ES3004523T3 - Tetrazole containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof - Google Patents

Tetrazole containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof Download PDF

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Abstract

La presente invención describe compuestos de Fórmula (I) y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables: (I) que inhiben la quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1 (ASK-1), asociada con trastornos autoinmunes, trastornos neurodegenerativos, enfermedades inflamatorias, enfermedad renal crónica y enfermedades cardiovasculares. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados para su administración a un sujeto que padece una enfermedad relacionada con ASK-1. La invención también se refiere a métodos para tratar una enfermedad relacionada con ASK-1 en un sujeto mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención. La presente invención se refiere específicamente a métodos para tratar la ASK-1 asociada con la esteatosis hepática, incluyendo la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tetrazol que contiene inhibidores de la cinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis y métodos de uso de los mismos
Campo técnico:
La presente invención se relaciona generalmente a compuestos y composiciones farmacéuticas útiles como inhibidores de ASK-1. Específicamente, la presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de ASK-1 y métodos para su preparación y uso.
Antecedentes de la invención
La cinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK-1) es un miembro de la familia de la proteína cinasa cinasa cinasa activada por mitógenos (MAPKKK, MAP3K), que cuando se activa fosforila las MAP cinasas cinasas aguas abajo (MAPKK, MAP2K), que a su vez activan las MAP cinasas (MAPK). Las MAPK provocan una respuesta al fosforilar los sustratos celulares, regulando así la actividad de los factores de transcripción que finalmente controlan la expresión génica. Específicamente ASK-1, también conocido como MAPKKK5, fosforila MAPKK4 /MAPKK7 o MAPKK3 /MAPKK6 , que subsecuentemente fosforila y activa la proteína cinasa c-Jun N-terminal (JNK) y p38 MAPK, respectivamente (H. Ichijo, y otros., Cell Comm. Signal 2009, 7, 1-10; K. Takeda, y otros, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2008, 48, 199-225; H. Nagai, y otros, J. Biochem. Mol. Biol.
2007, 40, 1-6). La activación de las vías JNK y p38 desencadena una respuesta de estrés aguas abajo, tales como apoptosis, inflamación o diferenciación (H. Ichijo, y otros, Science 1997, 275, 90-94; K. Takeda, y otros, J. Biol. Chem.2000, 275, 9805-9813; K. Tobiume, y otros, EMBO Rep. 2001, 2, 222-228; K. Sayama y otros, J. Biol. Chem. 2001, 276, 999-1004).
La actividad de ASK-1 está regulada por tiorredoxina (Trx), que se une al extremo N-terminal de ASK-1 (M. Saitoh, y otros, EMBO J. 1998, 17, 2596-2606). La A<s>K- 1se activa después de la autofosforilación en Thr838 en respuesta a estímulos ambientales que incluyen estrés oxidativo, lipopolisacáridos (LPS), especies reactivas de oxígeno (ROS), estrés del retículo endoplásmico (ER), un aumento en las concentraciones de iones de calcio celular, ligando Fas y varios citocinas tales como factor de necrosis tumoral (TNF) (H. Nishitoh, y otros, Genes Dev. 2002, 16, 1345-1355; K. Takeda, y otros, EMBO Rep. 2004, 5, 161-166; A. Matsuzawa, y otros, Nat. Immunol. 2005, 6, 587-592).
La ASK-1 se ha asociado con trastornos autoinmunitarios, trastornos neurodegenerativos, enfermedades inflamatorias, enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, trastornos metabólicos y enfermedades hepáticas agudas y crónicas (R. Hayakawa, y otros, Proc. Jpn. Acad., Ser. B 2012, 88, 434-453).
Más específicamente, la ASK-1 se ha asociado con la esteatosis hepática, incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En un modelo de ratón, las dietas altas en grasas han provocado la inducción de esteatosis hepática, lo que finalmente ha provocado la acumulación de grasas y la oxidación de los ácidos grasos. Esto llevó a la generación de ROS que causaron disfunción y muerte de los hepatocitos (SK Mantena, y otros, Free Radic. Biol. Med. 2008, 44, 1259-1272; SK Mantena, y otros, Biochem. J. 2009, 417, 183-193). Además, se demostró que el TNF es fundamental para la apoptosis de los hepatocitos a través de la vía ASK-1-JNK, y los ratones deficientes en TNF mostraron una reducción de la esteatosis y la fibrosis hepáticas (W. Zhang, y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010, 391, 1731-1736).
Los compuestos de moléculas pequeñas que actúan como inhibidores de ASK-1 se describen en las siguientes publicaciones: WO 2008/016131, WO 2009/027283, WO 2009/0318425, WO 2009/123986, US 2009/0318425, WO 2011/008709, WO 2011/041293, WO 2011/097079, US 2011/0009410, G.P. Volynets, y otros, J. Med. Chem. 2011, 54, 2680-2686, WO 2012/003387, WO 2012/011548, WO 2012/080735, Y. Terao, y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7326-7329, WO 2013/112741, GP Volynets, y otros, Eur. J. Med. Chem. 2013, 16, 104-115, US 2014/0018370, WO 2014/100541, WO 2015/095059, WO 2016/049069, WO 2016/049070, WO 2018/090869, WO 2018/133865, WO 2018/133866, WO2018/148204, WO 2018/149284, WO 2018/151830, WO /2018/157856, WO 2018/157857, WO 2018/160406, WO 2018/169742, WO 2018/183122, WO 2018/187506, WO 2018/209354, WO 2018/218042, WO 2018/218044, WO 2018/218051, WO 2018/233553, US 2019/0062310, WO 2019/070742, WO 2019/050794, WO 2019/051265 y WO 2019/034096.
Existe la necesidad de desarrollar inhibidores de ASK-1 para el tratamiento y prevención de enfermedades.
Sumario de la invención
La presente invención, en sus diversos aspectos, es como se establece en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas útiles como inhibidores de ASK-1. Específicamente, la presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de ASK-1 y el uso de dichos compuestos en el tratamiento de una enfermedad o afección, incluida una enfermedad o afección mediada por ASK-1, como se describe en este documento. En adición, la solicitud divulga pero no reivindica un proceso para la preparación de dichos compuestos.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde
se selecciona a partir de los siguientes grupos
es
es
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en:
1) Hidrógeno;
2) alquilo -C-i-Cs opcionalmente sustituido;
3) alquenilo -C2-C8 opcionalmente sustituido;
4) alquinilo -C2-C8 opcionalmente sustituido;
5) cicloalquilo -C3-C8 opcionalmente sustituido;
6) Arilo opcionalmente sustituido;
7) Arilalquilo opcionalmente sustituido;
8) Heterocicloalquilo de 3- a 8- miembros opcionalmente sustituido;
9) Heteroarilo opcionalmente sustituido; y
10) Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
X es N o C-R3;
R3 se selecciona del grupo que consiste en:
1) Hidrógeno;
2) Halógeno;
3) alquilo -C-i-Cs opcionalmente sustituido; y
4) alcoxilo -C-i-Cs opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
1) Hidrógeno;
2) Halógeno;
3) alquilo -C-i-Cs opcionalmente sustituido;
4) alquenilo -C2-C8 opcionalmente sustituido;
5) alquinilo -C2-C8 opcionalmente sustituido;
6) cicloalquilo -C3-C8 opcionalmente sustituido;
7) Arilo opcionalmente sustituido;
8) Arilalquilo opcionalmente sustituido;
9) Heterocicloalquilo de 3- a 8- miembros opcionalmente sustituido;
10) Heteroarilo opcionalmente sustituido;
11) Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
12) -N(R5)(R6);
en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -C1-C8 alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroarilamida, -CN, alcoxi, -CF3, arilo y heteroarilo. Alternativamente, R5y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen para formar un heterocíclico sustituido opcionalmente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una sal, éster o sus combinaciones farmacéuticamente aceptables, en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La solicitud también divulga pero no reivindica un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ASK-1. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I). La presente invención proporciona, además un compuesto de Fórmula (I) para uso en el tratamiento de:
una enfermedad o afección mediada por ASK-1 seleccionado del grupo que consiste en: trastornos autoinmunitarios, trastornos neurodegenerativos, enfermedades inflamatorias, enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, trastornos metabólicos y enfermedades hepáticas agudas y crónicas:
una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, esclerosis múltiple y síndrome de Sjoegren; una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en isquemia/reperfusión en accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos, isquemia miocárdica, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, isquemia hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, respuestas inmunes patológicas tales como las causadas por la activación de células T y agregación plaquetaria inducida portrombina;
una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; o
una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, convulsiones, enfermedad de Huntington, enfermedades poliglutamínicas, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, isquemias cerebrales y enfermedad neurodegenerativa.
Descripción detallada de la invención
Una primera realización de la invención es un compuesto representado por la Fórmula (I) como se describió anteriormente, o una sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente.
En ciertas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), X es CH.
En ciertas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), X es CF.
En ciertas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), X es N.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), R1 se selecciona de los grupos más abajo,
donde cada uno de estos grupos además se sustituyen opcionalmente.
En ciertas realizaciones, de los compuestos de Fórmula (I), R4 se selecciona de los grupos que se muestran más abajo:
| - N ^ -|-CH3
donde cada uno de estos grupos además se sustituyen opcionalmente.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), R2 se selecciona de los grupos que se establecen más abajo:
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos representados por por una de la Fórmula(II-a),(II-c), (II-e)y(Il-g), y sales y ésteres de los mismos aceptables farmacéuticamente.
en donde
R2 y R4son como se definió previamente.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos representados por la Fórmula (III-a ~ III-n) y sales y ésteres de los mismos aceptables farmacéuticamente,
en donde R1, R2y R4son como se definió previamente.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos representados por la Fórmula (IV-a - IV-n), y sales y ésteres de los mismos aceptables farmacéuticamente,
en donde R1, R2 y R4 son como se definió previamente.
La solicitud divulga pero no reivindica un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ASK-1. El método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además un compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por ASK-1 seleccionado del grupo que consiste en un trastorno autoinmunitario, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad renal crónica, una enfermedad renal, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad metabólica o una enfermedad hepática aguda o crónica.
En ciertas realizaciones, la enfermedad hepática crónica es la cirrosis biliar primaria (PBC), xantomatosis cerebrotendinosa (CTX), colangitis esclerosante primaria (PSC), colestasis inducida por fármacos, colestasis intrahepática del embarazo, colestasis asociada a la nutrición parenteral (PNAC), sobrecrecimiento bacteriano o sepsis asociada a la colestasis, hepatitis autoinmune, hepatitis viral crónica, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad de injerto contra huésped asociada a trasplante hepático, regeneración hepática por trasplante de donante vivo, fibrosis hepática congénita, coledocolitiásis, enfermedad hepática granulomatosa, malignidad intra o extrahepática, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, enfermedad de Wilson, enfermedad de Gaucher, hemocromatosis, o deficiencia de alfa 1 -antitripsina.
En ciertas realizaciones, la enfermedad renal es nefropatía diabética, glomeruloesclerosis focal segmentaria (FSGS), nefroesclerosis hipertensiva, glomerulonefritis crónica, glomerulopatía crónica por trasplante, nefritis intersticial crónica, enfermedad renal poliqufstica, o pielonefritis crónica.
En ciertas realizaciones, la enfermedad cardiovascular es aterosclerosis, arteriesclerosis, reperfusión /isquemia en accidente cerebrovascular, hipertrofia cardíaca, enfermedades respiratorias, ataques cardíacos, isquemia miocárdica.
En ciertas realizaciones, la enfermedad metabólica es la resistencia a la insulina, diabetes tipo I y tipo II, u obesidad.
En ciertas realizaciones, la enfermedad renal crónica es la enfermedad renal poliquística renal, pielonefritis, fibrosis renal y glomerulonefritis.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de uno de los siguientes grupos:
glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, esclerosis múltiple y síndrome de Sjoegren; isquemia/reperfusión en accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos, isquemia miocárdica, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, isquemia hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, respuestas inmunitarias patológicas como las causadas por la activación de células T y la agregación plaquetaria inducida portrombina;
osteoporosis, osteoartritis y trastornos óseos relacionados con el mieloma múltiple; y
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, convulsiones, enfermedad de Huntington, enfermedades poliglutamínicas, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, isquemias cerebrales y enfermedad neurodegenerativa.
Definiciones
Más abajo se mencionan las definiciones de diversos términos usados en este documento. Estas definiciones se aplican a los términos a medida que se usan a lo largo de esta descripción y reivindicaciones, a menos que se limite de cualquier otra manera en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término “alquilo” como se usa en la presente descripción, se refiere a radicales de hidrocarburos saturados, de cadena lineal o ramificada. Grupos alquilo adecuados incluyen "C1-C 3 alquilo”, “C-i-Ce alquilo”, “C1-C 10 alquilo”, “C2-C 4 alquilo” o “C3-C 6 alquilo”, que se refieren a grupos alquilo que contienen de uno a tres, uno a seis, uno a diez átomos de carbono, 2 a 4 y 3 a 6 átomos de carbono respectivamente. Ejemplos de radicales C-i-Cs alquilo incluyen, pero no se limitan a, radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, rí—butilo, ferc-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo y octilo.
El término “alquenilo” como se usa en la presente, se refiere a radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono por la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Grupos alquenilo adecuados incluyen “C2-C 10 alquenilo”, “C2-C 8 alquenilo”, “C2-C 4 alquenilo”, o “C3-C 6 alquenilo”, que se refieren a grupos alquenilo que contienen de dos a diez, dos a ocho, dos a cuatro o tres a seis átomos de carbono respectivamente. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1—metil—2—buten—1 —ilo, heptenilo, octenilo y similares.
El término "alquinilo" como se usa en la presente descripción, se refiere a radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono por la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Grupos alquinilo adecuados incluyen “C2-C 10 alquinilo”, “C2-C 8 alquinilo”, “C2-C 4 alquinilo”, o “C3-C 6 alquinilo”, que se refieren a grupos alquinilo que contienen de dos a diez, dos a ocho, dos a cuatro o tres a seis átomos de carbono respectivamente. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etinilo, 1 —propinilo, 1 —butinilo, heptinilo, octinilo y similares.
El término "cicloalquilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico o un sistema espiro, en puente o fusionado a un grupo b i- o tricíclico, y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos u opcionalmente sustituidos con doble enlace olefínico, imínico u oxímico exocíclico. Los grupos cicloalquilo que se prefieren incluyen C3-C 12 cicloalquilo, C3-C 6 cicloalquilo, C3-C 8 cicloalquilo y C4-C 7 cicloalquilo. Ejemplos de C3-C12 cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 4-metilen-ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.Ojhexilo, espiro[2.5]octilo, 3—metilenbiciclo[3.2.1 joctilo, espiro[4.4]nonanilo y similares.
El término “cicloalquenilo”, como se usa en la presente, se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico o policíclico o un sistema espiro, en puente o fusionado a un grupo b i- o tricíclico, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos u opcionalmente sustituidos con doble enlace olefínico, imínico u oxímico exocíclico. Los grupos cicloalquenilo que se prefieren incluyen grupos C3-C 12 cicloalquenilo, C3-C 8 cicloalquenilo o C5-C 7 cicloalquenilo. Ejemplos de C3-C12cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[2.2.1 jhept—2—enilo, biciclo[3.1 Ojhex—2—enilo, espiro[2.5]oct-4-enilo, espiro[4.4]non-1-enilo, biciclo[4.2.1 jnon—3—en—9—ilo y similares.
El término "arilo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos mono o policíclicos que comprenden al menos un anillo aromático, que incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo. Un arilo policíclico es un sistema de anillos policíclicos que comprende al menos un anillo aromático. Los arilos policíclicos pueden comprender anillos fusionados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos.
El término "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un radical aromático mono- o policíclico que tiene uno o más átomos del anillo seleccionados de S, O y N; y los restantes átomos del anillo son carbono, en donde cualquier N o S contenido dentro del anillo puede estar oxidado opcionalmente. El heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo. Un heteroarilo policíclico puede comprender anillos fusionados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos.
El término “arilo bicíclico” o “heteroarilo bicíclico” se refiere a un sistema de anillos que consiste de dos anillos en donde al menos un anillo es aromático; y los dos anillos pueden fusionarse o unirse covalentemente.
Como se usa en la presente, el término “arilalquilo” se refiere a un grupo funcional en donde una cadena de alquileno se une a un grupo arilo, por ejemplo, -ChhChh-fenilo. El término “arilalquilo sustituido” se refiere a un grupo funcional arilalquilo en el que el grupo arilo está sustituido. De manera similar, el término “heteroarilalquilo” se refiere a un grupo funcional en donde una cadena de alquileno se une a un grupo heteroarilo. El término “heteroarilalquilo sustituido” se refiere a un grupo funcional heteroarilalquilo en el que el grupo heteroarilo está sustituido.
El término "alquileno" como se usa en la presente se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada, que típicamente tiene de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, 1-10 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono). Este término se ejemplifica por grupos como metileno (-CH2-), etileno (-CH 2CH 2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH 2CH 2CH 2- y - C H (CH3) CH2-) y similares.
El término "sustituido", como se usa en la presente, se refiere al reemplazo independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno en el mismo con sustituyentes selecionados independientemente de halo, preferentemente Cl y F; C1-C4-alquilo, preferentemente metilo y etilo; halo-C1-C4-alquilo, como fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; C2-C4-alquenilo; halo-C2-C4-alquenilo; C3-C6-cicloalquilo, como ciclopropilo; C1-C4-alcoxi, como metoxi y etoxi; halo-C1-C4-alcoxi, tales como fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, -CN; -OH; NH2; C1-C4-alquilamino; di(C1-C4-alquil) amino; y NO2. En algunos casos, cada sustituyente en un resto sustituido, adicionalmente está sustituido opcionalmente con uno o más grupos, cada grupo se selecciona independientemente de C1-C6-alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, o -NH2. Preferentemente, un grupo alquilo sustituido, tal como un grupo metilo sustituido, está sustituido con uno o más átomos de halógeno, con mayor preferencia uno o más átomos de flúor o cloro.
De acuerdo con la invención, cualquiera de los arilos, arilos sustituidos, heteroarilos y heteroarilos sustituidos descritos en la presente descripción, puede ser cualquier grupo aromático. Los grupos aromáticos pueden estar sustituidos o no.
Se entiende que cualquier resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo descrito en la presente descripción también puede ser un grupo alifático, un grupo alicíclico o un grupo heterocíclico. Un “grupo alifático” es un resto no aromático que puede contener cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno u otros átomos, y contiene opcionalmente una o más unidades de insaturación, por ejemplo, dobles y/o triples enlaces. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica y preferentemente contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de carbono, más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de los grupos de hidrocarburos alifáticos, los grupos alifáticos incluyen, por ejemplo, polialcoxialquilos, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Dichos grupos alifáticos pueden sustituirse adicionalmente. Se entiende que los grupos alifáticos pueden usarse en lugar de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno descritos en la presente descripción.
El término "alicíclico", como se usa en la presente, denota un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo y biciclo[2.2.2]octilo. Dichos grupos alicíclicos pueden sustituirse adicionalmente.
Como se usa en la presente, el término “alcoxi” empleado solo o en combinación con otros términos se refiere, a menos que se indique de cualquier otra manera, a un grupo alquilo que tiene el número designado de átomos de carbono conectados al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi (isopropoxi) y los homólogos e isómeros superiores. Los alcoxi preferidos son (C1-C3) alcoxi.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se definieron anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define para arilo.
Los términos “heterocíclico” o “heterocicloalquilo” pueden usarse indistintamente y se refieren a un anillo no aromático o un sistema espiro, en puente o fusionado a un grupo b i- o tricíclico, donde (i) cada sistema de anillos contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) cada sistema de anillos puede estar saturado o insaturado (iii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iv) el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternario, (v) cualquiera de los anillos anteriores pueden fusionarse a un anillo aromático, y (vi) los átomos restantes del anillo son átomos de carbono que pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos u opcionalmente sustituidos con doble enlace olefínico, imínico u oxímico exocíclico. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, 1,3-dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, 2-azabiciclo[2.2.1]-heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 5-azaespiro[2.5]octilo, 1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonanilo, 7-oxooxepan-4-ilo, y tetrahidrofurilo. Los grupos heteroarilo o heterocíclicos pueden unirse a C o a N (donde sea posible).
Se entiende que cualquier porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclico y cicloalquenilo descrita en la presente descripción también puede ser un grupo alifático o un grupo alicíclico.
Resultará evidente que, en diversas realizaciones de la invención, el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilo sustituidos o no están destinados a ser monovalentes o divalentes. Por lo tanto, los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, cicloalquinileno, arilalquileno, heteroarilalquileno y heterocicloalquileno deben incluirse en las definiciones anteriores, y son aplicables para proporcionar las Fórmulas en la presente descripción con la valencia adecuada.
Los términos “halógeno” o “halo”, como se usan en la presente, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término “opcionalmente sustituido”, como se usa en la presente, se refiere a que el grupo referenciado puede estar sustituido o no. En una realización, el grupo referenciado se sustituye opcionalmente con cero sustituyentes, es decir, el grupo referenciado no se sustituye. En otra realización, el grupo referenciado se sustituye opcionalmente con uno o más grupos adicionales individualmente y se selecciona independientemente de los grupos descritos en la presente descripción.
El término “hidrógeno” incluye hidrógeno y deuterio. Además, la mención de un átomo incluye otros isótopos de ese átomo siempre que el compuesto resultante sea aceptable farmacéuticamente.
En determinadas realizaciones, los compuestos de cada fórmula en la presente descripción se definen para incluir compuestos marcados isotópicamente. Un “compuesto marcado isotópicamente” es un compuesto en el que al menos una posición atómica está enriquecida en un isótopo específico del elemento designado a un nivel que es significativamente mayor que la abundancia natural de ese isótopo. Por ejemplo, una o más posiciones de átomos de hidrógeno en un compuesto pueden estar enriquecidas con deuterio a un nivel que es significativamente mayor que la abundancia natural de deuterio, por ejemplo, enriquecimiento a un nivel de al menos 1 %, preferentemente al menos 20 % o al menos 50 %. Un compuesto deuterado de este tipo puede, por ejemplo, metabolizarse más lentamente que su análogo no deuterado, y por lo tanto muestra una vida media más larga cuando se administra a un sujeto. Dichos compuestos pueden sintetizarse mediante el uso de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante el empleo de materiales de partida deuterados. A menos que se indique lo contrario, los compuestos marcados isotópicamente son aceptables farmacéuticamente.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto dan lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-, o como (D)- o (L)- para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos estos isómeros posibles, así como también sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticos pueden prepararse a partir de sus respectivos precursores ópticamente activos mediante los procedimientos descritos anteriormente, o mediante la resolución de las mezclas racémicas. La resolución puede llevarse a cabo en presencia de un agente de resolución, por cromatografía o por cristalización repetida o por alguna combinación de estas técnicas que son conocidas para los expertos en la técnica. Otros detalles relacionados con las resoluciones pueden encontrarse en Jacques, y otros, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Cuando los compuestos descritos en la presente descripción contienen dobles enlaces olefínicos, otra insaturación, u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de cualquier otra manera, está destinado que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricosEyZo isómeros cis y trans. Igualmente, se pretende que se incluyan además todas las formas tautoméricas. Los tautómeros pueden ser cíclicos o acíclicos. La configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparece en la presente descripción se selecciona solo por conveniencia y no está destinada a designar una configuración particular a menos que el texto así lo indique; por lo tanto, un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-heteroátomo representado arbitrariamente en la presente descripción comotranspuede sercis, trans,o una mezcla de los dos en cualquier proporción.
El término “sujeto”, como se usa en la presente, se refiere a un mamífero. Un sujeto se refiere, además, por ejemplo, a perros, gatos, caballos, ganado, cerdos, conejillos de India, y similares. Preferentemente, el sujeto es un humano. Cuando el sujeto es un ser humano, el sujeto puede ser referido en la presente descripción como un paciente.
Como se usa en la presente, el término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a las sales de los compuestos formados por los procesos de la presente invención que están dentro del alcance del buen juicio médico, y son adecuadas para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin exceso de toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y se corresponden con una relación beneficio /riesgo razonable. Las sales aceptables farmacéuticamente se conocen bien en la técnica.
Berge, y otros describen sales aceptables farmacéuticamente en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 19 (1977). Las sales pueden prepararsein situdurante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de la invención, o separadamente mediante la reacción de la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, las sales por adición de ácido no tóxicas, por ejemplo, sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos usados en la técnica tal como el intercambio iónico. Otras sales aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales aceptables farmacéuticamente incluyen, cuando es adecuado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina formados mediante el uso de contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y aril sulfonato.
Como se usa en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se hidrolizanin vivoe incluyen los que se metabolizan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal del mismo Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos aceptables farmacéuticamente, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada resto alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de ésteres particulares incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos C1-C 6-alcanoicos, tal como ésteres de acetato, propionato, butirato y pivalato.
El término “grupo activante de hidroxilo”, como se usa en la presente, se refiere a un resto químico lábil que se conoce en la técnica por activar un grupo hidroxilo de manera que salga durante los procedimientos de síntesis tal como en una reacción de sustitución o de eliminación. Ejemplos de un grupo activante de hidroxilo incluyen, pero no se limitan a, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato y similares.
El término “hidroxilo activado”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidroxilo activado con un grupo activante de hidroxilo, como se definió anteriormente, que incluye grupos mesilato, tosilato, triflato, p -nitrobenzoato, fosfonato, por ejemplo.
El término “grupo protector de hidroxilo” como se usa en la presente, se refiere a un resto químico lábil que se conoce en la técnica por proteger un grupo hidroxilo contra reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis el grupo protector de hidroxilo como se describió en la presente descripción puede eliminarse selectivamente. Los grupos protectores de hidroxilo como se conocen en la técnica se describen generalmente en T.H. Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo incluyen benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, terc-butoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoilo, metilo, t—butilo, 2,2,2—tricloroetilo, 2—trimetilsilil etilo, alilo, bencilo, trifenil— metil (tritilo), metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2—(trimetilsilil)—etoximetilo, metanosulfonilo, trimetilsililo, triisopropilsililo y similares.
El término "hidroxilo protegido", como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo, como se definió anteriormente, lo que incluye grupos benzoilo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo.
El término “grupo hidroxilo profármaco”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo modulador que se conoce en la técnica por cambiar las propiedades fisicoquímicas, y por tanto las propiedades biológicas de un fármaco original de una manera transitoria mediante el cubrimiento o enmascaramiento del grupo hidroxilo. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis, el grupo hidroxilo profármaco como se describió en la presente descripción debe ser capaz de revertir al grupo hidroxiloin vivo.Los grupos hidroxilo profármacos como se conocen en la técnica se describen generalmente en Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; volumen 53), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1992) y en “Prodrugs of Alcohols and Phenols” por S. S. Dhareshwar y V. J. Stella, en Prodrugs Challenges and Rewards Parte-2, (Biotechnology:Pharmaceutical Aspects), editado por V. J. Stella, y otros, Springer y AAPSPress, 2007, pp 31-99.
El término "amino", como se usa en la presente, se refiere al grupo -N H 2.
El término "amino sustituido" como se usa en la presente, se refiere al grupo -NRR donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, siempre y cuando ambos grupos R no sean hidrógeno o un grupo -Y-Z, en el que, Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo.
El término “grupo protector de amino”, como se usa en la presente, se refiere a un resto químico lábil que se conoce en la técnica por proteger un grupo amino contra reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis el grupo protector de amino como se describió en la presente descripción puede eliminarse selectivamente. Los grupos protectores de amino como se conocen en la técnica se describen generalmente en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede desplazarse por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleofílica. A manera de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen grupos cloro, bromo y yodo; grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
Como se usa en la presente, el término "éster aceptable farmacéuticamente" se refiere a ésteres formados por los procesos de la presente invención que se hidrolizanin vivoe incluyen los que se metabolizan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal de los mismos. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos aceptables farmacéuticamente, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada resto alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de ésteres particulares incluyen, pero no se limitan a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
La frase "profármacos aceptables farmacéuticamente" como se usa en la presente se refiere a aquellos profármacos de los compuestos formados por los procesos de la presente invención que están, dentro del alcance del criterio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin exceso de toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación beneficio /riesgo razonable, y efectivo para su uso deseado, así como también las formas zwitteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la presente invención "Profármaco", como se usa en la presente, significa un compuesto, que es convertiblein vivopor medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) para proporcionar cualquier compuesto delineado por las fórmulas de la presente invención. Se conocen varias formas de profármacos en la técnica, por ejemplo, como se describe en Bundgaard, (edición), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, y otros (edición), Methods in Enzymology, Volumen 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, y otros, (edición). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, y otros, Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38 (1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 et seq. (1988); Higuchi y Stella (ediciones) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); y Bernard Testa y Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,” John Wiley y Sons, Ltd. (2002).
El término "tratar", como se usa en la presente descripción, significa aliviar, disminuir, reducir, eliminar, modular, o mejorar, es decir, causar la regresión del estado o condición de la enfermedad. El tratamiento puede incluir, además, inhibir, es decir, detener el desarrollo, de un estado o condición de enfermedad existente, y aliviar o mejorar, es decir, provocar la regresión de un estado o condición de enfermedad existente, por ejemplo, cuando el estado o condición de enfermedad ya puede estar presente.
El término "prevenir", como se usa en la presente, significa, detener completamente o casi por completo el estado o condición de una enfermedad, de que ocurra en un paciente o sujeto, especialmente cuando el paciente o sujeto está predispuesto a eso o en riesgo de contraer un estado o condición patológica.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma hidratada o no hidratada (anhidra) o como solvatos con otras moléculas de solvente. Ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
"Solvatos" significa formas de adición de solventes que contienen cantidades ya sean estequiométricas o no estequiométricas del solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a parar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, para formar así un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcohólate. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H2O, tal combinación puede formar uno o más hidratos.
Como se usa en la presente, el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro pero que difiere ligeramente en su composición (como en la sustitución de un átomo por un átomo de un elemento diferente o en presencia de un grupo funcional particular, o la sustitución de un grupo funcional por otro grupo funcional). Por lo tanto, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en función y apariencia al compuesto de referencia.
El término "solvente aprótico," como se usa en la presente, se refiere a un solvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, que no actúa como un donante de protones. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos heterocíclicos, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y A/—metilpirrolidinona, y éteres tales como éter dietílico, éter bis— metoximetílico. Dichos solventes se conocen bien para los expertos en la técnica, y solventes individuales o mezclas de los mismos pueden preferirse para compuestos y condiciones de reacción específicos, en dependencia de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Otros análisis de los solventes apróticos pueden encontrarse en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ta edición, editado por John A. Riddick y otros, Volumen II, en the Techniques ofChemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
El término “solvente orgánico protogénico” o “solvente prótico”, como se usa en la presente, se refiere a un solvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y similares. Dichos solventes se conocen bien para los expertos en la técnica, y solventes individuales o mezclas de los mismos pueden preferirse para compuestos y condiciones de reacción específicos, en dependencia de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Otros análisis de solventes protogénicos pueden encontrarse en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ta edición, editado por John A. Riddick y otros, Volumen II, en the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Las combinaciones de sustituyeles y variables previstas por esta invención son solo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término “estable”, como se usa en la presente, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir su producción y que mantiene la integridad del compuesto por un periodo de tiempo suficiente para ser útil para los propósitos detallados en la presente descripción (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
Los compuestos sintetizados pueden separarse de una mezcla de reacción y purificarse adicionalmente por un método tal como cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta presión, o recristalización. Adicionalmente, las etapas diversas de síntesis pueden realizarse en una secuencia u orden alternos para producir los compuestos deseados. Además, los solventes, temperaturas, duraciones de reacción, etc., delineados en la presente descripción son solo para fines de ilustración y la variación de las condiciones de reacción puede producir los productos de isoxazol deseados de la presente invención. Las transformaciones químicas de síntesis y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos descritos en la presente descripción incluyen, por ejemplo, aquellas tales como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2da. Edición, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, edición, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Los compuestos de esta invención pueden modificarse mediante la unión de varios grupos funcionales a través de procesos de síntesis descritos en la presente descripción para aumentar propiedades biológicas selectivas. Dichas modificaciones incluyen aquellas que aumentan la penetración a un sistema biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumento de la disponibilidad oral, aumento de la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alterar el metabolismo y alterar la velocidad de excreción.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un agente de relleno, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación de cualquier tipo, no tóxico, inerte, sólido, semisólido o líquido. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tamponantes de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como el laurilsulfato de sodio y el estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presente en la composición, de acuerdo con el juicio del Formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como por polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, o como un aerosol oral o nasal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante aerosol de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un depósito implantado, preferentemente, mediante administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo convencional no tóxico aceptable farmacéuticamente. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral como se usa en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires aceptables farmacéuticamente. En adición a los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes que se usan comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, los aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir, además, adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida mediante el uso de agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, los aceites fijados, estériles se emplean convencionalmente como solventes o medios de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite fijado blando lo que incluye mono- o diglicéridos de síntesis. En adición, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, frecuentemente es conveniente ralentizar la absorción del fármaco a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. Por tanto, la velocidad de absorción del fármaco depende de su velocidad de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, una absorción retardada de una forma farmacéutica administrada parenteralmente se logra mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se crean mediante la formación de matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicolida. En dependencia de la relación del fármaco respecto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito se preparan también mediante la retención del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que pueden prepararse mediante la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como la manteca de cacao, polietilenglicol o una cera supositorio que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura del cuerpo y por lo tanto se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte aceptable farmacéuticamente, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o: a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tal como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma de dosificación puede comprender, además, agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse, además, como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas suaves y duras mediante el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos que se conocen bien en la técnica de formulación farmacéutica. En esas formas de dosificación sólida el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Esas formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricante para comprimidos y otros auxiliares para comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponantes. Estos pueden contener opcionalmente agentes opacantes y también pueden ser de una composición que ellos liberan el o los ingredientes activos solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador aceptable farmacéuticamente y cualquier conservante o tampón necesario como pueda requerirse. La formulación oftálmica, gotas para los oídos, pomadas oculares, polvos y soluciones también se consideran dentro del alcance de esta invención.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, en adición a un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, en adición a los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales tales como clorofluorohidrocarbonos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden obtenerse al disolver o dispensar el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorción pueden usarse, además, para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse al proporcionar una membrana que controla la velocidad o mediante la dispersión del compuesto en una matriz polimérica o gel.
A menos que se defina de cualquier otra manera, a todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción se les otorga el significado comúnmente conocido por los expertos en la técnica. Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patente publicadas, y otras referencias mencionadas en la presente descripción se incorporan en la presente descripción en su totalidad como referencia.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se usaron en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son:
BOP-Cl para el cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico;
CDI para carbonildiimidazol;
DBU para 1,8-diazabicicloundec-7-eno;
DCC para N,N'-d¡c¡clohex¡lcarbod¡¡m¡da;
DCM para d¡clorometano;
DIPEA para N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na;
DMAP para N,N-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na;
DME para 1,2-d¡metox¡etano;
DMF para N,N-d¡met¡l formam¡da;
DMPU para 1,3-d¡met¡l-3,4,5,6-tetrah¡dro-2 (1H)-p¡r¡m¡d¡nona;
EDC para h¡drocloruro de 1-(3-d¡et¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da;
Et3N para tr¡et¡lam¡na;
EtOAc para acetato de et¡lo;
HATU para el 1-[b¡s(d¡met¡lam¡no)met¡len]-1H-1,2,3-tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n¡o 3-óx¡do hexafluorofosfato;
HCl para ác¡do clorhídr¡co;
mCPBA para ác¡do metacloro perox¡benzo¡co;
NMO para N-met¡lmorfol¡na-N-óx¡do;
PE para éter de petróleo
PhMe para tolueno;
PyAOP para 7-azabenzotr¡azol-1-¡lox¡)tr¡p¡rrol¡d¡nofosfon¡o hexafluorofosfato;
PyBOP para benzotr¡azol-1-¡l-ox¡tr¡p¡rrol¡d¡nofosfon¡o hexafluorofosfato;
THF para tetrah¡drofurano.
Métodos de síntes¡s
Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón y procesos d¡vulgados se entenderán mejor en relac¡ón con los s¡gu¡entes esquemas de síntes¡s que ¡lustran los métodos med¡ante los cuales pueden prepararse los compuestos de la ¡nvenc¡ón, y que se presentan solo como ¡lustrac¡ón y no l¡m¡tan el alcance de la ¡nvenc¡ón. Como se muestra en el Esquema 1, el compuesto éster de fórmula (S-4), en donde R4, X, y
se han def¡n¡do prev¡amente, pueden prepararse en cond¡c¡ones de acoplam¡ento de Suzuk¡-M¡yaura a part¡r del compuesto de fórmula (S-1) y los correspondentes ésteres o ác¡dos borón¡cos; o del compuesto de fórmula (S-2) con los correspondentes haluros. Alternat¡vamente, el compuesto de fórmula (S-3), que puede prepararse med¡ante las cond¡c¡ones de acoplam¡ento de Suzuk¡-M¡yaura, puede convert¡rse en un compuesto éster de fórmula (S-4) por la ¡nserc¡ón de CO catal¡zada con Pd en alcoholes. La h¡dról¡s¡s del compuesto de fórmula (S-4) bajo cond¡c¡ones bás¡cas proporc¡ona el compuesto ác¡do carboxíl¡co de fórmula (S-5).
Esquema 1
Como se muestra en el Esquema 2, el tratamiento del compuesto ácido carboxílico de fórmula (S-5) y el compuesto amina de fórmula (S-6) en un solvente aprótico con un reactivo de acoplamiento adecuado en presencia de una base orgánica forma el compuesto amida de Fórmula (I ),en donde
R4, X,
y
se han definido previamente. El reactivo de acoplamiento adecuado puede ser, tal como, pero no limitado a, BOP-Cl, CDI,<d>C<c>, EDC, HATU, PyAOP o PyBOP. La base orgánica puede ser, tal como, pero no limitada a, Et3N, DIPEA, piridina o N-metil morfolina. El solvente aprótico puede ser, tal como, pero sin limitarse a, THF, DCM y DMF. La temperatura de reacción es de -20oC a 80oC.
Esquema 2
Como se muestra en el Esquema 3, el compuesto ácido carboxílico de fórmula (S-5) puede convertirse primero en el compuesto cloruro de acilo de fórmula (S-7), mediante el uso de, pero sin limitarse a, cloruro de oxalilo o reactivo de Ghosez. El tratamiento del cloruro de acilo (S-7) con el compuesto amina de fórmula (S-6) en presencia de una base orgánica, tal como piridina, proporciona el compuesto de fórmula (I), en donde
R4, X,
y
se han definido previamente.
Esquema 3.
Como se muestra en el Esquema 4, el compuesto amida de fórmula (I), en donde
R4, X, y
se han definido previamente, también pueden prepararse a partir de un compuesto éster de fórmula (S-4) y un compuesto amina de fórmula (S-6) en condiciones de intercambio éster-amida. Estas condiciones incluyen, pero no se limitan a, Cs2CO3 o K2CO3 en DMF a temperatura elevada; o AlMe3 en DCM a temperatura ambiente o elevada.
Esquema 4
Ejemplos
Ejemplo 1
A una solución de 4-hidroxipiridin-2-carboxilato de etilo (200 mg, 1.20 mmol) en DCM (5 mL) a 0 °C se le añadió trietilamina (242.1 mg, 2.39 mmol) y Tf2O (506.3 mg, 1.79 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora, y se concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc al 0 a 20 % en PE proporcionó el compuesto 1-a (170 mg, 47.49 %) como un aceite amarillo.
Etapa 1-2
Una mezcla del compuesto 1-a (150 mg, 0.50 mmol), 1 -ciclopropil-4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (234.7 mg, 1.00 mmol), Pd(PPh3)4(57.9 mg, 0.05 mmol) y K2CO3 (138.6 mg, 1.00 mmol) en dioxano (5 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h. El solvente se eliminó al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice con EtOAc en PE (0 a 50 %) proporcionó el compuesto 1-b (60 mg, 46.52 %) como un aceite amarillo.
Etapa 1-3
Una mezcla del compuesto 1-b (60 mg, 0.23 mmol), compuesto 1-c (71.4 mg, 0.35 mmol) y Cs2CO3(152.0 mg, 0.47 mmol) en DMF se agitó a 120 °C durante 2 h. El solvente se eliminó al vacío. La purificación del residuo por columna C-18 con CH3CN en H2O (60 a 70 %) proporcionó el Ejemplo 1 (7.8 mg) como un sólido blanco.
[M+H]+, 416. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.61 (s, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 3H), 7.62 (dd,J =5.3, 1.6 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 1.76 (d,J =6.6 Hz, 6H), 1.23 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).
Ejemplo 2
Etapa 2-1
A 0 °C Tf2O (1.86 g, 6.60 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 4-hidroxi-5-metilpiridina-2-carboxilato de etilo (800 mg, 4.42 mmol) y Et3N (1.33 g, 13.20 mmol) en DCM (5 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc en PE (0 a 24 %) permitió el compuesto 2-a (550 mg, 39.8 %) como un aceite amarillo.
Etapa 2-2
Una mezcla del compuesto 2-a (550 mg, 1.76 mmol), 1 -ciclopropil-4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (822.1 mg, 3.51 mmol), Pd(PPh3)4 (202.9 mg, 0.18 mmol) y K2CO3 (485.3 mg, 3.51 mmol) en dioxano (10 mL) se agitó a 100 °C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con EtOAc en PE (0 a 35 %) para proporcionar el compuesto 2-b (400 mg, 83.97 %) como un aceite amarillo.
Etapa 2-3
Una mezcla del compuesto 2-b (80 mg, 0.29 mmol), compuesto 1-c (90.3 mg, 0.44 mmol) y Cs2CO3(192.1 mg, 0.59 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a 100 °C durante 1 h. El solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por columna C18 con CH3CN en H2O (50 a 70 %) para proporcionar el Ejemplo 2 (15.3 mg) como un sólido blanco. [M+H]+, 430; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.54 (s, 1H), 8.61 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.00 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 5.88 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.75 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
Ejemplo 3
Etapa 3-1
A una mezcla de 1 -ciclopropil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2.0 g, 8.55 mmol), 2-cloro-5 -fluoro-4-yodopiridina (2 g, 7.77 mmol) y K2CO3 (3.2 g, 23.31 mmol) en dioxano (10 mL) y H2Se añadió O (2 mL) Pd (dppf) Cl2 (568.5 mg, 0.78 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 80 °C por 3 h bajo nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con agua (10 mL *2) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (5:1) para proporcionar el compuesto 3-a (1.3 g, 70.41 %)como un sólido blanco.
Etapa 3-2
En un autoclave de 50 mL, una solución del compuesto 3-a (1.2 g, 5.0 mmol), Pd(dppf)Ch (385 mg, 0.5 mmol) y Et3N (1.52 g, 15 mmol) en BuOH (20 mL) se saturó con c O y se agitó bajo 10 atm de CO a 70 oC durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (3:1) para proporcionar el compuesto 3-b (1.2 g, 78.35 %) como un aceite amarillo.
Etapa 3-3
Se trató una solución del compuesto 3-b (600 mg, 1.98 mmol) en acetonitrilo (5 mL) con HCl 1N (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 14 h bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida inversa con 0 a 30 % de MeCN en agua para proporcionar el compuesto 3-c (420 mg, 85.79 %) como un sólido blanco.
Etapa 3-4
A una solución del compuesto 3-c (250 mg, 1.01 mmol), HATU (499.8 mg, 1.31 mmol) y DIPEA (392.1 mg, 3.03 mmol) en DMF (5 mL) se le añadió el compuesto 1-c (227.2 mg, 1.11 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h bajo atmósfera de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con MeCN al 40 a 70 % en agua para proporcionar el Ejemplo 3 (150 mg, 34.22 %) como un sólido blanquecino. [M+H]+, 434; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.39 (s, 1H), 8.60 (dd,J =8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.53-8.51 (m, 2H), 8.12 -8.09 (m, 3H), 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 1.76 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.12 (m, 2H).
Ejemplo 4
Etapa 4-1
Se añadió DBU (0.2 mL) a una solución del Ejemplo 3 (30 mg, 0.07 mmol) en pirrolidina (1 mL). La mezcla resultante se agitó a 80 oC durante 4 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con MeCN al 40 a 70 % en agua para producir el Ejemplo 4 (17.9 mg, 53.37 %) como un sólido blanco. [M+H]+, 434; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.39 (s, 1H), 8.60 (dd,J =8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 - 8.06 (m, 2H), 7.97 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.75 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.12 (m, 2H).
Ejemplo 5
El Ejemplo 5 se preparó siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo 4. [M+H]+, 499; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.47 (s, 1H), 8.61 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d,J=7.4 Hz, 1H), 7.99 (t,J=8.0 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 1.76 - 1.70 (m, 10H), 1.70 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).
Ejemplo 6
El Ejemplo 6 se preparó siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo 4. [M+H]+, 501; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.45 (s, 1H), 8.60 (dd,J =8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 2H), 8.09 (dd,J =7.7, 1.0 Hz, 1H), 8.00 (t,J =8.3 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.11 (t,J= 4.4 Hz, 4H), 1.75 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).
Ejemplo 7
El Ejemplo 7 se preparó siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo 4. [M+H]+, 501; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.45 (s, 1H), 8.59 (dd,J =8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (dd,J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (t,J =8.0 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.19 (t,J =4.4 Hz, 4H), 2.71 (t,J =4.4 Hz, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.75 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).
Ejemplo 8
Etapa 8-1
A una solución de compuesto 3-c (150 mg, 0.61 mmol), HATU (348 mg, 0.91 mmol) y DIPEA (239 mg, 1.87 mmol) en DMF (5 mL) se añadió el compuesto 8-a (141 mg, 0.67 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a ta por 2 h y se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con MeCN al 50 a 80 % en agua para producir el Ejemplo 8 (130 mg, 48.8 %) como un sólido blanco.
[M+H]+ 440; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.58 (s, 1H), 8.51 -8.50 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 1.74 (d,J =6.7 Hz, 6H), 1.25 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
Ejemplo 9
El Ejemplo 9 se preparó siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 4-1. [M+H]+ 491; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 -7.67 (m, 2H), 5.91 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.20 (t,J =6.4 Hz, 4H), 1.95 (t,J =6.4 Hz, 4H), 1.74 (d,J =6.7 Hz, 6H), 1.25(m, 2H), 1.12 (m, 2H).
Ejemplo 10
El Ejemplo 10 se preparó siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 4-1. [M+H]+ 507; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17 -8.15 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 3.88 (t,J =4.4 Hz, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.11 (t,J =4.4 Hz, 4H), 1.74 (d,J =6.6 Hz, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 11
El Ejemplo 11 se preparó siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 4-1. [M+H]+ 505; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 3H), 5.89 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.02 (t,J =5.2 Hz, 4H), 1.74 - 1.63 (m, 12H), 1.25 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
Ejemplo 12
El Ejemplo 12 se preparó siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 4-1. [M+H]+ 520; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1 H),8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.22 (t,J =4.9 Hz, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.74 (d,J =6.7 Hz, 6H), 1.25 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
Ejemplo 13
Etapa 13-1
Una mezcla de 4-doro-5-metilpiridin-2-carboxilato de metilo (200 mg, 1.08 mmol), 1 -ciclopropil-4-.(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (302.7 mg, 1.29 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Ch(88.0 mg, 0.11 mmol) y K2CO3 (446.8 mg, 3.23 mmol) en dioxano (4 mL) y agua (1 mL) se agitó a 80 °C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con MeCN al 40 a 70 % en H2O para producir el compuesto 13-a (60 mg, 21.64 %) como un sólido amarillo.
Etapa 13-2
A una mezcla agitada del compuesto 13-a (60 mg, 0.23 mmol) en MeOH (2 mL) y H2O se añadió O (1 mL), NaOH (18.7 mg, 0.47 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 50 °C, se enfrió ata, se acidificó a pH 3 con HCl (ac.) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 10 a 50 % de MeCN /H2O para proporcionar el compuesto 13-b (40 mg, 70.51 %) como un sólido blanco.
Etapa 13-3
A una solución del compuesto 13-b (40 mg, 0.16 mmol), HATU (91 mg, 0.24 mmol) y DIPEA(62 mg, 0.48 mmol) en DMF (2 mL) se añadió el compuesto 13-c (52 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 10 a 80 % de MeCN /H2O para proporcionar el compuesto 13-d (30 mg, 37.4 %) como un sólido blanco.
Etapa 13-4
A una solución del compuesto 13-d (30 mg, 0.06 mmol) en MeOH (2 mL) se añadió K2CO3 (42 mg, 0.3 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 10 a 60 % de MeCN /H2O para proporcionar el Ejemplo 13 (30 mg) como un sólido blanco. [M+H]+446; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (dd,J =8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (dd,J =8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.00 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 5.91 (m, 1H), 4.19 (d,J= 5.6 Hz, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.74 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
Ejemplo 14
Etapa 14-1
Una mezcla de 2-cloro-4-yodo-5- (trifluorometil)piridina (1 g, 3.25 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (990 mg, 4.23 mmol), Pd(dppf)Ch (375 mg, 0.3 mmol) y carbonato de potasio (1.35 g, 9.75 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (5 mL) y H2Se agitó O (5 mL) a 100 oC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por Prep-HPLC con 0 a 100 % de MeCN /H2O para producir el compuesto 14-a (750 mg, 80 %) como un sólido amarillo.
Etapa 14-2
En un autoclave de 50 mL, una solución del compuesto 14-a (750 mg, 2.61 mmol), Pd(dppf)Ch (425 mg, 0.52 mmol) y TEA (957 mg, 7.83 mmol) en BuOH (10 mL) se agitó bajo 10 atm de CO a 70 oC durante la noche. La mezcla de reacción se concentróal vacío.La purificación del residuo por Prep-HPLC con 0 a 100 % de MeCN /H2O proporcionó el compuesto 14-b (660 mg, 72 %) como un sólido amarillo.
Etapa 14-3
En un autoclave de 50 ml, se añadió HCl 1 N acuoso (5 mL) a una solución del compuesto 14-b (660 mg, 1.87 mmol) en MeCN (10 mL). La solución resultante se agitó a 100 oC durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por Prep-HPLC con 0 a 40 % de MeCN /H2O para proporcionar el compuesto 14-c (420 mg, 76 %) como un sólido blanco.
Etapa 14-4
A una solución del compuesto 14-c (30 mg, 0.10 mmol), HATU (58 mg, 0.15 mmol) y 4-metilmorfolina (33 mg, 0.30 mmol) en DMF (2 mL) se añadió el compuesto 1-c (24.8 mg, 0.12 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se purificó por Prep-HPLC con 0 a 80 % de MeCN /H2O para proporcionar el Ejemplo 14 (16.5 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 484; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.48 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.60 (d,J =8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (dd,J =8.4, 1.0Hz, 1H), 8.04 (t,J =8.4 Hz, 1H), 7.89 (d,J=13.1 Hz, 2H), 5.86 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 1.76 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.25 m, 2H), 1.16 (m, 2H).
Ejemplo 15
El Ejemplo 17 se preparó a partir del compuesto 13-b y el compuesto 17-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 14-4. [M+H]+ 430; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.55 (s, 1H), 8.60 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.68 (d,J =7.8 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.53 (d,J= 6.9 Hz, 6H), 1.25 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 18
Etapa 18-1
Una mezcla de compuesto 18-a (US 2017/0121308) (100 mg, 0.45 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol (211 mg, 0.90 mmol), Pd(PPh3)4 (104 mg, 0.09 mmol) y K2CO3(187 mg, 1.35 mmol) en dioxano (5 mL) se agitó a 100 °C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante una columna de fase inversa con 0 a 65 % de MeCN /H2O para producir el compuesto 18-b (95 mg, 71.8 %) como un sólido amarillo.
Etapa 18-2
A un tubo de sellado de 8 mL se le añadió el compuesto 18-b (30 mg, 0.10 mmol), el compuesto 1-c (43.0 mg, 0.20 mmol), Cs2CO3(100 mg, 0.31 mmol) y DMF (5 mL). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno y se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 0 a 65 % de MeCN /H2O para proporcionar el Ejemplo 18 (8 mg) como un sólido blanquecino. [M+H]+ 466; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.54 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.61 (dd,J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (dd,J =8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (t,J =8.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 6.84 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 1.77 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.19 (m, 2H).
Ejemplo 19
El Ejemplo 19 se preparó a partir del compuesto 18-b y el compuesto 8-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 18-2. [M+H]+ 472; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (d,J =17.1 Hz, 2H), 6.84 (t,J =54.0 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 1.75 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
Ejemplo 20
Etapa 20-1
Una mezcla de 4-doro-5-metilpiridin-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1.62 mmol), 1 -terc-butM-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (606.5 mg, 2.42 mmol), Pd(PPh3)4 (373.5 mg, 0.32 mmol), K2CO3 (670.1 mg, 4.85 mmol) en dioxano (5 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 0 a 40 % de MeCN /H2O para producir el compuesto 20-a (140 mg, 31.69%) como un aceite amarillo.
Etapa 20-2
El Ejemplo 20 se preparó a partir del compuesto 20-a y el compuesto 1-c siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa-18-2. [M+H]+ 446; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.57 (s, 1H), 8.62 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d,J =7.5 Hz, 1H), 8.01 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 5.89 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.76 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 1.70 (s, 9H).
Ejemplo 21(no de la invención)
El Ejemplo 21 se preparó a partir del compuesto 20-a y 17-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 18-2. [M+H]+ 446; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.58 (s, 1H), 8.61 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),7.69 (d,J =7.7 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.71 (s, 9 H), 1.54 (d,J= 6.9 Hz, 6H).
Ejemplo 22
El Ejemplo 22 se preparó a partir del compuesto 20-a y el compuesto 22-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 18-2. [M+H]+ 462; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d,J=8.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.19 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.74 (d,J= 7.6 Hz, 3H), 1.69 (s, 9H).
Ejemplo 23
Etapa 23-1
Una mezcla de 5-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1.08 mmol), 4-bromo-1-(propan-2-il)-1H-imidazol (307.0 mg, 1.62 mmol), Pd(PPh3)4 (250.2 mg, 0.22 mmol), K2CO3 (448.8 mg, 3.25 mmol) en dioxano (5 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 0 a 37 % de MeCN /H 2O para producir el compuesto 23-a (180 mg, 64.12 %) en forma de aceite amarillo.
Etapa 23-2
El Ejemplo 23 se preparó a partir del compuesto 23-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 18-2. [M+H]+ 432; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 6 10.57 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.99 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.75 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 1.60 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 24(no de la invención)
El Ejemplo 24 se preparó a partir del compuesto 23-a y el compuesto 17-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 18-2. [M+H]+ 432; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.58 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J =1.3 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.61 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.53 (d,J= 6.9 Hz, 6H).
Ejemplo 25
El Ejemplo 25 se preparó a partir del compuesto 23-a y el compuesto 22-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 18-2. [M+H]+ 448; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.61 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (d,J=8.3 Hz, 1H), 8.12 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 8.00 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.74 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 1.62 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 26
El Ejemplo 26 se preparó siguiendo un protocolo similar al que se muestra en el Ejemplo 20. [M+H]+ 432; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.55 (s, 1H), 8.62 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.01 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.76 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 1.62 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 27(no de la invención)
El Ejemplo 27 se preparó siguiendo un protocolo similar al que se muestra en el Ejemplo 21. [M+H]+ 432; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.63 (s, 1H), 8.60 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d,J =7.8 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.63 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.54 (d,J= 6.9 Hz, 6H).
Ejemplo 28
El Ejemplo 28 se preparó siguiendo un protocolo similar al que se muestra en el Ejemplo 22. [M+H]+ 448; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.69 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (d,J =8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d,J =7.1 Hz, 1H), 8.02 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.74 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 1.63 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 29
Etapa 29-1
A una solución del compuesto 22-a (60.1 mg, 0.27 mmol) en DCM (5 mL) a 0 °C se le añadió Me3Al en tolueno (0.4 ml, 0.568 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hora y se añadió una solución del compuesto 18-b (80 mg, 0.27 mmol) en DCM (1 mL). La mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 16 h, se diluyó con DCM y se lavó con sal de Rochelles y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC con 35 a 60 % de MeCN /H2O para proporcionar el Ejemplo 29 (11.8 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 482; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.57 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 2H), 8.17 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.05 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1 H), 7.85 (s, 1H), 6.84 (t,J =53.2 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.27 -4.17 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 1.75 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
Ejemplo 30
Etapa 30-1
Una mezcla de metil 5-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato (300 mg, 1.08 mmol), 4-bromo-1-(trifluorometil )-1H-pirazol (256 mg, 1.19 mmol), Pd(PPh3)4(104 mg, 0.1 mmol) y K2CO3(447 mg, 3.24 mmol) en dioxano (10 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 0 a 60 % de CH3CN en agua para producir el compuesto 30-a (175 mg, 56.7 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 30-2
El Ejemplo 30 se preparó a partir del compuesto 30-a y el compuesto 1-c siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 29-1. [M+1]+458; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.50 (s, 1H), 8.62 - 8.60 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 -8.06 (m, 2H), 8.01 (t,J =8.0 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.76 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 31(no de la invención)
El Ejemplo 31 se preparó a partir del compuesto 30-a y el compuesto 17-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 29-1. [M+1]+458; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.51 (s, 1H), 8.61 - 8.59 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.53 (d,J= 6.9 Hz, 7H).
Ejemplo 32
El Ejemplo 32 se preparó a partir del compuesto 30-a y el compuesto 22-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 29-1. [M+1]+474; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.53 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 2H), 8.02 (t,J =8.0 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.74 (d,J= 6.8 Hz, 3H).
Ejemplo 33
Etapa 33-1
Una mezcla de 5-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-carboxilato de metilo (250 mg, 0.90 mmol), 3-bromo-1-(propan-2-il)-1H-pirazol (341.1 mg, 1.80 mmol), Pd(PPh3)4 (208.5 mg, 0.18 mmol) y K2CO3 (374.0 mg, 2.71 mmol) en dioxano (5 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 0 a 40 % de MeCN /H2O para producir el compuesto 33-a (200 mg, 85.50 %) como un aceite amarillo.
Etapa 33-2
El Ejemplo 33 se preparó a partir del compuesto 33-a y el compuesto 1-c siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 29-1. [M+H]+ 432. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.60 (s, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.00 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J =2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.92 (m,J= 6.7 Hz, 1H), 4.61 (m,J= 6.7 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.76 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 1.61 (d,J= 6.6 Hz, 6H).
Ejemplo 34(no de la invención)
El Ejemplo 34 se preparó a partir del compuesto 33-a y el compuesto 17-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 29-1. [M+H]+ 432. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.58 (s, 1H), 8.65 - 8.57 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J =2.3 Hz, 1H), 6.69 (d,J =2.3 Hz, 1H), 4.60 (m,J= 6.8 Hz, 1H), 4.00 (m,J= 6.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.61 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.54 (d,J= 6.9 Hz, 6H).
Ejemplo 35
El Ejemplo 35 se preparó a partir del compuesto 33-a y el compuesto 22-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 29-1. [M+H]+ 448. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.11 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.00 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J =2.3 Hz, 1H), 6.70 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 5.94 (m,J= 6.5 Hz, 1H), 4.60 (m,J= 6.7 Hz, 1H), 4.19 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.74 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 1.61 (d,J= 6.7 Hz, 6H)
Etapa 36-1
En un vial para microondas, una mezcla de 4-doro-5-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.54 mmol), 2-(tributilestannil) piridina (190 mg, 0.52 mmol) y P.(PPha)4 (49 mg, 0,04 mmol) en DMF (2 mL) se calentó en microondas a 160 °C durante 1 hora. Se eliminó el solventeal vacíoy el residuo se purificó por prep-HPLC con 0 a 90 % de MeCN /H2O para producir 60 mg (49 %) del compuesto 36-a.
Etapa 36-2
El Ejemplo 36 se preparó a partir del compuesto 36-a y el compuesto 1-c siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 18-2. [M+H]+401; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.55 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.67 -8.59 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.00 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd,J= 7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.77 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 37
Etapa 37-1
Una mezcla de 4-cloro-5-metilpiridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.54 mmol), ácido (piridin-3-il)borónico (100 mg, 0.80 mmol), Pd(PPh3)4 (62 mg, 0.05 mmol) y K2CO3 (224 mg, 1.62 mmol) en dioxano (5 mL) se agitó a 100 °C durante la noche. Se eliminó el solventeal vacíoy el residuo se purificó por prep-HPLC con 0 a 80 % de MeCN /H2O para proporcionar 60 mg (48.8 %) del compuesto 37-a como un sólido amarillo.
Etapa 37-2
El Ejemplo 37 se preparó a partir del compuesto 37-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 18-2. [M+H]+ 401; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.52 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H),8.61 (d,J =8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.01 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd,J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.77 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Etapa 38-1
Una mezcla de 4-doro-5-metilpiridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.54 mmol), ácido (piridin-4-il) borónico (100 mg, 0.80 mmol), Pd(PPh3)4 (62 mg, 0.05 mmol) y K2CO3 (223 mg, 1.62 mmol) en etilenglicol dimetil éter (5 mL) y H2se agitó O (1 mL) a 100 °C durante la noche. Se eliminó el solventeal vacíoy el residuo se purificó por prep-HPLC con 0 a 60 % de MeCN /H2O para proporcionar 70 mg (61 %) del compuesto 38-a como un sólido amarillo.
Etapa 38-2
Se añadió el compuesto 1-c (57 mg, 0.28 mmol) a una mezcla del compuesto 38-a (50 mg, 0.23 mmol), HATU (266 mg, 0.46 mmol) y 4-metilmorfolina (118 mg, 1.17 mmol) en DMF (2 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se purificó por prep-HPLC con 0-80 % MeCN / H2O para proporcionar 8.3 mg del Ejemplo 38 como un sólido blanco. [M+H]+ 401; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d)ó 10.51 (s, 1H), 8.80 (d,J =5.0 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.01 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.35 (d,J =5.2 Hz, 2H), 5.88 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.77 (d,J =6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 39
Etapa 39-1
Una mezcla de 4-cloro-5-metilpiridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.54 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,3-tiazol (242.6 mg, 1.08 mmol), Pd(PPh3)4 (124.5 mg, 0.11 mmol) y K2CO3 (223.4 mg, 1.62 mmol) en dioxano (5 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 0 a 33 % de MeCN / H.2O para producir el compuesto 39-a (40 mg, 29.90%) como un sólido amarillo.
Etapa 39-2
El Ejemplo 39 se preparó a partir del compuesto 39-a y el compuesto 1-c siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 18-2. [M+H]+ 421; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.49 (s, 1H), 8.61 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.76 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Etapa 40-1
Una mezcla de metil 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il piridin-2-carboxilato (100 mg, 0.36 mmol), 4-bromo- 2-metil-1,3-tiazol (128.5 mg, 0.72 mmol), Pd(PPh3)4 (83.4 mg, 0.07 mmol) y K2CO3 (149.6 mg, 1.08 mmol) en dioxano (5 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 0 a 36 % de MeCN /H2O para proporcionar el compuesto 40-a (80 mg, 89.29%) como un aceite marrón.
Etapa 40-2
El Ejemplo 40 se preparó a partir del compuesto 40-a y el compuesto 1-c siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 18-2. [M+H]+ 421; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.54 (s, 1H), 8.66 - 8.57 (m, 3H), 8.09 (d,J =7.5 Hz, 1H), 8.00 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.76 (d,J= 6.6 Hz, 6H).
Ejemplo 41
El compuesto 41-a se preparó siguiendo el mismo protocolo descrito en la etapa 37-1. El Ejemplo 41 se preparó a partir del compuesto 41-a y el compuesto 22-a siguiendo un protocolo similar al descrito en la etapa 29-1.
[M+H]+ 417. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.55 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.02 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.78 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.20 (d,J= 5.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.75 (d,J= 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 42
El compuesto 42-a se preparó siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 40-1. El Ejemplo 42 se preparó a partir del compuesto 42-a y 1-c siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 29-1. [M+H]+ 447. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.49 (s, 1H), 8.69 -8.60 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.02 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.76 (d,J =6.7 Hz, 6H), 1.28 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 1.21 (d,J= 8.1 Hz, 2H).
Ejemplo 43
El Ejemplo 43 se preparo a partir del compuesto 42-a y 22-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 29-1. [M+H]+ 463. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.53 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.02 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.19 (d,J =6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.16 (m, 4H).
Ejemplo 44
El compuesto 44-a se preparó siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 40-1. El Ejemplo 44 se preparó a partir del compuesto 44-a y 1-c siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 29-1. [M+H]+ 446. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.52 (s, 1H), 8.62 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.00 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J =3.7 Hz, 1H), 6.87 (d,J =3.7 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.76 (d,J =6.6 Hz, 6H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.87 -0.85 (m, 2H).
Ejemplo 45
El Ejemplo 45 se preparó a partir del compuesto 44-a y 22-a siguiendo un protocolo similar al que se muestra en la etapa 29-1. [M+H]+ 462. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.55 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.01 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.26 (d,J =3.8 Hz, 1H), 6.87 (d,J =3.7 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.19 (t,J= 6.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.22 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.74 (d,J =6.8 Hz, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 0.87 - 0.85 (m, 2H).
empo
Etapa 46-1
Una mezcla de ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico (150 mg, 0.64 mmol), 1 -ciclopropil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol (226.0 mg, 0.97 mmol), Pd(PPh3)4 (74.4 mg, 0.06 mmol) y K2CO3 (266.9 mg, 1.93 mmol) en DME (5 ml) y H2O (1 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó a pH 3~4 con HCl concentrado. Se eliminó el solventeal vacíoy el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 0 a 40 % de MeCN /H2O para producir el compuesto 46-a (150 mg, 89.54 %) como un sólido de color marrón claro.
Etapa 46-2
Una mezcla del compuesto 46-a (50 mg, 0.19 mmol) y 1-Cloro-norte,norte, 2-trimetil-1-propenilamina (30.8 mg, 0.23 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución anterior se le añadió piridina (45.6 mg, 0.58 mmol) y el compuesto 1-c (58.9 mg, 0.29 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 0 a 60 % de CH3CN /H2O para producir el Ejemplo 46 (12.5 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 447; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.18 (d,J =16.6 Hz, 1H), 8.55 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.99 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.13 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.74 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.19 (m, 2H), 1.12 (m, 2H).
Ejemplo 47
Una mezcla del compuesto 46-a (50 mg, 190 mmol) y 1-Cloro-A/,W,2-trimetil-1-propenilamina (30.8 mg, 230 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron piridina (45.6 mg, 0.58 mmol) y el compuesto 47-a (75.6 mg, 0.29 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con MeOH (2 ml) y se añadió K2CO3 (53.1 mg, 0.38 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se eliminó el solventeal vacíoy el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 0 a 60 % de MeCN /H2O para proporcionar el Ejemplo 47 (9.5 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 463; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.18 (d,J=16.6 Hz, 1H), 8.49 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 2H), 8.02 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.13 (d,J =13.1 Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.73 (d,J =6.8 Hz, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
Ejemplo 48(no de la invención)
El Ejemplo 48 se preparó a partir del compuesto 46-a y el compuesto 17-a siguiendo el mismo protocolo que se muestra en la etapa 46-2. [M+H]+ 463; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.15 (d,J =16.7 Hz, 1H), 8.54 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.13 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.05 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.72 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.14 (d,J=13.1 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.53 (d,J =6.9 Hz, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).
Ejemplo 49
El Ejemplo 49 se preparó siguiendo el mismo protocolo como se describió en el Ejemplo 46. [M+H]+ 449; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.20 (d,J =16.6 Hz, 1H), 8.55 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.15 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.10 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.00 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (d,J =13.2 Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.74 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.59 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 50
El Ejemplo 50 se preparó siguiendo el mismo protocolo como se describió en el Ejemplo 47. [M+H]+ 465; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.22 (d,J =16.5 Hz, 1H), 8.49 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 2H), 8.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.14 (d,J =13.2 Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.73 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 1.60 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 51(no de la invención)
El Ejemplo 51 se preparó siguiendo el mismo protocolo como se describió en el Ejemplo 48. [M+H]+ 449; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.17 (d,J =16.8 Hz, 1H), 8.54 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.15 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.06 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.72 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.14 (d,J =13.1 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.60 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.53 (d,J= 6.9 Hz, 6H).
Ejemplo 52
El Ejemplo 52 se preparó siguiendo el mismo protocolo como se describió en el Ejemplo 46. [M+H]+ 463; 1HRMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.20 (d,J =16.7 Hz, 1H), 8.56 (dd,J =8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.16 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.14 (d,J =13.2 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.75 (d,J =6.7 Hz, 6H), 1.68 (s, 9H).
Ejemplo 53(no de la invención)
Una mezcla de 5-bromo-2-fluoro-4-irietNbenzoato de metilo (1.7 g), 4,4,4', 4', 5,5,5', 5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) (2.3 g, 7.7 mmol), Pd(dppf)Ch CH2Ch(24 mg, 0.03 mmol) y KOAc (1.6 g, 19.2 mmol) en dioxano (20 ml) se agitó a 85 °C durante la noche. El solvente se eliminóal vacío.El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2SO4y se concentróal vacío.La purificación del residuo en columna de gel de sílice con PE /EtOAc (10:1 a 5:1) proporcionó 1.5 g del compuesto 55-a (79.3 %, 2 etapas) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 55-2
Una mezcla de compuestos 55-a (300 mg, 1.0 mmol), 4-bromo-1- (trifluorometil)-1H-pirazol (258 mg, 1.2 mmol), Pd(PPha)4 (115 mg, 0.10 mmol) y K2CO3 (414 mg, 3.0 mmol) en DME (8 mL) y H2O (2 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 3~4 con HCl concentrado. Se eliminó el solventeal vacíoy el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con 0 a 60 % de CH3CN en agua para producir el compuesto 55-b (170 mg, 57.8 %) como un sólido de color marrón claro.
Etapa 55-3
El Ejemplo 55 se preparó a partir del compuesto 55-b siguiendo el mismo protocolo como se describió en la etapa 46-2. [M+H]+475; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.18 (d,J =16.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.02 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.97 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.75 (d,J= 6.6 Hz, 6H).
Ejemplo 56(no de la invención)
El Ejemplo 56 se preparó a partir del compuesto 55-b y el compuesto 17-a siguiendo el mismo protocolo como se describió en la etapa 46-2. [M+H]+ 475; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.15 (d,J =16.6 Hz, 1H), 8.54 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.17 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.07 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 2H), 7.74 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J=13.0 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.54 (d,J= 6.9 Hz, 6H).
Ejemplo 57
El Ejemplo 57 se preparó a partir del compuesto 55-b siguiendo el mismo protocolo como se describió en la etapa 47-1. [M+1]+ 491; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.18 (d,J =16.3 Hz, 1H), 8.48 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.17-8 .11 (m, 2H), 8.03 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.97 -7.94 (m, 2H), 7.20 (d,J =12.9 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.73 (d,J= 6.8 Hz, 3H).
Ejemplo 58
Etapa 58-1
Una mezcla de compuesto 55-a (300 mg, 1.02 mmol), 3-bromo-1- (propan-2-il)-1H-pirazol (267.6 mg, 1.42 mmol), Pd(PPh3)4 (118 mg, 0.10 mmol), K2CO3 (422 mg, 3.00 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a 100 °C durante la noche. Se eliminó el solventeal vacíoy el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 50 % de EtOAc /PE para dar 210 mg (74.6 %) del compuesto 58-a como un sólido blanco.
Etapa 58-2
El Ejemplo 58 se preparó a partir del compuesto 58-a siguiendo un protocolo similar como se describió en la etapa 18-2. [M+H]+449.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.17 (d,J =16.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.39 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.10 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.99 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.51 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.13 (d,J =13.2 Hz, 1H), 6.46 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.75 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.59 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 59(no de la invención)
A una solución del compuesto 58-a (60 mg, 0.217 mmol) en MeOH (6 mL) y H2A O (2 ml) se le añadió LiOH (52 mg, 2.17 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa instantánea con 0 a 100 % de MeCN /H2O para proporcionar 40 mg (70 %) del compuesto 60-a como un sólido blanco.
Etapa 60-2
El Ejemplo 60 se preparó a partir del compuesto 60-a siguiendo el mismo protocolo como se describió en la etapa 47-1. [M+H]+465.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.19 (d,J =16.1 Hz, 1H), 8.50 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.37 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.12 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.01 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.51 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.13 (d,J =13.2 Hz, 1H), 6.46 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.73 (d,J= 7.0 Hz, 3H), 1.59 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 61
Etapa 61-1
Una mezcla de compuesto 55-a (300 mg, 1.02 mmol), 4-bromo-1- (propan-2-il)-1H-imidazol (230 mg, 1.22 mmol), Pd(PPh3)4 (117.7 mg, 0.10 mmol) y K2CO3 (422 mg, 3.06 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se agitó a 100 °C durante la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc al 30 % en PE para producir 130 mg (46 %) del compuesto 61-a en forma de un sólido amarillo.
Etapa 61-2
Se añadió el compuesto 61-a (130 mg, 0.47 mmol) a una mezcla de hidróxido de sodio (94 mg, 2.35 mmol) en metanol (6 ml) y H2O (2 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solventeal vacíoy el producto crudo se purificó por HPLC preparativa instantánea con 0 a 100 % de MeCN /H2O para producir 100 mg (81 %) del compuesto 61-b como un sólido blanco.
Etapa 61-3
El Ejemplo 61 se preparó a partir del compuesto 61-b siguiendo el mismo protocolo como se describió en la etapa 46-2. [M+H]+449; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.19 (d,J =15.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.42 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.10 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.99 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (d,J =4.8 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.75 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 1.59 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 62(no de la invención)
El Ejemplo 62 se preparó a partir del compuesto 61-by el compuesto 17-a siguiendo un protocolo similar como se describió en la etapa 46-2. [M+H]+ 449; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.15 (d,J =15.9 Hz, 1H), 8.55 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.42 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.04 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.71 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (d,J=13.2 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.59 (d,J= 6.8 Hz, 2H), 1.53 (d,J= 6.8 Hz, 2H).
Ejemplo 63
El Ejemplo 63 se preparó a partir del compuesto 61-b siguiendo el mismo protocolo como se describió en la etapa 47-1. [M+H]+465; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.36 (d,J =13.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.99 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (d,J =12.8 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.72 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 1.60 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 64
Etapa 64-1
En un vial sellado, una mezcla de ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico (100 mg, 0.43 mmol), 2-(tributilestannil) piridina (190 mg, 0.52 mmol), Pd(PPh3)4 (49 mg, 0.04 mmol) en DMF (2 mL) se calentó en microondas a 16ü °C durante 1 hora. El solvente se eliminóal vacío,y el residuo se purificó por Flash-Prep-HPLC con 0 a 100 % de MeCN /H2O para producir 40 mg (37 %) del compuesto 64-a como un sólido amarillo. Etapa 64-2
El Ejemplo 64 se preparó a partir del compuesto 64-a siguiendo el mismo protocolo como se describió en la etapa 46-2. [M+H]+418; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.19 (d,J =16.1 Hz, 1H), 8.74 (d,J =4.4 Hz, 1H), 8.55 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.25 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.84 (td,J =7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd,J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d,J=13.1 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.75 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 65
Etapa 65-1
Una mezcla de ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico (100 mg, 0.40 mmol), ácido (piridin-3-il) borónico (64 mg, 0.52 mmol), Pd(PPh3)4 (99 mg, 0.08 mmol) y K2CO3 (179 mg, 1.3 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (4 ml) y H2O (2 ml) se agitó a 100 °C durante la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por Flash-Prep-HPLC con 0 a 70 % de MeCN /H2O para producir 40 mg (37 %) del compuesto 65-a como un sólido amarillo.
Etapa 65-2
El Ejemplo 65 se preparó a partir del compuesto 65-a siguiendo el mismo protocolo como se describió en la etapa 46-2. [M+H]+ 418; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.19 (d,J =16.2 Hz, 1H), 8.69 - 8.64 (m, 2H), 8.55 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 2H), 8.01 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.45 (dd,J =7.5, 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d,J=13.0 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.75 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 66
Etapa 66-1
Una mezcla de ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico (100 mg, 0.43 mmol), ácido (piridin-4-il) borónico (64 mg, 0.52 mmol), Pd(PPh3)4 (99 mg, 0.08 mmol) y K2CO3 (179 mg, 1.3 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (4 mL) y H2O (2 ml) se agitó a 100 °C durante la noche. Se eliminó el solventeal vacíoy el producto crudo se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con 0 a 100%de MeCN /H2O para producir 70 mg (75 %) del compuesto 66-a como un sólido blanco.
Etapa 66-2
El Ejemplo 66 se preparó a partir del compuesto 66-a siguiendo el mismo protocolo como se describió en la etapa 46-2. [M+H]+ 418; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59.18 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.55 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.14 -8.09 (m, 2H), 8.01 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J =5.0 Hz, 2H), 7.23 (d,J =13.0 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.75 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 67
Etapa 67-1
Una mezcla de ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico (100 mg, 0.43 mmol), 2-metil-5- (4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il) -1,3-tiazol (193.2 mg, 0.86 mmol), Pd(PPh3)4 (99.2 mg, 0.09 mmol) y K2CO3 (177.9 mg, 1.29 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (5 ml) y H2O (1 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó a pH 3~4 con HCl 1N. Se eliminó el solventeal vacíoy el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa con 0 a 38 % de MeCN /H2O = 38:62) para producir el compuesto 67-a (40 mg, 37.10 %) como un sólido amarillo.
Etapa 67-2
El Ejemplo 67 se preparó a partir del compuesto 67-a siguiendo el mismo protocolo como se describió en la etapa 46-2. [M+H]+438; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.15 (d,J =16.1 Hz, 1H), 8.55 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d,J =12.9 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.74 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 68
Etapa 68-1
Una mezcla de 2-fluoro-4-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo (100 mg, 0.34 mmol), 4-bromo- 2-metil-1,3-tiazol (72 mg, 0.40 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.03 mmol), K2CO3 (141 mg, 1.02 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (5 ml) y H2O (1 mL) se agitó a 100 °C durante la noche. El solvente se eliminóal vacío,y el residuo se purificó por Flash-Prep-HPLC con 0 a 80 % de MeCN /H2O para producir 55 mg (65 %) del compuesto 68-a como un sólido amarillo.
Etapa 68-2
El Ejemplo 68 se preparó a partir del compuesto 68-a siguiendo el mismo protocolo como se describió en la etapa 46-2. [M+H]+438; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.17 (d,J =16.1 Hz, 1H), 8.56 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.37 (d,J=8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d,J =13.2 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.75 (d,J = 6.8Hz, 6H).
Ejemplo 69
El Ejemplo 69 se preparó siguiendo un protocolo similar como se describió en el Ejemplo 61. [M+H]+ 463. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.15 (d,J =16.1 Hz, 1H), 8.55 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.20 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.99 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J =13.1 Hz, 1H), 6.90 (d,J =3.5 Hz, 1H), 6.79 (d,J =3.6 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.13 (m,J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 1.74 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.15 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
Ejemplo 70
El Ejemplo 70 se preparó siguiendo un protocolo similar como se describió en el Ejemplo 63. [M+H]+ 479. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.13 (d,J =16.3 Hz, 1H), 8.48 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.19 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.12 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.01 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J =13.1 Hz, 1H), 6.90 (d,J =3.6 Hz, 1H), 6.79 (d,J =3.6 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.17 (m,J= 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.73 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 1.05 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
Ejemplo 71
Etapa 71-1
Una solución de ácido 5-bromo-4-fluoro-2-metNbenzoico (900 mg, 3.9 mmol), hidrocloruro de metoxi (metil) amina (573 mg, 5.9 mmol), HATU (2.3 g, 6.0 mmol) y DIPEA (2 g, 15.5 mmol) en DCM (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la solución resultante se diluyó con NaCl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE /EtOAc (2:1) para dar 5-bromo-4-fluoro-W- metoxiW,2-dimetilbenzamida (900 mg, 84.4 %) como un aceite amarillo claro.
Etapa 71-2
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas, una solución de 5-bromo-4-fluoro-A/-metoxi-W,2-dimetilbenzamida (900 mg, 3.3 mmol) en THF se enfrió a -30 oC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota CHaMgCl en THF (3 M) (14.6 ml, 43.8 mmol) durante 10 min mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0oC. La solución de reacción se agitó a 0oC durante 0.5 h, enfriado con sat. NH4Cl saturado a 0 oC, y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con PE /EtOAc (2:1) para dar 1-(5-bromo-4-fluoro-2-metilfenil) etan-1-ona (600 mg, 79.6 %) como un sólido amarillo claro.
Etapa 71-3
Una mezcla de 1-(5-bromo-4-fluoro-2-metilfenil)etan-1-ona (600 mg, 2.6 mmol), 1-ciclopropano-carbonil-1H-1,2,3-benzotriazol (885 mg, 4.8 mmol), eterato de etilo de bromuro de magnesio (4.9 g, 19.2 mmol) y DIPEA (1.2 g, 9.3 mmol) en DCM (mL) a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla resultante se diluyó con NaCl (10 mL) saturado y después se extrajo con EtOAc (10 m Lx 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en las siguientes condiciones (columna, gel de sílice C18; fase móvil, ACN en agua FA (0.1 %), gradiente de 0 % a 100 % en 25 min; detector, UV 254 nm) para dar 1-(5-bromo-4-fluoro-2-metilfenil) -3-ciclopropil propano-1,3-diona (400 mg, 51.4 %) como un aceite amarillo.
Etapa 71-4
Una solución de 1-(5-bromo-4-fluoro-2-metilfenil) -3-ciclopropilpropano-1,3-diona (400 mg, 1.3 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (318 mg, 4.6 mmol) en MeOH (10 mL) se agitó a 45oC durante la noche. La solución resultante se diluyó con NaCl (20 mL) saturado y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con las siguientes condiciones (columna, gel de sílice C18; fase móvil,<a>C<n>en agua, gradiente de 0 a 100 % en 25 min; detector, UV 254 nm) para dar 3-(5-bromo- 4-fluoro-2-metilfenil) -5-ciclopropil-1,2-oxazol (170 mg, 42.9 %) como un aceite amarillo.
Etapa 71-5
Una mezcla de 3- (5-bromo-4-fluoro-2-metilfenil) -5-ciclopropil-1,2-oxazol (170 mg, 0.5 mmol), Pd (dppf) Ch CH2Cl2 (258 mg, 0.3 mmol) y TEA (478 mg, 4.8 mmol) en Dm F /MeOH (4/1 mL) se agitó a 75 oC bajo atmósfera de CO durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con NaCl saturado y después se extrajo con EtOAc (10 m Lx 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con las siguientes condiciones (columna, gel de sílice C18; fase móvil, ACN en agua, gradiente de 0 a 80 % en 20 min; detector, UV 254 nm) para dar metil 5- (5-ciclopropil -1,2-oxazol-3-il)-2-fluoro-4-metilbenzoato (80 mg, 50.6 %) como un aceite amarillo.
Etapa 71-6
Una mezcla de 5- (5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)-2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo (80 mg, 0.3 mmol) y LiOH (24 mg, 0.9 mmol) en THF /H2O (1 /0.3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la mezcla se acidificó a pH 4~5 con 1M HCl (acuoso) y se extrajo con EtOAc (10 mLx 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar ácido 5-(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)-2-fluoro-4-metilbenzoico (50 mg, 65.8 %) como un aceite amarillo.
Etapa 71-7
A una solución agitada de ácido 5- (5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il) -2-fluoro-4-metilbenzoico (50 mg, 0.2 mmol) en DCM (1 mL) se añadió (1-cloro -2-metilprop-1 -en-1-il) dimetilamina (33 mg, 0.2 mmol) gota a gota a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, se añadió una solución de piridina (48 mg, 0.6 mmol) y 6-(1-isopropil-1H-tetrazol-5-il) piridin-2-amina (86 mg, 0.4 mmol) en DCM (1 mL). Después de agitar durante otra hora más, la solución se inactivó con agua (10 mL) y luego se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con las siguientes condiciones (columna, gel de sílice C18; fase móvil, ACN en agua, gradiente de 0 % a 90 % en 20 min; detector, UV 254 nm) para dar 14 mg del Ejemplo 71 como un sólido blanquecino. MS m/z: [M H ]+ = 448.20, t = 1.928 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.13 (d,J =15.8 Hz, 1H), 8.55 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.47 (d,J =8.0 Hz, 1H), 8.12 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d,J =12.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.18-1.08 (m, 2H), 0.97 -0.89 (m, 2H).
Etapa 72-1
Una mezcla de 2-cloro-5-fluoropiridina-4-carboxilato de etilo (1.0 g, 4.91 mmol) y LiOH (1.5 g, 6.26 mmol) en THF /H2O (20 /5 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó con HCl (acuoso), y se extrajo con EtOAc(30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 760 mg (88.4 %) de ácido 2-cloro-5-metilisonicotínico como un sólido blanquecino.
Etapa 72-2
Se preparó 2-Cloro-W-metoxi-W 5-dimetilisonicotinamida como se describió en la etapa 71-1. Se obtuvo 700 mg (73.6 %) como un sólido blancuzco.
Etapa 72-3
Se preparó 1-(2-cloro-5-metilpiridin-4-il)etan-1-ona como se describió en la etapa 71-2. Se obtuvieron 400 mg (84.4 %) como un aceite de color amarillo claro.
Etapa 72-4
Se preparó 1-(2-cloro-5-metilpiridin-4-il)-3-ciclopropilpropano-1,3-diona como se describió en la etapa 71-3. Se obtuvo 220 mg (41.3 %) como un sólido blanco.
Etapa 72-5
Se preparó una mezcla de 3-(2-cloro-5-metilpiridin-4-il) -5-ciclopropilisoxazol y 5- (2-cloro-5-metilpiridin-4-il) -3-ciclopropilisoxazol (190 mg, 96.2 %) como se describió en la etapa 71-4 como un sólido amarillo claro.
Etapa 72-6
Se preparó 4-(5-ciclopropilisoxazol-3-il) -5-metilpicolinato de metilo (20 mg) y 4- (3-ciclopropilisoxazol-5-il)-5-metilpicolinato de metilo (18 mg) como se describe en la etapa 71-5 como un sólido amarillo claro.
Etapa 72-7
El Ejemplo 72-A se preparó como se describió en la Etapa 29-1. Se obtuvieron 10 mg como un sólido amarillo oscuro. MS m/z: [M H]+ = 431.20; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.50 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d,J =7.5 Hz, 1H), 8.01 (t,J =8.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.76 (d,J = 6.7Hz, 6H), 1.20-1.17 (m, 2H), 1.13 - 1.10 (m, 2H).
El Ejemplo 72-B se preparó como se describió en la Etapa 29-1. Se obtuvieron 4.8 mg como un sólido blanquecino. MS m /z: [M H ]+ = 431.20. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.46 (s, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.86 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.76 (d,J =6.7 Hz, 6H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.01 -0.92 (m, 2H).
Ejemplo 73
Etapa 73-1
Una mezcla de ácido 1-metilpirazol-4-ilborónico (113 mg, 0.89 mmol), ácido 5-bromo-2-metoxi-4-metilbenzoico (200 mg, 0.82 mmol), Pd(PPh3)4 (94 mg, 0.08 mmol) y ^ C O 3(451 mg, 3.26 mmol) en DME /H2O (5 /1 mL) se agitó a 100° C bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. La solución se diluyó con H2O (10 ml), se acidificó a pH 4~5 con HCl 1 M (acuoso) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con DCM /MeOH (30:1) para dar ácido 2-metoxi-4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzoico (140 mg, Y = 69.9 %) como un aceite amarillo.
Etapa 73-2.
El Ejemplo 73 se preparó como se describió en la etapa 71-7. Se obtuvieron 12 mg en forma de un sólido blanquecino. MS m/z: [M+H]+= 433.20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10.73 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.14 (t,J =8.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.63 (d,J= 6.6 Hz, 6H).
Ejemplo 74(no de la invención)
El Ejemplo 74 se preparó como se describió en la Etapa 71-7. Se obtuvieron 12 mg en forma de un sólido blanquecino. MS m/z 432.20, 433.20 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10.69 (s, 1H), 8.43 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.21 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (d,J =6.9 Hz, 6H).
Ejemplo 75
Etapa 75-1
Una solución de ácido 5-(1-c¡doprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l) -2-fluoro-4-metilbenzoico (300 mg, 1.2 mmol) y metilato de sodio (15 ml, 30 %) se agitó a 80 oC durante la noche. La solución se diluyó con agua, se acidificó a pH 4~5 con HCl 1M (acuoso) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con DCM /MeOH (30:1) para dar ácido 5-(1-ciclopropil-1 W-pirazol-4-il) -2-metoxi-4-metilbenzoico (310 mg, 98.77 %) como un sólido rosa claro.
Etapa 75-2
El Ejemplo 75 se preparó como se describió en la Etapa 71-7. Se obtuvo 15.3 mg como un sólido blanquecino. MS m/z: [M H] = 459.40. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.55 (s, 1H), 8.61 (dd,J =8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (dd,J =7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.97 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.65 (d,J =12.6 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.77 (d,J =6.7 Hz, 6H), 1.24 - 1.21 (m, 2H), 1.18 -1.05 (m, 2H).
Ejemplo 76(no de la invención)
El Ejemplo 76 se preparó como se describió en la Etapa 71-7. Se obtuvo 12.6 mg como un sólido blanquecino. MS m /z: [M H ]+ = 459.25. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.55 (s, 1H), 8.58 (dd,J =8.3, 0.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 -7.60 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.57 (d,J =6.9 Hz, 6H), 1.25-1.13 (m, 2H), 1.17 - 1.04 (m, 2H).
Ejemplo 77
A una solución agitada de ácido 5-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il) -2-metoxi-4-metilbenzoico (50 mg, 0.2 mmol) en DCM (1 mL) se añadió (1-cloro-2-metilprop-1-en-1-il) dimetilamina (30 mg, 0.2 mmol) gota a gota a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, se añadió una solución de 6-[1-[(2R)-1 -[(ferc-butildimetilsilil) oxi] propan-2-il]-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il] piridin-2-amina (93 mg, 0.3 mmol) y piridina (44 mg, 0.6 mmol) en DCM (1 ml). La reacción se agitó durante 2 horas y se añadió gota a gota HCl concentrado (0.4 mL) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en las siguientes condiciones (columna, gel de sílice C18; fase móvil, a Cn en agua, gradiente de 0 a 100 % en 25 min; detector, UV 254 nm) para dar 5- (1 -ciclopropil 1H-pirazol-4-ilo)-N-(6- [1 - [(2R) -1-hidroxipropan-2-il] -1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il] piridin-2-il) -2-metoxi-4-metilbenzamida (13 mg, 14.8 %) como un sólido blanquecino. MS m /z: [M H ]+ = 475.25.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.65 (s, 1H), 8.57 (dd,J =7.1, 2.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 -7.94 (m, 2H), 7.66 -7.59 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.16 (d,J =6.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.74 (d,J= 6.9 Hz, 3H), 1.22 -1.19 (m, 2H), 1.17 -1.02 (m, 2H).
Ejemplo 78
Etapa 78-1
Una mezcla de 2-fluoro-4-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo (400 mg, 1.4 mmol), 3-bromo-1-(propan-2-il) -1H-pirazol (312 mg, 1.8 mmol), K2CO3(560 mg, 4.1 mmol) y Pd(Pph3)4(80 mg, 0.1 mmol) en DME /H2O (/5 /1 mL) se agitó a 100oC bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con PE /EtOAc (20:1) para dar metil 2-fluoro-4-metil-5- [1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il] benzoato (173 mg, 46 %) como un aceite amarillo.
Etapa 78-2
A una solución agitada de metil 2-fluoro-4-metil-5-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il] benzoato (173 mg, 0.6 mmol) en THF /H2O (3 /1 mL) se añadió LiOH (200 mg, 8.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después la mezcla se acidificó a pH 4~5 con 1M HCl (acuoso) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar ácido 2-fluoro-5- (1-isopropilpirazol-3-il)-4-metilbenzoico (160 mg) como un sólido gris.
Etapa 78-3
Se agitó una mezcla de ácido 2-fluoro-5-(1-isopropilpirazol-3-il) -4-metilbenzoico (160 mg, 0.6 mmol) y metóxido de sodio al 30 % en metanol (12 mL) a 80oC durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 4~5 con 1N HCl (acuoso) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3) Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con DCM /MeOH (20:1) para dar ácido 5-(1 -isopropilpirazol-3-il) -2-metoxi-4-metilbenzoico (162 mg, 96.8 %) como un color gris sólido.
Etapa 78-4
El Ejemplo 78 se preparó como se describió en la Etapa 71-7. MS m /z: [M H ]+ = 461.35. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.54 (s, 1H), 8.62 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.96 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.49 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.45 (d,J =2.2 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.78 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.59 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 79(no de la invención)
El Ejemplo 79 se preparó como se describió en la Etapa 71-7. MS m /z: [M H ]+ = 461.25. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.53 (s, 1H), 8.60 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.65 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.49 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.44 (d,J =2.2 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.59 - 1.56 (m, 12H).
Ejemplo 80
El Ejemplo 80 se preparó como un sólido blanco empleando un procedimiento similar al mostrado en el Ejemplo 77. MS m /z: [M H] = 477.25. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.64 (s, 1H), 8.59 (d,J =7.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.49 (d,J =2.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.44 (d,J =2.2 Hz, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Ejemplo 81
e ren men o43 Ü de rendimiento
<Reactivo Ghosez>cloruro de acilo crudo se uso directamente en la etapa<1,2 eq.>s ig u ie n te después de la c o n c e n tra c ió n
cloruro de acilo 1.2 eq
lutidlna 4 eq
D C M .uC a rt. o.'n
46%derendim lento
El Ejemplo 81 se preparó siguiendo la química mostrada en el esquema de síntesis anterior. [M+H]+ 475.2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.19 (d,J =16.9 Hz, 1H), 8.56 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.15 (d,J =3.7 Hz, 1H), 8.13 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 8.02 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.14 (d,J=13.3 Hz, 1H), 6.09 (ddt,J= 9.6, 6.6 , 3.3 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.22 (dd,J= 9.9, 3.6 Hz, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.68 -2.54 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.25 -1.18 (m, 2H), 1.16-1.05 (m, 2H).
Ejemplo 82
<as>
58 K de rendimiento
<BS de rendimiento>130 mg crudo, rxn limpio
Reactivo Gnosezcloruro de acilo crudo se uso directamente en la etapa 1.2 eq. siguiente después de la concentración
clo
El Ejemplo 82 se preparó siguiendo la química mostrada en el esquema de síntesis anterior. [M+H]+ 475.2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.18 (d,J =16.9 Hz, 1H), 8.55 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.14 (d,J =3.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (dd,J =8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.14 (d,J =13.3 Hz, 1H), 6.09 (ddt,J= 9.6, 6.6 , 3.3 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.22 (dd,J= 9.9, 3.6 Hz, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.68 -2.54 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.25 -1.18 (m, 2H), 1.16-1.05 (m, 2H).
Ejemplo 83
El Ejemplo 83 se preparó siguiendo la química mostrada en el esquema de síntesis anterior. [M+H]+ 489.2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.26 (d,J =16.4 Hz, 1H), 8.51 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 8.03 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.14 (d,J=13.1 Hz, 1H), 5.59 (td, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 4.71 (q,J =6.2 Hz, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.9 6 - 1.80 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 2H), 1.15-1.06 (m, 2H).
Ejemplo 84
-- 51 % de rendimiento
1.25 eq 70 % de rendimiento
do ruro de adío < 2 cqlü tidm a ‘1 Mt|<LiOH 1 M 2,5 eq QCM.DC h rt. oín>THF/Agua 21. an
91 % de rendimiento 61% de rendimien
El Ejemplo 84 se preparó siguiendo la química mostrada en el esquema de síntesis anterior. [M+H]+ 489.2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.17 (d,J =17.4 Hz, 1H), 8.52 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.14 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 8.03 (dd,J =8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.14 (d,J =13.2 Hz, 1H), 5.64 - 5.49 (m, 1H), 4.64 (q,J =5.9 Hz, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.22 -2.11 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.26 -1.18 (m, 2H), 1.14 -1.06 (m, 2H).
Ensayos
La capacidad (CI50) de compuestos para inhibir la actividad cinasa ASK1 se determinó mediante el sistema de ensayo HTRF® KinEASE™.
El ASK1 se adquirió en Thermofisher (Catálogo # PV4011), el ATP se adquirió en Sigma (Catálogo # A7699), el sistema de ensayo HTRF® KinEASE™ se obtuvo en Cisbio (Bedford, Mass). La placa de 1/4 área se compró a Perkin Elmer (Catálogo ## 6005560). El HTRF® KinEASE™ -STK es un método genérico para medir las actividades de serina /treonina cinasa mediante el uso de un inmunoensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). El valor de CI50 para cada compuesto se determinó en presencia del compuesto (varias concentraciones de 0 a 10 pM) y una cantidad fija de ATP y sustratos peptídicos. El compuesto de prueba, el sustrato peptídico STK3 1 uM y la cinasa ASK1 5 nM se incuban con tampón de reacción cinasa que contiene HEPES 50 mM pH 7.5, BRIJ-35 al 0.01 %, MgCl2 10 mM y EGTA 1 mM durante 30 minutos. Se añade ATP 100 uM para iniciar la reacción de la cinasa y se incuba durante 3 horas. El anticuerpo STK3 marcado con Eu3+-Criptato y la estreptavidina-XL665 125 nM se mezclan en una sola adición con los reactivos de parada proporcionados por el kit Cisbio usado para detener la reacción de la cinasa. La fluorescencia se detecta mediante el uso de un lector Envision Multilaked 2014 de PerkinElmer. La fluorescencia se mide a 615 nm (Criptato) y 665 nm (XL665) y se calcula una relación de 665 nm /615 nm para cada pocillo. El TR-FRET resultante es proporcional al nivel de fosforilación. Se usó estaurosporina como control positivo. Se determinó CI50 por XLfit 5.3.
Mediante el uso del método anterior, se probó la inhibición de ASK1 para el compuesto de fórmula (I). Los intervalos CI50 son los siguientes: A < 1 nM; 1 nM < B < 10 nM; 10 nM < C < 100 nM; 100 nM < D < 1 pM; E > 1 pM.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la Fórmula I o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde
    se selecciona de los grupos siguientes
    es
    es
    R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: 1) Hidrógeno; 2) Alquilo -C1-C8 opcionalmente sustituido; 3) Alquenilo -C2-C8 opcionalmente sustituido; 4) Alquinilo -C2-C8 opcionalmente sustituido; 5) Cicloalquilo -C3-C8 opcionalmente sustituido; 6) Arilo opcionalmente sustituido; 7) Arilalquilo opcionalmente sustituido; 8) Heterocicloalquilo de 3- a 8- miembros opcionalmente sustituido; 9) Heteroarilo opcionalmente sustituido; y 10) Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; X es N o C-R3; R3 se selecciona del grupo formado por: 1) Hidrógeno; 2) Halógeno; 3) Alquilo -C1-C8 opcionalmente sustituido; y 4) Alcoxilo -C1-C8 opcionalmente sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste en: 1) Hidrógeno; 2) Halógeno; 3) Alquilo -C1-C8 opcionalmente sustituido; 4) Alquenilo -C2-C8 opcionalmente sustituido; 5) Alquinilo -C2-C8 opcionalmente sustituido; 6) Cicloalquilo -C3-C8 opcionalmente sustituido; 7) Arilo opcionalmente sustituido; 8) Arilalquilo opcionalmente sustituido; 9) Heterocicloalquilo de 3- a 8- miembros opcionalmente sustituido; 10) Heteroarilo opcionalmente sustituido; 11) Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y 12) -N(R5)(R6); en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo -C1-C8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo -C1-C8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, alquilamino, dialquilamino, alquilC(O)NH-, arilC(O)NH-, heteroarilC(O)NH-, -CN, alcoxi, -CF3, arilo y heteroarilo; alternativamente, R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocíclico opcionalmente sustituido; y en donde el término "sustituido" se refiere al reemplazo independiente de uno o más de los átomos de hidrógeno en el mismo con sustituyentes seleccionados independientemente de halo; alquilo C1-C4; halo-alquilo C1-C4; alquenilo C2-C4; halo-alquenilo C2-C4; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C4; halo-alcoxi C1-C4; -CN; -OH; NH2; alquilamino C1-C4; di(alquil C1-C4)amino; y NO2.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, representado por una de las Fórmulas (II-a), (IIc), (II-e) o (II-g), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde
    R2 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, representado por una de las Fórmulas (III-a) ~ (III-n), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde R1, R2 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, representado por una de las Fórmulas (IV-a) ~ (IV-n), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde R1, R2 and R4 son como se definen en la reivindicación 1.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 se selecciona de los grupos siguientes:
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos que se exponen a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
  7. 7. The compound of claim 6, wherein the compound is
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el compuesto es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 8 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ASK-1 seleccionada del grupo que consiste en un trastorno autoinmunitario, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad renal crónica, una enfermedad renal, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad metabólica o una enfermedad hepática aguda o crónica.
  11. 11. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad o afección mediada por ASK-1 es: (a) una enfermedad hepática crónica seleccionada del grupo que consiste en cirrosis biliar primaria (PBC), xantomatosis cerebrotendinosa (CTX), colangitis esclerosante primaria (PSC), colestasis inducida por fármacos, colestasis intrahepática del embarazo, colestasis asociada a nutrición parenteral (PNAC), colestasis asociada a sobrecrecimiento bacteriano o sepsis, hepatitis autoinmune, hepatitis viral crónica, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad de injerto contra huésped asociada a trasplante de hígado, regeneración hepática mediante trasplante de donante vivo, fibrosis hepática congénita, coledocolitiasis, enfermedad hepática granulomatosa, neoplasia maligna intra o extrahepática, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, enfermedad de Wilson, enfermedad de Gaucher, hemocromatosis o deficiencia de alfa 1 -antitripsina; (b) una enfermedad renal seleccionada del grupo que consiste en nefropatía diabética, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS), nefroesclerosis hipertensiva, glomerulonefritis crónica, glomerulopatía crónica por trasplante, nefritis intersticial crónica, fibrosis renal, enfermedad renal poliquística y pielonefritis crónica; (c) una enfermedad cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en aterosclerosis, arteriosclerosis, reperfusión/isquemia en accidentes cerebrovasculares, hipertrofia cardíaca, enfermedades respiratorias, ataques cardíacos e isquemia miocárdica; o (d) una enfermedad metabólica seleccionada del grupo que consiste en resistencia a la insulina, diabetes tipo I y tipo II y obesidad.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, esclerosis múltiple y síndrome de Sjoegren.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en isquemia/reperfusión en accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos, isquemia miocárdica, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, isquemia hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, respuestas inmunitarias patológicas tales como las causadas por la activación de células T y agregación plaquetaria inducida por trombina.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, convulsiones, enfermedad de Huntington, enfermedades poliglutamínicas, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, isquemias cerebrales y enfermedad neurodegenerativa.
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