ES2971230T3 - Compuestos inhibidores de VMAT2 y composiciones de los mismos - Google Patents

Compuestos inhibidores de VMAT2 y composiciones de los mismos Download PDF

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Donald Hettinger
Shawn Branum
Jeffrey Culhane
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Abstract

Se proporciona un compuesto seleccionado entre compuestos de Fórmula (I) y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables: (I) en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen en el presente documento. Dichos compuestos son inhibidores del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) y tienen utilidad para tratar, por ejemplo, enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos. También se describen composiciones que contienen dichos compuestos en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como métodos relacionados con su uso en sujetos que los necesitan. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos inhibidores de VMAT2 y composiciones de los mismos
Antecedentes
Esta divulgación se refiere generalmente a compuestos inhibidores de VMAT2, a composiciones y a métodos relacionados con los mismos.
La desregulación de los sistemas dopaminérgicos es parte integral de varios trastornos del sistema nervioso central (SNC), incluyendo enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos. Estas enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos incluyen discinesia hipercinética y afecciones tales como esquizofrenia y trastornos del estado de ánimo. La proteína transportadora vesicular monoamina transportador-2 (VMAT2) desempeña un papel importante en la liberación presináptica de dopamina y regula la absorción de monoamina desde el citoplasma a la vesícula sináptica para su almacenamiento y liberación.
La 3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona, también conocida como tetrabenazina (TBZ), se ha usado como fármaco durante décadas. La tetrabenazina es un inhibidor reversible potente de la captación de catecolaminas por el transportador vesicular de monoamina-2 (VMAT2) (CI<50>= 3,2 nM) (véase, por ejemplo, Schermanet al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1983) 80:584-8) y se usa actualmente en el tratamiento de diversos trastornos hipercinéticos. Los efectos secundarios asociados a la TBZ incluyen sedación, depresión, acatisia y parkinsonismo. La inhibición de VMAT2 por TBZ da como resultado el agotamiento de las monoaminas cerebralesin vivo(véase, por ejemplo, Pettiboneet al.,Eur. J. Pharmacol. (1984) 102:431-6). La TBZ también inhibe los receptores de dopamina presinápticos y postsinápticos en el cerebro de ratas (véase, por ejemplo, Loginet al.,(1982) Ann. Neurology 12:257-62; Recheset al.,J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225:515-521). Esta actividad inespecífica de TBZ puede ser responsable de algunos de los efectos secundarios observados.
A pesar de los avances que se han producido en este campo, sigue existiendo la necesidad en la técnica de inhibidores de VMAT2 mejorados, incluyendo compuestos, composiciones y métodos relacionados con los mismos. La presente divulgación satisface estas y otras necesidades, como es evidente en referencia a la siguiente divulgación.
El documento WO 2008/058261 A1 describe determinados inhibidores de VMAT2 de la siguiente fórmula estructural:
El documento WO 2016/127133 A1 describe determinados inhibidores de VMAT de la siguiente fórmula estructural:
Sumario de la invención
En esta descripción, las referencias a métodos de tratamiento mediante terapia deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos. Un primer aspecto de la presente invención es un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en donde:
R1 y R2 son independientemente alquilo inferior, cicloalquilo inferior o cicloalquilalquilo inferior, en donde cada alquilo inferior, cicloalquilo inferior y cicloalquilalquilo inferior está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más halo, ciano o alcoxi inferior;
R3 es alquilo inferior; y
R4 es alquilo inferior o cicloalquilalquilo inferior;
en donde:
"alquilo inferior" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, saturada o insaturada, que tiene de uno a ocho átomos de carbono;
"cicloalquilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico no aromático que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno que tienen de tres a ocho átomos de carbono;
"cicloalquilalquilo inferior" se refiere a un alquilo inferior en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical cicloalquilo inferior; y
"alcoxi inferior" se refiere al radical -O(alquilo inferior).
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de compuestos de Fórmula (II) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
En algunas realizaciones, R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 está deuterado.
En algunas realizaciones, R3 es metilo.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-6 saturado.
En algunas realizaciones, R4 es /so-butilo o neo-pentilo.
En algunas realizaciones, R4 es ciclopropilo, ciclobutilo o -CH2-ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo inferior.
En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, /so-butilo, neo-pentilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo inferior sustituido con halo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo saturado C1-4 sustituido con uno, dos o tres grupos halo.
En algunas realizaciones, R1 es -(CH<2>)<3>CH<2>F, -(CH<2>)<2>CH<2>F, -CH<2>CH<2>F, -(CH<2>)<4>CF<3>, -(CH<2>)<3>CF<3>, -(CH<2>)<2>CF<3>o -CH2CF3.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo inferior sustituido con ciano.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo inferior.
En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo o ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilalquilo inferior en donde la porción alquilo inferior del cicloalquilalquilo inferior es alquilo C1-4 saturado y la porción cicloalquilo del cicloalquilalquilo inferior es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilalquilo inferior sustituido con halo en donde la porción alquilo inferior del cicloalquilalquilo inferior es alquilo C1-4 saturado y la porción cicloalquilo del cicloalquilalquilo inferior es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo y en donde cualquier porción del grupo cicloalquilalquilo inferior está sustituida con halo. En algunas realizaciones, R1 está deuterado.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
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.yEn algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-9-ciclopropoxM0-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-etoxM0-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-etoxM0-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-bis(metoxi-d<3>)-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-bis(metoxi-d<3>)-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con el primer aspecto en combinación con uno o más excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Un tercer aspecto de la invención es un proceso para preparar una composición que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con el primer aspecto y uno o más excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto de acuerdo con el primer aspecto o una composición farmacéutica de acuerdo con el segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un quinto aspecto de la invención es un compuesto de acuerdo con el primer aspecto o una composición farmacéutica de acuerdo con el segundo aspecto para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno neurológico o psiquiátrico en el cuerpo humano o animal mediante terapia.
En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno neurológico o psiquiátrico es discinesia hipercinética, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía en los trastornos del estado de ánimo, depresión en el trastorno del estado de ánimo, trastorno obsesivo compulsivo refractario al tratamiento, disfunción neurológica asociada al síndrome de Lesch-Nyhan, agitación asociada a enfermedad de Alzheimer, Síndrome X frágil o Síndrome de temblor-ataxia asociado a X frágil, trastorno del espectro autista, síndrome de Rett o corea-acantocitosis.
En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno neurológico o psiquiátrico es una discinesia hipercinética.
En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética es discinesia tardía; síndrome de Tourette; enfermedad de Huntington; tics; corea asociada a enfermedad de Huntington; ataxia; corea; distonía; espasmo hemifacial; enfermedad de ton; mioclonía; síndrome de las piernas inquietas; o temblores.
En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno neurológico o psiquiátrico son conductas restringidas y repetitivas asociadas al trastorno del espectro autista (TEA); obsesiones y compulsiones en pacientes parciales y que no responden (o completamente refractarios) con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC); o Trastorno Bipolar I.
Breve descripción
Se describen en el presente documento inhibidores del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2), así como composiciones y métodos de uso relacionados con los mismos.
Se describe en el presente documento un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en donde:
R1 y R2 son independientemente alquilo inferior, cicloalquilo inferior o cicloalquilalquilo inferior, en donde cada alquilo inferior, cicloalquilo inferior y cicloalquilalquilo inferior está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más halo, ciano o alcoxi inferior;
R3 es alquilo inferior; y
R4 es alquilo inferior o cicloalquilalquilo inferior.
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos descritos en el presente documento en combinación con uno o más excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
También se describen en el presente documento métodos para tratar enfermedades, trastornos o afecciones que se benefician de la inhibición de VMAT2. También se describen en el presente documento métodos para tratar enfermedades y trastornos neurológicos y/o psiquiátricos en un sujeto que lo necesita administrando al sujeto que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más compuestos descritos en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende los mismos.
En el presente documento se exponen diversas referencias que describen con más detalle cierta información sobre los antecedentes, procedimientos, compuestos y/o composiciones.
Descripción detallada
Los términos que no se definen de manera específica en el presente documento deben recibir el significado que les daría un experto en la materia a la luz de la descripción y el contexto. Como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los términos tienen el significado indicado.
En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos a fin de proporcionar una comprensión exhaustiva de las diversas realizaciones. Sin embargo, un experto en la materia entenderá que los presentes compuestos pueden prepararse y usarse sin estos detalles. En otros casos, las estructuras bien conocidas no se han mostrado o descrito en detalle para evitar oscurecer innecesariamente las descripciones de las realizaciones. A menos que el contexto requiera otra cosa, a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprender" y variaciones de la misma, tales como, "comprende" y "que comprende", deben interpretarse en un sentido abierto, inclusivo. Además, la expresión "que comprende" (y términos y expresiones relacionados tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que en otras ciertas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, descrita en el presente documento, pueda "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas. Los encabezados proporcionados en el presente documento son solamente por comodidad de uso.
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización" o "realización" significa que un rasgo, estructura o característica particulares descritos en relación con la realización se incluye en al menos una realización. Por lo tanto, las apariciones de la expresión "en una realización" en diversos lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no se refieren todas necesariamente a la misma realización. Adicionalmente, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
También, como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", y "el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un animal no humano" puede referirse a uno o más animales no humanos, o a una pluralidad de dichos animales, y la referencia a "una célula" o "la célula" incluye una referencia a una o más células y equivalentes de las mismas (por ejemplo, una pluralidad de células) conocidas por los expertos en la materia y así sucesivamente. Cuando se describen o se reivindican etapas de un método y se describe que las etapas se producen en un orden particular, la descripción de una primera etapa que se produce (o se realiza) "antes de" (es decir, antes) una segunda etapa tiene el mismo significado si se reescribe para indicar que la segunda etapa se produce (o se realiza) "posterior" a la primera etapa. El término "aproximadamente" cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. También debe tenerse en cuenta que el término "o" se emplea generalmente en su sentido incluyendo "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario. La expresión, "al menos uno", por ejemplo, cuando se hace referencia a al menos un compuesto o a al menos una composición, tiene el mismo significado y entendimiento que el término, "uno o más".
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado.
"VMAT2" se refiere a la isoforma 2 del transportador vesicular de monoaminas humano, una proteína integral de membrana que actúa para transportar monoaminas, particularmente neurotransmisores tales como dopamina, norepinefrina, serotonina e histamina, del citosol celular al interior de vesículas sinápticas.
La expresión "inhibidor de VMAT2", "inhibir VMAT2" o "inhibición de VMAT2" se refiere a la capacidad de un compuesto que se desvela en el presente documento para alterar la función de VMAT2. Un inhibidor de VMAT2 puede bloquear o reducir la actividad de VMAT2 mediante la formación de un enlace covalente reversible o irreversible entre el inhibidor y VMAT2 o a través de la formación de un complejo unido no covalentemente. Dicha inhibición puede ponerse de manifiesto solo en tipos celulares particulares o puede supeditarse a un evento biológico particular. La expresión "inhibidor de VMAT2", "inhibir Vm At 2" o "inhibición de VMAT2" también se refiere a alterar la función de VMAT2 mediante la disminución de la probabilidad de que se forme un complejo entre un VMAT2 y un sustrato natural.
El sujeto que necesita las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluye un sujeto que se ha diagnosticado por una persona experta en las materias médica y psiquiátrica con una enfermedad y trastorno neurológico y/o psiquiátrico, incluyendo una discinesia hipercinética (por ejemplo, discinesia tardía). Un sujeto (o paciente) a tratar puede ser un mamífero, incluyendo un ser humano o un primate no humano. El mamífero puede ser un animal domesticado tal como un gato o un perro.
Como lo entiende un experto en la técnica médica, los términos, "tratar" y "tratamiento", se refieren a la gestión médica de una enfermedad, un trastorno o una afección de un sujeto (es decir, paciente) (véase, por ejemplo, Stedman's Medical Dictionary). Los términos "tratamiento" y "tratar" abarcan tanto tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, como terapéutico, es decir, curativo y/o paliativo. Por lo tanto, los términos "tratamiento" y "que trata" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado la afección, en particular, en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o un tratamiento causal para revertir o revertir de manera parcial las condiciones de la indicación o para detener o ralentizar la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, las composiciones y los métodos descritos en el presente documento pueden usarse, por ejemplo, como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo así como para terapia crónica. Además, los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden tratamiento profiláctico, es decir, un tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente en el presente documento, reduciendo de esta manera el riesgo.
El beneficio terapéutico y/o profiláctico incluye, por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tanto tratamiento terapéutico como medidas profilácticas o preventivas, en donde el objeto es prevenir, ralentizar o retardar (reducir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, o prevenir, ralentizar o retardar (reducir) la expansión o intensidad de dicho trastorno. La administración profiláctica de una composición del presente documento puede comenzar tras el primer tratamiento con fármacos bloqueadores del receptor de dopamina tales como neurolépticos. Como se analiza en el presente documento, los resultados clínicos beneficiosos o deseados del tratamiento de un sujeto incluyen disminución, reducción o alivio de los síntomas que resultan de o están asociados a la enfermedad, la afección o el trastorno a tratar; aparición de síntomas disminuida; calidad de vida mejorada; estado sin enfermedad más prolongado (es decir, la disminución de la probabilidad o la propensión a que un sujeto presente síntomas sobre la base de los cuales se realiza el diagnóstico de una enfermedad); disminución del alcance de la enfermedad; cuadro clínico estabilizado (es decir, que no empeora); retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad; mejora o paliación del cuadro clínico; y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable; y/o supervivencia general. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si un sujeto no se recibe tratamiento. Los sujetos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la afección o trastorno, así como los sujetos propensos a tener o en riesgo de desarrollar la enfermedad, la afección o el trastorno (por ejemplo, TD u otras afecciones o trastornos descritos en el presente documento), y aquellos en los cuales la enfermedad, la afección o el trastorno debe prevenirse (es decir, disminuir la probabilidad de aparición de la enfermedad, el trastorno o la afección). Una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los inhibidores de VMAT2 descritos en el presente documento es la cantidad del inhibidor de VMAT2 que proporciona un beneficio terapéutico y/o profiláctico estadística o clínicamente significativo al sujeto tratado.
Los métodos para determinar la eficacia de un agente terapéutico para tratar enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos se practican de forma rutinaria en la materia por una persona experta en las materias médica y clínica. A modo de ejemplo, un sujeto con una discinesia hipercinética puede diagnosticarse, monitorizarse y evaluarse por la Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS, del inglés "Abnormal Involuntary Movement Scale"). La AIM<s>es un examen neurológico estructurado que se desarrolló en 1976 y se ha usado ampliamente en evaluaciones de trastornos del movimiento. Consiste en siete calificaciones distintas de movimientos corporales involuntarios regionales que se califican en una escala de cero a cuatro, donde cero se califica como ninguno y cuatro como intenso.
"Monoterapia" se refiere a la administración de un solo principio activo o compuesto terapéutico a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, la monoterapia implicará la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. La monoterapia puede contrastarse con la terapia de combinación, en la cual se administra una combinación de múltiples compuestos activos, tal como con cada componente de la combinación presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.
"Terapia de mantenimiento" se refiere al tratamiento administrado a los pacientes para permitirles, por ejemplo, permanecer en remisión, para mantener su salud en un estado libre de enfermedades o con enfermedades limitadas. Los medicamentos de mantenimiento generalmente se toman durante un período prolongado.
"Terapia complementaria" se refiere a un tratamiento que se usa junto con un tratamiento primario y su propósito es ayudar al tratamiento primario. Las terapias complementarias son terapias coadministradas. Por ejemplo, si se está tratando el trastorno obsesivo-compulsivo, la terapia primaria puede ser, por ejemplo, un antidepresivo, y la coadministración de un compuesto descrito en el presente documento se consideraría una terapia complementaria.
"Alquilo inferior" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, saturada o insaturada, que tiene de uno a ocho átomos de carbono (C1-8), o de uno a seis átomos de carbono (C1-6) en una realización más específica, o de uno a cuatro átomos de carbono (C1-4) en una realización más específica, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los alquilos inferiores completamente saturados incluyen: metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, /so-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo y similares. Los alquilos inferiores insaturados incluyen: cualquiera de los alquilos inferiores saturados enumerados anteriormente que contienen al menos un doble enlace entre átomos de carbono adyacentes, tales como etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares.
"Cicloalquilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico no aromático que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno que tienen de tres a ocho átomos de carbono, o de tres a seis átomos de carbono (C3-6) en una realización más específica, o de tres o cuatro átomos de carbono (C<3>o C<4>) en una realización más específica, que está saturado o insaturado, y unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Dichos radicales incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Cicloalquilalquilo inferior" se refiere a un alquilo inferior como se define anteriormente en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical cicloalquilo inferior como se define anteriormente. Dichos radicales incluyen: -CH<2>-ciclopropilo, -CH<2>-ciclobutilo, -CH<2>-ciclopentilo y similares.
"Alcoxi inferior" se refiere al radical -O(alquilo inferior), en donde alquilo inferior es como se define anteriormente.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo.
Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos descritos en el presente documento tienen múltiples centros quirales (o asimétricos) que dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como(R)o (S). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica y salvo que se indique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z (por ejemplo,c/sotrans).Igualmente, salvo que se indique lo contrario, todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas también pretenden quedar incluidas. Por lo tanto, se contempla que diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos incluyan "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles entre sí. Por lo tanto, los compuestos pueden presentarse en cualquier forma isomérica, incluyendo racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros individuales o diastereómeros.
En consecuencia, se entiende que cada diastereoisómero, cada enantiómero y mezclas de los mismos de cada compuesto y fórmula genérica desvelados en el presente documento se describen en el presente documento como si cada uno se hubiera desvelado individualmente con la designación estereoquímica específica para cada carbono quiral. La separación de los isómeros individuales (tal como, por HPLC quiral, recristalización de mezclas diastereoméricas y similares) o síntesis selectiva (tal como, mediante síntesis enantioméricamente selectiva y similares) de los isómeros individuales se lleva a cabo mediante la aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los expertos en la materia.
Adicionalmente, los compuestos individuales y géneros químicos descritos en el presente documento abarcan todas las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, de los mismos.
Se entiende que cuando la expresión "sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la expresión "sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable" se usa en referencia a los compuestos descritos en el presente documento, abarca solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, así como solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Se entiende también que cuando la expresión "solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la expresión "solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable" se usa cuando se hace referencia a las sales descritas en el presente documento, abarca solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de dichas sales.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse generalmente como el ácido libre o la base libre. Como alternativa, los compuestos pueden usarse en forma de sales de adición de ácido o base. Las sales de adición de ácido de un grupo amino libre pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica y pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición de base incluyen aquellas sales que se forman con el anión carboxilato e incluyen sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos tales como los que se eligen de los metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio), así como el ion amonio y derivados sustituidos del mismo (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio y similares). Por lo tanto, se pretende que una "sal farmacéuticamente aceptable" abarque todas y cada una de las formas de sal aceptables, incluyendo las formas mono y disal.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían de completamente amorfo a completamente cristalino. Adicionalmente, algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como polimorfos.
Además, algunos de los compuestos también pueden formar solvatos con agua u otros disolventes orgánicos. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto descrito en el presente documento y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables. Cuando la molécula de disolvente es agua, el complejo molecular se denomina un "hidrato". Dichos hidratos y solvatos están igualmente incluidos dentro del alcance de esta divulgación.
Como apreciará un experto en la materia, cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento puede incorporar isótopos. En consecuencia, también se proporcionan compuestos radiomarcados que serían útiles no sólo en formación de radioimágenes sino también en ensayos, tantoin vitrocomoin vivo,para localizar y cuantificar los receptores en las muestras de tejidos, incluyendo de seres humanos, y para identificar ligandos de quinasa por unión de inhibición de un compuesto radiomarcado. Es un objeto adicional de esta divulgación desarrollar ensayos de receptores novedosos que comprendan tales compuestos radiomarcados.
Estos compuestos marcados isotópicamente son de otra manera idénticos a aquellos descritos en el presente documento, en donde uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra por lo general en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en estos compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como: 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F y 36Cl. Determinados compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son también útiles en los ensayos de distribución de fármaco o sustrato en tejidos. De manera particular se prefieren los isótopos de hidrógeno tritiado (3H) y carbono-14 (14C) por su facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semividain vivoaumentada o unas necesidades de dosificación reducidas y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante la realización de procedimientos que se practican habitualmente en la materia.
La presente divulgación incluye todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. En consecuencia, también se describe en el presente documento cada combinación de uno o más átomos en los presentes compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos que se reemplazan por un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número másico diferente. Uno de dichos ejemplos es la sustitución de un átomo que es el isótopo más abundante en la naturaleza, tales como 1H o 12C, encontrado en los presentes compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos, con un átomo diferente que no es el isótopo más abundante en la naturaleza, tales como 2H o 3H (reemplazando 1H) o 11C, 13C o 14C (reemplazando 12C). En consecuencia, también se describe en el presente documento cada combinación de uno o más átomos de hidrógeno en los presentes compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos que se reemplazan por deuterio. Un compuesto en donde ha tenido lugar dicha sustitución normalmente se denomina compuesto marcado isotópicamente. El marcaje isotópico de los presentes compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos puede lograrse usando una cualquiera de una diversidad de métodos sintéticos diferentes conocidos por los expertos en la materia y están bien acreditados con conocimientos de los métodos sintéticos y de los reactivos disponibles necesarios para realizar dicho marcaje isotópico. A modo de ejemplo general, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio). Los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C. Los isótopos de nitrógeno incluyen 13N y 15N. Los isótopos de oxígeno incluyen 15O, 17O y 18C. El isótopo de flúor incluye 18F. Los isótopos de fósforo incluyen 32P y 33P. Los isótopos de azufre incluyen 35S. Los isótopos de cloro incluyen 36Cl. Los isótopos de bromo incluyen 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Los isótopos de yodo incluyen 123I, 124I, 125I y 131I.
También se describen en el presente documento composiciones, tales como, aquellas preparadas durante la síntesis, la preformulación y similares, y composiciones farmacéuticas, tales como, aquellas preparadas con la intención de usar en un mamífero para el tratamiento de uno o más de los trastornos descritos en el presente documento, que comprenden uno o más de los presentes compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos, en donde la distribución de forma natural de los isótopos en la composición está perturbada. También se describen en el presente documento composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como se describen en el presente documento en donde el compuesto está enriquecido en una o más posiciones con un isótopo diferente que el isótopo más naturalmente abundante. Están fácilmente disponibles métodos para medir dichas alteraciones o enriquecimientos de isótopos, tales como, espectrometría de masas, y están disponibles otros métodos para isótopos que son radioisótopos, tales como, radiodetectores usados junto con HPLC o CG.
Determinados compuestos marcados isotópicamente descritos en el presente documento son útiles en los ensayos de distribución de compuesto y/o sustrato en tejidos. En algunas realizaciones los isótopos de radionúclido 3H y/o 14C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semividain vivoaumentada o requisitos de dosificación reducidos) y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente descritos en el presente documento generalmente pueden prepararse siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente. Otros métodos sintéticos que son útiles se analizan a continuación. Por otro lado, debe entenderse que todos los átomos representados en los compuestos descritos en el presente documento pueden ser el isótopo más común de tales átomos o bien un radioisótopo más escaso o un isótopo no radiactivo.
Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos descritos en el presente documento y son bien conocidos en la técnica. Estos métodos sintéticos, por ejemplo, que incorporan niveles de actividad de tritio en las moléculas diana, son como siguen:
A. Reducción catalítica con gas tritio: Este procedimiento normalmente proporciona productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Reducción con borohidruro sódico [3H]: Este procedimiento es bastante económico y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C. Reducción con hidruro de litio y aluminio [3H]: Este procedimiento ofrece productos en actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D. Marcaje por exposición a gas tritio: Este procedimiento implica exponer los precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.
E. N-Metilación usando yoduro de metilo [3H]: Este procedimiento se emplea normalmente para preparar productos de O-metilo o N-metilo (3H) tratando los precursores apropiados con yoduro de metilo de alta actividad específica (3H). Este método en general permite mayor actividad específica, tal como, por ejemplo, aproximadamente 70 90 Ci/mmol.
Los métodos sintéticos para incorporar los niveles de actividad de 125I en las moléculas diana incluyen:
A. Reacciones de Sandmeyer y similares: Este procedimiento transforma una aril amina o una heteroaril amina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato de diazonio y, posteriormente, en un compuesto marcado con 125I usando Na125I. Un procedimiento representativo se informó por Zhu, G-D. y colaboradores en J. Org.
Chem., 2002, 67, 943-948.
B. Orto 125yodación de fenoles: Este procedimiento permite la incorporación de 125I en la posición orto de un fenol como se informa por Collier, T. L. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266. C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con 125I: Este método generalmente es un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo al producto intermedio de tri-alquilestaño correspondiente usando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir Pd(Ph3P)4] o a través de un aril o heteroaril litio, en presencia de un tri-alquilestañohaluro o de un hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH3)3SnSn(CH3)3]. Un procedimiento representativo se informó por Le Bas, M.-D. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001,44, S280-S282.
Se proporciona un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en donde:
R<1>y R<2>son independientemente alquilo inferior, cicloalquilo inferior o cicloalquilalquilo inferior, en donde cada alquilo inferior, cicloalquilo inferior y cicloalquilalquilo inferior está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más halo, ciano o alcoxi inferior;
R<3>es alquilo inferior; y
R<4>es alquilo inferior o cicloalquilalquilo inferior.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo inferior. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C<1-6>saturado. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo inferior no sustituido. En algunas realizaciones, R<1>es metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, /so-butilo, neo-pentilo.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo inferior sustituido.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo inferior sustituido con halo. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo saturado C<1-4>sustituido con uno, dos o tres grupos halo. En algunas realizaciones, cada uno de los uno, dos o tres grupos halo es fluoro.
En algunas realizaciones, R<1>es fluoroalquilo. En algunas realizaciones, R<1>es -(CH<2>)<3>CH<2>F, -(CH<2>)<2>CH<2>F, -CH<2>CH<2>F, -(CH<2>)<4>CF<3>, -(CH<2>)<3>CF<3>, -(CH<2>)<2>CF<3>o - CH<2>CF<3>.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C<1-4>saturado sustituido con alcoxi C<1-4>saturado. En algunas realizaciones, R<1>es -CH<2>CH<2>OCH<3>.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo inferior sustituido con ciano. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C<1-4>saturado sustituido con un grupo ciano. En algunas realizaciones, R<1>es -CH<2>CH<2>CH<2>CN.
En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilo. En algunas realizaciones, R<1>es ciclopropilo o ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilalquilo. En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilalquilo inferior en donde la porción alquilo inferior del cicloalquilalquilo inferior es alquilo C<1-4>saturado y la porción cicloalquilo del cicloalquilalquilo inferior es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En algunas realizaciones, R<1>es -CH<2>-ciclopropilo, -CH<2>-ciclobutilo o -CH<2>-ciclopentilo.
En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilalquilo sustituido.
En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilalquilo sustituido con halo. En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilalquilo inferior sustituido con halo en donde la porción alquilo inferior del cicloalquilalquilo inferior es alquilo C<1-4>saturado y la porción cicloalquilo del cicloalquilalquilo inferior es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo y en donde cualquier porción del grupo cicloalquilalquilo inferior está sustituida con halo. En algunas realizaciones, R<1>es:
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo inferior. En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C<1-4>saturado. En algunas realizaciones, R<2>es metilo, etilo o propilo. En algunas realizaciones, R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo C<1-6>saturado. En algunas realizaciones, R3 es metilo, etilo, n-propilo,iso-propilo, iso-butilo o neo-pentilo. En algunas realizaciones, R3 es metilo.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo inferior. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C<1-6>saturado. En algunas realizaciones, R4 es iso-butilo o neo-pentilo.
En algunas realizaciones, R4 es cicloalquilo inferior o cicloalquilalquilo inferior. En algunas realizaciones, R4 es ciclopropilo, ciclobutilo o -CH2-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R4 es cicloalquilalquilo inferior en donde la porción alquilo inferior del cicloalquilalquilo inferior es alquilo C1-4 saturado y la porción cicloalquilo del cicloalquilalquilo inferior es ciclopropilo o ciclobutilo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se selecciona de compuestos de Fórmula (II) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en donde R1, R2, R3 y R4 son como se describen en el presente documento.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se selecciona de compuestos de Fórmula (III) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en donde R1, R3 y R4 son como se describen en el presente documento.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se selecciona de compuestos de Fórmula (IV) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en donde R1 es como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se selecciona de compuestos de Fórmula (V) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se selecciona de compuestos de Fórmula (VI) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en donde R<1>es como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se deutera en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, R<1>está deuterado en una o más posiciones. En algunas realizaciones, R<1>es -CD<3>o -CD<2>CD<3>.
En algunas realizaciones, R<2>está deuterado en una o más posiciones. En algunas realizaciones, R<2>es -CD<3>o -CD<2>CD<3>.
En algunas realizaciones, cada uno de R1 y r2 está deuterado en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de uno de los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(3R,11bS)-2-etil-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9,10-dimetoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9,10-dimetoxi-2,3-bis(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bR)-2-etil-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bR)-9,10-dimetoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bR)-9,10-dimetoxi-2,3-bis(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-etoxi-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina; (3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(propan-2-iloxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-(2-fluoroetoxi)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-ciclopropoxi-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-propoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina; (3R,11bS)-9-(ciclopentiloxi)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(prop-2-en-1-iloxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H, 11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-9-(2-metilpropoxi)-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-10-metoxi-9-(2-metoxietoxi)-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-(cidobutilmetoxi)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
4-{[(3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-9-il]oxi}butanonitrilo;
(3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(4,4,4-trifluorobutoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-(4-fluorobutoxi)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-(cidopropilmetoxi)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-cidobutoxi-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-[(2,2-difluoroddopropN)metoxi]-10-metoxi-2-metN-3-(2-metNpropN)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3r , 11bR)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(propan-2-iloxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bR)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bR)-9-(2-fluoroetoxi)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bR)-9-cidopropoxi-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(cidobutilmetil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(cidobutilmetil)-10-metoxi-2-metil-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(ddobutNmetN)-9-[(2,2-difluoroddopropN)metoxi]-10-metoxi-2-metiMH,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(cidobutilmetil)-9-(2-fluoroetoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(cidobutilmetil)-9-(cidopropilmetoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-(cidobutilmetoxi)-3-(cidobutilmetil)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(cidobutilmetil)-10-metoxi-2-metil-9-(4,4,4-trifluorobutoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(cidobutilmetil)-9-(4-fluorobutoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bR)-3-(cidobutilmetil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,1bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina; (3R,11bS)-3-(2,2-dimetNpropN)-10-metoxi-2-metN-9-(2,2,2-tnfluoroetaxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-[(2,2-difluorocidopropil)metoxi]-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-fluoroetoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-(cidopropilmetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-9-(cidobutilmetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(4,4,4-trifluorobutoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(4-fluorobutoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2-metoxietoxi)-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-etoxi-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina; (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(propan-2-iloxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(etoxi-d5)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-bis(metoxi-d3)-2-metiMH,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina;
(3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina; y
(3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de 3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H, 11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de 9-ciclopropoxi-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-9-ciclopropoxi-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de 3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de 3-(2,2-dimetilpropil)-9-etoxi-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-etoxi-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de 9,10-bis(metoxi-d3)-2-metil-3-neopentil-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones adicionales.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-9,10-bis(metoxi-d3)-2-metil-3-neopentil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones adicionales.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de 10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de 10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de 3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de 3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un deuterio en una o más posiciones.
En general, los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta técnica, partiendo de productos químicos disponibles en el mercado y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles en el mercado" se obtienen de fuentes comerciales normales incluyendo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, incluidos Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
Los métodos conocidos por un experto en la materia pueden identificarse a través de diversos libros de referencia y bases de datos. Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los inhibidores de VMAT2 de la presente divulgación, o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandleretal.,"Organic Functional Group Preparations", 2a Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros de referencia y tratados adecuados adicionales que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los inhibidores de VMAT2 de la presente divulgación, o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180 2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D.et al."A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reactivos específicos y análogos también pueden identificarse a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (la American Chemical Society, Washington, D.C., puede contactarse para más detalles). Los productos químicos que se conocen pero que no están disponibles en el mercado en los catálogos pueden prepararse en casas de síntesis química personalizada, donde muchas de las empresas de suministro de productos químicos normales (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) ofrecen servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de la presente divulgación es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvética Chimica Acta, Zúrich, 2002.
Los inhibidores de VMAT2 descritos en el presente documento pueden prepararse mediante técnicas de síntesis orgánica conocidas, incluyendo los métodos descritos en los Esquemas en lo sucesivo y con más detalle en los Ejemplos.
La amina i se acopla con un aminoácido protegido, seguido de una desprotección para producirii.La Estructuraiiise forma por desaminación reductora con un dimetoxi acetal. La Estructuraiiise cicla en condiciones ácidas seguido de la reducción de la amida carbonilo dando iv. La alquilación da v.
También se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula v que comprende alquilar un compuesto de Fórmula iv para producir un compuesto de Fórmula v.
En algunas realizaciones, alquilar un compuesto de Fórmula iv comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula iv con un compuesto de fórmula R3-X donde X es un grupo saliente tal como yodo. En algunas realizaciones, la alquilación se realiza en presencia de una base, tal como carbonato potásico. En algunas realizaciones, la alquilación se realiza en un disolvente polar aprótico, tal como DMF, THF, 1,4-dioxano, acetonitrilo, DMSO o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente polar aprótico es DMF. En algunas realizaciones, se usa al menos un equivalente del compuesto de fórmula R3-X. En algunas realizaciones, se usa un exceso de un compuesto de fórmula R3-X.
En algunas realizaciones, alquilar un compuesto de Fórmula iv comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula iv con dicarbonato de di-ferc-butilo en presencia de una base para producir el carboxilato correspondiente que después se reduce con un agente reductor, por ejemplo, con hidruro de litio y aluminio (LAH), para producir el compuesto de Fórmula v. En algunas realizaciones, la base es una base orgánica, tal como trimetilamina. En algunas realizaciones, la alquilación se realiza en un disolvente polar aprótico tal como cloruro de metileno o tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, se usa al menos un equivalente del dicarbonato de di-ferc-butilo. En algunas realizaciones, se usa un exceso del dicarbonato de di-ferc-butilo. En algunas realizaciones, la reducción se realiza en un disolvente polar aprótico tal como tetrahidrofurano o éter. En algunas realizaciones, se usa un exceso del agente reductor.
La amina i se acopla con un aminoácido protegido, seguido de una desprotección para producirii. LaEstructuraiii seforma por desaminación reductora con un dimetoxi acetal. La Estructura iv se forma por desaminación reductora con un paraformaldehído. La estructura iv se cicla en condiciones ácidas dando v. La reducción de la amida carbonilo da vi.
También se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula vi que comprende reducir un compuesto de Fórmula v para producir un compuesto de Fórmula vi. En algunas realizaciones, la reducción se realiza usando un agente reductor tal como LAH o un reactivo de hidruro de diisobutilaluminio. En algunas realizaciones, se usa un exceso del agente reductor. En algunas realizaciones, se usa un disolvente polar aprótico. En algunas realizaciones, el disolvente es THF.
La aminai seacopla con un aminoácido protegido para producir ii. El alcoholii sealquila con R1 para produciriii. Ladesprotección deiiiproduce la estructuraiv.La Estructuravse forma por desaminación reductora con un dimetoxi acetal. La Estructura vi se forma por desaminación reductora con un paraformaldehído. La Estructura vi se cicla en condiciones ácidas dando vii. La reducción de la amida carbonilo daviii.
También se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula viii que comprende reducir un compuesto de Fórmula vii para producir un compuesto de Fórmula vi. En algunas realizaciones, la reducción se realiza usando un agente reductor tal como un dialquilborano, por ejemplo, 9-borabiciclo[3.3.1]nona (9-BBN) o aminoborohidruros, por ejemplo, dimetilaminoborohidruro de litio. En algunas realizaciones, se usa un exceso del agente reductor. En algunas realizaciones, se usa un disolvente polar aprótico. En algunas realizaciones, el disolvente es THF o metiltetrahidrofurano.
También se proporciona un inhibidor de VMAT2 preparado mediante cualquiera de los métodos descritos en el presente documento. Generalmente, esos métodos comprenden las etapas de ciclación para formar la estructura de anillo tricíclico, reducir la funcionalidad carbonilo, si está presente, y alquilar el nitrógeno para introducir R3, como se muestra en el Esquema de Reacción 1 a continuación. En los Esquemas de reacción 2 y 3, se introduce R3, seguido de ciclación y después reducción del anillo carbonilo. En algunas realizaciones, los métodos también comprenden la etapa de resolver una mezcla diastereomérica para producir una mezcla que está enriquecida en el isómero deseado. En algunas realizaciones, los métodos también comprenden opcionalmente además la formación de una sal.
En algunas realizaciones, los métodos son seguros, eficientes, rentables y/o escalables. En algunas realizaciones, los métodos son adecuados para el producto comercial o a gran escala del inhibidor VMAT2.
En algunas realizaciones, los inhibidores de VMAT2 preparados mediante los métodos proporcionados en el presente documento tienen una pureza de no menos de aproximadamente el 95 % en peso, no menos de aproximadamente el 96 % en peso, no menos de aproximadamente el 97 % en peso, no menos de aproximadamente el 98 % en peso, no menos de aproximadamente el 98,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 99 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,6 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,7 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,8 % en peso o no menos de aproximadamente el 99,9 % en peso.
En algunas realizaciones, el rendimiento global de los métodos proporcionados en el presente documento es no menos de aproximadamente el 30 %, no menos de aproximadamente el 40 %, no menos de aproximadamente el 50 %, no menos de aproximadamente el 55 %, no menos de aproximadamente el 60 %, no menos de aproximadamente el 65 %, no menos de aproximadamente el 70 %, no menos de aproximadamente el 75 %, no menos de aproximadamente el 80 %, no menos de aproximadamente el 85 %, no menos de aproximadamente el 90 % o no menos de aproximadamente el 95 %, en donde el rendimiento se calcula basándose en el material de partida.
En determinadas realizaciones, la pérdida de peso por secado (LOD) de los inhibidores de VMAT2 preparados mediante los métodos proporcionados en el presente documento no es más de aproximadamente el 5 % en peso, no más de aproximadamente el 4 % en peso, no más de aproximadamente el 3 % en peso, no más de aproximadamente el 2 % en peso, no más de aproximadamente el 1 % en peso, no más de aproximadamente el 0,9 % en peso, no más de aproximadamente el 0,8 % en peso, no más de aproximadamente el 0,7 % en peso, no más de aproximadamente el 0,6 % en peso, no más de aproximadamente el 0,5 % en peso, no más de aproximadamente el 0,4 % en peso, no más de aproximadamente el 0,3 % en peso, no más de aproximadamente el 0,2 % en peso o no más de aproximadamente el 0,1 % en peso.
En determinadas realizaciones, las impurezas totales en los inhibidores de VMAT2 preparados mediante los métodos proporcionados en el presente documento no son más de aproximadamente el 5 % en peso, no más de aproximadamente el 4 % en peso, no más de aproximadamente el 3 % en peso, no más de aproximadamente el 2,5 % en peso, no más de aproximadamente el 2 % en peso, no más de aproximadamente el 1,5 % en peso, no más de aproximadamente el 1 % en peso, no más de aproximadamente el 0,5 % en peso o no más de aproximadamente el 0,1 % en peso.
En determinadas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 está
enantioméricamente enriquecido de tal manera que un enantiómero esté presente en una cantidad de más del 50 %. En determinadas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 está sustancialmente libre de otros estereoisómeros. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente libre de otros estereoisómeros" significa que la composición contiene <15 %, tal como <10 %, por ejemplo, <5 % o <1 % de otros estereoisómero o estereoisómeros. En determinadas realizaciones, la impureza es detectable por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución).
En determinadas realizaciones, la impureza es un compuesto orgánico volátil. En determinadas realizaciones, la impureza es un disolvente orgánico. En determinadas realizaciones, la impureza es DMF, tetrahidrofurano o cloruro de metileno.
En determinadas realizaciones, la impureza es una impureza basada en metal.
En determinadas realizaciones, la impureza incluye: un compuesto de fórmula R3-X en donde X es un grupo saliente tal como yodo, un compuesto de fórmula i, ii, iii y/o iv del Esquema de Reacción 1, un compuesto de fórmula i, ii, iii, iv o v del Esquema de Reacción 2 o un compuesto de fórmula i, ii, iii, iv, v, vi o vii del Esquema de Reacción 3.
También se proporciona un proceso para preparar una composición que comprende mezclar un inhibidor de VMAT2 como se describe en el presente documento y uno o más excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
El inhibidor de VMAT2 descrito en el presente documento puede reducir el suministro de monoaminas en el sistema nervioso central inhibiendo la isoforma 2 del transportador de monoaminas humano (VMAT2). Como tal, este inhibidor de VMAT2 puede tener utilidad en una amplia gama de aplicaciones terapéuticas y puede usarse para tratar una diversidad de trastornos que están provocados por, o están ligados a, la inhibición de la isoforma 2 del transportador de monoaminas humano. Estos trastornos incluyen trastornos neurológicos y psiquiátricos, especialmente discinesia hipercinética, esquizofrenia y trastornos del estado de ánimo.
Las discinesias hipercinéticas representan una categoría de trastornos neurológicos que se caracterizan por movimientos indeseados e incontrolables, o poco controlables, involuntarios. La fenomenología de estos trastornos es bastante variable abarcando corea, temblor, distonía, mioclonía, tics, otras discinesias, sacudidas y agitaciones. Las discinesias hipercinéticas incluyen ataxia, corea, distonía, espasmo hemifacial, enfermedad de Huntington, corea asociada a enfermedad de Huntington, mioclonía, síndrome de las piernas inquietas, discinesia tardía, tics, síndrome de Tourette y temblores.
Los trastornos del estado de ánimo representan una categoría de trastornos mentales en los que el problema subyacente afecta principalmente al estado emocional persistente de una persona (su estado de ánimo). Los trastornos del estado de ánimo incluyen: trastorno depresivo mayor (también llamado depresión mayor), trastorno bipolar, trastorno depresivo persistente (depresión de bajo grado y duradera), ciclotimia (una forma leve de trastorno bipolar), depresión catatónica, depresión post-parto, manía y trastorno afectivo estacional (SAD). Los trastornos del estado de ánimo incluyen trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias y trastornos del estado de ánimo debidos a una afección médica, por ejemplo, hipotiroidismo o enfermedad de Parkinson.
El trastorno bipolar, también conocido como trastorno afectivo bipolar o enfermedad maníaco-depresiva, es un trastorno mental caracterizado por períodos de estado de ánimo elevado y períodos de depresión. Los períodos de estado de ánimo elevado se conocen como manía o hipomanía dependiendo de la gravedad o de si hay psicosis presente. Los síntomas de manía o de un episodio maníaco incluyen un largo período de sensación de "estar genial" o un estado de ánimo demasiado feliz o extrovertido, irritabilidad extrema, hablar muy rápido, pensamientos acelerados, saltar de una idea a otra, distraerse fácilmente, actividades aumentadas, estar demasiado inquieto, dormir poco, tener una creencia poco realista en las propias capacidades, comportamiento impulsivo y participar en conductas placenteras de alto riesgo. Los síntomas de depresión o de un episodio depresivo incluyen: un período demasiado largo de tristeza o desesperanza, pérdida de interés en las actividades, sensación de cansancio, problemas de concentración o memoria, dificultad para tomar decisiones, estar inquieto o irritable, cambio en los hábitos alimentarios o de sueño e ideación suicida. Los pacientes con trastorno bipolar tienen un alto riesgo de suicidio y autolesión. La causa del trastorno bipolar no se comprende completamente, pero se cree que influyen tanto factores genéticos como ambientales. Los factores ambientales incluyen estrés a largo plazo y antecedentes de abuso infantil.
Las medicaciones para el tratamiento de los aspectos maníacos, psicóticos o depresivos del trastorno bipolar generalmente incluyen estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos atípicos o antidepresivos, en combinación con psicoterapia. También pueden usarse medicamentos para dormir para ayudar con los trastornos del sueño. Para casos graves en los que la medicación y la psicoterapia no funcionan, puede usarse terapia electroconvulsiva. El trastorno bipolar suele ser una enfermedad que dura toda la vida y puede empeorar si no se trata. El tratamiento continuo a largo plazo es necesario para controlar los síntomas, e incluso con el tratamiento adecuado aún pueden producirse cambios de humor. Los pacientes frecuentemente necesitan probar varios medicamentos diferentes antes de encontrar aquellos que ayuden a controlar los síntomas. Dados los efectos secundarios desagradables y potencialmente graves asociados con estos medicamentos, particularmente medicamentos antipsicóticos, existe la necesidad de desarrollar nuevos productos terapéuticos para tratar la manía en los trastornos del estado de ánimo y sus síntomas relacionados.
La esquizofrenia afecta aproximadamente al 1 % de la población adulta y reduce la esperanza de vida en una media de 20 a 25 años debido al impacto del trastorno en el autocuidado y la salud física, así como a través del suicidio. En la actualidad no se conocen bien los mecanismos etiológicos que subyacen a la esquizofrenia. La esquizofrenia se diagnostica clínicamente, basándose en los síntomas característicos de la psicosis, la desorganización y los llamados síntomas "negativos" (que representan un abanico reducido de expresión emocional, una producción del habla reducida y una falta de voluntad/motivación); duración de la enfermedad; funcionamiento deteriorado; y la exclusión de otros trastornos tales como autismo y trastorno bipolar. Para los médicos, identificar qué pacientes psicóticos tienen esquizofrenia requiere perspicacia clínica y familiaridad con los manuales de diagnóstico DSM-IV o ICD-10 [véase, por ejemplo, Corvin,<b>M<c>Biol. 2011; 9: 77].
El trastorno esquizoafectivo es una afección de salud mental caracterizada principalmente por síntomas de esquizofrenia, tales como alucinaciones o delirios y síntomas de un trastorno del estado de ánimo, tales como manía y depresión. El diagnóstico puede ser difícil ya que los síntomas de la esquizofrenia y los trastornos del estado de ánimo están presentes y muchas personas reciben un diagnóstico incorrecto de esquizofrenia o trastorno del estado de ánimo. El tratamiento para el trastorno esquizoafectivo incluye medicamentos, típicamente antipsicóticos y antidepresivos y psicoterapia.
La terapia con medicamentos antipsicóticos es un pilar en el tratamiento de la esquizofrenia. Estos fármacos antipsicóticos, también conocidos como neurolépticos, generalmente provocan una reducción de los síntomas "positivos" de la esquizofrenia, en concreto psicosis, trastornos del pensamiento y comportamiento desorganizado. Los antipsicóticos generalmente tienen una influencia menor sobre la cognición y sobre los síntomas "negativos" de la enfermedad, que incluyen falta de motivación y emoción, aislamiento social, falta de interés en las actividades cotidianas y capacidad reducida para planificar o realizar actividades.
El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es un trastorno de ansiedad caracterizado por pensamientos (obsesiones) recurrentes y persistentes que provocan ansiedad y que conducen a comportamientos repetitivos (compulsiones) que se centran en aliviar la angustia causada por pensamientos obsesivos. Los pacientes pueden reconocer o no que las obsesiones y compulsiones no son razonables, y estos pensamientos y comportamientos pueden consumir mucho tiempo y afectar su función.
El TOC generalmente se trata con psicoterapia, medicación o ambas. La terapia cognitiva conductual (CBT), que enseña a una persona diferentes formas de pensar, comportarse y reaccionar ante situaciones que le ayuden a sentirse menos ansioso o temeroso sin tener pensamientos obsesivos ni actuar compulsivamente (reestructuración cognitiva y prevención de la respuesta a la exposición). Sin embargo, CBT requiere esfuerzo y práctica para aprender formas saludables de afrontar la ansiedad. También pueden recetarse medicamentos para tratar el<t>O<c>. Los medicamentos más comúnmente recetados son los ansiolíticos y los antidepresivos. Los medicamentos contra la ansiedad comienzan a funcionar de inmediato, pero no debe tomarse por períodos prolongados. Los antidepresivos pueden tardar de 10 a 12 semanas en empezar a hacer efecto y pueden provocar efectos secundarios tales como dolor de cabeza, náuseas, alteraciones del sueño y reducción de la libido. También pueden recetarse antipsicóticos atípicos. No es inusual que los pacientes con TOC tengan que probar varios medicamentos antes de encontrar uno que controle los síntomas del TOC.
Sin embargo, incluso cuando el TOC se diagnostica y se trata adecuadamente, muchos pacientes con TOC son "resistentes al tratamiento" o "refractarios al tratamiento" y no responden adecuadamente a las terapias convencionales. Se estima que entre el 10 % y el 40 % de los pacientes con TOC son refractarios al tratamiento (Bystritsky, Mol. Psychiatry 11:805-814). La resistencia al tratamiento generalmente se refiere a la falta de mejoría suficiente a pesar de múltiples ensayos de tratamiento adecuados y apropiados. Para los trastornos del estado de ánimo, puede definirse por la falta de remisión o respuesta clínica (reducción del 50 % de los síntomas) a pesar de > 2 ensayos con antidepresivos adecuados o por falta de respuesta clínica a pesar de los ensayos con medicamentos adecuados en varias clases de neurotransmisores. Pallanti y Quercioli (Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 30:400-412) propusieron categorizar la respuesta al tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo en varias fases a lo largo de un espectro, variando desde la recuperación completa (o remisión) hasta la respuesta total o parcial y la falta de respuesta (o completamente refractaria). Cualquiera que sea la definición que se use, los pacientes con resistencia al tratamiento en los trastornos de ansiedad experimentan una restauración mínima de la función a pesar de varias exposiciones al tratamiento adecuado. Los factores que contribuyen a la resistencia al tratamiento en el TOC incluyen: gravedad de la enfermedad, comorbilidad médica, comorbilidad psiquiátrica, incumplimiento del tratamiento, factores culturales, factores estresantes infantiles, factores estresantes persistentes a largo plazo, etapa de la vida y limitaciones del médico/sistema de salud (Khalsaet al.,Curr. Psychiatry, 2011, 10:45-52). Las terapias invasivas, incluyendo algunas que son irreversibles, tales como terapia electroconvulsiva, estimulación del nervio vago, estimulación magnética transcraneal repetitiva y métodos quirúrgicos, se reservan para pacientes con la mayor resistencia al tratamiento. Por lo tanto, se necesitan tratamientos más eficaces para tratar los síntomas asociados al TOC refractario al tratamiento.
El síndrome de Lesch-Nyhan se caracteriza por disfunción neurológica, alteraciones cognitivas y conductuales y sobreproducción de ácido úrico y tiene una prevalencia de 1:380.000. Los pacientes con este síndrome padecen déficits cognitivos, trastornos del movimiento y conducta autolesiva. La característica más común del síndrome de Lesch-Nyhan es el retraso en el desarrollo durante el primer año de vida; la hipotonía y el retraso en las habilidades motoras suelen ser evidentes entre los 3-6 meses de edad. Los niños con síndrome de Lesch-Nyhan normalmente no logran sentarse, gatear y caminar, y finalmente están confinados a una silla de ruedas. Incluso con un control eficaz de los síntomas, la mayoría de los individuos afectados sobreviven sólo hasta la segunda o tercera década de vida.
El síndrome de Lesch-Nyhan se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X y está provocado por una deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) que cataliza la conversión de hipoxantina en monofosfato de inosina (ácido inosínico, IMP) y de guanina en monofosfato de guanina (ácido guanílico), GMP) en presencia de pirorribofosforil pirofosfato. Para tratar la hiperuricemia y de esta manera reducir el riesgo de nefrolitiasis, nefropatía por urato, artritis gotosa y tofos, la sobreproducción de ácido úrico se controla con alopurinol, que bloquea el metabolismo de hipoxantina y xantina en ácido úrico catalizado por la xantina oxidasa.
No existe una intervención uniformemente eficaz para controlar los aspectos neuroconductuales de la enfermedad. Las conductas autolesivas y otras conductas nocivas generalmente se controlan mediante una combinación de tratamientos físicos, conductuales y médicos. Prácticamente todas las personas afectadas requieren restricciones físicas para evitar autolesiones. Estos individuos están inmovilizados más del 75 % del tiempo, a menudo a petición propia. Ningún medicamento ha sido consistentemente eficaz para controlar las características motoras de la enfermedad. Por lo tanto, se necesitan tratamientos más eficaces para gestionar las afecciones asociadas al síndrome de Lesch-Nyhan.
La agitación en la enfermedad de Alzheimer se refiere a un conjunto de varios síntomas de comportamiento asociados a la enfermedad. La agitación se desarrolla a medida que avanza la enfermedad y se produce además de la pérdida cognitiva. El grupo de síntomas incluye ansiedad, depresión, irritabilidad e inquietud motora (tales como caminar de un lado a otro, deambulación, movimiento constante). Otros síntomas que pueden producirse incluyen alteraciones del sueño, delirio, alucinaciones, comportamientos compulsivos, agresión y angustia emocional general. La agitación puede producirse en hasta la mitad de todos los individuos con enfermedad de Alzheimer. La agitación se asocia a pacientes que tienen una mala calidad de vida, deteriorando las relaciones familiares y de los cuidadores profesionales, en última instancia conduciendo a la admisión en un centro de atención residencial.
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer y que presentan agitación se han tratado con antipsicóticos atípicos (por ejemplo, risperidona, olanzapina) y antipsicóticos típicos (por ejemplo, haloperidol) con un éxito modesto y con riesgo de efectos secundarios graves. En consecuencia, existe una necesidad de identificar y desarrollar agentes terapéuticos más eficaces para tratar la agitación en pacientes con Alzheimer.
El síndrome X frágil (también llamado síndrome de Martin-Bell) es una afección genética que provoca una diversidad de problemas de desarrollo que incluyen discapacidades de aprendizaje y deterioro cognitivo. Normalmente, los hombres se ven más gravemente afectados por este trastorno que las mujeres. El síndrome X frágil se hereda con un patrón dominante ligado al cromosoma X. El síndrome X frágil se produce en aproximadamente 1 de cada 4.000 hombres y 1 de cada 8.000 mujeres. Este síndrome está provocado por la pérdida de la proteína X frágil de retraso mental (FMRP), generalmente debido al silenciamiento transcripcional de una expansión repetida de CGG en la región 5' no traducida del genFMR1(véase, por ejemplo, Verkerket al.,Cell 65:905-14 (1991)).
Los individuos afectados normalmente tienen un retraso en el desarrollo del habla y el lenguaje a la edad de 2 años. La mayoría de los hombres con síndrome X frágil tienen una discapacidad intelectual de leve a moderada, mientras que aproximadamente un tercio de las mujeres afectadas tienen discapacidad intelectual. Los niños con síndrome X frágil también pueden presentar problemas de conducta, incluyendo ansiedad, déficits de atención, ansiedad y comportamientos hiperactivos, tales como inquietudes o acciones impulsivas. A los niños con síndrome X frágil y que tienen déficits de atención se les puede diagnosticar trastorno por déficit de atención (TDA), que incluye una capacidad deteriorada para mantener la atención y dificultad para concentrarse en tareas específicas. Aproximadamente un tercio de las personas con síndrome de X frágil tienen características de trastornos del espectro autista que afectan a la comunicación y a la interacción social, por ejemplo, ansiedad y comportamientos repetitivos estereotipados (es decir, estereotipias). Las convulsiones se producen en aproximadamente el 15 por ciento de los hombres y aproximadamente el 5 por ciento de las mujeres con este síndrome.
La expansión repetida de CGG en pacientes con síndrome X frágil se produce más de 200 veces. Cuando la expansión repetida se produce en menor grado (es decir, entre aproximadamente 50-200 veces), se produce una permutación del genFMRly se produce FMRP en cierto grado. La permutación genética deFMR1puede dar como resultado otra afección genética llamada síndrome de ataxia-temblor asociado al cromosoma X frágil (FXTAS). FXTAS se caracteriza por dificultades de movimiento y problemas cognitivos. FXTAS es un trastorno de aparición tardía, generalmente se produce después de los 50 años; los síntomas empeoran con la edad. Esta afección también afecta a los hombres con mayor frecuencia y gravedad que a las mujeres; aproximadamente 1 de cada 3.000 hombres se ve afectado.
Las características de FXTAS incluyen problemas de coordinación y equilibrio (ataxia) y temblor intencional, que es temblor o sacudida de una extremidad cuando el individuo afectado intenta realizar un movimiento voluntario, tal como alcanzar un objeto. Con mucha frecuencia, los temblores de intención se desarrollan primero, seguido unos años más tarde por la ataxia. No todas las personas con FXTAS tienen ambas características. Muchos individuos afectados desarrollan otros problemas de movimiento, tales como parkinsonismo, que incluye temblores cuando no se mueve (temblor en reposo), rigidez y movimientos inusualmente lentos (bradicinesia). Además, las personas afectadas pueden tener una sensación reducida, entumecimiento u hormigueo, dolor o debilidad muscular en las extremidades inferiores. Algunas personas con FXTAS experimentan problemas con el sistema nervioso autónomo, lo que lleva a la incapacidad de controlar la vejiga o el intestino.
Las mujeres que tienen una premutación en su genFMR1tienen un mayor riesgo de padecer insuficiencia ovárica primaria (insuficiencia ovárica primaria asociada al cromosoma X frágil) y tienen un mayor riesgo de tener hijos con síndrome X frágil. La insuficiencia ovárica primaria asociada al cromosoma X frágil es una causa de infertilidad y menopausia precoz.
No existe una intervención uniformemente efectiva para controlar los aspectos neuroconductuales del síndrome X frágil o FXTAS. Por lo tanto, se necesitan tratamientos más eficaces para gestionar las afecciones asociadas a estas enfermedades genéticas.
El trastorno del espectro autista (TEA) es una gama de trastornos complejos del neurodesarrollo, caracterizado por deficiencias sociales; dificultades de comunicación; y patrones de comportamiento restringidos, repetitivos y estereotipados (estereotipias). El trastorno autista, a veces llamado autismo o TEA clásico, es la forma más grave de TEA. Otras afecciones incluyen una forma más leve conocida como síndrome de Asperger, trastorno desintegrativo infantil, trastorno profundo del desarrollo, que no se especifica de otra manera (generalmente denominado PDD-NOS). Aunque el TEA varía significativamente en carácter y gravedad, se produce en todos los grupos étnicos y socioeconómicos y afecta a todos los grupos de edad. Basándose en los datos actuales, los expertos estiman que aproximadamente uno de cada 70 niños de ocho años tendrá un TEA. Los hombres tienen entre cuatro y cinco veces más probabilidades de tener un TEA que las mujeres.
La característica distintiva del TEA es la interacción social deteriorada. Muchos niños con TEA realizan movimientos repetitivos, como mecerse y girar, o exhibir un comportamiento autoabusivo, como morder o golpear la cabeza.
No hay curas disponibles para los TEA. Las terapias y las intervenciones conductuales están diseñadas para remediar síntomas específicos y pueden lograr una mejora significativa. Los médicos pueden recetar medicamentos para el tratamiento de síntomas específicos relacionados con el autismo, tales como ansiedad, depresión o trastorno obsesivo-compulsivo. Los medicamentos antipsicóticos se usan para tratar problemas graves de conducta y las convulsiones pueden tratarse con uno o más medicamentos anticonvulsivos. Los medicamentos usados para tratar a personas con trastorno por déficit de atención pueden usarse eficazmente para ayudar a disminuir la impulsividad y la hiperactividad. Dados los efectos secundarios asociados a estos medicamentos, particularmente, medicamentos antipsicóticos, existe una necesidad de desarrollar nuevas terapias para tratar TEA y sus síntomas relacionados.
La depresión es una característica común de las enfermedades mentales, cualquiera que sea su naturaleza y origen. Una persona con antecedentes de cualquier trastorno psiquiátrico grave tiene casi tantas posibilidades de desarrollar una depresión mayor como alguien que ha tenido una depresión mayor en el pasado. Aproximadamente el 20 % de la población estadounidense informa al menos un síntoma depresivo en un mes dado y el 12 % informa dos o más en un año. Los trastornos del estado de ánimo representan una categoría de trastornos mentales en los que el problema subyacente afecta principalmente al estado emocional persistente de una persona (su estado de ánimo). El trastorno bipolar es menos común, produciéndose en una tasa del 1 % en la población general, pero algunos creen que el diagnóstico a menudo se pasa por alto porque muy rara vez se informa que la euforia maníaca es una enfermedad. El trastorno bipolar es una enfermedad que implica uno o más episodios de manía y depresión graves. A veces una persona puede experimentar sólo síntomas de manía. Si una persona sólo experimenta sentimientos de tristeza, esto se considera depresión. Durante los episodios de trastorno bipolar, el estado de ánimo de una persona puede oscilar desde excesivamente "muy feliz" y/o irritable hasta tristeza y desesperanza, con períodos de un estado de ánimo normal en el medio.
El trastorno depresivo mayor es una de las enfermedades mentales más comunes. La depresión provoca que las personas pierdan el placer de la vida diaria, puede complicar otras afecciones médicas e incluso puede ser lo suficientemente grave como para provocar el suicidio. La depresión le puede pasar a cualquiera, a cualquier edad y a personas de cualquier raza o grupo étnico. La depresión generalmente se trata con medicamentos, psicoterapia o una combinación de los dos. Los medicamentos para el trastorno depresivo mayor se clasifican en múltiples clases de fármacos, incluyendo antidepresivos tricíclicos, inhibidores de monoamina oxidasa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos atípicos. Sin embargo, la mayoría de los antidepresivos requieren al menos 4-6 semanas para que comiencen a ser efectivos y muchos antidepresivos tienen efectos secundarios desagradables. Por otro lado, hasta dos tercios de los pacientes con depresión experimentan un fracaso del tratamiento con el primer antidepresivo y hasta un tercio de los pacientes con depresión no responden a varios intentos de tratamiento. Dados los efectos secundarios desagradables y potencialmente graves asociados con estos medicamentos, existe la necesidad de desarrollar nuevos productos terapéuticos para tratar la depresión en los trastornos del estado de ánimo y sus síntomas relacionados.
El síndrome de Rett (RTT), originalmente denominado hiperamonemia cerebroatrófica, es un trastorno neurológico posnatal genético poco común de la materia gris del cerebro que afecta tanto a pacientes femeninos como masculinos, con predominio de femeninos. El síndrome de Rett provoca problemas en la función cerebral que son responsables de la función cognitiva, sensorial, emocional, motora y autónoma. Los problemas más frecuentes que se producen incluyen aquellos que implican aprendizaje, habla, sensaciones sensoriales, ánimo, movimiento, respiración, función cardíaca, masticación, deglución y digestión. Se caracteriza por un crecimiento y desarrollo tempranos normales seguidos de una desaceleración del desarrollo, pérdida del uso intencionado de las manos, movimientos distintivos de la mano, crecimiento lento del cerebro y la cabeza, problemas para caminar, convulsiones y discapacidad intelectual. En particular, los movimientos repetitivos y estereotipados de las manos, tales como escurrirse y/o meterse las manos en la boca repetidamente, son síntomas habituales. La apraxia (la incapacidad para realizar funciones motoras) es quizás la característica más gravemente incapacitante del síndrome de Rett, interfiriendo con cada movimiento del cuerpo, incluyendo la mirada y el habla. Los niños con síndrome de Rett suelen exhibir comportamientos similares al autismo en las primeras fases (http://www.ninds.nih.gov/disorders/rett/detail_rett.htm).
Casi todos los casos de síndrome de Rett están provocados por una mutación en la proteína de unión a metil CpG 2 o gen MECP2. El gen MECP2 contiene instrucciones para la síntesis de una proteína llamada proteína de unión a metilcitosina 2 (MeCP2), que es necesaria para el desarrollo del cerebro y actúa como uno de los muchos interruptores bioquímicos que pueden aumentar la expresión genética o indicar a otros genes cuándo apagarse y dejar de producir sus propias proteínas únicas. Debido a que el gen MECP2 no funciona correctamente en personas con síndrome de Rett, se producen cantidades insuficientes o formas estructuralmente anormales de la proteína y pueden provocar que otros genes se expresen de manera anormal. Sin embargo, no todas las personas que tienen una mutación MECP2 tienen síndrome de Rett. Aunque el síndrome de Rett es un trastorno genético, menos del 1 por ciento de los casos registrados se heredan o pasan de una generación a la siguiente. La mayoría de los casos son espontáneos, lo que significa que la mutación se produce aleatoriamente. Se estima que el síndrome de Rett afecta a una de cada 10.000 a 15.000 niñas nacidas vivas y en todos los grupos raciales y étnicos del mundo.
Actualmente, no existe cura para el síndrome de Rett. El tratamiento para este trastorno es sintomático (centrándose en el manejo de los síntomas) y de apoyo, requiriendo un enfoque multidisciplinario. La bromocriptina y la carbidopalevodopa, que son agonistas de la dopamina, se han probado como tratamientos para la disfunción motora en personas con síndrome de Rett. Sin embargo, los beneficios no son sustanciales ni duraderos. Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar nuevas terapias para tratar el síndrome de Rett y sus síntomas relacionados.
La corea-acantocitosis (ChAc) es un trastorno neurológico que afecta a los movimientos en muchas partes del cuerpo. Corea se refiere a los movimientos espasmódicos involuntarios que realizan las personas con este trastorno. Las personas con esta afección también tienen glóbulos rojos anormales en forma de estrella (acantocitosis). Este trastorno pertenece a un grupo de afecciones llamadas neuroacantocitosis que implican problemas neurológicos y glóbulos rojos anormales. Clínicamente se caracteriza por un fenotipo similar a la enfermedad de Huntington con síntomas neurológicos progresivos que incluyen trastornos del movimiento, manifestaciones psiquiátricas y alteraciones cognitivas. La corea también puede estar asociada a la enfermedad de Huntington, y los métodos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden emplearse para tratar la misma.
Se desconoce la prevalencia e incidencia de corea-acantocitosis, pero se estima que existen alrededor de 1.000 casos en todo el mundo. El inicio se produce en la edad adulta temprana y la presentación inicial es a menudo síntomas cognitivos o psiquiátricos sutiles. Durante el transcurso de la enfermedad, la mayoría de los pacientes desarrollan un fenotipo característico que incluye corea. La mayoría de los pacientes desarrollan corea generalizada y cierto grado de parkinsonismo. Es frecuente el deterioro de la memoria y de las funciones ejecutivas. Las manifestaciones psiquiátricas son comunes y pueden presentarse como psicosis similar a la esquizofrenia o trastorno obsesivo compulsivo (TOC). La corea-acantocitosis suele progresar lentamente durante 15-30 años, pero la muerte súbita, presumiblemente provocada por convulsiones o implicación autonómica, puede producirse.
La corea-acantocitosis está provocada por varias mutaciones en el gen VPS13A que codifica la coreína. No se han observado correlaciones obvias entre genotipo y fenotipo. Esta afección se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula tienen mutaciones. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva portan cada uno una copia del gen mutado, pero normalmente no muestran signos ni síntomas de la afección. Actualmente no se dispone de tratamientos curativos o modificadores de la enfermedad y el tratamiento es puramente sintomático. Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar nuevas terapias para tratar la Corea-acantocitosis y sus síntomas relacionados.
En esta descripción, las referencias a métodos de tratamiento mediante terapia deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos. En consecuencia, en diversas realizaciones como se desvelan en el presente documento, se proporcionan métodos para tratar una discinesia hipercinética en un sujeto que lo necesita administrando al sujeto que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de VMAT2 descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende el mismo. En una realización, la discinesia hipercinética es discinesia tardía, síndrome de Tourette, enfermedad de Huntington, corea asociada a enfermedad de Huntington o tics. En otras realizaciones, la discinesia hipercinética es ataxia, corea, distonía, espasmo hemifacial, mioclonía, síndrome de las piernas inquietas o temblores.
En otras realizaciones, se proporcionan métodos para tratar enfermedades y trastornos neurológicos y/o psiquiátricos en un sujeto que lo necesita administrando al sujeto que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de VMAT2 descrito en el presente documento o una composición farmacéutica que comprende el mismo. En una realización, la enfermedad y/o el trastorno neurológico o psiquiátrico es discinesia hipercinética, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía en el trastorno del estado de ánimo, depresión en el trastorno del estado de ánimo, trastorno obsesivo compulsivo refractario al tratamiento, disfunción neurológica asociada al síndrome de Lesch-Nyhan, agitación asociada a enfermedad de Alzheimer, Síndrome X frágil o Síndrome de temblor-ataxia asociado a X frágil, trastorno del espectro autista, síndrome de Rett o coreaacantocitosis.
En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno neurológico o psiquiátrico es una discinesia hipercinética. En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética es discinesia tardía.
En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética es síndrome de Tourette.
En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética es enfermedad de Huntington.
En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética son tics.
En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética es corea asociada a enfermedad de Huntington.
En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética es ataxia, corea, distonía, espasmo hemifacial, enfermedad de Huntington, mioclonía, síndrome de las piernas inquietas o temblores.
En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno neurológico o psiquiátrico son conductas restringidas y repetitivas asociadas al trastorno del espectro autista (TEA).
En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno neurológico o psiquiátrico son obsesiones y compulsiones en pacientes parciales y que no responden (o completamente refractarios) con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno neurológico o psiquiátrico son obsesiones y compulsiones en pacientes parciales y que no responden (o completamente refractarios) con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y los compuestos descritos en el presente documento se administran como terapia complementaria. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se administran como terapia complementaria, siendo la terapia principal el tratamiento con antidepresivos.
En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno neurológico o psiquiátrico es Trastorno bipolar I. En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se administra como monoterapia para el tratamiento del Trastorno bipolar I. En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se administra como terapia de mantenimiento para el tratamiento del Trastorno bipolar I. En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se administra como terapia de mantenimiento en monoterapia para el tratamiento del Trastorno bipolar I.
En otra realización, los inhibidores de VMAT2 descritos en el presente documento pueden hidrolizarse en el cuerpo de un mamífero a compuestos que pueden inhibir la isoforma 2 del transportador de monoamina humano. Como tal, estos inhibidores de VMAT2 pueden tener una utilidad adicional para alterar las propiedadesin vivodel metabolito en un mamífero tal como la concentración máxima o la duración de la acción.
En otra realización, se desvelan composiciones farmacéuticas que contienen uno o más inhibidores de la recaptación de monoaminas (es decir, inhibidores de VMAT2). A los efectos de la administración, los inhibidores de VMAT2 descritos en el presente documento pueden formularse como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas comprenden uno o más inhibidores de la recaptación de monoaminas descritos en el presente documento y uno o más excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. El inhibidor de VMAT2 está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno particular, es decir, en una cantidad suficiente para reducir el suministro de monoaminas en el sistema nervioso central y preferentemente con una toxicidad aceptable para el paciente. Un experto en la materia puede determinar fácilmente las concentraciones y dosis apropiadas.
La caracterización de cualquiera de los inhibidores de VMAT2 descritos en el presente documento puede determinarse usando los métodos descritos en el presente documento y en la técnica. Por ejemplo, el agotamiento de dopamina puede determinarse mediante el ensayo de actividad locomotora (LMA). Otro modelo animalin vivoincluye la prueba de respuesta de evitación condicionada (CAR), que ha demostrado ser un modelo preclínico eficaz y fiable para evaluar la actividad antipsicótica de los compuestos.
También se proporciona un inhibidor de VMAT2 como se describe en el presente documento para la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno neurológico o psiquiátrico.
También se proporciona un inhibidor de VMAT2 como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
También se proporciona un inhibidor de VMAT2 como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno neurológico o psiquiátrico en el cuerpo humano o animal mediante terapia.
La presente divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos descritos en el presente documento y uno o más excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables para su uso en los métodos para tratar trastornos y enfermedades neurológicas, tales como discinesias hipercinéticas.
Los excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables son familiares para los expertos en la materia. Para composiciones formuladas como soluciones líquidas, los vehículos y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Las composiciones también pueden formularse como píldoras, cápsulas, gránulos o comprimidos que contienen, además de un inhibidor de VMAT2, diluyentes, agentes dispersantes y tensioactivos, aglutinantes y lubricantes. Un experto en esta materia puede formular adicionalmente el inhibidor de VMAT2 de una manera apropiada, y de acuerdo con las prácticas aceptadas, tales como las desveladas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como una suspensión, sólido, semisólido o líquido tixotrópico, para la administración en forma de un depósito implantado. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en formas farmacéuticas unitarias o formas farmacéuticas múltiples. Las formas farmacéuticas unitarias, como se usan en el presente documento, se refieren a unidades físicamente individuales adecuadas para la administración a sujetos humanos y animales y acondicionadas individualmente como se sabe en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del principio o principios activos suficientes para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los vehículos o excipientes farmacéuticos necesarios. Los ejemplos de formas de dosificación unitaria incluyen ampollas, jeringas y comprimidos y cápsulas envasados de manera individual. Las formas farmacéuticas unitarias pueden administrarse en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma farmacéutica múltiple es una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias idénticas acondicionadas en un único recipiente para administrarse en forma farmacéutica unitaria segregada. Los ejemplos de formas farmacéuticas múltiples incluyen viales, frascos de comprimidos o cápsulas, o frascos de pintas o galones.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse solas o en combinación con uno o más compuestos proporcionados en el presente documento, uno o más de otros principios activos. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para administración oral, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como una forma farmacéutica de liberación modificada, incluyendo las formas farmacéuticas de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada, y de retención gástrica. Estas formas farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y técnicas conocidas por los expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse de una sola vez, o varias veces a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación y la duración precisas del tratamiento pueden variar con la edad, el peso y el estado del paciente que se está tratando, y pueden determinarse empíricamente usando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolación de datos de ensayo o de diagnósticoin vivooin vitro.Se entiende además que para cualquier individuo particular, las pautas posológicas específicas deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones.
Administración oral
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas para administración oral. Como se usa en el presente documento, la administración oral también incluye administración bucal, lingual y sublingual. Las formas farmacéuticas orales adecuadas incluyen: comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos, pastillas para chupar, pastillas, obleas, granulados, chicles medicamentosos, gránulos, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, soluciones, emulsiones, suspensiones, soluciones, obleas, espolvoreados, elixires y jarabes. Además del principio o principios activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo: aglutinantes, cargas, diluyentes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración del colorante, agentes edulcorantes y agentes aromatizantes.
Los aglutinantes o granuladores imparten cohesividad a un comprimido para garantizar que el comprimido permanezca intacto después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen: almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500); gelatina; azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo de Irlanda, goma Panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabinogalactano de alerce, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-PH-101, AV iCe L-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y mezclas de los mismos. Las cargas adecuadas incluyen: talco, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o la carga pueden estar presentes de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 99 % en peso en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento.
Los diluyentes adecuados incluyen: fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro sódico, almidón seco y azúcar en polvo. Determinados diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en cantidad suficiente, pueden transmitir propiedades a algunos comprimidos por compresión que permitan su disgregación en la boca mediante masticación. Dichos comprimidos por compresión pueden usarse como comprimidos masticables.
Los disgregantes adecuados incluyen: agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato cálcico; celulosa microcristalina, tal como glicolato de almidón sódico; polacrilina potásica; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca y almidón pregelatinizado; arcillas; alginas; y mezclas de los mismos. La cantidad de disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento varía de acuerdo con el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos habituales en la materia. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden contener de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 % o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 % en peso de un disgregante.
Algunos lubricantes adecuados incluyen: estearato cálcico; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; laurilsulfato sódico; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluyendo aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; estearato de cinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tales como AEROSIL®200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-0-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA); y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden contener de aproximadamente el<0 ,1>a aproximadamente el 5% en peso de un lubricante. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, CAB-0-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA) y talco sin amianto. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD&C aprobados, certificados, hidrosolubles y colorantes FD&C insolubles en agua suspendidos sobre hidrato de alúmina, y lacas de color y mezclas de los mismos. Una laca de color es la combinación por adsorción de un colorante hidrosoluble a un óxido hidroso de un metal pesado, dando como resultado una forma insoluble del colorante. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas, tales como frutas y combinaciones sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, tales como menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita y tensioactivos, tales como monooleato de polioxietilensorbitán (TWEEN® 20), monooleato de polioxietilensorbitán 80 (TWEEN® 80) y oleato de trietanolamina. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa sódica, pectina, tragacanto, Veegum, goma arábiga, carbometilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los conservantes incluyen glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato sódico y alcohol. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen lauril éter. Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en las emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato sódico y carbonato sódico.
Debe entenderse que muchos vehículos y excipientes pueden cumplir varias funciones, incluso dentro de la misma formulación. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en forma de comprimidos por compresión, comprimidos triturados, pastillas masticables, comprimidos de disolución rápida, múltiples comprimidos por compresión o comprimidos de recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con azúcar o recubiertos con película. Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos por compresión recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido estomacal pero que se disuelven o disgregan en el intestino, protegiendo por tanto los principios activos del entorno ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen: ácidos grasos, grasas, fenilsalicilato, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y ftalatos de acetato de celulosa. Los comprimidos recubiertos con azúcar son comprimidos por compresión rodeados por una capa de azúcar, lo que puede ser beneficioso para ocultar sabores u olores desagradables y para proteger a los comprimidos de la oxidación. Los comprimidos recubiertos con película son comprimidos por compresión que están cubiertos con una capa o película fina de un material hidrosoluble. Los recubrimientos recubiertos con película incluyen: hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa. El recubrimiento pelicular transmite las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar. Múltiples comprimidos por compresión son comprimidos por compresión hechos mediante más de un ciclo de compresión, incluyendo comprimidos en capas, y comprimidos recubiertos a presión o recubiertos en seco.
Las formas de dosificación del comprimido pueden prepararse a partir del principio activo en formas en polvo, cristalina o granular, solo o en combinación con uno o más vehículos o excipientes descritos en el presente documento, incluyendo aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos y pastillas masticables.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse como cápsulas blandas o duras, que pueden estar hechas de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato cálcico. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula de carga en seco (DFC), consiste en dos secciones, una se desliza sobre la otra, encerrando totalmente, por tanto, el principio activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es una cubierta blanda, globular, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las cubiertas de gelatina blanda pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Son conservantes adecuados los que se describen en el presente documento, incluyendo metil y propilparabenos y ácido sórbico. Las formas farmacéuticas líquidas, semisólidas y sólidas proporcionadas en el presente documento pueden encapsularse en una cápsula. Las formas farmacéuticas líquidas y semisólidas adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Las cápsulas también pueden recubrirse, como saben los expertos en la materia, con el fin de modificar o mantener la disolución del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en formas farmacéuticas líquidas y semisólidas, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema bifásico, en donde un líquido se dispersa en forma de glóbulos pequeños en otro líquido, que puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir líquidos no acuosos farmacéuticamente aceptables o disolvente, agente emulsionante y conservante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y un conservante farmacéuticamente aceptables. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un di (alquilo inferior) acetal de un aldehído alquilo inferior, por ejemplo, acetaldehído dietil acetal; y un disolvente miscible con agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tales como propilenglicol y etanol. Los elixires son soluciones transparentes, azucaradas e hidroalcohólicas. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un conservante. Para una forma farmacéutica líquida, por ejemplo, una solución en un polietilenglicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, que ha de medirse convenientemente para la administración.
Otras formas farmacéuticas líquidas y semisólidas útiles incluyen: aquellas que contienen el principio o principio activos proporcionados en el presente documento y un mono o polialquilenglicol dialquilado, incluyendo,<1>,<2>-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350 dimetil éter, polietilenglicol-550 dimetil éter, polietilenglicol-750 dimetil éter, en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender adicionalmente uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito sódico, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para la administración oral también pueden proporcionarse en forma de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse como gránulos y polvos no efervescentes o efervescentes, que se reconstituyen en una forma farmacéutica oral líquida. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Pueden usarse agentes colorantes y aromatizantes en todas las formas farmacéuticas anteriores. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden coformularse con otros principios activos que no afecten a la acción terapéutica deseada, o con sustancias que complementen la acción deseada, tales como antiácidos, inhibidores de la bomba de protones y antagonistas del receptor H2.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por vía parenteral mediante inyección, infusión o implantación, para la administración local o sistémica. La administración parenteral, como se usa en el presente documento, incluye administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea.
Administración parenteral
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para la administración parenteral, incluyendo soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas, nanosistemas y formas sólidas adecuadas para soluciones o suspensiones en líquido antes de la inyección. Dichas formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia de la ciencia farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración parenteral pueden incluir uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo: vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes tamponantes, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes formadores de complejos, agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes, agentes de ajuste del pH y gases inertes.
Los vehículos acuosos adecuados incluyen: agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección isotónica de dextrosa, inyección de agua estéril, inyección de dextrosa y de Ringer lactato. Los vehículos no acuosos incluyen: aceites no volátiles de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de hierbabuena, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco, y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles en agua incluyen: etanol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol líquido (por ejemplo, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido.
Los agentes antimicrobianos o conservantes adecuados incluyen: fenoles, cresol, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, metil y propilparabenos y ácido sórbico. Los agentes isotónicos adecuados incluyen: cloruro sódico, glicerina y dextrosa. Los agentes tamponantes adecuados incluyen: fosfato y citrato. Son antioxidantes adecuados aquellos descritos en el presente documento, incluyendo bisulfito y metabisulfito sódico. Los anestésicos locales adecuados incluyen: clorhidrato de procaína. Son agentes de suspensión y dispersión adecuados aquellos como se describe en el presente documento, incluyendo carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen aquellos como se describe en el presente documento, incluyendo monolaurato de polioxietilen sorbitán, monooleato de polioxietilen sorbitán 80 y oleato de trietanolamina. Los agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen EDTA. Los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen: hidróxido sódico, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes formadores de complejos adecuados incluyen: ciclodextrinas, incluyendo alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina y sulfobutiléter 7-beta-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse para la administración de una dosis única o múltiple. Las formulaciones de dosis única se acondicionan en una ampolla, un vial o una jeringa. Las formulaciones parenterales de dosis múltiples deben contener un agente antimicrobiano a concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como se sabe y se pone en práctica en la técnica.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de soluciones estériles listas para su uso. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de productos solubles en seco estériles, incluyendo polvos liofilizados y comprimidos hipodérmicos, para su reconstitución con un vehículo antes de su uso. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de suspensiones estériles listas para su uso. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de productos insolubles secos estériles para su reconstitución con un vehículo antes de su uso. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de emulsiones estériles listas para su uso.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de una suspensión, sólido, líquido semisólido o tixotrópico, para la administración en forma de un depósito implantado. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se dispersan en una matriz interna sólida, que está rodeada de una membrana polimérica externa que es insoluble en los fluidos corporales pero permite que el principio activo en las composiciones farmacéuticas difunda a su través.
Las matrices internas adecuadas incluyen polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, polietilentereftalato plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolizado.
Las membranas poliméricas externas adecuadas incluyen polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de polietilentereftalato, cauchos de epiclorohidrina de caucho de butilo, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol.
Administración tópica
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por vía tópica en la piel, los orificios o la mucosa. La administración tópica, como se usa en el presente documento, incluye administración (intra)dérmica, conjuntival, intracorneal, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, ureteral, respiratoria y rectal.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para la administración tópica con efecto local o sistémico, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, pomadas, polvos finos, apósitos, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendas, parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento también puede comprender liposomas, micelas, microesferas, nanosistemas y mezclas de los mismos.
Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en las formulaciones tópicas que se proporcionan en el presente documento incluyen: vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes tamponantes, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes formadores de complejos, agentes secuestrantes o quelantes, potenciadores de la penetración, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes y gases inertes.
Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse por vía tópica mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección sin aguja o con microaguja, tales como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) y BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en las formas de pomadas, cremas y geles. Los vehículos de pomada adecuados incluyen bases oleaginosas o hidrocarbonadas, incluyendo, tales como, manteca de cerdo, manteca de cerdo benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y otros aceites, vaselina blanca; bases emulsionables o de absorción, tales como vaselina hidrófila, sulfato de hidroxiestearina y lanolina anhidra; bases lavables con agua, tales como pomada hidrófila; bases de pomada hidrosolubles, incluyendo polietilenglicoles de peso molecular variable; bases de emulsión, emulsiones de agua en aceite (W/O) o emulsiones de aceite en agua (O/W), incluyendo alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico. Estos vehículos son emolientes pero generalmente requieren la adición de antioxidantes y conservantes.
Una base de crema adecuada puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Los vehículos de crema pueden ser lavables con agua y pueden contener una fase oleaginosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleaginosa también se denomina fase "interna", que está comprendida generalmente por vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa habitualmente, aunque no necesariamente, supera a la fase oleaginosa en volumen y, generalmente, contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema puede ser un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.
Los geles son sistemas semisólidos de tipo suspensión. Los geles monofásicos contienen macromoléculas orgánicas distribuidas de manera sustancialmente uniforme por todo el vehículo líquido. Los agentes gelificantes adecuados incluyen polímeros de ácido acrílico reticulados, tales como carbómeros, carboxipolialquilenos, Carbopol®; polímeros hidrófilos, tales como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y alcohol polivinílico; polímeros de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas, tales como tragacanto y goma de xantano; alginato sódico; y gelatina. Con el fin de preparar un gel uniforme, pueden añadirse agentes dispersantes tales como alcohol o glicerina, o el agente gelificante puede dispersarse mediante trituración, mezcla mecánica y/o agitación.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por vía rectal, por vía uretral, por vía vaginal o por vía perivaginal en forma de supositorios, óvulos vaginales, dilatadores, emplastos o cataplasmas, pastas, polvos, apósitos, cremas, emplastos, anticonceptivos, pomadas, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, aerosoles o enemas. Estas formas de dosificación pueden fabricarse usando procesos convencionales.
Los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para su inserción en orificios corporales, que son sólidos a temperaturas habituales, pero que se funden o ablandan a la temperatura corporal para liberar el principio o principios activos dentro de los orificios. Los vehículos farmacéuticamente aceptables usados en supositorios rectales y vaginales incluyen vehículos, tales como agentes endurecedores, que producen un punto de fusión en la proximidad de la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento; y antioxidantes como se describen en el presente documento, incluyendo bisulfito y metabisulfito sódico. Los vehículos adecuados incluyen: manteca de cacao (aceite deTheobroma),glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenglicol), espermaceti, parafina, cera blanca y amarilla y mezclas adecuadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos, hidrogeles, tales como alcohol polivinílico, metacrilato de hidroxietilo, ácido poliacrílico; gelatina glicerinada. Pueden usarse combinaciones de los diversos vehículos. Los supositorios rectales y vaginales pueden prepararse mediante el método de compresión o moldeado. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es de aproximadamente 2 a 3 g.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por vía oftálmica en forma de soluciones, suspensiones, pomadas, emulsiones, soluciones formadoras de gel, polvos para soluciones, geles, inserciones oculares e implantes.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación en las vías respiratorias. Las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de un aerosol o solución para suministro usando un recipiente presurizado, una bomba, un pulverizador, un atomizador, tal como un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una fina niebla, o un nebulizador, solos o en combinación con un propulsor adecuado, tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Las composiciones farmacéuticas también pueden proporcionarse en forma de un polvo seco para insuflación, solo o en combinación con un vehículo inerte tal como lactosa o fosfolípidos; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, incluyendo quitosano o ciclodextrina.
Las soluciones o suspensiones para su uso en un recipiente presurizado, una bomba, un pulverizador, un atomizador o un nebulizador pueden formularse para que contengan etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, la solubilización o la prolongación de la liberación del principio activo que se proporciona en el presente documento, un propulsor como disolvente; y/o un tensioactivo, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden micronizarse hasta un tamaño adecuado para el suministro por inhalación, tal como 50 micrómetros o menos, o 10 micrómetros o menos. Pueden prepararse partículas de dichos tamaños usando un método de trituración conocido por los expertos en la materia, tales como molienda por chorro en espiral, molienda por chorro en lecho fluido, procesamiento por fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas, los blísteres y los cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento; una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón; y un modificador del rendimiento, tales como leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para la administración inhalada/intranasal pueden comprender además un aroma adecuado, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para la administración tópica pueden formularse para que sean de liberación inmediata o de liberación modificada, incluyendo liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Liberación modificada
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse como una forma farmacéutica de liberación modificada. Como se usa en el presente documento, la expresión "liberación modificada" se refiere a una forma farmacéutica en la cual la velocidad o el lugar de liberación del principio o principios activos son diferentes de los de una forma farmacéutica inmediata cuando se administra por la misma vía. Las formas farmacéuticas de liberación modificada incluyen formas farmacéuticas de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil o pulsada, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y de retención gástrica.
Las composiciones farmacéuticas en formas farmacéuticas de liberación modificada pueden prepararse usando una diversidad de dispositivos y métodos de liberación modificada conocidos por los expertos en la materia, incluyendo: dispositivos de liberación controlada matriciales, dispositivos de liberación controlada osmótica, dispositivos de liberación controlada de partículas múltiples, resinas de intercambio iónico, recubrimientos entéricos, recubrimientos multicapa, microesferas, liposomas y combinaciones de los mismos. La velocidad de liberación del principio o principios activos también puede modificarse variando el tamaño de partícula y el polimorfismo del principio o principios activos.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada pueden fabricarse usando un dispositivo de liberación controlada matricial conocido por los expertos en la materia.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada se formulan usando un dispositivo matricial erosionable, que es hinchable en agua, erosionable, o polímeros solubles, incluyendo polímeros sintéticos y polímeros y derivados de origen natural, tales como polisacáridos y proteínas.
Los materiales útiles en la formación de una matriz erosionable incluyen: quitina, quitosano, dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma garrofín, goma de tragacanto, carrageninas, goma ghatti, goma guar, goma xantana y escleroglucano; almidones, tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos, tales como pectina; fosfátidos, tal como lecitina; alginatos; alginato de propilenglicol; gelatina; colágeno; y celulosa, tales como etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), butirato de acetato de celulosa (c Ab ), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HPMCP, HPMCAS, trimelitato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT) y etilhidroxietilcelulosa (EHEC); polivinilpirrolidona; alcohol polivinílico; acetato de polivinilo; ésteres de ácidos grasos de glicerol; poliacrilamida; ácido poliacrílico; copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(2-hidroxietil-metacrilato); poliláctidas; copolímeros de ácido L-glutámico y etil-L-glutamato; copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico; ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico; y otros derivados de ácido acrílico, tales como homopolímeros y copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, acrilato de etilo, (<2>-dimetilaminoetil)metacrilato y cloruro de (trimetilaminoetil)metacrilato.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan con un dispositivo matricial no erosionable. El principio o principios activos se disuelven o se dispersan en una matriz inerte y se liberan principalmente por difusión a través de la matriz inerte una vez administrados. Los materiales adecuados para su uso como dispositivo matricial no erosionable incluyen: plásticos insolubles, tales como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de acrilato de metilo-metacrilato de metilo, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de polietilentereftalato, cauchos de epiclorohidrina de caucho de butilo, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, cloruro de polivinilo, nailon plastificado, polietilentereftalato plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona y; polímeros hidrófilos, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, crospovidona y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado reticulado; y compuestos grasos, tales como cera de carnauba, cera microcristalina y triglicéridos.
En un sistema de liberación controlada matricial, la cinética de liberación deseada puede controlarse, por ejemplo, a través del tipo de polímero empleado, la viscosidad del polímero, el tamaño de partícula del polímero y/o del principio o principios activos, la relación del principio o principios activos frente al polímero, y otros excipientes en las composiciones.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo compresión directa, granulación en seco o en húmedo seguida de compresión, granulación por fusión seguida de compresión.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada pueden fabricarse usando un dispositivo de liberación controlada osmótica, incluyendo un sistema de una cámara, un sistema de dos cámaras, tecnología de membrana asimétrica (AMT) y sistema de núcleo extruido (ECS). En general, dichos dispositivos tienen al menos dos componentes: (a) el núcleo que contiene el principio o principios activos; y (b) una membrana semipermeable con al menos un puerto de suministro, que encapsula el núcleo. La membrana semipermeable controla el influjo de agua al núcleo desde un entorno acuoso de uso, de tal manera que se provoque la liberación de fármaco por extrusión a través del puerto o puertos de suministro.
Además del principio o principios activos, el núcleo del dispositivo osmótico incluye opcionalmente un agente osmótico, que crea una fuerza motriz para el transporte de agua desde el entorno de uso al interior del núcleo del dispositivo. Una clase de polímeros hidrófilos hinchables en agua agentes osmóticos agentes osmóticos, que también se denominan "osmopolímeros" e "hidrogeles", incluyendo: polímeros vinílicos y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros de PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrófilos que contienen grandes bloques de PEO, croscarmelosa sódica, carragenano, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilo, celulosa (CEC), alginato sódico, policarbófilo, gelatina, goma de xantano y glicolato de almidón sódico.
La otra clase de agentes osmóticos son los osmógenos, que son capaces de embeber agua para efectuar un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos adecuados incluyen: sales inorgánicas, tales como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro cálcico, cloruro sódico, cloruro de litio, sulfato potásico, fosfatos potásicos, carbonato sódico, sulfito sódico, sulfato de litio, cloruro potásico y sulfato sódico; azúcares, tales como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa y xilitol; ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutámico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico y ácido tartárico; urea; y mezclas de los mismos.
Pueden emplearse agentes osmóticos de diferentes velocidades de disolución para influir en la rapidez con la que el principio o principios activos se suministran inicialmente desde la forma farmacéutica. Por ejemplo, los azúcares amorfos, tales como Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) pueden usarse para proporcionar un suministro más rápido durante el primer par de horas para producir rápidamente el efecto terapéutico deseado, y la liberación gradual y continua de la cantidad restante para mantener el nivel deseado de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. En este caso, el principio o principios activos se liberan a una velocidad te tal manera que reemplace la cantidad del principio activo metabolizado y excretado.
El núcleo también puede incluir una amplia diversidad de otros excipientes y vehículos como se describe en el presente documento para potenciar el rendimiento de la forma farmacéutica o para promover la estabilidad o el procesamiento.
Los materiales útiles para formar la membrana semipermeable incluyen diversos grados de acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y derivados celulósicos que son permeables al agua e insolubles en agua a pH fisiológicamente pertinentes o que son susceptibles de ser insolubles en agua por alteración química, tal como reticulación. Los ejemplos de polímeros adecuados útiles para formar el recubrimiento, incluyen acetato de celulosa (CA) plastificado, no plastificado y reforzado, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, butirato de acetato de celulosa (CAB), carbamato de etilo de CA, CAP, carbamato de metilo de CA, succinato de CA, trimelitato de acetato de celulosa (CAT), dimetilaminoacetato de CA, carbonato de etilo de CA, cloroacetato de CA, oxalato de etilo de CA, sulfonato de metilo de CA, sulfonato de butilo de CA, sulfonato de p-tolueno de CA, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, dimetil acetato de acetaldehído, triacetato de goma garrofín, etileno-vinilacetato hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos y ésteres poli(acrílicos) y ácidos y ésteres poli(metacrílicos) y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, ésteres y éteres de polivinilo, ceras naturales y ceras sintéticas.
La membrana semipermeable también puede ser una membrana microporosa hidrófoba, en donde los poros se cargan sustancialmente con un gas y no se mojan por el medio acuoso, pero son permeables al agua, como se desvela en la Pat. de EE.UU. N.° 5.798.119. Dichas membranas hidrófobas pero permeables al agua normalmente están compuestas por polímeros hidrófobos tales como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, fluoruro de polivinilideno, ésteres y éteres de polivinilo, ceras naturales y ceras sintéticas. El puerto o puertos de suministro en la membrana semipermeable pueden formarse después del recubrimiento mediante perforación mecánica o láser. El puerto o puertos de suministro también pueden formarsein situpor la erosión de un tapón de material hidrosoluble o por la ruptura de una porción más delgada de la membrana sobre una hendidura en el núcleo. Además, pueden formarse puertos de suministro durante el proceso de recubrimiento.
La cantidad total de principio o principios activos liberados y la velocidad de liberación pueden modularse sustancialmente a través del espesor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo y el número, el tamaño y la posición de los puertos de suministro.
Las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica osmótica de liberación controlada pueden comprender adicionalmente excipientes convencionales adicionales como se describe en el presente documento para promover el rendimiento o el procesamiento de la formulación.
Las formas farmacéuticas osmóticas de liberación controlada pueden prepararse de acuerdo con los métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la materia.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se formulan como forma farmacéutica de liberación controlada de AMT, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que comprende el principio o principios activos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas de liberación controlada de AMT pueden prepararse de acuerdo con los métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la materia, incluyendo compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y un método de recubrimiento por inmersión.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se formulan como forma farmacéutica de liberación controlada de ESC, que comprende una membrana osmótica que recubre un núcleo que contiene el principio o principios activos, hidroxiletilcelulosa y otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada pueden fabricarse usando un dispositivo de liberación controlada de múltiples partículas, que comprende una multiplicidad de partículas, gránulos o microgránulos, que varían de aproximadamente<10>pm a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 2,5 mm o de aproximadamente<100>mm a<1>mm de diámetro. Dichas partículas múltiples pueden producirse mediante los procesos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo granulación en húmedo y en seco, extrusión/esferonización, compactación con rodillos, fusión-congelación y mediante el recubrimiento de núcleos de semillas por pulverización.
Otros excipientes como se describen en el presente documento pueden combinarse con las composiciones farmacéuticas para ayudar en el procesamiento y la formación de partículas múltiples. Las partículas resultantes pueden constituir por sí mismas el dispositivo de partículas múltiples o pueden recubrirse mediante diversos materiales formadores de películas, tales como polímeros entéricos, polímeros hinchables en agua e hidrosolubles. Las partículas múltiples pueden procesarse adicionalmente en forma de una cápsula o un comprimido.
Suministro dirigido
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento también pueden formularse para que se dirijan a un tejido particular, un receptor u otra área del cuerpo del sujeto que ha de tratarse, incluyendo sistemas de suministro basados en liposomas, en eritrocitos resellados y en anticuerpos.
Suministro sistémico
En otra realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar trastornos del sistema nervioso central o periférico. Como se usa en el presente documento, la administración sistémica incluye métodos de administración oral y parenteral. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen polvos, gránulos, píldoras, comprimidos y cápsulas, así como líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir saborizantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y emulsionantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para la administración parenteral, los inhibidores de VMAT2 descritos en el presente documento pueden prepararse en soluciones acuosas para inyección que pueden contener, además del inhibidor de VMAT2, tampones, antioxidantes, bacteriostáticos y otros aditivos empleados comúnmente en tales soluciones.
Dosis
En el tratamiento, la prevención o el alivio de uno o más síntomas de trastornos de tic u otras afecciones, trastornos o enfermedades asociados a la inhibición de VMAT2, un nivel de dosis adecuado generalmente es de aproximadamente<0 , 001>a<100>mg por kg de peso corporal del paciente por día (mg/kg por día), de aproximadamente<0 ,01>a aproximadamente 80 mg/kg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg/kg por día o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg por día, que puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5, o de 0,5 a 5,0, de 1 a 15, de 1 a 20 o de 1 a 50 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente<0 ,001>a<100>mg/kg por día.
En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es aproximadamente de 25 a 100 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 40 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente<0,1>a aproximadamente 80 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente<0,1>a aproximadamente 50 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente<0,1>a aproximadamente 40 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 80 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 40 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente<1>a aproximadamente 80 mg/kg por día En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg/kg por día En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg por día En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg/kg por día En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/kg por día.
En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es aproximadamente de 5,0 a 150 mg por día y, en determinadas realizaciones, de 10 a 100 mg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 80 mg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 40 mg por día.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1.000 mg del principio activo, en particular aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 900 y aproximadamente 1.000 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se ha de tratar. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 100 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 80 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 75 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 50 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 40 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 25 mg del principio activo. Las composiciones pueden administrarse en una pauta terapéutica de 1 a 4 veces por día, incluyendo una vez, dos veces, tres veces y cuatro veces por día.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente particular puede variarse y dependerán de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el hospedador que se somete a la terapia.
Los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden combinarse o usarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento, la prevención o la mejoría de uno o más síntomas de las enfermedades o afecciones para las que los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles.
Dichos otros agentes o fármacos, pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente usada de los mismos, simultánea o secuencialmente con los compuestos proporcionados en el presente documento. Cuando los compuestos proporcionados en el presente documento se usan simultáneamente con uno o más fármacos distintos, puede utilizarse una composición farmacéutica que contenga dichos fármacos distintos además de los compuestos proporcionados en el presente documento, pero no es necesario. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros principios activos o agentes terapéuticos, además de los compuestos proporcionados en el presente documento.
La relación en peso de los compuestos proporcionados en el presente documento con respecto al segundo principio activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno de ellos. Por lo tanto, por ejemplo, cuando los compuestos proporcionados en el presente documento se usan en combinación con el segundo fármaco, o una composición farmacéutica que contiene dicho otro fármaco, la relación en peso de las partículas con respecto al segundo fármaco puede variar de aproximadamente<1>.<000 : 1>a aproximadamente<1>:<1>.<000>, o de aproximadamente<200 : 1>a aproximadamente<1>:<2 00>.
Las combinaciones de las partículas proporcionadas en el presente documento y otros principios activos generalmente también estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada principio activo.
Los ejemplos de realizaciones de la presente divulgación se proporcionan en los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se presentan sólo a modo de ilustración y para ayudar a un experto en el uso de la divulgación.
Ejemplos
Método analítico: Cromatografía líquida de rendimiento ultraalto (UPLC-EM)
Plataforma: Agilent 1260 Series UPLC: equipado con un muestreador automático, un detector de UV (220 nM y 254 nM), termostato de columna, un detector de EM (electropulverización);
Columna: Waters XBridge BEH C18 XP, 2,5 micrómetros, 3 x 50 mm;
Fase móvil: A = agua, TFA al 0,025 %; B = acetonitrilo, TFA al 0,025 %;
Caudal: 1,5 ml/min;
Gradiente: 10 % de B/90 % de A a 90 % de B/10 % de A durante 1,5 min, después mantener 0,3 min, volver a las condiciones iniciales durante 0,5 min; tiempo total de ejecución 2,5 min;
Con fines de abreviatura, algunos átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno se representan en los siguientes Ejemplos en ausencia de los átomos de hidrógeno que los acompañan, tal como "-N" monovalente en lugar de "-NH<2>" y "-O" en lugar de "-OH", y "-N-" divalente en lugar de "-NH-". Un experto en este campo reconocerá y apreciará radialmente el significado de dichas designaciones abreviadas.
EJEMPLO 1
Síntesis de1b:
Ácido (2R)-2-{[(tere-butoxi)carbonil]amino}-4-metilpentanoico (5,7 g, 24,4 mmol) y 2-(3,4-dimetoxifenil)etan-1-amina (5,3 g, 29,3 mmol,<1 ,2>eq) se disolvieron en cloruro de metileno<( 100>ml) y se añadió etilbis(propan-<2>-il)amina (16,0 ml, 97,6 mmol, 4,0 eq) seguido de HATU (11,1 g, 29,3 mmol, 1,2 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó además con cloruro de metileno y se lavó con NH4Cl sat. seguido de NaHCO<3>sat. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (40 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de EtOAc (0-70 %) en hexanos durante 20 min para proporcionar N-[(1R)-1-{[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]carbamoil}-3-metilbutil]carbamato de tere-butilo1a(9,7 g, 24,4 mmol) en rendimiento cuantitativo. N-[(1R)-1-{[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]carbamoil}-3-metilbutil]carbamato de terebutilo1a(6,5 g, 16,0 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (20 ml). Una vez completa la reacción, la mezcla se concentró, se redisolvió en cloruro de metileno<( 100>ml) y se basificó con NaHCO<3>sat. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar (2R)-2-amino-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-metilpentanamida1b(4,6 g, 16,0 mmol) como un aceite amarillo en rendimiento cuantitativo.
Síntesis de1c:
(2R)-2-Amino-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-metilpentanamida1b(4,6 g, 16,0 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) y se añadió 2,2-dimetoxiacetaldehído (60 % en peso en agua) (3,2 ml, 18,0 mmol, 1,1 eq). Se añadió ácido acético hasta neutralidad, después se añadió paladio sobre carbón al<10>% catalítico y la mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y se agitó durante el fin de semana. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (40 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de metanol (0-10 %) en cloruro de metileno durante 20 min para proporcionar (2R)-2-[(2,2-dimetoxietil)amino]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-metilpentanamida1ccomo un aceite amarillo (5,8 g, 15,0 mmol) con un rendimiento del 94 %.
Síntesis de1dy1d.1:
Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (10 ml) a 0°C y se añadió (2R)-2-[(2,2-dimetoxietil)amino]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-metilpentanamida (5,8 g, 15,0 mmol) disuelto en metanol (10 ml) gota a gota. La reacción se calentó a temp. ambiente y se agitó durante la noche. Se observó el material de partida de tal manera que la reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas y se completó la reacción. La mezcla de reacción se enfrió añadiendo hielo y luego se basificó con NaOH al 10 %. El metanol se eliminó al vacío y el compuesto se extrajo con cloruro de metileno (3 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (80 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de metanol (0-5 %) en cloruro de metileno durante 40 min para proporcionar (3R,11bS)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona1d(1,7 g, 5,3 mmol) y (3R,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona1d.1(2,1 g,<6 , 6>mmol).
Síntesis de1-1y1-2:
(3R,11bS)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona1d(0,6 g, 1,9 mmol) se disolvió en THF anhidro (4 ml) y se añadió LAH 2 M (2,9 ml, 5,6 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se inactivó con metanol (1 ml) y se concentró al vacío. La mezcla se redisolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se extrajo de salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar (3R,11bS)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina1-1(0,5 g, 1,64 mmol) con un rendimiento del 87 %.
(3R,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina1-2también se produjo mediante este procedimiento.
EJEMPLO 2
Síntesis de2-1:
(3R,11bS)-9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina1-1(10 mg, 0,03 mmol) se disolvió en DMF (0,5 ml) y se añadió K<2>CO<3>(14 mg, 0,1 mmol, 3 eq) seguido de yoduro de etilo (2,6 pl, 0,3 mmol, 1 eq). La reacción se completó después de 2 horas, después se filtró y se diluyó hasta un volumen total de<1>ml usando MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa produciendo (3R,11bS)-2-etil-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina2-1.
La Tabla 2 a continuación proporciona la proporción m/z ion observada para2-1y otros compuestos representativos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento como se describe en este ejemplo.
T l 2
EJEMPLO 3
Síntesis de3-1:
(3R,11bR)-9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina1-2(10 mg, 0,03 mmol) se disolvió en d Mf (0,5 ml) y se añadió K<2>CO<3>(14 mg,<0 ,1>mmol, 3 eq) seguido de yoduro de etilo (<2 , 6>pl, 0,3 mmol, 1 eq). La reacción se completó después de 2 horas, después se filtró y se diluyó hasta un volumen total de<1>ml usando MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa produciendo (3R,11bR)-2-etil-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina3-1.
La Tabla 3 a continuación proporciona la proporción m/z ion observada para3-1y otros compuestos representativos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento como se describe en este ejemplo.
T l
EJEMPLO DE REFERENCIA 4
Síntesis de4b:
Ácido (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-4-metilpentanoico (3,0 g, 13,0 mmol, 1,2 eq) y clorhidrato de 5-(2-aminoetil)-2-metoxifenol (<2 , 2>g,<11 , 0>mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (50 ml) y se añadió trietilamina (4,5 ml, 33 mmol, 3,0 eq) seguido de HATU (4,9 g, 13,0 mmol, 1,2 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó además con cloruro de metileno y se lavó con NH4Cl sat. seguido de NaHCO<3>sat. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (40 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de EtOAc (0-100 %) en hexanos durante 20 min para proporcionar N-[(1R)-1-{[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)etil]carbamoil}-3-metilbutil]-carbamato deterc-butilo (3,9 g, 10,4 mmol) en un rendimiento del 95 %. Este intermedio se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). Una vez completa la reacción, la mezcla se concentró, se redisolvió en cloruro de metileno (100 ml) y se basificó con NaHCO<3>sat. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar (2R)-2-amino-N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)etil]-4-metilpentanamida4b(2,9 g, 10,4 mmol) como un aceite amarillo en rendimiento cuantitativo.
Síntesis de4c:
El Intermedio4b(2,9 g, 10,4 mmol) se disolvió en metanol (20 ml) y se añadió 2,2-dimetoxiacetaldehído (60 % en peso en agua, 2,0 ml, 11,5 mmol, 1,1 eq). Se añadió ácido acético hasta neutralidad, después se añadió paladio sobre carbón al 10 % catalítico y la mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (40 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de metanol (<0 - 10>%) en cloruro de metileno durante<20>min para proporcionar *(2R)-2-[(2,2-dimetoxietil)amino]-N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)etil]-4-metilpentanamida4ccomo un aceite amarillo (3,9 g, 10,4 mmol) en un rendimiento cuantitativo.
Síntesis de4dy4d.1-.
Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (15 ml) a 0 °C y se añadió4c(3,9 g, 10,7 mmol) disuelto en metanol (10 ml) gota a gota. La reacción se calentó a temp. ambiente y se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió añadiendo hielo y después se basificó con NaoH al 10 %. El metanol se eliminó al vacío y el compuesto se extrajo con cloruro de metileno (3X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (80 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de metanol (0-5%) en cloruro de metileno durante 40 min para proporcionar (3R,11bS)-9-hidroxi-10-metoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona4d(0,96 g, 3,2 mmol) y (3R,11bR)-9-hidroxi-10-metoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona4d.1(1,1 g, 3,6 mmol).
Síntesis de4-1y4-2:
El Intermedio4d(0,33 g, 1,1 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol, 1,2 eq) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (0,28 g, 1,3 mmol, 1,2 eq). La reacción se agitó durante la noche y después se concentró al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (24 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de acetato de etilo (0-65%) en hexanos durante 15 min para proporcionar (3R,11bS)-9-hidroxi-10-metoxi-3-(2-metilpropil)-4-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo (0,44 g, 1,1 mmol) en rendimiento cuantitativo. Este intermedio (0,62 g, 1,53 mmol) se disolvió en THF anhidro (10 ml) y se añadió LAH 2 M (3,8 ml, 7,7 mmol, 5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla se inactivó con agua (1 ml) y se diluyó con EtOAc (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3 X 25 ml) de sal de Rochelle (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4y se concentraron al vacío para proporcionar (3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-9-ol4-1(0,45 g, 1,48 mmol) con un rendimiento del 96 %.
(3R,11bR)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-9-ol4-2también se produjo mediante este procedimiento.
EJEMPLO 5
Síntesis de5-1:
(3R,11bS)-10-Metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino-[2,1-a]isoquinolin-9-ol4-1(<8 , 0>mg, 0,026 mmol) se disolvió en acetona (0,5 ml) y se añadió Cs<2>CO<3>(25,0 mg, 0,078 mmol, 3 equiv) seguido de bromoetano (<2 , 0>pl, 0,029 mmol,<1,1>equiv). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla bruta se filtró, se diluyó a<1>ml con MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa produciendo (3R,11bS)-9-etoxi-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]-isoquinolina5-1.
La Tabla 5 a continuación proporciona la proporción m/z ion observada para5-1y otros compuestos representativos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento como se describe en este ejemplo.
T l
continuación
EJEMPLO<6>
Síntesis de6-1:
(3R,11bR)-10-Metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino-[2,1-a]isoquinolin-9-ol4-2(10,0 mg, 0,033 mmol) se disolvió en acetona (0,5 ml) y se añadió CS<2>CO<3>(32,0 mg, 0,099 mmol, 3 equiv) seguido de 2-bromopropano (4,7 pl, 0,050 mmol, 1,5 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla bruta se filtró, se diluyó a 1 ml con MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa produciendo (3R,11bR)-10-metoxi-2-metil-3-(-2-metilpropil)-9-propan-2-iloxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]-isoquinolina6-1.
La Tabla<6>a continuación proporciona la proporción m/z ion observada para6-1y otros compuestos representativos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento como se describe en este ejemplo.
T l
EJEMPLO DE REFERENCIA 7
Síntesis de7b:
Ácido (2R)-2-{[(tere-butoxi)carbonil]amino}-3-ciclobutilpropanoico (0,86 g, 3,54 mmol, 1,0 eq.) y clorhidrato de 5-(2-aminoetil)-2-metoxifenol (0,72 g, 3,54 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (20 ml) y se añadió trietilamina (2,0 ml, 14,2 mmol, 4,0 eq) seguido de HATU (1,6 g, 4,24 mmol, 1,2 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó además con cloruro de metileno y se lavó con NH<4>Cl sat. seguido de NaHCO<3>sat. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (24 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de EtOAc (0-100 %) en hexanos durante 20 min para proporcionar (R)-(3-ciclobutil-1-((3-hidroxi-4-metoxifenetil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tere-butilo (1,0 g, 2,57 mmol) en un rendimiento del 73 %. Este producto (1,0 g, 2,57 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). Una vez completa la reacción, la mezcla se concentró y se redisolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se basificó con NaHCO<3>sat. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar (2R)-2-amino-3-ciclobutil-N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)etil]propanamida7b(0,68 g, 2,33 mmol) como un aceite amarillo con un rendimiento del 91 %.
Síntesis de7c:
El Intermedio7b(0,68 g, 2,33 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió 2,2-dimetoxiacetaldehído (60 % en peso en agua) (0,42 ml, 2,33 mmol, 1,0 eq). Se añadió ácido acético hasta neutralidad, después se añadió paladio sobre carbón al 10 % catalítico y la mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (24 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de metanol (<0 - 10>%) en cloruro de metileno durante<20>min para proporcionar (2R)-3-ciclobutil-2-[(2,2-dimetoxietil)amino]-N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)etil]propanamida7ccomo un aceite amarillo (0,80 g, 2,1 mmol) con un rendimiento del 90 %.
Síntesis de7dy7d.1:
Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (5 ml) a 0 °C y se añadió7c(0,80 g, 2,1 mmol) disuelto en metanol (3 ml) gota a gota. La reacción se calentó a temp. ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió añadiendo hielo y después se basificó con NaOH al 10 %. El metanol se eliminó al vacío y el compuesto se extrajo con cloruro de metileno (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (40 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de metanol (0-5%) en cloruro de metileno durante 40 min para proporcionar (3R,11bS)-3-(ciclobutilmetil)-9-hidroxi-10-metoxi-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona7d(0,28 g, 0,88 mmol) y (3R,11bR)-3-(ciclobutilmetil)-9-hidroxi-10-metoxi-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona7d.1(0,25 g, 0,79 mmol).
Síntesis de7-1y7-2:
El Intermedio7d(0,28 g, 0,88 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol, 1,5 eq) seguido de dicarbonato de di-ferc-butilo (0,12 g, 0,97 mmol, 1,1 eq). La reacción se agitó durante la noche y después se concentró al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (12 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de acetato de etilo (0-65%) en hexanos durante 15 min para proporcionar (3R,11bS)-3-(ciclobutilmetil)-9-hidroxi)-10-metoxi-4-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-2-carboxilato de ferc-butilo (0,28 g, 0,67 mmol) con un rendimiento del 76 %. Este producto (0,28 g, 0,67 mmol) se disolvió en THF anhidro (5 ml) y se añadió LAH 2 M (1,7 ml, 3,4 mmol, 5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla se inactivó con agua (1 ml) y se diluyó con EtOAc (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3 X 25 ml) de sal de Rochelle (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar (3R,11bS)-3-(ciclobutilmetil)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-9-ol7-1(0,17 g, 1,48 mmol) con un rendimiento del 80 %.
(3R,11bR)-3-(ciclobutilmetil)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-9-ol7-2también se produjo usando este procedimiento.
EJEMPLO<8>
Síntesis de8-1:
El producto 7-1 (8,0 mg, 0,026 mmol) se disolvió en acetona (0,5 ml) y Cs<2>CO<3>(25,0 mg, 0,078 mmol, 3 equiv.) seguido de 1-bromo-3-fluoropropano<(11>mg, 0,075 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una hora. La mezcla bruta se filtró, se diluyó a<1>ml con MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa produciendo (3R,11bS)-3-(ciclobutilmetil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina8-1.
La Tabla<8>a continuación proporciona la proporción m/z ion observada para8-1y otros compuestos representativos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento como se describe en este ejemplo.
T l
EJEMPLO 9
Síntesis de9-1:
(3R,11bR)-3-(Cidobutilmetil)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-9-ol7-2(<8 , 0>mg,<0 , 026>mmol) se disolvió en acetona (0,5 ml) y se añadió Cs<2>CO<3>(25,0 mg, 0,078 mmol, 3 equiv.) seguido de 1-bromo-3-fluoropropano (11 mg, 0,075 mmol, 3,0 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una hora. La mezcla bruta se filtró, se diluyó a 1 ml con MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa produciendo (3R,11bR)-3-(ciclobutilmetil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina9-1(proporción m/z ion observada 377,1).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10
Síntesis de10b:
Ácido (2R)-2-{[(tere-butoxi)carbonil]amino}-4,4-dimetilpentanoico (0,77 g, 3,14 mmol, 1,0 eq.) y clorhidrato de 5-(2-aminoetil)-2-metoxifenol (0,50 g, 2,99 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (20 ml) y se añadió trietilamina (1,7 ml, 12 mmol, 4,0 eq) seguido de HATU (1,4 g, 3,6 mmol, 1,2 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó además con cloruro de metileno y se lavó con NH4Cl sat. seguido de NaHCO<3>sat. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (24 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de EtOAc (0-100 %) en hexanos durante 20 min para proporcionar (R)-(-1-((3-hidroxi-4-metoxifenetil)amino)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)carbamato de tere-butilo (1,2 g, 3,0 mmol) en un rendimiento cuantitativo. Este producto (1,2 g, 3,0 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). Una vez completa la reacción, la mezcla se concentró y se redisolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se basificó con NaHCO<3>sat. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar (2R)-2-amino-N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)etil]-4,4-dimetilpentanamida10b(0,60 g, 2,04 mmol) como un aceite amarillo en un rendimiento del<68>%.
Síntesis de10c:
El Intermedio10b(0,60 g, 2,04 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió 2,2-dimetoxiacetaldehído (60 % en peso en agua) (0,40 ml, 2,04 mmol, 1,0 eq). Se añadió ácido acético hasta neutralidad, después se añadió paladio sobre carbón al 10 % catalítico y la mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (24 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de metanol (<0 - 10>%) en cloruro de metileno durante<20>min para proporcionar (2R)-2-[(2,2-dimetoxietil)amino]-N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)etil]-4,4-dimetilpentanamida10ccomo un aceite amarillo (0,79 g, 2,04 mmol) en un rendimiento cuantitativo.
Síntesis de10dy10d.1:
Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (5 ml) a 0 °C y se añadió10c(0,80 g, 2,1 mmol) disuelto en metanol (3 ml) gota a gota. La reacción se calentó a temp. ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió añadiendo hielo y después se basificó con NaOH al 10 %. El metanol se eliminó al vacío y el compuesto se extrajo con cloruro de metileno (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (40 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de metanol (0-5 %) en cloruro de metileno durante 40 min para proporcionar (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona10d(0,15 g, 0,47 mmol) y (3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona10d.1(0,21 g, 0,65 mmol).
S ín tes is de10-1y10-2:
El Intermedio10d(0,15 g, 0,47 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió trietilamina (0,08 ml, 0,56 mmol, 1,2 eq) seguido de dicarbonato de di-ferc-butilo (0,11 g, 0,51 mmol, 1,1 eq). La reacción se agitó durante la noche y después se concentró al vacío. Se cargó una columna de gel de sílice (12 g) usando cloruro de metileno y se ejecutó con un gradiente creciente de acetato de etilo (0-70%) en hexanos durante 15min para proporcionar (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi)-10-metoxi-4-oxo-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-2-carboxilato de ferc-butilo (0,14 g, 0,33 mmol) con un rendimiento del 71 %. Este producto (0,14 g, 0,33 mmol) se disolvió en THF anhidro (5 ml) y se añadió LAH 2 M (0,84 ml, 1,7 mmol, 5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla se inactivó con agua (1 ml) y se diluyó con EtOAc (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3 X 25 ml) de sal de Rochelle (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4y se concentraron al vacío para proporcionar (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-9-ol10-1(0,09 g, 0,3 mmol) con un rendimiento del 90 %.
(3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolin-9-ol10-2también se produjo usando este procedimiento.
EJEMPLO 11
Síntesis de11-1:
El producto10-1(8,0 mg, 0,025 mmol) se disolvió en acetona (0,5 ml) y Cs<2>CO<3>(21,0 mg, 0,063 mmol, 2,5 equiv.) seguido de 1-bromo-3-fluoropropano (5,4 mg, 0,038 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una hora. La mezcla bruta se filtró, se diluyó a<1>ml con MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[<2>,<1>-a]isoquinolina11-1.
La Tabla 11 a continuación proporciona la proporción m/z ion observada para11-1y otros compuestos representativos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento como se describe en este ejemplo.
T l 11
continuación
Adicionalmente, los Compuestos11-2y11-3se prepararon de acuerdo con los Esquemas Generales 2 y 3, respectivamente.
Síntesis de11b:
Se disolvió 2-(3,4-dimetoxifenil)etan-1-amina ([40 g, 221 mmol]) en DCM ([400 ml]). La solución se enfrió y se añadió ácido (R)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)-4,4-dimetilpentanoico ([59,6 g, 243 mmol, 1,1 eq.]). Se añadió d Ma P (7,3 g, 60 mmol, 0,27 eq.), seguido de EdAc (74,1 g, 386 mmol, 1,75 eq.) en porciones, produciendo una mezcla heterogénea. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó. Una vez completada la reacción se detuvo con ácido cítrico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Los compuestos orgánicos agrupados se lavaron con salmuera y se destilaron para proporcionar (R)-(1-((3,4-dimetoxifenetil)amino)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)carbamato de tere-butilo11a.11a(90 g, 221 mmol) se disolvió en DCM (315 ml). La solución se enfrió antes de la adición de ácido trifluoroacético (135 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó. Tras completarse, la reacción se enfrió, se diluyó con agua y DCM antes de inactivarse con hidróxido sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Los compuestos orgánicos agrupados se lavaron con salmuera y se destilaron en THF para proporcionar (R)-2-amino-N-(3,4-dimetoxifenetil)-4,4-dimetilpentanamida11b.
Síntesis de11c:
11b<( 66>g, 214 mmol) se disolvió en THF (528 ml). Ácido acético (64,3 g, 1070 mmol, 5 eq.) y 2,2-dimetoxiacetaldehído, al 60 % en agua, (39 g, 225 mmol, 1,05 eq.) se añadieron y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfrió antes de la adición en porciones de cianoborohidruro sódico (26,9 g, 428 mmol, 2 eq.). Tras completarse, la reacción se diluyó con agua y se inactivó con hidróxido sódico. Se eliminó el THF y se reemplazó por EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los compuestos orgánicos agrupados se lavan con salmuera y se destilan en MeOH para proporcionar (R)-2-((-2,2-dimetoximetil)amino)-N-(3,4-dimetoxifenetil)-4,4-dimetilpentanamida11c.
Síntesis de11d:
11c(84,9 g, 214 mmol) se disolvió en MeOH (1,25 l). Se añadieron paraformaldehído (38,6 g, 1285 mmol,<6>eq.) y ácido acético (84,9 g, 1413 mmol,<6 , 6>eq.). Cianoborohidruro sódico (33,6 g, 535 mmol, 2,5 eq.) se añadió en porciones a temperatura ambiente. La reacción se calentó lentamente para controlar una exoterma. Tras completarse, la reacción se diluyó con agua y se inactivó con hidróxido sódico. Se eliminó el MeOH y se reemplazó por EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los compuestos orgánicos agrupados se lavaron con salmuera y se intercambió el disolvente en DCM para proporcionar (R)-2-((-2,2-dimetoxietil)(metil)amino)-N-(3,4-dimetoxifenetil)-4,4-dimetilpentanamida11d.
S ín te s is demezcla de diastereoisómeros 11e:
Se disolvió/se suspendió ácido sulfúrico concentrado (11,9 g, 122 mmol, 5 eq.) en DCM (50 ml) y se enfrió.11d(10 g, 24,4 mmol) se disolvió en DCM (25 ml) y se añadió rápidamente a la solución ácida con agitación vigorosa. Tras completarse, la reacción se diluyó con agua y se inactivó con hidróxido amónico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Los compuestos orgánicos agrupados se lavan con salmuera y el disolvente se intercambia en THF para proporcionar (3R)-9,10-dimetoxi-2-metil-3-neopentil-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona11e.
Síntesis demezcla de diastereoisómeros 11-2:
11e(8,45 g, 24,4 mmol) se disolvió en THF anhidro (101 ml) y se enfrió. Hidruro de litio y aluminio, 2M, (36,6 ml, 73,2 mmol, 3 eq.) se añadió y la reacción se calentó. Tras completarse, el LAH se inactivó de la manera de Feiser. Las sales de aluminio precipitadas se filtraron y se lavaron. Al filtrado se le quitó el THF y se reemplazó por metil-tbutil éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con MTBE. Los compuestos orgánicos agrupados se lavaron con salmuera y el disolvente se intercambió con MeOH para proporcionar (3R)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolinamezcla de diastereoisómeros 11-2.
Síntesis de11-2 difosfato:
Mezcla de diastereoisómeros 11-2(20 g, 60,2 mmol) se disolvió en MeOH (160 ml). La solución se filtró y se calentó a 50 °C. Se añadió ácido fosfórico (7,25 g, 1,05 eq.). La solución se calentó a 60 °C y se añadió un segundo equivalente de ácido fosfórico durante 1 hora (7,25 g, 1,05 eq.) y se agitó a 60 °C durante 10 minutos antes de enfriar a 20 °C durante 4 horas. La suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH. Los sólidos se secaron en un horno de vacío durante 3 días a 50 °C para proporcionar11-2,(3R,11bS)-9,10-dimetoxi-2-metil-3-neopentil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirazino[2,1-a]isoquinolina, también conocido como (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina, como la sal difosfato.
Síntesis de11f:
Ácido (A)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)-4,4-dimetilpentanoico (62 g, 252 mmol, 1,05 eq.) y clorhidrato de 5-(2-aminoetil)-2-metoxifenol (40,2 g, 240 mmol) se disolvieron en DMF (400 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió HATU (96 g, 252 mmol, 1,05 eq.) seguido de la adición de DIEA (93,2 g, 721 mmol, 3,0 eq.) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 0 °C durante 60 minutos y después se añadió a agua (1000 ml) y EtOAc (1000 ml). La mezcla se transfirió a un embudo de separación, se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos agrupados se lavaron con salmuera y agua y después se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar (R)-(1-((3-hidroxi-4-metoxifenetil)amino)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)carbamato de tere-butilo11fcomo un aceite viscoso.
Síntesis de11g:
El Compuesto11f(90 g, 228 mmol) y K<2>CO<3>(94,5 g, 684 mmol, 3,0 eq.) se disolvieron en acetona (630 ml) y se añadió lentamente triflato de<2>,<2>,<2>-trifluoroetilo (79,4 g, 342 mmol, 1,5 eq.). La reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (450 ml). La mezcla se concentró para eliminar la acetona y se añadió EtOAc (450 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos agrupados se lavaron con salmuera y agua y después se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar (R)-(1-((4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenetil)amino)-4,4-dimetil-1-oxopentan-<2>-il)carbamato de tere-butilo11gcomo un aceite viscoso.
El Compuesto11g(96,5 g, 203 mmol) se disolvió en DCM (290 ml) y se enfrió a 0 °C seguido de la adición de TFA (193 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante<6>horas. La reacción se enfrió después a 0 °C y se diluyó con agua y DCM. Se añadió una solución de NaOH al 50 % p/p con agitación vigorosa hasta que se alcanzó un pH de 13. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró al vacío para proporcionar (R)-2-amino-N-(4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenetil)-4,4-dimetilpentanamida11hcomo un aceite viscoso.
Síntesis de11i:
El Compuesto11h(5,0 g, 13,3 mmol) se disolvió en MTBE (35 ml) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido acético (4,0 g, 66,4 mmol, 5,0 eq.) y se mantuvo a 0 °C. 2,2-Dimetoxiacetaldehído, al 60 % en agua, (4,61 g, 26,6 mmol, 2,0 eq.) se añadió y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. La reacción se agitó durante 90 minutos a 0 °C. NaBH<4>(1,0 g, 26,6 mmol, 2,0 eq.) se añadió en porciones durante 10 minutos y después la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 60 minutos. Se añadió agua (25 ml). Una solución 4 M de K<2>CO<3>se añadió hasta alcanzar un pH de 11. Las capas se separaron. La orgánica se lavó con salmuera y se concentró al vacío para proporcionar (R)-2-((2,2-dimetoxietil)amino)-N-(4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenetil)-4,4-dimetilpentanamida11i.
Síntesis de11j:
El Compuesto11i(6,2 g, 13,3 mmol) se disolvió en MTBE (18 ml) y EtOH (9 ml), se purgó con nitrógeno y se enfrió a 0 °C. Se añadieron ácido acético (4,0 g, 66,4 mmol, 5,0 eq.) y formalina (5,4 g, 66,4 mmol, 5,0 eq.) y se agitaron durante 90 minutos a 0 °C. Se añadió Na(AcO)<3>BH (8,5 g, 40,0 mmol, 3,0 eq.) en porciones durante 5 minutos y se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A 0 °C, se añadió agua (25 ml), seguido de una solución 4 M de K<2>CO<3>hasta un pH de 11. Las capas se separaron. La orgánica se lavó con salmuera y se concentró al vacío para proporcionar (R)-2-((2,2-dimetoxietil)(metil)amino)-N-(4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenetil)-4,4-dimetilpentanamida11j.
Síntesis de11k:
El Compuesto11j(22,9 g, 49,3 mmol) se disolvió en DCM (57 ml) y se añadió durante 2 minutos a una solución a -30 °C de H<2>SO<4>(24,2 g, 247 mmol, 5,0 eq.) en DCM (115 ml). La mezcla de reacción se calentó a 0 °C durante la adición y después se agitó durante 30 minutos. A 0 °C, se añadió agua (69 ml) y después se añadió NH<4>OH con agitación vigorosa hasta que se alcanzó un pH de 10. Se separaron las fases y la capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre MgSO<4>y se concentró al vacío para proporcionar (3R)-10-metoxi-2-metil-3-neopentil-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona11k.
Síntesis demezcla de diastereoisómeros 11-3:
El Compuesto11k(12,5 g, 30,2 mmol) se disolvió en 2-metiltetrahidrofurano (87,5 ml) y se añadió 9-BBN (14,7 g, 2 eq. del dímero sólido) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se añadieron heptano (87,5 ml) y HCl (1 N, 62,5 ml) para alcanzar un pH de aproximadamente 2. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 37,5 ml de HCl 1 N. Las fases acuosas combinadas se cargaron con MTBE (62,5 ml) y K<2>CO<3>2 M (62,5 ml) para alcanzar un pH de 9-10. La mezcla se agitó durante 30 minutos y las fases se separaron. La capa acuosa se lavó con MTBE (62,5 ml). Los compuestos orgánicos agrupados se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío para proporcionar11-3y su diastereómero como una mezcla.
Síntesis de11-3 sal de L-DBTA:
La mezcla de diastereómeros que contiene11-3(5,12 g, 12,8 mmol) se disolvió en acetonitrilo (30 ml) y se añadió ácido dibenzoil-L-tartárico (L-DBTA, 4,59 g, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C. Se añadió agua (12,5 ml) manteniendo la temperatura a 40-50 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró y después se lavó con acetonitrilo:agua 6:2,5 para proporcionar una sal de L-DBTA de (3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-neopentil-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirazino[2,1-a]isoquinolina11-3 sal de L-DBTA.
Síntesis de11-3 y 11-3 sal de di-HCl:
La sal de L-DBTA de (3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-neopentil-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirazino[2,1-a]isoquinolina11-3 sal de L-DBTA(30,0 g, 39,5 mmol) se suspendió en agua (300 ml) y acetato de isopropilo (300 ml). Se añadió NaOH (solución acuosa al 50 %) hasta que el pH fue 13. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera (90 ml). La capa orgánica se concentró dando como resultado 15,9 g de11-3como la base libre que se disolvió en acetato de etilo (80 ml). La solución se filtró y se añadió agua (6,4 ml). La solución se calentó a 35 °C y HCl al 37 % (3,4 ml, 1,05 eq.), se añadió durante 5 minutos. Se añadió una segunda carga de HCl (3,4 ml, 1,05 eq.) durante 5 min. La mezcla se enfrió a 30 °C y se sembró. La suspensión se agitó durante 90 minutos antes de enfriarse lentamente a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetato de etilo (16 ml). La torta húmeda se secó en un horno de vacío a 50 °C para proporcionar (3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-neopentil-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirazino[2,1-a]isoquinolina como la sal de diclorhidrato11-3 sal de di-HCl.
Síntesis de11m:
Clorhidrato de dopamina (15 g, 79,1 mmol) y ácido 2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metilamino]-4,4-dimetil-(2R)-pentanoico (21,5 g, 83,1 mmol, 1,05 eq.). se disolvieron en DMF (150 ml) y se enfriaron a 0 °C. Se añadió HATU (31,6 g, 83,1 mmol, 1,05 eq.) seguido de la adición de DIEA (30,7 g, 237 mmol, 3,0 eq.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas y después se añadió a agua (300 ml) y EtOAc (300 ml). La mezcla se transfirió a un embudo de separación, se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos agrupados se lavaron con salmuera y agua y se concentraron al vacío para proporcionar (R)-(1-((3,4-dihidroxifenetil)amino)-4,4-dimetil-1-oxopentan-<2>-il)(metil)carbamato de tere-butilo11mcomo un aceite viscoso.
Síntesis de11n:
El Compuesto11m(31,2 g, 79,1 mmol) se disolvió en acetona (218 ml). Se añadió K<2>CO<3>(32,8 g, 237 mmol, 3,0 eq.) seguido de yodometano-d<3>(25,2 g, 174 mmol, 2,2 eq.). La reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 26 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (220 ml). La mezcla se concentró para eliminar la acetona. Se añadió EtOAc (156 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos agrupados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar (R)-(1-((3,4-bis(metoxi-d<3>)fenetil)amino)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)(metil)carbamato de tere-butilo11ncomo un aceite viscoso.
Síntesis de11o:
El Compuesto11n(17,0 g, 39,7 mmol) se disolvió en DCM (60 ml) y se enfrió a 0 °C seguido de la adición de TFA (34 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 21 horas. La reacción se enfrió después a 0 °C y se diluyó con agua y DCM. Se añadió una solución de NaOH al 50 % p/p con agitación vigorosa hasta que se alcanzó un pH de 13. La capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los orgánicos agrupados se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío para proporcionar (R)-N-(3,4-bis(metoxi-d<3>)fenetil)-4,4-dimetil-2-(metilamino)pentanamida11ocomo un aceite viscoso.
Síntesis de11p:
11o(13,0 g, 39,6 mmol) se disolvió en THF (104 ml). Ácido acético (11,4 ml, 200 mmol, 5 eq.) y 2,2-dimetoxiacetaldehído, al 60% en agua, (10,3 g, 59,4 mmol, 1,5 eq.) se añadieron y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió antes de la adición en porciones de cianoborohidruro sódico (5,2 g, 83,4 mmol, 2 eq.). Se necesitaron dos adiciones simultáneas más de 2,2-dimetoxiacetaldehído y cianoborohidruro sódico (0,4 eq. y 0,3 eq.) para completar la reacción. Tras completarse, la reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con agua y se inactivó con hidróxido sódico al 10% hasta un pH >10. Se eliminó el THF y se reemplazó por EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los orgánicos agrupados se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío para proporcionar (R)-N-(3,4-bis(metoxi-d<3>)fenetil)-2-((2,2-dimetoxietil)(metil)amino)-4,4-dimetilpentanamida11p.
Síntesis de11q:
Se disolvió/se suspendió ácido sulfúrico concentrado (10,6 ml, 199 mmol, 5 eq.) en DCM (83 ml) y se enfrió a -20 °C.
11p(16,5 g, 39,6 mmol) se disolvió en DCM (41 ml) y se añadió rápidamente a la solución ácida con agitación vigorosa manteniendo la reacción a menos de 0 °C. Tras completarse, la reacción se diluyó con agua (50 ml) y se inactivó con hidróxido de amonio a pH 9. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Los orgánicos agrupados se lavan con salmuera y se concentran al vacío para proporcionar una mezcla de diastereómeros. La separación de los diastereómeros se realizó con cromatografía en columna de sílice en fase normal con elución con hexano y acetato de etilo para proporcionar (3R,11bS)-9,10-bis(metoxi-d<3>)-2-metil-3-neopentil-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona11q.
Síntesis de11-15:
11q(6,9 g, 19,6 mmol) se disolvió en THF anhidro (103 ml) y se enfrió a 0 °C. Hidruro de litio y aluminio, 2,4 M, (32,5 ml, 78 mmol, 4 eq.) se añadió lentamente y la reacción se calentó a 40 °C durante 2 horas. Tras completarse, el La H se inactivó de la manera de Feiser. Las sales de aluminio precipitadas se filtraron y se lavaron con THF. Al filtrado se le quitó el THF y se reemplazó por metil-t-butil éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con MTBE. Los compuestos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío para proporcionar (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-bis(metoxi-d)<3>)-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina también conocida como (3R,11bS)-9,10-bis(metoxi-d<3>)-2-metil-3-neopentil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirazino[2,1-a]isoquinolina11-15.
EJEMPLO 12
Síntesis de12-1:
El producto10-2(8,0 mg, 0,025 mmol) se disolvió en acetona (0,5 ml) y Cs<2>CO<3>(21,0 mg, 0,063 mmol, 2,5 equiv.) seguido de 1-bromo-3-fluoropropano (5,4 mg, 0,038 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una hora. La mezcla bruta se filtró, se diluyó a<1>ml con MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa produciendo (3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina12-1.
La Tabla 12 a continuación proporciona la proporción m/z ion observada para12-1y otros compuestos representativos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento como se describe en este ejemplo.
T l 12
EJEMPLO 13
Reducción de la actividad locomotora inducida por el inhibidor de Vmat2
El efecto de los inhibidores de Vmat2 sobre el agotamiento de dopamina se mide mediante el ensayo de actividad locomotora (LMA). Después de un tiempo de pretratamiento de 60 minutos, se colocan ratas macho Sprague-Dawley (200-250 g) en una jaula transparente rodeada de detectores de fotocélulas (San Diego Instruments). La actividad locomotora de la rata se detecta mediante interrupciones en los haces de las fotocélulas y la actividad se define como el número de interrupciones del haz en 30 min. Los datos se analizan mediante análisis de varianza unidireccional (ANOVA; SigmaStat versión 3.0.1, SPSS, Chicago, IL) seguido de la prueba post-hoc de Student Newman Keuls para la significancia.
EJEMPLO 14
Ensayo de respuesta de evitación condicionada de la actividad antipsicótica
Se ha demostrado que la prueba de respuesta de evitación condicionada (CAR) es un modelo preclínico eficaz y fiable para evaluar la actividad antipsicótica de compuestos. En el paradigma CAR, se entrena a una rata en una caja lanzadera de dos cámaras para que responda a un estímulo condicionado (auditivo) mediante refuerzo negativo. Si el animal no logra pasar a la otra cámara ante la presentación de un estímulo auditivo, se aplica una leve sacudida en el pie del lado donde se encuentra la rata. La rata aprende a evitar la leve sacudida en el pie moviéndose a la otra cámara al iniciarse la señal auditiva, denominada una respuesta de evitación condicionada. Cruzar a la otra cámara durante la administración de la descarga se denomina respuesta de escape. Si una rata no logra pasar a la otra cámara incluso después de administrarle la descarga en el pie, se considera que la rata tiene un fallo de escape. Numerosos estudios han demostrado que los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos suprimen selectivamente el CAR, lo que lo convierte en un ensayo ideal para detectar posibles compuestos antipsicóticos (véase, por ejemplo, Wadenberget al.,Biobehav. Rev. (1999) 23: 851-62).
Se entrenan ratas Wistar macho todos los días durante 3 a 4 semanas. En la sesión de entrenamiento, las ratas se colocan en la caja de transporte bidireccional CAR y sigue el período de entrenamiento de 20 ensayos. Una prueba consistió en una presentación de 10 segundos de un ruido blanco de 80 dB seguida de una sacudida entremezclada en el pie de 0,6 mA que duró hasta 20 s. El intervalo entre pruebas varió de 20-60 s. La rata aprende a evitar el choque moviéndose de un compartimento a otro cuando se le presenta el estímulo condicionado (una respuesta de evitación condicionada). Se considera que una rata está suficientemente entrenada si evitaba el choque cuando se le presenta el estímulo condicionado al menos 19 veces de las 20 pruebas. No se usan ratas que no cumplan estos criterios.
El día de la prueba, los animales entrenados se aclimatan en la sala de pruebas durante 30 minutos antes de la prueba. Después se les dosifica el compuesto y se introducen en la caja lanzadera bidireccional del CAR. En la prueba, se realizan 20 ensayos en cada rata. En cada ensayo se aplica el estímulo condicionado (presentación de 10 s de ruido blanco de 80 dB), seguido del choque en la pata (una sacudida entremezclada en el pie de 0,6 mA que dura hasta 20 segundos). Si el animal se mueve a la otra cámara ante la presentación del estímulo condicionado, se califica como una respuesta de evitación condicionada. Si se mueve al presentar el choque en la pata, se puntúa como un escape. Si no se mueve tras la presentación del choque en la pata, se puntúa como un fallo de escape. La eficacia antipsicótica es evidente por un aumento en el número de escapes. Los datos se analizan mediante análisis de varianza (ANOVA) seguido de comparaciones post hoc con la prueba de Bonferroni cuando sea apropiado. Un efecto se considera significativo si p < 0,05. Los valores atípicos definidos como dos desviaciones típicas por encima o por debajo de la media se detectan y se eliminan de todos los análisis.
EJEMPLO 15
Métodos para determinar la actividad inhibidora de Vmat2 de un compuesto
A continuación se proporcionan ejemplos de técnicas para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir VMAT2. El procedimiento está adaptado de aquel descrito anteriormente (véase, por ejemplo, Near, (1986), Mol. Pharmacol. 30: 252-57; Teng,et al.,J. Neurochem. 71, 258-65, 1998). Se prepararon homogeneizados de plaquetas humanas o de prosencéfalo de rata Sprague-Dawley mediante homogeneización y después se lavaron mediante centrifugación como se ha descrito anteriormente (véase, por ejemplo, Hoareet al.,(2003) Peptides 24:1881-97). En un volumen total de 0,2 ml en placas de 96 pocillos de baja unión (Corning n.° 3605), se hicieron competir doce concentraciones de compuesto de prueba contra<3>H-dihidrotetrabenezina<6>nM (American Radiolabeled Chemicals, Kd 2,6 nM) en homogeneizado de prosencéfalo de rata (100 pg de proteína de membrana por pocillo) u homogeneizado de plaquetas humanas (50 pg de proteína de membrana por pocillo) en tampón de unión VMAT2 (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, EDTA 1 mM, pH 7,4). Después de una incubación a 25 °C durante dos horas, el radioligando unido se recogió mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/B usando un Unifilter-96 Harvester (PerkinElmer). Las placas de filtro se pretrataron durante 10 minutos con polietilenimina al 0,1 % y, tras la recolección, las placas de filtro se lavaron con 800 pl de tampón de unión VMAT2. El radioligando unido se cuantificó mediante recuento de centelleo usando un Topcount NXT (PerkinElmer).
Las Ki humanas para los compuestos enumerados en la Tabla 15-1 se determinaron usando un procedimiento ligeramente modificado que se muestra a continuación (véanse los datos en la columna bajo el encabezado "Ki nM"). En un volumen total de 0,15 ml en placas de 96 pocillos de baja unión (Corning n.° 3605), se hicieron competir doce concentraciones de compuesto de prueba contra<3>H-dihidrotetrabenezina 10 nM (American Radiolabeled Chemicals, Kd 2,6 nM) en homogeneizado de prosencéfalo de rata (100 pg de proteína de membrana por pocillo) u homogeneizado de plaquetas humanas (15 pg de proteína de membrana por pocillo) en tampón de unión VMAT2 (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, EDTA 1 mM, pH 7,4). Tras la incubación a 25 °C durante 90 minutos, el radioligando unido se recogió mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/B usando un Unifilter-96 Harvester (PerkinElmer). Las placas de filtro se pretrataron con polietilenimina al 0,1 % y se dejaron secar durante la noche y, después de la recolección, las placas de filtro se lavaron con 800 pl de tampón de unión a VMAT2. El radioligando unido se cuantificó mediante recuento de centelleo usando un Topcount NXT (PerkinElmer). En la Tabla 15-1, los compuestos que tienen una Ki de menos de 10 nM se identifican como "+++", los compuestos que tienen una Ki de 10 nM a 500 nM se identifican como "++" y los compuestos que tienen una Ki mayor que 500 nM se identifican como "+" (NP = no probado).
T l 1 -1
continuación
continuación
Otra técnica que puede realizarse de forma rutinaria para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir VMAT2 se proporciona a continuación. El siguiente procedimiento está adaptado de un método descrito anteriormente (véase Teng,et al.,J. Neurochem. 71, 258-65, 1998).
Preparación de vesículas estriatales de rata: Se reúnen los cuerpos estriados de tres ratas y se homogeneizan en sacarosa 0,32 M. El homogeneizado se centrifuga después a 2000 xg durante 10min a 4 °C y el sobrenadante resultante se centrifuga a 10.000 xg durante 30 min a 4 °C. El sedimento resultante que contiene la fracción sinaptosómica enriquecida (2 ml) se somete a choque osmótico mediante la adición de 7 ml de H<2>O destilada y, posteriormente, se homogeneiza la suspensión. La osmolaridad se restablece mediante la adición de 0,9 ml de HEPES 0,25 M y 0,9 ml de tampón de sal dipotásica del ácido L-(+)-tartárico neutro 1,0 M (pH 7,5), seguido de una centrifugación de 20 min (20.000 x g a 4 °C). El sobrenadante se centrifuga después durante 60 min (55.000 x g a 4 °C) y el sobrenadante resultante se centrifuga durante 45 min (100.000 xg a 4 °C). El sedimento resultante se resuspende en HEPES 25 mM, sal dipotásica del ácido L-(+)-tartárico 100 mM, MgCh 5mM, NaCl 10 mM, EGTA 0,05 mM, pH 7,5 a una concentración de proteína de 1-2 mg/ml y se almacena a -80 °C durante hasta 3 semanas sin pérdida apreciable de actividad de unión. Inmediatamente antes de su uso, el sedimento final se resuspende en tampón de unión (HEPES 25 mM, sal dipotásica del ácido L-(+)-tartárico 100 mM, MgCh 5 mM, NaCl 10 mM, EGTA 0,05 mM, EDTA 0,1 mM, ácido ascórbico 1,7 mM, pH 7,4).
Unión de [<3>H]-dihidrotetrabenazina (DHTBZ): Se incuban alícuotas de la suspensión de vesículas (0,16 ml, 15 |jg de proteína/ml) con compuestos competidores (que varían de 10<' 6>a 10<' 12>M) y [<3>H]-dihidrotetrabenazina 2 nM (HTBZ; actividad específica: 20 Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) durante 1 h a temperatura ambiente en un volumen total de 0,5 ml. La reacción se termina mediante filtración rápida de las muestras en filtros Whatman GF/F usando un recolector de células Brandel. La unión no específica se determina usando tetrabenazina (TBZ) 20 jM . Los filtros se empapan previamente durante 2 h con polietilenimina (0,5 %) enfriada con hielo. Después de lavar los filtros tres veces con el tampón enfriado en hielo, se colocan en viales de centelleo con 10 ml de cóctel de centelleo. La radioactividad unida se determina mediante espectrometría de centelleo.

Claims (44)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
  2. en donde: R<1>y R<2>son independientemente alquilo inferior, cicloalquilo inferior o cicloalquilalquilo inferior, en donde cada alquilo inferior, cicloalquilo inferior y cicloalquilalquilo inferior está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más halo, ciano o alcoxi inferior; R<3>es alquilo inferior; y R<4>es alquilo inferior o cicloalquilalquilo inferior; en donde: "alquilo inferior" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, saturada o insaturada, que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "cicloalquilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico no aromático que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno que tienen de tres a ocho átomos de carbono; "cicloalquilalquilo inferior" se refiere a un alquilo inferior en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical cicloalquilo inferior; y "alcoxi inferior" se refiere al radical -O(alquilo inferior). 2. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de Fórmula (II) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R<2>es metilo.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R<2>está deuterado.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R<3>es metilo. <6>.
  6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R<4>es alquilo C<1-6>saturado.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R<4>es /so-butilo o neo-pentilo. <8>.
  8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R<4>es ciclopropilo, ciclobutilo o -CH<2>-ciclobutilo.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a<8>, en donde R<1>es alquilo inferior.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a<8>, en donde R<1>es metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, /so-butilo, neo-pentilo.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a<8>, en donde R<1>es alquilo inferior sustituido con halo.
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R1 es alquilo saturado C i-4 sustituido con uno, dos o tres grupos halo.
  13. 13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R1 es -(CH2)3CH2F, -(CH2)2CH2F, -CH<2>CH<2>F, -(CH2)4CF3, -(CH2)3CF3, -(CH2)2CF3 o -CH<2>CF<3>.
  14. 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R1 es alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior.
  15. 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R1 es alquilo inferior sustituido con ciano.
  16. 16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R1 es cicloalquilo inferior.
  17. 17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R1 es ciclopropilo o ciclobutilo.
  18. 18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R1 es cicloalquilalquilo inferior en donde la porción alquilo inferior del cicloalquilalquilo inferior es alquilo C<1-4>saturado y la porción cicloalquilo del cicloalquilalquilo inferior es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
  19. 19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a<8>, en donde R<1>es cicloalquilalquilo inferior sustituido con halo en donde la porción alquilo inferior del cicloalquilalquilo inferior es alquilo C<1-4>saturado y la porción cicloalquilo del cicloalquilalquilo inferior es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo y en donde cualquier porción del grupo cicloalquilalquilo inferior está sustituida con halo.
  20. 20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde R1 está deuterado.
  21. 21. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
    ��
    ��
    ��
  22. 22. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
  23. 23. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
  24. 24. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-9-ciclopropoxi-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
  25. 25. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
  26. 26. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
  27. 27. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-etoxi-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
  28. 28. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-etoxi-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
  29. 29. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-bis(metoxi-d3)-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
  30. 30. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-bis(metoxi-d3)-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
  31. 31. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
  32. 32. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-10-metoxi-2-metil-3-(2-metilpropil)-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
  33. 33. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
  34. 34. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
  35. 35. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
  36. 36. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de (3R,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-2-metil-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-piperazino[2,1-a]isoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
  37. 37. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en combinación con uno o más excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
  38. 38. Un proceso para preparar una composición que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 y uno o más excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
  39. 39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  40. 40. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico en el cuerpo humano o animal mediante terapia.
  41. 41. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la enfermedad o el trastorno neurológico o psiquiátrico es discinesia hipercinética, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía en los trastornos del estado de ánimo, depresión en el trastorno del estado de ánimo, trastorno obsesivo compulsivo refractario al tratamiento, disfunción neurológica asociada al síndrome de Lesch-Nyhan, agitación asociada a enfermedad de Alzheimer, Síndrome X frágil o Síndrome de temblor-ataxia asociado a X frágil, trastorno del espectro autista, síndrome de Rett o corea-acantocitosis.
  42. 42. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la enfermedad o el trastorno neurológico o psiquiátrico es una discinesia hipercinética.
  43. 43. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la discinesia hipercinética es discinesia tardía; síndrome de Tourette; enfermedad de Huntington; tics; corea asociada a enfermedad de Huntington; ataxia; corea; distonía; espasmo hemifacial; enfermedad de ton; mioclonía; síndrome de las piernas inquietas; o temblores.
  44. 44. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la enfermedad o el trastorno neurológico o psiquiátrico son conductas restringidas y repetitivas asociadas al trastorno del espectro autista (TEA); obsesiones y compulsiones en pacientes parciales y que no responden (o completamente refractarios) con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC); o Trastorno Bipolar I.
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