ES2989649T3

ES2989649T3 - Mezcla de oligosacáridos no digeribles para estimular el sistema inmunitario

Info

Publication number: ES2989649T3
Application number: ES21178850T
Authority: ES
Inventors: Bernd Stahl; Alma Jildou Nauta; Johan Garssen; Eric Samain; Sophie Drouillard
Original assignee: Nutricia NV
Current assignee: Nutricia NV
Priority date: 2009-07-15
Filing date: 2010-07-12
Publication date: 2024-11-27
Anticipated expiration: 2030-07-12
Also published as: US20200222435A1; EP3932410B1; HUE068442T2; DK3932410T3; US10420784B2; US11090321B2; EP2662084A1; EP2453902A1; EP3932410A1; BR112012000760B8; MY189329A; BR112012000760B1; BR112012000760A2; US20120178674A1; RU2012105313A; PL3932410T3; RU2591831C2; CN102497868A; CN106890329A; PT3932410T

Abstract

Composiciones nutricionales con fucosil-lactosa, betagalacto-oligosacáridos y fructo-oligosacáridos para su uso en la estimulación del sistema inmunológico. La composición es adecuada para lactantes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Mezcla de oligosacáridos no digeribles para estimular el sistema inmunitario

Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a la alimentación con una mezcla de oligosacáridos no digeribles, que comprende 2'-fucosil-lactosa y betagalactooligosacáridos y fructooligosacáridos y, en particular, a su uso para estimular el sistema inmunitario.

Antecedentes de la invención

[0002] Los lactantes alimentados con leche humana tienen una incidencia menor de infecciones, incluyendo infecciones virales, que los lactantes alimentados con preparados. Se cree que muchos componentes de la leche humana, incluyendo inmunoglobulinas (tales como IgA), interleucina (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-10, interferón-Y (IFN-y), células inmunocompetentes, factor de crecimiento transformante p (TGF-P), lactoferrina, nucleótidos y oligosacáridos no digeribles (OND), están implicados en la protección contra las infecciones por patógenos entéricos o respiratorios.

[0003] Los OND son un constituyente principal de la leche humana y son un elemento principal del sistema inmunitario innato de la leche humana. Los OND humanos estimulan el crecimiento de una microbiota beneficiosa dominada por bifidobacterias y lactobacilos. También se sabe que algunos OND humanos son capaces de prevenir directamente la adhesión de patógenos y toxinas.

[0004] La leche humana es el alimento preferido para los lactantes. Sin embargo, no siempre es posible o deseable dar leche materna a un lactante. En tales casos, los preparados para lactantes o los preparados de continuación son una buena alternativa. Estos preparados deben tener una composición óptima para imitar lo máximo posible los efectos beneficiosos de la leche materna.

[0005] En el documento WO 2007/067053 se describe un preparado para lactantes que comprende inulina y oligosacárido del ácido galacturónico, que son prebióticos de origen vegetal, y transgalactooligosacárido, un prebiótico sintetizado a partir de la lactosa, para reducir las infecciones.

[0006] El documento WO 2005/039597 se refiere al uso de oligosacáridos ácidos y oligosacáridos neutros para potenciar el sistema inmunitario y al tratamiento y/o prevención de trastornos relacionados con el sistema inmunitario.

[0007] WO 01/642255 se refiere a una composición nutricional que comprende un prebiótico para potenciar una respuesta inmunitaria.

[0008] En el documento US 6,576,251 se describe una mezcla de carbohidratos para alimentos dietéticos administrada por vía enteral o parenteral que consiste en (a) monosacárido(s), (b) oligosacárido(s) (como máximo hexasacáridos) y (c) polisacárido(s) (al menos heptasacáridos), donde la relación de mezcla de a, b, c, con respecto al peso, es: alfa=1, b= de 40 a 1000, y c= de 1 a 50, y que contiene al menos un 1 por ciento en peso de fucosa libre y/o unida a un oligosacárido y/o un polisacárido. Se dice que la mezcla de hidratos de carbono tiene un efecto tanto nutricional como biológico que es considerablemente mayor que la acción correspondiente de los constituyentes individuales.

[0009] WO 99/11773 se refiere a métodos para producir mamíferos transgénicos no humanos que producen diversos oligosacáridos y glucoconjugados en su leche. El objeto que se reivindica en este documento se refiere a los propios mamíferos, a la leche que producen, a las composiciones que comprenden la leche, a las fracciones de la leche y a los oligosacáridos purificados, así como a los glucoconjugados presentes en la leche.

[0010] En el documento WO 2005/055944 se describe una composición farmacéutica que comprende una molécula que comprende un grupo fucosa en un enlace a-1,2, un enlace a-1,3 o un enlace a-1,4 a un grupo galactosa y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

[0011] WO 2007/105945 se refiere a un alimento o suplemento para mujeres embarazadas que comprende sacáridos no digeribles solubles en agua. La composición se usa para mejorar la flora y/o el sistema inmunitario de las mujeres embarazadas, para mejorar el sistema inmunitario del bebé y para mejorar la flora intestinal del bebé después del nacimiento.

[0012] El documento EP 1629 850 proporciona un método y composición para el tratamiento y/o la prevención de una infección de las vías respiratorias y/o de una enfermedad de infección de las vías respiratorias, donde dicho método comprende administrar oralmente una composición a un mamífero, donde dicha composición comprende un oligosacárido indigerible que contiene galactosa y al menos un 5%en peso de sacárido de galactosa digerible.

[0013] Se dedica mucho esfuerzo a encontrar soluciones adicionales para equilibrar y estimular el sistema inmunitario.

[0014] En el documento EP 2 072 052 se describe la prevención de infecciones oportunistas en individuos inmunodeprimidos con una composición que comprende probióticos y un oligosacárido fucosilado, tal como 2'-fucosil-lactosa o 3-fucosil-lactosa, y que, preferiblemente, para un preparado para lactantes se incluye un prebiótico tal como fructooligosacáridos (FOS) o galactooligosacáridos (GOS).

Resumen de la invención

[0015] Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

[0016] La leche humana difiere de la leche de los animales domésticos en que comprende más OND y en que los OND son estructuralmente diferentes. Los OND humanos son muy complejos, ya que representan un grupo heterogéneo de más de 130 compuestos diferentes con diversas composiciones de azúcares. Debido a su estructura compleja y polimórfica, la síntesis a gran escala es complicada. Por lo tanto, todavía no es factible desde el punto de vista técnico y económico preparar un alimento para lactantes con una composición de OND idéntica a la de la leche humana.

[0017] Recientemente, se han puesto a disposición nuevas técnicas para sintetizar químicamente tipos específicos de OND idénticos a OND humanos específicos, ofreciendo de este modo la oportunidad de probar la capacidad inmunomoduladora de los OND humanos específicos en ensayosin vitroein vivo.

[0018] Los inventores han descubierto inesperadamente que la fucosil-lactosa (FL), un oligosacárido presente en la leche materna humana y con una estructura relativamente simple, cuando se combina con betagalactooligosacáridos y fructooligosacáridos y, preferiblemente, también con oligosacáridos del ácido urónico, muestra un efecto sinérgico sobre la estimulación del sistema inmunitario. Se observó una respuesta aumentada en la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, indicativa de una respuesta de Th1 aumentada, después de la vacunación con una vacuna contra la gripe en animales que habían consumido la presente combinación de FL y betagalactooligosacáridos y fructooligosacáridos, en comparación con animales que habían consumido los componentes individuales.

[0019] Se descubrió que la presente combinación, es decir, la combinación que comprende fucosil-lactosa y betagalactooligosacáridos y fructooligosacáridos y que, además, comprende preferiblemente oligosacáridos del ácido urónico aumentó la respuesta de Th1. El efecto observado fue inesperadamente mayor que la suma de los efectos de los componentes individuales.

[0020] La presente combinación es especialmente ventajosa para sujetos humanos que tienen una respuesta de Th1 reducida en comparación con adultos sanos, en particular bebés recién nacidos, personas mayores que padecen inmunosenescencia, humanos que padecen SIDA o que están infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana y pacientes con cáncer que se están sometiendo o se han sometido a quimioterapia, radiación y pacientes con cáncer que son caquécticos.

[0021] La presente combinación es adecuada para el tratamiento y/o la prevención de infecciones, y/o para reforzar la respuesta a la vacunación antes, durante y/o después de la vacunación.

[0022] La presente combinación es especialmente adecuada para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que pueden prevenirse y/o tratarse mediante un aumento en la respuesta de Th1 y/o el equilibrio de Th1/Th2, en particular alergia, dermatitis atópica, asma, alergia alimentaria, rinitis alérgica (por ejemplo, alergia al polen), alergia a los ácaros del polvo y otras formas de hipersensibilidad como anafilaxis sistémica y urticaria aguda.

Descripción detallada

[0023] La presente invención se refiere, por tanto, a una composición nutricional, que no es leche humana, que comprende 2'-fucosil-lactosa y betagalactooligosacáridos y fructooligosacáridos, donde la relación en peso de 2'-fucosil-lactosa a betagalactooligosacáridos es de 5 a 0,05, y la relación en peso de 2'-fucosil-lactosa a fructooligosacáridos es de 10 a 0,05, preferiblemente donde la relación en peso de 2'-fucosil-lactosa a betagalactooligosacárido es de 5 a 0,1 y la relación en peso de 2'-fucosil-lactosa a fructooligosacárido es de 10 a 0,1.

[0024] En el contexto de esta invención, la combinación que comprende fucosil-lactosa y betagalactooligosacáridos y fructooligosacáridos y, preferiblemente, que comprende además oligosacáridos del ácido urónico también se denomina la presente combinación. En el contexto de esta invención, los términos una composición según la invención o la composición o la presente composición significan una composición que comprende la presente combinación.

Fucosil-lactosa

[0025] La presente combinación comprende 2'-fucosil-lactosa. La fucosil-lactosa (FL) es un oligosacárido no digerible presente en la leche humana. No está presente en la leche bovina. Consiste en tres unidades de monosa, fucosa, galactosa y glucosa, unidas entre sí. La lactosa es una unidad de galactosa unida a una unidad de glucosa a través de un enlace beta 1,4. Una unidad de fucosa está unida a una unidad de galactosa de una molécula de lactosa a través de un enlace alfa 1,2 (2'-fucosil-lactosa, 2'-FL) o a través de un enlace alfa 1,3 a la unidad de glucosa de una lactosa (3-fucosil-lactosa, 3-FL).

[0026] 2'-FL, preferiblemente a-L-Fuc-(1^-2)-p-D-Gal-(1^4)-D-Glc, y 3-FL, preferiblemente a-L-Fuc-(1^-3)-[P-D-Gal-(1^-4)]-D-Glc), están disponibles en el mercado, por ejemplo, en Sigma-Aldrich. Alternativamente, pueden aislarse de leche humana, por ejemplo, como se describe en Andersson & Donald, 1981, J Chromatogr. 211: 170-1744 o producirse por microorganismos modificados genéticamente, por ejemplo, como se describe en Albermann et al, 2001, Carbohydrate Res.334: 97-103.

[0027] Preferiblemente, una composición según la invención comprende de 1 mg a 3 g de fucosil-lactosa por 100 ml, más preferiblemente de 10 mg a 2 g, incluso más preferiblemente de 20 mg a 100 mg de FL por 100 ml. En función del peso en seco, la presente composición comprende preferiblemente del 0,007 % en peso al 20 % en peso de fucosil-lactosa, más preferiblemente del 0,07 % en peso al 10 % en peso, incluso más preferiblemente del 0,15 % en peso al 1 % en peso. Una cantidad inferior de fucosil-lactosa será menos eficaz para la estimulación del sistema inmunitario, mientras que una cantidad demasiado alta dará como resultado costes elevados innecesarios del producto.

Betagalactooligosacáridos

[0028] La presente combinación comprende betagalactooligosacáridos. Se descubrió que la presencia de betagalactooligosacáridos distintos de la FL junto con FL tiene un efecto sinérgico sobre la estimulación inmunitaria, en particular la respuesta a la vacunación.

[0029] Los betagalactooligosacáridos también pueden denominarse transgalactooligosacáridos. En una forma de realización particularmente preferida, la presente composición comprende betagalactooligosacáridos ([galactosa]n-glucosa; donde n es un número entero de 2 a 60, es decir 2, 3, 4, 5, 6,..., 59, 60; preferiblemente, n se selecciona de entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10), donde las unidades de galactosa están en su mayoría unidas entre sí por un enlace beta. Los betagalactooligosacáridos (TOS) se venden, por ejemplo, bajo la marca comercial Vivinal(TM) (Borculo Domo Ingredients, Países Bajos). Otra fuente adecuada es Bi2Munno (Classado). Preferiblemente, los betagalacto-ologosacáridos comprenden enlaces beta 1,4 y beta 1,6. Preferiblemente, los betagalactooligosacáridos tienen más del 80 % de enlaces beta 1,4 y beta 1,6, más preferiblemente más del 90 % con respecto a los enlaces totales que enlazan las unidades de carbohidratos monoméricos.

[0030] La presente composición comprende oligosacáridos no digeribles adicionales con un GP de entre 2 y 250, más preferiblemente de 2 a 60. El oligosacárido no digerible es al menos fructooligosacárido, más preferiblemente también oligosacáridos del ácido urónico.

[0031] El grupo de los fructooligosacáridos incluye las inulinas. El fructooligosacárido es un OND que comprende una cadena de unidades de fructosa unidas en beta con un GP o GP medio de 2 a 250, más preferiblemente de 2 a 100, incluso más preferiblemente de 10 a 60. El fructooligosacárido incluye inulina, levano y/o un tipo mixto de polifructano. Un fructooligosacárido especialmente preferido es la inulina. El fructooligosacárido adecuado para su uso en las composiciones también está disponible en el mercado, por ejemplo, Raftiline®HP (Orafti). Preferiblemente, el fructooligosacárido tiene un GP medio por encima de 20.

[0032] El grupo de oligosacáridos del ácido urónico incluye ácido manurónico, ácido gulurónico, oligosacáridos del ácido galacturónico, productos de degradación de alginato y productos de degradación de pectina. Los oligosacáridos del ácido urónico se obtienen preferiblemente a partir de productos de degradación de pectina. Por lo tanto, la presente composición comprende preferiblemente un producto de degradación de pectina con un GP de entre 2 y 100. Preferiblemente, el producto de degradación de pectina se prepara a partir de pectina de manzana, pectina de remolacha y/o pectina de cítrico. Preferiblemente, el oligosacárido del ácido urónico es un oligosacárido del ácido galacturónico.

[0033] La composición comprende una mezcla de betagalactooligosacáridos y fructooligosacáridos seleccionados del grupo que consiste en fructooligosacáridos e inulina de cadena corta, más preferiblemente inulina. Una mezcla de al menos dos oligosacáridos no digeribles diferentes estimula ventajosamente las bacterias beneficiosas de la microbiota intestinal en mayor medida. Preferiblemente, la relación en peso en una mezcla de betagalactooligosacáridos y fructooligosacáridos está entre 25 y 0,05, más preferiblemente entre 20 y 1.

[0034] Preferiblemente, la presente composición comprende betagalactooligosacáridos con un grado de polimerización (GP) de 2 a 10 y fructooligosacáridos con un GP de 2 a 60.

[0035] Además de 2'-FL, de la manera más preferible, la composición comprende betagalactooligosacárido, fructooligosacárido y un oligosacárido del ácido urónico. Se descubrió que tal combinación actúa sinérgicamente con la 2'-fucosil-lactosa. La relación en peso de betagalactooligosacárido:fructooligosacárido:oligosacárido del ácido urónico es preferiblemente de (20 a 2):1:(1 a 20), más preferiblemente de (20 a 2):1 :(1 a 10), incluso más preferiblemente de (20 a 2):1:(1 a 3), incluso más preferiblemente de (12 a 7):1:(1 a 2). De la manera más preferible, la relación en peso es de aproximadamente 9:1:1,1. La relación en peso de 2'-FL a betagalactooligosacárido, preferiblemente TOS, es de 5 a 0,05, más preferiblemente de 5 a 0,1, más preferiblemente de 2 a 0,1. La relación en peso de 2'-FL a fructooligosacárido, preferiblemente inulina, es de 10 a 0,05, más preferiblemente de 10 a 0,1, más preferiblemente de 2 a 0,5. Preferiblemente, la relación en peso 2'-FL a oligosacárido del ácido urónico, preferiblemente derivado de pectina, es de 10 a 0,05, más preferiblemente de 10 a 0,1, más preferiblemente de 2 a 0,5.

[0036] Preferiblemente, la composición comprende de 80 mg a 4 g de oligosacáridos no digeribles, incluyendo fucosil-lactosa y betagalactooligosacáridos, por 100 ml, más preferiblemente de 150 mg a 2 g, incluso más preferiblemente de 300 mg a 1 g de oligosacáridos no digeribles por 100 ml. En función del peso en seco, la composición comprende preferiblemente de 0,25 % en peso a 25 % en peso de oligosacáridos no digeribles, más preferiblemente de 0,5 % en peso a 10 % en peso, incluso más preferiblemente de 1,5 % en peso a 7,5 % en peso. Una cantidad inferior de oligosacáridos no digeribles será menos eficaz en la estimulación de las bacterias beneficiosas en la microbiota, mientras que una cantidad demasiado alta dará como resultado efectos secundarios de hinchazón y malestar abdominal.

Composición nutricional

[0037] La presente combinación de 2'-FL y betagalatooligosacáridos y fructooligosacáridos es una composición nutricional. La composición de la presente invención no es leche humana. La presente composición se administra preferiblemente por vía enteral, más preferiblemente por vía oral.

[0038] La presente composición es preferiblemente un preparado nutricional, preferiblemente un preparado para lactantes. La presente composición puede aplicarse ventajosamente como un alimento completo para lactantes. La presente composición comprende preferiblemente un componente lipídico, un componente proteico y un componente de carbohidrato y se administra preferiblemente en forma líquida. La presente invención incluye alimento seco, preferiblemente unos polvos que van acompañados de instrucciones para mezclar dicha mezcla de alimento seco con un líquido adecuado, preferiblemente con agua.

[0039] La presente invención proporciona ventajosamente una composición en la que el componente lipídico proporciona del 5 al 50 % de las calorías totales, el componente proteico proporciona del 5 al 50 % de las calorías totales, y el componente de carbohidrato digerible proporciona del 15 al 85 % de las calorías totales. La presente invención proporciona ventajosamente una composición en la que el componente lipídico proporciona del 20 al 50 % de las calorías totales, el componente proteico proporciona del 5 al 30 % de las calorías totales, y el componente de carbohidrato digerible proporciona del 30 al 70 % de las calorías totales. Preferiblemente, en la presente composición el componente lipídico proporciona del 35 al 50 % de las calorías totales, el componente proteico proporciona del 7,5 al 12,5 % de las calorías totales, y el componente de carbohidrato digerible proporciona del 40 al 55 % de las calorías totales. Para el cálculo del % de calorías totales para el componente proteico, es necesario tener en cuenta el total de energía proporcionada por las proteínas, los péptidos y los aminoácidos.

[0040] La presente composición comprende preferiblemente al menos un lípido seleccionado del grupo que consiste en lípidos animales, excluyendo lípidos humanos, y lípidos vegetales. Preferiblemente, la presente composición comprende una combinación de lípidos vegetales y al menos un aceite seleccionado del grupo que consiste en aceite de pescado, aceite animal, aceite de algas, aceite fúngico y aceite bacteriano. La presente composición comprende preferiblemente ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPI-CL). Los AGPI-CL son ácidos grasos o cadenas de acilo graso con una longitud de 20 a 24 átomos de carbono, preferiblemente 20 o 22 átomos de carbono, que comprenden dos o más enlaces insaturados. Más preferiblemente, la presente composición comprende ácido eicosapentaenoico (EPA, n-3), ácido docosahexaenoico (DHA, n-3) y/o ácido araquidónico (ARA, n-6).

[0041] Preferiblemente, la presente composición comprende al menos un 0,1%en peso, preferiblemente al menos un 0,25 % en peso, más preferiblemente al menos un 0,6 % en peso, incluso más preferiblemente al menos un 0,75 % en peso de AGPI-CL con 20 y 22 átomos de carbono con respecto al contenido de grasa total.

[0042] El contenido de AGPI-CL, particularmente el AGPI-CL con 20 y 22 átomos de carbono, preferiblemente no excede el 6 % en peso, más preferiblemente no excede el 3 % en peso del contenido de grasa total, ya que es deseable imitar la leche humana lo máximo posible. El AGPI-CL puede proporcionarse como ácidos grasos libres, en forma de triglicéridos, en forma de diglicéridos, en forma de monoglicéridos, en forma de fosfolípidos, o como una mezcla de uno o más de los anteriores. La presente composición comprende preferiblemente entre un 5 y un 75 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados con respecto a la grasa total, preferiblemente entre un 10 y un 50 % en peso.

[0043] La proteína usada en la composición nutricional se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en proteínas animales no humanas (preferiblemente proteínas de la leche), proteínas vegetales (preferiblemente proteína de soja y/o proteína de arroz), hidrolizados de estas, aminoácidos libres y mezclas de estos. La presente composición contiene preferiblemente caseína, suero lácteo, caseína hidrolizada y/o proteína de suero lácteo hidrolizada. Preferiblemente, la proteína comprende proteínas intactas, más preferiblemente proteínas de suero bovino intactas y/o proteínas de caseína bovina intactas.

[0044] La presente composición contiene preferiblemente hidratos de carbono digeribles seleccionados del grupo que consiste en sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, sólidos de jarabe de maíz, almidón y maltodextrinas, más preferiblemente lactosa.

[0045] En vista de lo anterior, también es importante que el alimento líquido no tenga una densidad calórica excesiva, pero que, aun así, proporcione calorías suficientes para alimentar al sujeto. Por lo tanto, el alimento líquido tiene preferiblemente una densidad calórica entre 0,1 y 2,5 kcal/ml, incluso más preferiblemente una densidad calórica entre 0,5 y 1,5 kcal/ml, de la manera más preferible entre 0,6 y 0,8 kcal/ml.

[0046] Preferiblemente, la presente composición comprende nucleótidos y/o nucleósidos, más preferiblemente nucleótidos. Preferiblemente, la composición comprende citidina 5'-monofosfato, uridina 5'-monofosfato, adenosina 5'-monofosfato, guanosina 5'-monofosfato, y/o inosina 5'-monofosfato, más preferiblemente citidina 5'-monofosfato, uridina 5'-monofosfato, adenosina 5'-monofosfato, guanosina 5'-monofosfato, e inosina 5'-monofosfato. Preferiblemente, la composición comprende de 5 a 100, más preferiblemente de 5 a 50 mg, más preferiblemente de 10 a 50 mg de nucleótidos y/o nucleósidos por 100 gramos de peso en seco de la composición. La presencia de nucleótidos y/o nucleósidos estimula ventajosamente la actividad de las células NK. Se considera que los nucleótidos y/o nucleósidos actúan sinérgicamente con la fucosil-lactosa de la presente composición.

Aplicación

[0047] Se descubrió que la presente combinación de 2'-FL y betagalatooligosacáridos y fructooligosacáridos estimula sinérgicamente el sistema inmunitario. En particular, aumentó la respuesta de Th1. El efecto de la combinación de estos dos componentes es mayor que la suma de los efectos de los componentes individuales.

[0048] La presente combinación puede usarse ventajosamente en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad y, por lo tanto, la invención se refiere a una composición o composición nutricional que comprende una combinación según la presente invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano, incluso más preferiblemente un ser humano en edad de lactancia. Por tanto, la invención también se refiere a una composición o composición nutricional que comprende una combinación según la presente invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad en un lactante.

[0049] En el contexto de esta invención, un lactante tiene una edad de 0 a 6 años, preferiblemente de 0 a 4 años, preferiblemente de 0 a 2 años, preferiblemente de 0 a 1 año.

[0050] También la descripción se refiere al uso de una combinación según la presente invención para la fabricación de una composición nutricional para proporcionar alimentación a un lactante. En otras palabras, una composición o composición nutricional que comprende una combinación según la presente invención se puede usar para proporcionar alimentación a un lactante.

[0051] La presente combinación puede usarse ventajosamente para aumentar la respuesta de Th1, aumentar el equilibrio de Th1/Th2, restaurar el desequilibrio en las respuestas de Thl/Th2, mantener un equilibrio de Thl/Th2 favorable y/o para el tratamiento y la prevención de trastornos que están asociados con un desequilibrio de Thl/Th2. Por lo tanto, las composiciones que se divulgan para, por ejemplo, simular la maduración del sistema inmunitario, potenciar la resistencia a patógenos potenciando el sistema inmunitario y/o reforzar el sistema inmunitario forman parte de la presente invención. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la presente combinación para su uso en un método para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno relacionado con el sistema inmunitario. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona la presente combinación para su uso en un método para potenciar la respuesta inmunitaria en un mamífero.

[0052] El sistema inmunitario de los recién nacidos humanos se caracteriza por un exceso de respuesta de Th2. Durante la maduración del sistema inmunitario, la respuesta de Th1 aumenta y el equilibrio de Th1/Th2 se desplaza a los valores observados para adultos sanos. Por lo tanto, la presente combinación es especialmente ventajosa para bebés humanos. La presente invención ayuda a la maduración del sistema inmunitario en bebés. En una forma de realización adicional, el uso de la invención se refiere a la administración de la presente combinación a seres humanos con una edad de 0 a 6 años, preferiblemente de 0 a 4 años, preferiblemente de 0 a 2 años, más preferiblemente de 0 a 1 año. En una forma de realización preferida, el presente uso se refiere a la estimulación de la maduración del sistema inmunitario en sujetos humanos con una edad de 0 a 6 años, preferiblemente de 0 a 4 años, preferiblemente de 0 a 2 años, más preferiblemente de 0 a 1 año.

[0053] La composición que comprende 2'-fucosil-lactosa y betagalactooligosacáridos y fructooligosacáridos se usa incluso más ventajosamente en bebés prematuros y/o bebés de peso al nacer muy bajo o bajo, ya que son incluso más vulnerables y/o propensos a las infecciones virales.

[0054] La composición que comprende 2'-fucosil-lactosa y betagalactooligosacárido y fructooligosacáridos se usa incluso más ventajosamente en bebés nacidos por cesárea. Los bebés nacidos por cesárea nacen en un hospital en un entorno que tiene más patógenos contra los cuales los anticuerpos, conferidos por la madre al bebé, no son eficaces. Los bebés nacidos por cesárea tienen una colonización retardada y menos óptima del intestino grueso y, por lo tanto, también son más propensos a las infecciones intestinales.

[0055] Un equilibrio de Th1/Th2 demasiado bajo conduce a una sensibilidad extrema hacia componentes extraños, que podría llevar a una variedad de reacciones inmunológicas, por ejemplo, alergias y enfermedades relacionadas tales como dermatitis atópica, asma, alergia alimentaria, rinitis alérgica (por ejemplo, alergia al polen), alergia a los ácaros del polvo y otras formas de hipersensibilidad como anafilaxis sistémica y urticaria aguda. Por lo tanto, la presente combinación es especialmente ventajosa para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en alergia, alergia a alimentos, dermatitis atópica, asma, rinitis alérgica, alergia a los ácaros del polvo y urticaria. La presente invención aumenta el equilibrio de Th1/Th2.

[0056] Un aumento en la respuesta de Th1 conduce a un aumento en la respuesta contra bacterias y/o virus patógenos. Por lo tanto, la presente combinación es adecuada para el tratamiento y/o la prevención de infecciones. La presente preparación puede usarse ventajosamente para el tratamiento y/o la prevención de infecciones intestinales, infecciones sistémicas y/o infecciones de las vías respiratorias.

[0057] Puesto que se descurbió que la combinación de 2'-FL y betagalactooligosacáridos y fructooligosacáridos potencia de forma específica y sinérgica la respuesta de Th1, la presente invención es particularmente adecuada para prevenir infecciones virales, más preferiblemente infecciones virales causadas por ortomixoviridae, en particular el virus de la gripe, herpesviridae, rotavirus, citomegalovirus, caliciviridae, virus sincitial respiratorio, virus de la inmunodeficiencia humana y/o rinovirus. El uso de la presente invención, por lo tanto, es preferiblemente para prevenir y/o tratar infecciones virales, más preferiblemente las siguientes infecciones virales: resfriado común, gripe, sarampión, varicela, diarrea viral, gastroenteritis viral, infección por VIH y/o infecciones virales de las vías respiratorias.

[0058] También se descubrió que la presente combinación puede usarse adecuadamente para reforzar procesos de vacunación, por ejemplo, para potenciar los efectos de un proceso de vacunación. La presente combinación es adecuada para reforzar la respuesta a la vacunación antes, durante y/o después de la vacunación. En particular, pueden potenciarse de manera adecuada los efectos de las vacunaciones para difteria-tétanos, tos ferina, vacuna contra la polio, sarampión/paperas/rubéola, vacuna antineumocócica conjugada, vacuna contra Haemophilus B conjugada, hepatitis B, hepatitis A, varicela, y o gripe. Por lo tanto, la presente combinación se usa ventajosamente en el tratamiento y/o la prevención de infecciones, y/o para su uso en la potenciación de la respuesta a la vacunación.

[0059] Por lo tanto, la presente combinación es ventajosa para sujetos humanos que padecen deficiencias inmunitarias, en particular, personas mayores que padecen inmunosenescencia, seres humanos que padecen SIDA o que están infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana, y/o pacientes con cáncer, más particularmente pacientes con cáncer que se están sometiendo o se han sometido a quimioterapia, radiación y pacientes con cáncer que son caquécticos.

[0060] La presente composición se usa ventajosamente para alimentación para personas mayores. Las personas mayores tienen una respuesta de Th1 disminuida. Las personas mayores son especialmente vulnerables a complicaciones por infecciones virales. En una forma de realización preferida, la presente invención se usa para el tratamiento y/o la prevención de la inmunosenescencia en personas mayores. En una forma de realización, la presente invención se refiere a proporcionar alimentación a una persona mayor. Una persona mayor es una persona que tiene una edad de 55 años o más, en particular de 65 años o más.

Ejemplos

Ejemplo 1

[0061] El efecto de dietas que comprenden 2'-FL y/o betagalactooligosacáridos se probó en un modelo de ratón en el que se mide una respuesta a un antígeno mediante una respuesta de hipersensibilidad tardía (DTH). Esta respuesta de DTH en las orejas después de la exposición local con un antígeno presente en una vacuna es una medida de la proliferación de células Th1. Durante la respuesta a la infección y/o vacunación, las células Th1 proliferan en respuesta a la exposición al antígeno. Estas células Th1 se infiltran en la oreja cuando esta se estimula posteriormente con el antígeno y causan hinchazón. La infiltración con las células Th1 en la oreja tarda aproximadamente 24 h y, por lo tanto, el hinchamiento se retrasa. Cuantas más células Th1 proliferan durante la vacunación y/o infección inicial, más DTH se observa tras la exposición al antígeno.

Materiales y métodos

[0062] 6-8 ratones hembra C57BL/6 de semanas de edad (Charles River) recibieron dietas semipurificadas basadas en AIN-93G (Research Diet Service, Wijk bij Duurstede, Países Bajos), que comprendían

1) un 1 % en peso de betagalactooligosacárido (GOS, fuente Vivinal GOS, Borculo Domo), fructooligosacárido (FOS, fuente Raftiline HP, Orafti) y oligosacárido del ácido galacturónico (fuente AOS) en una proporción de 9:1:1,1. Los AOS se produjeron a partir de pectina (Südzucker AG, Mannheim, Alemania), con un GP de 1-20. Consiste en aproximadamente un 75 % de oligómeros del ácido galacturónico, con respecto al peso total,

2) un 1 % en peso de 2'-fucosil-lactosa (2'-FL),

3) un 1 % en peso de betagalactooligosacáridos, fructooligosacáridos y oligosacárido del ácido galacturónico (AOS) en una relación de 9:1:1,1 y un 1 % en peso de 2'-FL.

4) un 0,5 % en peso de betagalactooligosacáridos, fructooligosacáridos y oligosacárido del ácido galacturónico (AOS) en una relación de 9:1:1,1 y un 0,5 % en peso de 2'-FL.

[0063] Todos los grupos se compararon con la dieta de control sin suplementar (grupo de control y de control simulado). La suplementación alimentaria comenzó 14 días antes de la primera vacunación y duró hasta el final del experimento, 31 días después de la primera vacunación.

[0064] Se llevaron a cabo experimentos de vacunación usando Influvac (Solvay Pharmaceuticals, Wesp, Países Bajos) de la temporada 2005/2006. Los ratones recibieron una vacunación primaria y una vacunación de refuerzo, que consistía en una inyección subcutánea (sc) de una mezcla 1:1 de vacuna y adyuvante en un volumen total de 100 |_il. La vacunación de refuerzo se administró a los 21 días después de la vacunación primaria. Los experimentos finalizaron 10 días después de la vacunación de refuerzo. Los grupos de control negativo que se incluyeron recibieron inyecciones con una mezcla 1:1 de PBS y adyuvante en un volumen total de 100 |_il (control simulado). El grosor de la oreja se midió por duplicado antes de la exposición a la vacuna y 24 h después, usando un micrómetro digital (Mitutoyo Digimatic 293561, Veenendaal, Países Bajos). La respuesta de DTH se calculó restando el grosor basal de la oreja del valor obtenido 24 h después de la exposición.

Resultados

[0065] La suplementación con GOS/FOS/AOS, o con 2' FL sola dio como resultado un aumento de la hinchazón de la oreja. Sin embargo, la combinación de 2'FL y GOS/FOS/AOS dio como resultado un aumento incluso mayor de la respuesta de DTH, un parámetro dependiente de TH1, en comparación con animales alimentados con control y en comparación con los componentes individuales. La combinación aumentó sinérgicamente la respuesta a la vacunación. Véase la Tabla 1.

Tabla 1: Efecto de 2'-FL TOS sobre la res uesta de DTH.

[0066] Como el efecto sobre la respuesta de DTH es significativamente mayor (110 %) que las respuestas de DTH de dietas que contienen la FL (71 %) o betagalactooligosacáridos (52 %) solos, y también mucho mayor que el basado en el efecto aditivo que se calcula que es un 62 % de aumento de DTH, estos resultados son indicativos del efecto sinérgico proporcionado por la administración de FL y betagalatooligosacáridos, y preferiblemente fructooligosacáridos y/u oligosacáridos del ácido urónico, sobre el aumento de la respuesta de Th1.

[0067] En general, estos resultados respaldan que la suplementación oral con FL en combinación con betagalactooligosacáridos, más preferiblemente que comprenden fructooligosacáridos y/u oligosacáridos del ácido urónico, estimula la respuesta inmunitaria. La respuesta inmunitaria en particular se ve mejorada con respecto a la respuesta de Th1 y/o la respuesta a la vacunación. Los resultados también son indicativos de un equilibrio de Th1/Th2 aumentado.

[0068] Los resultados de este experimento son una indicación de que la presente invención puede usarse ventajosamente para reforzar la respuesta a la vacunación. Los resultados de este experimento también son una indicación de que puede usarse ventajosamente en sujetos con una respuesta de Th1 baja, en particular bebés. Los resultados de este experimento también son una indicación de que puede usarse ventajosamente en sujetos con una respuesta de Th1 baja, en particular personas mayores que padecen o están en riesgo de padecer inmunosenescencia, pacientes con VIH, pacientes con SIDA y/o pacientes con cáncer que se están sometiendo o se han sometido a quimioterapia y/o radiación o que son caquécticos. Este modelo es indicativo de cambios inmunológicos básicos, que pueden ser beneficiosos en todos los trastornos con un mal funcionamiento del sistema inmunitario.

Ejemplo 2

[0069] Preparado para lactantes para estimular el sistema inmunitario que comprende, por 100 ml (13,9 en peso en seco):

1,4 g de proteína (suero y caseína)

7.3 g de carbohidratos digeribles (incluyendo lactosa)

3.6 g de grasa (grasa vegetal, aceite de pescado)

0,8 g de oligosacáridos no digeribles, de los cuales 80 mg de 2'-fucosil-lactosa y 640 mg de betagalactooligosacáridos, y 80 mg de fructooligosacáridos

[0070] Además, se incluyen: colina, mioinositol, taurina, minerales, oligoelementos y vitaminas como se conoce en la técnica.

Ejemplo 3

[0071] Preparado para lactantes para estimular el sistema inmunitario que comprende, por 100 ml (13,9 en peso en seco):

1.4 g de proteína (suero y caseína)

7,3 g de carbohidratos digeribles (incluyendo lactosa)

3.6 g de grasa (grasa vegetal, aceite de pescado)

0,8 g de oligosacáridos no digeribles, de los cuales 40 mg de 2'-fucosil-lactosa y 760 mg de betagalactooligosacáridos, fructooligosacáridos y oligosacáridos del ácido urónico en una relación de 9:1:1,2 peso/peso.

[0072] Además, se incluyen: colina, mioinositol, taurina, minerales, oligoelementos y vitaminas como se conoce en la técnica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición nutricional, que no es leche humana, que comprende 2'-fucosil-lactosa y betagalactooligosacáridos y fructooligosacáridos, donde la relación en peso de 2'-fucosil-lactosa a betagalactooligosacáridos es de 5 a 0,05, y la relación en peso de 2'-fucosil-lactosa a fructooligosacáridos es de 10 a 0,05, preferiblemente en donde la relación en peso de 2'-fucosil-lactosa a betagalactooligosacárido es de 5 a 0,1 y la relación en peso de 2'-fucosil-lactosa a fructooligosacárido es de 10 a 0,1.

2. Composición nutricional según la reivindicación 1, que comprende además oligosacáridos del ácido urónico.

3. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los betagalactooligosacáridos tienen más del 80 % de enlaces beta 1,4 y beta 1,6.

4. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende proteína, carbohidratos digeribles y grasa, donde la proteína proporciona del 5 al 50 %, los carbohidratos digeribles proporcionan del 15 al 85 % y la grasa proporciona del 5 al 50 % de calorías con respecto a las calorías totales.

5. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene del 0,07 al 1 % en peso de 2'-fucosil-lactosa con respecto al peso en seco de la composición.

6. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene del 0,25 % en peso al 15 % en peso de la suma de betagalactooligosacáridos, fructooligosacáridos y oligosacáridos del ácido urónico con respecto al peso en seco de la composición.

7. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene del 0,07 al 1 % en peso de 2'-fucosil-lactosa y que tiene del 0,25 % en peso al 15 % en peso de la suma de betagalactooligosacáridos, fructooligosacáridos y oligosacáridos del ácido urónico con respecto al peso en seco de la composición.

8. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad.

9. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la estimulación del sistema inmunitario, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en aumentar la respuesta de Th1 y aumentar el equilibrio de Th1/Th2.

10. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la potenciación de la respuesta a la vacunación.

11. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones.

12. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inmunitario seleccionado del grupo que consiste en asma, alergia, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, alergia a los ácaros del polvo, urticaria y rinitis alérgica.