ES3039815T3

ES3039815T3 - Medical separation membrane, and blood purifier

Info

Publication number: ES3039815T3
Application number: ES17846214T
Authority: ES
Inventors: Suguru Ushiro; Akihiro Hayashi; Yoshiyuki Ueno
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2016-08-31
Filing date: 2017-08-22
Publication date: 2025-10-24
Anticipated expiration: 2037-08-22
Also published as: KR20190046754A; RU2019104892A; JP6958357B2; WO2018043209A1; RU2019104892A3; EP3508232A4; TW201811380A; US10912868B2; CN109641097A; JPWO2018043209A1; EP3508232B1; RU2748752C2; CN109641097B; TWI725223B; KR102400741B1; EP3508232A1; US20190209744A1

Abstract

El propósito de la presente invención es proporcionar un material médico capaz de inhibir la adhesión de plaquetas y proteínas, incluso en contacto prolongado con componentes biológicos como la sangre. La presente invención proporciona un material médico que consiste en un copolímero compuesto por unidades hidrófobas e hidrófilas, en el que las unidades hidrófobas tienen un grupo alquilo terminal C2-20 en una cadena lateral, el ángulo de contacto estático del agua en el copolímero es de al menos 30° e inferior a 70°, y la temperatura de transición vítrea del copolímero existe solo en un punto en el rango de 45 °C a menos de 90 °C. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Membrana de separación médica, y purificador de sangre

Campo técnico

La presente invención se refiere a una membrana de separación médica y a un purificador de sangre.

Antecedentes de la técnica

Los dispositivos médicos convencionales son reconocidos como contaminantes de los componentes biológicos, y provocan la adhesión de plaquetas y proteínas, y reacciones biológicas, dando como resultado graves problemas. Por ejemplo, en los purificadores de sangre convencionales, tales como los módulos de riñón artificial, las plaquetas y las proteínas se adhieren a las superficies de los materiales en el purificador de sangre, lo que da como resultado un deterioro del rendimiento de fraccionamiento y la permeabilidad al agua. Además, se requiere que las endoprótesis y los vasos sanguíneos artificiales se usen de manera continua y semipermanente y, por tanto, es importante establecer especificaciones que garanticen que se suprima la adhesión de plaquetas y proteínas, haciendo posible así que resistan su uso durante un largo periodo de tiempo.

El documento de patente 1 da a conocer una película hidrófila a base de polisulfona en la que la polivinilpirrolidona es un polímero hidrófilo, y el ángulo de contacto estático del agua sobre una superficie de la película se controla a 10 grados o más y 65 grados o menos para suprimir la contaminación.

El documento de patente 2 da a conocer una membrana de separación de polímero a base de polisulfona en la que se forma una capa de recubrimiento insolubilizada mediante reticulación por radiación después de que el polímero entre en contacto con una disolución de polímero hidrófilo tal como polivinilpirrolidona.

El documento de patente 3 da a conocer una membrana de separación que contiene un polímero soluble en agua caracterizado por un copolímero de polivinilpirrolidona y poli(acetato de vinilo), teniendo el polímero soluble en agua una temperatura de transición vítrea de 90 °C o superior. El documento de patente 3 sugiere que la interacción de una unidad de acetato de vinilo con un material de base hidrófobo mejora la eficiencia de introducción del copolímero, de modo que la hidrofilización puede realizarse de manera eficiente.

El documento de patente 4 da a conocer un material médico en el que se introducen un (met)acrilato de alquilo y un copolímero de (met)acrilato de metoxipolietilenglicol en una superficie del mismo, y sugiere que la introducción de un (met)acrilato de alquilo y un copolímero de (met)acrilato de metoxipolietilenglicol mejora la compatibilidad sanguínea.

El documento no de patente 1 da a conocer membranas para terapias de purificación de sangre basadas en copolímeros de N-vinilpirrolidona y metacrilato de n-butilo, que muestran buena compatibilidad sanguínea y baja adhesión de plaquetas para permitir un contacto sangre-material más prolongado.

Documentos de la técnica anterior

Documentos de patente

Documento de patente 1: publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público n.° 2004-59621. Documento de patente 2: publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público n.° 6-238139.

Documento de patente 3: publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público n.° 2011-72987.

Documento de patente 4: patente japonesa n.° 4100452.

Documentos no de patente

Documento no de patente 1: M. TIJINKET AL.:“Development of novel membranes for blood purification therapies based on copolymers of N-vinylpyrrolidone and n-butylmethacrylate”, JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B, vol. 1, n.° 44, 1 de enero de 2013, página 6066.

Sumario de la invención

Problemas que va a resolver la invención

Sin embargo, en los documentos de patente 1 y 2, sólo se realiza la hidrofilización de una superficie del material, y no se considera la movilidad de un polímero sobre la superficie del material. Los presentes inventores prepararon las películas y las membranas de separación según los documentos de patente 1 y 2, y como resultado encontraron que tanto las películas como las membranas de separación eran deficientes en cuanto a la supresión de la adhesión de plaquetas y proteínas en el momento de entrar en contacto con la sangre.

Además, para la membrana de separación en el documento de patente 3, se usa un copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo que es un polímero disponible comercialmente, y no se considera en absoluto un diseño estructural adecuado para la supresión de la adhesión de plaquetas y proteínas. Los presentes inventores prepararon la membrana de separación según el documento de patente 3, y como resultado encontraron que las proteínas se adherían a la membrana de separación cuando la membrana de separación estaba en contacto con un componente biológico tal como la sangre durante un largo periodo de tiempo.

Además, en el material médico en el documento de patente 4, la temperatura de transición vítrea del copolímero está en un intervalo de -100 °C a 20 °C y, por tanto, el material médico carece de estabilidad de una forma de polímero a temperatura ambiente, y tiene un problema en cuanto a la propiedad de manipulación.

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una membrana de separación médica que sea capaz de suprimir la adhesión de plaquetas y proteínas incluso cuando entre en contacto con un componente biológico tal como la sangre.

Soluciones a los problemas

Las proteínas contenidas en un componente biológico tal como la sangre se adhieren fácilmente a una superficie hidrófoba y, por tanto, se considera importante que toda la superficie de contacto de un dispositivo médico tenga hidrofilia. Esto puede deberse a que cuando una proteína se aproxima a la superficie de un material, cambia la estructura de orden superior de la proteína, de modo que el sitio hidrófobo dentro de la proteína queda expuesto, y el sitio hidrófobo interactúa de manera hidrófoba con la superficie del material.

Por otro lado, se sabe que la adhesión de proteínas no puede suprimirse cuando una superficie de contacto de un dispositivo médico está recubierta con un polímero hidrófilo tal como polietilenglicol o poli(alcohol vinílico). Esto puede deberse a que cuando la superficie de contacto del dispositivo médico tiene una hidrofilia excesivamente alta, se desestabiliza la estructura de la proteína y, por tanto, la adhesión de la proteína no puede suprimirse de manera suficiente.

Los presentes inventores han llevado a cabo extensos estudios para resolver los problemas descritos anteriormente, y como resultado encontraron una membrana de separación médica que usa un material médico supresor de la adhesión de componentes biológicos, que suprime considerablemente la adhesión de plaquetas y proteínas, y puede usarse incluso cuando entra en contacto con un componente biológico tal como la sangre durante un largo periodo de tiempo, y un purificador de sangre que incluye la membrana de separación médica. La membrana de separación médica y el purificador de sangre se definen en las reivindicaciones adjuntas.Efecto de la invención

La membrana de separación médica y el purificador de sangre de la presente invención son capaces de suprimir la adhesión de plaquetas y proteínas incluso cuando entran en contacto con un componente biológico tal como la sangre durante un largo periodo de tiempo.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un diagrama esquemático que muestra la medición de un ángulo de contacto estático del agua. La figura 2 es un diagrama esquemático que muestra una curva de DSC y una temperatura de transición vítrea. La figura 3 es una vista esquemática de un módulo de membrana de fibra hueca.

Realización de la invención

La presente invención es tal como se establece en las reivindicaciones adjuntas. A continuación en el presente documento, se describirá con más detalle la presente invención.

Un material médico de la presente invención es un copolímero que comprende una unidad hidrófoba y una unidad hidrófila. La unidad hidrófoba tiene un grupo alquilo terminal que tiene de 2 a 20 átomos de carbono en una cadena lateral y la unidad hidrófila es una unidad de alquilacrilamida o una unidad de vinilamida. El ángulo de contacto estático del agua sobre el copolímero es de 30 grados o más y de menos de 70 grados. El copolímero tiene sólo una temperatura de transición vítrea en un intervalo de desde 45 °C o superior e inferior a 90 °C.

El “material médico” significa un material que se usa mientras está en contacto con un componente biológico. Los ejemplos del material médico incluyen materiales en polvo, materiales particulados, y materiales de recubrimiento que están unidos o fijados a una superficie de un dispositivo médico, y son preferibles los materiales de recubrimiento. Como método que usa un material de este tipo como material de recubrimiento, se menciona, por ejemplo, un método en el que una superficie de una membrana de separación tal como una membrana plana o una membrana de fibra hueca se recubre con el material médico. Los ejemplos del dispositivo médico que usa el material médico incluyen purificadores de sangre caracterizados por módulos de riñón artificial o separadores de plasma, que incluyen la membrana de separación, circuitos sanguíneos, bolsas de almacenamiento de sangre, catéteres, endoprótesis, lentes de contacto y biosensores, y son preferibles los purificadores de sangre. Los ejemplos del dispositivo médico que usa el material médico incluyen además membranas de separación para alimentos y bebidas, que se usan mientras están en contacto con una glicoproteína, y membranas de separación que se usan para la purificación de medicamentos de anticuerpos.

El “componente biológico” significa una sustancia componente derivada de un organismo, tal como azúcar, proteína, plaqueta, o anticuerpo. El componente biológico es preferiblemente una sustancia contenida en un líquido corporal tal como sangre, lágrima o líquido cefalorraquídeo, y en particular, como objetivo es preferible una sustancia contenida en la sangre.

La “unidad” se refiere a una unidad de repetición en un homopolímero o copolímero obtenido mediante la polimerización de monómeros. Por ejemplo, la unidad de éster vinílico de ácido carboxílico se refiere a una unidad de repetición en un homopolímero obtenido mediante la polimerización de un monómero de éster vinílico de ácido carboxílico, o una unidad de repetición derivada de un monómero de éster vinílico de ácido carboxílico en un copolímero obtenido mediante la copolimerización de un monómero de vinilo de ácido carboxílico.

La “unidad hidrófoba” se define como una unidad de repetición tal que un polímero (peso molecular promedio en número: 1.000 o más y 50.000 o menos) obtenido mediante la polimerización de sólo la unidad es ligeramente soluble o insoluble en agua. En este caso, el término “ligeramente soluble o insoluble en agua” significa que la solubilidad en 100 g de agua a 20 °C es de 1 g o menos.

La “unidad hidrófila” se define como una unidad de repetición tal que un polímero (peso molecular promedio en número: 1.000 o más y 50.000 o menos) obtenido mediante la polimerización de sólo la unidad es fácilmente soluble en agua. En este caso, el término “fácilmente soluble en agua” significa que la solubilidad en 100 g de agua pura a 20 °C es mayor de 1 g, preferiblemente de 10 g o más.

La “cadena lateral” significa una cadena molecular ramificada a partir de la cadena principal de una unidad de un polímero en cuestión. Por ejemplo, en el caso de una unidad de butirato de vinilo, la cadena lateral se refiere a CH<3>CH<2>CH<2>COO, y en el caso de una unidad de metacrilato de metilo, la cadena lateral se refiere a CH<3>y CH<3>OCO.

El “grupo alquilo terminal que tiene de 2 a 20 átomos de carbono” significa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que está presente en un terminal de una cadena molecular ramificada a partir de la cadena principal y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono. Por ejemplo, en el caso de una unidad de butirato de vinilo, el grupo alquilo terminal que tiene de 2 a 20 átomos de carbono se refiere a CH<3>CH<2>CH<2>, y en el caso de una unidad de metacrilato de metilo, el grupo alquilo terminal que tiene de 2 a 20 átomos de carbono se refiere a CH<3>y CH<3>unido a (OCO). Además, el grupo alquilo terminal que tiene de 2 a 20 átomos de carbono puede ser no sólo un grupo alquilo lineal, sino también un grupo alquilo ramificado o un grupo alquilo cíclico, pero preferiblemente es un grupo alquilo lineal desde el punto de vista de la disponibilidad. El grupo alquilo terminal es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 2 a 9 átomos de carbono porque el grupo alquilo no tiene una hidrofobia excesivamente alta, y el grupo alquilo terminal es más preferiblemente un grupo alquilo lineal que tiene de 2 a 9 átomos de carbono, todavía más preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, lo más preferiblemente un grupo alquilo lineal que tiene de 2 a 5 átomos de carbono para mejorar la movilidad del copolímero.

El “número de átomos de carbono” se refiere al número de átomos de carbono que forman un grupo funcional en cuestión, que en este caso es un grupo alquilo terminal. Por ejemplo, una unidad de éster acetato de vinilo tiene un grupo alquilo terminal que tiene 1 átomo de carbono, una unidad de éster butirato de vinilo tiene un grupo alquilo terminal que tiene 3 átomos de carbono, una unidad de acrilato de metilo tiene un grupo alquilo terminal que tiene 1 átomo de carbono, una unidad de acrilato de hexilo tiene un grupo alquilo terminal que tiene 6 átomos de carbono, y una unidad de 1-penteno tiene un grupo alquilo terminal que tiene 3 átomos de carbono. Por otro lado, una unidad de acrilato de 2-hidroxietilo no tiene ningún grupo alquilo terminal porque hay un grupo etileno presente en la cadena lateral, pero no está presente en un terminal.

Cuando hay varios grupos alquilo de cadena lateral presentes en una unidad, el “número de átomos de carbono” se refiere al número de átomos de carbono en cada grupo alquilo. En tal caso, se considera que la unidad tiene un “grupo alquilo terminal que tiene de 2 a 20 átomos de carbono” cuando al menos uno de una pluralidad de grupos alquilo de cadena lateral tiene de 2 a 20 átomos de carbono. Por ejemplo, una unidad de metacrilato de etilo tiene 1 y 2 átomos de carbono y, por tanto, tiene un grupo alquilo terminal que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, pero una unidad de acetato de isopropenilo tiene 1 y 1 átomos de carbono y, por tanto, no tiene ningún grupo alquilo terminal que tenga de 2 a 20 átomos de carbono.

Los ejemplos de la unidad hidrófoba que tiene un grupo alquilo terminal que tiene de 2 a 20 átomos de carbono en la cadena lateral incluyen unidades de éster vinílico de ácido alquilcarboxílico, unidades de éster alquílico de ácido acrílico y unidades de éster alquílico de ácido metacrílico.

El “ángulo de contacto estático del agua” significa un ángulo formado por una superficie de contacto gota de agua-polímero y una superficie de contacto gota de agua-aire en el momento en que un polímero tal como un copolímero se deposita en forma de película, y las gotas de agua caen.

Un polímero que tiene alta hidrofilia, tal como polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), poliacrilamida o un copolímero compuesto por un polímero de este tipo, tiene un ángulo de contacto con el agua pequeño, que generalmente es de menos de 30 grados. Por otro lado, un polímero hidrófobo, tal como poliestireno, polipropileno o un polímero compuesto por un polímero de este tipo, tiene un ángulo de contacto con el agua grande, que generalmente es de 70 grados o más.

Es importante que el copolímero mencionado anteriormente tenga un equilibrio entre hidrofilia e hidrofobia. Cuando la hidrofilia del polímero es excesivamente alta, se desestabilizan las estructuras de las plaquetas y las proteínas. Por otro lado, cuando la hidrofobia del polímero es excesivamente alta, se produce una interacción con las partes hidrófobas de las plaquetas y las proteínas, lo que conduce a un aumento de la adhesión. El ángulo de contacto estático del agua sobre el copolímero es de 30 grados o más y de menos de 70 grados, preferiblemente de 32 grados o más y de menos de 60 grados, más preferiblemente de 34 grados o más y de menos de 50 grados. Cualquiera de los límites inferiores preferidos puede combinarse con cualquiera de los límites superiores preferidos.

La “temperatura de transición vítrea” indica la temperatura a la que un polímero se reblandece desde un estado vítreo hasta un estado gomoso, y sirve como índice de la movilidad del polímero. Un polímero que contiene una cadena de alquilo lineal, una cadena de etilenglicol o una cadena de siloxano tiene alta movilidad y, por tanto, tiene una temperatura de transición vítrea de 30 °C o menos, o de 0 °C o menos en algunos casos. Por otro lado, un polímero que contiene una cadena rígida, tal como un grupo naftilo o un grupo bifenilo, tiene baja movilidad y, por tanto, tiene una temperatura de transición vítrea de 90 °C o más, o de 100 °C o más en algunos casos. Se considera que cuando el copolímero mencionado anteriormente tiene baja movilidad, las plaquetas y las proteínas se adhieren fácilmente al copolímero porque las plaquetas y las proteínas que se aproximan no pueden ser repelidas. Por otro lado, no es preferible que el copolímero tenga una movilidad excesivamente alta, es decir, una temperatura de transición vítrea excesivamente baja. Cuando el copolímero tiene alta movilidad, no sólo se desestabiliza la estructura de la proteína, sino que también el propio copolímero se deforma o se agrega a temperatura ambiente, por lo que no puede presentarse el rendimiento primario del material. La temperatura de transición vítrea del copolímero es de 45 °C o superior e inferior a 90 °C, preferiblemente de 50 °C o superior e inferior a 89 °C, más preferiblemente de 70 °C o superior e inferior a 88 °C. Cualquiera de los límites inferiores preferidos puede combinarse con cualquiera de los límites superiores preferidos. El ángulo de contacto estático del agua preferido y la temperatura de transición vítrea preferida pueden combinarse arbitrariamente.

El término “que tiene sólo una temperatura de transición vítrea” significa que la transición vítrea no se produce a una temperatura distinta a la una temperatura de transición vítrea. Es importante que la temperatura de transición vítrea provoque un movimiento cooperativo en todo el copolímero. Esto puede deberse a que cuando hay una distribución en la movilidad del polímero, la adhesión de plaquetas y proteínas se produce con un sitio de alta movilidad o un sitio de baja movilidad como punto de origen. Por tanto, el copolímero es preferiblemente un copolímero al azar o un copolímero alterno en lugar de un copolímero de injerto o un copolímero de bloque. Además, por el mismo motivo, es preferible que haya poca desviación en la razón de copolimerización del copolímero. Específicamente, la fracción molar de un tipo de unidad es preferiblemente del 5 % o más y del 95 % o menos, más preferiblemente del 10 % o más y del 90 % o menos, todavía más preferiblemente del 20 % o más y del 80 % o menos. Cualquiera de los límites inferiores preferidos puede combinarse con cualquiera de los límites superiores preferidos.

En la presente invención, la fracción molar de la unidad con respecto a todo el copolímero puede calcularse mediante medición por resonancia magnética nuclear (RMN) o análisis elemental.

En la membrana de separación médica de la presente invención, es más preferible que el ángulo de contacto estático del agua sobre el copolímero sea de 34 grados o más y de menos de 50 grados, y que el copolímero tenga sólo una temperatura de transición vítrea en un intervalo de desde 70 °C o superior e inferior a 88 °C. Cuando tanto el ángulo de contacto estático del agua sobre el copolímero como la temperatura de transición vítrea del copolímero se encuentran dentro de los intervalos mencionados anteriormente, respectivamente, el copolímero mantiene un equilibrio entre hidrofilia e hidrofobia, de modo que se mantiene fácilmente la movilidad moderada del copolímero.

Cuando el peso molecular promedio en número del copolímero es excesivamente pequeño, puede resultar imposible mostrar de manera suficiente el efecto de supresión de la adhesión de plaquetas y proteínas y, por tanto, el peso molecular promedio en número del copolímero es preferiblemente de 1.000 o más, más preferiblemente de 5.000 o más. Por otro lado, el límite superior del peso molecular promedio en número del copolímero no está particularmente limitado, pero cuando el peso molecular promedio en número es excesivamente grande, puede reducirse la solubilidad y, por tanto, el peso molecular promedio en número es preferiblemente de 1.000.000 o menos, más preferiblemente de 500.000 o menos, todavía más preferiblemente de 100.000 o menos. El peso molecular promedio en número del copolímero puede medirse mediante cromatografía de permeación en gel (CPG) tal como se describe más adelante.

El copolímero puede sintetizarse mediante polimerización en cadena de monómeros de vinilo o mediante polimerización secuencial de monómeros difuncionales. Es preferible que el copolímero se sintetice mediante polimerización en cadena de monómeros de vinilo porque es fácil ajustar la razón de copolimerización de la unidad hidrófoba y la unidad hidrófila. En este caso, el monómero de vinilo significa un monómero que tiene un grupo vinilo.

La unidad hidrófoba es preferiblemente una unidad de éster vinílico de ácido alquilcarboxílico. La unidad de éster vinílico de ácido alquilcarboxílico se refiere a una unidad de repetición en un homopolímero o copolímero obtenido mediante la polimerización de un monómero de éster vinílico de ácido carboxílico en el que un grupo alquilo está unido a un átomo de carbono de un grupo éster. En un copolímero que contiene una unidad de éster vinílico de ácido alquilcarboxílico, se suprime la adhesión de plaquetas y proteínas, y se mejora fácilmente la seguridad biológica.

Los ejemplos de la unidad de éster vinílico de ácido alquilcarboxílico incluyen unidades de éster vinílico de ácido propanoico (que tienen 2 átomos de carbono en el grupo alquilo terminal en la cadena lateral), unidades de éster vinílico de ácido butírico (que tienen 3 átomos de carbono en el grupo alquilo terminal en la cadena lateral), unidades de éster vinílico de ácido pentanoico (que tienen 4 átomos de carbono en el grupo alquilo terminal en la cadena lateral), unidades de éster vinílico de ácido piválico (que tienen 4 átomos de carbono en el grupo alquilo terminal en la cadena lateral), unidades de éster vinílico de ácido 2-etilhexanoico (que tienen 7 átomos de carbono en el grupo alquilo terminal en la cadena lateral), y unidades de éster vinílico de ácido palmítico (que tienen 15 átomos de carbono en el grupo alquilo terminal en la cadena lateral). Entre ellos, son preferibles las unidades de éster vinílico de ácido propanoico, las unidades de éster vinílico de ácido butírico, las unidades de éster vinílico de ácido pentanoico, las unidades de éster vinílico de ácido piválico y las unidades de éster vinílico de ácido 2-etilhexanoico, son más preferibles las unidades de éster vinílico de ácido propanoico, las unidades de éster vinílico de ácido butírico, las unidades de éster vinílico de ácido pentanoico y las unidades de éster vinílico de ácido piválico, y son todavía más preferibles las unidades de éster vinílico de ácido propanoico y las unidades de éster vinílico de ácido butírico.

La unidad hidrófila incluye unidades de alquilacrilamida y unidades de vinilamida porque no tienen una hidrofilia excesivamente alta, y experimentan fácilmente una reacción de polimerización con una unidad de éster vinílico de ácido carboxílico. En este caso, la unidad de alquilacrilamida se refiere a una unidad en la que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno de acrilamida se sustituye por un grupo alquilo. Los ejemplos de la unidad de alquilacrilamida incluyen unidades de N-isopropilacrilamida y unidades de N,N-dimetilacrilamida. Por otro lado, los ejemplos de la unidad de vinilamida incluyen unidades de N-vinilacetamida y unidades de N-metil-N-vinilacetamida.

Es preferible que la unidad hidrófoba y la unidad hidrófila no tengan ningún grupo aniónico tal como un grupo ácido sulfónico o un grupo catiónico tal como un grupo amino. Esto es porque los grupos aniónicos y los grupos catiónicos pueden activar y degenerar los componentes biológicos a través de la activación del complemento. Por otro lado, los grupos no iónicos tales como los grupos amida, grupos éster y grupos éter son capaces de reducir adicionalmente las influencias sobre el cuerpo vivo y, por tanto, es preferible que la unidad hidrófoba y la unidad hidrófila tengan preferiblemente tales grupos no iónicos. En el copolímero mencionado anteriormente, la unidad hidrófoba preferida y la unidad hidrófila preferida descritas anteriormente pueden combinarse arbitrariamente. Por ejemplo, la unidad hidrófoba y la unidad hidrófila pueden ser una unidad de éster alquílico de ácido acrílico y una unidad de alquilacrilamida, respectivamente.

Es preferible que el copolímero se disuelva en agua, etanol e isopropanol en una cantidad del 10 % en peso o más. Esto significa que el copolímero no tiene una hidrofobia excesivamente alta, la adhesión de plaquetas y proteínas es pequeña, y en el momento en que un copolímero se disuelve en una disolución, y se moldea, es posible preparar una disolución que tiene un impacto reducido sobre los componentes biológicos.

El copolímero puede ser amorfo o cristalino, pero cuando el copolímero es cristalino, el efecto de supresión de la adhesión de las plaquetas y las proteínas varía dependiendo de la estructura de orden superior del copolímero, de modo que puede ser necesario controlar la estructura. Por tanto, el copolímero es preferiblemente amorfo. La “cristalinidad” significa que se forman cristales a una temperatura igual o inferior al punto de fusión en el momento en que se enfría el copolímero en estado fundido. Los ejemplos del polímero cristalino incluyen polietileno y poli (te reftal ato de etileno). El término “amorfo” significa que no se forman cristales. Los ejemplos del polímero amorfo incluyen poli(acetato de vinilo), poli(butirato de vinilo) y polivinilpirrolidona.

El copolímero puede ser no biodegradable o biodegradable, pero el copolímero puede tener una estabilidad de almacenamiento a largo plazo deficiente cuando es biodegradable y, por tanto, es preferible que el copolímero sea no biodegradable. El término “biodegradable” significa que el copolímero se descompone por microorganismos. Los ejemplos del polímero biodegradable incluyen poli(ácido láctico). El término “no biodegradable” significa que el copolímero no se descompone por microorganismos. Los ejemplos del polímero no biodegradable incluyen poli(hexanoato de vinilo), poli(butirato de vinilo) y polivinilpirrolidona.

Otros monómeros, por ejemplo, monómeros que contienen un grupo reactivo tal como un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo glicidilo, pueden copolimerizarse dentro de los límites de no obstaculizar la acción/función del copolímero.

El copolímero puede sintetizarse mediante un método de polimerización en cadena caracterizado por, por ejemplo, un método de polimerización por radicales que usa un iniciador azoico, pero el método de síntesis no se limita a ello.

El copolímero se produce, por ejemplo, mediante el siguiente método de producción, pero el método de producción no se limita a ello.

Se mezcla un monómero con un disolvente de polimerización y un iniciador de polimerización, y se mezcla la mezcla con agitación en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura predeterminada durante un periodo de tiempo predeterminado para llevar a cabo la reacción de polimerización. Se enfría el líquido de reacción hasta temperatura ambiente para detener la reacción de polimerización, y se pone en un disolvente tal como hexano. Puede obtenerse un copolímero recuperando un precipitado, y secando el precipitado recuperado a presión reducida.

La temperatura de reacción de la reacción de polimerización es preferiblemente de 30 a 150 °C, más preferiblemente de 50 a 100 °C, todavía más preferiblemente de 70 a 80 °C.

La presión de la reacción de polimerización es preferiblemente la presión atmosférica.

El tiempo de reacción de la reacción de polimerización se selecciona adecuadamente según condiciones tales como la temperatura de reacción, pero preferiblemente es de 1 hora o más, más preferiblemente de 3 horas o más, todavía más preferiblemente de 5 horas o más. Cuando el tiempo de reacción es corto, puede quedar una gran cantidad de monómero sin reaccionar en el polímero. Por otro lado, el tiempo de reacción es preferiblemente de 24 horas o menos, más preferiblemente de 12 horas o menos. Cuando el tiempo de reacción es largo, pueden producirse fácilmente reacciones secundarias tales como la formación de un dímero, lo que dificulta el control del peso molecular.

El disolvente de polimerización que se usa en la reacción de polimerización no está particularmente limitado siempre que sea un disolvente compatible con un monómero y, por ejemplo, se usa un disolvente a base de éter tal como dioxano o tetrahidrofurano, un disolvente a base de amida tal como N,N-dimetilformamida, un disolvente a base de sulfóxido tal como dimetilsulfóxido, un disolvente a base de hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, un disolvente a base de alcohol tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol amílico o hexanol, o agua, pero desde el punto de vista de la toxicidad, es preferible usar un disolvente a base de alcohol o agua.

Como iniciador de polimerización para la reacción de polimerización se usa, por ejemplo, un iniciador de fotopolimerización o un iniciador de polimerización térmica. Puede usarse un iniciador de polimerización que genere cualquiera de un radical, un catión y un anión, pero preferiblemente se usa un iniciador de polimerización por radicales porque difícilmente provoca la descomposición de un monómero. Como iniciador de polimerización por radicales se usa, por ejemplo, un iniciador azoico tal como azobisisobutironitrilo, azobisdimetilvaleronitrilo o dimetilazobis(isobutirato), o un iniciador de peróxido tal como peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoílo, peróxido de di-terc-butilo o peróxido de dicumilo.

El disolvente en el que se pone una reacción de polimerización después de detenerse la reacción de polimerización no está particularmente limitado siempre que sea un disolvente en el que precipita el copolímero y, por ejemplo, se usa un disolvente a base de hidrocarburo tal como pentano, hexano, heptano, octano, nonano o decano, o un disolvente a base de éter tal como dimetil éter, etil metil éter, dietil éter o difenil éter.

En la presente invención, el ángulo de contacto estático del agua sobre el copolímero se mide mediante un método de gotas tal como se describe más adelante. Por ejemplo, cuando se mide el ángulo de contacto estático del agua sobre el copolímero mediante el método de gotas, se lleva a cabo el siguiente procedimiento. Se disuelve el copolímero en cloroformo, y se prepara una disolución al 1 % en peso. Se recubre por centrifugación un cubreobjetos de vidrio que tiene un tamaño de 2 cm * 2 cm (símbolo 11 en la figura 1) a 1000 rpm durante 30 segundos para aplicar un copolímero tal como se muestra con el símbolo 12 en la figura 1. Usando un medidor de ángulo de contacto automático, se analiza el ángulo de contacto con agua pura 2 segundos después de la deposición de agua con una imagen mediante un método de ajuste de curva para determinar un ángulo 0 (17) formado por una superficie (14) de contacto entre un copolímero (12) y una gota (13) de agua en la porción de extremo de gota de agua y una superficie (16) de contacto entre la gota (13) de agua y el aire (15). Se requiere cuidado porque el copolímero puede disolverse en agua pura cuando aumenta el tiempo después de la deposición de agua. Se mide una muestra en tres puntos en aire a 25 °C, y se calcula el promedio del ángulo 0 como ángulo de contacto estático del agua sobre el copolímero.

En la presente invención, la temperatura de transición vítrea se mide mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) tal como se describe más adelante. Por ejemplo, cuando se mide la temperatura de transición vítrea del copolímero mediante DSC, se lleva a cabo el siguiente procedimiento. Se colocan aproximadamente 10 mg del copolímero en un recipiente de muestra de aluminio, y se sella herméticamente el recipiente para obtener una muestra de medición. Como referencia, se prepara un recipiente de aluminio vacío. Se realizan un procedimiento de calentamiento y un procedimiento de enfriamiento en 2 ciclos cada uno. El símbolo 21 en la figura 2 denota una curva de DSC, y en la figura 2, la abscisa representa una temperatura del recipiente de muestra, y la ordenada representa una DSC de diferencia (mW) entre la cantidad de calor aplicada a la muestra de medición y la cantidad de calor aplicada a la referencia por unidad de tiempo. Un punto (24) de inicio, que es una intersección de una línea (22) extendida de línea base de la curva de DSC y una línea (23) tangente de una curva con línea base desplazada, en el procedimiento de calentamiento en el segundo ciclo se define como temperatura de transición vítrea del polímero.

Además, en la membrana de separación médica de la presente invención, el material médico de la presente invención se une o se fija a una superficie de una membrana que incluye un polímero hidrófobo.

La “membrana de separación” significa una membrana que elimina selectivamente una sustancia específica contenida en un líquido que va a tratarse, tal como sangre o una disolución acuosa, por adsorción o en función del tamaño de la sustancia. Como forma de membrana de separación, se menciona una membrana plana y una membrana de fibra hueca, pero la membrana de separación médica es preferiblemente una membrana de fibra hueca desde el punto de vista de la eficiencia de purificación de la sangre.

Existen diversos métodos para usar el material médico, pero en la presente invención, el material médico se une o se fija a una superficie de una membrana que incluye un polímero hidrófobo. Es decir, cuando el material médico se une o se fija a una superficie que está en contacto con un componente biológico tal como la sangre, se muestra un efecto de supresión de la adhesión de plaquetas y proteínas. En este caso, la superficie que está en contacto con un componente biológico se refiere a una superficie más externa que está en contacto con un componente biológico tal como la sangre, y se extiende hasta una profundidad de 10 nm.

El material médico puede usarse solo como membrana de separación médica, pero cuando el material médico tiene alta hidrofilia, el material médico puede eluirse en la sangre y, por tanto, el material médico se une o se fija a una superficie de un polímero hidrófobo cuando se usa. En particular, un polímero hidrófobo se moldea fácilmente, y se une o se fija fácilmente al material médico, y tiene poco riesgo de eluirse y, por tanto, el material médico se une o se fija a una superficie de una membrana que incluye un polímero hidrófobo.

Puede determinarse si el material médico se une o se fija a una superficie de una membrana que incluye un polímero hidrófobo mediante un análisis de superficie, tal como medición por XPS o medición por TOF-SIMS. El “polímero hidrófobo” se refiere a un polímero que tiene una solubilidad de 1 g o menos en 100 g de agua pura a 20 °C.

El término “unido o fijado a” significa que se detecta una señal derivada de un copolímero en un material médico en cuestión en el análisis de composición. Por ejemplo, cuando se detecta un pico de carbono derivado de un grupo éster en el análisis de una superficie, en la que está presente un copolímero que contiene un grupo éster, mediante espectroscopía fotoelectrónica de rayos X (XPS), puede decirse que el copolímero está presente. Dado que el copolímero está presente en una superficie que está en contacto con un componente biológico, es preferible detectar el copolímero realizando un análisis por XPS o espectrometría de masas de iones secundarios con tiempo de vuelo (TOF-SIMS). Cuando el análisis se realiza mediante una pluralidad de métodos, se determina que el material médico está “unido o fijado a” la membrana cuando se detecta una señal derivada del copolímero en el material médico en cuestión mediante al menos uno de los métodos mencionados anteriormente.

Para reducir la elución del polímero hidrófobo en la sangre, el ángulo de contacto estático del agua sobre el polímero hidrófobo es preferiblemente de 70 grados o más y de menos de 160 grados, más preferiblemente de 80 grados o más y de menos de 140 grados, todavía más preferiblemente de 90 grados o más y de menos de 120 grados. Cualquiera de los límites inferiores preferidos puede combinarse con cualquiera de los límites superiores preferidos. Además, para garantizar que el copolímero se une o se fija fácilmente a la membrana, la diferencia entre el ángulo de contacto estático del agua sobre el copolímero y el ángulo de contacto estático del agua sobre el polímero hidrófobo es preferiblemente de menos de 100 grados, más preferiblemente de menos de 90 grados, todavía más preferiblemente de menos de 80 grados.

Cuando el polímero hidrófobo tiene una temperatura de transición vítrea baja, puede resultar imposible mantener una resistencia suficiente. Por otro lado, cuando el polímero hidrófobo tiene una temperatura de transición vítrea excesivamente alta, se deterioran la solubilidad y la capacidad de moldeo del polímero. La temperatura de transición vítrea del polímero hidrófobo es preferiblemente de 50 °C o superior e inferior a 250 °C, más preferiblemente de 70 °C o superior e inferior a 200 °C, todavía más preferiblemente de 90 °C o superior e inferior a 150 °C. Cualquiera de los límites inferiores preferidos puede combinarse con cualquiera de los límites superiores preferidos.

En la membrana de separación médica de la presente invención, es preferible que el ángulo de contacto estático del agua sobre el polímero hidrófobo sea de 70 grados o más y de menos de 160 grados, y que la temperatura de transición vítrea del polímero hidrófobo sea de 50 °C o superior e inferior a 250 °C. Esto se debe a que, cuando tanto el ángulo de contacto estático del agua sobre el polímero hidrófobo como la temperatura de transición vítrea del polímero hidrófobo se encuentran dentro de los intervalos mencionados anteriormente, es posible evitar la elución en sangre y garantizar una resistencia mecánica suficiente.

Preferiblemente, el polímero hidrófobo incluye un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisulfona, un polímero a base de polimetacrilato, un polímero a base de poliacrilato, un polímero a base de poliéster y un polímero a base de poliestireno. En este caso, el polímero a base de polisulfona es un polímero que tiene un anillo aromático, un grupo sulfonilo y un grupo éter en la cadena principal, y los ejemplos del mismo incluyen polisulfona, poliéter sulfona y poliaril éter sulfona. Los ejemplos del polímero a base de polimetacrilato incluyen poli(metacrilato de metilo) y poli(metacrilato de hexilo). Los ejemplos del polímero a base de poliacrilato incluyen poli(acrilato de etilo) y poli(acrilato de octilo). Los ejemplos del polímero a base de poliéster incluyen poli(tereftalato de etileno) y poli(tereftalato de butileno). Los ejemplos del polímero a base de poliestireno incluyen poliestireno, poli(p-metilestireno) y poli-a-metilestireno.

En particular, se usa preferiblemente el polímero a base de polisulfona porque tiene una capacidad de moldeo favorable, y se une o se fija fácilmente al material médico.

Como materia prima principal de la membrana que incluye el polímero hidrófobo, por ejemplo, se usa preferiblemente un polímero a base de polisulfona representado por la fórmula química de la siguiente fórmula (1) y/o (2), pero la materia prima principal de la membrana no se limita a ello. En la fórmula, n es un número entero de 1 o más, preferiblemente de 30 a 100, más preferiblemente de 50 a 80. Cuando n tiene una distribución, el promedio de la distribución se define como n. En este caso, la “materia prima principal” significa una materia prima contenida en una cantidad del 90 % en peso o más basándose en el total de la membrana de separación médica.

[Fórmula química 1]

El polímero a base de polisulfona que puede usarse para la membrana de separación médica es preferiblemente un polímero compuesto sólo por una unidad de repetición representada por la fórmula (1) y/o (2), pero puede ser un copolímero obtenido por copolimerización con un monómero distinto del monómero derivado de la unidad de repetición representada por la fórmula (1) y/o (2), o un producto modificado del mismo. La razón de copolimerización del otro monómero mencionado anteriormente en el copolímero obtenido por copolimerización con el otro monómero mencionado anteriormente es preferiblemente del 10 % en peso o menos basándose en el total del polímero a base de polisulfona.

Los ejemplos del polímero a base de polisulfona que puede usarse para la membrana de separación médica incluyen polímeros a base de polisulfona tales como Udel Polysulfone P-1700 y P-3500 (fabricados por Solvay), Ultrason (marca registrada) S3010 y S6010 (fabricados por BASF SE), VICTREX (fabricado por Sumitomo Chemical Co., Ltd.), Radel (marca registrada) A (fabricado por Solvay) y Ultrason (marca registrada) E (fabricado por BASF SE).

Dado que el polímero hidrófobo tiene alta hidrofobia, puede incluirse además un polímero hidrófilo en la membrana de separación además del copolímero para obtener una membrana de separación médica. El polímero hidrófilo puede incluirse durante el moldeo de la membrana de separación médica o después del moldeo de la membrana de separación médica.

Preferiblemente, el polímero hidrófilo contiene un enlace amida en la estructura de la unidad de repetición del polímero hidrófilo.

Los ejemplos del polímero hidrófilo que contiene un enlace amida incluyen polivinilcaprolactama, polivinilpirrolidona, polivinilacetamida, poliacrilamida y derivados de las mismas. Entre ellos, se usa preferiblemente polivinilpirrolidona porque tiene una capacidad de moldeo y una capacidad de hilatura favorables con un polímero a base de polisulfona, y también sirve como agente formador de poros en la formación de una membrana de fibra hueca.

En este caso, el “polímero hidrófilo” es un polímero que tiene una solubilidad de más de 1 g, preferiblemente de 10 g o más, en 100 g de agua pura a 20 °C.

La presencia de un polímero hidrófilo que contiene un enlace amida puede confirmarse, por ejemplo, observando un pico en un intervalo de 1617 a 1710 cm-1 en la medición por ATR-IR.

El material médico puede usarse como material en polvo o material en partículas finas, o usarse como material de recubrimiento para unirse o fijarse a una superficie de un dispositivo médico tal como una membrana de separación tal como una membrana plana o una membrana de fibra hueca. Por ejemplo, una membrana plana de poli (te reftal ato de etileno) que va a usarse para un vaso sanguíneo artificial se sumerge en una disolución acuosa de un copolímero como material médico, se realiza una exposición a radiación para reticular e inmovilizar el material médico, y el producto así obtenido se usa como membrana de separación médica. Desde el punto de vista de la supresión de la adhesión de plaquetas, la concentración de la disolución acuosa del copolímero es preferiblemente de 0,01 ppm o más, más preferiblemente de 0,1 ppm o más. El número de plaquetas adherentes es preferiblemente de 20 o menos, más preferiblemente de 10 o menos por área de 4,3 * 103 jm 2 El número de plaquetas adherentes puede medirse mediante un método tal como describe más adelante. Además, en el caso de un circuito sanguíneo, es preferible usar el circuito sanguíneo con material médico unido o fijado a una superficie interior de un tubo que forma el circuito, estando la superficie interior principalmente en contacto con la sangre. En un catéter o una endoprótesis, un material médico puede unirse o fijarse a una superficie de un material (metálico), que está principalmente en contacto con la sangre.

Además, es preferible que, como componente para formar una membrana de separación médica, el material médico se una o se fije a una superficie de la membrana (en particular, una superficie interior que frecuentemente se pone en contacto con la sangre) para suprimir la adhesión de los componentes de la sangre. Además, la presente invención proporciona un dispositivo médico, particularmente un purificador de sangre, que incluye la membrana de separación médica de la presente invención. Es decir, el purificador de sangre de la presente invención incluye la membrana de separación médica de la presente invención.

El “purificador de sangre” se refiere a un producto que tiene una membrana de separación médica destinada a eliminar desechos y sustancias nocivas de la sangre haciendo circular la sangre fuera del cuerpo. Los ejemplos de purificadores de sangre incluyen módulos de riñón artificial que se usan para el tratamiento de insuficiencia renal crónica, purificadores de sangre de flujo sanguíneo continuo que se usan para el tratamiento de insuficiencia renal aguda, y columnas de adsorción de exotoxinas.

El “módulo” significa un dispositivo incluido en una carcasa. Por ejemplo, el módulo de membrana de separación médica es un dispositivo en el que se incluye una membrana de separación médica en una carcasa.

El purificador de sangre se usa en contacto con la sangre durante un largo periodo de tiempo, por ejemplo, 4 horas en el caso de un módulo de riñón artificial usado para el tratamiento de insuficiencia renal crónica y de 1 día a varios días para un purificador de sangre continuo usado para el tratamiento de insuficiencia renal aguda. Por tanto, se produce la adhesión de plaquetas y proteínas, lo que da como resultado un deterioro del rendimiento de fraccionamiento y la permeabilidad al agua. Además, dado que el módulo de riñón artificial y el purificador de sangre continuo están sujetos a filtración desde el interior hacia el exterior de la membrana de fibra hueca para eliminar desechos y sustancias nocivas de la sangre, la adhesión de plaquetas y proteínas se produce de manera particularmente fácil.

Como método para unir o fijar el copolímero a la membrana de separación médica, por ejemplo, es preferible un método en el que un copolímero se une o se fija después de la formación de una membrana, y se usa un método en el que un copolímero en forma de disolución (disolución acuosa) se pone en contacto con una superficie de una membrana. Los ejemplos más específicos incluyen un método en el que se hace que una disolución de copolímero fluya a una velocidad de flujo predeterminada, y un método en el que se sumerge una membrana en la disolución. Además, también se menciona un método en el que se establecen las condiciones para que un copolímero se junte intencionalmente sobre una superficie de membrana en un método en el que se añade un copolímero a una disolución de aditivo de hilatura para formar una membrana, y se centrifuga la mezcla.

Existen diversos métodos para producir el módulo de membrana de separación médica, dependiendo del uso del módulo de membrana de separación. Como un aspecto del mismo, el método puede dividirse en una etapa de producción de una membrana de separación médica y una etapa de incorporación de la membrana de separación médica a un módulo. En la producción del módulo de membrana de separación médica, el tratamiento mediante exposición a radiación puede realizarse antes de la etapa de incorporación de la membrana de separación médica a un módulo, o puede realizarse después de la etapa de incorporación de la membrana de separación médica a un módulo. Dado que el módulo de membrana de separación médica de la presente invención es para uso médico, es preferible realizar un tratamiento mediante irradiación con rayos y como tratamiento por exposición a radiación después de la etapa de incorporación de la membrana de separación a un módulo porque puede realizarse esterilización al mismo tiempo.

La figura 3 es una vista esquemática que muestra una sección transversal de un módulo (47) de membrana de fibra hueca como una forma del módulo de membrana de separación médica, siendo la sección transversal horizontal con respecto a una dirección longitudinal. El módulo de membrana de fibra hueca tiene una estructura en la que una pluralidad de membranas (42) de fibra hueca cortadas a una longitud predeterminada están presentes en una carcasa (41) tubular mientras están agrupadas, y ambos extremos de las membranas de fibra hueca se juntan con un agente (46) de encapsulamiento, respectivamente. Ambas porciones de extremo de la membrana (42) de fibra hueca están abiertos. Los cabezales (43A y 43B) están colocados en ambos extremos del módulo de membrana de fibra hueca, respectivamente, y el cabezal tiene una entrada (44A) del lado de sangre de la membrana de fibra hueca y una salida (44B) del lado de sangre de la membrana de fibra hueca. Además, la carcasa (41) tubular tiene una entrada (45A) del lado de dializado de la membrana de fibra hueca y una salida (45B) del lado de dializado de la membrana de fibra hueca.

Como ejemplo específico de un método para producir un módulo de membrana de separación médica, se describirá un ejemplo de un método para producir un módulo de membrana de fibra hueca que va a usarse en un purificador de sangre.

Los ejemplos del método para producir una membrana de fibra hueca que va a incorporarse a un purificador de sangre incluyen el siguiente método. Es decir, se disuelven polisulfona y polivinilpirrolidona (razón en peso preferiblemente de 20:1 a 1:5, más preferiblemente de 5:1 a 1:1) en un disolvente mixto de un buen disolvente (preferiblemente N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, o dioxano) y un mal disolvente (preferiblemente agua, etanol, metanol, o glicerina) para la polisulfona para obtener una disolución de aditivo de hilatura (concentración preferiblemente del 10 al 30 % en peso, más preferiblemente del 15 al 25 % en peso), y en el momento de descargar la disolución de aditivo de hilatura de una matriz en forma de anillo doble, se alimenta un fluido de orificio al interior, y se hace pasar la disolución de aditivo de hilatura por una sección seca, y luego se guía a un baño de coagulación. En este caso, como la humedad de la sección seca afecta a la disolución de aditivo de hilatura, el comportamiento de separación de fases en las proximidades de la superficie exterior se acelera suministrando humedad desde la superficie exterior de la membrana durante el funcionamiento de la sección seca, de modo que puede aumentarse el diámetro de poro, lo que da como resultado una reducción de la resistencia a la permeación/difusión en la diálisis. Sin embargo, cuando la humedad relativa es excesivamente alta, la coagulación de la disolución de aditivo de hilatura en la superficie exterior es dominante, de modo que el diámetro de poro tiende a disminuir, lo que da como resultado un aumento de la resistencia a la permeación/difusión en la diálisis. Por tanto, la humedad relativa es preferiblemente del 60 al 90 %. Además, es preferible usar un fluido de perforación que tenga una composición basada en el disolvente usado para la disolución de aditivo de hilatura desde el punto de vista de la idoneidad del procedimiento. Por ejemplo, cuando se usa N,N-dimetilacetamida, se usa una disolución acuosa con una concentración de fluido de perforación preferiblemente del 45 al 80 % en peso, más preferiblemente del 60 al 75 % en peso.

En este caso, se entiende por buen disolvente aquel en el que el polímero objetivo es soluble en una cantidad del 10 % en peso o más a 20 °C. Se entiende por mal disolvente aquel en el que el polímero objetivo es soluble en una cantidad de menos del 10 % en peso a 20 °C.

El método de incorporación de la membrana de fibra hueca al módulo no está particularmente limitado, pero, por ejemplo, existen los siguientes métodos. En primer lugar, se corta la membrana de fibra hueca a la longitud necesaria, y se agrupan un número necesario de piezas, y se colocan en una carcasa cilindrica. Luego se tapan temporalmente ambos extremos de la carcasa, y se coloca un agente de encapsulamiento en ambos extremos de la membrana de fibra hueca. En este caso, un método en el que el agente de encapsulamiento se coloca mientras el módulo se hace girar con una centrífuga es un método preferido porque el agente de encapsulamiento se empaqueta de manera uniforme. Después de solidificar el agente de encapsulamiento, la membrana de fibra hueca se corta en ambas porciones de extremo para abrirse en ambos extremos, de modo que se obtiene un módulo de membrana de fibra hueca.

El polímero a base de polisulfona usado como materia prima principal de la membrana de fibra hueca generalmente tiene alta hidrofobia y, por tanto, cuando el polímero a base de polisulfona se usa como membrana de fibra hueca como tal, se produce fácilmente la adhesión de sustancias orgánicas tales como proteínas. Por tanto, se usa preferiblemente una membrana de fibra hueca obtenida introduciendo el copolímero en la superficie interior. En particular, desde el punto de vista de mejorar la hidrofilia de la superficie interior, se usa preferiblemente un copolímero que contiene una unidad de éster vinílico de ácido carboxílico. Los ejemplos del método para unir o fijar el copolímero a la superficie interior incluyen un método en el que una disolución del copolímero se pone en contacto con una membrana de fibra hueca en el módulo; y un método en el que, en el momento de hilar la membrana de fibra hueca, un fluido de perforación que contiene el copolímero se pone en contacto con el interior de la membrana de fibra hueca.

Cuando se alimenta una disolución acuosa del copolímero a través de la membrana de fibra hueca en el módulo y se une o se fija a la superficie, una cantidad suficiente del copolímero no se une o se fija a la superficie cuando la concentración del copolímero en la disolución acuosa es excesivamente baja. Por tanto, la concentración del copolímero en la disolución acuosa es preferiblemente de 10 ppm o más, más preferiblemente de 100 ppm o más, todavía más preferiblemente de 300 ppm o más. Cuando la concentración del copolímero en la disolución acuosa es excesivamente grande, puede aumentar la cantidad de un eluato procedente del módulo y, por tanto, la concentración del copolímero en la disolución acuosa es preferiblemente de 100.000 ppm o menos, más preferiblemente de 10.000 ppm o menos.

Cuando el copolímero no se disuelve en agua a una concentración predeterminada, el copolímero puede disolverse en un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico en el que la membrana de fibra hueca es insoluble, o un disolvente orgánico que es compatible con el agua y en el que la membrana de fibra hueca es insoluble. Los ejemplos del disolvente orgánico que pueden usarse para el disolvente orgánico o el disolvente mixto incluyen, pero no se limitan a, disolventes a base de alcohol tales como metanol, etanol y propanol.

Además, cuando aumenta la razón del disolvente orgánico en el disolvente mixto, la membrana de fibra hueca puede hincharse, lo que conduce a una reducción de la resistencia. Por tanto, la fracción de peso del disolvente orgánico en el disolvente mixto es preferiblemente del 60 % o menos, más preferiblemente del 10 % o menos, todavía más preferiblemente del 1 % o menos.

Además, desde el punto de vista de mejorar la hidrofilia de la membrana de fibra hueca en su conjunto, es preferible mezclar un polímero a base de polisulfona y un polímero hidrófilo, y centrifugar la mezcla.

Para evitar la elución del copolímero unido o fijado en el momento de su uso, es preferible que el copolímero se insolubilice mediante exposición a radiación o tratamiento térmico después de unirse o fijarse a la superficie. Para la exposición a radiación, puede usarse un rayo a, un rayo p, un rayo<y>, un rayo X, un rayo ultravioleta, o un haz de electrones. En este caso, los purificadores de sangre tales como riñones artificiales deben esterilizarse antes de su envío y, en los últimos años, se ha usado ampliamente un método de esterilización por radiación que usa un rayo<y>o un haz de electrones desde el punto de vista de la baja toxicidad residual y la conveniencia. Por tanto, es preferible que se use un método de esterilización por radiación mientras una disolución acuosa en la que se disuelve el copolímero está en contacto con la membrana de fibra hueca en el módulo de membrana de separación médica porque la insolubilización del copolímero puede lograrse en paralelo a la esterilización.

Cuando el dispositivo médico se esteriliza y se reforma al mismo tiempo, la dosis de irradiación de una radiación es preferiblemente de 15 kGy o más, más preferiblemente de 25 kGy o más. Esto se debe a que una dosis de irradiación de 15 kGy o más es eficaz para esterilizar un módulo de purificación de sangre con un rayo y. Además, la dosis de irradiación es preferiblemente de 100 kGy o menos. Esto se debe a que cuando la dosis de irradiación es mayor de 100 kGy, el copolímero puede experimentar fácilmente una reticulación o descomposición tridimensional, lo que conduce al deterioro de la compatibilidad sanguínea.

Puede usarse un antioxidante para suprimir la reacción de reticulación en la exposición a radiación. El antioxidante significa una sustancia que tiene la propiedad de ceder fácilmente electrones a otras moléculas, y los ejemplos del mismo incluyen, pero no se limitan a, vitaminas solubles en agua tales como la vitamina C, polifenoles, y disolventes a base de alcohol tales como metanol, etanol y propanol. Estos antioxidantes pueden usarse individualmente, o en combinación de dos o más de los mismos. Cuando se usa un antioxidante para el módulo de membrana de separación médica, es necesario tener en cuenta la seguridad y, por tanto, se usa preferiblemente un antioxidante que tenga baja toxicidad, tal como etanol o propanol.

En un purificador de sangre tal como un módulo de riñón artificial, no sólo pueden deteriorarse el rendimiento de fraccionamiento y la permeabilidad debido a la adhesión de plaquetas y proteínas, sino que también puede resultar imposible continuar la circulación extracorpórea porque la sangre no puede fluir hacia la membrana de fibra hueca debido a la coagulación sanguínea. Para la adhesión de plaquetas y proteínas al interior de la membrana de fibra hueca, el rendimiento de la membrana de fibra hueca puede evaluarse midiendo la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales a la superficie interior de la membrana de fibra hueca después de la circulación de la sangre.

El deterioro del rendimiento del purificador de sangre está relacionado particularmente con la adhesión de proteínas, y cuanto menor sea la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales, menor será el deterioro del rendimiento.

En la presente invención, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales puede medirse mediante un método tal como se describe más adelante. Para evitar variaciones dependientes de la sangre en la cantidad de adhesión de proteínas totales, se realiza en paralelo la medición de la membrana de fibra hueca en el riñón artificial Toraylight (marca registrada) CX fabricado por Toray Industries, Inc. como control, y se calcula la razón de adhesión (%) con respecto al control.

La adhesión de plaquetas y proteínas a un dispositivo médico que va a usarse durante un largo periodo de tiempo se produce notablemente en el plazo de 60 minutos después de que el dispositivo médico entra en contacto con la sangre y, por tanto, el rendimiento del dispositivo médico puede evaluarse midiendo la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales después de la circulación de sangre durante 60 minutos. Desde el punto de vista de la supresión del deterioro del rendimiento, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales al dispositivo médico es preferiblemente del 40 % o menos, más preferiblemente del 30 % o menos, todavía más preferiblemente del 20 % o menos.

Ejemplos

La presente invención se ilustrará a continuación con referencia a los ejemplos.

<Método de evaluación>

(1) Peso molecular promedio en número

Se preparó una disolución de LiNO3 0,1 N en agua/metanol = 50/50 (razón en volumen), y se usó como disolución de desarrollo de CPG. Se disolvieron 2 mg del polímero en 2 ml de esta disolución. Se inyectaron 100 |jl de la disolución de polímero en un dispositivo de CPG conectado a una columna (GMPW<xl>fabricada por TOSOH CORPORATION, diámetro interno: 7,8 mm * 30 cm, tamaño de partícula: 13 jm). La configuración del dispositivo de CPG es la siguiente.

Bomba: LC-20AD

Muestreador automático: SIL-20AHT

Horno de columna: CTO-20A

La velocidad de flujo fue de 0,5 ml/min, y el tiempo de medición fue de 30 minutos. Se realizó la detección usando un detector de índice de refracción diferencial RID-10A (fabricado por Shimadzu Corporation), y el peso molecular promedio en número se calculó a partir de un pico derivado del polímero, que apareció alrededor de un tiempo de elución de 15 minutos. El peso molecular promedio en número se calculó redondeándolo a partir del décimo lugar decimal. Se usó una muestra patrón de poli(óxido de etileno) (de 0,1 kD a 1258 kD) fabricada por Agilent Company para la preparación de una curva de calibración.

(2) Fracción molar de la unidad hidrófila

Se disolvieron 2 mg del copolímero en 2 ml de cloroformo-D (99,7 %) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 0,05 % v/v, con TMS), y se añadió la disolución a un tubo de muestra de RMN, y se sometió a medición por RMN (FTNMR EX-270 superconductor: fabricado por JEOL Ltd.). La temperatura era temperatura ambiente, y el número acumulado fue 32. A partir del resultado de esta medición, se calculó el valor de A<pvp>/ (A<pvp>+ A<vc>)<x>100 como fracción molar de la unidad hidrófila donde el área de una región rodeada por una línea base y un pico observado en un intervalo de 2,7 a 4,3 ppm y derivado de un protón (3H) unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en la vinilpirrolidona es 3APVP, y el área de una región rodeada por una línea base y un pico observado en un intervalo de 4,3 a 5,2 ppm y derivado de un protón (1H) unido al carbono en la posición a en el carboxilato de vinilo es Avc. Este método es un ejemplo de cálculo de la fracción molar en un copolímero de vinilpirrolidona y un éster vinílico de ácido carboxílico, y en el caso de un copolímero que incluye una combinación de otros monómeros, se selecciona un pico derivado de protón apropiado, y se determina la fracción molar. La fracción molar se calculó redondeándola a partir del lugar de las unidades.

(3) Ángulo de contacto estático del agua

Se disolvió el copolímero o polímero hidrófobo (a continuación en el presente documento, denominados conjuntamente polímero) en cloroformo (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para preparar una disolución al 1 % en peso. Se recubrió por centrifugación un cubreobjetos de vidrio que tenía un tamaño de 2 cm * 2 cm (símbolo 11 en la figura 1) a 1o0o rpm durante 30 segundos para aplicar un polímero tal como se muestra con el símbolo 12 en la figura 1. Usando un medidor de ángulo de contacto automático Drop Master DM 500 (fabricado por Kyowa Interface Science Co., LTD.), se analizó el ángulo de contacto con agua pura 2 segundos después de la deposición de agua con una imagen mediante un método de ajuste de curva para determinar un ángulo 0 (17) formado por una superficie (14) de contacto entre un polímero (12) y una gota (13) de agua en la porción de extremo de gota de agua y una superficie (16) de contacto entre la gota (13) de agua y el aire (15). Se requiere cuidado porque el polímero puede disolverse en agua pura cuando aumenta el tiempo después de la deposición de agua. Se midió una muestra en tres puntos en aire a 25 °C y se calculó el promedio del ángulo 0 como ángulo de contacto estático del agua sobre el polímero.

(4) Temperatura de transición vítrea

Se colocaron aproximadamente 10 mg de un copolímero o polímero hidrófobo (a continuación en el presente documento, denominados conjuntamente polímero) en un recipiente de muestra de aluminio, y se selló herméticamente el recipiente para obtener una muestra de medición. Como referencia, se prepara un recipiente de aluminio vacío. Se realizaron un procedimiento de calentamiento y un procedimiento de enfriamiento en 2 ciclos cada uno. El símbolo 21 en la figura 2 denota una curva de DSC, y en la figura 2, la abscisa representa una temperatura del recipiente de muestra, y la ordenada representa una DSC de diferencia (mW) entre la cantidad de calor aplicada a la muestra de medición y la cantidad de calor aplicada a la referencia por unidad de tiempo. Un punto (24) de inicio, que es una intersección de una línea (22) extendida de línea base de la curva de DSC y una línea (23) tangente de una curva con línea base desplazada, en el procedimiento de calentamiento en el segundo ciclo se definió como temperatura de transición vítrea del polímero. Las condiciones de medición son las siguientes.

Aparato de DSC: calorímetro diferencial de barrido SII EXSTAR6000 de la serie DSC 6200

Intervalo de temperatura de medición: de -20 a 200 °C

Velocidad de calentamiento: 10 °C/min

(5) Método de prueba de adhesión de plaquetas a membrana plana

Se unió una cinta de doble cara a una placa circular de poliestireno que tenía un diámetro de 18 mm, y se fijó a la misma una membrana plana cortada en cuadrados de 0,5 cm. Cuando la superficie de la membrana plana tiene contaminantes, rayaduras, pliegues y similares, puede ser imposible realizar una evaluación precisa porque las plaquetas se adhieren a esas partes. Por tanto, se usó una membrana plana libre de contaminantes, rayaduras y pliegues. La placa circular se fijó a un tubo Falcon (marca registrada) cortado en forma de cilindro (18 mm de diámetro, n.° 2051) de tal manera que una superficie unida a la película plana quedó situada dentro del cilindro, y se rellenó un espacio con Parafilm. Se lavó el interior del tubo cilíndrico con solución salina fisiológica, y luego se llenó con solución salina fisiológica. Se extrajo sangre venosa humana, y se añadió inmediatamente heparina a 50 U/ml. Se descartó la solución salina fisiológica del tubo cilíndrico, luego se colocó 1,0 ml de sangre en el tubo cilíndrico y se agitó a 37 °C durante 1 hora en el plazo de 10 minutos después de la extracción de la sangre. Posteriormente, se lavó la membrana plana con 10 ml de solución salina fisiológica, se inmovilizaron los componentes sanguíneos con glutaraldehído al 2,5 % en solución salina fisiológica, y se lavó la membrana plana con 20 ml de agua destilada. Se secó la membrana plana lavada a presión reducida a 20 °C y 0,5 torr durante 10 horas. Se unió la membrana plana a un soporte de muestra de un microscopio electrónico de barrido con una cinta de doble cara. Posteriormente, se formó una membrana delgada de Pt-Pd sobre la superficie de la membrana plana mediante pulverización catódica para preparar una muestra. Se observó la superficie de la membrana plana con un microscopio electrónico de barrido de tipo emisión de campo (S800 fabricado por Hitachi, Ltd.) con un aumento de 1500 veces, y se contó el número de plaquetas adherentes por campo visual (4,3 x 103 |jm2). Cuando se adhirieron 50 o más plaquetas, el número de plaquetas adherentes se estableció en 50 y se consideró que la membrana no tenía ningún efecto de supresión de la adhesión de plaquetas. El promedio de los números de plaquetas adherentes en 20 campos visuales diferentes en las proximidades del centro de la membrana plana se definió como número de plaquetas adherentes (número/4,3 x 103 jm 2). En el caso de membranas médicas que no sean membranas planas, puede exponerse adecuadamente una superficie de un material, y ponerla en contacto con la sangre, seguido del recuento del número de plaquetas adherentes. Además, cuando se usa un microscopio electrónico con un área de campo visual diferente, puede realizarse adecuadamente la conversión para obtener el número de plaquetas adherentes (número/4,3 x l03 jm 2).

(6) Medición de la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales

Se hicieron circular 4 ml de sangre humana recién extraída que contenía el 15 % de una disolución ACD-A a través del módulo de membrana de fibra hueca a una velocidad de flujo de 1 ml/min durante 1 hora. Se lavó el módulo de membrana de fibra hueca durante 20 minutos alimentando una disolución de tampón fosfato (PBS) a través del mismo, y luego se cortó una membrana de fibra hueca a 10 cm del módulo de membrana de fibra hueca, se cortó finamente a una longitud de aproximadamente 2 mm, y se colocó en un tubo Eppendorf. Se realizó el lavado con PBS (1 ml x 3 veces, el lavado se repitió cuando quedó sangre). Se retiró la humedad, luego se añadió 1 ml de un reactivo BCA, y se agitó inmediatamente la mezcla con una micromezcladora a temperatura ambiente durante 2 horas. El reactivo BCA desarrollado en color se extrajo en una cubeta con Pipetman, y se midió la absorbancia a 562 nm. Se midió la muestra de curva de calibración (se diluyó patrón de albúmina (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) con alimento crudo, y se ajustó a 31,25 hasta 2000 jg/ml) de la misma manera tal como se describió anteriormente. A partir de la absorbancia de la muestra de curva de calibración, se determinó la cantidad de adhesión Tps de proteínas totales en la muestra objetivo. A partir de la cantidad de adhesión de Tpc del control (Trelite (marca registrada) CX) y la cantidad de adhesión Tps de la muestra objetivo, se determinó la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales (%) según la siguiente fórmula.

Cantidad de adhesión relativa de proteínas totales (%) = Tps/Tpc x 100

Cuando se mide la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales para una membrana que no sea una membrana de fibra hueca, se ponen en contacto 4 ml de sangre humana recién extraída con la capa funcional de la muestra durante 1 hora mediante un método tal como inmersión en sangre, y se lava la muestra usando una disolución de tampón fosfato (PBS). Posteriormente, se mide la absorbancia de la misma manera que en el caso de la membrana de fibra hueca, y se calcula la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales. Para el control se usa un material antes de la inmovilización del copolímero de la presente invención sobre la superficie.

<Método para producir una membrana plana>

Se conformó una película de poliestireno de 5 jm de grosor (fabricada por PS Japan Co., Ltd.) para dar un disco que tenía un radio de 1 cm sobre una placa caliente, y se colocó en un tubo de centrífuga de 15 ml (fabricado por A<s>ONE Corporation). Se llenó el tubo de centrífuga con una disolución acuosa de copolímero o polímero que tenía una concentración de 10 ppm, se cubrió con una tapa, y se irradió con un rayo y de 25 kGy para obtener una membrana plana. El ángulo de contacto estático del agua sobre el poliestireno correspondiente a un polímero hidrófobo fue de 90 grados, y la temperatura de transición vítrea del poliestireno fue de 100 °C.

(Ejemplo de referencia 1 que no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó un copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo mediante el siguiente método. Se mezclaron 16,2 g de un monómero de vinilpirrolidona (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 20,8 g de un monómero de hexanoato de vinilo (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 56 g de isopropanol (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) como disolvente de polimerización, y 0,35 g de azobisdimetilbutironitrilo como iniciador de polimerización, y se agitó la mezcla a 70 °C durante 8 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió el líquido de reacción hasta temperatura ambiente, y se concentró, y se puso el residuo de concentración en hexano. Se recuperó el precipitado de color blanco, y se secó a presión reducida a 50 °C durante 12 horas para obtener 25,0 g de un copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo. El resultado de la medición por 1H-RMN mostró que la fracción molar de la unidad de vinilpirrolidona fue del 60 %. El resultado de la medición por CPG mostró que el peso molecular promedio en número fue de 2.200. El ángulo de contacto estático del agua sobre el copolímero preparado fue de 65 grados, y la temperatura de transición vítrea del copolímero fue de 50 °C. Se preparó una membrana plana usando el copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, y el número de plaquetas adherentes a la membrana plana fue de 2. El tiempo de agitación se extendió a 6 horas, y se midió el número de plaquetas adherentes. El resultado mostró que el número de plaquetas adherentes fue de 3.

(Ejemplo de referencia 2 que no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó una membrana plana de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, excepto que se usó un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo (fracción molar de unidad de vinilpirrolidona: 60 %, peso molecular promedio en número: 11.900, ángulo de contacto estático del agua: 38 grados, temperatura de transición vitrea: 84 °C) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, y se midió el número de plaquetas adherentes. El número de plaquetas adherentes fue de 1. El tiempo de agitación se extendió a 6 horas, y se midió el número de plaquetas adherentes. El resultado mostró que el número de plaquetas adherentes fue de 1.

(Ejemplo de referencia 3 que no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó una membrana plana de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, excepto que se usó un copolímero al azar de vinilpirrolidona/butirato de vinilo (fracción molar de unidad de vinilpirrolidona: 60 %, peso molecular promedio en número: 2.100, ángulo de contacto estático del agua: 50 grados, temperatura de transición vitrea: 55 °C) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, y se midió el número de plaquetas adherentes. El número de plaquetas adherentes fue de 0.

(Ejemplo de referencia 4 que no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó una membrana plana de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, excepto que se usó un copolímero al azar de vinilpirrolidona/2-etilhexanoato de vinilo (fracción molar de unidad de vinilpirrolidona: 80 %, peso molecular promedio en número: 4.500, ángulo de contacto estático del agua: 63 grados, temperatura de transición vitrea: 75 °C) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, y se midió el número de plaquetas adherentes. El número de plaquetas adherentes fue de 3.

(Ejemplo 5)

Se preparó una membrana plana de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, excepto que se usó un copolímero al azar de N-isopropilacrilamida/acrilato de etilo (fracción molar de unidad de N-isopropilacrilamida: 50 %, peso molecular promedio en número, ángulo de contacto estático del agua: 45 grados, temperatura de transición vítrea: 72 °C) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, y se midió el número de plaquetas adherentes. El número de plaquetas adherentes fue de 1. El tiempo de agitación se extendió a 6 horas, y se midió el número de plaquetas adherentes. El resultado mostró que el número de plaquetas adherentes fue de 2.

(Ejemplo comparativo 1)

Se preparó una membrana plana de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, excepto que se usó agua pura en lugar de la disolución acuosa de copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, y se midió la cantidad de plaquetas adherentes. El resultado mostró que el número de plaquetas adherentes fue de 50. El tiempo de agitación se extendió a 6 horas, y se midió el número de plaquetas adherentes. El resultado mostró que el número de plaquetas adherentes fue de 50.

(Ejemplo comparativo 2)

Se preparó una membrana plana de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, excepto que se usó polivinilpirrolidona (K90 fabricada por BASF SE, ángulo de contacto estático del agua: 11 grados, temperatura de transición vítrea: 176 °C) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, y se midió la cantidad de plaquetas adherentes. El resultado mostró que el número de plaquetas adherentes fue de 40.

(Ejemplo comparativo 3)

Se preparó una membrana plana de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, excepto que se usó un copolímero al azar de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (LUVISKOL (marca registrada) VA73W fabricado por BASF SE, fracción molar de unidad de vinilpirrolidona: 70 %, ángulo de contacto estático del agua: 15 grados, temperatura de transición vítrea: 117 °C) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, y se midió el número de plaquetas adherentes. El resultado mostró que el número de plaquetas adherentes fue de 30.

(Ejemplo comparativo 4)

Se preparó una membrana plana de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, excepto que se usó un copolímero al azar de vinilpirrolidona/estireno (fabricado por ISP Co., Ltd., fracción molar de unidad de vinilpirrolidona: 90 %, ángulo de contacto estático del agua: 40 grados, temperatura de transición vítrea: 161 °C) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, y se midió el número de plaquetas adherentes. El resultado mostró que el número de plaquetas adherentes fue de 50.

(Ejemplo comparativo 5)

Se preparó una membrana plana de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, excepto que se usó un copolímero de injerto de vinilpirrolidona/estireno (fabricado por Nippon Shokubai Co., Ltd., fracción molar de unidad de vinilpirrolidona: 50 %, ángulo de contacto estático del agua: 65 grados, temperatura de transición vitrea: 100 °C) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, y se midió el número de plaquetas adherentes. El resultado mostró que el número de plaquetas adherentes fue de 50.

(Ejemplo comparativo 6)

Se sumergió la película de poliestireno en una disolución en cloroformo de poli(cloruro de vinilo) (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., ángulo de contacto estático del agua: 83 grados, temperatura de transición vitrea: 87 °C) a una concentración del 0,1 % en peso, luego se sacó, y se colocó en un tubo de centrífuga lleno de agua pura, y se cubrió el tubo de centrífuga con una tapa, y se irradió con un rayo<y>de 25 kGy para obtener una membrana plana. Se realizó una prueba de adhesión de plaquetas, y el resultado mostró que el número de plaquetas adherentes fue de 30.

(Ejemplo comparativo 7)

Se sumergió la película de poliestireno en una disolución en metanol de poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) (P3932 fabricado por Sigma-Aldrich Co. LLC, sometido a prueba en cultivo, ángulo de contacto estático del agua: 26 grados, temperatura de transición vítrea: 55 °C) a una concentración del 0,1 % en peso, luego se sacó, y se colocó en un tubo de centrífuga lleno de agua pura, y se cubrió el tubo de centrífuga con una tapa, y se irradió con un rayo y de 25 kGy para obtener una membrana plana. Se realizó una prueba de adhesión de plaquetas, y el resultado mostró que el número de plaquetas adherentes fue de 24.

(Ejemplo comparativo 8)

Se sumergió la película de poliestireno en una disolución en metanol de poli(acetato de vinilo) (peso molecular promedio en número: 4.600, ángulo de contacto estático del agua: 60 grados, temperatura de transición vítrea: 34 °C) a una concentración del 50 % en peso en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, luego se sacó, y se colocó en un tubo de centrífuga lleno de agua pura, y se cubrió el tubo de centrífuga con una tapa, y se irradió con un rayo<y>de 25 kGy para obtener una membrana plana. Se midió el número de plaquetas adherentes, y el resultado mostró que el número de plaquetas adherentes fue de 23.

[Tabla 1]

<Método para producir un módulo de membrana de fibra hueca>

Se disolvieron 16 partes en peso de polisulfona (Udel-P 3500 fabricada por Amoco Co., Ltd.), 2 partes en peso de polivinilpirrolidona (K30 fabricada por International Special Products Co., Ltd.; a continuación en el presente documento, abreviado como ISP Co., Ltd.) y 2 partes en peso de polivinilpirrolidona (K90 fabricada por ISP Co., Ltd.) en 79 partes de N,N-dimetilacetamida y 1 parte de agua mediante calentamiento para obtener una disolución de aditivo de hilatura de formación de membrana.

Se descargó esta disolución de aditivo de hilatura de formación de membrana a través de un tubo exterior de una matriz cilíndrica doble de tipo orificio que tenía un diámetro exterior de 0,3 mm y un diámetro interior de 0,2 mm en la porción de ranura anular. Como fluido de perforación, se descargó desde el tubo interior una disolución compuesta por 60 partes en peso de N,N-dimetilacetamida y 40 partes en peso de agua. Se hizo pasar la disolución de aditivo de hilatura de formación de membrana descargada a través de una atmósfera de zona seca que tenía una longitud seca de 350 mm, una temperatura de 30 °C y una humedad relativa del 78 % de HR, y luego se dirigió a un baño de coagulación que tenía el 100 % de agua y una temperatura de 40 °C, y se sometió a una etapa de lavado con agua a de 60 a 75 °C durante 90 segundos, una etapa de secado a 130 °C durante 2 minutos, y una etapa de engaste a 160 °C para obtener una membrana de fibra hueca. Se recogió la membrana de fibra hueca como un haz. La membrana de fibra hueca tenía un diámetro interior de 200 |jm y un diámetro exterior de 280 jm. Se insertaron 50 fibras huecas en un tubo de plástico, y se fijó el tubo de plástico en ambos extremos con un adhesivo para preparar un módulo de membrana de fibra hueca que tenía una longitud efectiva de 100 mm. El ángulo de contacto estático del agua sobre la polisulfona correspondiente a un polímero hidrófobo fue de 90 grados, y la temperatura de transición vítrea de la polisulfona fue de 190 °C.

Se alimentó una disolución acuosa en etanol del copolímero (300 ppm) desde una entrada (44A) del lado de sangre hasta una entrada (45A) del lado de dializado del módulo de membrana de fibra hueca (figura 3). Después de eso, se irradió el módulo de membrana de fibra hueca con un rayo y de 25 kGy, y se usó como módulo de membrana de fibra hueca.

(Ejemplo de referencia 6 que no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca usando el copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo descrito en el ejemplo de referencia 1. Se alimentó sangre a través del módulo de membrana de fibra hueca obtenido durante 1 hora, y se midió la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales que se adhieren a la membrana. Tal como se muestra en la tabla 2, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales fue del 9 %, y se demostró que la adhesión de proteínas se suprimió considerablemente.

(Ejemplo de referencia 7 que no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca usando el copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo descrito en el ejemplo de referencia 2. Se alimentó sangre a través del módulo de membrana de fibra hueca obtenido durante 1 hora, y se midió la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales que se adhieren a la membrana. Tal como se muestra en la tabla 2, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales fue del 5 %, y se demostró que la adhesión de proteínas se suprimió considerablemente.

(Ejemplo de referencia 8 que no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca usando el copolímero al azar de vinilpirrolidona/butirato de vinilo descrito en el ejemplo de referencia 3. Se alimentó sangre a través del módulo de membrana de fibra hueca obtenido durante 1 hora, y se midió la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales que se adhieren a la membrana. Tal como se muestra en la tabla 2, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales fue del 19 %, y se demostró que se suprimió la adhesión de proteínas.

(Ejemplo de referencia 9 que no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones)

Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca usando un copolímero al azar de vinilpirrolidona/butirato de vinilo (razón de unidad de vinilpirrolidona: 70 %, peso molecular promedio en número: 3.600, ángulo de contacto estático del agua: 39 grados, temperatura de transición vítrea: 66 °C). Se alimentó sangre a través del módulo de membrana de fibra hueca obtenido durante 1 hora, y se midió la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales que se adhieren a la membrana. Tal como se muestra en la tabla 2, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales fue del 15 %, y se demostró que se suprimió la adhesión de proteínas.

(Ejemplo 10)

Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca usando el copolímero al azar de N-isopropilacrilamida/acrilato de etilo (100 ppm) descrito en el ejemplo 5. Se alimentó sangre a través del módulo de membrana de fibra hueca obtenido durante 1 hora, y se midió la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales que se adhieren a la membrana. Tal como se muestra en la tabla 2, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales fue del 10 %, y se demostró que se suprimió considerablemente la adhesión de proteínas. (Ejemplo comparativo 9)

Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca usando la polivinilpirrolidona descrita en el ejemplo comparativo 2. Se alimentó sangre a través del módulo de membrana de fibra hueca obtenido durante 1 hora, y se midió la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales que se adhieren a la membrana. Tal como se muestra en la tabla 2, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales fue del 88 %, y se demostró que se produjo la adhesión de una gran cantidad de proteínas.

(Ejemplo comparativo 10)

Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca usando un copolímero al azar de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (fabricado por BASF SE, razón de unidad de vinilpirrolidona: 50 %, ángulo de contacto estático del agua: 25 grados, temperatura de transición vítrea: 96 °C). Se alimentó sangre a través del módulo de membrana de fibra hueca obtenido durante 1 hora, y se midió la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales que se adhieren a la membrana. Tal como se muestra en la tabla 2, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales fue del 65 %, y se demostró que se produjo la adhesión de una gran cantidad de proteínas.

(Ejemplo comparativo 11)

Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca usando un copolímero de bloque de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (razón de unidad de vinilpirrolidona: 60 %, peso molecular promedio en número: 4.600, ángulo de contacto estático del agua: 55 grados, dos temperaturas de transición vítrea: 35 °C y 140 °C). Se alimentó sangre a través del módulo de membrana de fibra hueca obtenido durante 1 hora, y se midió la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales que se adhieren a la membrana. Tal como se muestra en la tabla 2, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales fue del 78 %, y se demostró que se produjo la adhesión de una gran cantidad de proteínas.

(Ejemplo comparativo 12)

Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca usando una disolución acuosa de un copolímero al azar de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (fabricado por BASF SE, razón de unidad de vinilpirrolidona: 60 %, peso molecular promedio en número: 3.900, ángulo de contacto estático del agua: 18 grados, temperatura de transición vitrea: 110 °C) a una concentración de 10 ppm. Se alimentó sangre a través del módulo de membrana de fibra hueca obtenido durante 1 hora, y se midió la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales que se adhieren a la membrana. Tal como se muestra en la tabla 2, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales fue del 80 %, y se demostró que se produjo la adhesión de una gran cantidad de proteínas.

(Ejemplo comparativo 13)

Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca usando un copolímero de bloque de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo (razón de unidad de vinilpirrolidona: 60 %, peso molecular promedio en número: 4.100, ángulo de contacto estático del agua: 57 grados, dos temperaturas de transición vítrea: 20 °C y 135 °C). Se alimentó sangre a través del módulo de membrana de fibra hueca obtenido durante 1 hora, y se midió la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales que se adhieren a la membrana. Tal como se muestra en la tabla 2, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales fue del 48 %, y se demostró que se produjo la adhesión de una gran cantidad de proteínas.

(Ejemplo comparativo 14)

Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca usando un copolímero al azar de vinilpirrolidona/butirato de vinilo (razón de unidad de vinilpirrolidona: 60 %, peso molecular promedio en número: 600, ángulo de contacto estático del agua: 41 grados, temperatura de transición vítrea: 25 °C). Se alimentó sangre a través del módulo de membrana de fibra hueca obtenido durante 1 hora, y se midió la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales que se adhieren a la membrana. Tal como se muestra en la tabla 2, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales fue del 73 %, y se demostró que se produjo la adhesión de una gran cantidad de proteínas. (Ejemplo comparativo 15)

Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca usando un copolímero al azar de vinilpirrolidona/butirato de vinilo (razón de unidad de vinilpirrolidona: 90 %, peso molecular promedio en número: 8.600, ángulo de contacto estático del agua: 29 grados, temperatura de transición vítrea: 146 °C). Se alimentó sangre a través del módulo de membrana de fibra hueca obtenido durante 1 hora, y se midió la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales que se adhieren a la membrana. Tal como se muestra en la tabla 2, la cantidad de adhesión relativa de proteínas totales fue del 81 %, y se demostró que se produjo la adhesión de una gran cantidad de proteínas.

[Tabla 2]

En la tabla 2, el “ángulo de contacto estático del agua” indica el ángulo de contacto estático del agua sobre un homopolímero o copolímero, y la “temperatura de transición vitrea” indica la temperatura de transición vitrea de un homopolímero o copolímero.

Aplicabilidad industrial

El material médico de la presente invención es excelente en cuanto a biocompatibilidad, y es capaz de suprimir la adhesión de plaquetas y proteínas, y, por tanto, puede usarse durante un largo periodo de tiempo. Por tanto, el material médico puede usarse como membrana de separación médica que va a usarse en dispositivos médicos tales como purificadores de sangre.

Descripción de los signos de referencia

11: cubreobjetos de vidrio

12: copolímero o polímero hidrófobo

13: gota de agua

14: superficie de contacto entre copolímero o polímero hidrófobo y gota de agua

15: aire

16: superficie de contacto entre gota de agua y aire

17: ángulo 0

21: curva de DSC

22: línea extendida de línea base

23: línea tangente de curva con línea base desplazada

24: punto de inicio

41: carcasa tubular

42: membrana de fibra hueca

43A: cabezal

43B: cabezal

44A: entrada del lado de sangre

44B: salida del lado de sangre

45A: entrada del lado de dializado

45B: salida del lado de dializado

46: agente de encapsulamiento

47: módulo de membrana de fibra hueca

Claims

REIVINDICACIONES

1. Membrana de separación médica en la que un material médico se une o se fija a una superficie de una membrana que incluye un polímero hidrófobo,

en donde

el material médico es un copolímero que comprende una unidad hidrófoba y una unidad hidrófila,

en donde

la unidad hidrófoba tiene un grupo alquilo terminal que tiene de 2 a 20 átomos de carbono en una cadena lateral, en donde

la unidad hidrófila es una unidad de alquilacrilamida o una unidad de vinilamida, y

en donde

un ángulo de contacto estático del agua sobre el copolímero es de 30 grados o más y de menos de 70 grados, medido tal como se describe en la descripción, y

el copolímero tiene sólo una temperatura de transición vitrea en un intervalo de 45 °C o superior e inferior a 90 °C, medida mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) tal como se describe en la descripción.

2. Membrana de separación médica según la reivindicación 1, en donde la unidad hidrófoba es una unidad de éster vinílico de ácido alquilcarboxílico.

3. Membrana de separación médica según la reivindicación 1 ó 2, en donde

el ángulo de contacto estático del agua sobre el copolímero es de 34 grados o más y de menos de 50 grados, y el copolímero tiene sólo una temperatura de transición vítrea en un intervalo de desde 70 °C o superior e inferior a 88 °C.

4. Membrana de separación médica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde

el ángulo de contacto estático del agua sobre el polímero hidrófobo es de 70 grados o más y de menos de 160 grados, medido tal como se describe en la descripción, y

la temperatura de transición vítrea del polímero hidrófobo es de 50 °C o superior e inferior a 250 °C, medida mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) tal como se describe en la descripción.

5. Membrana de separación médica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el polímero hidrófobo incluye un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisulfona, un polímero a base de polimetacrilato, un polímero a base de poliacrilato, un polímero a base de poliéster y un polímero a base de poliestireno.

6. Purificador de sangre que incluye la membrana de separación médica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.