 1H).
Ejemplo 155: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0517]
Figure imgf000104_0002
[0518] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-10 seguido de la Paso De alquilación del Ejemplo 153. MS (ESl): masa calc. para C22H20F4N6O, 460,2; m/z encontrado, 461,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93:0,07), rotámero principal notificado) 8 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,79 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 7,07 -6,99 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 8,1, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,52 - 4,44 (m, 1H), 3,92 - 3,87 (m, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,70 -2,65 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,52 - 1,45 (m, 1H), 1,19 -1,11 (m, 1H).
Ejemplo 156: ((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2 -il)piridin-2 -il)metanona.
[0519]
Figure imgf000104_0003
[0520] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40 seguido de la Paso De alquilación del Ejemplo 153. MS (e S i): masa calc. para C22H22F3N7O, 457,2; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93:0,07), rotámero principal notificado) 8 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,72 -4,63 (m, 1H), 3,95 -3,87 (m, 1H), 3,54 (dt, J = 11,4, 3,1 Hz, 1H), 3,51 -3,42 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,77 -2,69 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,11 -1,99 (m, 1H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,47 - 1,38 (m, 1H).
Ejemplo 157: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0521]
Figure imgf000105_0001
[0522] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2 seguido de la Paso De alquilación del Ejemplo 153. MS (ESI): masa calc. para C24H21F4N5O, 471,2; m/z encontrado, 472,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,90:0,10), rotámero principal notificado) 8 8,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,20 - 8,12 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 -7,00 (m, 1H), 6,87 -6,80 (m, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 2H), 4,62 -4,53 (m, 1H), 4,15 -4,08 (m, 1H), 3,36 (dd, J = 11,5, 1,6 Hz, 1H), 3,20 (dt, J = 11,5, 3,2 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,66 -2,57 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,90 (dt, J = 13,8, 3,7 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 0,95 -0,87 (m, 1H).
Ejemplo 158: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0523]
Figure imgf000105_0002
[0524] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53, sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-7 seguido de la Paso De alquilación del Ejemplo 153. MS (ESl): masa calc. para C24H21F4N5O, 471,2; m/z encontrado, 472,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91:0,09), rotámero principal notificado) 88,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,15 (dd, J = 8 ,8 , 5,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 8 ,8 , 8,1, 2,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 4,55 -4,45 (m, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 3,51 (dt, J = 11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,75 -2,67 (m, 1H), 2,10 -2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,49 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,19 -1,09 (m, 1H).
Ejemplo 159: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0525]
Figure imgf000106_0001
[0526] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-6 seguido de la Paso De alquilación del Ejemplo 153. MS (e S i): masa calc. para C24H21F4N5O, 471,2; m/z encontrado, 472,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85:0,15), rotámero principal notificado) 88,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 6,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,63 - 6,58 (m, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,55 (dt, J = 11,3, 3,0 Hz, 1H), 3,46 -3,41 (m, 1H), 3,11 -3,09 (m, 3H), 2,72 -2,68 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,48 -1,42 (m, 1H), 1,07 - 1,02 (m, 1H).
Ejemplo 160: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0527]
Figure imgf000106_0002
[0528] Al compuesto del título del Ejemplo 66 (38 mg, 0,066 mmol) disuelto en DMF (1,3 ml) se le añadió NaOfBu (7 mg, 0,072 mmol). Después de 5 minutos, se añadió EtI (5,5 ml, 0,069 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró que todavía quedaba material de partida (Ejemplo 66 ). Se añadieron al matraz de reacción NaH (5 mg, 0,13 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) y EtI adicional (5,5 ml, 0,069 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtoAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando el Método Agilent Prep X para dar el compuesto del título (16 mg) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C25H23F4N5O, 485,2; m/z encontrado, 486,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93:0,07), rotámero principal notificado) 88,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,03 -6,96 (m, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 2H), 4,48 -4,39 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,88 - 3,75 (m, 1H), 3,36 -3,32 (m, 2H), 3,16 (dt, J = 11,4, 3,2 Hz, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,14 -2,05 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 -0,79 (m, 1H).
Ejemplo 161: ((1S,4S,6R)-6-((ciclopropilmetil)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2 -il)fenil)metanona.
[0529]
Figure imgf000106_0003
[0530] Al compuesto del título del Ejemplo 66 (30 mg, 0,053 mmol) disuelto en DMF (1 ml) se le añadió NaH (6 mg, 0,16 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 10 minutos, se añadió (bromometil)ciclopropano (10 μL, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando el Método Gilson Prep X para dar el compuesto del título (19 mg) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C27H25F4N5O, 511,2; m/z encontrado, 512,3 [M+H]+. 1 HNMR (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93:0,07), rotámero principal notificado) 88,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,02 -6,95 (m, 1H), 6,85 -6,78 (m, 1H), 6,75 (d, J = 9,1 Hz), 1H), 6,68 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 4,51 -4,41 (m, 1H), 4,20 -4,10 (m, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 2,63 -2,58 (m, 1H), 2,19 -2,08 (m, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,57 -1,51 (m, 1H), 1,29 (s, 1H), 0,99 -0,90 (m, 1H), 0,86 -0,77 (m, 1H), 0,62 -0,49 (m, 2H), 0,49 - 0,42 (m, 1H), 0,37 - 0,28 (m, 1H).
Ejemplo 162: N-((1S,4R,6R)-2-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-il)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida.
[0531]
Figure imgf000107_0001
[0532] Se añadió Ac 2 O (0,1 ml, 1,05 mmol) al compuesto del título del Ejemplo 66 (30 mg, 0,053 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante la noche. A continuación, la mezcla se concentró y el concentrado se purificó directamente utilizando Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C25H21F4N5O2, 499,2; m/z encontrado, 500,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,79:0,21), rotámero principal notificado) 89,02 - 8,98 (m, 1H), 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 8,1,2,5 Hz, 1H), 7,64 -7,46 (m, 4H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 4,55 -4,48 (m, 1H), 4,38 -4,33 (m, 1H), 3,08 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,52 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 0,96 - 0,90 (m, 1H), 0,69 - 0,61 (m, 1H).
Ejemplo 163: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((2-metoxietil)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0533]
Figure imgf000107_0002
[0534] Al compuesto del título del Ejemplo 66 (43 mg, 0,094 mmol) disuelto en DMF (2 mL) se le añadió NaH (19 mg, 0,47 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 10 minutos, se añadió éter metílico de 2-cloroetilo (26 μL, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró que todavía quedaba material de partida (Ejemplo 66). Se añadieron al matraz de reacción NaH (19 mg, 0,47 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) y éter metílico de 2-cloroetilo adicional (26 μL, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó utilizando Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (10 mg) como un sólido blanquecino. MS (ESI): masa calc. para C26 H25F4N5O2, 515,2; m/z encontrado, 516,2 [M+H]+. 1 HNMR (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,92:0,08), rotámero principal notificado) 88,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,03 -6,96 (m, 1H), 6,84 - 6,77 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,9 Hz), 1H), 6,71 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,04 -3,90 (m, 1H), 3,61 - 3,43 (m, 3H), 3,38 - 3,32 (m, 3H), 3,16 (dt, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 2,65 -2,56 (m, 1H), 2,14 -2,02 (m, 1H), 1,91 -1,82 (m, 1H), 1,54 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 0,83 (d, J = 10,3 Hz, 1H). 1H enterrado bajo el pico de disolvente.
Ejemplo 164: (2-metil-4-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0535]
Figure imgf000108_0001
Ejemplo 165: (6-metil-4-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2 -il)metanona.
[0536]
Figure imgf000108_0002
Ejemplo 166: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0537]
Figure imgf000108_0003
Paso A: 6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S,6R)-terc-butilo. A un vial de microondas que contenía 5-bromo-2-yodopiridina (669 mg, 2,36 mmol) y THF desgasificado (12 ml) se le añadió NaOfBu (453 mg, 4,71 mmol), Xantphos (98 mg, 0,17 mmol) y Pd 2 (dba) 3 (86 mg, 0,094 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 10 minutos y luego se añadió el intermedio B-10 (500 mg, 2,36 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo crudo se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (91 mg). El lavado adicional de la columna con MeOH al 0-10 % (con NH3 2 M al 10 %) en DCM dio (1S,4R,6R)-N-(5-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina (483 mg). (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato: MS (ESI) masa calc. para C-i6H22BrNaO2, 367,1; m/z encontrado 370,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, m etano l^) 87,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,46 -4,41 (m, 1H), 4,12 -4,05 (m, 1H), 3,29 -3,27 (m, 1H), 3,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,57 -2,51 (m, 1H), 2,27 -2,18 (m, 1H), 1,70 - 1,67 (m, 2H), 1,18 -1,09 (m, 10H). (1S,4R,6R)-N-(5-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina: 1H RMN (500 MHz, m etano l^) 8 8,11 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,9, 0,7 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 3,1, 2,0 Hz, 1H), 4,14 -4,10 (m, 1H), 3,21 (dt, J = 10,9, 3,4 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 10,9, 1,8 Hz, 1H), 2,74 -2,70 (m, 1H), 2,39 -2,29 (m, 1H), 2,05 -2,02 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,38 (dt, J = 13,4, 3,5 Hz, 1H).
Paso B: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. A (1S,4R,6R)-N-(5-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina del Paso A (70 mg, 0,26 mmol) e intermedio A-1 (63 mg, 0,33 mmol) en DMF (2 mL) se añadieron DIPEA (0,27 mL, 1,57 mmol) y HATU (109 mg, 0,29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se sometieron a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (42 mg) como un polvo blanquecino. MS (ESI): masa calc. para C20H-igBrN6O, 438,1; m/z encontrado, 439,0 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, metanold 4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 87,94 (s, 2H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,40 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,50 -3,41 (m, 1H), 3,28 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,26 -2,15 (m, 1H), 1,53 - 1,38 (m, 1H), 1,35 - 1,24 (m, 1H), 1,23 -1,14 (m, 1H).
Ejemplo 167: ((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0538]
Figure imgf000109_0001
[0539] Preparado de forma análoga al Ejemplo 166 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C22H19BrFNsO, 467,1; m/z encontrado, 470,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81:0,19), rotámero principal notificado) 88,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 3H), 6,70 - 6,62 (m, 1H), 6,47 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 3,87 -3,78 (m, 1H), 3,53 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 2,62 -2,55 (m, 1H), 2,24 -2,14 (m, 1H), 1,44 - 1,39 (m, 1H), 1,29 - 1,18 (m, 1H), 1,16 -1,11 (m, 1H). 1H enterrado bajo el pico del disolvente
Ejemplo 168: ((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0540]
Figure imgf000109_0002
[0541] Preparado de forma análoga al Ejemplo 166 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-6. MS (ESI): masa calc. para C22H19BrFNsO, 467,1; m/z encontrado, 468,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,92:0,08), rotámero principal notificado) 88,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,01 - 3,91 (m, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,27 -2,15 (m, 1H), 1,52 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,22 -1,13 (m, 1H), 1,06 (d, J = 10,2 Hz, 1H).
Ejemplo 169: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0542]
Figure imgf000109_0003
Paso A: 6-((5-doropiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1 ]heptano-2-carboxilato de (1S,4S,6R)-terc-butilo. A un vial de microondas que contenía tolueno desgasificado (3 mL) se le añadió Pd(OAc)2 (6 mg, 0,028 mmol) y BINAP racémico (17 mg, 0,028 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. A continuación, se agregaron 2-bromo-5-cloropiridina (90 mg, 0,47 mmol), el intermedio B-10 (109 mg) y tercbutóxido de sodio (63 mg, 0,66 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo bruto se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10 % (con NH32 N al 10 %) en DCM) para dar el compuesto del título del paso A. MS (ESI) masa calc. para C16H22CIN3O2, 323,1; m/z encontrado 324,1 [M+H]+. 1H Rm N (500 MHz, metanol-d4) 8 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 3,30 -3,27 (m, 1H), 3,09 -3,05 (m, 1H), 2,57 -2,50 (m, 1H), 2,28 -2,17 (m, 1H), 1,70 - 1,67 (m, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,12 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (252 mg, 0,701 mmol) en EtOAc (9 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,9 ml). Después de 1 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (231 mg, 90 % de pureza), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H14CIN3, 223,1; m/z encontrado 224,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (40 mg) y al intermedio A-1 (28 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió DIPEA (0,2 mL, 1,2 mmol) y HATU (56 mg, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (30 mg). MS (ESI): masa calc. para C20H19CIN6O, 394,1; m/z encontrado, 395,2 [M+H]+. La CLAr analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,25 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 170: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0543]
Figure imgf000110_0001
[0544] Preparado de forma análoga al Ejemplo 169 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C22H19CIFN5O, 423,1; m/z encontrado, 424,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,84:0,16), rotámero principal notificado) 8 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,24 -4,13 (m, 1H), 3,46 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 2,68 -2,61 (m, 1H), 2,42 -2,27 (m, 1H), 1,71 -1,66 (m, 1H), 1,58 - 1,52 (m, 1H), 1,09 - 0,99 (m, 1H).
Ejemplo 171: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0545]
Figure imgf000110_0002
[0546] Preparado de forma análoga al Ejemplo 169 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-23. MS (ESI): masa calc. para C22H1gClFN5O, 423,1; m/z encontrado, 424,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, notificado el rotámero principal) 88,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 10,1,2,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 6,98 -6,92 (m, 1H), 6,64 -6,56 (m, 1H), 6,51 -6,43 (m, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,91 -3,86 (m, 1H), 3,52 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,30 -3,28 (m, 1H), 2,63 -2,58 (m, 1H), 2,27 -2,17 (m, 1H), 1,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,33 - 1,26 (m, 1H), 1,24 -1,17 (m, 1H).
Ejemplo 172: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0547]
Figure imgf000111_0001
[0548] Preparado de forma análoga al Ejemplo 169 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-7. MS (ESI): masa calc. para C22H19ClFN5O, 423,1; m/z encontrado, 424,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91:0,09), rotámero principal notificado) 88,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,19 (dd, J = 8 ,8 , 5,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,08 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,72 - 6,64 (m, 1H), 6,50 - 6,42 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,50 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,28 (m, 1H), 2,62 -2,58 (m, 1H), 2,26 -2,18 (m, 1H), 1,46 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,28 -1,17 (m, 2H).
Ejemplo 173: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0549]
Figure imgf000111_0002
Paso A: 6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S,6R)-terc-butilo. A un vial de microondas que contenía tolueno desgasificado (6 mL) se le añadió Pd(OAc)2 (25 mg, 0,038 mmol) y BINAP racémico (27 mg, 0,043 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. A continuación, se agregaron 2-cloro-5-(difluorometil)piridina (70 ml, 0,59 mmol), el intermedio B-10 (137 mg) y terc-butóxido de sodio (81 mg, 0,82 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo bruto se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (71 mg, 0,21 mmol, 36 %). MS (ESI) masa calc. para C17H23F2N3O2, 339,2; m/z encontrado 340,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88,12 - 8,07 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 8 ,6 , 2,3 Hz, 1H), 6,80 - 6,49 (m, 2H), 4,49 - 4,44 (m, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 3,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,59 -2,54 (m, 1H), 2,31 -2,18 (m, 1H), 1,74 - 1,68 (m, 2H), 1,22 -1,16 (m, 1H), 1,09 (s, 9H).
1 H enterrado bajo el pico de disolvente.
Paso B: (1S,4R,6R)-N-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (71 mg, 0,21 mmol) en EtOAc (3 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,3 ml). Después de 1 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (65 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H15F2N3, 239,1; m/z encontrado 240,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-2 azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (33 mg) y al intermedio A-1 (24 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,5 mL) se le añadió DIPEA (0,11 mL, 0,63 mmol) y HATU (44 mg, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los compuestos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a la purificación mediante Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (27 mg). MS (ESI): masa calc. para C21H20F2N6O, 410,2; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. CLAR analítica con una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de ACN al 10-100 % en NH4OH20IT1M durante 2 min y luego mantener el ACN al 100 % durante 2 min, con un caudal de 2,5 ml /min (Temperatura = 45 °C). Tr = 1,83 y 2,03 min (rotámeros principales) a 254 nm.
Ejemplo 174: ((1S,4S,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0550]
Figure imgf000112_0001
[0551] Preparado de forma análoga al Ejemplo 173 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H20F3N5O, 439,2; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,92:0,08), rotámero principal notificado) 88,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10 -7,02 (m, 1H), 6,91 -6,82 (m, 1H), 6,82 -6,51 (m, 3H), 4,20 -4,13 (m, 1H), 4,11 - 4,01 (m, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 2,58 -2,51 (m, 1H), 2,29 -2,18 (m, 1H), 1,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,25 - 1,17 (m, 1H), 1,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
Ejemplo 175: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metoxipiridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0552]
Figure imgf000112_0002
Paso A: 6-((5-metoxipiridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S,6R)-terc-butilo. A un vial de microondas que contenía tolueno desgasificado (4 mL) se le añadió Pd(OAc)2 (9 mg, 0,038 mmol) y BINAP racémico (24 mg, 0,038 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. A continuación, se agregaron 2-cloro-5-metoxipiridina (75 ml, 0,63 mmol), el intermedio B-10 (148 mg, 0,695 mmol) y terc-butóxido de sodio (85 mg, 0,89 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo crudo se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (0-10 % de MeOH (con 10 % de NH32 N) en DCM) para dar el compuesto del título del paso A (158 mg, 0,49 mmol, 90 % pureza, 70 % MS (ESI) masa calc. para C47H25N3O3, 319,2; m/z encontrado 320,3 [M+H]+. 1 HNMR (500 MHz, metanol-d4) 87,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,44 - 4,40 (m, 1H), 4,09 -4,01 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,30 -3,26 (m, 1H), 3,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,57 -2,49 (m, 1H), 2,30 -2,19 (m, 1H), 1,71 -1,67 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 1H), 1,11 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-N-(5-metoxipiridin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (176 mg, 0,49 mmol, 90 % de pureza) en EtOAc (6 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,6 ml). Después de 3 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (150 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H17N3O, 219,1; m/z encontrado 220,2 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metoxipiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (30 mg) y al intermedio A-1 (21 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió DIPEA (0,10 mL, 0,55 mmol) y HATU (39 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación a través del Método Gilson Prep X para dar el compuesto del título (17 mg). MS (ESI): masa calc. para C21H22N6O2, 390,2; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87:0,13), rotámero principal notificado) 87,93 (s, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 -7,10 (m, 1H), 7,02 -6,92 (m, 1H), 6,85 -6,69 (m, 1H), 6,57 -6,38 (m, 1H), 3,93 - 3,80 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,49 - 3,41 (m, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,27 -2,16 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 1H), 1,41 -1,26 (m, 1H), 1,20 -1,12 (m, 1H).
Ejemplo 176: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metoxipiridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0553]
Figure imgf000113_0001
[0554] Preparado de forma análoga al Ejemplo 175 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H22FN5O2, 419,2; m/z encontrado, 420,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 8,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,15 -7,10 (m, 1H), 7,11 -7,07 (m, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,18 -4,11 (m, 1H), 3,98 -3,92 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,23 (t, J = 3,0 Hz), 1H), 3,22 -3,20 (m, 1H), 2,55 -2,50 (m, 1H), 2,29 -2,19 (m, 1H), 1,57 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,22 -1,16 (m, 1H), 1,16 -1,11 (m, 1H).
Ejemplo 177: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0555]
Figure imgf000113_0002
Paso A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contenía el intermedio B-10 (170 mg, 0,801 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (176 mg, 0,961 mmol) y Et3N (0,17 ml)., 1,20 mmol), y la mezcla de reacción se selló y calentó a 90 °C en la mesa de trabajo durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (322 mg). MS (ESI) masa calc. para C17H21F4N3O2; 375,16, m/z encontrado 376,0 [M+H]+. 1H Rm N (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 88,15 (s, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 5,37 - 5,23 (m, 1H), 4,42 -4,34 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,64 -2,60 (m, 1H), 2,42 -2,31 (m, 1H), 1,69 - 1,63 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,10 -1,04 (m, 1H).
Paso B: (1S,4R,6R)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (322 mg) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (327 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H13F4N3, 275,1; m/z encontrado 276,0 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (40 mg) y al intermedio A-1 (24 mg, 0,126 mmol) en DMF (0,5 mL) se le añadió D iPeA (0,1 mL, 0,58 mmol) y HATU (48 mg, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación a través del método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (26 mg). MS (ESI): masa calc. para C21H18F4N6O, 446,1; m/z encontrado, 447,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87:0,13), rotámero principal notificado) 8 7,95 (s, 2H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 - 7,44 (m, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,83-6,72 (m, 1H), 4,11 -4,03 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,50 -3,33 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,51-1,41 (m, 2H), 1,29-1,18 (m, 1H). La ClAr analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,81 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 178: ((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0556]
Figure imgf000114_0001
[0557] Preparado de forma análoga al Ejemplo 177 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C21H19F4N7O, 461,2; m/z encontrado, 462,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 11,1, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 3,56 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,72 -2,67 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,35 -2,27 (m, 1H), 1,65 -1,61 (m, 2H), 1,44 - 1,38 (m, 1H).
Ejemplo 179: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0558]
Figure imgf000114_0002
[0559] Preparado de forma análoga al Ejemplo 177 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H18F5N5O, 475,1; m/z encontrado, 476,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,90 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,52 -7,46 (m, 2H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 6,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 3,33 -3,32 (m, 1H), 3,19 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,57 -2,49 (m, 1H), 2,23 -2,13 (m, 1H), 1,52 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,45 - 1,36 (m, 1H), 0,93 (d, J = 10,1 Hz, 1H).
Ejemplo 180: ((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2 -il)fenil)metanona.
[0560]
Figure imgf000115_0001
[0561] Preparado de forma análoga al Ejemplo 177 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-34. MS (ESI): masa calc. para C23H18F5N5O, 475,1; m/z encontrado, 476,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 8,81 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,70 -7,63 (m, 1H), 7,62 -7,42 (m, 1H), 7,32 -7,22 (m, 1H), 7,01 -6,90 (m, 1H), 6,90 -6,79 (m, 1H), 4 ,16-4,08 (m, 1H), 4,07 -3,95 (m, 1H), 3,53 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 2,68 -2,63 (m, 1H), 2,26 -2,16 (m, 1H), 1,58 -1,51 (m, 1H), 1,51 - 1,45 (m, 1H), 1,38 - 1,28 (m, 1H).
Ejemplo 181: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2 -il)metanona.
[0562]
Figure imgf000115_0002
Paso A: 6-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo. A un vial de microondas que contenía el intermedio B-10 (183 mg, 0,862 mmol) en MeCN (2 mL) se le añadió 2-clorobenzoxazol (0,12 mL, 1,03 mmol) y Et3N (0,18 mL, 1,29 mmol) y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C en la mesa de trabajo durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (199 mg, 0,604 mmol, 70 %) MS (ESI) masa calc. para C18H23N3O3; 329,2 m/z encontrado 330,2 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 8 7,40-7,34 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 5,88-5,78 y 5,29-5,19 (dos m, 1H), 4,51-4,43 (m, 1H), 4,33-4,19 (m, 1H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,46-2,31 (m, 1H), 1,80 - 0,99 (serie de m, 12H).
Paso B: N-((1S,4R)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-il)benzo[d]oxazol-2-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (199 mg, 0,604 mmol) en EtOAc (1,5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 mL). Después de 1 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (194 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C13H15N3O, 229,1; m/z encontrado 230,1 [M+H]+.
Paso C: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (40 mg) y al intermedio A-40 (30 mg, 0,15 mmol) en Se añadió Dm F (1 ml) DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol) y HATU (55 mg, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación a través del Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (24 mg). MS (ESI): masa calc. para C22H21N7O2, 415,2; m/z encontrado, 416,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanold4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81:0,19), rotámero principal notificado) 88,12 - 8,05 (m, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,26 -7,21 (m, 1H), 7,16 -7,08 (m, 3H), 7,08 -7,01 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,98 -3,88 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,76 -2,68 (m, 1H), 2,40 -2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,68 - 1,60 (m, 2H), 1,40 - 1,33 (m, 1H).
Ejemplo 182: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0563]
Figure imgf000116_0001
[0564] Preparado de manera análoga al Ejemplo 181 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-16. MS (ESI): masa calc. para C22H19FN6O2, 418,2; m/z encontrado, 419,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93:0,07), rotámero principal notificado) 88,00 (s, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,2o - 7,16 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,49 -6,37 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,27 -3,22 (m, 1H), 2,60 -2,54 (m, 1H), 2,31 -2,21 (m, 1H), 1,59 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,32 -1,19 (m, 2H).
Ejemplo 183: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0565]
Figure imgf000116_0002
[0566] Preparado de manera análoga al Ejemplo 181 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C24H20FN5O2, 429,2; m/z encontrado, 430,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93:0,07), rotámero principal informado) 88,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz), 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,06 (m, 3H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 -6,79 (m, 1H), 6,62 - 6,49 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,05 -3,97 (m, 1H), 3,29 -3,28 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 2,67 -2,56 (m, 1H), 2,37 -2,25 (m, 1H), 1,63 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,35 - 1,23 (m, 2H).
Ejemplo 184: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(p-tolilamino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il) metanona
[0567]
Figure imgf000116_0003
Paso A: 6-(p-tolilamino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo. A un vial de microondas que contenía dioxano desgasificado (2 mL), intermedio B-10 (60 mg, 0,28 mmol) y 4-bromotolueno (73 mg, 0,42 mmol) se añadió BrettPhos Palladacycle (11 mg, 0,014 mmol), BrettPhos (8 mg, 0,014 mmol) y terc-butóxido de sodio (33 mg, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C en la mesa de trabajo durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo bruto se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (68 mg, 0,22 mmol, 80 % MS (ESI) masa calc. para C18H26N2O2, 302,2; m/z encontrado 303,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, notificado el rotámero principal) 86,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,86 - 3,73 (m, 1H), 3,27 (dt, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,52 -2,48 (m, 1H), 2,28 -2,21 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,74 - 1,40 (m, 3H), 1,08 (s, 9H).
Paso B: (1S,4R)-N-(p-tolil)-2-azabicido[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (68 mg, 0,22 mmol) en EtOAc (3 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (70 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C13H18N2, 202,2; m/z encontrado 203,3 [M+H]+.
Paso C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(p-tolilamino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-ilo) metanona Al compuesto del título del paso B (61 mg) y al intermedio A-2 (71 mg, 0,27 mmol, 82 % de pureza) en DMF (2 mL) se le añadió DIPEA (0,23 mL, 1,33 mmol) y HATU (93 mg, 0,24 mmol). mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (31 mg). MS (ESI): masa calc. para C24H23FN4O, 402,2; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 8,88 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,09 -7,02 (m, 1H), 6,85 -6,77 (m, 4H), 6,34 -6,27 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,73 -3,64 (m, 1H), 3,29 - 3,11 (m, 2H), 2,57 -2,48 (m, 1H), 2,32 -2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,60 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,26 -1,19 (m, 1H), 1,15 -1,09 (m, 1H).
Ejemplo 185: (1H-indol-7-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0568]
Figure imgf000117_0001
[0569] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-29. MS (ESI): masa calc. para C21H19F3N4O, 400,2; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 87,53 (s, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,23 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,70 -6,60 (m, 2H), 6,37 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,98 -3,89 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 2,76 -2,66 (m, 1H), 2,33 -2,20 (m, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,81 -1,74 (m, 1H), 1,36 - 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 186: (1H-indazol-7-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0570]
Figure imgf000117_0002
[0571] Preparado de forma análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-44. MS (ESI): masa calc. para C20H18F3N5O, 401,1; m/z encontrado, 402,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 87,88 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,89 -6,80 (m, 1H), 6,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 2,76 -2,68 (m, 1H), 2,36 -2,25 (m, 1H), 2,17 -2,08 (m, 1H), 1,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,33 - 1,22 (m, 1H).
Ejemplo 187: (5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0572]
Figure imgf000118_0001
[0573] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-19. MS (ESI): masa calc. para C20H19F3N8O, 444,2; m/z encontrado, 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85:0,15), rotámero principal notificado) 88,32 - 8,26 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,88 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,26 -4,12 (m, 1H), 3,72 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,0, 1,7 Hz, 1H), 2,85 -2,72 (m, 1H), 2,47 -2,36 (m, 4H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,21 (dt, J = 13,4, 4,0 Hz, 1H).
Ejemplo 188: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0574]
Figure imgf000118_0002
[0575] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-39. MS (ESI): masa calc. para C19H17F3N8O, 430,1; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91:0,09), rotámero principal notificado) 88,36 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (s, 2H), 7,98 -7,83 (m, 2H), 7,61 - 7,48 (m, 1H), 6,89 -6,75 (m, 1H), 4,01 - 3,89 (m, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 1H), 3,51 (dt, J = 11,2,3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,30 -2,19 (m, 1H), 1,57 - 1,47 (m, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 1H), 1,32 - 1,21 (m, 1H).
Ejemplo 189: (3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0576]
Figure imgf000118_0003
[0577] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-42. MS (ESI): masa calc. para C21H18F3N7O, 441,2; m/z encontrado, 442,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85:0,15), rotámero principal notificado) 88,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 2H), 7,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 4,11 -4,01 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,77 -2,68 (m, 1H), 2,36 -2,30 (m, 1H), 1,70 - 1,54 (m, 2H), 1,40 - 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 190: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0578]
Figure imgf000119_0001
[0579] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-47. MS (ESI): masa calc. para C22H20F3N7O, 455,2; m/z encontrado, 456,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0 ,88 :0 ,12 ), rotámero principal notificado) 8 8,88 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 8,33 (dd, J = 2 ,1, 0,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,89 - 7,88 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,20 -4,15 (m, 1H), 4,10 -3,99 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,73 -2,67 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,32 -2,26 (m, 1H), 1,66 -1,51 (m, 2H), 1,38 -1,31 (m, 1H).
Ejemplo 191: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0580]
Figure imgf000119_0002
[0581] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-41. MS (ESI): masa calc. para C22H20F3N7O, 455,2; m/z encontrado, 456,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,86:0,14), rotámero principal notificado) 8 7,37 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,91 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,76 -2,67 (m, 1H), 2,59 -2,48 (m, 1H), 2,11 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 1,83 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 1,20 - 1,18 (m, 1H), 0,87 - 0,75 (m, 4H), 0,17 --0,00 (m, 2H), -0,13 --0,27 (m, 1H).
Ejemplo 192: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0582]
Figure imgf000119_0003
[0583] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-16. MS (ESI): masa calc. para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 448,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,35 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 193: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0584]
Figure imgf000120_0001
[0585] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-12. MS (ESI): masa calc. para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 448,2 [M+H]+.]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,56 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 194: ((5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilX(1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0586]
Figure imgf000120_0002
[0587] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-10 MS (ESI): masa calculada para C20H17F4N7O, 447,1 m/z encontrado, 448,2 [M+H]+ La CLAR analítica se obtuvo en un Agilent Serie 1100 utilizando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de ACN al 10-100 % en NH4OH20IT1M durante 8 min y luego mantener a ACN al 100 % durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C) Tr = 6,36 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 195: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona
[0588]
Figure imgf000120_0003
[0589] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A- 1 con intermedio A-11 MS (ESI): masa calculada para C20H17F4N7O, 447,1 m/z encontrado, 448,2 [M+H]+ Se obtuvo CLAR analítica inado en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego mantenida al 100 % de ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,41 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 196: (3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0590]
Figure imgf000121_0001
[0591] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-22. MS (ESI): masa calc. para C21H20F3N7O, 443,2; m/z encontrado, 444,2 [M+H]+.]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,61 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 197: (4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilX(1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0592]
Figure imgf000121_0002
[0593] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-5. MS (ESI): masa calc. para C21H20F3N7O2, 459,2; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,30 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 198: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0594]
Figure imgf000121_0003
[0595] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-23. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,24 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 199: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0596]
Figure imgf000122_0001
[0597] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-7. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,9 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93:0,07), rotámero principal notificado) 88,84 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 8,19 (dd, J = 8 ,8 , 5,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,74 - 6,64 (m, 1H), 4,04 - 3,93 (m, 2H), 3,54 (dt, J =11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 2,66 -2,62 (m, 1H), 2,30 -2,22 (m, 1H), 1,50 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,34 - 1,24 (m, 2H).
Ejemplo 200: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0598]
Figure imgf000122_0002
[0599] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-6. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+.]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,16 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 201: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona.
[0600]
Figure imgf000122_0003
[0601] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-37. MS (ESI): masa calc. para C22H19F3N6O, 440,2; m/z encontrado, 441,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93:0,07), rotámero principal notificado) 8 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 1H), 6,87 -6,75 (m, 1H), 4,06 - 3,90 (m, 2H), 3,52 (dt, J = 11,0, 3,1 Hz, 1H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 2,67 -2,60 (m, 1H), 2,31 -2,20 (m, 1H), 1,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,32 - 1,26 (m, 1H), 1,25 -1,15 (m, 1H).
Ejemplo 202: (5-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0602]
Figure imgf000123_0001
[0603] Preparado de forma analoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-49. MS (ESI): masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,1; m/z encontrado, 448,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotameros, rotamero principal notificado) 8 8,30 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8 ,8, 5,3 Hz, 1H), 7,99 - 7,89 (m, 1H), 7,85 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,21 (ddd, J = 8,9, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,85 - 4,70 (m, 1H), 3,22 (dt, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H), 2,63 -2,55 (m, 1H), 2,49 -2,31 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,18 -1,11 (m, 1H).
Ejemplo 203: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2 -il)metanona.
[0604]
Figure imgf000123_0002
[0605] Preparado de forma analoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-34. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotameros (0,93:0,07), rotamero principal notificado) 8 8,81 (s, 2H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 1H), 7,29 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 - 6,70 (m, 1H), 4,08 - 3,90 (m, 2H), 3,55 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,31 -2,18 (m, 1H), 1,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,41 -1,24 (m, 2H).
Ejemplo 204: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0606]
Figure imgf000123_0003
[0607] Preparado de forma analoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-35. MS (ESI): masa calc. para C22H17F5N6O, 476,1; m/z encontrado, 477,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotameros (0,91:0,09), rotamero principal notificado) 88,88 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,96 - 7,89 (m, 2H), 7,11 -7,03 (m, 1H), 6,93 - 6,81 (m, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,10 - 4,02 (m, 1H), 3,28 - 3,25 (m, 2H), 2,58 (s, 1H), 2,32 -2,19 (m, 1H), 1,57 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,32 -1,21 (m, 1H), 1,15 -1,02 (m, 1H).
Ejemplo 205: (3-fenilpirazin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0608]
Figure imgf000124_0001
[0609] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-43. MS (ESI): masa calc. para C22H19F3N6O, 440,2; m/z encontrado, 441,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, notificado el rotámero principal) 88,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 3H), 3,90 - 3,82 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 11,3, 1,6 Hz, 1H), 3,27 (dt, J = 11,3, 3,2 Hz, 1H), 2,53 -2,48 (m, 1H), 2,20 -2,08 (m, 1H), 1,38 - 1,28 (m, 1H), 1,29 -1,19 (m, 1H), 0,66 -0,55 (m, 1H).
Ejemplo 206: [1,1'-bifenil]-2-il((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona.
[0610]
Figure imgf000124_0002
[0611] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con ácido [1,1'-bifenil]-2-carboxilico. MS (ESI): masa calc. para C24H21F3N4O, 438,2; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 87,91 (br. s, 1H), 7,76 (br. s, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 6 H), 7,25 (td, J = 7,6, 1,4 Hz), 1H), 6,87 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,68 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 3,93 - 3,72 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 11,2,3,2 Hz, 1H), 2,43 -2,33 (m, 1H), 2,16 -2,05 (m, 1H), 1,26 -1,11 (m, 3H).
Ejemplo 207: (3-fenilfuran-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0612]
Figure imgf000124_0003
[0613] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-45. MS (ESI): masa calc. para C22H19F3N4O2, 428,1; m/z encontrado, 429,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93:0,07), rotámero principal notificado) 88,09 - 8,05 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 -7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,50 - 4,46 (m, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 3,49 -3,45 (m, 2H), 2,64 -2,58 (m, 1H), 2,28 -2,20 (m, 1H), 1,61 - 1,49 (m, 2H), 1,32 - 1,24 (m, 1H).
Ejemplo 208: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0614]
Figure imgf000125_0001
[0615] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2, seguido de la Paso De alquilación del Ejemplo 153. MS (e S i): masa calc. para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,18 -8,16 (m, 1H), 8,14 -8,12 (m, 1H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,10 -7,01 (m, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 1H), 4,56 - 4,47 (m, 1H), 4,15 - 4,09 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 11,5, 1,6 Hz, 1H), 3,22 - 3,16 (m, 4H), 2,63 -2,59 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 0,84 - 0,77 (m, 1H).
Ejemplo 209: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0616]
Figure imgf000125_0002
[0617] Preparado de forma análoga al Ejemplo 208 sustituyendo el intermedio A-2 con el intermedio A-7. MS (ESI): masa calc. para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89:0,11), rotámero principal notificado) 88,84 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 8,18 (dd, J = 8 ,8 , 5,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 4,51 -4,41 (m, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 1H), 3,54 (dt, J = 11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,3, 1,6 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,78 -2,69 (m, 1H), 2,13 -1,97 (m, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,23 -1,11 (m, 1H).
Ejemplo 210: ((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0618]
Figure imgf000125_0003
[0619] Preparado de forma análoga al Ejemplo 208 sustituyendo el intermedio A-2 con el intermedio A-37. MS (ESI): masa calc. para C23H21F3N6O, 454,2; m/z encontrado, 455,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0 ,88 :0 ,12 ), rotámero principal notificado) 88,85 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 8 ,10 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,26 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 4,50 - 4,43 (m, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,52 (dt, J = 11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 11,3, 1,5 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,76 -2,67 (m, 1H), 2,12 -1,91 (m, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 1H), 1,19 -1,07 (m, 1H).
Ejemplo 211: ((1S,4S,6R)-6-((ciclopropilmetil)(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0620]
Figure imgf000126_0001
[0621] Preparado de forma análoga al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2, seguido de la Paso De alquilación del Ejemplo 161. MS (e S i): masa calc. para C26 H24F4N6O, 512,2; m/z encontrado, 513,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93:0,07), rotámero principal notificado) 88,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,18 (br. s, 1H), 8,15 (br. s, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,04 -6,98 (m, 1H), 6,89 -6,81 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 4,48 -4,40 (m, 1H), 4,18 -4,14 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 3,14 (dt, J = 11,4,3,2 Hz, 1H), 2,63 -2,58 (m, 1H), 2,19 -2,08 (m, 1H), 1,91 -1,84 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,01 - 0,92 (m, 1H), 0,77 - 0,70 (m, 1H), 0,65 - 0,52 (m, 2H), 0,51 - 0,43 (m, 1H), 0,38 - 0,30 (m, 1H).
Ejemplo 212: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0622]
Figure imgf000126_0002
Paso A: 6-((5-cloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S,6R)-terc-butilo. A un vial de microondas que contenía el intermedio B-10 (300 mg, 1,41 mmol) en MeCN (3 mL) se le añadió 2,5-dicloropirazina (0,17 mL, 1,70 mmol) y Et3N (0,30 mL, 2,12 mmol) y el la mezcla de reacción se selló y se calentó a 90 °C en la mesa de trabajo durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (153 mg, 0,471 mmol, 33 % MS (ESI) masa calc. para C15H21CIN4O2; 324,1, m/z encontrado 269,1 [M+2HtBu]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 87,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,45 - 4,39 (m, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 1H), 3,08 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,62 -2,50 (m, 1H), 2,29 -2,19 (m, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,22 -1,16 (m, 1H), 1,11 (s, 9H). 1 H enterrado bajo solvente.
Paso B: (1S,4R,6R)-N-(5-cloropirazin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (150 mg, 0,46 mmol) en EtOAc (5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,6 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (137 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C1üH13CIN4, 224,1; m/z encontrado 225,1 [M+H]+.
Paso C: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona. Al compuesto del título del paso B (34 mg) y al intermedio A-16 (28 mg, 0,14 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol) y HATU (48 mg, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (35 mg). MS (ESI): masa calc. para C19H17CIFN7O, 413,1; m/z encontrado, 414,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,92:0,08), rotámero principal notificado) 88,01 (s, 2H), 7,70 - 7,66 (m, 1h ), 7,62 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,95 - 3,86 (m, 1H), 3,24 -3,20 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,27 -2,15 (m, 1H), 1,52 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,22 - 1,05 (m, 2H).
Ejemplo 213: 1S,4S,6R)-6-((5-cloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2 il)fenil)metanona.
[0623]
Figure imgf000127_0001
[0624] Preparado de forma análoga al Ejemplo 212 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-10. MS (ESI): masa calc. para C-igH-^ClF^O, 413,1; m/z encontrado, 414,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, notificado el rotámero principal) 87,95 (s, 2H), 7,84 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,22 -7,15 (m, 1H), 6,81 -6,70 (m, 1H), 3,92 - 3,74 (m, 1H), 3,48 - 3,39 (m, 1H), 3,29 -3,27 (m, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,27 -2,16 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 1H), 1,29 - 1,16 (m, 2H). 1H enterrado bajo el pico de disolvente.
Ejemplo 214: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0625]
Figure imgf000127_0002
[0626] Preparado de forma análoga al Ejemplo 212 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C21H18CFN6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91:0,09), rotámero principal notificado) 88,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,19 -7,12 (m, 1H), 7,01 -6,93 (m, 1H), 6,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,97 -3,91 (m, 1H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 2,56 -2,48 (m, 1H), 2,27 -2,17 (m, 1H), 1,50 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,22 - 1,15 (m, 1H), 0,94 (d, J = 10,2 Hz, 1H).
Ejemplo 215: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0627]
Figure imgf000127_0003
[0628] Preparado de forma análoga al Ejemplo 212 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-37. MS (ESI): masa calc. para C21H19ClN6O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,92:0,08), rotámero principal notificado) 88,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,91 -3,84 (m, 1H), 3,50 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,29 (m, 1H), 2,66 -2,58 (m, 1H), 2,28 -2,17 (m, 1H), 1,51 -1,42 (m, J = 10,1 Hz, 1H), 1,27 -1,14 (m, 2H).
Ejemplo 216: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2il)fenil)metanona.
[0629]
Figure imgf000128_0001
[0630] Preparado de forma análoga al Ejemplo 212 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-35. MS (ESI): masa calc. para C23H18F5N5O, 475,1; m/z encontrado, 476,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,92:0,08), rotámero principal notificado) 88,87 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,13 -7,00 (m, 1H), 6,90 -6,82 (m, 1H), 6,82 -6,75 (m, 1H), 6,65 -6,54 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,13 -4,04 (m, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 2,61 -2,50 (m, 1H), 2,31 -2,16 (m, 1H), 1,59 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,27 - 1,08 (m, 2H).
Ejemplo 217: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0631]
Figure imgf000128_0002
Paso A: 6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S,6R)-terc-butilo. a una milla Se añadió Pd(OAc)2 (24 mg, 0,035 mmol) y BINAP racémico (22 mg, 0,035 mmol) a temperatura ambiente a un vial crowave que contenía tolueno desgasificado (9 ml) y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. A continuación, se agregaron 2-cloro-5-metilpirazina (112 mg, 0,87 mmol), el intermedio B-10 (204 mg) y terc-butóxido de sodio (121 mg, 1,22 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo bruto se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-80 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (139 mg, 0,457 mmol, 52 %). MS (ESI) masa calc. para C16H24N4O2, 304,2; m/z encontrado 305,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 8 7,93 - 7,79 (m, 2H), 4,45 - 4,40 (m, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 9,5, 1,2 Hz), 1H), 2,60 -2,53 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,29 -2,20 (m, 1H), 1,74 -1,64 (m, 2H), 1,20 -1,15 (m, 1H), 1,08 (s, 9H). 1 H enterrado bajo solvente.
Paso B: (1S,4R,6R)-N-(5-metilpirazin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (139 mg, 0,46 mmol) en EtOAc (5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (140 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H16N4, 204,1; m/z encontrado 205,2 [M+H]+.
Paso C: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (31 mg) y al intermedio A-16 (28 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIPEA (0,12 ml, 0,67 mmol) y HATU (47 mg, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación a través del Método Gilson Prep X para dar el compuesto del título (18 mg). MS (ESI): masa calc. para C20H20FN7O, 393,2; m/z encontrado, 394,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 8 8,00 (s, 2H), 7,80 -7,75 (m, 1H), 7,55 -7,49 (m, 1H), 7,29 -7,22 (m, 1H), 6,93 -6,78 (m, 2H), 4,10 -3,97 (m, 1H), 3,97 -3,89 (m, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 2,53 (s, 1H)), 2,33 (s, 3H), 2,27 -2,17 (m, 1H), 1,54 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,23 -1,11 (m, 2H).
Ejemplo 218: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0632]
Figure imgf000129_0001
[0633] Preparado de forma análoga al Ejemplo 217 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-10. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN7O, 393,2; m/z encontrado, 394,5 [m H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 87,95 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,91 -3,77 (m, 2H), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 -2,18 (m, 1H), 1,50 - 1,38 (m, 1H), 1,29 -1,14 (m, 2H). 1H enterrado bajo solvente.
Ejemplo 219: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0634]
Figure imgf000129_0002
[0635] Preparado de manera análoga al Ejemplo 217, sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN6O, 404,2; m/z encontrado, 405,5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91:0,09), rotámero principal notificado) 8 8,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 -7,52 (m, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,15 -7,09 (m, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 6,85 -6,82 (m, 1H), 4,18 -4,13 (m, 1H), 4,01 - 3,93 (m, 1H), 3,27 - 3,20 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,27 -2,19 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,21 -1,14 (m, 1H), 1,06 - 1,00 (m, 1H).
Ejemplo 220: ((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(pirimidin-2-ilo)fenil)metanona
[0636]
Figure imgf000129_0003
[0637] Preparado de forma análoga al Ejemplo 217 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-37. MS (ESI): masa calc. para C22H22N6O, 386,2; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 - 6,76 (m, 1H), 4,03 - 3,84 (m, 2H), 3,51 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,67 -2,57 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 -2,14 (m, 1H), 1,48 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,34 -1,18 (m, 2H). 1H enterrado bajo el pico de disolvente.
Ejemplo 221: metil 5-(((1S,4S,6R)-2-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-6-il)amino)pirazina-2-carboxilato
[0638]
Figure imgf000130_0001
Paso A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-(metoxicarbonil)pirazin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contenía el intermedio B-10 (100 mg, 0,471 mmol) en DMF (2 mL) se le añadió 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (98 mg, 0,57 mmol) y Et3N (0,1 mL, 0,72 mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 70 °C en la mesa de trabajo durante la noche. Después de 14 horas, el análisis CLEM de la mezcla de reacción mostró una conversión incompleta del material de partida. La temperatura se elevó a 100 °C y la mezcla de reacción calentada durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (112 mg). MS (ESI) masa calc. para C17H24N4O4 ; 348,2, m/z encontrado 349,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 8 8,78 - 8,68 (m, 1H), 7,93-7,74 (m, 1H), 6,30-6,18 y 5,90 - 5,77 (dos m, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 4,33-4,12 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,41-3,30 (m, 1H), 3,11-2,99 (m, 1H), 2,63 -2,51 (m, 1H), 2,39-2,25 (m, 1H), 1,78 - 1,59 (m, 2H), 1,51 -1,01 (m, 10H).
Paso B: 5-((1S,4R,6R)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-ilamino)pirazina-2-carboxilato-xHCl de metilo. Al compuesto del título del paso A (112 mg, 0,321 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (99 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H16N4O2, 248,1; m/z encontrado 249,1 [M+H]+.
Paso C: 5-(((1S,4S,6R)-2-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-il)amino)pirazina-2-carboxilato de metilo. Al compuesto del título del paso B (99 mg) y al intermedio A-1 (70 mg, 0,37 mmol) en DMF (2 mL) se le añadió DIPEA (0,3 mL, 1,7 mmol) y HATU (129 mg, 0,339 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C21H21N7O3, 419,2; m/z encontrado, 420,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 4,75 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 222: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0639]
Figure imgf000130_0002
[0640] Preparado de forma análoga al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-39. MS (ESI): masa calc. para C19H17F3N8O, 430,1; m/z encontrado, 430,9 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 5,15 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 223: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo)amino)-2-azabicido[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0641]
Figure imgf000131_0001
[0642] Preparado de forma análoga al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-16. MS (ESI): masa calc. para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 448,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal informado) 88,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,06 - 6,95 (m, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,29 - 3,26 (m, 1H), 3,20 (dt, J = 11,2,3,2 Hz, 1H), 2,57 -2,51 (m, 1H), 2,25 -2,12 (m, 1H), 1,54 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,39 - 1,28 (m, 1H), 1,23 -1,08 (m, 1H).
Ejemplo 224: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0643]
Figure imgf000131_0002
[0644] Preparado de forma análoga al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-12. MS (ESI): masa calc. para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 448,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 88,56 (s, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,64 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,12 - 6,99 (m, 1H), 6,68 - 6,50 (m, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,54 - 3,43 (m, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,26 -2,14 (m, 1H), 1,52 - 1,42 (m, 1H), 1,38 - 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 225: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0645]
Figure imgf000131_0003
[0646] Preparado de forma análoga al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-10. MS (ESI): masa calc. para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 447,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado)) 88,52 (s, 1H), 8,17 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,85 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 1H), 6,86 - 6,74 (m, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,47 - 3,33 (m, 2H), 2,65 -2,54 (m, 1H), 2,25 -2,15 (m, 1H), 1,47 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,38 -1,31 (m, 1H), 1,31 -1,21 (m, 1H).
Ejemplo 226: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0647]
Figure imgf000132_0001
[0648] Preparado de manera análoga al Ejemplo 60, sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-11. MS (ESI): masa calc. para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 447,9 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,18 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 227: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0649]
Figure imgf000132_0002
[0650] Preparado de forma análoga al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-23. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 8,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,64 - 8,47 (m, 1H), 8,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,12 -6,93 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,09 - 3,85 (m, 2H), 3,53 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,69 -2,61 (m, 1H), 2,30 -2,16 (m, 1H), 1,54 -1,43 (m, 1H), 1,41 -1,34 (m, 1H), 1,33 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 228: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0651]
Figure imgf000132_0003
[0652] Se preparó el Ejemplo 60 análogo sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-7. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91:0,09), rotámero principal notificado) 88,84 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 8 ,21 (dd, J = 8 ,8 , 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,80 -6,71 (m, 1H), 4,10 -4,00 (m, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,52 (dt, J = 10,7, 3,1 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz), 1H), 2,68 -2,60 (m, 1H), 2,27 -2,15 (m, 1H), 1,49 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,41 - 1,33 (m, 1H), 1,33 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 229: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0653]
Figure imgf000133_0001
[0654] Preparado de manera análoga al Ejemplo 60, sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-6. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 8 8,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,56 - 8,51 (m, 1H), 8,12 - 8,04 (m, 2H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 6,73 - 6,67 (m, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,56 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,7 Hz, 1H), 2,65 -2,60 (m, 1H), 2,25 -2,14 (m, 1H), 1,49 - 1,39 (m, 2H), 1,20 -1,14 (m, 1H).
Ejemplo 230: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona.
[0655]
Figure imgf000133_0002
[0656] Preparado de forma análoga al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-37. MS (ESI): masa calc. para C22H19F3N6O, 440,2; m/z encontrado, 441,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,56 - 8,48 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,11 - 3,91 (m, 2H), 3,52 (dt, J = 11,0, 3,3 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,28 -2,16 (m, 1H), 1,56 - 1,44 (m, 1H), 1,41 -1,16 (m, 2H).
Ejemplo 231: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2 -il)metanona.
[0657]
Figure imgf000133_0003
[0658] Preparado de forma análoga al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-34. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 8 8,82 (s, 2H), 8,58 - 8,47 (m, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 -8,04 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 -6,83 (m, 2H), 4,12 -4,03 (m, 1H), 4,04 -3,89 (m, 1H), 3,56 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,70 -2,62 (m, 1H), 2,29 -2,17 (m, 1H), 1,61 -1,14 (m, 3H).
Ejemplo 232: (2-fluoro-6-(oxazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2 -il)metanona
[0659]
Figure imgf000134_0001
[0660] Preparado de forma analoga al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-50. MS (ESI): masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,1; m/z encontrado, 447,9 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,15 min (rotamero principal) a 254 nm.
Ejemplo 233: (3-etoxi-6-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0661]
Figure imgf000134_0002
[0662] Preparado de forma analoga al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-8. MS (ESI): masa calc. para C20H22F3N5O2, 421,2; m/z encontrado, 422,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotameros (0,85:0,15), rotamero principal notificado) 8 8,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,47 -4,42 (m, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 3H), 3,60 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,77 -2,69 (m, 1H), 2,36 -2,28 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,92 - 1,87 (m, 1H), 1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,42 - 1,35 (m, 4H).
Ejemplo 234: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0663]
Figure imgf000134_0003
Paso A: 6-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S,6R)-terc-butilo. A un vial de microondas que contenía el intermedio B-10 (305 mg, 1,44 mmol) en DMF (6 mL) se le añadió 2,5-dicloropirimidina (257 mg, 1,72 mmol) y DIPEA (0,99 mL, 5,75 mmol) y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 80 °C en la mesa de trabajo durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos organicos combinados se lavaron con LiCl acuoso al 5 %, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-90 % en hexanos) para dar el compuesto del título de la Paso A (433 mg, 1,33 mmol, 93 %). MS (ESI) masa calc. para C15H21CIN4O2; 324,1, m/z encontrado 269,1 [M+2H-fBu]+.
Paso B: (1S,4R,6R)-N-(5-cloropirimidin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (433 mg, 1,33 mmol) en EtOAc (7 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (370 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C1oH13ClN4, 224,1; m/z encontrado 225,1 [M+H]+.
Paso C: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona. Al compuesto del título del paso B (30 mg) y al intermedio A-16 (25 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIPEA (0,10 ml, 0,61 mmol) y HATU (42 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (32 mg). MS (ESI): masa calc. para C^H-rC F ^ O , 413,1; m/z encontrado, 414,0 [M+H]+. 1H Rm N (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89:0,11), rotámero principal notificado) 8 8,35 - 8,20 (m, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,94 - 7,82 (m, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,98 -3,92 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 3,18 (dt, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 2,55 -2,48 (m, 1H), 2,22 -2,12 (m, 1H), 1,52 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,30 - 1,22 (m, 1H), 1,18 -1,10 (m, 1H).
Ejemplo 235: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0664]
Figure imgf000135_0001
[0665] Preparado de forma análoga al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-10. MS (ESI): masa calc. para C19H17CFN7O, 413,1; m/z encontrado, 414,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88,25 (s, 1H), 8,14 - 8,01 (m, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,85 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 9,0, 7,8, 2,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,75 (m, 1H), 3,98 -3,86 (m, 1H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 1H), 2,63 -2,54 (m, 1H), 2,23 -2,12 (m, 1H), 1,49 -1,41 (m, 1H), 1,34 - 1,20 (m, 2H).
Ejemplo 236: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0666]
Figure imgf000135_0002
[0667] Preparado de forma análoga al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C21H18CFN6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89:0,11), rotámero principal notificado) 88,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,35 - 8,15 (m, 1H), 8,02 -7,85 (m, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H)), 4,14 (s, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 2,56 -2,48 (m, 1H), 2,24 -2,12 (m, 1H), 1,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,31 - 1,18 (m, 1H), 1,03 (d, J = 10,1 Hz, 1H). 1H enterrado bajo solvente.
Ejemplo 237: ((1S,4S,6R)-6-((5-doropirimidin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0668]
Figure imgf000136_0001
[0669] Preparado de forma análoga al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-23. MS (ESI): masa calc. para C21H18CFN6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero principal notificado) 88,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,34 - 8,19 (m, 1H), 8,03 - 7,76 (m, 2H), 7,41 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10 - 6,98 (m, 1H), 6,80 -6,67 (m, 1H), 4,01 - 3,85 (m, 2H), 3,51 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,37 -3,31 (m, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,25 -2,14 (m, 1H), 1,47 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,37 - 1,20 (m, 2H).
Ejemplo 238: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0670]
Figure imgf000136_0002
[0671] Preparado de forma análoga al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-7. MS (ESI): masa calc. para C21H18CFN6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87:0,13), rotámero principal notificado) 88,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,29-8,19 (m, 2H), 7,86 (br. s, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,79-6,70 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,50 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 11,0, 1,7 Hz, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,35 - 1,19 (m, 2H).
Ejemplo 239: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0672]
Figure imgf000136_0003
[0673] Preparado de forma análoga al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-6. MS (ESI): masa calc. para C21H18CFN6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. CLAR analítica usando una columna XBridge C18(5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 2 min y luego mantener a 100 % ACN durante 2 min, a un caudal de 2,5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Tr = 1,85 y 2,12 min (rotámeros principales) a 254 nm.
Ejemplo 240: ((1S,4S,6R)-6-((5-doropirimidin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)(2-(pirimidin-2-ilo)fenil)metanona.
[0674]
Figure imgf000137_0001
[0675] Preparado de forma análoga al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-37. MS (ESI): masa calc. para C21H-igClN6O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,29 - 8,18 (m, 1H), 8,14 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,92 - 7,70 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,07 - 6,92 (m, 2H), 4,10 - 3,86 (m, 2H), 3,50 (dt, J = 10,8, 3,3 Hz, 1H), 3,35 - 3,32 (m, 1H), 2,65 -2,59 (m, 1H), 2,27 -2,13 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,36 -1,19 (m, 2H).
Ejemplo 241: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0676]
Figure imgf000137_0002
[0677] Preparado de forma análoga al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con el intermedio A-34. MS (ESI): masa calc. para C21H18CFN6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87:0,13), rotámero principal notificado) 88,81 (s, 2H), 8,38 - 8,17 (m, 1H), 8,17 - 8,13 (m, 1H), 7,93 - 7,75 (m, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 1H), 7,11 -6,91 (m, 2H), 4,06 - 3,86 (m, 2H), 3,54 (dt, J = 10,8, 3,3 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 11,0, 1,7 Hz, 1H), 2,71 -2,61 (m, 1H), 2,29 -2,15 (m, 1H), 1,59 - 1,46 (m, 1H), 1,45 - 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 242: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3 -il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0678]
Figure imgf000137_0003
Paso A: 6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S,6R)-tercbutilo. A un vial que contenía el intermedio B-10 (100 mg, 0,471 mmol) en MeCN (2 mL) se le añadió 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina (103 mg, 0,565 mmol) y Et3N (0,15 ml, 1,1 mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 90 °C en la mesa de trabajo durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (143 mg), que contenía una pequeña cantidad de impurezas. El compuesto del título se llevó tal cual al siguiente paso. MS (ESI) masa calc. para C16H21F3N4O2; 358,2, m/z encontrado 359,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 8 7,45 -7,33 (m, 1H), 6,71-6,56 (m, 1H), 6,12 y 5,60 (2 br. s, 1H), 4,53 -4,21 (m, 2H), 3,44 -3,29 (m, 1H), 3,13­ 3,01 (m, 1H), 2,63-2,56 (m, 1H), 2,50-2,28 (m, 1H), 1,77 - 1,06 (m, 12H).
Paso B: (1S,4R,6R)-N-(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)-2-azabicido[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (143 mg, 0,399 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (130 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C11H13F3N4, 258,1; m/z encontrado 259,2 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (33 mg) y al intermedio A-1 (21 mg, 0,11 mmol) en DMF (0,5 mL) se le añadió DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) y hAt U (42 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación a través del método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (26 mg). MS (ESI): masa calc. para C20H18F3N7O, 429,2; m/z encontrado, 430,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 5,48 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 243: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazina-3-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0679]
Figure imgf000138_0001
[0680] Preparado de forma análoga al Ejemplo 242 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C20H19F3N8O, 444,2; m/z encontrado, 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,86:0,14), rotámero principal notificado) 88,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 - 4,29 (m, 1H), 3,72 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,32 (dd, J =11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,84 -2,76 (m, 1H), 2,62 -2,44 (m, 5H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,26 (dt, J = 13,4, 3,4 Hz, 1H).
Ejemplo 244: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0681]
Figure imgf000138_0002
[0682] Preparado de forma análoga al Ejemplo 242 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-41. MS (ESI): masa calc. para C22H20F3N7O, 455,2; m/z encontrado, 456,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93:0,07), rotámero principal notificado) 8 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16 - 7,96 (m, 1H), 7,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,74 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 2,86 -2,77 (m, 1H), 2,64 -2,49 (m, 5H), 2,03 -1,90 (m, 1H), 1,73 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,27 (dt, J = 13,2,3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 245: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0683]
Figure imgf000139_0001
[0684] Preparado de forma análoga al Ejemplo 242 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85:0,15), rotámero principal notificado) 8 8,90 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,32 -7,22 (m, 2H), 7,22 -7,16 (m, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 6,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,55 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,79 -2,69 (m, 1H), 2,54 -2,42 (m, 1H), 1,95 - 1,72 (m, 2H), 1,69 - 1,61 (m, 1H), 1,20 - 1,07 (m, 1H).
Ejemplo 246: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona
[0685]
Figure imgf000139_0002
Paso A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contenía tolueno desgasificado (2 mL) se le añadió 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (116 mg, 0,514 mmol), intermedio B-10 (120 mg) y BINAP racémico (13 mg, 0,021 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. A continuación, se añadieron Pd(OAc)2 (14 mg, 0,021 mmol) y terc-butóxido de sodio (71 mg, 0,72 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el material crudo se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (184 mg). MS (ESI) masa calc. para C17H22F3N3O2, 357,2; m/z encontrado 358,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 88,02 y 7,90 (dos s, 1 H), 7,46-7,35 (m, 1H), 6,88-6,81 y 6,77 - 6,68 (dos m, 1H), 5,39-5,29 y 4,72-4,62 (dos m, 1H), 4,47-4,33 (m, 1H), 3,87 - 3,72 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,11-2,99 (m, 1H), 2,64 -2,56 (m, 1H), 2,37 -2,17 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,53 -1,01 (m, 11H).
Paso B: (1S,4R,6R)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (77 mg, 0,22 mmol) en EtOAc (0,6 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (72 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H14F3N3, 257,1; m/z encontrado 258,1 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (36 mg) y al intermedio A-1 (25 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió DIPEA (0,2 mL, 1,2 mmol) y HAt U (46 mg, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (29 mg). MS (ESI): masa calc. para C21H19F3N6O, 428,2; m/z encontrado, 429,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,07 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 247: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0686]
Figure imgf000140_0001
[0687] Preparado de manera análoga al Ejemplo 246 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H19F4N5O, 457,2; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89:0,11), rotámero principal notificado) 8 8,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 -6,99 (m, 1H), 6,87 -6,80 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,28 - 3,22 (m, 2H), 2,60 -2,52 (m, 1H), 2,34 -2,25 (m, 1H), 1,59 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,24 -1,18 (m, 1H), 1,11 (d, J = 10,3 Hz, 1H).
Ejemplo 248: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0688]
Figure imgf000140_0002
Paso A: 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano-2-carboxilato de (R/S)-terc-butilo. Al intermedio C-5A (50 mg, 0,22 mmol) disuelto en DMF (2 mL) se le añadió NaH (18 mg, 0,44 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, se añadió 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (64 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40 % en hexanos) dio el compuesto del título (67 mg, 0,18 mmol, 82 %). MS (ESI) masa calc. para C18H23F3N2O3, 372,2; m/z encontrado 373,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,68:0,32), rotámero principal notificado) 8 8,49 -8,45 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 5,22 (dt, J = 9,7, 2,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 3,42 (dt, J = 10,9, 2,5 Hz, 1H), 3,25 (dt, J = 11,0, 2,6 Hz, 1H), 2,27 -2,18 (m, 1H), 2,09 -2,04 (m, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,77 -1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 3H), 1,13 (s, 9H).
Paso B: (R/S)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (67 mg, 0,18 mmol) en EtOAc (2 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,23 ml). Después de 3 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C13H15F3N2O, 272,1; m/z encontrado 273,1 [M+H]+.
Paso C: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (46 mg) y al intermedio A-2 (54 mg, 0,20 mmol, 82 % de pureza) en DMF (1,7 mL) se le añadió DIPEA (0,18 mL, 1,01 mmol) y HATU (71 mg, 0,19 mmol). mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X) y los extractos orgánicos combinados se concentraron y se sometieron directamente a purificación utilizando Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (20 mg). MS (ESI): masa calc. para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,1 [M+H]+. CLAR analítica con una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 2 min y luego mantener el 100% de ACN durante 2 min, a un caudal de 2,5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Tr = 2,18 y 2,29 min (rotámeros principales) a 254 nm. Los enantiómeros del Ejemplo 248 se pueden separar mediante purificación Chiral SFC utilizando una columna Chiralpak AZ-H (5 μm 250 x 21 mm), fase móvil de 35 % EtOH+ (0,2 % TEA): 65 % CO2 y un caudal de 40 mL/min (Temperatura = 40 °C).
Ejemplo 249: (R/S)-(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0689]
Figure imgf000141_0001
[0690] Preparado de manera análoga al Ejemplo 248, sustituyendo el intermedio A-2 con el intermedio A-16. MS (ESI): masa calc. para C22H19F4N5O2, 461,2; m/z encontrado, 461,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, notificado el rotámero principal) 8 8,25 (s, 1H), 8,11 - 7,95 (m, 3H), 7,27 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,14 -7,00 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,14 -5,06 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H)), 3,24 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,34 -2,24 (m, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,81 -1,41 (serie de m, 5H).
Ejemplo 250: (R/S)-(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-il)metanona
[0691]
Figure imgf000141_0002
[0692] Preparado de manera análoga al Ejemplo 248, sustituyendo el intermedio A-2 con el intermedio A-23. MS (ESI): masa calc. para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, el compuesto está presente como una mezcla de rotámeros) 8 8,96 - 8,78 (m, 2H), 8,22 - 8,14 (m, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,10 - 6,88 (m, 2H), 6,76 - 6,58 (m, 1H), 5,05 - 4,98 (m, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 3,69 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,55 -3,48 (m, 1H), 2,33 -2,24 (m, 1H), 2,21 -2,07 (m, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,74 - 1,37 (m, 3H), 1,27 -1,14 (m, 1H).
Ejemplo 251: (R/S)-(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-il)metanona.
[0693]
Figure imgf000141_0003
[0694] Preparado de forma análoga al Ejemplo 248 sustituyendo el intermedio A-2 con el intermedio A-34. MS (ESI): masa calc. para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, el compuesto está presente como una mezcla de rotámeros) 8 8,87 - 8,74 (m, 2H), 8,20 - 8,12 (m, 2H), 8,05 - 7,93 (m, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,09 - 6,86 (m, 2H), 5,13 - 5,02 (m, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 3,71 -3,64 (m, 1H), 3,60 -3,51 (m, 1H), 2,35 -2,26 (m, 1H), 2,22 -2,13 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,73 - 1,29 (m, 4H).
Ejemplo 252: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona
[0695]
Figure imgf000142_0001
Paso A: 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octano-2-carboxilato de (R/S)-terc-butilo. A un vial de microondas que contenía C-7A (308 mg, 1,36 mmol) en MeCN (5 mL) se le añadió 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (0,20 mL, 1,63 mmol) y Et3N (0,28 mL, 2,04 mmol)), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 70 °C en la mesa de trabajo durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción todavía mostró material de partida sin reaccionar. Se añadieron equivalentes adicionales de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (0,20 ml, 1,63 mmol) y Et3N (0,28 ml, 2,04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó de nuevo a 70 °C en la mesa de trabajo durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 % en hexanos) para dar el compuesto del título del paso A (245 mg, 0,658 mmol, 48 %) MS (ESI) masa calc. para C17H23F3N4O2; 372,2, m/z encontrado 371,1 [M+2H-fBu]+.
Paso B: (R/S)-N-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-6-amina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (245 mg, 0,658 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (249 mg), que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H15F3N4, 272,1; m/z encontrado 273,0 [M+H]+.
Paso C: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (50 mg) y al intermedio A-40 (36 mg, 0,18 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió DlPEA (0,15 ml, 0,87 mmol) y HATU (68 mg, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con MeOH y la mezcla de reacción bruta se sometió directamente a purificación mediante el método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (25 mg). MS (ESI): masa calc. para C21H21F3N8O, 458,2; m/z encontrado, 458,9 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,45 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 253: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona.
[0696]
Figure imgf000142_0002
[0697] Preparado de manera análoga al Ejemplo 252, aislado del Paso C durante la purificación por CLAR. MS (ESI): masa calc. para C21H21F3N8O, 458,2; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,26 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 254: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0698]
Figure imgf000143_0001
[0699] Preparado de forma análoga al Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-1. MS (ESI): masa calc. para C21H20F3N7O, 443,2; m/z encontrado, 443,9 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,65 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 255: (R/S)-(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2 -il)metanona.
[0700]
Figure imgf000143_0002
[0701] Preparado de forma análoga al Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-16. MS (ESI): masa calc. para C21H19F4N7O, 461,2; m/z encontrado, 461,9 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,65 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 256: (R/S)-(3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0702]
Figure imgf000143_0003
[0703] Preparado de forma análoga al Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-22. MS (ESI): masa calc. para C22H22F3N7O, 457,2; m/z encontrado, 458,0 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,96 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 257: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-il)metanona.
[0704]
Figure imgf000144_0001
[0705] Preparado de forma análoga al Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,49 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 258: (R/S)-(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-il)metanona.
[0706]
Figure imgf000144_0002
[0707] Preparado de forma análoga al Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-23. MS (ESI): masa calc. para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,57 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 259: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0708]
Figure imgf000144_0003
[0709] Preparado de forma análoga al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-23. MS (ESI): masa calc. para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [m +H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,28 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 260: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0710]
Figure imgf000145_0001
[0711] Preparado de forma análoga al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-7. MS (ESI): masa calc. para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,59 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 261: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona
[0712]
Figure imgf000145_0002
[0713] Preparado de forma análoga al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-6. MS (ESI): masa calc. para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,41 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 262: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-il)metanona.
[0714]
Figure imgf000145_0003
[0715] Preparado de forma análoga al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-34. MS (ESI): masa calc. para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en un Agilent 1100 Series utilizando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego mantener al 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,83 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 263: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona.
[0716]
Figure imgf000146_0001
[0717] Preparado de forma análoga al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-35. MS (ESI): masa calc. para C24H19F5N4O2, 490,1; m/z encontrado, 491,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,78 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 264: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2 -il)metanona.
[0718]
Figure imgf000146_0002
[0719] Preparado de forma análoga al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-47. MS (ESI): masa calc. para C24H22F3N5O2, 469,2; m/z encontrado, 470,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,999 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 265: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2 -il)metanona.
[0720]
Figure imgf000146_0003
[0721] Preparado de forma análoga al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-41. MS (ESI): masa calc. para C24H22F3N5O2, 469,2; m/z encontrado, 470,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,73 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 266: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona.
[0722]
Figure imgf000147_0001
Paso A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano-2-carboxilato. Al intermedio C-5B (52 mg, 0,23 mmol) disuelto en DMF (2 mL) se le añadió NaH (18 mg, 0,46 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, se añadió 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (63 mg, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) dio el compuesto del título (67 mg, 0,17 mmol, 75 %). MS (ESI) masa calc. para C18H22F4N2O3, 390,2; m/z encontrado 336,1 [M+2H-tBu]+.
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (67 mg, 0,17 mmol) en EtOAc (2 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,22 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró principalmente material de partida. Se añadió HCl 4 M adicional en dioxano (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título de la Paso B (30 mg) que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C13H14F4N2O, 290,1; m/z encontrado 291,1 [M+H]+.
Paso C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (30 mg) y el intermedio A-2 (27 mg, 0,12 mmol) en Dm F (1 mL) se le añadió DIPEA (0,11 mL, 0,62 mmol) y HATU (43 mg, 0,11 mmol). Una vez completada la reacción, se llevó a cabo la purificación utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (11 mg). MS (ESI): masa calc. para C24H19F5N4O2, 490,2; m/z encontrado, 491,1 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,35 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 267: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona
[0723]
Figure imgf000147_0002
Paso A: 6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio C-5B (37 mg, 0,16 mmol) disuelto en DMF (1,4 ml) se le añadió NaH (13 mg, 0,33 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, se añadió 2-cloro-5-metilpiridina (0,03 ml, 0,26 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis de la mezcla de reacción mostró que solo estaba presente el material de partida. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró una pequeña cantidad de formación de producto. Se añadió más NaH y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4CI y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) dio el compuesto del título (8 mg, 0,03 mmol, 15 %). MS (ESI) masa calc. para C18H26N2O3, 318,2; m/z encontrado 319,2 [M+H]+.
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (8 mg, 0,03 mmol) en EtOAc (0,3 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,03 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró que todavía quedaba material de partida. Se añadió HCl 4 M adicional en dioxano (0,25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C13H18N2O, 218,1; m/z encontrado 219,2 [M+H]+.
Paso C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (5 mg) y al intermedio A-2 (6 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL) se le añadió DIPEA (0,02 mL, 0,14 mmol) y HATU (10 mg, 0,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y la mezcla de reacción bruta se sometió directamente a purificación utilizando el método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (1 mg). MS (ESI): masa calc. para C24H23FN4O2, 418,2; m/z encontrado, 419,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,35 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 268: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0724]
Figure imgf000148_0001
Paso A: 6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio C-5B (37 mg, 0,16 mmol) disuelto en DMF (1,4 ml) se le añadió NaH (13 mg, 0,33 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, se añadió 5-bromo-2-fluoropiridina (0,03 ml, 0,26 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) dio el compuesto del título (63 mg, 0,16 mmol, 100 %). MS (ESI) masa calc. para C-HH23BrN2O3, 382,1; m/z encontró 383,1 [M+H]+.
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (63 mg, 0,16 mmol) en EtOAc (2 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,21 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró que todavía quedaba material de partida. Se añadió HCl 4 M adicional en dioxano (0,21 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H15BrN2O, 282,0; m/z encontrado 283,0 [M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (23 mg) y al intermedio A-1 (47 mg, 0,25 mmol) en DMF (0,8 mL) se le añadió DIPEA (0,08 mL, 0,49 mmol) y HATU (34 mg, 0,09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y la mezcla de reacción bruta se sometió directamente a purificación utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (7,7 mg). MS (ESI): masa calc. para C2-iH20BrN5O2, 453,1; m/z encontrado, 454,1 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,51 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 269: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0725]
Figure imgf000149_0001
[0726] Preparado de forma análoga al Ejemplo 268 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H20BrFN4O2, 482,1; m/z encontrado, 483,1 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,10 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 270: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona
[0727]
Figure imgf000149_0002
Paso A: 6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio C-5B (37 mg, 0,16 mmol) disuelto en DMF (1,4 ml) se le añadió NaH (13 mg, 0,33 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, se añadió 5-cloro-2-fluoropiridina (0,03 ml, 0,26 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-50 % EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (52 mg, 0,15 mmol, 94 %). MS (ESI) masa calc. para C-iyH23ClN2O3, 338,1;m/z encontrado 339,2 [M+H]+.
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (52 mg, 0,15 mmol) en EtOAc (2 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,19 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C12H15ClN2O, 238,1; m/z encontrado 239,1[M+H]+.
Paso C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona. Al compuesto del título del paso B (18 mg) y al intermedio A-1 (44 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,8 mL) se le añadió DIPEA (0,08 mL, 0,45 mmol) y HATU (44 mg, 0,23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y la mezcla de reacción bruta se sometió directamente a purificación utilizando el Método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (16 mg). MS (ESI): masa calc. para C2-iH20ClN5O2, 409,1; m/z encontrado, 410,1 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,35 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 271: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona
[0728]
Figure imgf000150_0001
[0729] Preparado de forma análoga al Ejemplo 270 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C23H20CFN4O2, 438,1; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,94 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 272: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-il)metanona.
[0730]
Figure imgf000150_0002
[0731] Preparado de forma análoga al Ejemplo 77 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-34. MS (ESI): masa calc. para C23H19F4N5O2, 473,1; m/z encontrado, 474,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,16 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 273: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona.
[0732]
Figure imgf000150_0003
[0733] Preparado de manera análoga al Ejemplo 77 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-35. MS (ESI): masa calc. para C23H18F5N5O2, 491,1; m/z encontrado, 492,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,29 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 274: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona.
[0734]
Figure imgf000151_0001
[0735] Preparado de forma análoga al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-16. MS (ESI): masa calc. para C21H19F4N7O, 461,2; m/z encontrado, 462,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,71 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 275: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona
[0736]
Figure imgf000151_0002
[0737] Preparado de manera análoga al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-1. MS (ESI): masa calc. para C21H20F3N7O, 443,2; m/z encontrado, 444,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,67 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 276: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,4S,6S)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0738]
Figure imgf000151_0003
[0739] Preparado de manera análoga al Ejemplo 83, sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-2 (paso C), y sustituyendo el intermedio C-7B con su enantiómero (paso A), (1R,4S,6S)-terc- 6-amino-2-azabiciclo[2,2,2]octano-2-carboxilato de butilo. MS (ESI): masa calc. para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. La CLa R analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,39 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 277: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0740]
Figure imgf000152_0001
[0741] Preparado de forma análoga al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-23. MS (ESI): masa calc. para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,62 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 278: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0742]
Figure imgf000152_0002
[0743] Preparado de forma análoga al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-7. MS (ESI): masa calc. para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,44 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 279: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona
[0744]
Figure imgf000152_0003
[0745] Preparado de forma análoga al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-6. MS (ESI): masa calc. para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,27 min (rotámero principal) y 6,95 a 254 nm.
Ejemplo 280: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-il)metanona.
[0746]
Figure imgf000153_0001
[0747] Preparado de forma análoga al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-37. MS (ESI): masa calc. para C23H21F3N6O, 454,2; m/z encontrado, 455,4 [M+H]+. CLAR analítica usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 2 min y luego mantener a 100 % ACN durante 2 min, a un caudal de 2,5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Tr = 2,01 y 1,98 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 281: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0748]
Figure imgf000153_0002
Paso A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato. Al intermedio C-5B (100 mg, 0,44 mmol) disuelto en DMF (4 mL) se le añadió NaH (35 mg, 0,88 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 5 minutos, se añadió 3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (86 ml, 0,66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El análisis de la mezcla de reacción mostró principalmente material de partida. Se añadió NaH adicional. El análisis aún mostró una conversión incompleta, sin embargo, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) dio el compuesto del título (38 mg, 0,093 mmol, 21 %). MS (ESI) masa calc. para C18H22C F 3N2O3, 406,1; m/z encontrado 351,1 [M+2H-fBu]+.
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (38 mg, 0,093 mmol) en EtOAc (1,2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,12 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró que todavía estaba presente el material de partida. Se añadió HCl 4 M adicional en dioxano (0,12 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (29 mg) que se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C13H14C F 3N2O, 306,1; m/z encontrado 307,1 [M+H]+.
Paso C: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona. Al compuesto del título del paso B (27 mg) y al intermedio A-2 (23 mg, 0,11 mmol) en DMF (0,9 mL) se le añadió DIPEA (0,09 mL, 0,53 mmol) y HATU (37 mg, 0,097 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se diluyó con MeOH, se filtró con una jeringa y se sometió directamente a purificación utilizando el método Agilent Prep X para dar el compuesto del título (11 mg). MS (ESI): masa calc. para C24H-igCF4N4O2, 506,1; m/z encontrado, 507,1 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,87 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 282: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2 -il)metanona.
[0749]
Figure imgf000154_0001
[0750] Preparado de forma análoga al Ejemplo 77 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-47. MS (ESI): masa calc. para C23H21F3N6O2, 470,2; m/z encontrado, 471,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 6,77 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 283: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0751]
Figure imgf000154_0002
[0752] Preparado de forma análoga al Ejemplo 266 sustituyendo el intermedio A-2 con el intermedio A-47. MS (ESI): masa calc. para C24H21F4N5O2, 487,2; m/z encontrado, 488,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Tr = 7,38 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 284: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona.
[0753]
Figure imgf000154_0003
Paso A: 6-((5-cloropirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (150 mg, 0,70 mmol) y 2,5-dicloropirimidina (225 mg, 1,51 mmol) disuelta en DMF (2 mL) se le añadió NaH (37 mg, 0,91 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 3 h, el análisis por CLEM mostró que la reacción estaba incompleta y se añadió NaH adicional (40 mg, 1,0 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 45 min adicionales y luego se inactivó con H2O. la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5 %, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40 % en hexanos) dio el compuesto del título (211 mg, 0,65 mmol, 92 %) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C-i5H20ClN3O3, 325,1; m/z encontrado 370,1 [M+2H-fBu]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, ambos rotámeros informados) 88,44 y 8,39 (dos s, 2H), 5,25 -5,16 (m, 1H), 4,68-4,65 y 4,56-4,52 (dos m, 1H), 3,42-3,37 y 3,35-3,31 (dos m, 1H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,61 -2,51 (m, 1H), 2,24 -2,13 (m, 1H), 1,77 - 1,40 (m, 3H), 1,35 y 1,12 (2s, 9H).
Paso B: (1S,4R,6R)-6-((5-cIoropirimidin-2-il)oxi)-2-azabicicIo[2,2,1]heptano ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (211 mg, 0,65 mmol) en EtOAc (2 mL) se le añadió Hcí 4 M en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (155 mg) como un sólido blanquecino y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C10H12CIN3O, 225,1; m/z encontrado 226,1 [M+H]+.
Paso C: ((1S,4R,6R)-6-((5-cIoropirimidin-2-il)oxi)-2-azabicicIo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fIuoro-2-(pirimidina-2-il)fenil)metanona. Al compuesto del título del paso B (30 mg) y al intermedio A-2 (27 mg, 0,13 mmol) en DMF (0,4 ml) se le añadió DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y HATU (48 mg, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó usando el método Agilent Prep X para dar el compuesto del título (27 mg). MS (ESI): masa calc. para C21H17CIFN5O2, 425,1; m/z encontrado, 426,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,72:0,28), rotámero principal notificado) 88,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,29 (s, 2H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,12 - 6,97 (m, 3H), 4,95 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 1H), 3,39 - 3,31 (m, 2H), 2,63 -2,47 (m, 1H), 2,26 -2,15 (m, 1H), 1,50 - 1,39 (m, 2H), 1,07 -0,97 (m, 1H).
Ejemplo 285: ((1S,4R,6R)-6-((5-cIoropirimidin-2-il)oxi)-2-azabicicIo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0754]
Figure imgf000155_0001
[0755] Preparado de forma análoga al Ejemplo 284 sustituyendo el intermedio A-2 con el intermedio A-41. MS (ESI): masa calc. para C21H19CIN6O2, 422,1; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,63:0,37), rotámero principal notificado) 88,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,43 - 8,41 (m, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,19 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,79 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,48 -4,39 (m, 1H), 3,78 (dt, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 -2,18 (m, 1H), 1,67 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 2H).
Ejemplo 286: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oxi)-2-azabicicIo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0756]
Figure imgf000155_0002
[0757] Preparado de forma análoga al Ejemplo 287 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C23H21N7O2, 427,2; m/z encontrado, 428,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,86 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H)), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,9, 4,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,39 (dt, J = 9,9, 3,1 Hz, 1H), 4,54 - 4,43 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,49 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 2,69 -2,66 (m, 1H), 2,39 -2,23 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,58 - 1,50 (m, 3H).
Ejemplo 287: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oxi)-2-azabicicIo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0758]
Figure imgf000156_0001
Paso A: 6-((1,8-naftiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4R,6R)-terc-butilo. Al intermedio B-5 (150 mg, 0,70 mmol) y 2-doro-1,8-naftiridina (225 mg, 1,37 mmol) disueltos en DMF (2 mL) se añadió NaH (37 mg, 0,91 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). Después de 50 min, la mezcla se inactivó con H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl acuoso al 5 % y salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) dio el compuesto del título (200 mg) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C19H23N3O3, 341,2; m/z encontrado 342,2 [M+H]+.
Paso B: 2-((1S,4R,6R)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-iloxi)-1,8-naftiridina ■ xHCl. Al compuesto del título del paso A (200 mg, 0,59 mmol) en EtOAc (2 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la reacción se concentró para dar el compuesto del título del paso B (192 mg) como un sólido incoloro y se usó sin más purificación. MS (ESI) masa calc. para C44H15N3O3, 241,1; m/z encontrado 242,1 [M+H]+.
Paso C: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona. Al compuesto del título del paso B (30 mg) y al intermedio A-1 (20 mg, 0,11 mmol) en DMF (0,5 mL) se le añadió DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) y HATU (40 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó utilizando el método de preparación X de Agilent para dar el compuesto del título (22 mg). MS (ESI): masa calc. para C23H20N6O2, 412,2; m/z encontrado, 413,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,87 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H)), 7,82 - 7,74 (m, 3H), 7,35 (dd, J= 7,9, 4,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 1H), 6,54 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 5,44 (dt, J= 10,2,3,2 Hz, 1H), 4,28 -4,19 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,72 -2,62 (m, 1H), 2,45 -2,31 (m, 1H), 1,52 - 1,42 (m, 3H).
Ejemplo 288: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2 -il)metanona.
[0759]
Figure imgf000156_0002
[0760] Preparado de forma análoga al Ejemplo 121 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-47. MS (ESI): masa calc. para C23H21F2N5O2, 437,2; m/z encontrado, 438,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 8,77 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,28 - 8,19 (m, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,64 (m, 1H), 7,21 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 5,02 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,33 - 4,21 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,7, 1,4 Hz, 1H)), 2,72 -2,63 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 -2,16 (m, 1H), 1,61 -1,35 (m, 3H).
Ejemplo 289: (2-metoxi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0761]
Figure imgf000157_0001
[0762] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-13. EM (ESI): masa calculado. para C22H20F3N5O3, 459,2; m/z encontrado, 460,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 45 °C). Tr = 6,84 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 290: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0763]
Figure imgf000157_0002
[0764] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-46. MS (ESI): masa calc. para C23H20F3N5O2, 455,2; m/z encontrado, 456,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87:0,13), rotámero principal notificado) 88,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,47 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 8,18 -8,10 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 6,83 -6,78 (m, 1H), 5,02 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,18 -4,09 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,70 -2,60 (m, 1H), 2,28 -2,18 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,47 - 1,38 (m, 2H), 1,32 - 1,24 (m, 1H).
Ejemplo 291: (4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0765]
Figure imgf000157_0003
[0766] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-51. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N4O3, 462,1; m/z encontrado, 463,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 8 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,76 -6,68 (m, 1H), 5,06 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,14 -4,08 (m, 1H), 3,77 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,76 -2,71 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35 -2,22 (m, 1H), 1,73 - 1,66 (m, 1H), 1,59 - 1,55 (m, 1H), 1,46 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 292: (2-fluoro-6-(oxazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0767]
Figure imgf000158_0001
[0768] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-50. MS (ESI): masa calc. para C22H17F4N3O3, 447,1; m/z encontrado, 448,5 [m H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |jm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 45 °C). Tr = 7,18 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 293: (5-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0769]
Figure imgf000158_0002
[0770] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-49. MS (ESI): masa calc. para C22H17F4N3O3, 447,1; m/z encontrado, 448,5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 8 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,74 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,74 -2,63 (m, 1H), 2,30 -2,21 (m, 1H), 1,63 - 1,56 (m, 1H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,45 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 294: (5-metil-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0771]
Figure imgf000158_0003
[0772] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el isómero N-1, 5-metil-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)picolinonitrilo, del intermedio A -19 MS (ESI): masa calc. para C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado, 445,6 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,97 - 7,94 (m, 1H), 7,81 (d, J = 1,1 Hz), 1H), 7,78 - 7,76 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 4,99 (dt, J= 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,43 -4,34 (m, 1H), 3,48 (dt, J = 11,2,3,1 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 11,2, 1,5 Hz, 1H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25 -2,17 (m, 1H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 1,40 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,34 - 1,27 (m, 1H).
Ejemplo 295: (4-metoxi-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0773]
Figure imgf000159_0001
[0774] Preparado de manera análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-15. MS (ESI): masa calc. para C24H21F3N4O3, 470,2; m/z encontrado, 471,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 -6,83 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 5,04 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,19 -4,09 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,65 -2,59 (m, 1H), 2,27 -2,15 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 1,29 -1,17 (m, 1H).
Ejemplo 296: (3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0775]
Figure imgf000159_0002
[0776] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-42. MS (ESI): masa calc. para C22H18F3N5O2, 441,1; m/z encontrado, 442,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81:0,19), rotámero principal notificado) 88,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,47 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 4,9 Hz), 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,04 (dt, J = 10,2,3,4 Hz, 1H), 4,35 -4,20 (m, 1H), 3,73 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,72 -2,65 (m, 1H), 2,30 -2,13 (m, 1H), 1,60 - 1,44 (m, 3H).
Ejemplo 297: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona.
[0777]
Figure imgf000159_0003
[0778] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-37. MS (ESI): masa calc. para C23H19F3N4O2, 440,1; m/z encontrado, 441,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88:0,12), rotámero principal notificado) 88,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,8 Hz), 1H), 7,00 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 10,2,3,4 Hz, 1H), 4,24-4,10 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,27 -2,12 (m, 1H), 1,47 -1,37 (m, 2H), 1,34 -1,19 (m, 1H).
Ejemplo 298: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0779]
Figure imgf000160_0001
[0780] Preparado de forma análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-47. MS (ESI): masa calc. para C23H20F3N5O2, 455,2; m/z encontrado, 456,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87:0,13), rotámero principal notificado) 88,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,27 - 8,21 (m, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 1H), 7,22 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 5,03 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,32 -4,27 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz), 1H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,25 -2,18 (m, 1H), 1,59 - 1,45 (m, 3H).
Ejemplo 299: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2 -il)metanona.
[0781]
Figure imgf000160_0002
[0782] Preparado de forma análoga al Ejemplo 284 sustituyendo el intermedio A-2 con el intermedio A-40. MS (ESI): masa calc. para C-igH18ClN7O2, 411,1; m/z encontrado, 412,3 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 45 °C). Tr = 5,23 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 300: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-cloropirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0783]
Figure imgf000160_0003
[0784] Preparado de forma análoga al Ejemplo 284 sustituyendo el intermedio A-2 con el intermedio A-1. MS (ESI): masa calc. para C^H-^ ClN6O2, 396,1; m/z encontrado, 397,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, notificado principalmente) 88,22 (s, 2H), 7,88 - 7,85 (m, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,87 (dt, J = 10,2,3,3 Hz, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,29 -2,12 (m, 1H), 1,54 (dt, J = 13,6, 3,5 Hz, 1H), 1,42 - 1,33 (m, 2H).
Ejemplo 301: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0785]
Figure imgf000161_0001
[0786] Preparado de forma análoga al Ejemplo 287 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calc. para C25H20FN5O2, 441,2; m/z encontrado, 442,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 45 °C). Tr = 4,68 min a 254 nm.
Ejemplo 302: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0787]
Figure imgf000161_0002
[0788] Preparado de forma análoga al Ejemplo 287 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-41. MS (ESI): masa calc. para C25H22N6O2, 438,2; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 45 °C). Tr = 4,33 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 303: (2-(piridazin-3-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0789]
Figure imgf000161_0003
Ejemplo 304: (2-(piridazin-4-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0790]
Figure imgf000162_0001
Ejemplo 305: (2-(piridin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0791]
Figure imgf000162_0002
Ejemplo 306: (2-(piridin-3-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona [0792]
Figure imgf000162_0003
Ejemplo 307: (2-(piridin-4-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0793]
Figure imgf000162_0004
Ejemplo 308: (2-(pirazin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0794]
Figure imgf000162_0005
Ejemplo 309: (2-(3-metilpiridin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0795]
Figure imgf000163_0001
Ejemplo 310: (2-(5-metilisoxazol-3-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0796]
Figure imgf000163_0002
Ejemplo 311: (2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0797]
Figure imgf000163_0003
Ejemplo 312: ((1S,4R,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0798]
Figure imgf000163_0004
Ejemplo 313: ((1S,4R,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3 il)metanona.
[0799]
Figure imgf000164_0001
Ejemplo 314: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0800]
Figure imgf000164_0002
Ejemplo 315: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0801]
Figure imgf000164_0003
Ejemplo 316: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0802]
Figure imgf000164_0004
Ejemplo 317: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(fluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0803]
Figure imgf000165_0001
Ejemplo 318: ((1S,4R,6R)-6-((5-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2 -il)metanona.
[0804]
Figure imgf000165_0002
Ejemplo 319: ((1S,4R,6R)-6-((5-(fluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2 -il)metanona.
[0805]
Figure imgf000165_0003
Ejemplo 320: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0806]
Figure imgf000165_0004
Ejemplo 321: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0807]
Figure imgf000166_0001
Ejemplo 322: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0808]
Figure imgf000166_0002
Ejemplo 323: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0809]
Figure imgf000166_0003
Ejemplo 324: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0810]
Figure imgf000166_0004
Ejemplo 325: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0811]
Figure imgf000167_0001
Ejemplo 326: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0812]
Figure imgf000167_0002
Ejemplo 327: (5'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0813]
Figure imgf000167_0003
Ejemplo 328: (6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0814]
Figure imgf000167_0004
Ejemplo 329: (6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2 il)metanona.
[0815]
Figure imgf000168_0001
Ejemplo 330: (5-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0816]
Figure imgf000168_0002
Ejemplo 331: (4'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0817]
Figure imgf000168_0003
Ejemplo 332:[2,3'-bipiridin]-2'-il((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0818]
Figure imgf000168_0004
Ejemplo 333:[2,2'-bipiridin]-3-il((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0819]
Figure imgf000169_0001
Ejemplo 334: (3,5'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0820]
Figure imgf000169_0002
Ejemplo 335: (3',6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0821]
Figure imgf000169_0003
Ejemplo 336: (3,6'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0822]
Figure imgf000169_0004
Ejemplo 337: (3',5-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0823]
Figure imgf000170_0001
Ejemplo 338: (3,4'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0824]
Figure imgf000170_0002
Ejemplo 339: (3-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0825]
Figure imgf000170_0003
Ejemplo 340: (3'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0826]
Figure imgf000170_0004
Ejemplo 341: (3-fluoro-5'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0827]
Figure imgf000171_0001
Ejemplo 342: (3'-fluoro-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0828]
Figure imgf000171_0002
Ejemplo 343: (3-fluoro-6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0829]
Figure imgf000171_0003
Ejemplo 344: (3'-fluoro-5-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0830]
Figure imgf000171_0004
Ejemplo 345: (3-fluoro-4'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0831]
Figure imgf000172_0001
Ejemplo 346: (3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0832]
Figure imgf000172_0002
Ejemplo 347: (3'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0833]
Figure imgf000172_0003
Ejemplo 348: (5-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0834]
Figure imgf000172_0004
Ejemplo 349: (6-metil-2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0835]
Figure imgf000173_0001
Ejemplo 350: (6-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0836]
Figure imgf000173_0002
Ejemplo 351: (5-metil-2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0837]
Figure imgf000173_0003
Ejemplo 352: (4-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0838]
Figure imgf000173_0004
Ejemplo 353: (3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0839]
Figure imgf000174_0001
Ejemplo 354: (2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0840]
Figure imgf000174_0002
Ejemplo 355: (5-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0841]
Figure imgf000174_0003
Ejemplo 356: (6-metil-2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0842]
Figure imgf000174_0004
Ejemplo 357: (6-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0843]
Figure imgf000175_0001
Ejemplo 358: (5-metil-2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0844]
Figure imgf000175_0002
Ejemplo 359: (4-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0845]
Figure imgf000175_0003
Ejemplo 360: (3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0846]
Figure imgf000175_0004
Ejemplo 361: (2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0847]
Figure imgf000176_0001
Ejemplo 362: (2-(piridazin-3-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0848]
Figure imgf000176_0002
Ejemplo 363: (2-(piridazin-4-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0849]
Figure imgf000176_0003
Ejemplo 364: (2-(piridin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0850]
Figure imgf000176_0004
Ejemplo 365: (2-(piridin-3-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0851]
Figure imgf000177_0001
Ejemplo 366: (2-(piridin-4-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0852]
Figure imgf000177_0002
Ejemplo 367: (2-(pirazin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0853]
Figure imgf000177_0003
Ejemplo 368: (2-(3-metilpiridin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0854]
Figure imgf000177_0004
Ejemplo 369: (2-(5-metilisoxazol-3-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0855]
Figure imgf000178_0001
Ejemplo 370: (2-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)fenN)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-N)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0856]
Figure imgf000178_0002
Ejemplo 371: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0857]
Figure imgf000178_0003
Ejemplo 372: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0858]
Figure imgf000178_0004
Ejemplo 373: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0859]
Figure imgf000179_0001
Ejemplo 374: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0860]
Figure imgf000179_0002
Ejemplo 375: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0861]
Figure imgf000179_0003
Ejemplo 376: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0862]
Figure imgf000179_0004
Ejemplo 377: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0863]
Figure imgf000180_0001
Ejemplo 378: (5'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0864]
Figure imgf000180_0002
Ejemplo 379: (6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0865]
Figure imgf000180_0003
Ejemplo 380: (6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0866]
Figure imgf000180_0004
Ejemplo 381: (5-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0867]
Figure imgf000181_0001
Ejemplo 382: (4'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0868]
Figure imgf000181_0002
Ejemplo 383:[2,3'-bipiridin]-2'-il((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0869]
Figure imgf000181_0003
Ejemplo 384:[2,2'-bipiridin]-3-il((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0870]
Figure imgf000181_0004
Ejemplo 385: (3,5'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0871]
Figure imgf000182_0001
Ejemplo 386: (3',6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0872]
Figure imgf000182_0002
Ejemplo 387: (3,6'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0873]
Figure imgf000182_0003
Ejemplo 388: (3',5-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabicido[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0874]
Figure imgf000182_0004
Ejemplo 389: (3,4'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0875]
Figure imgf000183_0001
Ejemplo 390: (3-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0876]
Figure imgf000183_0002
Ejemplo 391: (3'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0877]
Figure imgf000183_0003
Ejemplo 392: (3-fluoro-5'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0878]
Figure imgf000183_0004
Ejemplo 393: (3'-fluoro-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0879]
Figure imgf000184_0001
Ejemplo 394: (3-fluoro-6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0880]
Figure imgf000184_0002
Ejemplo 395: (3'-fluoro-5-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0881]
Figure imgf000184_0003
Ejemplo 396: (3-fluoro-4-metil-[2,3-bipiridin]-2-N)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-N)amino)-2-azabicido[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0882]
Figure imgf000184_0004
Ejemplo 397: (3-fluoro-[2,3-bipiridin]-2-N)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-N)amino)-2-azabiddo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0883]
Figure imgf000185_0001
Ejemplo 398: (3'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0884]
Figure imgf000185_0002
Ejemplo 399: (5-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0885]
Figure imgf000185_0003
Ejemplo 400: (6-metil-2-(oxazol-2-N)μmdin-3-N)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pindin-2-N)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0886]
Figure imgf000185_0004
Ejemplo 401: (6-metil-3-(oxazol-2-N)μmdin-2-N)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pindin-2-N)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0887]
Figure imgf000186_0001
Ejemplo 402: (5-metil-2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0888]
Figure imgf000186_0002
Ejemplo 403: (4-metil-3-(oxazol-2-N)μmdin-2-N)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pindin-2-N)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0889]
Figure imgf000186_0003
Ejemplo 404: (3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0890]
Figure imgf000186_0004
Ejemplo 405: (2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[0891]
Figure imgf000187_0001
Ejemplo 406: (5-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0892]
Figure imgf000187_0002
Ejemplo 407: (6-metil-2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0893]
Figure imgf000187_0003
Ejemplo 408: (6-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2 -il)metanona.
[0894]
Figure imgf000187_0004
Ejemplo 409: (5-metil-2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0895]
Figure imgf000188_0001
Ejemplo 410: (4-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0896]
Figure imgf000188_0002
Ejemplo 411: (3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0897]
Figure imgf000188_0003
Ejemplo 412: (2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[0898]
Figure imgf000188_0004
Ejemplo 413: ((1S,4S,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2 -il)metanona.
[0899]
Figure imgf000189_0001
Ejemplo 414: ((1S,4S,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0900]
Figure imgf000189_0002
Ejemplo 415: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2 ,2 ,1 ]heptan-2 -il)metanona.
[0901]
Figure imgf000189_0003
Ejemplo 416: ((1S,4S,6R)-6-((5-(diaurometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0902]
Figure imgf000189_0004
Ejemplo 417: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2 -il)metanona.
[0903]
Figure imgf000190_0001
Ejemplo 418: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona.
[0904]
Figure imgf000190_0002
Ejemplo 419: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2 ,2 ,2 ]octan-2 -il)metanona.
[0905]
Figure imgf000190_0003
Ejemplo 420: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0906]
Figure imgf000190_0004
[0907] Preparado de forma análoga al Ejemplo 77 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-6. MS (ESI): masa calc. para C23H19F4N5O2, 473,2; m/z encontrado, 474,2 [M+H]+. La CLAR analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 μm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y luego se mantuvo en 100 % ACN durante 3 min, a un caudal de 1 mL/min (Temperatura = 45 °C). Tr = 6,79 min (rotámero principal) a 254 nm.
Ejemplo 421: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0908]
Figure imgf000191_0001
Ejemplo 422: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0909]
Figure imgf000191_0002
Ejemplo 423: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0910]
Figure imgf000191_0003
Ejemplo 424: (6-metil-3-(μmmidin-2-il)pindin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(tnfluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2 -il)metanona.
[0911]
Figure imgf000191_0004
Ejemplo 425: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0912]
Figure imgf000192_0001
Ejemplo 426: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0913]
Figure imgf000192_0002
Ejemplo 427: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0914]
Figure imgf000192_0003
Ejemplo 428: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0915]
Figure imgf000192_0004
Ejemplo 429: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-ilo)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0916]
Figure imgf000193_0001
Ejemplo 430: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0917]
Figure imgf000193_0002
Ejemplo 431: (4-fluoro-2-(μmmidin-2-N)fenN)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-N)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0918]
Figure imgf000193_0003
Ejemplo 432: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0919]
Figure imgf000193_0004
Ejemplo 433: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0920]
Figure imgf000194_0001
Ejemplo 434: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0921]
Figure imgf000194_0002
Ejemplo 435: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0922]
Figure imgf000194_0003
Ejemplo 436: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0923]
Figure imgf000194_0004
Ejemplo 437: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0924]
Figure imgf000195_0001
Ejemplo 438: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0925]
Figure imgf000195_0002
Ejemplo 439: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0926]
Figure imgf000195_0003
Ejemplo 440: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0927]
Figure imgf000195_0004
Ejemplo 441: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0928]
Figure imgf000196_0001
Ejemplo 442: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0929]
Figure imgf000196_0002
Ejemplo 443: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0930]
Figure imgf000196_0003
Ejemplo 444: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)pindin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-No)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0931]
Figure imgf000196_0004
Ejemplo 445: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0932]
Figure imgf000197_0001
Ejemplo 446: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0933]
Figure imgf000197_0002
Ejemplo 447: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0934]
Figure imgf000197_0003
Ejemplo 448: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0935]
Figure imgf000197_0004
Ejemplo 449: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0936]
Figure imgf000198_0001
Ejemplo 450: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0937]
Figure imgf000198_0002
Ejemplo 451: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0938]
Figure imgf000198_0003
Ejemplo 452: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0939]
Figure imgf000198_0004
Ejemplo 453: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0940]
Figure imgf000199_0001
Ejemplo 454: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0941]
Figure imgf000199_0002
Ejemplo 455: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0942]
Figure imgf000199_0003
Ejemplo 456: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0943]
Figure imgf000199_0004
Ejemplo 457: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0944]
Figure imgf000200_0001
Ejemplo 458: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridm-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0945]
Figure imgf000200_0002
Ejemplo 459: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2.2.2]octan-2-il)metanona.
[0946]
Figure imgf000200_0003
Ejemplo 460: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridm-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0947]
Figure imgf000200_0004
Ejemplo 461: (5-metil-2-(pirimidm-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidm-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0948]
Figure imgf000201_0001
Ejemplo 462: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0949]
Figure imgf000201_0002
Ejemplo 463: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridm-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0950]
Figure imgf000201_0003
Ejemplo 464: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0951]
Figure imgf000201_0004
Ejemplo 465: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0952]
Figure imgf000202_0001
Ejemplo 466: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-ilo)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0953]
Figure imgf000202_0002
Ejemplo 467: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0954]
Figure imgf000202_0003
Ejemplo 468: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0955]
Figure imgf000202_0004
Ejemplo 469: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0956]
Figure imgf000203_0001
Ejemplo 470: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0957]
Figure imgf000203_0002
Ejemplo 471: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0958]
Figure imgf000203_0003
Ejemplo 472: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0959]
Figure imgf000203_0004
Ejemplo 473: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0960]
Figure imgf000204_0001
Ejemplo 474: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0961]
Figure imgf000204_0002
Ejemplo 475: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0962]
Figure imgf000204_0003
Ejemplo 476: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropindin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-N)(5-irietil-2-(2H-1,2,3-tnazol-2-N)μmdin-3-il)metanona.
[0963]
Figure imgf000204_0004
Ejemplo 477: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0964]
Figure imgf000205_0001
Ejemplo 478: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropindin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-N)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-tnazol-2-il)fenil)metanona.
[0965]
Figure imgf000205_0002
Ejemplo 479: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0966]
Figure imgf000205_0003
Ejemplo 480: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopindin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-N)(5-fluoro-2-(piriiTiidin-2-il)fenil)metanona.
[0967]
Figure imgf000205_0004
Ejemplo 481: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0968]
Figure imgf000206_0001
Ejemplo 482: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanona.
[0969]
Figure imgf000206_0002
Ejemplo 483: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopindin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-N)(2-(5-fluoropiriiTiidin-2-il)fenil)metanona.
[0970]
Figure imgf000206_0003
Ejemplo 484: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0971]
Figure imgf000206_0004
Ejemplo 485: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0972]
Figure imgf000207_0001
Ejemplo 486: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[0973]
Figure imgf000207_0002
Ejemplo 487: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[0974]
Figure imgf000207_0003
Ejemplo 488: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopindin-2-il)oxi)-2-azabiCido[2,2,2]odan-2-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-tnazol-2-il)μmdin-3-il)metanona.
[0975]
Figure imgf000207_0004
Ejemplo 489: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-N)(6-metil-3-(2H-1,2,3-tnazol-2-N)piridin-2-il)metanona.
[0976]
Figure imgf000208_0001
Ejemplo 490: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oxi)-2-azabiCiclo[2,2,2]octan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0977]
Figure imgf000208_0002
Ejemplo 491: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0978]
Figure imgf000208_0003
Ejemplo 492: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0979]
Figure imgf000208_0004
Ejemplo 493: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0980]
Figure imgf000209_0001
Ejemplo 494: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0981]
Figure imgf000209_0002
Ejemplo 495: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((IS,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0982]
Figure imgf000209_0003
Ejemplo 496: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0983]
Figure imgf000209_0004
Ejemplo 497: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0984]
Figure imgf000210_0001
Ejemplo 498: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0985]
Figure imgf000210_0002
Ejemplo 499: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0986]
Figure imgf000210_0003
Ejemplo 500: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0987]
Figure imgf000210_0004
Ejemplo 501: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0988]
Figure imgf000211_0001
Ejemplo 502: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0989]
Figure imgf000211_0002
Ejemplo 503: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0990]
Figure imgf000211_0003
Ejemplo 504: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-N)pindin-3-N)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-N)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0991]
Figure imgf000211_0004
Ejemplo 505: (2-fluoro-6-(μmmidin-2-N)fenN)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpindin-2-N)amino)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-il)metanona.
[0992]
Figure imgf000212_0001
Ejemplo 506: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0993]
Figure imgf000212_0002
Ejemplo 507: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0994]
Figure imgf000212_0003
Ejemplo 508: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0995]
Figure imgf000212_0004
Ejemplo 509: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0996]
Figure imgf000213_0001
Ejemplo 510: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0997]
Figure imgf000213_0002
Ejemplo 511: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-ilo)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0998]
Figure imgf000213_0003
Ejemplo 512: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[0999]
Figure imgf000213_0004
Ejemplo 513: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1000]
Figure imgf000214_0001
Ejemplo 514: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona.
[1001]
Figure imgf000214_0002
Ejemplo 515: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1002]
Figure imgf000214_0003
Ejemplo 516: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1003]
Figure imgf000214_0004
Ejemplo 517: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1004]
Figure imgf000215_0001
Ejemplo 518: ((1S,4R,6R)-6-((5-d oropindin-2-N)aiTiino)-2-azabid d o[2,2,2]od an-2-N)(4-fluoro-2-(piriiTiidin-2-il)fenil)metanona.
[1005]
Figure imgf000215_0002
Ejemplo 519: ((1S,4R,6R)-6-((5-d oropiridin-2-il)amino)-2-azabicid o[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[1006]
Figure imgf000215_0003
Ejemplo 520: ((1S,4R,6R)-6-((5-d oropiridin-2-il)amino)-2-azabicid o[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1007]
Figure imgf000215_0004
Ejemplo 521: (2-(2H-1,2,3-tnazol-2-N)feml)((1S,4R,6R)-6-((5-d oropindin-2-N)airiino)-2-azabid d o[2,2,2]od an-2-il)metanona.
[1008]
Figure imgf000216_0001
Ejemplo 522: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[1009]
Figure imgf000216_0002
Ejemplo 523: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1010]
Figure imgf000216_0003
Ejemplo 524: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1011]
Figure imgf000216_0004
Ejemplo 525: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona.
[1012]
Figure imgf000217_0001
Ejemplo 526: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1013]
Figure imgf000217_0002
Ejemplo 527: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1014]
Figure imgf000217_0003
Ejemplo 528: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1015]
Figure imgf000217_0004
Ejemplo 529: ((1S,4R,6R)-6-((5-bro iTiopiridin-2-N)aiTiino)-2-azabid d o[2,2,2]od an-2-N)(4-fluoro-2-(piriiT iidin-2-il)fenil)metanona.
[1016]
Figure imgf000218_0001
Ejemplo 530: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[1017]
Figure imgf000218_0002
Ejemplo 531: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridm-2-il)amo)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1018]
Figure imgf000218_0003
Ejemplo 532: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1019]
Figure imgf000218_0004
Ejemplo 533: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[1020]
Figure imgf000219_0001
Ejemplo 534: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1021]
Figure imgf000219_0002
Ejemplo 535: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1022]
Figure imgf000219_0003
Ejemplo 536: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona.
[1023]
Figure imgf000219_0004
Ejemplo 537: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1024]
Figure imgf000220_0001
Ejemplo 538: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1025]
Figure imgf000220_0002
Ejemplo 539: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1026]
Figure imgf000220_0003
Ejemplo 540: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1027]
Figure imgf000220_0004
Ejemplo 541: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-N)amino)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-N)(6-metil-3-(μmmidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[1028]
Figure imgf000221_0001
Ejemplo 542: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1029]
Figure imgf000221_0002
Ejemplo 543: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilX(1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1030]
Figure imgf000221_0003
Ejemplo 544: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1031]
Figure imgf000221_0004
Ejemplo 545: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1032]
Figure imgf000222_0001
Ejemplo 546: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1033]
Figure imgf000222_0002
Ejemplo 547: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona.
[1034]
Figure imgf000222_0003
Ejemplo 548: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1035]
Figure imgf000222_0004
Ejemplo 549: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1036]
Figure imgf000223_0001
Ejemplo 550: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1037]
Figure imgf000223_0002
Ejemplo 551: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1038]
Figure imgf000223_0003
Ejemplo 552: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[1039]
Figure imgf000223_0004
Ejemplo 553: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1040]
Figure imgf000224_0001
Ejemplo 554: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1041]
Figure imgf000224_0002
Ejemplo 555: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[1042]
Figure imgf000224_0003
Ejemplo 556: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1043]
Figure imgf000224_0004
Ejemplo 557: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[1044]
Figure imgf000225_0001
Ejemplo 558: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[1045]
Figure imgf000225_0002
Ejemplo 559: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1046]
Figure imgf000225_0003
Ejemplo 560: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[1047]
Figure imgf000225_0004
Ejemplo 561: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
[1048]
Figure imgf000226_0001
Ejemplo 562: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona.
[1049]
Figure imgf000226_0002
Ejemplo 563: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1050]
Figure imgf000226_0003
Ejemplo 564: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1051]
Figure imgf000226_0004
Ejemplo 565: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1052]
Figure imgf000227_0001
Ejemplo 566: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1053]
Figure imgf000227_0002
Ejemplo 567: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1054]
Figure imgf000227_0003
Ejemplo 568: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1055]
Figure imgf000227_0004
Ejemplo 569: (2-metoxi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1056]
Figure imgf000228_0001
Ejemplo 570: ((1S,4R,6R)-6-((5-doropiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(2-metoxi-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1057]
Figure imgf000228_0002
Ejemplo 571: (2-metoxi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1058]
Figure imgf000228_0003
Ejemplo 572: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(2-metoxi-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1059]
Figure imgf000228_0004
Ejemplo 573: ((1S,4R,6R)-6-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-ilo)(2-metoxi-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1060]
Figure imgf000229_0001
Ejemplo 574: (2-metoxi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1061]
Figure imgf000229_0002
Ejemplo 575: (2-metoxi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1062]
Figure imgf000229_0003
Ejemplo 576: (2-metoxi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1063]
Figure imgf000229_0004
Ejemplo 577: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1064]
Figure imgf000230_0001
Ejemplo 578: ((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
[1065]
Figure imgf000230_0002
Ejemplo 579: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1066]
Figure imgf000230_0003
Ejemplo 580: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1067]
Figure imgf000230_0004
Ejemplo 581: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1068]
Figure imgf000231_0001
Ejemplo 582: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1069]
Figure imgf000231_0002
Ejemplo 583: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1070]
Figure imgf000231_0003
Ejemplo 584: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1071]
Figure imgf000231_0004
Ejemplo 585: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1072]
Figure imgf000232_0001
Ejemplo 586: (5-metil-[2,3-bipindin]-2-N)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluoroirietil)piridin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-il)metanona.
[1073]
Figure imgf000232_0002
Ejemplo 587: (6-metil-[2,2-bipindin]-3-N)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluoroirietil)piridin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-il)metanona.
[1074]
Figure imgf000232_0003
Ejemplo 588: (6-metil-[2,3-bipindin]-2-N)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluoroirietil)piridin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-il)metanona.
[1075]
Figure imgf000232_0004
Ejemplo 589: (5-metil-[2,2-bipindin]-3-N)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluoroirietil)pindin-2-No)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-il)metanona.
[1076]
Figure imgf000233_0001
Ejemplo 590: (4'-metil-[2,3'-bipindin]-2'-N)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1077]
Figure imgf000233_0002
Ejemplo 591:[2,3'-bipiridin]-2'-il((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1078]
Figure imgf000233_0003
Ejemplo 592:[2,2'-bipiridin]-3-il((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1079]
Figure imgf000233_0004
Ejemplo 593: (3,5'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1080]
Figure imgf000234_0001
[1081] Ejemplo 594: (3',6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
Figure imgf000234_0002
[1082] Ejemplo 595: (3,6'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
Figure imgf000234_0003
[1083] Ejemplo 596: (3',5-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
Figure imgf000234_0004
Ejemplo 597: (3,4'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1084]
Figure imgf000235_0001
Ejemplo 598: (3-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1085]
Figure imgf000235_0002
Ejemplo 599: (3-metil-[2,2-bipindin]-3-N)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluoroirietil)piridin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-il)metanona.
[1086]
Figure imgf000235_0003
Ejemplo 600: (3-fluoro-5'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1087]
Figure imgf000235_0004
Ejemplo 601: (3'-fluoro-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1088]
Figure imgf000236_0001
Ejemplo 602: (3-fluoro-6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1089]
Figure imgf000236_0002
Ejemplo 603: (3'-fluoro-5-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1090]
Figure imgf000236_0003
Ejemplo 604: (3-fluoro-4'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1091]
Figure imgf000236_0004
Ejemplo 605: (3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1092]
Figure imgf000237_0001
Ejemplo 606: (3'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1093]
Figure imgf000237_0002
Ejemplo 607: (5-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1094]
Figure imgf000237_0003
Ejemplo 608: (6-metil-2-(oxazol-2-N)pindin-3-N)((IS,4R,6R)-6-((5-(trifluoroirietil)piridin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-il)metanona.
[1095]
Figure imgf000237_0004
Ejemplo 609: (6-metil-3-(oxazol-2-N)piridin-2-N)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluoroirietil)piridin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-il)metanona.
[1096]
Figure imgf000238_0001
Ejemplo 610: (5-metil-2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1097]
Figure imgf000238_0002
Ejemplo 611: (4-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1098]
Figure imgf000238_0003
Ejemplo 612: 3-(oxazol-2-N)pindin-2-N)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluoroirietil)piridin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-il)metanona.
[1099]
Figure imgf000238_0004
Ejemplo 613: (2-(oxazol-2-N)pindin-3-N)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluoroirietil)piridin-2-N)oxi)-2-azabiddo[2,2,2]odan-2-il)metanona.
[1100]
Figure imgf000239_0001
Ejemplo 614: 5-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1101]
Figure imgf000239_0002
Ejemplo 615: (6-metil-2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1102]
Figure imgf000239_0003
Ejemplo 616: (6-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1103]
Figure imgf000239_0004
Ejemplo 617: (5-metil-2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1104]
Figure imgf000240_0001
Ejemplo 618: (4-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1105]
Figure imgf000240_0002
Ejemplo 619: (3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1106]
Figure imgf000240_0003
Ejemplo 620: (2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1107]
Figure imgf000240_0004
Ejemplo 621: (2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1108]
Figure imgf000241_0001
Ejemplo 622: (2-(1 -metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1109]
Figure imgf000241_0002
Ejemplo 623: (3-(1-metiMH-imidazol-2-N)μmdin-2-N)((1S,4R,6R)-6-((5-(tnfluorometil)pindina-2-N)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1110]
Figure imgf000241_0003
Ejemplo 624: (5-metil-3-(1 -metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1111]
Figure imgf000241_0004
Ejemplo 625: (6-metil-2-(1 -metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1112]
Figure imgf000242_0001
Ejemplo 626: (6-metil-4-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[1113]
Figure imgf000242_0002
Ejemplo 627: (2-metil-4-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)metanona.
[1114]
Figure imgf000242_0003
Ejemplo 628: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1115]
Figure imgf000242_0004
Ejemplo 629: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1116]
Figure imgf000243_0001
Ejemplo 630: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1117]
Figure imgf000243_0002
Ejemplo 631: (5'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1118]
Figure imgf000243_0003
Ejemplo 632: (6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1119]
Figure imgf000243_0004
Ejemplo 633: (5-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1120]
Figure imgf000244_0001
Ejemplo 634:[2,2'-bipiridin]-3-il((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1121]
Figure imgf000244_0002
Ejemplo 635: (3,5'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1122]
Figure imgf000244_0003
Ejemplo 636: (3',6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1123]
Figure imgf000244_0004
Ejemplo 637: (3',5-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1124]
Figure imgf000245_0001
Ejemplo 638: (3'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1125]
Figure imgf000245_0002
Ejemplo 639: (3-fluoro-5'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1126]
Figure imgf000245_0003
Ejemplo 640: (3-fluoro-6-metil-[2,2-bipiridin]-3-N)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-N)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1127]
Figure imgf000245_0004
Ejemplo 641: (3'-fluoro-5-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazina-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1128]
Figure imgf000246_0001
Ejemplo 642: (3'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,1]heptan-2-il)metanona.
[1129]
Figure imgf000246_0002
Ejemplo 643: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1130]
Figure imgf000246_0003
Ejemplo 644: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1131]
Figure imgf000246_0004
Ejemplo 645: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1132]
Figure imgf000247_0001
Ejemplo 646: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1133]
Figure imgf000247_0002
Ejemplo 647: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1134]
Figure imgf000247_0003
Ejemplo 648: (5'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1135]
Figure imgf000247_0004
Ejemplo 649: (6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1136]
Figure imgf000248_0001
Ejemplo 650: (6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1137]
Figure imgf000248_0002
Ejemplo 651: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1138]
Figure imgf000248_0003
Ejemplo 652: (2-(5-fluoropinmidin-2-N)μmdin-3-N)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pindin-2-N)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1139]
Figure imgf000248_0004
Ejemplo 653: (3,5'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridina-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1140]
Figure imgf000249_0001
Ejemplo 654: (3',6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilo)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1141]
Figure imgf000249_0002
Ejemplo 655: (3,6'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1142]
Figure imgf000249_0003
Ejemplo 656: (3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1143]
Figure imgf000249_0004
Ejemplo 657: (3'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1144]
Figure imgf000250_0001
Ejemplo 658: (3-fluoro-5'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1145]
Figure imgf000250_0002
Ejemplo 659: (3'-fluoro-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1146]
Figure imgf000250_0003
Ejemplo 660: (3-fluoro-6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-N)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pindin-2-N)amino)-2-azabicido[2,2,2]octan-2-il)metanona.
[1147]
Figure imgf000250_0004
Ensayos:
[1148] La afinidad in vitro de los compuestos de la invención por los receptores de orexina 1 de rata/humana y orexina 2 humana se determinó mediante la unión competitiva de radioligando usando [3H] (1-(5-(2- fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetil)-pirrolidin-1-il)-metanona)(Langmead et al., 2004) y [3H]EMPA (n-etil-2[96-metoxi-piridin-3-il)-(tolueno-2-sulfonil)-amino]-N-piridin-3-ilmetilacetamida), respectivamente (Langmead et al., 2004, British Journal of Pharmacology 141:340-346; Malherbe et al., 2004, British Journal of Pharmacology 156:1326-41).
[1149] El antagonismo funcional in vitro de los compuestos sobre los receptores humanos de orexina 1 y orexina 2 se determinó usando ensayos de calcio basados en lectores de placas de imágenes fluorométricas (FLIPR).
[1150] Los datos se analizan utilizando pc-Sandy macro y se grafican en Graphpad Prism 5. Para el análisis, cada punto de concentración se promedia a partir de valores triplicados y los valores promediados se representan en Graphpad Prism. La CI50 se determinó aplicando la siguiente ecuación (GraphPad Prism 5.0, SanDiego) para una competición en un sitio donde X=log (concentración) e Y=unión específica. Arriba indica el total de [3HH1-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetil)-pirrolidin-1-il)-metanona), la parte inferior indica el enlace no específico [3H]-(1-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil- unión de tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetil)-pirrolidin-1-il)-metanona). Graphpad Prism calcula el valor Ki a partir de CI50 y los valores predeterminados de Kd para [3H]-(1-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetil)-pirrolidin-1-il)-metanona) y [3H]-EMPA. A continuación, el Ki de cada compuesto se carga en 3DX. Cada ejecución comprende compuestos individuales por triplicado.
Los datos de la Tabla 1 y la Tabla 2 representan promedios de entre 2 y 20
Análisis de estudios de unión de radioligandos al receptor de orexina 1 en ratas y humanos
[1151] Se cultivaron células de ovario (CHO) que expresan de manera estable el receptor de orexina 1 humana (número de acceso de Genebank NM_001526) hasta la confluencia en DMEM (Hyclone, Cat. N° SH30022), FBS al 10 %, IX Pen/Strep, piruvato de sodio IX, HEPES 10 mM, 600 μg/mL G418 y DMEM/F12 (Gibco, Cat #11039), 10 % FBS, IX Pen/Strep, 600 μg/mL G418 media, respectivamente en placas de cultivo de tejido de 150 cm2, lavadas con EDTA 5 mM en PBS (HyClone Dulbecco's Phoshpate Buffered Saline IX with Calcium and Magnesium, Cat. N° SH30264.01, en lo sucesivo denominado simplemente PBS) y raspado en tubos de 50 ml. Después de la centrifugación (2K xG, 5 min a 4 °C), se aspiró el sobrenadante y los sedimentos se congelaron y almacenaron a -80 °C. Las células se resuspendieron en PBS en presencia de 1 tableta de cóctel inhibidor de proteasa (Roche, Cat. N° 11836145001) por 50 ml. Cada sedimento celular de una placa de 15 cm se resuspendió en 10 ml, se almacenó en hielo y se homogeneizó durante 45 segundos antes de agregarlo a las reacciones. Se realizaron experimentos de unión competitiva en placas de polipropileno de 96 pocillos utilizando [3H]-(1-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetil)-pirrolidin-1-il)-metanona) (Moraveck Corporation, actividad específica = 35,3 Ci/mmol), diluido a una concentración de 10 nM en PBS (4 nM finales). Los compuestos se solubilizaron en DMSO al 100 % (Acros Organics, Cat. N° 61042-1000) y se probaron en un intervalo de 7 concentraciones (de 0,1 nM a 10 μM). La concentración final de DMSO en las reacciones es igual o inferior al 0,1 %. La unión total y no específica se determinó en ausencia y presencia de almorexant 10 μM. El volumen total de cada reacción es de 200 μL (20 μL de compuestos diluidos, 80 μL de [3H]-(1-(5-(2-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetil)-pirrolidin-1-il)-metanona) diluida en PbS y 100 μL de suspensión celular). Las reacciones se llevaron a cabo durante 60 min a temperatura ambiente y se terminaron por filtración a través de placas de filtro GHC (PerkinElmer, Cat. N° 6005174) empapadas previamente en polietilenimina al 0,3 % utilizando el recolector de células (PerkinElmer Filtermate). Las placas se lavaron 3 veces aspirando 30 ml de PBS a través de las placas. Las placas se secaron en un horno a 55 °C durante 60 min, se añadió fluido de centelleo y se contó la radiactividad en un Topcount (Packard).
[1152] Los valores CI50 (es decir, la concentración de compuesto sin marcar necesaria para competir por el 50 % de la unión específica al radioligando) se calcularon usando el software GraphPad Prism (GraphPad Prism Software Inc., San Diego, CA) con un ajuste a una curva dosis-respuesta sigmoidea. Los valores aparentes de Ki se calcularon como Ki = CI 5ü/(1+C/Kd), donde C es la concentración de radioligando y Kd = 4 nM para el receptor de orexina 1 de rata y 6 nM para el receptor de orexina 1 humano.
Estudios de unión de radioligandos del receptor de orexina 2 humana
[1153] HEK293 que expresa de forma estable el receptor de orexina 2 humana (número de acceso de Genebank NM_001526) se cultivaron hasta la confluencia en DMEM (Hyclone, Cat. N° SH30022), FBS al 10 %, IX Pen/Strep, IX NaPyruvate, 10 HEPES mM, 600 ug/ml de medio G418 en placas de cultivo tisular de 150 cm2, lavado con EDTA 5 mM en PBS (HyClone Dulbecco's Phoshpate Buffered Saline iX with Calcium and Magnesium, Cat. N° SH30264.01, en lo sucesivo denominado simplemente PBS) y raspado en tubos de 50 ml. Después de la centrifugación (2K xG, 5 min a 4°C), se aspiró el sobrenadante y los sedimentos se congelaron y almacenaron a -80°C. Las células se resuspendieron en PBS en presencia de 1 tableta de cóctel inhibidor de proteasa (Roche, Cat. N° 11836145001) por 50 ml. Cada sedimento celular de una placa de 15 cm se resuspendió en 10 ml, se almacenó en hielo y se homogeneizó durante 45 segundos justo antes de agregarlo a las reacciones. Se realizaron experimentos de unión competitiva en placas de polipropileno de 96 pocillos utilizando [3H]-EMPA (Moraveck Corporation, actividad específica = 29,6 Ci/mmol), diluido a una concentración 5 nM en PBS (concentración final 2 nM). Los compuestos se solubilizaron en DMSO al 100 % (Acros Organics, Cat. N° 61042­ 1000) y se ensayaron en un intervalo de 7 concentraciones (de 0,1 nM a 10 mM). La concentración final de DMSO en las reacciones es igual o inferior al 0,1 %. La unión total y no específica se determinó en ausencia y presencia de almorexant 10 mM. El volumen total de cada reacción es de 200 mL (20 mL de compuestos diluidos, 80 mL de [3H]-EMPA diluida en PBS y 100 mL de suspensión celular). Las reacciones se llevaron a cabo durante 60 min a temperatura ambiente y se terminaron por filtración a través de placas de filtro GHC (PerkinElmer, Cat. N° 6005174) empapadas previamente en polietilenimina al 0,3 % utilizando el recolector de células (PerkinElmer Filtermate). Las placas se lavaron 3 veces aspirando 30 ml de PBS a través de las placas. Las placas se secaron en un horno a 55°C durante 60 min, se añadió fluido de centelleo y se contó la radiactividad en un Topcount (Packard).
[1154] Los valores CI50 (es decir, la concentración de compuesto sin marcar necesaria para competir por el 50 % de la unión específica al radioligando) se calcularon utilizando el software GraphPad Prism (GraphPad Prism Software Inc., San Diego, CA) con un ajuste a un sigmoidal curva dosis-respuesta. Los valores aparentes de Ki se calcularon como Ki = Cl5o/(1+C/Kd), donde C es la concentración de radioligando y Kd = 2 nM.
Ensayo de movilización de Ca2+ del receptor de orexina 1 humana
[1155] Se cultivaron células CHO transfectadas de forma estable con el receptor de orexina 1 humana (número de acceso de Genebank NM_001526) hasta la confluencia en DMEM/F12, FBS al 10 %, IX pen-strep, 400 μg/ml G418. Las células se sembraron en placas de visualización Packard de 384 pocillos a una densidad de 10.000 células/pocillo y se incubaron durante la noche a 37 °C, CO2 al 5 %. Las células se cargaron con colorante con el kit BD Calcium Assay (BD, Cat. N° 640178) en HBSS (Gibco, Cat. N° 14025-092) con probenecid 2,5 mM y se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 % durante 45 min. Las células se preincubaron con compuestos (diluidos en DMEM/F-12) durante 15-30 minutos antes de la estimulación con agonista (orexina A, 10 nM). La liberación de Ca2+ inducida por ligando se midió utilizando un lector de placas de imágenes fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las respuestas funcionales se midieron como la intensidad máxima de fluorescencia menos la basal. La concentración de agonista que produjo la mitad de la respuesta máxima está representada por el valor CE50. Los valores de potencia antagonista se convirtieron en valores de pKe aparentes usando una corrección de Cheng-Prusoff modificada. pKe aparente = - log Cl50/1+[agonista conc/CE50].
Ensayo de movilización de Ca2+ del receptor de orexina 2 humana
[1156] Células PFSK-1 que expresan endógenamente el receptor de orexina 2 humana se cultivaron hasta la confluencia en RPMI1640 (Hyclone, Cat. N° 30027.02), FBS al 10 %, IX pen-strep. Las células se sembraron en placas de visualización Packard de 384 pocillos a una densidad de 5000 células/pocillo y se incubaron durante la noche a 37 °C, CO2 al 5 %. Las células se cargaron con colorante con el kit BD Calcium Assay (Bd , Cat. N° 640178) en HBSS (Gibco, Cat. N° 14025-092) con probenecid 2,5 mM y se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 % durante 45 min. Las células se preincubaron con compuestos (diluidos en DMEM/F-12) durante 15-30 minutos antes de la estimulación con agonista (orexina B, 100 nM). La liberación de Ca2+ inducida por ligando se midió utilizando un lector de placas de imágenes fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las respuestas funcionales se midieron como la intensidad máxima de fluorescencia menos la basal. La concentración de agonista que produjo la mitad de la respuesta máxima está representada por el valor CE50. Los valores de potencia antagonista se convirtieron en valores de pKe aparentes utilizando una corrección de Cheng-Prusoff modificada. pKe aparente = - log Cl50/1+[agonista conc/CE50].
[1157] Los compuestos preferidos de la invención se exponen en la siguiente tabla. La actividad del receptor de orexina de ciertos compuestos de la invención también se expone en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000253_0001
(Continuación)
Figure imgf000254_0001
(Continuación)
Figure imgf000255_0001
(Continuación)
Figure imgf000256_0001
(Continuación)
Figure imgf000257_0001
(Continuación)
-2-
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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[1158] Los compuestos preferidos de la invención se exponen en la siguiente tabla. La actividad del receptor de orexina de ciertos compuestos de la invención también se expone en la Tabla 2 a continuación.
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Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I
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o un enantiómero, diastereómero, tautómero o variante isotópica del mismo;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,
para uso en terapia,
en donde
X es N o CR1 ;
Y es N o CR2;
R1 es H, alcoxi, halo, triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo, en el que triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo es opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y alquilo;
R2 es H, alquilo, alcoxi o halo;
Z es NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-ciclopropilo, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3 u O;
R3 es H, alquilo, alcoxi, halo, triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo, en el que triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, fenilo o el pirazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y alquilo;
R4 es H o alquilo; o R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros;
R5 es fenilo, piridilo, pirazinilo, benzoxazolilo, piridazinilo, naftiridinilo o pirimidinilo, en el que el piridilo, pirazinilo, benzoxazolilo, piridazinilo, naftiridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados del grupo que consiste en halo, alcoxi, hidroximetilo y alquilo; y
n es 1 o 2,
en donde "alquilo" es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena o un grupo hidrocarbonado monocíclico no aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereómero, tautómero o variante isotópica del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto farmacéuticamente aceptable. excipiente, para uso en terapia.
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereómero, tautómero o variante isotópica del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección médica, en el que la enfermedad, el trastorno o la afección médica es un trastorno del sueño, un trastorno metabólico, un trastorno neurológico, arritmias, insuficiencia cardíaca aguda, úlceras, síndrome del intestino irritable, diarrea, reflujo gastroesofágico, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno de estrés postraumático, un trastorno de pánico, un trastorno por déficit de atención, deficiencias cognitivas o abuso de sustancias.
4. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 3, donde la enfermedad, trastorno o condición médica es un trastorno del estado de ánimo, un trastorno de estrés postraumático, un trastorno de pánico, un trastorno por déficit de atención, deficiencias cognitivas o abuso de sustancias.
5. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 3, en la que la enfermedad, trastorno o condición médica es un trastorno del sueño.
6. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 5, donde el trastorno del sueño es un trastorno de transición sueño-vigilia, insomnio, síndrome de piernas inquietas, desfase horario, sueño perturbado o un trastorno del sueño secundario a trastornos neurológicos.
7. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 3, en la que la enfermedad, trastorno o condición médica es un trastorno metabólico.
8. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 7, donde el trastorno metabólico es sobrepeso, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálculos biliares, angina, hipertensión, disnea, taquicardia, infertilidad, apnea del sueño, dolor de espalda y articulaciones, varicosas venas u osteoartritis.
9. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 3, en la que la enfermedad, trastorno o condición médica es un trastorno neurológico.
10. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 9, en la que el trastorno neurológico es la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Tourette, la catatonia, la ansiedad, el delirio o la demencia.
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereómero, tautómero o variante isotópica del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para administración oral.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 en forma de tableta, cápsula, solución, emulsión o suspensión.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 en forma de tableta.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 en donde los excipientes se seleccionan de diluyentes inertes, agentes disgregantes, aglutinantes, agentes lubricantes, edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservantes.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, donde los rellenos inertes se seleccionan de carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol y sorbitol.
16. El compuesto o composición farmacéutica para uso en las reivindicaciones 1-10, o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 11-15, en el que el compuesto es
Figure imgf000322_0001
17. El compuesto o composición farmacéutica para uso en las reivindicaciones 1-10, o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 11-15, en el que el compuesto es
Figure imgf000322_0002
18. El compuesto o composición farmacéutica para uso en las reivindicaciones 1-10, o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 11-15, en el que el compuesto es
Figure imgf000323_0003
19. El compuesto o composición farmacéutica para uso en las reivindicaciones 1-10, o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 11-15, en el que el compuesto es
Figure imgf000323_0002
20. El compuesto o composición farmacéutica para uso en las reivindicaciones 1-10, o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 11-15, en el que el compuesto es
Figure imgf000323_0001
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