ES3027652T3 - Orally inhaled and nasal benzodiazepines - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un producto farmacéutico inhalado por vía oral y nasal (OINDP) que comprende una benzodiazepina, en particular remimazolam. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Benzodiacepinas inhaladas por vía oral y nasal

La presente invención se refiere a ciertas benzodiazepinas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas para uso como un medicamento, en el que el medicamento es un Producto de fármaco Inhalado y Nasal por Vía Oral (OINDP) y el uso es por administración en el tracto respiratorio y en los dispositivos y composiciones correspondientes.

Los compuestos de benzodiazepinas son conocidos por su capacidad para unirse a un sitio en un complejo específico de receptor/canal iónico de cloruro conocido como receptor g AbAa. La unión de una benzodiazepina potencia la unión del neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA) al complejo, lo que conduce a la inhibición de la función neuronal normal. Los fines terapéuticos del tratamiento con compuestos de benzodiazepinas son, en particular, la producción de sedación o hipnosis, la inducción de la ansiólisis, la inducción de la relajación muscular, el tratamiento de las convulsiones o la inducción y/o el mantenimiento de la anestesia en un mamífero. Véase, en general, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eighth Edition; Gilman, A. G.; Rall, T. W.; Nies, A. S.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press: New York, 1990; pp. 303-304, 346-358.

Las benzodiazepinas de acción corta que pueden proporcionar perfiles de recuperación más rápidos han sido objeto de investigaciones clínicas (W. Hering et al., Anesthesiology 1996, 189, 85 (Suppl.); J. Dingemanse et al., Br. J. Anaesth 1997, 79, 567-574). Otros compuestos de interés se divulgan en los documentos WO 96/23790, WO 96/20941 y US 5665 718. Otras publicaciones que describen las benzodiacepinonas incluyen E. Manghisi and A. Salimbemi, Boll. Chim. Farm. 1974, 113, 642-644, W. A. Khan and P. Singh, Org. Prep. Proc. Int. 1978, 10,105-111 and J. B. Hester, Jr, et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 643-647. Las benzodiazepinas tales como diazepam, lorazepam y midazolam todas se someten a metabolismo mediante procesos dependientes del hígado. Estos mecanismos hepáticos pueden generar metabolitos activos, que a menudo se metabolizan mucho más lentamente que el fármaco original, prolongando en efecto la duración de la acción de muchas benzodiazepinas (T. M. Bauer et al, Lancet 1995, 346, 145-7). La sobresedación inadvertida se ha asociado con el uso de benzodiazepinas (A. Shafer, Crit Care Med 1998, 26, 947-956), particularmente en la unidad de cuidados intensivos, donde las benzodiazepinas, tales como el midazolam, disfrutan de un uso frecuente.

Las benzodiazepinas se administran convencionalmente por vía intravenosa (IV) u oral. Sin embargo, la ruta IV tiene algunas desventajas. Por ejemplo, usualmente se requiere personal médico para administrar el fármaco lo que representa una carga para el sistema de atención médica. La autoadministración por los pacientes puede resultar en un bajo cumplimiento por el paciente. Se requieren estrictas condiciones higiénicas para preparar la inyección y se debe tener especial cuidado al desechar las agujas. En particular, los pacientes más jóvenes temen el dolor asociado con las inyecciones. Por lo tanto, serían deseables rutas que superen al menos una de las desventajas de la administración IV.

Pambianco y Cash, Techniques in Gastrointestinal Endoscopy 2016, 18, 22-28 describen la infusión IV de la benzodiazepina de acción ultracorta remimazolam. Zhou et al., Journal of Chromatography B, 2015, 976-977, 78-83 describen la determinación simultánea de remimazolam y su metabolito de ácido carboxílico en plasma humano utilizando cromatografía líquida de ultra rendimiento-espectrometría de masas en tándem.

Recientemente, se ha sugerido la administración de ciertas benzodiazepinas por vía intranasal o intrapulmonar. Por ejemplo, se dice que el midazolam (véase fórmula a continuación) es eficaz cuando se administra por vía intranasal (Wermeling et al. Epilepsy Research. 2009. 83:124-132). El midazolam intrapulmonar se describe en la solicitud de patente de EE. UU. 2013/0309306 A1. Hasta ahora, sin embargo, no existe ningún producto comercial de midazolam que utilice la ruta intranasal e intrapulmonar. La baja tolerabilidad del midazolam proporcionado por vía intranasal según se reporta en la literatura (véase, por ejemplo, Veldhorst-Janssen et al. Clinical Therapeutics. 2011. 33(12):2022-2028; Ivaturi et al. Epilepsy Research. 2009. 84: 120-126) podría ser una explicación para esto.

Además de la falta de tolerabilidad existen limitaciones adicionales asociadas con las rutas de administración intranasal e intrapulmonar. Por ejemplo, la aplicación intranasal a menudo adolece de una biodisponibilidad baja y muy variable, eliminación del fármaco por depuración mucociliar, defensa inespecífica de los órganos respiratorios y degradación enzimática. Los ingredientes activos se pueden metabolizar en la cavidad nasal durante su paso a través del epitelio debido a la presencia de un amplio espectro de enzimas, que incluyen las esterasas de tejido. Estas limitaciones son una preocupación particular cuando se desea un inicio rápido del fármaco - tal como por ejemplo con las benzodiazepinas.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar un medicamento que comprenda una benzodiazepina que supere al menos uno de los problemas de la administración IV. Preferiblemente, sea bien tolerado y eficaz. Este tipo de administración debe conducir preferiblemente a un mejor cumplimiento por el paciente.

En contraste con el midazolam intranasal, los inventores encontraron que el suministro intranasal e intrapulmonar de la conocida benzodiazepina remimazolam es bien tolerada. Más aún, los inventores encontraron que el remimazolam administrado por esta ruta es eficaz. Dado que el remimazolam (véase fórmula a continuación) pertenece a un grupo de benzodiazepinas que comprenden una fracción de éster de ácido carboxílico, este hallazgo fue sorprendente. Cuando dichas benzodiazepinas van a penetrar el tejido mucoso, la técnica anterior (por ejemplo, documento WO 2013/174883 A1) sugería que eran inactivadas por esterasas de tejido. Por lo tanto, antes del hallazgo del inventor, no se esperaba que el remimazolam fuera eficaz cuando se administraba por ruta intranasal e intrapulmonar.

Estos hallazgos permiten ventajosamente una administración sencilla y cómoda. La aplicación se puede realizar como un método indoloro, por lo que es particularmente adecuado para lactantes (hasta 12 meses de edad), niños (de 1 a 12 años) y adolescentes (de 12 a 17 años), en particular lactantes y niños. No requiere condiciones estériles y se puede controlar fácilmente por el paciente u otro personal no capacitado en medicina. La presente invención se refiere a benzodiazepinas de acuerdo con la fórmula (I)

en la que

• W es H;

• X es CH2; n es 1;

• Y es CH2; m es 1;

• Z es O;

• R1 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 o CH2CH(CH3)2;

• R2 es 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-piridilo;

• R3 es Cl o Br;

• R4, R5 y R6 forman el grupo -CR8 =U-V= en el que R8 es hidrógeno, alquilo C1.4 o hidroxialquilo C i_3, U es N o CR9 en el que R9 es H, alquilo Ci_4, hidroxialquilo Ci_3 o alcoxi Ci_4, V es N CH y p es cero,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento, en el que el medicamento es un producto de fármaco que se inhala por vía oral y nasal (OINDP) y el uso es mediante administración a el tracto respiratorio.

La realización más preferida es el remimazolam (y sales del mismo, preferiblemente besilato de remimazolam, esilato de remimazolam o tosilato de remimazolam, en particular besilato de remimazolam). A menos que se mencione explícitamente lo contrario en el presente documento, el término remimazolam siempre incluye sales del mismo.

De acuerdo con la invención, las benzodiazepinas de la invención se utilizan como medicamento, específicamente un producto de fármaco inhalado por vía oral y nasal (OINDP). Los OINDP se definen por el Consorcio Internacional de Aerosoles Farmacéuticos sobre Regulación y Ciencia (IPAC RS) como la prestación de beneficios terapéuticos mediante el suministro de una sustancia farmacéutica a los pulmones o la cavidad nasal. Ambas rutas de administración del OINDP tienen características comunes, en particular tales como:

- suministro del fármaco en un rango específico de tamaños de partículas, que puede ser la partícula del fármaco sola, o unida a un portador (en particular un portador en partículas), o disuelta o suspendida en una gota líquida.

- deposición dirigida a membranas específicas (por ejemplo, un punto específico del tracto pulmonar, una membrana mucosa específica en la cavidad nasal).

De acuerdo con lo anterior, un OINDP se define en el presente documento como un medicamento destinado a la administración de una sustancia de fármaco al tracto respiratorio, en particular en las estructuras pulmonares y/o nasales. Preferiblemente, la definición de OINDP se refiere además a una forma de dosificación (por ejemplo, un pulverizador nasal, un gel nasal, un ungüento nasal, soluciones para inhalación, suspensiones para inhalación, pulverizadores para inhalación, polvo seco o un aerosol) que está específicamente diseñada o adaptada para la administración de una sustancia de fármaco al tracto respiratorio, en particular a las estructuras pulmonares y/o nasales. Por lo tanto, en un aspecto la invención se refiere a la benzodiazepina de la invención para uso en un método terapéutico, en el que la sustancia de fármaco se administra por vía intranasal o intrapulmonar.

Preferiblemente, la cantidad de benzodiazepina absorbida por estructuras distintas a las estructuras del tracto respiratorio no contribuye esencialmente al efecto terapéutico de la benzodiazepina administrada.

La administración a el tracto respiratorio significa que la sustancia de fármaco es absorbida sustancialmente por las estructuras del tracto respiratorio con el fin de alcanzar un efecto terapéutico. Por lo tanto, tras la administración, el tracto respiratorio absorbe una cantidad farmacéuticamente efectiva de la sustancia de fármaco sin someterse a una inactivación metabólica sustancial. El tracto respiratorio en el presente documento denota el paso de aire desde la nariz hasta el sistema pulmonar (que incluye la laringe, tráquea, bronquios y/o alvéolos, pero preferiblemente que excluye la faringe).

En la realización aún más preferida, el OINDP (o la sustancia de fármaco) se administra por ruta intranasal o intrapulmonar. La administración intranasal, como se utiliza en el presente documento, se define como la administración a través de las estructuras nasales, preferiblemente a través de la cavidad nasal, permitiendo de esta manera la absorción de una cantidad terapéuticamente efectiva de sustancia de fármaco a través de las estructuras nasales. De este modo, las cantidades farmacológicamente activas del OINDP o de la sustancia de fármaco se suministran a la circulación o directamente al lugar de acción, es decir, al sistema nervioso central, a través de la absorción nasal al cerebro. Preferiblemente, la cantidad de benzodiazepina absorbida por estructuras distintas de las nasales no contribuye esencialmente al efecto terapéutico de la benzodiazepina administrada.

La administración intrapulmonar en el presente documento describe la administración al ingresar a los pulmones y preferiblemente, significa absorción a los pulmones. La administración intrapulmonar significa que una cantidad terapéuticamente efectiva de la sustancia de fármaco se absorbe a través de las estructuras del sistema pulmonar. Preferiblemente, la cantidad de benzodiazepina absorbida por estructuras distintas de las estructuras del sistema pulmonar no contribuye esencialmente al efecto terapéutico de la benzodiazepina administrada.

El suministro de las benzodiazepinas a las estructuras pulmonares o nasales se puede lograr, por ejemplo, al inhalar, nebulizar, resoplar o aplicar las benzodiazepinas directamente en la cavidad nasal, por ejemplo, como una crema.

De acuerdo con la invención, las benzodiazepinas se pueden utilizar, por lo tanto, en un método terapéutico que comprende la etapa de administrar a un paciente que las necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una benzodiazepina de la invención al tracto respiratorio, preferiblemente por administración intranasal o intrapulmonar. La presente invención también se refiere a una benzodiazepina de la invención, en particular remimazolam o una sal del mismo, para uso por administración al tracto respiratorio, preferiblemente por administración intrapulmonar y/o intranasal de la benzodiazepina o sal.

Se entenderá que el término “la(s) benzodiazepina(s)”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a la(s) benzodiazepina(s) de la fórmula I o a su/s sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) como se define en el presente documento, a menos que se mencione explícitamente lo contrario.

La definición de “farmacéuticamente aceptable” abarca cualquier sustancia que no interfiera de manera inaceptable (preferiblemente en absoluto) con la eficacia de la actividad biológica del ingrediente activo y que no sea inaceptablemente (preferiblemente no en absoluto) tóxica para el huésped al que se administra.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un dispositivo que incluye una benzodiazepina de la invención, en particular el remimazolam. De acuerdo con la invención, el dispositivo está adaptado para administrar un producto de fármaco inhalado por vía oral o nasal, y es un dispositivo para suministro intranasal seleccionado del grupo que consta de sistemas de bombas de pulverización, bombas de pulverización de dosis medida, inhaladores de dosis medida nasales presurizados, sistemas de pulverización de polvo, inhaladores de polvo accionados por la respiración e insufladores de polvo nasal o un dispositivo para el suministro intrapulmonar seleccionado del grupo que consiste en un inhalador de dosis medida, un inhalador de polvo seco y un nebulizador. Por lo tanto, el dispositivo incluye el producto de fármaco (por ejemplo, un gel o un polvo seco) o produce el producto de fármaco (por ejemplo, un pulverizador o un aerosol) para que se pueda administrarse por ruta de administración intranasal o intrapulmonar.

Un aspecto adicional de la invención es una composición que comprende la benzodiazepina de la invención, en particular el remimazolam, y al menos una de las sustancias (a) y (b): (a) un propulsor, por ejemplo, un clorofluorocarbono, hidrocarburo, hidroclorofluorocarbono, hidrofluorocarbono o un gas comprimido y (b) un mucoadhesivo como se define en el presente documento, y en el que la composición es una formulación intranasal farmacéutica o una formulación intrapulmonar farmacéutica. Se prefiere una composición que comprenda polietilenglicol (PEG), particularmente PEG 400.

Dichas composiciones no solo son adecuadas para la ruta de administración intranasal o intrapulmonar. También son adecuados para la reconstitución de sustancias de fármaco sólidas, ya que permiten una reconstitución rápida y dan como resultado una composición farmacéutica en la que la sustancia de fármaco permanece disuelta. Esto se aplica en particular a una composición acuosa que comprenda PEG 400, preferiblemente cuando se utilice en un 10 a 20% (p/p). Véase el ejemplo 3infra.Dichas composiciones también se pueden utilizar para la preparación de una composición farmacéutica para la administración intravenosa de las benzodiazepinas de la invención, en particular para el remimazolam (que incluye sales del mismo).

Se entenderá que las realizaciones descritas a continuación describen las realizaciones preferidas del uso de las benzodiazepinas como medicamento (OINDP), su uso por administración en el tracto respiratorio y, en particular, su uso por administración intranasal y/o intrapulmonar. Además, las realizaciones descritas, en particular las benzodiazepinas y las formulaciones, se entenderán como una definición más detallada de las benzodiazepinas contenidas en las composiciones, en los dispositivos o en los OINDP. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones, dispositivos y OINDP que contienen las benzodiazepinas descritas en las diversas realizaciones en el presente documento, así como composiciones, dispositivos y OINDP que contienen las formulaciones de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento.

Administración intranasal e intrapulmonar

Para ejercer su efecto terapéutico, la benzodiazepina de la invención debe entrar en el sistema nervioso central (SNC). Se puede transportar a través de la circulación sanguínea al SNC. Cuando el compuesto se administra por ruta intranasal o intrapulmonar, se aplica a la mucosa nasal o intrapulmonar donde se absorbe y luego se transfiere a la circulación sanguínea sistémica. Esto tiene la ventaja de evitar un metabolismo hepático e intestinal de primer paso.

Por lo tanto, en una realización, las benzodiazepinas se administran a un paciente, por ejemplo, a un paciente que necesita tratamiento con una benzodiazepina en particular remimazolam, para obtener un efecto sistémico en el paciente. Un efecto sistémico se distingue de un efecto no sistémico o local y describe un efecto farmacológico que no solo afecta a partes del cuerpo (por ejemplo, la parte donde se aplica el fármaco en administración tópica). El efecto sistémico se transfiere a través de la distribución de la sustancia de fármaco en la circulación sanguínea esencialmente a través de todo el cuerpo.

Para obtener un efecto sistémico al menos el 10 %, preferiblemente al menos el 20 %, más preferiblemente al menos el 30 %, aún más preferiblemente al menos el 40 %, en particular al menos el 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o incluso 90 % de la dosis administrada de las benzodiazepinas debe entrar en la circulación sanguínea.

Alternativamente, las benzodiazepinas se pueden suministrar directamente desde la nariz hasta el cerebro. Se considera que la transferencia de la nariz al cerebro se efectúa por la sustancia de fármaco que viaja a lo largo de las células nerviosas olfativas. El epitelio olfativo está situado en la parte posterior superior de la cavidad nasal humana. Las células nerviosas del epitelio olfativo se proyectan en el bulbo olfatorio del cerebro, que proporciona una conexión directa entre el cerebro y el entorno externo.

Por lo tanto, en otra realización, las benzodiazepinas se administran al paciente con el fin de obtener un efecto no sistémico en el paciente. Un efecto no sistémico describe un tratamiento médico que afecta solo a una parte del cuerpo y, preferiblemente, afecta esencialmente solo al cerebro. Para obtener un efecto no sistémico menor de 90 %, preferiblemente menor de 80 %, más preferiblemente menor de 70 %, aún más preferiblemente menor de 60 %, en particular menor del 50 %, 40 %, 30 %, 20 % o incluso 10 % de la dosis administrada de las benzodiazepinas debe entrar en la circulación sanguínea. Las benzodiazepinas pueden viajar desde el cerebro hasta la circulación sistémica donde son eliminadas por el hígado y/o el riñón. Usualmente, estas benzodiazepinas no causan un efecto terapéutico. Por lo tanto, los porcentajes anteriores se deben entender como que definen la fracción de benzodiazepinas que entran en la circulación sanguínea antes de entrar en el cerebro, por ejemplo, aquellas benzodiazepinas que logran un efecto sistémico.

Las benzodiazepinas se pueden administrar en una sola dosis o en múltiples dosis. Mientras que una sola dosis es un esquema de administración particularmente sencillo, en ciertos casos se prefieren dosis múltiples (preferiblemente 2 dosis, pero también son posibles 3, 4 o más dosis). Por ejemplo, una primera dosis puede proporcionar un cierto grado de sedación al paciente que facilite la administración de la(s) dosis(s) posterior(es). Del mismo modo, puede ser preferible la administración a un paciente previamente sedado (ya sea mediante la administración de la misma benzodiazepina o de un sedante diferente).

Formulaciones intranasales e intrapulmonares

La presente invención se refiere además a formulaciones que contienen la benzodiazepina. Estas se pueden utilizar, por ejemplo, en la terapia como se describe en el presente documento, en los OINDP de la invención y en los dispositivos de la invención. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención describen composiciones que contienen la benzodiazepina adecuadas para la administración intranasal e intrapulmonar, respectivamente. Las formulaciones pueden ser soluciones líquidas, dispersiones líquidas, emulsiones líquidas o preparaciones sólidas. Las formulaciones como se describe en el presente documento se deben entender, además, para caracterizar aún más la benzodiazepina para uso médico (por ejemplo, la benzodiazepina para uso en administración intrapulmonar y/o intranasal de la benzodiazepina o sal) y la benzodiazepina contenida en la composición, OINDP y/o el dispositivo de la invención.

De acuerdo con la presente invención, las formulaciones preferidas son acuosas y contienen un portador y/o al menos un excipiente, en particular al menos una sustancia seleccionada del grupo de un mucoadhesivo, un potenciador de la permeabilidad, un cosolvente, un potenciador de la solubilidad y un potenciador de la permeabilidad. Las sustancias preferidas se describen más adelante e incluyen preferiblemente un polímero, preferiblemente un polisacárido, un poliéter, una dextrina y un compuesto organosulfurado. Los polisacáridos aún más preferidos son los poliaminosacáridos, en particular el quitosano. El poliéter aún más preferido son los polietilenglicoles (PEG), en particular el PEG que tiene un peso molecular de 200 a 2000, especialmente el PEG 400 (PM= 380 a 420, en particular 400 g/mol). Las dextrinas aún más preferidas son las ciclodextrinas, preferiblemente las ciclodextrinas de éter sulfoalquilado, en particular a sulfobutiléter betaciclodextrina (es decir, captisol). El compuesto organosulfurado aún más preferido es el sulfóxido de dimetilo (DMSO). Además de estas sustancias, otras sustancias preferidas de acuerdo con la invención son los alcoholes, en particular el etanol y el propilenglicol, y el glicofurol. Estas sustancias pueden servir como portadores y/o excipientes y, por lo tanto, pueden tener propiedades que se prefieren en el contexto de la invención.

Cuando el propilenglicol está contenido en la formulación, su cantidad en la misma es preferiblemente del 2 al 40 %, preferiblemente del 5 al 30 %, aún más preferiblemente del 10 al 20 % en relación con la cantidad total de la formulación (porcentajes en v/v).

Cuando el glicofurol está contenido en la formulación, su cantidad en la misma es preferiblemente del 2 al 40 %, preferiblemente del 5 al 30 %, aún más preferiblemente del 10 al 20 % en relación con la cantidad total de la formulación (porcentajes en v/v).

Cuando el captisol está contenido en la formulación, su cantidad en la misma es preferiblemente del 2 al 40 %, preferiblemente del 5 al 30 %, aún más preferiblemente del 10 al 20 % en relación con la cantidad total de la formulación (porcentajes en p/v en el caso de una formulación líquida y p/p en el caso de una formulación sólida).

Cuando el quitosano está contenido en la formulación, su cantidad en la misma será preferiblemente del 0.1 al 5 %, preferiblemente del 0.2 al 3 %, aún más preferiblemente del 0.5 al 1.5 %, en particular aproximadamente el 0.5 al 1.0% en relación con la cantidad total de la formulación (porcentajes en p/v en el caso de una formulación líquida y p/p en el caso de una formulación sólida).

Cuando la formulación contiene PEG 400 (peso molecular de aproximadamente 380 a 420 g/mol), su cantidad en la misma es preferiblemente del 1 al 40 %, preferiblemente del 5 al 30 %, más preferiblemente del 8 al 25 %, aún más preferiblemente del 10 al 20%, en particular del 10% en relación con la cantidad total de la formulación (porcentajes en p/v en el caso de una formulación líquida y p/p en el caso de una formulación sólida).

Cuando el DMSO esté contenido en la formulación, su cantidad en la misma será preferiblemente del 10 al 100 %, preferiblemente del 20 al 100 %, más preferiblemente del 20 al 80 %, en particular del 20 al 50 %. Estas cantidades son particularmente útiles para las formulaciones intranasales. Para las formulaciones intrapulmonares, se prefieren los DMSO en cantidades de 2 a 20 %, preferiblemente de 5 a 15 %, más preferiblemente de 8 a 12 %, aún más preferiblemente aproximadamente el 10 % en relación con la cantidad total de la formulación (porcentajes en v/v).

Cuando el etanol está contenido en la formulación, su cantidad en la misma es preferiblemente del 0.5 al 30 %, preferiblemente del 1 al 20 %, más preferiblemente del 5 al 15 %, aún más preferiblemente aproximadamente 10 en relación con la cantidad total de la formulación (porcentajes en v/v).

Vehículo

Las formulaciones de vehículos que comprenden la benzodiazepinas pueden contener un vehículo. El término “vehículo” se define como una sustancia agregada a la sustancia de fármaco como medio para transportar el ingrediente activo. Preferiblemente, el vehículo no tiene propiedades farmacológicas en la cantidad utilizada.

El vehículo puede ser gaseoso o líquido. En caso de que sea líquido, el vehículo es preferiblemente acuoso. Un vehículo particularmente preferido para las formulaciones intranasales comprende o consiste en agua, una combinación de agua y polietilenglicol o una combinación de agua y quitosano como se describe más adelante a continuación. En el contexto de formulaciones intrapulmonares, el vehículo puede comprender o consistir en un propulsor.

Portador

Las formulaciones que comprenden las benzodiazepinas pueden contener un portador. Los portadores son sustancias que pueden servir para suministrar el fármaco al objetivo. En una realización preferida, el portador es partícula. Los portadores adecuados en el contexto de la invención son las micropartículas y nanopartículas, dendrímeros, micelas, emulsiones, liposomas, mucoadhesivos, dextrinas, sacáridos y polímeros. La presente invención no se restringe a ninguno de dichos portadores; Sin embargo, se prefieren especialmente los mucoadhesivos y las dextrinas.

Los mucoadhesivos describen una sustancia o un sistema que se adhiere a una superficie de mucosa. Pueden mejorar la absorción del fármaco. El mucoadhesivo es, por ejemplo, alginato o celulosa. Los mucoadhesivos preferidos en el contexto de la invención son los polisacáridos, preferiblemente aminopolisacáridos, más preferiblemente quitosano, ácido hialurónico o heparina, más preferiblemente quitosano. Otros mucoadhesivos preferidos son los poliéteres, preferiblemente polietilenglicol.

En una realización, los liposomas se incluyen en las formulaciones que comprenden la benzodiazepina. Los liposomas son vesículas de fosfolípidos compuestas por bicapas lipídicas que encierran uno o más compartimentos acuosos en los que se incluyen las benzodiazepinas y, si están presentes, otras sustancias.

En una realización preferida, las micropartículas o nanopartículas se incluyen en las formulaciones que componen la benzodiazepina. Además de suministrar el fármaco a su objetivo, también pueden proporcionar un tiempo de residencia prolongado con la mucosa nasal y, por lo tanto, potenciar la absorción. Las micropartículas son partículas sólidas con diámetros que varían desde aproximadamente 1 a aproximadamente 100 |jm. Las nanopartículas son partículas coloidales sólidas con diámetros que varían desde aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 nm. El diámetro preferido es de 50 a 300 nm. Comprenden materiales macromoleculares, en los que la benzodiazepina se disuelve, atrapa, encapsula, adsorbe y/o se adhiere químicamente. Los materiales adecuados incluyen ciclodextrinas tales como la beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina y ciclodextrinas metiladas. Los materiales preferidos de las micro y nanopartículas son los polímeros tales como los poliéteres, ácido poliláctico, poliisobutilcinoacrilato, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón, albúmina, dextrano, alginato, gellano y gelatina. Los poliéteres particularmente preferidos son los poliéteres, en particular el polietilenglicol (PEG). Cuando se utiliza PEG, su peso molecular es preferiblemente de 400 g/mol y su cantidad es preferiblemente como se definió anteriormente, es decir, del 1 al 40 %, preferiblemente del 5 al 30 %, más preferiblemente del 8 al 25 %, aún más preferiblemente del 10 al 20 %, en particular el 10 % en relación con la cantidad total de la formulación.

Otros materiales preferidos son los polímeros mucoadhesivos, en particular polisacáridos, preferiblemente aminopolisacáridos, más preferiblemente quitosano, ácido hialurónico o heparina, aún más preferiblemente quitosano. El quitosano aún más preferido para el suministro de las benzodiazepinas tiene un peso molecular medio de 10 a 1000 kDa, preferiblemente de 50 a 500 kDa, aún más preferiblemente aproximadamente 200 kDa. El grado de desacetilación es preferiblemente del 50 al 100%, en particular del 80 al 90%. En las formulaciones, el quitosano se utiliza preferiblemente en una cantidad como la definida anteriormente, es decir, del 0.1 al 5%, preferiblemente, del 0.2 al 3%, aún más preferiblemente del 0.5 al 1.5%, en particular aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 1.0 % en relación con la cantidad total de la formulación.

Excipientes

Las formulaciones que comprenden las benzodiazepinas pueden contener uno o más excipientes. El término “excipiente” se define como un ingrediente agregado intencionadamente a la sustancia de fármaco que no debe tener propiedades farmacológicas en la cantidad utilizada. Dichos excipientes pueden proporcionar algún otro propósito beneficioso, ya sea para ayudar al procesamiento, disolución, suministro del fármaco a través de la ruta de administración objetivo o ayudar a la estabilidad. Los excipientes adecuados en el contexto de la invención son diluyentes, solubilizantes, antioxidantes, conservantes, agentes tampón, tensioactivos, agentes que aumentan la viscosidad, agentes aromatizantes, humectantes y potenciadores de la absorción. Si se agregan uno o más excipientes, es preferible que la cantidad empleada no irrite la mucosa nasal o pulmonar después de la administración única o repetida.

Diluyentes

Un diluyente adecuado para la administración a la mucosa nasal se puede incluir en la formulación intranasal, si la formulación intranasal es líquida. Los diluyentes adecuados incluyen diluyentes acuosos y no acuosos, y combinaciones de los mismos. Diluyentes acuosos de ejemplo son solución salina, agua o combinaciones de los mismos. Los diluyentes no acuosos incluyen alcoholes, particularmente polihidroxialcoholestales como el glicerol, y aceites vegetales o minerales o combinaciones de los mismos. En una realización preferida, se utilizan agua o soluciones acuosas como diluyente. Los diluyentes se pueden agregar en varias concentraciones y combinaciones para formar soluciones, suspensiones o emulsiones (aceite en agua o agua en aceite).

Solubilizantes

La solubilidad acuosa de la benzodiazepina puede ser una limitación para el suministro del fármaco nasal en solución. Para potenciar su solubilidad, se pueden agregar a la formulación solventes o cosolventes tales como glicoles, alcoholes, Transcutol (éter monoetílico de dietilenglicol), glicéridos de cadena media y Labrasol (glicérido C8-C10 poliglicolizado saturado). La formulación también puede incluir tensioactivos o ciclodextrinas tales como la HP-p-Ciclodextrina que puede servir como solubilizante biocompatible, estabilizador y potenciador de la absorción lipofílica.

Antioxidantes

Para prevenir la oxidación de los fármacos, se puede incluir un antioxidante en la formulación. Los antioxidantes comúnmente utilizados son el metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, bisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado ytocoferol.

Conservantes

Se puede incluir un conservante en las formulaciones para prevenir el crecimiento microbiano, en particular cuando son acuosas. Los parabenos, cloruro de benzalconio, metilo, etilo, propilo o butilparabeno, alcohol feniletílico, alcohol feniletílico, bencetonio, EDTA y alcohol benzoilo son conservantes de ejemplo en las formulaciones intranasales.

PH y agentes tampón

Si las formulaciones son acuosas, se selecciona preferiblemente el valor de pH de tal manera que (i) se evite la irritación de la mucosa nasal o pulmonar; (ii) el fármaco esté disponible en forma no ionizada para permitir la absorción; (iii) se evita el crecimiento de bacterias patógenas en el conducto nasal; (iv) se mantiene la funcionalidad de los excipientes, tales como los conservantes; y/o (v) se sostiene el movimiento ciliar normal. Por lo tanto, en el contexto de la administración intranasal, es preferible que las formulaciones nasales tengan un valor de pH de 3 a 9, preferiblemente de 4 a 8, más preferiblemente de 5 a 8, aún más preferiblemente de 6 a 8, en particular de 6.5 a 7.5.

Debido al bajo volumen que se puede administrar por vía intranasal, las secreciones nasales pueden alterar el pH del fármaco administrado. En una realización, se puede incluir un tampón en la formulación para evitar una alteración de la concentración del fármaco no ionizado disponible para la absorción. La capacidad del tampón se selecciona para mantener el pH preferido o el rango de pH preferido, en particular pH de 6.5 a 7.5 in situ. Los agentes tampón adecuados incluyen sales de citrato, acetato o fosfato, por ejemplo, citrato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio y combinaciones de los mismos. En otra realización, no se agrega ningún agente tampón dedicado a la formulación, y preferiblemente la formulación no comprende tampón. Si la formulación no comprende tampón, se puede producir un cambio de pH en el lugar de administración (por ejemplo, pulmón, estructuras nasales) que puede dar lugar a la formación de benzodiazepinas sólidas. En una realización preferida, esta solidificación conduce a una mejor absorción de la benzodiazepina, en particular del remimazolam.

Tensioactivo

Para facilitar la administración de gotas o pulverizaciones, se puede emplear un tensioactivo. Los tensioactivos son sustancias que reducen la tensión superficial entre dos líquidos o entre un líquido y un sólido y pueden aumentar la solubilidad. Los tensioactivos pueden ser aniónicos (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), catiónicos (por ejemplo, cetrimida), no iónicos (por ejemplo, Tween 80, Span) o anfóteros (por ejemplo, Lecitina, N-dodecil alanina).

Viscosidad y agentes viscosificantes

La absorción de fármacos está influenciada por el tiempo de residencia entre el fármaco y el tejido epitelial. La depuración mucociliar está inversamente relacionada con el tiempo de residencia y, por lo tanto, inversamente proporcional a la absorción de los fármacos administrados. Para prolongar el tiempo de residencia de la benzodiazepina en la cavidad nasal, se pueden agregar bioadhesivos, micropartículas o quitosano a la formulación o se puede aumentar la viscosidad de la formulación. La viscosidad de las formulaciones líquidas que comprenden las benzodiazepinas en particular las formulaciones líquidas para administración intranasal es preferiblemente de 2 a 50 mPa*s, más preferiblemente de 5 a 20 mPa*s y aún más preferiblemente de 10 a 15 mPa*s.

Para ajustar la viscosidad de las formulaciones, se puede agregar un agente viscosificante. Un agente viscosificante es una sustancia que aumenta la viscosidad de la formulación. Los agentes viscosificantes adecuados incluyen hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de carboxi-vinilo, carragenina, carbopol y combinaciones de los mismos.

Agentes aromatizantes

Se puede agregar un agente aromatizante a las formulaciones para potenciar el sabor de la formulación, en las formulaciones particulares destinadas a la administración intranasal. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen sabores de vainilla (vainillina), menta, frambuesa, naranja, limón, toronja, caramelo, cereza y combinaciones de los mismos.

Humectantes

Muchas enfermedades alérgicas y crónicas a menudo están relacionadas con la formación de costras y la sequedad de las membranas mucosas. Por lo tanto, las formulaciones pueden comprender un humectante para proporcionar la humedad adecuada, en particular cuando la benzodiazepina se administra en forma de gel. Ejemplos de humectantes adecuados incluyen glicerina, sorbitol y manitol.

Potenciadores de la absorción

La formulación puede contener un potenciador de la absorción para mejorar la permeabilidad de la membrana y/o reducir la degradación enzimática por las aminopeptidasas. Los potenciadores de la absorción pueden ser potenciadores físicos o químicos. Los potenciadores químicos actúan al destruir la mucosa nasal muy a menudo de forma irreversible. Los potenciadores físicos afectan la depuración nasal de forma reversible al formar un gel. Ejemplos de potenciadores químicos son los agentes quelantes, ácidos grasos, sales de ácidos biliares, tensioactivos y conservantes. Los potenciadores de la absorción preferidos son polisacáridos. preferiblemente aminopolisacáridos, más preferiblemente quitosano.

Osmolaridad

La absorción del fármaco se puede ver afectada por la tonicidad de la formulación. Para evitar el encogimiento de las células epiteliales y la inhibición o cesación de la actividad ciliar, se prefieren formulaciones isotónicas o hipotónicas.

Dosificación, concentración y volumen del fármaco

Las formulaciones contienen preferiblemente las benzodiazepinas en una cantidad que es farmacéuticamente efectiva tras la administración intranasal o intrapulmonar. Por ejemplo, las dosis preferidas de Remimazolam para administración intranasal e intrapulmonar son preferiblemente ligeramente más altas que las de Remimazolam IV y varían desde 5 hasta 250 mg, preferiblemente 25 a 200 mg, más preferiblemente 50 a 125 mg.

La dosificación para cada sujeto puede variar, sin embargo, una cantidad o dosificación preferida de las benzodiazepinas para administración intranasal e intrapulmonar para obtener sedación o hipnosis en mamíferos es de 0.05 a 25.0 mg/kg de peso corporal, y más particularmente, de 0.1 a 2.5 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0.1 a 1.25mg/kg de peso corporal, lo anterior se basa en el peso de la benzodiazepina. Una cantidad o dosificación preferida de las benzodiazepinas para administración intranasal e intrapulmonar para obtener ansiólisis en mamíferos es de 0.05 a 25.0 mg/kg de peso corporal, y más particularmente, de 0.1 a 2.5 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0.1 a 1.25 mg/kg de peso corporal, lo anterior se basa en el peso de la benzodiazepina. Una cantidad o dosificación preferida de las benzodiazepinas para administración intranasal e intrapulmonar para obtener la relajación muscular en mamíferos es de 0.05 a 25.0 mg/kg de peso corporal, y más particularmente, de 0.1 a 2.5 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0.1 a 1.25 mg/kg de peso corporal, lo anterior se basa en el peso de la benzodiazepina. Una cantidad o dosificación preferida de las benzodiazepinas para administración intranasal e intrapulmonar para tratar las convulsiones en mamíferos es de 0.05 a 25.0 mg/kg de peso corporal, y más particularmente, de 0.1 a 2.5 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0.1 a 1.25 mg/kg de peso corporal, lo anterior se basa en el peso de la benzodiazepina. Por lo tanto, la dosificación preferida para los humanos es de 5 a 250 mg.

En caso de que las formulaciones intranasales sean líquidas, el volumen que puede ser absorbido a través de la mucosa nasal está limitado por el área de los conductos nasales. Por lo tanto, para una respuesta a la dosis reproducible, lo ideal es que los volúmenes no superen los 200 pL (100 pL en cada fosa nasal). Por lo tanto, los volúmenes de las formulaciones líquidas para administración intranasal son preferiblemente de 25 pL a 600 pL, preferiblemente de 25 pL a 300 pL, más preferiblemente de 50 pL a 150 pL.

Una formulación líquida preferida para la administración intranasal contiene de 1 a 1000 mg/ml, preferiblemente de 25 a 800 mg/Ml, más preferiblemente de 50 a 500 mg/mL de la benzodiazepina de la presente invención, en particular remimazolam. Una formulación intrapulmonar preferida contiene de 5 a 250 mg, preferiblemente de 25 a 200 mg, más preferiblemente de 50 a 125 mg de benzodiazepina, en particular remimazolam.

La formulación preferida es una composición sólida, preferiblemente una composición sólida liofilizada, en particular como se describe en el documento WO 2013/174883 A1. Preferiblemente, la composición sólida liofilizada comprende remimazolam y lactosa en una relación de peso de 1:13. Aún más preferiblemente, el remimazolam está contenido en dicha composición en una cantidad de 26 mg. En una realización preferida, esta composición comprende un mucoadhesivo como se describió anteriormente y se reconstituye antes de la administración o la composición sólida se utiliza directamente como un producto de fármaco en polvo.

Preparación de las formulaciones

Las formulaciones que comprenden la benzodiazepina se pueden elaborar, por ejemplo, al mezclar la benzodiazepina, por ejemplo, una benzodiazepina contenida en una composición que se encuentra en estado sólido, preferiblemente una composición sólida liofilizada como se describe en el documento WO 2013/174883 A1 (véase también anteriormente) y, si está presente, el vehículo, el soporte y/o uno o más excipientes a, por ejemplo, temperatura ambiente bajo condiciones asépticas para formar una mezcla. Convenientemente, la mezcla se filtra, por ejemplo, mediante un filtro de 0.22 micras. Se entenderá que el orden de mezcla no es crítico. En las realizaciones preferidas, las formulaciones son estériles.

Para preparar formulaciones de polvo seco, la formulación se seca preferiblemente por secado por pulverización. El secado por pulverización puede producir partículas coloidales respirables en estado sólido. En este método, la solución de alimentación se suministra a temperatura ambiente y se bombea a la boquilla donde es atomizada por el gas de la boquilla. A continuación, la solución dispersa se seca mediante gas de secado precalentado en una cámara especial para eliminar la humedad del agua del sistema, formando de esta manera partículas secas. Este método produce normalmente partículas de más de 2-pm de tamaño y da como resultado ventajosamente una morfología de partícula uniforme.

Alternativamente, las formulaciones de polvo seco se pueden preparar preferiblemente mediante liofilización por pulverización. Este método combina el secado por pulverización y la liofilización. Consiste en pulverizar la solución del fármaco en nitrógeno líquido como medio de congelación, seguido de la liofilización. Este método usualmente produce partículas ligeras y porosas y una alta fracción de partículas finas.

La tecnología de fluidos supercríticos es otro método preferido para producir formulaciones de polvo seco. De este modo, se obtienen pequeñas partículas a partir de una dispersión en fluidos supercríticos, tal como el dióxido de carbono supercrítico, mediante la cristalización controlada del fármaco. Este método se puede utilizar para la producción de micropartículas, nanopartículas y liposomas.

Métodos adecuados adicionales para la obtención de partículas son la precipitación con solventes, la doble emulsión/evaporación con solventes y la replicación de partículas en plantillas no humectantes (PRINT).

Formas de dosificación para administración intranasal e intrapulmonar

Las formas de dosificación de los medicamentos destinados a la administración intranasal e intrapulmonar son preferiblemente líquidos, en suspensión o sólidos. Una suspensión es una preparación líquida que contiene partículas sólidas dispersas en un vehículo líquido. Las formas de dosificación se dosifican preferiblemente. Por ejemplo, las gotas/pulverizadores medidos significan que el dispensador que incluye las gotas/pulverizadores suministra las gotas/pulverizadores que contienen una dosis medida (una cantidad predeterminada) de la benzodiazepina.

Una forma de dosificación preferida en el contexto de la ruta de administración intranasal incluye las gotas nasales. Las gotas nasales son fáciles de autoadministrar y gozan de una amplia aceptación entre los pacientes, que incluyen los niños. Las gotas se depositan principalmente en la porción posterior de la nariz y, por lo tanto, se eliminan rápidamente en la faringe nasal. Una preocupación con las gotas es a menudo cómo controlar con precisión la dosis del fármaco, que es particularmente importante para la administración de benzodiazepinas. Por lo tanto, se deben garantizar medios de gasto de dosis reproducibles.

Otra forma de dosificación intranasal mediante la cual se pueden administrar las benzodiazepinas de la invención son los pulverizadores nasales. Los pulverizadores nasales normalmente contienen la benzodiazepina disuelta o suspendida en una solución o una mezcla de excipientes (por ejemplo, conservantes, modificadores de la viscosidad, emulsionantes, agentes tampón) en un dosificador no presurizado. Los pulverizadores nasales tienen varias ventajas que incluyen la compacidad del dispositivo de suministro, la comodidad, la simplicidad de uso y la precisión de la administración de dosis de 25 a 200 pL. Se depositan en la porción anterior de la nariz y se eliminan lentamente en la faringe nasal mediante la depuración mucociliar. El pulverizador nasal, como se utiliza en el presente documento, puede ser un líquido o una suspensión.

Otra forma de dosificación intranasal es un aerosol nasal. Los aerosoles nasales se diferencian de los pulverizadores nasales por el método de dispensación de medicamentos: en los aerosoles, un medicamento se dispensa debido a un exceso de presión y se libera a través de una válvula. En los pulverizadores, un fármaco se dispensa debido a la expulsión forzada por un cubo de microbomba, mientras que la presión en el vial es similar a la presión de la atmósfera. Los aerosoles tienen ventajas similares a las de los pulverizadores.

Las benzodiazepinas de la invención pueden alternativamente ser administradas preferiblemente por emulsiones nasales, ungüentos, geles, pastas o cremas. Estas son soluciones o suspensiones altamente viscosas que se aplican sobre la mucosa nasal. Su eficacia de absorción del fármaco puede ser mejor en comparación con las gotas porque la alta viscosidad puede evitar que la benzodiazepina se salga de la nasofaringe.

Debido al volumen limitado de fármaco que se puede suministrar de manera eficiente a la mucosa nasal, las formas de dosificación intranasales líquidas usualmente tienen concentraciones más altas que las formas de dosificación IV correspondientes. Cuando las sustancias se vuelven poco solubles o son inestables en forma líquida, se pueden utilizar polvos para administrar las benzodiazepinas de la invención. Otras ventajas de los polvos son que no requieren conservantes y usualmente tienen una mayor estabilidad en comparación con las formulaciones líquidas. La principal limitación en la aplicación de polvo intranasal está relacionada con su efecto irritante sobre la mucosa nasal.

Una forma de dosificación en el contexto de la administración intrapulmonar es un aerosol de inhalación. Los aerosoles de inhalación usualmente se empaquetan bajo presión y contienen la benzodiazepina que se libera luego de la activación de un sistema de válvulas en el tracto respiratorio, en particular los pulmones. El aerosol liberado es un coloide de partículas sólidas finas (suspensión) o gotas líquidas (solución) en el aire u otro gas. De acuerdo con lo anterior, el aerosol puede ser una solución o un aerosol en suspensión. Las gotas líquidas o partículas sólidas tienen preferiblemente un diámetro menor de 100 pm, más preferiblemente menor de 10 pm, preferiblemente menor de 1 pm.

Otra forma de dosificación en el contexto de la administración intrapulmonar son los pulverizadores de inhalación. Los pulverizadores de inhalación normalmente son acuosos y no contienen ningún propulsor. Suministran la benzodiazepina a los pulmones por inhalación oral.

También se pueden utilizar soluciones y suspensiones de inhalación nebulizadas para suministrar la benzodiazepina por ruta intrapulmonar. Las soluciones y suspensiones de inhalación nebulizadas normalmente son formulaciones acuosas que contienen la benzodiazepina. Las soluciones y suspensiones de inhalación nebulizadas suministran la benzodiazepina a los pulmones por inhalación oral para efectos sistémicos y se utilizan con un nebulizador.

La inhalación de polvo seco es una alternativa a la inhalación de aerosoles. El medicamento usualmente se incluye en una cápsula para carga manual o dentro del inhalador. Los polvos secos normalmente se suministran a través de un inhalador a los pulmones por inhalación oral. Los polvos secos que se utilizan en el presente documento se pueden formular solos. Las formulaciones puras contienen el medicamento solo o casi solo, por ejemplo, en forma de polvo seco pulverizado. Los polvos secos que se utilizan en el presente documento también se pueden formular con un portador tal como la lactosa.

Las formas de dosificación intrapulmonares se dosifican preferiblemente, es decir, se suministran a los pulmones en una cantidad predeterminada.

Dispositivos para suministro intranasal e intrapulmonar

Los dispositivos para el suministro intranasal e intrapulmonar en el contexto de la presente invención incluyen sistemas de bombas de pulverización, bombas de pulverización de dosis medidas, inhaladores de dosis medidas presurizados nasales, sistemas de pulverización de polvo, inhaladores de polvo accionados por la respiración e insufladores de polvo nasal. El dispositivo de suministro intranasal se puede llenar con una cantidad de dosis única o con una cantidad de dosis múltiple de la formulación intranasal.

Utilizando la ruta intrapulmonar, la benzodiazepina se puede administrar con un inhalador de dosis medida. Un inhalador de dosis medida (MDI) proporciona una fina niebla de medicamento, generalmente con un tamaño de partícula aerodinámico de menos de 5 pm.

Los inhaladores de polvo seco se pueden utilizar alternativamente para administrar la benzodiazepina por vía intrapulmonar. Los inhaladores de polvo seco presentan polvos como polvos dosis única o dosis múltiple.

Otro dispositivo para el suministro intrapulmonar es un nebulizador que incluye nebulizadores ultrasónicos y de chorro de aire. En los nebulizadores ultrasónicos, las ondas ultrasónicas se forman en una cámara de nebulizador ultrasónico mediante un cristal piezoeléctrico cerámico que vibra cuando se excita eléctricamente. Esto genera una nube de aerosol en la superficie de la solución. El aerosol producido por un nebulizador de chorro de aire se genera cuando el aire comprimido es forzado a través de un orificio. Se puede extraer un líquido de una boquilla perpendicular (el Efecto Bernoulli) para mezclarlo con el chorro de aire, que se atomiza utilizando deflectores para facilitar la formación de la nube de aerosol.

Coadministración

Un ingrediente activo adicional se puede administrar conjuntamente con la benzodiazepina, ya sea en una única formulación con la benzodiazepina o en formulaciones separadas. La coadministración puede aumentar el efecto farmacéutico de la benzodiazepina o el efecto farmacéutico del ingrediente activo coadministrado. En el contexto de la invención se prefiere coadministrar (simultánea o secuencialmente, preferiblemente secuencialmente) un analgésico.

El analgésico es preferiblemente un opioide. Este término se refiere a los compuestos que tienen el mismo modo de acción que los constituyentes del opio, el líquido lechoso seco de la semilla de amapola,Papaver somniferum.Todos los fármacos opioides interactúan en sistemas biológicos con el mismo tipo de receptor, el llamado receptor opioide. De acuerdo con el perfil de analgesia y efectos secundarios, se conocen cinco tipos de receptores opioides, el receptor p (ligando = morfina), el receptor K[kappa] (ligando = ketazocina), el receptor delta (ligando= deltorfina II), el receptor a [sigma] (ligando= SKF 10081), así como el receptor ORL1 identificado posteriormente (ligando = nociceptina). En correspondencia con otros sistemas de receptores, los estudios de unión, así como las investigaciones funcionales, indican que existen subtipos de receptores opioides. Dentro de los subtipos tipo 2 de receptores p y 8, se han descrito los p-1 y p-2 y 8-1 y 8-2. El receptor<k>contiene un subtipo<k - 3>adicional. Especialmente en lo que respecta al receptor p-opioide, se incluyen sus dos subtipos para los fines de esta invención.

El opioide se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en:

- morfina, codeína, tebaína, papaverina, narcotina,

- dihidrocodeína, tebacona, anilidina, piminodina, fenooperidina, furetidina, [alfa]-prodina, trimeperidina, profadol, metadona, acetato de levometadilo, fenadoxona, dipipanona, temalon, N-metilmorfinano, dextrometorfano, fenazocina, ketociclazocina, bremazocina, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, ohmefentanilo, pitramida, benztriamida, loperamida, U-50488, 1-bencil-4-(4-bromo fenil)-4-dimetilamino-ciclohexanol;

- alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, dimorfina, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, levometadilo-acetato, levorfanol, meptazinol, nalbufina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, tapentadol,

- met-encefalina, leu-encefalina, nociceptina, p-endorfina, endomorfina-1, endomorfina-2, metorfamida, dinorfina-A, dinorfina-B y a-neoendorfina.

Los fentanilos, en particular el fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo, son agentes coadministrados particularmente preferidos.

Las benzodiazepinas utilizadas en la invención.

De acuerdo con la invención, la benzodiazepina es generalmente un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)

con

W es H;

CH2; n es 1;

Y es CH2; m es 1

Z es O;

R1 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 o CH2CH(CH3)2í

es 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-piridilo;

R3 es Cl o Br;

R4, R5 y R6 forman el grupo -CR8=U-V= en el que R8 es hidrógeno, alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1.3, U es N o CR9 en el que R9 es H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.3 o alcoxi C1.4, V es N o CH y p es cero.

El término “alcoxi”, solo o en combinación, se define en el presente documento para incluir un grupo alquilo, que se adhiere a través de un átomo de oxígeno a la subunidad molecular principal. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen pero no se limitan necesariamente a metoxi, etoxi e isopropoxi.

Los grupos alquilo C1-4 ramificados o de cadena lineal de ejemplo incluyen pero no se limitan necesariamente a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo.

Entre estos compuestos, se prefieren particularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula (II), en los que en cada compuesto W es H, X es CH2, n es 1, Y es CH2, m es 1 y en los que R1, R2, R3, R8 U y V para cada compuesto son los siguientes:

Entre estos compuestos, el más preferido es el remimazolam (INN), en el que W es H, X es CH2, n es 1, Y es CH2, m es 1, R1 es CH3, R2 es 2-piridilo, R3 es Br, R8 es CH3, U es Ch y V es N. De acuerdo con el sistema de la IUPAC, el remimazolam es 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(piridina-2-il)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propanoato de metilo. Está desarrollado clínicamente por PAION AG, Aquisgrán, bajo la denominación interna “CNS7056”. La forma besilato de CNS7056 también se llama “CNS7056B”.

Las benzodiazepinas y en particular el remimazolam se producen preferiblemente de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 00/69836 A1, en particular de acuerdo con el método que comprende (a) preparar éster metílico del ácido 3-[(S)-7-bromo-2-oxo-5-piridin-2-il-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepina-3-il]-propiónico al hacer reaccionar (2-amino-5-bromo fenil)-piridin-2-il-metanona en cloroformo con un cloruro de aminoácido protegido con alfa-Fmoc (obtenido al hacer reaccionar FMOC-Glu(OMe)-OH y cloruro de oxalilo en diclorometano), tratar la amida obtenida con trietilamina en diclorometano, luego con ácido acético en 1 ,2 -dicloroetano, aislar el compuesto de la fórmula (D), y (b) al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (D) con una suspensión de hidruro de sodio en THF, tratar la mezcla de reacción con bis-morfolinofosforidato (BPMC) en THF, filtrar la mezcla de reacción, al hacer reaccionar el filtrado con DL-1-amino-propanol, purificar el aducto alcohólico obtenido, tratar ese aducto alcohólico purificado con una mezcla de DMSO y cloruro de oxalilo en diclorometano, tratar la mezcla de reacción con trietilamina, diluir con acetato de etilo, lavar con soluciones acuosas y concentrar para dar una espuma, tratar esa espuma con una cantidad catalítica de ácido p toluenosulfónico, neutralizar la solución con hidrogenocarbonato de sodio y aislar el Remimazolam.

Alternativamente, las benzodiazepinas y, en particular, el remimazolam se producen preferiblemente de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 2008/007071, a saber, al agregar ácido benceno sulfónico a una solución de dicho compuesto en tolueno o acetato de etilo, agitar, filtrar, lavar con tolueno o acetato de etilo y secar bajo vacío. Ese método produce sulfonato de benceno de éster metílico de ácido 3-[(4S)-8-Bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiónico.

Otro método de producción preferido para Remimazolam se divulga en el documento WO 2011/032692 A1. El método consiste en hacer reaccionar el éster metílico del ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R y/o S)-2-hidroxipropilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4]diazepina-3-il]-propiónico de fórmula (EM)

con un agente oxidante que es un compuesto de yodo hipervalente de fórmula (DM)

en el que R1 es acilo, tal como 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoiodoxol-3(1 H)-ona (periodinano de Dess-Martin).

Otro método preferido de acuerdo con el cual se puede producir Remimazolam se divulga en el documento WO 2014/136730A1. El método consiste en someter a una reacción de oxidación un compuesto seleccionado del grupo que consiste en éster metílico del ácido 3-[(S)-7-bromo-2-(2-hidroxipropilamina)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4]diazepina-3-il]propiónico, éster metílico del ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R)-2-hidroxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H benzo[e][1,4]diazepina-3-il]propiónico y éster metílico del ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((S)-2-hidroxipropilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4]diazepina-3-il]propiónico en presencia de al menos un catalizador de oxidación.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y (II) poseen un estereocentro. De acuerdo con la invención, se pueden utilizar formas puras enantioméricas, que están sustancialmente libres del otro enantiómero, pero también se pueden utilizar mezclas racémicas.

La composición podría comprender la forma libre de la benzodiazepina, pero en una realización preferida de la invención, la benzodiazepina se utiliza en forma de sal, en particular en forma de sal inorgánica u orgánica. En una realización muy preferida, la benzodiazepina se utiliza en la sal en forma catiónica.

El contraión de la benzodiazepina catiónica se selecciona preferiblemente a partir de halogenuros, en particular fluoruro, cloruro o bromuro, sulfato, sulfatos orgánicos, sulfonato, sulfonatos orgánicos, nitrato, fosfato, salicilato, tartrato, citrato, maleato, formiato, malonato, succinato, isetionato, lactobionato y sulfamato.

Las sales se obtienen por reacción de la benzodiazepina con ácidos adecuados, en particular por reacción con los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, salicílico, p-toluenosulfónico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, maleico, fórmico, malónico, succínico, isetiónico, lactobiónico, naftaleno-2-sulfónico, sulfámico, etanosulfónico y bencenosulfónico.

En una realización preferida, el contraión se selecciona a partir de sulfatos orgánicos y sulfonatos orgánicos, en particular a partir de sulfatos aromáticos y sulfonatos aromáticos. En una realización muy preferida se utiliza un sulfonato orgánico como contraión, preferiblemente un sulfonato aromático, en particular el ácido ptoluenosulfónico (tosilato), el ácido naftaleno-2-sulfónico, el ácido etanosulfónico (esilato) o el ácido bencenosulfónico, en el que el ácido bencenosulfónico (besilato) es el contraión más preferido.

Las sales más preferidas son la sal de besilato (como se describe en el documento WO 2008/007071 A1) o la sal de esilato (como se divulga en el documento WO 2008/007081 A1) de remimazolam. También se prefiere el tosilato de remimazolam y es la materia objeto del documento WO 2013/029431 A1.

Las formulaciones, en particular las formulaciones a base de polvo, pueden comprender al menos un excipiente higroscópico farmacéuticamente aceptable, como se define en el documento WO 2013/174883, preferiblemente un disacárido, en particular uno que se seleccione entre dextrano, lactosa, maltosa, sacarosa y trehalosa. Los disacáridos (preferiblemente lactosa, en particular monohidrato de lactosa) se pueden combinar con el dextrano (preferiblemente dextrano 40), preferiblemente en una formulación liofilizada. El excipiente higroscópico farmacéuticamente aceptable es especialmente adecuado para preparar formulaciones sólidas estables - por ejemplo, composiciones liofilizadas o secadas por atomización - para benzodiazepinas, en particular sales de remimazolam, que tienen un tiempo de reconstitución favorable. Una formulación con la mezcla de disacárido/dextrano mencionada anteriormente es preferiblemente liofilizada y, además, comprende preferiblemente remimazolam, ya sea en su sal de besilato, esilato o tosilato. Especialmente preferida es la sal de besilato.

Alternativamente, se puede preferir una formulación libre de excipientes higroscópicos en ciertas realizaciones, con el fin de facilitar el manejo y la aplicación de la formulación. Esto puede ser especialmente preferible cuando se van a administrar cantidades más altas, tales como 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg.

En la realización más preferida de la invención, la sal de benzodiazepinas es el besilato de remimazolam. Cuando el besilato de remimazolam es cristalino, el polimorfo cristalino es preferiblemente besilato en Forma 1, besilato en Forma 2, besilato en Forma 3 o besilato en Forma 4 según se define en el documento WO 2013/174883. El besilato de las Formas 1 a 4 se puede preparar y cristalizar al utilizar los métodos y solventes descritos en el documento WO 2008/007071 A1. Una sal preferida es el besilato en Forma 1 o Forma 2 (particularmente se prefiere la Forma 2) en base de la robustez de la formación, el rendimiento, la pureza y la estabilidad química y sólida de la forma. En una realización de la invención, la composición comprende una mezcla de las Formas 1, 2, 3 y 4. Sin embargo, se prefieren las composiciones con solo una de las Formas 1 a 4.

En otra realización preferida de la invención, la sal de benzodiazepina es el esilato de remimazolam. Cuando el esilato de remimazolam es cristalino, el polimorfo cristalino es preferiblemente esilato en Forma 1 o esilato en Forma 2, como se define en el documento WO 2013/174883. Las Formas 1 y 2 de esilato se pueden preparar y cristalizar al utilizar los métodos y solventes divulgados en el documento WO 2008/007081 A1. Una sal preferida es el esilato en Forma 1 debido a la robustez de la formación, el rendimiento, la pureza y la estabilidad química y sólida de la forma. En una realización de la invención, la composición comprende una mezcla de las Formas 1 y 2. Sin embargo, se prefieren las composiciones con solo una de las Formas 1 o 2.

Para el almacenamiento, las formulaciones se pueden liofilizar o secar por pulverización, como se describe en el documento WO 2013/174883. La forma sólida de las composiciones, en particular los sólidos liofilizados o secados por pulverización, muestra una muy buena estabilidad de almacenamiento, en particular en condiciones de almacenamiento de 40 °C/75 % de HR.

Debido a la simplicidad y/o ausencia de dolor que se puede lograr, el medicamento de la invención es particularmente adecuado para lactantes (hasta 12 meses de edad), niños (1 a 12 años de edad) y adolescentes (12 a 17 años de edad). Dado que, en particular, los niños suelen temer a las inyecciones, los pacientes preferidos para ser tratados con las benzodiazepinas de la invención son los niños y los lactantes, por ejemplo, los niños que se someten a un procedimiento diagnóstico o quirúrgico; niños antes de recibir anestesia intravenosa o anestesia por inhalación. También son de particular interés los pacientes para los que un acceso intravenoso es difícil o imposible; o pacientes que sufren de un ataque de pánico o epilepsia. Más aún, no se requiere personal médico para administrar el fármaco. Tampoco son motivo de preocupación las condiciones higiénicas ni la eliminación de agujas. Por lo tanto, la presente invención permite la autoadministración del medicamento por personas no capacitadas sin riesgos de bajo cumplimiento por el paciente.

Una realización particular de la invención se refiere al remimazolam, en particular al besilato de remimazolam, al tosilato de remimazolam o al esilato de remimazolam, formulado en una composición acuosa que comprende un poliéter, en particular polietilenglicol (PEG) (PM= 400 g/mol), que está presente en una cantidad del 10 al 20 % en peso, en particular del 10 % en peso en relación con el volumen total de la formulación y su uso para la administración intranasal. La formulación tiene preferiblemente una viscosidad de 10 a 15 mPa*s y/o un valor de pH de 6 a 8.

Otra realización particular de la invención se refiere al remimazolam, en particular al besilato de remimazolam, al tosilato de remimazolam o al esilato de remimazolam, formulado en una composición acuosa que comprende un poliéter, en particular polietilenglicol (PEG) (PM= 400 g/mol), que está presente en una cantidad del 10 al 20 % en peso, en particular del 10 % en peso en relación con el volumen total de la formulación y su uso para la administración intrapulmonar. La formulación tiene preferiblemente una viscosidad de 10 a 15 mPa*s y/o un valor de pH de 6 a 8.

Una realización particular adicional de la invención se refiere al remimazolam, en particular al besilato de remimazolam, al tosilato de remimazolam o al esilato de remimazolam, formulados en una composición acuosa que comprende un polisacárido, preferiblemente un aminopolisacárido, más preferiblemente quitosano (PM= 50 - 500 kDa), que está presente en una cantidad de 0.2 a 3 % en peso, en particular de 0.5 a 1.5 % en peso en relación con el volumen total de la formulación y su uso para la administración intranasal. La formulación tiene preferiblemente una viscosidad de 10 a 15 mPa*s y/o un valor de pH de 6 a 8.

Todavía una realización particular adicional de la invención se refiere al remimazolam, en particular al besilato de remimazolam, al tosilato de remimazolam o al esilato de remimazolam, formulados en una composición acuosa que comprende un polisacárido, preferiblemente un aminopolisacárido, más preferiblemente quitosano (PM= 50 - 500 kDa), que está presente en una cantidad de 0.2 a 3 % en peso, en particular de 0.5 a 1.5 % en peso en relación con el volumen total de la formulación y su uso para la administración intrapulmonar. La formulación tiene preferiblemente una viscosidad de 10 a 15 m Pa*s y/o un valor de pH de 6 a 8.

Ejemplos

Ejemplo 1: Remimazolam intranasal

El objetivo de este estudio fue determinar la dosis máxima tolerada o máxima factible (MTD) de remimazolam, un sedante/anestésico de acción corta, cuando se proporciona en varios vehículos a través de la ruta intranasal a ratas macho. Parte A: Fase de aumento de dosis; cuatro dosis ascendentes hasta alcanzar la MTD (con un lavado de 3-4 días entre cada nivel de dosis). Parte B: Fase de dosis fija; la MTD determinada en la parte Ase dosificó por vía intranasal e intravenosa durante 3 días. Durante la Parte B, se determinaron las características toxicocinéticas del remimazolam.

1. Diseño Experimental

Tabla de Texto 1

Diseño Experimental

Parte A - Fase MTD (Ruta Intranasal - Cuatro Dosis Ascendentes)

Parte B - Fase de Dosis Fija (en la Dosis Máxima de la Fase MTD)

Las formulaciones de prueba y el ítem de control se administraron a los animales (Grupos 6 a 8, parte A y Grupos 1 a 4 parte B solamente) mediante instilación intranasal una vez al día. Las dosis se proporcionaron utilizando una micropipeta con una punta de plástico del tamaño adecuado. Todos los animales de control y dosificados recibieron 2 instilaciones (25<j L )>en cada fosa nasal (del vehículo de control o de las formulaciones de prueba) en cada día de tratamiento (para un volumen total de 0.1 mL). Durante la dosificación, las ratas se mantuvieron con la cabeza en posición vertical. La micropipeta se mantuvo a unos 0.5 mm en la primera fosa nasal y se instiló la gota de formulación (25<j L ) .>Inmediatamente después se inculcó la segunda fosa nasal. El animal se mantuvo vertical durante unos segundos para permitir que la formulación desapareciera en la nariz y luego se repitió el procedimiento para ambas fosas nasales, cuando se completó la dosificación, el animal se volvió a colocar en su jaula. El primer día de dosificación se designó como el Día 1. Cada recipiente de la formulación de dosificación se invirtió antes del inicio de la dosificación.

En la Parte B, los animales del Grupo 5 recibieron una inyección intravenosa una vez al día durante 3 días. La inyección intravenosa (en bolo) (a través de la vena lateral de la cola) se suministró utilizando una aguja estéril y una jeringa desechable. El sitio de administración de la dosis se limpió con toallitas estériles antes de la administración de la dosis.

2. Procedimientos, observaciones y mediciones

La fase de dosis ascendente (Parte A) concluyó con solo observaciones clínicas recuperables y sin efecto sobre el peso corporal a la solubilidad más alta para cada vehículo.

La fase de dosis fija (Parte B) se escalonó para comenzar durante dos días consecutivos (para acomodar las observaciones de Irwin). En el primero de estos dos días, se dosificaron 3 animales de los Grupos 1 a 4 y luego se observaron, y en el segundo día se dosificaron a los animales restantes y se observaron lo más cerca posible de la misma hora del día que se les administró el primer día.

Para todos los animales, se recolectó diariamente el peso corporal y se registraron las observaciones clínicas estándar a intervalos apropiados antes de la prueba de Irwin, como se indica a continuación.

Los animales se observaron durante la prueba de Irwin en los siguientes puntos de tiempo: Predosis, 15 min, 30 min por un observador ciego al tratamiento de los animales.

En las observaciones se incluyeron los siguientes parámetros:

- Aparición de vocalización, estereotipias, agresividad, marcha anormal, cola straub, temblor, espasmos, convulsiones, postura corporal, sedación, catalepsia, ptosis, exoftalmos, salivación, lagrimeo, piloerección, respiración anormal, defecación, micción y muerte.

- Aumento o disminución de la actividad espontánea, la respuesta al tacto y el tono corporal. Aumento del olfateo, acicalamiento, rascado y cría.

- El tamaño de la pupila se midió utilizando una tabla de orientación para estimar el tamaño en milímetros. - Disminución del reflejo auricular, la respuesta de tracción y la fuerza de agarre. También se requirió anotar cualesquier síntomas adicionales observados, tales como respiración, defecación y micción anormales. - Se registraron las frecuencias de animales que exhibían síntomas. Los síntomas se puntuaron desde 0 hasta 3, donde 0 representa la ausencia de hallazgos y la puntuación más alta de 3.

- La temperatura corporal se midió al utilizar una sonda insertada de aprox. 2 cm más allá del esfínter anal. El resto de la fase de dosis, muestreo y los criterios de valoración se describen en las tablas a continuación. El “Día” en cada tabla se refiere al día de la dosificación, escalonada, como se describió anteriormente.

Tabla de Texto 2

Cronograma de recolección de muestras de sangre para análisis farmacocinético

x = muestra recolectada; - = no aplicable.

Tabla de Texto 3 Procedimientos terminales

X = procedimiento realizado; - = no aplicable

a Véase a continuación los detalles del muestreo.

Tabla de Texto 4

Recolección y preservación de tejidos del tracto respiratorio

3. Resultados

a) Mortalidad

No hubo muertes no programadas en este estudio.

b) Observaciones clínicas

Las observaciones incluyeron marcha rodante, comportamiento apaciguado, respiración dificultosa, disminución de la actividad y pérdida ocasional del reflejo de enderezamiento, junto con signos relacionados con el procedimiento de dosificación (estornudos y secreción nasal roja). En la Parte A, las observaciones estuvieron presentes con mayor frecuencia en cada día subsiguiente de dosificación, en respuesta a la dosis ascendente. En la Parte B no hubo diferencias importantes entre los grupos intranasales dosificados con remimazolam.

La Tabla de Texto 5 muestra los resultados y la Figura 1 ilustra las observaciones con respecto a la marcha rodante, el comportamiento apaciguado y la disminución de la actividad. “Remi” significa remimazolam. En cada grupo se indica el número de animales que muestran una observación clínica particular.

Tabla de Texto 5

Observaciones clínicas

Grupo IPD 5 min 10 min 15 min 30 min marcha rodante Remi/agua 2 6 4 1 0 Remi/quitosano 3 3 0 0 0 Remi/PEG 1 6 5 1 0 Remi IV 0 2 5 5 1 disminución de la Remi/agua 0 2 1 0 0 actividad

Remi/quitosano 0 1 2 1 0 Remi/PEG 0 0 1 0 0 Remi iv 6 6 3 1 1 comportamiento Remi/agua 1 5 6 6 0 apaciguado

Remi/quitosano 1 4 5 4 0 Remi/PEG 0 2 3 3 0 Remi iv 6 6 6 6 3 pérdida del reflejo de Remi/agua 0 0 0 0 0 enderezamiento

Remi/quitosano 0 0 0 0 0 Remi/PEG 0 0 0 0 0 Remi iv 6 0 0 0 0 IPD = inmediatamente después de la dosis

c) Pesos corporales y cambios en el peso corporal

Los pesos corporales no se vieron afectados por ninguna de las formulaciones durante las dosis únicas ascendentes ni durante la fase de repetición de dosis a la dosis máxima posible.

d) Observaciones de Irwin

No hubo diferencias significativas en los puntos de tiempo de 15 y 30 minutos entre los animales tratados por la ruta intranasal con las diferentes formulaciones.

e) Temperaturas corporales

Las temperaturas corporales no se vieron afectadas por ninguna de las formulaciones en los puntos de tiempo de 15 y 30 minutos durante el cribado de Irwin.

f) Efecto del remimazolam en el tamaño de la pupila (mm)

El tamaño de la pupila no se vio afectado por ninguna de las formulaciones en los intervalos de 15 y 30 minutos durante el cribado de Irwin.

g) Patología macroscópica

No se observaron hallazgos macroscópicos relacionados con los ítems de la prueba. Los hallazgos macroscópicos observados se consideraron incidentales, de la naturaleza comúnmente observada en esta cepa y edad de rata, y, por lo tanto, se consideraron no relacionados con la administración de remimazolam. h) Histopatología

Se observó una metaplasia epitelial transicional mínima en el meato ventral de la cavidad nasal anterior en un macho tratado con remimazolam en agua (Grupo 2). Un animal tenía una inflamación mínima del epitelio olfativo.

Se observó metaplasia epitelial transicional mínima o leve, a veces confinada al meato ventral, en la cavidad nasal anterior de todos los machos tratados con remimazolam en agua con Quitosano al 1 % (Grupo 3). Dos animales también tenían una costra mínima del epitelio olfativo.

No hubo hallazgos microscópicos asociados con la administración de remimazolam en agua con PEG al 20 % (Grupo 4).

Los hallazgos microscópicos relacionados con los ítems de prueba se resumen en la Tabla de Texto 6.

Tabla de Texto 6

Resumen de los hallazgos microscópicos - Animales con eutanasia programada (día 4)

No se observaron otros hallazgos microscópicos en la cavidad nasal.

i) Análisis farmacocinético: Niveles plasmáticos de Remimazolam y su metabolito principal CNS7054

Tabla de Texto 7

Farmacocinética para CNS7054 (metabolito del ácido carboxílico del CNS7056) y el grupo Remimazolam Grupo 1 min 3 min 5 min 15 min 30 min CNS7054 [ng/ml]

2 (Remi Agua) 1270 6680 8757 1301 1358 3 (Remi Quitosano) 2273 1627 4296 6360 1124 4 (Remi PEG) 3703 3274 1203 524 562 5 (Remi IV) 26210 15045 20952 10962 7387 Remimazolam [ng/ml]

2 (Remi Agua) 41.6 49.7 219.4 0 0

3 (Remi Quitosano) 52.6 10.1 36.4 0 0

4 (Remi PEG) 268.7 53.0 0 0 0

5 (Remi IV) 31.4 0 0 0 0

Los resultados indican que, tras la administración intranasal, las ratas se exponen sistémicamente al remimazolam y a su principal metabolito CNS7054.

4. Discusión

La formulación del Grupo 3 (con quitosano) tuvo un pH más bajo que las otras formulaciones (ya que se incluyó ácido clorhídrico en la formulación para permitir que el quitosano se disolviera completamente) y se considera que este pH más bajo probablemente sea parcialmente responsable del aumento de la gravedad de los hallazgos histopatológicos y de la respuesta a la formación de costras en comparación con el Grupo 2 (con agua, solamente).

Todas las formulaciones eran viscosas. La formulación del Grupo 4 (con PEG) fue notablemente la más viscosa.

Todas las observaciones clínicas consideradas debidas a la administración intranasal de remimazolam (marcha rodante, comportamiento apaciguado, respiración dificultosa, disminución de la actividad y pérdida ocasional del reflejo de enderezamiento) estuvieron presentes hasta 15 min después de la dosificación en cuyo punto de tiempo los niveles plasmáticos de remimazolam han vuelto a 0 para todos los grupos de dosificación, que incluyen la administración intravenosa.

5. Conclusión

En conclusión, la administración intranasal de remimazolam fue bien tolerada en ratas, los animales mostraron buena recuperación después de cada sesión de dosificación y se presentaron clínicamente sanos antes de la necropsia.

En comparación con la ruta intravenosa, la ruta intranasal fue eficaz, pero no tan eficaz para provocar observaciones clínicas consistentes con el efecto farmacológico para la misma cantidad de ítem de prueba.

La histopatología observada para el Grupo 3 se considera indeseable en términos de administración repetida.

Ejemplo 2: Remimazolam intrapulmonar

Este experimento confirma la viabilidad de suministrar remimazolam como complemento del remifentanilo a través de inhalación.

1. Métodos:

Las ratas se expusieron a remimazolam y remifentanilo, en aerosol solos y en combinación. La analgesia se cuantificó al utilizar un medidor de movimiento de cola y la lesión pulmonar se evaluó utilizando mediciones mecánicas.

El estudio del tiempo hasta el movimiento de cola se realizó utilizando ratas macho Sprague-Dawley con un peso de entre 200-300 g. Las mediciones de la mecánica pulmonar se realizaron con ratones machos C57Bl/6 de 8 semanas de edad con un peso de 19-25 gramos y un instrumento Flexivent FX-1 (Scireq, Montreal, Qc, Canadá).

Cámara de inhalación: La cámara de inhalación de cuerpo entero utilizada fue la descrita en Bevans et al. (Bevans T, Deering-Rice CE, Stockmann C, Light AR, Reilly CA, Sakata D. lnhaled remifentanil in Rodents. Anesthesia & Analgesia: In Press.) pero con un nebulizador ultrasónico Aerogen Lab integrado adicional generosamente proporcionado por Aerogen Ltd. (Galway, Irlanda). El nebulizador aeronógeno produce partículas en aerosol de 2.5-4.0 de diámetro medio de volumen y se utilizó para nebulizar el remimazolam.

Pruebas analgésicas: La analgesia se evaluó como en Bevans et al (véase supra). Brevemente, el tiempo hasta el movimiento de cola se midió utilizando un Medidor de Analgesia de Movimiento de Cola del IITC. Las colas se probaron a 2 cm desde la punta utilizando una intensidad de luz del 50 % y un tiempo de corte preprogramado de 20 s para evitar daños en los tejidos o lesiones por quemaduras superficiales en la rata.

Estudio de tiempo hasta el movimiento de cola: Este estudio de 25 ratas se realizó además del estudio de dosis-respuesta de 53 ratas ya realizado utilizando remifentanilo inhalado (véase Bevans et al supra). El tiempo hasta el movimiento de cola en los grupos expuestos al fármaco se comparó con el tiempo hasta el movimiento de cola en los grupos de control de valor inicial antes de la prueba y con solución salina inhalada. Para este estudio, se probó remimazolam a 10 y 25 mg/mL, y en combinación con remifentanilo 100 mcg/mL o 250 mcg/mL.

Mecánica pulmonar: Se utilizaron 30 ratones (n = 5/grupo) para evaluar la función pulmonar después de la exposición a remimazolam en aerosol aguda y la exposición aguda y repetida a remimazolam y remifentanilo inhalados combinados utilizando el ventilador para animales pequeños Flexi-Vent FX-1 (Scireq, Montreal, Qc, Canadá). Se midieron específicamente los cambios en la resistencia pulmonar (Rrs), resistencia de las vías respiratorias (Rn), resistencia de tejidos (G), distensibilidad pulmonar (Crs), elastancia pulmonar (Ers) y elastancia de tejidos (H). Estos se determinaron utilizando un modelo de fase constante que se ha utilizado ampliamente para evaluar la mecánica pulmonar en ratones (por ejemplo, Irvin CG, Bates JHT Measuring the lung function in the mouse: the challenge of size. Respir Res 2003;4:4). Los métodos también eran los descritos anteriormente en Bevans et al. (véase supra).

Para la exposición aguda a remimazolam, los ratones control se expusieron a un vehículo (DMSO al 10%/solución salina normal al 90%) durante 5 tratamientos seguidos de una inoculación con metacolina de 25 mg/mL. Los ratones de tratamiento se expusieron a una dosis de vehículo seguida de cuatro tratamientos de concentraciones crecientes de remimazolam (5, 10, 15, 20 mg/mL), seguidos por inoculación con metacolina (25 mg/mL). Para las exposiciones combinadas, los ratones se expusieron a control de vehículos, seguidos de 4 tratamientos de 200 mcg/mL de remifentanilo combinado con 20 mg/mL de remimazolam, seguidos de una inoculación con metacolina (25 mg/mL). Estos ratones se compararon con ratones expuestos 5 veces a un vehículo seguido de metacolina. Para la exposición subaguda repetida, los ratones se expusieron a una combinación de 250 mcg/mL de remifentanilo y 20 mg/mL de remimazolam cada dos días durante 3 tratamientos a través de la cámara de exposición de todo el cuerpo. Cuarenta y ocho horas después de la tercera exposición, se midió la mecánica pulmonar como anteriormente.

Análisis estadístico: El análisis estadístico se realizó como en Bevans et al (véase supra). Los experimentos presentados en este estudio se impulsaron para lograr una potencia del 80 % con ANOV<a>de una vía y pruebas t de dos muestras. Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para evaluar la normalidad de los datos y/o los residuos antes de realizar cualquier comparación estadística. Los datos se expresan como medianas (rango intercuartílico [IQR]) y las comparaciones entre grupos en un mismo momento se realizaron utilizando la prueba t o la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney, según correspondiera.

La prueba de tiempo hasta el movimiento de cola se realizó utilizando una prueba t de Student. Los experimentos de mecánica pulmonar aguda se realizaron utilizando un ANOVA de una vía. Para todas las comparaciones, p<0.001 se consideró estadísticamente significativo. Todas las comparaciones estadísticas fueron bilaterales. Se utilizaron R 3.1.1 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) y Graphpad Prism (La Jolla, CA, EE.UU.) para realizar los cálculos de potencia y análisis estadísticos.

2. Resultados

Tiempo hasta el Movimiento de Cola: La inhalación de remimazolam por sí sola no produjo analgesia. Las concentraciones >25 mg/mL no pudieron probarse debido a la falta de solubilidad en un vehículo razonable. Cuando se administró remimazolam (10 o 25 mg/mL) en combinación con 250 mcg/mL de remifentanilo, hubo una diferencia significativa en el tiempo hasta el movimiento de cola (P<0.0001), comparable a la analgesia lograda con 1000 mcg/mL de remifentanilo solo (P<0.0001) (Fig. 2).

Mecánica pulmonar: El suministro de inhalación aguda de remimazolam de hasta 20 mg/mL no alteró la mecánica pulmonar de los ratones (Fig. 3). Del mismo modo, los ratones expuestos de forma aguda (Fig. 4) o subaguda (Fig. 5) a una combinación de remifentanilo y remimazolam no mostraron alteraciones en la mecánica pulmonar, excepto cuando se comparó la inoculación con metacolina para la resistencia de las vías respiratorias, donde los ratones sub-agudamente expuestos mostraron cambios disminuidos en la resistencia pulmonar en comparación con los ratones expuestos al vehículo (P<0.0007). Estos datos muestran que el remimazolam solo o en combinación con remifentanilo no causa irritación pulmonar, broncoespasmo u otros eventos pulmonares adversos. La disminución de la resistencia pulmonar es atribuible al remifentanilo.

3. Discusión

Este estudio muestra que el remimazolam, cuando se administra junto con el remifentanilo, tiene un efecto sinérgico sobre la analgesia y, al mismo tiempo, comparte el perfil farmacocinético, farmacodinámico y de seguridad deseado de los agentes de acción corta a base de ésteres. Por lo tanto, se considera que el remimazolam entra en la circulación sanguínea sistémica en una configuración terapéuticamente activa.

Ejemplo 3: Criba de solubilidad

Se utilizaron varios vehículos para probar la solubilización del producto de fármaco remimazolam (una composición sólida liofilizada que comprende 20 mg de remimazolam y lactosa en una relación de peso de 1:13). Los vehículos incluían WFI (agua para inyección), 1 % p/v de Quitosano en WFI y 20 % p/v PEG 400 en WFI.

Los vehículos se prepararon como sigue:

- WFI como se obtuvo;

- 1 % p/v de quitosano: El quitosano se pesó (1 g para un volumen de 100 mL) y se agregó al WFI hasta aproximadamente el 80 % del volumen final, luego se agitó con una barra agitadora magnética. El pH se ajustó con HCl 1 M hasta disolver el quitosano; esto requirió aproximadamente 5 mL para un volumen total de 100 mL. Una vez completamente disuelta, la solución se transfirió a un matraz volumétrico de 100 mL y se hizo a volumen con WFI. La solución se devolvía al vaso de precipitados y se agitaba para mezclar.

- 20 % p/v PEG 400 en WFI: se pesaron 20 g de PEG 400 directamente en un vaso de precipitados de vidrio al que se agregó WFI hasta un volumen de aproximadamente el 60 % (es decir, unos 60 mL de WFI). La solución se agitó utilizando una barra agitadora magnética hasta que se disolvió por completo y luego se transfirió a un matraz volumétrico de 100 mL y se hizo a volumen con WFI (100 mL). La solución se devolvía al vaso de precipitados y se agitaba para mezclar.

Los vehículos se probaron con respecto a su capacidad para reconstituir 20 mg de remimazolam en un vehículo de 0.4 mL y la estabilidad de las soluciones. Los resultados son los siguientes: Un volumen de 0.4 mL de los tres vehículos reconstituyó con éxito el producto de fármaco remimazolam. La solución de PEG 400 al 20 % p/v fue estable durante al menos 6 horas (cuando se reconstituyó con 0.4 mL y al menos 24 horas cuando se reconstituyó con 0.5 mL) en comparación con menos de 2 horas para WFI y 1 % p/v de quitosano en WFI.Ejemplo 4: Estudio de CNS7056 (Remimazolam) en minicerdos de Gottingen tras la administración intranasal única

El objetivo del estudio fue obtener información sobre la absorción y la farmacocinética, el perfil de sedación y la tolerabilidad local (evaluada por rinoscopia) de Remimazolam en minicerdos tras una única administración intranasal del producto de fármaco formulado no reconstituido, que es un liofilizado que contiene la sal de besilato de remimazolam como ingrediente activo y dextrano 40 y Lactosa monohidrato como excipientes. El minicerdo fue seleccionado debido a la similitud de las condiciones anatómicas de la nariz con las de los humanos.

Realización del estudio

Ítem de prueba: Remimazolam (CNS7056), No. de lote. TT284

Producto de fármaco formulado: monohidrato de lactosa al 33.2 %, dextrano 40 al 49.7 %, besilato de remimazolam al 17.1 %

Un vial contiene: 50 mg de Remimazolam (ingrediente activo) o 69.37 mg de besilato de Remimazolam Vehículo: No aplicable.

Especie y cepa: Minicerdos de Gottingen, con tratamiento previo

Proveedor: Ellegaard Gottingen Minicerdos A/S, Dinamarca

Número y sexo de los animales: 3 hembras, números de animales 1 a 3

Peso corporal (en el momento de dosificación): 20.2 a 25.0 kg

Edad (en el momento de dosificación); 1 - 2 años

Periodo de adaptación: 2 semanas

Dieta: Los animales se alimentaron con una cantidad adecuada de acuerdo a su edad y peso corporal (según lo recomendado por el criador Ellegaard, DK).

Agua de bebida: ofrecida ad libitum

Nivel de dosis: 25 mg de Remimazolam (ingrediente activo) por animal

Ruta de administración: Administración intranasal a través de una espátula en la fosa nasal izquierda, la fosa nasal derecha permaneció sin tratar y sirvió como control.

Frecuencia y duración de la administración: Administración única el día 1 de la prueba seguida de 3 días sin dosis

Cantidad de administración: 25 mg/animal/día. La cantidad total de 25 mg de Remimazolam (ingrediente activo) por animal se dividió en 4 porciones de 3 x 5 mg y 1 x 10 mg. Las 4 porciones por animal se pesaron poco antes de la administración y se administraron en la fosa nasal izquierda dentro de 3 a 5 minutos. La primera porción fue de aprox. 5 mg de Remimazolam. El ítem de prueba se administró como el Material de Ensayo Clínico formulado en seco (liofilizado), es decir, no se llevó a cabo ninguna reconstitución. Antes de la administración, el liofilizado se molía hasta convertirlo en polvo. La consistencia del ítem de prueba era pastosa al contacto con la humedad de la mucosa nasal. Por lo tanto, el procedimiento de solicitud necesitaba una atención especial.

Justificación para la selección de dosis

Los niveles de dosis se seleccionaron en base a los datos toxicológicos y de los datos disponibles obtenidos de un estudio piloto interno en minicerdos de Gottingen para determinar su viabilidad: Este estudio exploratorio había revelado que la cantidad de producto de fármaco aplicable en polvo está limitada por su fuerte higroscopia (confirmado en el presente estudio). Por lo tanto, en aras de un manejo controlable y para que el procedimiento de administración fuera corto, se decidió administrar 25 mg de producto de fármaco.

El Remimazolam (liofilizado) se aplicó utilizando una espátula en pequeñas porciones a intervalos cortos (tiempo total de aplicación de 25 mg de Remimazolam por animal: 3 a 5 minutos).

La aplicación de la mayor parte del producto de fármaco en polvo fue posible después de la administración de una primera fracción de la dosis total, que corría el riesgo de ser parcialmente inhalada. Sin embargo, tras la administración de la primera fracción, el posicionamiento intranasal de las fracciones restantes fue mejor tolerado. El riesgo de resoplar en los animales sedados fue mínimo (también los dos minicerdos que más tarde mostraron respuestas normales a los estímulos parecían experimentar cierto nivel de relajación después de la primera porción). Sin embargo, el material administrado tendía a adherirse al orificio nasal, ocluyendo parcialmente la entrada.

Hallazgos

Signos clínicos: No se observaron cambios relacionados con los ítems de prueba en el comportamiento (excepto la sedación, véase a continuación) o apariencia externa después de la administración intranasal de 25 mg de Remimazolam/animal.

Mortalidad: Ninguno de los animales murió durante el transcurso del estudio.

Peso corporal: No se observó influencia relacionada con los ítems de prueba sobre el peso corporal.

Consumo de alimentos y agua potable: No se observó ninguna influencia relacionada con los ítems de prueba.

Puntuación del efecto sedante: Uno de los tres animales (animal No. 2) reveló efectos sedantes moderados (3) y marcados (4) al no mostrar reacción a los estímulos acústicos y ligeros, respectivamente (Síntoma 1), y efectos sedantes moderados (3) para el estímulo mecánico (Síntoma 2). La puntuación de los efectos sedantes tras la administración intranasal se resume en la siguiente tabla:

a) Respuesta cuando se produce un sonido al golpear el lado del marco de la hamaca/corral caudal a la cabeza del animal.

b) Respuesta cuando se pellizca la almohadilla de la extremidad anterior o trasera.

# Si el animal no reacciona al estímulo de fondo (sonido), se comprobaba el reflejo de parpadeo.

Se notaron efectos sedantes relacionados con el ítem de prueba (Síntomas 1 y 2) en el animal No. 2 después de administración intranasal de 25 mg de Remimazolam/animal, comenzando 5 minutos después de la administración con una duración de hasta 30 minutos, con un máximo de 10 minutos p.a.

La puntuación del efecto sedante máxima fue de 3 y 4 para no mostrar ninguna reacción a los estímulos acústico y luminoso, respectivamente (Síntoma 1), y de 3 para el estímulo mecánico (Síntoma 2).

Los animales No. 1 y 3 no se vieron afectados (se registraron puntuaciones de cero).

Los resultados se proporcionan gráficamente en la Figura 7a (Síntoma 1) y en la Figura 7b (Síntoma 2) y se muestran en la siguiente tabla.

Rinoscopia: No se observaron cambios relacionados con el ítem de prueba en la mucosa nasal relacionados con los elementos de prueba en forma de eritema, escaras o formación de edema en ningún animal después de la administración nasal de 25 mg de Remimazolam/animal.

Análisis plasmático: Los niveles plasmáticos de Remimazolam (CNS7056) y el metabolito CNS7054 estuvieron por debajo del límite inferior de cuantificación del método bioanalítico validado por GLP (20 ng/mL de CNS7056, 100 ng/mL de CNS7054) en todas las muestras excepto en la muestra obtenida del animal No. 2 a las 0.25 horas p.a., en la que se encontró Remimazolam a 50.4 ng/mL. Las concentraciones de Remimazolam y CNS7054 por debajo del LLOQ del método GLP se determinaron utilizando un enfoque de extrapolación científicamente sólido y fiable.

Farmacocinética: La evaluación farmacocinética de Remimazolam (CNS7056) y su metabolito CNS7054 basado en valores medidos dentro del rango del método bioanalítico de GLP no fue factible ya que casi todos los valores plasmáticos estaban por debajo del límite inferior de cuantificación. Se realizó una estimación de la absorción basada en las concentraciones plasmáticas determinadas por cuantificación en el rango de concentración baja utilizando una extrapolación no validada, aunque fiable y científicamente sólida del método validado.

Muestreo de sangre para toxicocinética

Con el fin de obtener al menos 500 pL de plasma con EDTA/NaF que contiene un inhibidor de la Paraoxon esterasa por animal y durante el tiempo de muestreo, se extrajo sangre de la vena yugular de todos los animales en los siguientes puntos temporales. Se utilizaron tubos preenfriados con una capacidad volumétrica máxima de 1200 pL y se llenaron de sangre:

p.a.: posdosificación en relación con el tiempo transcurrido tras la administración intranasal de la última porción

Preparación de muestra de plasma

Dilución de Paraoxon: 100 pL de Paraoxon (Paraoxon-etilo, Sigmar-Aldrich, lote No. SZBD172XV) se agregaron a 400 pL de acetonitrilo (ACN) y se mezclaron por inversión. Todas las muestras de sangre se recolectaron en tubos preenfriados con una capacidad volumétrica máxima de 1200 pL que contenían EDTA/NaF más 1 pL de solución de Paraoxon/ACN por cada 100 pL de sangre, es decir, 12 pL de solución de Paraoxon/ACN por tubo. Las muestras de sangre se enfriaron utilizando un sistema Cooling-Rack (enfriador Nalgene® Labtop) hasta la centrifugación. Después de la centrifugación, las muestras de plasma se congelaron inmediatamente y se almacenaron a <-15 °C.

La evaluación farmacocinética de Remimazolam (CNS7056) y su metabolito CNS7054 se vio obstaculizada por el hecho de que casi todos los valores plasmáticos estaban por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQcns7056: 20 ng/mL; LLOQcns7054: 100 ng/mL).

Las características de absorción se evaluaron en base a datos bioanalíticos obtenidos por extrapolación del método validado por GLP en el rango LOQ.

El área bajo la curva de concentración plasmática de Remimazolam desde 3 minutos hasta 2.5 horas después de la administración intranasal se estimó para el perfil plasmático medio utilizando el método trapezoidal lineal.

Se realizó una estimación de la absorción basada en las concentraciones plasmáticas determinadas por cuantificación en el rango de concentración baja utilizando una extrapolación no validada aunque fiable del método validado.

Justificación para la consideración de los valores sub-LLQ:

Los valores sub-LLOQ indicaron que la absorción de Remimazolam después de la administración intranasal del medicamento en polvo estaba definitivamente presente. Esto se caracterizó en base a los datos de concentración plasmática deducidos de la respuesta de HPLC-MS por extrapolación al punto cero de los valores encontrados por debajo del límite inferior del método validado. Se consideró que esta extrapolación para suministrar una estimación fiable de las concentraciones reales de analito debido al mínimo ruido de fondo (como se muestra en los perfiles de HPLC-MS) y a la gran similitud de los algoritmos aplicados para el cálculo retrospectivo de las concentraciones dentro del rango validado y el no validado.

Parámetros PK

La Cmáx de Remimazolam alcanzada en el animal No. 2 fue de 50.4 ng/mL, es decir, el único valor encontrado dentro del rango validado por GLP. Se obtuvo un resultado ligeramente diferente para la evaluación de esta muestra utilizando el algoritmo ligeramente diferente adecuado para estimaciones en el rango de concentración por debajo del límite inferior de cuantificación del método bioanalítico de GLP. La Cmáx en el animal No. 1 fue de 17.4 ng/ml. La Cmáx en el animal No. 3 no superó los 8.6 ng/ml y se produjo relativamente tarde después de la administración.

La tmáx de Remimazolam en plasma fue de 15 min después de la administración intranasal en dos de tres animales; para el metabolito, fue de 15 min en el animal No. 2 y de 60 min en los animales No. 1 y 3.

El AUCü->último del metabolito fue similar en los tres minicerdos, que varían entre 38 y 51 ng*h/mL mientras que el AUCü->último de Remimazolam mostró un rango más amplio, desde 7 (animal No. 3) hasta ~20 ng*h/mL (animal No. 2).

Discusión

Las relaciones de AUC (CNS7054/Remimazolam) fueron de 3.7, 1.9 y 6.6 para los animales Nos. 1 a 3, lo que indica un metabolismo menos extenso en el animal No. 2. Esto es consistente con otros detalles farmacocinéticos. En general, es obvio (y probablemente en vista del entorno anatómico) que las porciones principales (animal No. 1) o casi la totalidad (animal No. 3) de la dosis intranasal se ha inhalado y tragado poco después de la administración, por lo que el perfil observado probablemente refleja una combinación de absorción intestinal e intranasal. En el animal No. 3, el retraso de la Cmáx del metabolito y el perfil de baja concentración de Remimazolam en el animal No. 3 sugieren que la absorción oral seguida de un metabolismo hepático de primer paso fue el destino predominante de la dosis administrada por vía intranasal en este animal. El animal No. 1 mostró un patrón similar (aunque las concentraciones plasmáticas de Remimazolam fueron algo más altas), por lo que el animal No. 2 probablemente es el que más se acerca a reflejar la farmacocinética después de la absorción intranasal.

La biodisponibilidad de Remimazolam por administración intranasal en el animal No. 2 fue del 10 %, según se evalúa mediante referencias cruzadas a los perfiles plasmáticos medios de Remimazolam en minicerdos hembra observados durante y después de la infusión intravenosa de 120mg/kg durante 6 horas en otros estudios (estudio LPT 32236 e informe bioanalítico asociado Aptuit VNG3585). Una estimación similar se deriva de una comparación con un estudio de bolo intravenoso e infusión en microcerdos (estudio Y08AG004) (véase la tabla a continuación).

Tabla: Evaluación de la biodisponibilidad utilizando estudios previos* como referencias

* Estudio 32236 (Estudio DRF de 14 días de CNS7056 en Minicerdos de Gottingen después de una infusión intravenosa repetida de 4 horas) y Estudio Y08AG004 (Concentraciones de ONO-2745 y ONO-IN-252 en plasma después de la administración de un solo bolo intravenoso o la infusión de ONO-2745BS a microcerdos)

1 Los valores se calculan para el minicerdo No. 2 (peso corporal de 20 kg)

2 Los datos son para 0 ^ ~ . La comparación de A U C ^ l^ o y AU C ^~ está justificada, mientras que para Remimazolam, la porción modelada en 0 ^ ~ y la porción no incluida en 0^-último son pequeñas.

Conclusión

Si bien uno de los tres animales tratados mostró signos de sedación transitoria, no se observaron reacciones sistémicas adversas (observaciones clínicas, mortalidad, consumo de alimentos y agua, y peso corporal) después de la administración intranasal del producto de fármaco remimazolam a una dosis por peso corporal de 1.25 mg/kg. Por lo tanto, se puede determinar que el NOAEL sistémico para la administración intranasal del producto de fármaco en polvo seco es de > 1.25 mg/kg en este estudio. Se toleró el contacto directo e intensivo de 25 mg del producto de fármaco en polvo remimazolam seco con la mucosa nasal de una fosa nasal, sin indicación de ningún cambio en la apariencia de las superficies mucosas, que incluyen las regiones que habían estado en contacto directo con el polvo de medicamento seco. Por lo tanto, se puede concluir que el NOAEL para la tolerabilidad local es de > 25 mg/animal. Los niveles plasmáticos de Remimazolam (CNS7056) y del metabolito CNS7054 estuvieron por debajo del límite inferior de cuantificación del método bioanalítico validado por GLP (20 ng/mL de CNS7056, 100 ng/mL de CNS7054) en todas las muestras excepto en la muestra obtenida del animal No. 2 a las 0.25 horas p.a., en la que se encontró Remimazolam a 50.4 ng/mL.

En general, se puede concluir que los minicerdos pueden ser sedados mediante la administración intranasal de polvo liofilizado de remimazolam, y en la aplicabilidad del liofilizado su alta higroscopicidad es un factor a tener en cuenta.

Legendas de las figuras

Fig. 1: Observaciones clínicas en ratas tras la administración de Remimazolam. Fig. 1a: Marcha rodante. Fig. 1b: comportamiento apaciguado. Fig. 1c: disminución de la actividad. En cada Figura, el eje x indica el tiempo de observación (los intervalos de tiempo 1 a 5 corresponden a IPD, 5 min, 10 min, 15 min y 30 min) y el eje y indica el número de animales que muestran una observación clínica particular.

Fig. 2: Tiempo hasta el movimiento de cola. Respuesta analgésica al aumento de las concentraciones de remifentanilo y/o remimazolam inhalado durante 5 min medido por el tiempo hasta el movimiento de cola, duración máxima de la prueba 20 s. n= 5/grupo a menos que se indique lo contrario. Se muestra como media con rango intercuartílico. *** indica diferencia significativa del valor inicial previo a la prueba (p<0.0001) y la solución salina inhalada p = 0.0002. *** indica una diferencia significativa del valor inicial y del control salino (p<0.0001)

Fig. 3: Mediciones mecánicas pulmonares después de la exposición a concentraciones crecientes de remimazolam inhalado seguido de una inoculación con metacolina de ratones C57BI/6 expuestos de forma aguda a concentraciones crecientes de remimazolam inhalado (mg/mL de RM) en comparación con la exposición del vehículo inhalado (DMSO al 10 %/solución salina al 90 %), seguida por 25 mg/ml de inoculación de metacolina (MeCH). n=5. Fig. 3a: Respuesta a la dosis de la resistencia pulmonar (Rrs). Fig. 3b: Respuesta a la dosis de resistencia de las vías respiratorias (Rn). Fig. 3c: Respuesta a la dosis de la distensibilidad pulmonar (Crs). Fig. 3d: Respuesta a la dosis de amortiguación o resistencia de tejidos (G). Fig. 3e: Dosisrespuesta de la elastancia pulmonar (Ers). Fig. 3f: Respuesta a la dosis de la elastancia de tejidos (H). En cada Figura, el eje x indica el tratamiento y el eje y indica la mecánica pulmonar medida. Las barras grises indican que los ratones administraron el vehículo 5 veces seguido de una inoculación con metacolina. Las barras negras indican que los ratones se expusieron al vehículo y luego a concentraciones crecientes de remimazolam seguidas de una inoculación con metacolina.

Fig. 4: Mediciones de la mecánica pulmonar después de una exposición aguda a una combinación de remimazolam y remifentanilo inhalados seguidos por inoculación con metacolina de ratones C57BI/6 expuestos repetidamente a 200 mcg/mL de remifentanilo (RF) combinado con 20 mg/mL de remimazolam (Rm ) por inhalación (barras grises) en comparación con la exposición inhalada en vehículos (DMSO al 10 %/solución salina al 90 %), seguida por una inoculación con metacolina (MeCH) (barras negras). n= 5. Fig. 4a: Resistencia pulmonar (Rrs). Fig. 4b: Distensibilidad pulmonar (Crs). Fig. 4c: Elastancia pulmonar (Ers). Fig. 4d: Resistencia de las vías respiratorias (Rn). Fig. 4e: Amortiguación o resistencia de tejidos (G). Fig. 4f: Elastancia de tejidos (H). En cada Figura, el eje x indica el tratamiento y el eje y indica la mecánica pulmonar medida.

Fig. 5: Mediciones de la mecánica pulmonar tras la exposición a una combinación subaguda de remimazolam y remifentanilo inhalados seguidos de una exposición a metacolina de ratones C57BI/6 después de una exposición pulmonar repetida a 200 mcg/mL de remifentanilo (RF) y 20 mg/mL de remimazolam (RM) con una exposición previa repetida a RF y RM inhalados (barras grises) en comparación con ratones con exposición repetida al vehículo inhalado, seguido por inoculación con metacolina (MeCH) (barras negras). n=5, *** =P<0.0007. Fig. 5a: Resistencia pulmonar (Rrs). Fig. 5b: Distensibilidad pulmonar (Crs). Fig. 5c: Elastancia pulmonar (Ers). Fig. 5d: Resistencia de las vías respiratorias (Rn). Fi. 5e: Amortiguación o resistencia de tejidos (G). Fig. 5f: Elastancia de tejidos (H). En cada Figura, el eje x indica los tratamientos y el eje y indica la mecánica pulmonar medida.

Fig. 6: Disecciones I a IV tomadas de la cavidad nasal de ratas. Secciones I - secciones transversales de 2 3 mm posteriores a los dientes incisivos superiores. Sección II - corte transversal a través de la primera cresta palatina. Sección III - seccionada transversalmente a través de la mitad de los primeros dientes molares superiores, pasada a través de la porción anterior (medial) de ambas órbitas oculares. Sección IV - corte transversal a través de los dientes del tercer molar superior.

Fig. 7: Puntuación sedante en animal 2. Fig. 7a: Síntoma 1 (estímulo acústico o luminoso). Fig. 7b: Síntoma 2 (estímulo mecánico).

Fig. 8: Perfiles farmacocinéticos (extrapolación lineal a cero, no GLP) de datos animales. Se indican las concentraciones plasmáticas de remimazolam y CNS 7054. Fig. 8a: Media. Fig. 8b-d: Animales 1, 2 y 3, respectivamente.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Una benzodiazepina de acuerdo con la fórmula (I)

   en la que W es H; X es CH2; n es 1; Y es CH2; m es 1 Z es O; R1 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 o CH2CH(CH3)2í R2 es 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-piridilo; R3 es Cl o Br; R4, R5 y R6 forman el grupo -CR8=U-V= en el que R8 es hidrógeno, alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1.3, U es N o CR9 en el que R9 es H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.3 o alcoxi C1.4, V es N o CH y p es cero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento, en el que el medicamento es un producto farmacéutico que se inhala por vía oral y nasal (OINDP) y el uso es mediante administración a el tracto respiratorio, en el que el medicamento es a) para uso en sedación, hipnosis, ansiólisis, anestesia, relajación muscular o el tratamiento de convulsiones, o b) para sedar o calmar un paciente seleccionado del grupo que consiste en: (i) Niños y lactantes que se someten a un procedimiento diagnóstico o quirúrgico; (ii) niños y lactantes antes de recibir anestesia intravenosa o anestesia por inhalación; (iii) pacientes para quienes el acceso intravenoso es difícil o imposible; y (iv) pacientes que sufren de un ataque de pánico o epilepsia.
2. 2. La benzodiazepina o sal para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el medicamento se a) administra por vía intranasal, b) administra como gotas nasales, un pulverizador nasal, un aerosol nasal, una emulsión nasal, un ungüento, un gel, una pasta, una crema, o como un polvo, c) administra por vía intrapulmonar, preferiblemente como un aerosol de inhalación, un pulverizador de inhalación, una solución o suspensión para inhalación nebulizada, o un polvo seco, d) administra para obtener un efecto sistémico, o e) administra en una dosis única o en múltiples dosis.
3. 3. La benzodiazepina o sal para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que a) el medicamento comprende un ingrediente activo adicional o se coadministra con un ingrediente activo adicional, en el que el ingrediente activo adicional es preferiblemente un analgésico, o b) el medicamento comprende una formulación que comprende un vehículo (preferiblemente un vehículo acuoso o gaseoso), un portador (preferiblemente un portador en partículas) y/o uno o más excipientes.
4. 4. La benzodiazepina o sal para uso de acuerdo con la alternativa b) de la reivindicación 3, en la que el portador o el uno o más excipientes comprenden un polímero, preferiblemente un polisacárido o un poliéter, más preferiblemente quitosano o polietilenglicol.
5. 5. Un dispositivo que incluye una benzodiazepina de acuerdo con la fórmula (I)

   en la que W es H; X es CH2; n es 1; Y es CH2; m es 1; Z es O; R1 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 o CH2CH(CH3)2; R2 es 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-piridilo; R3 es Cl o Br; R4, R5 y R6 forman el grupo -CR8=U-V= en el que R8 es hidrógeno, alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-3, U es N o CR9 en el que R9 es H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3 o alcoxi C1-4, V es N o CH y p es cero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el dispositivo se adapta para administrar un producto farmacéutico inhalado por vía oral o nasal (OINDP) que comprende la benzodiazepina o sal, el dispositivo es un dispositivo para suministro intranasal seleccionado del grupo que consiste en sistemas de bombas de pulverización, bombas de pulverización de dosis medida, inhaladores nasales de dosis medida presurizados, sistemas de pulverización de polvo, inhaladores de polvo activados por la respiración e insufladores nasales de polvo o un dispositivo para suministro intrapulmonar seleccionado del grupo que consiste en un inhalador de dosis medida, un inhalador de polvo seco y un nebulizador, y el dispositivo preferiblemente se dosifica.
6. 6. Una composición que comprende una benzodiazepina de acuerdo con la fórmula (I)

   en la que W es H; X es CH2; n es 1; Y es CH2; m es 1; Z es O; R1 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 o CH2CH(CH3)2; R2 es 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-piridilo; R3 es Cl o Br; R4, R5 y R6 forman el grupo -CR8=U-V= en el que R8 es hidrógeno, alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.3, U es N o CR9 en el que R9 es H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.3 o alcoxi C1.4, V es N o CH y p es cero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un propulsor y un mucoadhesivo, en el que el mucoadhesivo se selecciona de alginato, celulosa, quitosano, ácido hialurónico, heparina y poliéteres, en los que el poliéter es preferiblemente polietilenglicol, y en el que la composición es una formulación farmacéutica intranasal o una formulación farmacéutica intrapulmonar.
7. 7. Una benzodiazepina o sal para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 5, o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la benzodiazepina es 3-[(4S)-8-bromo-1 -metil-6-(piridin-2-il)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato de metilo (remimazolam), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. La benzodiazepina o sal para uso de acuerdo con la reivindicación 7, o el dispositivo o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de la benzodiazepina está presente en forma catiónica y el contraión se selecciona del grupo que consiste en halogenuros, en particular fluoruro, cloruro o bromuro, sulfato, sulfatos orgánicos, sulfonato, sulfonatos orgánicos, nitrato, fosfato, salicilato, tartrato, citrato, maleato, formiato, malonato, succinato, isetionato, lactobionato y sulfamato.
9. 9. La benzodiazepina o sal para uso de acuerdo con la reivindicación 8 o el dispositivo o composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el contraión se selecciona de sulfatos y sulfonatos orgánicos, en particular sulfatos y sulfonatos aromáticos.
10. 10. La benzodiazepina o sal para uso de acuerdo con la reivindicación 9, o el dispositivo o composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que - el contraión es sulfonato de benceno (besilato) y la sal farmacéuticamente aceptable de la benzodiazepina es preferiblemente besilato de remimazolam, - la sal farmacéuticamente aceptable de la benzodiazepina es un tosilato, en particular tosilato de remimazolam, o - la sal farmacéuticamente aceptable de la benzodiazepina es un esilato, en particular esilato de remimazolam.