ES3041698T3 - Remdesivir for the treatment of viral infections - Google Patents

Remdesivir for the treatment of viral infections

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ES3041698T3
ES3041698T3 ES21733348T ES21733348T ES3041698T3 ES 3041698 T3 ES3041698 T3 ES 3041698T3 ES 21733348 T ES21733348 T ES 21733348T ES 21733348 T ES21733348 T ES 21733348T ES 3041698 T3 ES3041698 T3 ES 3041698T3
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Abstract

Aquí se proporcionan métodos para tratar o prevenir una infección viral en un sujeto que comprenden la administración de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (lb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los cuales el sujeto no está siendo tratado con cloroquina, o un análogo o sal de la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

REMDESIVIR PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VIRALES REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 63/032321, presentada el 29 de mayo del 2021.
ANTECEDENTES
La prevención o el tratamiento de algunas infecciones virales porArenaviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Orthomyxovirus, Pneumoviridae,yParamyxoviridaepresentan desafíos debido a la falta de vacuna o modalidad de tratamiento posterior a la exposición para prevenir o gestionar infecciones provocadas por virus de estas familias. En algunos casos, los pacientes solo reciben terapia de apoyo tal como equilibrio de electrolitos y fluidos, oxígeno, mantenimiento de la presión sanguínea o tratamiento para infecciones secundarias.
Se sabe que el compuesto 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-2-etilbutilo, denominado en la presente memoria como el compuesto de Fórmula la, muestra propiedades antivirales contra varias familias virales, incluyendo los virusArenaviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae,yFlaviviridae (véase, por ejemplo.Warren, T. et al., Nature (2016) 531:381-385; Lo MK, et al. Sci. Reports 2017; 7:43395; Sheahan TP, et al. Sci. Transl. Med. 2017;9:eaal3653; Agostini ML, et al. MBio 2018; 9(2):e00221-18; Cell Research (2020) 30:269-271, y el documento de Patente WO 2017/184668).). Existe la necesidad de desarrollar métodos para tratar infecciones víricas que comprendan el compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Holshue ML, et al., N Engl J Med 2020; 382:929-936 se refiere al primer caso de infección por 2019-nCoV confirmado en los Estados Unidos. El tratamiento con remdesivir intravenoso se inició la noche del día 7, y no se observaron sucesos adversos en asociación con la infusión.
Los métodos para tratar una infección vírica que comprenden el compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un ser humano que lo necesite deberían evitar otros agentes que disminuyan, retarden o atenúen la actividad antivírica del compuesto.
BREVE COMPENDIO
La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección vírica en un ser humano que lo necesita, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde el ser humano no está siendo tratado con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante el tratamiento de la infección vírica;
en donde al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 10 días desde la recepción de la primera dosis del compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
en donde la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, es cloroquina, desetilcloroquina, hidroxicloroquina, desetilhidroxicloroquina, bisdesetilhidroxicloroquina, o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de los anteriores.
La presente divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección vírica en un ser humano que lo necesita, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde el ser humano no está siendo tratado con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante el tratamiento de la infección vírica;
en donde el ser humano tiene una concentración en plasma o sangre de cloroquina, o un análogo o sal de la misma, de menos de 50 ng/mL, en el momento en que se administra al ser humano una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
en donde la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, es cloroquina, desetilcloroquina, hidroxicloroquina, desetilhidroxicloroquina, bisdesetilhidroxicloroquina, o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las anteriores.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para optimizar una concentración en plasma o sangre de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un ser humano que lo necesite:
comprendiendo el método administrar al ser humano un compuesto antiviral, en donde al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, el compuesto antiviral se convierte en el compuesto de Fórmula II después de la administración al ser humano, y la concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II se optimiza en ausencia de cloroquina, o un análogo o sal de la misma.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para optimizar una concentración en plasma o sangre de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un ser humano que lo necesite, comprendiendo el método: (a) administrar al ser humano un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) medir la concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en el ser humano; y (c) ajustar cualquier dosis restante del compuesto de Fórmula Ia, para optimizar la concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en el ser humano.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para determinar una dosis de administración de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una infección vírica en un ser humano que lo necesite, comprendiendo el método: (a) proporcionar una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) determinar si al ser humano se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma; y (c1) si se ha administrado al ser humano cloroquina, o un análogo o sal de la misma, aumentar la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para determinar la dosis de administración, o (c2) si al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, seleccionar la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como la dosis de administración.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para formar un compuesto de Fórmula II en un ser humano que lo necesite, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ia, y dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en donde el compuesto de Fórmula Ia se metaboliza al compuesto de Fórmula II en ausencia de cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en donde el compuesto de Fórmula II tiene la estructura:
en donde el compuesto de Fórmula Ia tiene la estructura:
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para reducir el riesgo de disminución de la eficacia del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un ser humano que padece una infección vírica, comprendiendo el método:
(a) determinar si el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
(b) dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, mientras se está tratando con el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
(c) administrar el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al ser humano, reduciendo de este modo el riesgo de disminución de la eficacia del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para prevenir una contraindicación en un ser humano que padece una infección vírica, comprendiendo el método: (a) determinar si el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, mientras se trata con el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (c) administrar el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al ser humano, evitando de este modo una contraindicación en el ser humano.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para mantener la eficacia de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un ser humano que padece una infección vírica, comprendiendo el método: (a) determinar si el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, mientras se trata con el compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (c) administrar el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al ser humano, manteniendo de este modo la eficacia del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para reducir el riesgo de una concentración reducida en plasma de un compuesto de Fórmula II, en un ser humano que padece una infección vírica, comprendiendo el método: (a) determinar si el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, mientras se trata con el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (c) administrar el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al ser humano, reduciendo de este modo el riesgo de una concentración reducida en plasma del compuesto de Fórmula II.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1. Muestra el efecto de la cloroquina (CQ) o la hidroxicloroquina (HCQ) sobre la formación de trifosfato de la Fórmula Ia (TP) en células A549-hACE2.
Figura 2. Muestra el efecto de CQ o HCQ sobre la formación de trifosfato (TP) de la Fórmula Ia en cultivos de NHBE.
Figura 3. Muestra el efecto de CQ o HCQ sobre la formación de trifosfato (TP) de la Fórmula Ia en células HEp-2.
Figura 4. Muestra los datos antivirales contra SARS-CoV-2 para el compuesto de Fórmula Ia en combinación con CQ o HCQ en células A549-hACE2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. General
La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección vírica en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el sujeto no está siendo tratado con cloroquina, o un análogo o sal de la misma.
II. Definiciones
Un "compuesto de la divulgación" se refiere a un compuesto que se administra a un sujeto en un método como se describe en la presente memoria, e incluye compuestos de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
"Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye sin limitación cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente o emulsionante que ha sido aprobado por the United States Food and Drug Administration como aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
"Composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la divulgación y un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye todos los excipientes farmacéuticamente aceptables para la misma.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la divulgación, que cuando se administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento para los estados de la enfermedad, afecciones o trastornos para los que los compuestos tienen utilidad. Dicha cantidad sería suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de un sistema tisular, o paciente que busca un investigador o médico. La cantidad de un compuesto de la divulgación que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición usada para la administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de estado de la enfermedad o trastorno que se está tratando y su gravedad, fármacos usados en combinación con o de manera coincidente con los compuestos de la divulgación, y la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente. Dicha cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada de manera rutinaria por un experto en la técnica teniendo en cuenta su propio conocimiento, el estado de la técnica y esta divulgación.
"Tratamiento" o "que trata" o "tratar" se refiere a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados incluyendo los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuyendo uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuyendo la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizando la enfermedad o afección, previniendo o retrasando el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección, y/o previniendo o retrasando la propagación (por ejemplo, metástasis) de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (por ejemplo, mejorando el estado de la enfermedad, proporcionando la remisión parcial o total de la enfermedad o afección, potenciando el efecto de otra medicación, retrasando la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida, y/o prolongando la supervivencia.
"Prevención" o "que previene" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que provoca que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o afección. Las composiciones pueden, en algunas realizaciones, administrarse a un sujeto (incluyendo un ser humano) que está en riesgo o tiene antecedentes familiares de la enfermedad o afección.
"Sujeto" o "paciente" se refiere a un animal, tal como un mamífero, incluyendo un ser humano, que ha sido o será objetivo de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en la presente memoria pueden ser útiles en aplicaciones de terapia humana y/o veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto o el paciente es un mamífero. En algunas realizaciones, el sujeto o el paciente es un ser humano; un animal doméstico como un perro o un gato; un animal de granja tal como una vaca, caballo, oveja, cabra o cerdo; o un animal de laboratorio tal como un ratón, rata, hámster, cobaya, cerdo, conejo, perro o mono. En algunas realizaciones, el sujeto o el paciente es un ser humano.
"Humano que lo necesita" se refiere a un ser humano que puede tener o se sospecha que tiene enfermedades o afecciones que se beneficiarían de cierto tratamiento; por ejemplo, que se trata con los compuestos descritos en la presente memoria según la presente solicitud para tratar una infección vírica.
111. Métodos de uso
La presente divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección vírica en un ser humano que lo necesite, que comprende administrar un compuesto descrito en la presente memoria.
La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección vírica en un ser humano que lo necesita, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde el ser humano no está siendo tratado con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, tratando de este modo la infección vírica.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para confirmar la administración del compuesto de Fórmula Ia a un ser humano, que comprende identificar un compuesto de Fórmula II, o una sal del mismo, en una muestra biológica obtenida del ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano no está siendo tratado con cloroquina, o un análogo o sal de la misma. En algunas realizaciones, el ser humano no se ha tratado previamente con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la muestra biológica se deriva de plasma o sangre.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para medir la velocidad del metabolismo del compuesto de Fórmula Ia en un ser humano, que comprende medir la cantidad de un compuesto de Fórmula II, o una sal del mismo, en el ser humano en uno o más puntos de tiempo después de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el ser humano no se ha tratado previamente con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de Fórmula II, o una sal del mismo, se mide a partir de una muestra biológica obtenida del ser humano. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de Fórmula II, o una sal del mismo, se mide a partir de una muestra de sangre. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de Fórmula II, o una sal del mismo, se mide a partir de una muestra de plasma.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para determinar la respuesta profiláctica o terapéutica de un ser humano en el tratamiento de una infección vírica que comprende medir la cantidad de un compuesto de Fórmula II, o una sal del mismo, en el ser humano en uno o más puntos de tiempo después de la administración de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el ser humano no se ha tratado previamente con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de Fórmula II, o una sal del mismo, se mide a partir de una muestra biológica obtenida del ser humano. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de Fórmula II, o una sal del mismo, se mide a partir de una muestra de sangre. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de Fórmula II, o una sal del mismo, se mide a partir de una muestra de plasma.
A. Administración de cloroquina
Los presentes métodos proporcionan el tratamiento de un ser humano que no tiene una concentración sistémica apreciable de cloroquina, o un análogo o sal de la misma. En algunas realizaciones, el ser humano que lo necesita no se ha tratado previamente con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el ser humano se ha tratado previamente con cloroquina, o un análogo o sal de la misma. En algunas realizaciones, el ser humano que lo necesita no se ha tratado con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante un período de tiempo antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y la administración del compuesto de la divulgación permite una disminución en la concentración sistémica de la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, de manera que la actividad antiviral del compuesto de la divulgación no disminuye. Por ejemplo, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y la administración del compuesto de la divulgación puede permitir una disminución en la concentración en plasma de la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, como resultado de la eliminación o metabolismo.
En algunas realizaciones, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y la administración del compuesto de la divulgación es al menos de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 75 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y la administración del compuesto de la divulgación es al menos de 14 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y la administración del compuesto de la divulgación es al menos de 28 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y la administración del compuesto de la divulgación es al menos de 40 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina o un análogo de la misma y la administración del compuesto de la divulgación es al menos de 50 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y la administración del compuesto de la divulgación es al menos de 60 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y la administración del compuesto de la divulgación es al menos de 90 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y la administración del compuesto de la divulgación es al menos de 120 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y la administración del compuesto de la divulgación es al menos de 180 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y la administración del compuesto de la divulgación es al menos de 365 días.
En algunas realizaciones, el período de tiempo entre el tratamiento con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y la administración del compuesto de la divulgación es al menos de 30 minutos, al menos de 1 hora, al menos de 2 horas, al menos de 3 horas, al menos de 4 horas, al menos de 6 horas, al menos de 8 horas, al menos de 10 horas, al menos de 12 horas, al menos de 14 horas, al menos de 16 horas, al menos de 20 horas o al menos de 24 horas.
En algunas realizaciones, se ha administrado al ser humano cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en de aproximadamente 1 día a aproximadamente 365 días antes de la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de aproximadamente 1 día a aproximadamente 14 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 21 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 30 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 45 días, de aproximadamente 10 días a aproximadamente 45 días, de aproximadamente 14 días a aproximadamente 45 días, de aproximadamente 21 días a aproximadamente 45 días, de aproximadamente 28 días a aproximadamente 45 días, de aproximadamente 30 días a aproximadamente 45 días, de 10 días a aproximadamente 60 días, de aproximadamente 14 días a aproximadamente 60 días, de aproximadamente 21 días a aproximadamente 60 días, de aproximadamente 28 días a aproximadamente 60 días, de aproximadamente 30 días a aproximadamente 60 días, de aproximadamente 40 días a aproximadamente 60 días, de aproximadamente 10 días a aproximadamente 90 días, de aproximadamente 14 días a aproximadamente 90 días, de aproximadamente 21 días a aproximadamente 90 días, de aproximadamente 28 días a aproximadamente 90 días, de aproximadamente 30 días a aproximadamente 90 días, de aproximadamente 40 días a aproximadamente 90 días, de aproximadamente 10 días a aproximadamente 365 días, de aproximadamente 14 días a aproximadamente 365 días, de aproximadamente 21 días a aproximadamente 365 días, de aproximadamente 28 días a aproximadamente 365 días, de aproximadamente 30 días a aproximadamente 365 días, o de aproximadamente 60 días a aproximadamente 365 días, antes de la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al ser humano se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en de aproximadamente 30 días a aproximadamente 60 días antes de la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al ser humano se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en de aproximadamente 21 días a aproximadamente 45 días antes de la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas o 20 horas desde la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 75 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días desde la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 1 día desde la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 2 días desde la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 5 días desde la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 7 días desde la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 10 días desde la recepción de la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 90 días desde la recepción de la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 365 días desde la recepción de la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el método comprende además dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante el tratamiento de la infección vírica.
En algunas realizaciones, el método comprende además dar instrucciones al ser humano para que espere de aproximadamente 1 día a aproximadamente 365 días después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de aproximadamente 1 día a aproximadamente 4 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 10 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 14 días, de aproximadamente 10 días a aproximadamente 45 días, de aproximadamente 14 días a aproximadamente 45 días, de aproximadamente 21 días a aproximadamente 45 días, de aproximadamente 28 días a aproximadamente 45 días, de aproximadamente 30 días a aproximadamente 45 días, de 10 días a aproximadamente 60 días, de aproximadamente 14 días a aproximadamente 60 días, de aproximadamente 21 días a aproximadamente 60 días, de aproximadamente 28 días a aproximadamente 60 días, de aproximadamente 30 días a aproximadamente 60 días, de aproximadamente 40 días a aproximadamente 60 días, de aproximadamente 10 días a aproximadamente 90 días, de aproximadamente 14 días a aproximadamente 90 días, de aproximadamente 21 días a aproximadamente 90 días, de aproximadamente 28 días a aproximadamente 90 días, de aproximadamente 30 días a aproximadamente 90 días, de aproximadamente 40 días a aproximadamente 90 días, de aproximadamente 10 días a aproximadamente 365 días, de aproximadamente 14 días a aproximadamente 365 días, de aproximadamente 21 días a aproximadamente 365 días, de aproximadamente 28 días a aproximadamente 365 días, de aproximadamente 30 días a aproximadamente 365 días, o de aproximadamente 60 días a aproximadamente 365 días, después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el método comprende además dar instrucciones al ser humano para que espere después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende además dar instrucciones al ser humano para que espere al menos 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 75 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el método comprende además dar instrucciones al ser humano para que espere de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente un día después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, esperar durante al menos 30 minutos, al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 14 horas, al menos 16 horas, al menos 20 horas, o al menos 24 horas antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el método comprende además dar instrucciones al ser humano para que espere después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende además dar instrucciones al ser humano para que espere al menos 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 75 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el método comprende además dar instrucciones al ser humano para que espere de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente un día después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, esperar durante al menos 30 minutos, al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 14 horas, al menos 16 horas, al menos 20 horas, o al menos 24 horas antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, al ser humano no se le administra cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante el tratamiento de la infección vírica. En algunas realizaciones, el método comprende además dar instrucciones al ser humano para que no se administre cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante el tratamiento de la infección vírica.
En algunas realizaciones, el método comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que al ser humano no se le haya administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes del inicio del tratamiento, tratando de este modo la infección vírica. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante al menos 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días antes del inicio del tratamiento. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante al menos 1 día antes del inicio del tratamiento. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante al menos 10 días antes del inicio del tratamiento. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante al menos 30 minutos, al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 14 horas, al menos 16 horas, al menos 20 horas, o al menos 24 horas antes del inicio del tratamiento.
Se pueden usar diversas técnicas para determinar si un ser humano que lo necesite ha tomado o no previamente cloroquina o un análogo o sal de la misma. Las técnicas no limitantes incluyen un autoinforme, entrevistar al ser humano, revisar los registros médicos del ser humano, o medir el nivel de cloroquina, o un metabolito, análogo o sal de la misma, en el plasma o sangre en el ser humano.
El ser humano que necesita tratamiento para una infección vírica también puede evaluarse para determinar la concentración en plasma o sangre de la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de la divulgación, tal como un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un ser humano que necesita tratamiento para una infección vírica tiene una concentración en plasma o sangre medida antes de la administración del compuesto de la divulgación.
Las concentraciones de cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en plasma o sangre humana se pueden medir por cualquier método conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Walker, O. et al. British Journal Clinical Pharmacology (1983), vol. 16, pages 701-705; Kaewkhao, K. et al. Bioanalysis (2019), vol. 11(5), pages 333-347; Durcan, L. et al. Journal of Rheumatology (2015), vol. 42(11), pages 2092-2097; Munster, T. et al. Arthritis Rheumatology (2002), vol. 46(6), pages 1460-1469.
En algunas realizaciones, el ser humano tiene una concentración en plasma o sangre de la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 5000 ng/mL en el momento en que se administra una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al ser humano, o de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 4000 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 3000 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 2000 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 1000 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 500 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 400 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 300 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 200 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 100 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 80 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 60 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 50 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 40 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 30 ng/mL, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 20 ng/mL, o de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 10 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 4000 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 3000 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 2000 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 1000 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 500 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 400 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 300 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 200 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 100 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 80 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 60 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 50 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 40 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 30 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 20 ng/mL, o de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 10 ng/mL, en el momento en que se administra al ser humano una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el ser humano tiene una concentración en plasma o sangre de la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 50 ng/mL, en el momento en que se administra al ser humano una primera dosis del compuesto de la divulgación.
En algunas realizaciones, el ser humano tiene una concentración en plasma o sangre de la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, de menos de 5000 ng/mL en el momento en que se administra una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al ser humano, o menos de 4000 ng/mL, 3000 ng/mL, 2000 ng/mL, 1000 ng/mL, 500 ng/mL, 400 ng/mL, 300 ng/mL, 200 ng/mL, 100 ng/mL, 80 ng/mL, 60 ng/mL, 50 ng/mL, 45 ng/mL, 40 ng/mL, 35 ng/mL, 30 ng/mL, 25 ng/mL, 20 ng/mL, 15 ng/mL, 10 ng/mL, o 5 ng/mL en el momento en que se administra al ser humano una primera dosis del compuesto de la divulgación.
En algunas realizaciones, el ser humano tiene una concentración en plasma o sangre de la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, de menos de 50 ng/mL en el momento en que se administra al ser humano una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
"Cloroquina, o un análogo o sal de la misma" se refiere a cloroquina (también conocida como CQ, N'-(7-cloroquinolin-4-il)-N,N-dietil-pentan-1,4-diamina y Número CAS 54-05-7), hidroxicloroquina (también conocida como HCQ, 2-[{4-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]pentil}(etil)amino]etanol y Número CAS 118-42-3), y metabolitos de los mismos en el plasma después de la administración a un ser humano. Los miembros incluyen cloroquina, desetilcloroquina (también conocida como DCQ, 4-W-(7-cloroquinolin-4-il)-1-A/- etilpentan-1,4-diamina y Número CAS 1476-52-4), hidroxicloroquina, desetilhidroxicloroquina (también conocida como DHCQ, cletoquina, 2-[4-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]pentilamino]etanol, y Número CAS 4298-15-1), y bisdesetilhidroxicloroquina (también conocida como BDCQ), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los ejemplos ilustrativos incluyen cloroquina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un ejemplo es el fosfato de cloroquina, disponible comercialmente como Aralen®. La cloroquina tiene la estructura química:
Un ejemplo alternativo incluye hidroxicloroquina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un ejemplo es el sulfato de hidroxicloroquina, disponible comercialmente como Plaquenil®. La hidroxicloroquina tiene la estructura química:
En algunas realizaciones, la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, es cloroquina, desetilcloroquina, hidroxicloroquina, desetilhidroxicloroquina o bisdesetilhidroxicloroquina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. En algunas realizaciones, la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, es cloroquina, hidroxicloroquina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. En algunas realizaciones, la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, es cloroquina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, puede ser el fosfato de cloroquina. En algunas realizaciones, la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, es hidroxicloroquina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, puede ser el sulfato de hidroxicloroquina. B. Compuestos
La presente divulgación incluye compuestos antivirales para su uso que cuando se administran a un ser humano que lo necesite producen el compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgación incluye el uso de compuestos de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El compuesto de Fórmula Ia se describió en el documento de Patente WO2016/069826. El nombre de la IUPAC para el compuesto de Fórmula Ia es 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi) fosforil)amino)propanoato de (S)-2-etilbutilo, y el número de registro CAS es 1809249-37-3. El compuesto de Fórmula Ia también se denomina remdesivir y GS-5734. El compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene la estructura:
En algunas realizaciones, administrar un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano que lo necesite produce un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
El compuesto de Fórmula la se puede usar en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula Ia puede ser amorfo o cristalino. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia es amorfo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia es cristalino.
Las formas cristalinas del compuesto de Fórmula Ia útiles en los métodos y composiciones de la presente divulgación se describen en la solicitud de Patente U.S. Patent Application Publication No. 2018/0346504. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula Ia puede estar en la Forma I, Forma II, Forma III o Forma IV cristalinas como se describe en la solicitud de Patente U.S. Patent Application Publication No. 20180346504, o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia es cristalino.
Los compuestos de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden combinar con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un vehículo acuoso. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria comprenden el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo acuoso. El vehículo acuoso comprende agua y opcionalmente uno o más componentes seleccionados de un co-disolvente, un tensioactivo, un agente de suspensión, un agente de tonicidad, un tampón, una ciclodextrina y un agente antimicrobiano o conservante. Se pueden encontrar formulaciones ejemplares en la solicitud de Patente U.S. Patent Application Publication No.
2019/0083525.
En algunas realizaciones, el método para tratar la infección vírica en el ser humano que lo necesita, comprende administrar al ser humano un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En algunas realizaciones, el método comprende administrar el compuesto de Fórmula Ia.
El compuesto de la divulgación puede administrarse por cualquier vía apropiada para la afección que va a tratarse. Las vías adecuadas incluyen la oral, rectal, nasal (incluyendo inhalación), pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), e implantes. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del ser humano.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra mediante inhalación o por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra mediante inhalación.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez al día o dos veces al día. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez al día.
En algunas realizaciones, el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la primera dosis de 150-250 mg en el día 1, y se administra en una segunda dosis de 50-150 mg en cada uno de los siguientes 4 días. En algunas realizaciones, la segunda dosis de 50-150 mg se administra durante 1 a 5 días adicionales. En algunas realizaciones, el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la primera dosis de 150-250 mg el día 1, y se administra en una segunda dosis de 50-150 mg en cada uno de los siguientes 4, 5, 6, 7, 8 o 9 días. En algunas realizaciones, el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la primera dosis de 150-250 mg en el día 1, y se administra en una segunda dosis de 50-150 mg en cada uno de los siguientes 9 días. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez al día. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante aproximadamente 30 a aproximadamente 120 minutos.
En algunas realizaciones, el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 200 mg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 100 mg en cada uno de los siguientes 4 días. En algunas realizaciones, la segunda dosis de 100 mg se administra durante 1 a 5 días adicionales. En algunas realizaciones, el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 200 mg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 100 mg en cada uno de los siguientes 4, 5, 6, 7, 8 o 9 días. En algunas realizaciones, el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 200 mg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 100 mg en cada uno de los siguientes 9 días. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa una vez al día. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa durante aproximadamente de 30 a aproximadamente 120 minutos.
En algunas realizaciones, el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la primera dosis de 150-250 mg en el día 1, y se administra en una segunda dosis de 50-150 mg en cada uno de los siguientes 4 días. En algunas realizaciones, la segunda dosis de 50-150 mg se administra durante 1 a 5 días adicionales. En algunas realizaciones, el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la primera dosis de 150-250 mg el día 1, y se administra en una segunda dosis de 50-150 mg en cada uno de los siguientes 4, 5, 6, 7, 8 o 9 días. En algunas realizaciones, el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la primera dosis de 150-250 mg en el día 1, y se administra en una segunda dosis de 50-150 mg en cada uno de los siguientes 9 días. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez al día. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante aproximadamente de 30 a aproximadamente 120 minutos.
En algunas realizaciones, el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 200 mg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 100 mg en cada uno de los siguientes 4 días. En algunas realizaciones, la segunda dosis de 100 mg se administra durante 1 a 5 días adicionales. En algunas realizaciones, el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 200 mg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 100 mg en cada uno de los siguientes 4, 5, 6, 7, 8 o 9 días. En algunas realizaciones, el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 200 mg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 100 mg en cada uno de los siguientes 9 días. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa una vez al día. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa durante aproximadamente de 30 a aproximadamente 120 minutos.
En algunas realizaciones, el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la primera dosis de 2,5-10 mg/kg el día 1, y se administra en una segunda dosis de 1-5 mg/kg en cada uno de los siguientes 4 días. En algunas realizaciones, la segunda dosis de 1-5 mg/kg se administra durante 1 a 5 días adicionales. En algunas realizaciones, el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la primera dosis de 2,5-10 mg/kg el día 1, y se administra en una segunda dosis de 1 5 mg/kg en cada uno de los siguientes 4, 5, 6, 7, 8 o 9 días. En algunas realizaciones, el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la primera dosis de 2,5-10 mg/kg el día 1, y se administra en una segunda dosis de 1-5 mg/kg en cada uno de los siguientes 9 días. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez al día. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante aproximadamente de 30 a aproximadamente 120 minutos.
En algunas realizaciones, el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 5 mg/kg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 2,5 mg/kg en cada uno de los siguientes 4 días. En algunas realizaciones, la segunda dosis de 2,5 mg/kg se administra durante 1 a 5 días adicionales. En algunas realizaciones, el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 5 mg/kg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 2,5 mg/kg en cada uno de los siguientes 4, 5, 6, 7, 8 o 9 días. En algunas realizaciones, el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 5 mg/kg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 2,5 mg/kg en cada uno de los siguientes 9 días. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa una vez al día. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa durante aproximadamente de 30 a aproximadamente 120 minutos.
En algunas realizaciones, el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la primera dosis de 2,5-10 mg/kg el día 1, y se administra en una segunda dosis de 1-5 mg/kg en cada uno de los siguientes 4 días. En algunas realizaciones, la segunda dosis de 1-5 mg/kg se administra durante 1 a 5 días adicionales. En algunas realizaciones, el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la primera dosis de 2,5-10 mg/kg el día 1, y se administra en una segunda dosis de 1 5 mg/kg en cada uno de los siguientes 4, 5, 6, 7, 8 o 9 días. En algunas realizaciones, el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la primera dosis de 2,5-10 mg/kg el día 1, y se administra en una segunda dosis de 1-5 mg/kg en cada uno de los siguientes 9 días. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez al día. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante aproximadamente de 30 a aproximadamente 120 minutos.
En algunas realizaciones, el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 5 mg/kg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 2,5 mg/kg en cada uno de los siguientes 4 días. En algunas realizaciones, la segunda dosis de 2,5 mg/kg se administra durante 1 a 5 días adicionales. En algunas realizaciones, el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 5 mg/kg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 2,5 mg/kg en cada uno de los siguientes 4, 5, 6, 7, 8 o 9 días. En algunas realizaciones, el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 5 mg/kg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 2,5 mg/kg en cada uno de los siguientes 9 días. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa una vez al día. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa durante aproximadamente de 30 a aproximadamente 120 minutos.
C. Infecciones víricas
Cualquier infección vírica adecuada puede tratarse mediante el método de la presente divulgación. En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada por un virus seleccionado del grupo que consiste ende Arenaviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Pneumoviridae,yParamyxoviridae.
En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada por el virusArenaviridae.En algunas realizaciones, el método de tratamiento de una infección por el virusArenaviridaecomprende administrar un compuesto de la divulgación, tal como un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende tratar una infección por un virusArenaviridaeseleccionado del grupo que consiste en el virus Allpahuayo (ALLV), virus Amapari (AMAv ), virus Bear Canyon (BCNV), virus Catarina, virus Chapare, virus Cupixi (CPXV), virus Dandenong, virus Flexal (FLEV), virus Guanarito (GTOV), virus Ippy (IPPYV), virus Junin (JUNV), virus Kodoko, virus Lassa (LASV), virus Latino (LATV), virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), virus Lujo, virus Machupo (MACV), virus Mobala (MOBV), virus Morogro, Virus Mopeia (MOPV), virus Oliveros (OLVV), virus Parana (PARV), virus Pichinde (PICV), virus Pinhal, virus Pirital (PIRV), virus Sabia (SABV), virus del tanque de Skinner, virus Tacaribe (TCRV), virus Tamiami (TAMV) y virus Whitewater Arroyo (WWAV) mediante la administración de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria. En algunas realizaciones, el virusArenaviridaees Lassa o Junin. En algunas realizaciones, el método comprende tratar una infección por virus Lassa administrando un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria. En algunas realizaciones, el método comprende tratar una infección por virus Junin administrando un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada por un virusCoronaviridae.En algunas realizaciones, el método de tratamiento de una infección por el virusCoronaviridaecomprende administrar un compuesto de la divulgación, tal como un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la infección por el virusCoronaviridaese selecciona del grupo que consiste en una infección por síndrome respiratorio agudo grave (SARS), infección por SARS-CoV-2 (también conocida como 2019-nCov y COVID-19), infección por síndrome respiratorio oriental medio (MERS), otras infecciones por coronavirus humano (229E, NL63, 0C43, HKU1 o WW1), o una infección por coronavirus zoonótico (PEDV o aislados de HKU CoV tales como HKU3, HKU5 o HKU9). En algunas realizaciones, elCoronaviridaees SARS, SARS-CoV-2 o MERS. En algunas realizaciones, el virusCoronaviridaees SARS. En algunas realizaciones, el virusCoronaviridaees SARS-CoV-2. En algunas realizaciones, el virusCoronaviridaees MERS. En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada por un virus que tiene al menos un 70% de homología de secuencia con una polimerasa vírica seleccionada de polimerasa de SARS-CoV, polimerasa de SARS-CoV-2 y polimerasa de MERS. En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada por un virus que tiene al menos un 80% de homología de secuencia con una polimerasa vírica seleccionada de polimerasa de SARS-CoV, polimerasa de SARS-CoV-2 y polimerasa de MERS. En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada por un virus que tiene al menos un 90% de homología de secuencia con una polimerasa vírica seleccionada de polimerasa de SARS-CoV, polimerasa de SARS-CoV-2 y polimerasa de MERS. En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada por un virus que tiene al menos un 95% de homología de secuencia con una polimerasa vírica seleccionada de polimerasa de SARS-CoV, polimerasa de SARS-CoV-2 y polimerasa de MERS. En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada por un virus que tiene al menos un 97% de homología de secuencia con una polimerasa vírica seleccionada de polimerasa de SARS-CoV, polimerasa de SARS-CoV-2 y polimerasa de MERS. En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada por un virus que tiene al menos un 99% de homología de secuencia con una polimerasa vírica seleccionada de polimerasa de SARS-CoV, polimerasa de SARS-CoV-2 y polimerasa de MERS.
En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada por un virusFiloviridae.En algunas realizaciones, el método de tratamiento de una infección por el virusFiloviridaecomprende administrar un compuesto de la divulgación, tal como un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el virusFiloviridaees Ébola o Marburg. En algunas realizaciones, el virusFiloviridaees un virus del Ébola. En algunas realizaciones, el virus del Ébola se selecciona del grupo que consiste en: Zaire (es decir, virus del Ébola, EBOV), Sudán, Tai Forest, Bundibugyo y Reston. En algunas realizaciones, el virusFiloviridaees un virus de Marburg.
En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada por un virusFlaviviridae.En algunas realizaciones, el método de tratamiento de la infección por virusFlaviviridaecomprende administrar un compuesto de la divulgación, tal como un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaese selecciona del grupo que consiste en: dengue, fiebre amarilla, Nilo Occidental y Zika. En algunas realizaciones, el método de tratamiento de una infección por virus del dengue comprende administrar un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria. En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaees de la fiebre amarilla. En algunas realizaciones, el método para tratar una infección por el virus de la fiebre amarilla comprende administrar un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria. En algunas realizaciones, el método para tratar una infección por el virus del Nilo occidental comprende administrar un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria. En algunas realizaciones, el método para tratar una infección por el virus Zika comprende administrar un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria. En algunas realizaciones, el método para tratar una infección por el virus de la hepatitis C comprende administrar un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada porun virus Pneumoviridae.En algunas realizaciones, el método de tratamiento de una infección por el virusPneumoviridaecomprende administrar un compuesto de la divulgación, tal como un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el virusPneumoviridaees el virus sincitial respiratorio o metapneumovirus humano. En algunas realizaciones, el virusPneumoviridaees el virus sincitial respiratorio. En algunas realizaciones, el virusPneumoviridaees metapneumovirus humano.
En algunas realizaciones, la infección vírica está provocada por un virusParamyxoviridae.En algunas realizaciones, el método de tratamiento de la infección por el virusParamyxoviridaecomprende administrar un compuesto de la divulgación, tal como un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los virusParamyxoviridaeincluyen, pero no se limitan a, virus Nipah, virus Hendra, sarampión, paperas y virus de la paragripe. En algunas realizaciones, el virusParamyxoviridaees el virus Nipah o paragripe. En algunas realizaciones, el virusParamyxoviridaees Nipah. En algunas realizaciones, el virusParamyxoviridaees paragripe.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos de tratamiento de una infección por un virusArenaviridae.En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos de tratamiento de una infección por el virusArenaviridaeseleccionado del grupo del virus Allpahuayo (ALLV), virus Amapari (AMAV), virus Canyon Bear (BCNV), virus Catarina, virus Chapare, virus Cupixi (CPXV), virus Dandenong, virus Flexal (FLEV), virus Guanarito (GTOV), virus Ippy (IPPYV), virus Junin (JUNV), virus Kodoko, virus Lassa (LASV), virus Latino (LATV), virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), virus Lujo, virus Machupo (MACV), virus Mobala (MOBV), virus Morogoro, Virus Mopeia (MOPV), virus Oliveros (OLVV), virus Parana (PARV), virus Pichinde (PICV), virus Pinhal, virus Pirital (PIRV), virus Sabia(SABV), virus del tanque de Skinner, virus Tacaribe (TCRV), virus Tamiami (TAMV) y virus Whitewater Arroyo (WWAV) mediante la administración de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria. En algunas realizaciones, el virusArenaviridaees Lassa o Junin. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos para tratar una infección por el virus Lassa. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos para tratar una infección por el virus Junin.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria para su uso en métodos de tratamiento de una infección por un virusCoronaviridae.En algunas realizaciones, la infección por el virusCoronaviridaese selecciona del grupo que consiste en una infección por síndrome respiratorio agudo grave (SARS), infección por SARS-CoV-2 (también conocido como 2019-nCov y COVID-19), infección por síndrome respiratorio de oriente medio (MERS), otras infecciones por coronavirus humano (229E, NL63, 0C43, HKU1 o WW1), o una infección por coronavirus zoonótico (PEDV o aislados de HKU CoV tales como HKU3, HKU5 o HKU9). En algunas realizaciones, el virusCoronaviridaees SARS, SARS-CoV-2 o MERS. En algunas realizaciones, el virusCoronaviridaees SARS. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria para su uso en métodos de tratamiento de una infección por síndrome respiratorio agudo grave (SARS). En algunas realizaciones, el virusCoronaviridaees SARS-CoV-2. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria para su uso en métodos de tratamiento de una infección por SARS-nCoV-2. En algunas realizaciones, el virusCoronaviridaees MERS. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria para su uso en métodos de tratamiento de una infección por el síndrome respiratorio del oriente medio (MERS).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos de tratamiento de una infección por un virusFiloviridae.En algunas realizaciones, el virusFiloviridaees Ébola o Marburg. En algunas realizaciones, el virusFiloviridaees un virus del Ébola. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos para tratar una infección por el virus del Ébola. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos para tratar una infección por el virus del Ébola seleccionada del grupo que consiste en: Zaire (es decir, virus del Ébola, EBOV), Sudán, Tai Forest, Bundibugyo y Reston. En algunas realizaciones, el virusFiloviridaees un virus de Marburg. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos para tratar una infección por el virus de Marburg.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos de tratamiento de una infección por un virusFlaviviridae.En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaese selecciona del grupo que consiste en: dengue, fiebre amarilla, Nilo Occidental y Zika. En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaees el virus del dengue. En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaees de la fiebre amarilla. En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaees el virus del Nilo occidental. En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaees el virus Zika. En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaees el virus de la hepatitis C.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección por un virusPneumoviridae.En algunas realizaciones, el virusPneumoviridaees el virus sincitial respiratorio o metapneumovirus humano. En algunas realizaciones, el virusPneumoviridaees un virus sincitial respiratorio. En algunas realizaciones, el virusPneumoviridaees metapneumovirus humano.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección por un virusParamyxoviridae.Los virusParamyxoviridaeincluyen, pero no se limitan a, virus Nipah, virus Hendra, sarampión, paperas y virus de la paragripe. En algunas realizaciones, el virusParamyxoviridaees el virus Nipah o de la paragripe. En algunas realizaciones, el virusParamyxoviridaees Nipah. En algunas realizaciones, el virusParamyxoviridaees de la paragripe.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por un virusArenaviridae.En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por un virusArenaviridaeseleccionado del grupo de: virus Allpahuayo (ALLV), virus Amapari (AMAV), virus Bear Canyon (BCNV), virus Catarina, virus Chapare, virus Cupixi (CpXV), virus Dandenong, virus Flexal (FLEV), virus Guanarito (GTOV), virus Ippy (IPPYV), virus Junin (JUNV), virus Kodoko, virus Lassa (LASV), virus Latino (LATV), virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), virus Lujo, virus Machupo (MACV), virus Mobala (MOBV), virus Morogoro, Virus Mopeia (MOPV), virus Oliveros (OLVV), virus Parana (pAr V), virus Pichinde (PICV), virus Pinhal, virus Pirital (PIRV), virus Sabia (SABV), virus del tanque de Skinner, virus Tacaribe (TCRV), virus Tamiami (TAMV) y virus Whitewater Arroyo (WWAV). En algunas realizaciones, el virusArenaviridaees Lassa o Junin. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por el virus Lassa. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por el virus Junin.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por un virusCoronaviridae.En algunas realizaciones, la infección por un virusCoronaviridaese selecciona del grupo que consiste en una infección por síndrome respiratorio agudo grave (SARS), infección por SARS-CoV-2 (también conocida como 2019-nCov y COVID-19), infección por síndrome respiratorio de oriente medio (MERS), otras infecciones por coronavirus humano (229E, NL63, 0C43, HKU1 o WW1), o una infección por coronavirus zoonótico (PEDV o aislados de HKU CoV tales como HKU3, HKU5 o HKU9). En algunas realizaciones, el virusCoronaviridaees SARS, SARS-CoV-2 o MERS. En algunas realizaciones, el virusCoronaviridaees SARS. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por SARS. En algunas realizaciones, el virusCoronaviridaees SARS-CoV-2. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por SARS-nCoV-2. En algunas realizaciones, el virusCoronaviridaees MERS. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por MERS.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por un virusFiloviridae.En algunas realizaciones, el virusFiloviridaees Ébola o Marburg. En algunas realizaciones, el virusFiloviridaees un virus del Ébola. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por el virus del Ébola. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por el virus del Ébola seleccionada del grupo que consiste en: Zaire (es decir, virus del Ébola, EBOV), Sudán, Tai Forest, Bundibugyo y Reston. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por el virus de Marburg.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por un virusFlaviviridae.En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaese selecciona del grupo que consiste en: dengue, fiebre amarilla, Nilo Occidental y Zika. En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaees el virus del dengue. En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaees de la fiebre amarilla. En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaees el virus del Nilo occidental. En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaees el virus Zika. En algunas realizaciones, el virusFlaviviridaees el virus de la hepatitis C.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por un virusPneumoviridae.En algunas realizaciones, el virusPneumoviridaees el virus sincitial respiratorio o metapneumovirus humano. En algunas realizaciones, el virusPneumoviridaees un virus sincitial respiratorio. En algunas realizaciones, el virusPneumoviridaees metapneumovirus humano.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por un virusParamyxoviridae.Los virusParamyxoviridaeincluyen, pero no se limitan a, virus Nipah, virus Hendra, sarampión, paperas y virus de la paragripe. En algunas realizaciones, el virusParamyxoviridaees el virus Nipah o de la paragripe. En algunas realizaciones, el virusParamyxoviridaees Nipah. En algunas realizaciones, el virusParamyxoviridaees de la paragripe.
D. Usos adicionales
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para optimizar una concentración en plasma o sangre de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un ser humano que lo necesite:
comprendiendo el método administrar al ser humano un compuesto antiviral, en donde al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, el compuesto antiviral se convierte en el compuesto de Fórmula II después de la administración al ser humano, y la concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II se optimiza en ausencia de cloroquina, o un análogo o sal de la misma. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 1 día desde la administración al ser humano de un compuesto antiviral de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en a. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 10 días desde la administración al ser humano de un compuesto antiviral.
En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 20 horas o 24 horas desde la administración al ser humano de un compuesto antiviral. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 75 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días, desde la administración al ser humano de un compuesto antiviral. En algunas realizaciones, el ser humano tiene una concentración en plasma o sangre de la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, de menos de 50 ng/mL, tal como menos de 45 ng/mL, 40 ng/mL, 35 ng/mL, 30 ng/mL, 25 ng/mL, 20 ng/mL, 15 ng/mL, 10 ng/mL o 5 ng/mL, en el momento en que se administra una primera dosis del compuesto antiviral al ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene una concentración en plasma o sangre de la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, de menos de 50 ng/mL, en el momento en que se administra una primera dosis del compuesto antiviral al ser humano.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en el ser humano es mayor que una segunda concentración de un compuesto de Fórmula II en un ser humano de referencia tratado con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y el compuesto antiviral. En algunas realizaciones, la concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en el ser humano es de aproximadamente 1,1 veces a aproximadamente 10 veces mayor, tal como de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 1,3 veces a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 4 veces, de aproximadamente 1,3 veces a aproximadamente 4 veces, de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 3 veces, de aproximadamente 1,3 veces a aproximadamente 3 veces, de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 2 veces, o de aproximadamente 1,3 veces a aproximadamente 2 veces, mayor que una segunda concentración del compuesto en un ser humano de referencia tratado con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y el compuesto antiviral. En algunas realizaciones, la concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en el ser humano es al menos 1,1 veces mayor, tal como al menos 1,2 veces, 1,3 veces, 1,4 veces, 1,5 veces, 1,6 veces, 1,7 veces, 1,8 veces, 1,9 veces, 2 veces, 2,1 veces, 2,2 veces, 2,3 veces, 2,4 veces, 2,5 veces, 2,6 veces, 2,7 veces, 2,8 veces, 2,9 veces, 3 veces, 3,2 veces, 3,5 veces, 3,6 veces, 3,8 veces, 4 veces, 4,2 veces, 4,4 veces, 4,6 veces, 4,8 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces, 8 veces, 9 veces o 10 veces mayor que una segunda concentración del compuesto en un ser humano de referencia tratado con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y el compuesto antiviral.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para optimizar una concentración en plasma 0 sangre de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un ser humano que lo necesite, comprende: (a) administrar al ser humano un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) medir la concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en el ser humano; y (c) ajustar cualquier dosis restante del compuesto de Fórmula Ia, para optimizar la concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en el ser humano. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al ser humano una dosis diaria. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al ser humano 10 dosis diarias.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en el ser humano es de aproximadamente 1,1 veces a aproximadamente 10 veces mayor, tal como de aproximadamente 1.2 veces a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 1,3 veces a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 4 veces, de aproximadamente 1,3 veces a aproximadamente 4 veces, de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 3 veces, de aproximadamente 1,3 veces a aproximadamente 3 veces, de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 2 veces, o de aproximadamente 1.3 veces a aproximadamente 2 veces, mayor que una segunda concentración del compuesto en un ser humano de referencia tratado con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en el ser humano es al menos 1,1 veces mayor, tal como al menos 1,2 veces, 1,3 veces, 1.4 veces, 1,5 veces, 1,6 veces, 1,7 veces, 1,8 veces, 1,9 veces, 2 veces, 2,1 veces, 2,2 veces, 2,3 veces, 2,4 veces, 2,5 veces, 2,6 veces, 2,7 veces, 2,8 veces, 2,9 veces, 3 veces, 3,2 veces, 3,5 veces, 3,6 veces, 3,8 veces, 4 veces, 4,2 veces, 4,4 veces, 4,6 veces, 4,8 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces, 8 veces, 9 veces o 10 veces mayor que una segunda concentración del compuesto en un ser humano de referencia tratado con cloroquina, o un análogo o sal de la misma, y un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para determinar una dosis de administración de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una infección vírica en un ser humano que lo necesite, comprendiendo el método: (a) proporcionar una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) determinar si al ser humano se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma; y (c1) si se ha administrado al ser humano cloroquina, o un análogo o sal de la misma, aumentar la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para determinar la dosis de administración, o (c2) si al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, seleccionar la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como la dosis de administración.
En algunas realizaciones, el método para determinar una dosis de administración comprende determinar si se ha administrado cloroquina al ser humano, o un análogo de la misma, en el plazo de 1 día antes del tratamiento de la infección vírica. En algunas realizaciones, el método comprende determinar si se ha administrado cloroquina al ser humano, o un análogo de la misma, en un plazo de 10 días antes del tratamiento de la infección vírica. En algunas realizaciones, determinar si se ha administrado cloroquina al ser humano, o un análogo de la misma, comprende un autoinforme, entrevistar al ser humano, revisar los registros médicos del ser humano, o medir el nivel de cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plasma o sangre en el ser humano. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 75 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días, desde la administración al ser humano de un compuesto antiviral.
En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas o 20 horas desde la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, cuando se ha administrado al ser humano cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de tratar la infección vírica, el método comprende aumentar la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de aproximadamente 1,1 veces a aproximadamente 10 veces mayor, para determinar la dosis de administración, o de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 1,3 veces a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 4 veces, de aproximadamente 1,3 veces a aproximadamente 4 veces, de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 3 veces, de aproximadamente 1,3 veces a aproximadamente 3 veces, de aproximadamente 1,2 veces a aproximadamente 2 veces, o de aproximadamente 1,3 veces a aproximadamente 2 veces, mayor para determinar la dosis de administración. En algunas realizaciones, cuando se ha administrado al ser humano cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de tratar la infección vírica, el método comprende aumentar la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en al menos 1,1 veces mayor para determinar la dosis de administración, o al menos 1,2 veces, 1,3 veces, 1,4 veces, 1.5 veces, 1,6 veces, 1,7 veces, 1,8 veces, 1,9 veces, 2 veces, 2,1 veces, 2,2 veces, 2,3 veces, 2,4 veces, 2,5 veces, 2,6 veces, 2,7 veces, 2,8 veces, 2,9 veces, 3 veces, 3,2 veces, 3,5 veces, 3,6 veces, 3,8 veces, 4 veces, 4,2 veces, 4,4 veces, 4,6 veces, 4,8 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces, 8 veces, 9 veces, o 10 veces mayor, para determinar la dosis de administración. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas o 20 horas desde la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 75 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días, desde la administración al ser humano un compuesto antiviral.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para formar un compuesto de Fórmula II en un ser humano que lo necesite, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ia, y dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en donde el compuesto de Fórmula Ia se metaboliza al compuesto de Fórmula II en ausencia de cloroquina, o un análogo o sal de la misma. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas o 20 horas desde la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 75 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días, desde la administración del compuesto de Fórmula Ia. En algunas realizaciones, después de dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, el ser humano espera al menos 1 día antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para reducir el riesgo de disminución de la eficacia del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un ser humano que padece una infección vírica, comprende: (a) determinar si el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, mientras se trata con el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (c) administrar el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al ser humano, reduciendo de este modo el riesgo de disminución de la eficacia del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas o 20 horas desde la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 75 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días, desde la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, si se determina que el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ser humano espera al menos 1 día antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para los métodos de la presente divulgación que requieren dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, mientras se trata con el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede tomar cualquier número de acciones solas o en combinación en el caso de que al ser humano se le administre cloroquina, o un análogo o sal de la misma, después de recibir las instrucciones y después de recibir el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el ser humano deja de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma. En algunas realizaciones, el ser humano espera después de la última dosis de cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante al menos 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas o 20 horas antes de la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el ser humano espera después de la última dosis de cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante al menos 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 75 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días antes de la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, después de dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, el ser humano espera al menos 1 día antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el ser humano toma una 1 dosis, 2 dosis, 3 dosis, 4 dosis, 5 dosis, 6 dosis, 7 dosis, 8 dosis, 9 dosis o 10 dosis adicionales del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con un ser humano de referencia al que no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma. En algunas realizaciones, el ser humano toma una dosis más alta del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con un ser humano de referencia al que no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, o al menos una dosis1,1 veces, 1,2 veces, 1,3 veces, 1,4 veces, 1,5 veces, 1,6 veces, 1,7 veces, 1,8 veces, 1,9 veces, 2 veces, 2,1 veces, 2,2 veces, 2,3 veces, 2,4 veces, 2,5 veces, 2,6 veces, 2,7 veces, 2,8 veces, 2,9 veces, 3 veces, 3.2 veces, 3,5 veces, 3,6 veces, 3,8 veces, 4 veces, 4,2 veces, 4,4 veces, 4,6 veces, 4,8 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces, 8 veces, 9 veces o 10 veces mayor del compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con un ser humano de referencia al que no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para prevenir una contraindicación en un ser humano que padece una infección vírica, comprendiendo el método: (a) determinar si el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, mientras se trata con el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (c) administrar el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al ser humano, evitando de este modo una contraindicación en el ser humano. En algunas realizaciones, si se determina que el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ser humano espera al menos 1 día antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, prevenir una contraindicación en el ser humano es en comparación con un segundo ser humano que ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Formula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o que no se le ha dado instrucciones para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma. En algunas realizaciones, el segundo ser humano que ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es más probable que el ser humano tenga una contraindicación después de la administración del compuesto de Fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el segundo ser humano al que no se le ha dado instrucciones para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es más probable que el ser humano tenga una contraindicación después de la administración del compuesto de Fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el segundo ser humano tiene una probabilidad de al menos 1,1 veces, tal como 1,2 veces, 1.3 veces, 1,4 veces, 1,5 veces, 1,6 veces, 1,7 veces, 1,8 veces, 1,9 veces, 2 veces, 2,1 veces, 2,2 veces, 2,3 veces, 2,4 veces, 2,5 veces, 2,6 veces, 2,7 veces, 2,8 veces, 2,9 veces, 3 veces, 3,2 veces, 3,5 veces, 3,6 veces, 3,8 veces, 4 veces, 4,2 veces, 4,4 veces, 4,6 veces, 4,8 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces, 8 veces, 9 veces o 10 veces mayor que el ser humano de tener una contraindicación después de la administración del compuesto de Formula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para mantener la eficacia de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un ser humano que padece una infección vírica, comprendiendo el método: (a) determinar si el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, mientras se trata con el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (c) administrar el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al ser humano, manteniendo de este modo la eficacia del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el mantenimiento de la eficacia comprende mantener una concentración suficiente en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en el ser humano después de la administración en comparación con un segundo ser humano que no ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en el ser humano después de la administración es de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 100% de una segunda concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en un segundo ser humano que no ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 100%, de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 100%, de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 100%, o de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 100%, de una segunda concentración en plasma o sangre del compuesto de Fórmula II en un segundo ser humano que no ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, si se determina que el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ser humano espera al menos 1 día antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para reducir el riesgo de una concentración en plasma reducida de un compuesto de Fórmula II, en un ser humano que padece una infección vírica, comprendiendo el método: (a) determinar si el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) dar instrucciones al ser humano que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, mientras se trata con el compuesto a de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (c) administrar el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al ser humano, reduciendo de este modo el riesgo de una concentración en plasma reducida del compuesto de Fórmula II. En algunas realizaciones, si se determina que el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ser humano espera al menos 1 día antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, reducir el riesgo de una concentración en plasma reducida de un compuesto de Fórmula II comprende mantener una concentración suficiente del compuesto de Fórmula II en el plasma del ser humano después de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con un segundo ser humano que no ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la concentración en plasma del compuesto de Fórmula II en el ser humano después de la administración es de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 100% de una segunda concentración del compuesto de Fórmula II en un segundo ser humano que no ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 100%, de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 100%, de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 100%, o de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 100%, de una segunda concentración del compuesto de Fórmula II en un segundo ser humano que no ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para los métodos de la presente divulgación que requiere determinar si el ser humano ha tomado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la determinación puede realizarse mediante cualquier medio adecuado. Por ejemplo, las técnicas no limitantes incluyen autoinforme, entrevistar al ser humano, revisar los registros médicos del ser humano, o medir el nivel de cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plasma o sangre en el ser humano. En algunas realizaciones, la determinación incluye medir el nivel de cloroquina, o un metabolito, análogo o sal de la misma, en el plasma o sangre en el ser humano.
IV. Kits
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un kit para su uso que comprende un compuesto o composición descrita en la presente memoria. En algunas realizaciones, el kit comprende además una etiqueta y/o instrucciones para usar el compuesto o la composición farmacéutica en el método de la presente divulgación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el kit comprende dar instrucciones al ser humano para que no tome cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante el tratamiento de la infección vírica.
En algunas realizaciones, el kit comprende dar instrucciones al ser humano para que espere después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, al menos 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas o 20 horas antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el kit comprende dar instrucciones al ser humano para que espere después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, tal como al menos 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 75 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el kit comprende dar instrucciones al ser humano para esperar al menos 1 día después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el kit comprende dar instrucciones al ser humano para que espere al menos 10 días después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el kit comprende dar instrucciones al ser humano para que espere al menos 14 días después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el kit comprende dar instrucciones al ser humano para que espere al menos 21 días después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el kit comprende dar instrucciones al ser humano para que espere después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, al menos 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas o 20 horas antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el kit comprende dar instrucciones al ser humano para que espere después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, tal como al menos 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 60 días, 75 días, 90 días, 120 días, 150 días, 180 días, 210 días, 240 días, 270 días, 300 días, 330 días o 365 días después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el kit comprende dar instrucciones al ser humano para que espere al menos 10 días después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el kit comprende dar instrucciones al ser humano para que espere al menos 14 días después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el kit comprende dar instrucciones al ser humano para que espere al menos 21 días después de tomar cloroquina, o un análogo o sal de la misma, antes de la administración del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el kit comprende además un nebulizador. Se puede usar cualquier nebulizador adecuado. En algunas realizaciones, el nebulizador es un nebulizador de vidrio. En algunas realizaciones, el nebulizador es un nebulizador de bulbo manual. En algunas realizaciones, el nebulizador es un nebulizador de chorro o un nebulizador de malla vibratoria. En algunas realizaciones, el nebulizador es un nebulizador de chorro (por ejemplo, VixOne<™>, AeroEclipse<®>, Pari LC<®>Plus). En algunos ejemplos, el nebulizador es un nebulizador de malla vibratoria (por ejemplo, eFlow<®>rapid). En algunas realizaciones, el nebulizador es un nebulizador ultrasónico. En algunas realizaciones, el nebulizador es un nebulizador adaptativo de suministro de aerosol. En algunas realizaciones, el nebulizador es un inhalador de dosis medida(por ejemplo.un inhalador de líquidos de dosis medida).
V. Ejemplos
Ejemplo 1. Efecto de la cloroquina sobre el Compuesto de Fórmula la en células
La potencia antivírica del compuesto de Fórmula Ia contra el virus sincitial respiratorio (RSV) se determinó en células HEp2 de la siguiente manera. Se suspendieron células HEp2 (3 x 103/pocillo) en medio DMEM GlutaMAX (suplementado con FBS al 10% y penicilina/estreptomicina al 1%) y se sembraron en placas de 96 pocillos. Después de una incubación de 4 horas a 37°C CO<2>al 5%, se añadieron diluciones seriadas al triple del compuesto (concentración final de RDV de 9,28 nM a 2000 nM) a cada pocillo usando un dispensador digital HP D300e. Para determinar el efecto de la cloroquina (CQ) sobre la actividad antiviral de Fórmula Ia, la serie de diluciones de la Fórmula Ia se añadió adicionalmente con DMSO o concentraciones crecientes 4X de CQ (concentraciones finales: 10 nM, 40 nM, 160 nM, 640 nM y 2560 nM). Las células se infectaron después con el virus RSV A2 diluido en medio DMEM GlutaMAX a una Mo I = 4 y se incubaron durante 4 días a 37°C y CO<2>al 5%. El volumen final en cada pocillo fue de 200 pl. Los pocillos no infectados y no tratados se incluyeron como controles para una viabilidad celular del 100%. Después de la incubación, se retiraron 100 pl de sobrenadante de cultivo de cada pocillo y se reemplazaron con 100 pl de reactivo CellTiter-Glo (Promega). Las placas se sacudieron después durante 2 minutos seguido de una incubación de 10 minutos a 25°C. La viabilidad celular se evaluó después midiendo la señal de luminiscencia usando un lector de placas Envision. Los valores se normalizaron a los controles de DMSO no infectados e infectados (como infección del 100% y 0%, respectivamente) y los datos se ajustaron usando un análisis de regresión no lineal con el software XLfit. Los valores de EC<50>se determinaron como el punto de la curva de regresión no lineal del 50% de infección. Los datos recopilados se generaron usando tres réplicas biológicas, conteniendo cada una duplicados técnicos para cada concentración de CQ.
Se midió el efecto de la combinación del compuesto de Fórmula Ia y las concentraciones de cloroquina (CQ) sobre la replicación del RSV en células HEp2. Los resultados muestran que la CQ antagoniza la actividad anti-RSV del compuesto de Fórmula Ia de una manera dependiente de la dosis como se demuestra por los valores de EC<50>mayores de la Fórmula Ia con concentraciones crecientes de CQ (Tabla 1).
Tabla 1. Efecto de la cloroquina sobre la actividad anti-RSV de la Fórmula Ia en células HEp2
Ejemplo 2: Datos del metabolismo
Se sembraron células A549-hACE2 y NHBE en placas de 6 pocilios a 4 x 105 y 2,5 x 105 células/pocillo, respectivamente. Se sembraron células HEp-2 en placas de 12 pocillos a 2,5 x 105 células/pocillo. Veinticuatro horas después, el medio de cultivo celular se sustituyó con un medio que contenía la Fórmula la 1 pM sola, o en combinación con 1 o 10 pM de CQ o HCQ, y se incubó a 37°C. A 2, 8, 24 y 48 h después de la adición del fármaco, las células se lavaron 3 veces con solución salina tamponada con tris enfriada con hielo, se arrastraron en 0,5 mL de metanol al 70% enfriado con hielo y se almacenaron a -80°C. Los extractos se centrifugaron a 15000 g durante 15 minutos y los sobrenadantes se transfirieron a tubos limpios para la evaporación en un concentrador miVac Duo (Genevac). Las muestras secas se reconstituyeron en la fase móvil A que contenía formiato de amonio 3 mM (pH 5) con dimetilhexilamina (DMHA) 10 mM en agua para el análisis por LC-MS/MS, usando un gradiente lineal multietapa de acetonitrilo del 10% al 50% en la fase móvil A a un caudal de 360 pL/min. Los analitos se separaron usando una columna Luna C18(2) HST de 50 x 2 mm, 2,5 pm (Phenomenex) conectada a un sistema de bomba ternaria LC-20ADXR (Shimadzu) y un automuestreador HTS PAL (LEAP Technologies). La detección se realizó en un espectrómetro de masas Qtrap (6500+ AB Sciex) que funcionaba en modos de monitorización de iones positivos y múltiples reacciones. Los analitos se cuantificaron utilizando una curva patrón de 7 puntos que variaba entre 0,624 y 160 pmol por millón de células preparados en extractos de células no tratadas. Para la normalización por número de células, se contaron múltiples pocillos de cultivo no tratados en cada punto de tiempo.
El metabolismo del compuesto de Fórmula la a la especie activa de trifosfato (Fórmula la-TP) se evaluó en cultivos celulares de A549-hACE2, NHBE y HEp-2 después de la incubación con el compuesto de Fórmula la solo y cuando se combinó con CQ o HCQ. Las concentraciones de CQ y HCQ usadas en estos ensayos in vitro corresponden a exposiciones sistémicas y pulmonares que resultan de las dosis recomendadas bajo la primera guía de EUA para COVID-19. Las exposiciones sistémicas promedio varían de 610-760 nM para CQ y aproximadamente 1,7 pM para HCQ, lo que puede lograr concentraciones pulmonares superiores a 20 pM para cualquier fármaco {Salman 2017, Zhao 2014}. En células A549-hACE2, la co-incubación del compuesto de Fórmula la y C<q>o HCQ 1 pM no redujo significativamente los niveles de la Fórmula la-TP en comparación con la Fórmula la-TP en ausencia de CQ o HCQ; sin embargo, la incubación a 10 pM de CQ o HCQ disminuyó significativamente la producción de la Fórmula la-TP (Tabla 2; Figura 1). Aunque los niveles de la Fórmula la-TP tendieron a ser menores en los cultivos de NHBE tratados con concentración de CQ o HCQ 1 pM, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Por el contrario, el tratamiento de cultivos de NHBE con HCQ 10 pM redujo significativamente los niveles de la Fórmula la-TP (Tabla 3; Figura 2). En células de carcinoma cervical HEp-2, el tratamiento con CQ o HCQ a 1 o 10 pM mostró una reducción dependiente de la dosis en la formación de la Fórmula la-TP intracelular (Tabla 4; Figura 3). Se observó antagonismo significativo de CQ o HCQ de la formación de la Fórmula la-TP en células Hep-2 a las 8 h después del tratamiento y persistió durante 48 h. Las reducciones observadas en la Fórmula la-TP en presencia de CQ o HCQ indican un efecto antagonista potencial sobre el metabolismo del compuesto de Fórmula la a su trifosfato activo.
Tabla 2. Efecto de CQ o HCQ sobre la formación de RDV-TP en células A549-hACE2
Media de RDV-TP (pmol/millón de células)3
Tiempo de tratamiento (h)FórmulaFórmula la Fórmula la Fórmula la Fórmula la 1 pM 1 pM 1 pM 1 pM 1 pM CQ 1 pM CQ 10 pM HCQ 1 pM HCQ 10 pM
3,6 ± 0, 2,4 ± 0,1 0,7 ± 0,1 2,8 ± 0,3 1,0 ± 0,1
11,4 ± 0 10,0 ± 0,3 2,5 ± 0,1 10,3 ± 1,2 2,2 ± 0,3
6,8 ± 1, 5,8 ± 1,2 1,7 ± 0,4 7,0 ± 2,0 2,2 ± 0,6
3,0 ± 0, 2,9 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,8 ± 0,3 1,8 ± 0,4
de la Fórmula la-TP 6,5 ± 0, 5,6 ± 0,8 1,8 ± 0,3 6,2 ± 1,3 2,0 ±0,4 (pmol/millón de células)b
NA 0,8497 0,0030 0,9960 0,0041
a Los valores son la media ± SEM de muestras duplicadas recogidas en cada punto de tiempo de dos experimentos separados.
b La concentración promedio de la Fórmula la-TP se determinó usando GraphPad Prism 8.1.2 a partir del área total bajo la curva de las concentraciones de la Fórmula la-TP detectadas por LC-MS a 0, 2, 8, 24 y 48 h; y dividida por el tiempo total del ensayo (48 h).
c El valor P se determina usando ANOVA de una vía con análisis de comparación múltiple de Dunnett de la Fórmula la DMSO en comparación con diversas concentraciones de CQ o HCQ usando GraphPad Prism 8.1.2.
Tabla 3. Efecto de CQ o HCQ sobre la formación de RDV-TP en cultivos de NHBE
a Los valores son la media ± SEM de muestras duplicadas recogidas en cada punto de tiempo de dos experimentos separados.
b La concentración promedio de la Fórmula Ia se determinó usando GraphPad Prism 8.1.2 a partir del área total bajo la curva de las concentraciones de la Fórmula Ia-TP detectadas por LC-MS a 0, 2, 8, 24 y 48 h; y dividida por el tiempo total del ensayo (48 h).
c El valor P se determina usando ANOVA de una vía con análisis de comparación múltiple de Dunnett de la Fórmula Ia DMSO en comparación con diversas concentraciones de CQ o HCQ usando GraphPad Prism 8.1.2.
Tabla 4. Efecto de CQ o HCQ sobre la formación de RDV-TP en células HEp-2
<a>Los valores son la media ± SEM de muestras duplicadas recogidas en cada punto de tiempo de dos experimentos separados.
<b>La concentración promedio de la Fórmula Ia-TP se determinó usando GraphPad Prism 8.1.2 a partir del área total bajo la curva de las concentraciones de la Fórmula Ia-TP detectadas por LC-MS a 0, 2, 8, 24 y 48 h; y dividida por el tiempo total del ensayo (48 h).
<c>El valor P se determina usando ANOVA de una vía con análisis de comparación múltiple de Dunnett de la Fórmula Ia DMSO en comparación con diversas concentraciones de CQ o HCQ usando GraphPad Prism 8.1.2.
Ejemplo 3. Datos antivirales contra SARS-CoV-2
Las actividades anti-SARS-CoV-2 del compuesto de Fórmula Ia y CQ o HCQ se evaluaron en células epiteliales de las vías respiratorias transformadas con A549-hACE2. El compuesto de Fórmula Ia, CQ y HCQ muestran individualmente potentes actividades antivirales in vitro contra SARS-CoV-2, con valores de EC<50>de aproximadamente 59,5 nM, 451 nM y 365 nM, respectivamente (Tabla 5). Los valores de EC<50>del compuesto de Fórmula Ia no fueron significativamente diferentes cuando se combinaban con CQ o HCQ a concentraciones de hasta 2,5 pM (Tabla 5); sin embargo, la señal global de Nluc en el ensayo disminuyó en presencia de CQ o HCQ de una manera dependiente de la dosis (Figura 4). Como se muestra en la Figura 4<a>, la señal de Nluc a 0 pM de la Fórmula Ia (DMSO) CQ corresponde a la señal de Nluc a la concentración de CQ específica en esa condición de tratamiento. La señal de Nluc de referencia de cada curva de titulación de la Fórmula la se reduce a niveles correspondientes a la concentración de CQ en esa condición de tratamiento. Se observan efectos similares en las condiciones de tratamiento con HCQ de la Figura 4B. A 10 pM de CQ o HCQ solo, la señal de Nluc se suprimió completamente, lo que indica una inhibición completa de la replicación de SARS-CoV-2 por CQ o HCQ solo. Debido a la potente actividad antiviral de CQ y HCQ a la concentración de 10 pM, la comparación de un valor de EC<50>no puede revelar la disminución potencial en la actividad de la Fórmula la frente a SARS-CoV-2 cuando se combina con CQ o HCQ. No se observó citotoxicidad a las concentraciones de combinación de la Fórmula la y HCQ analizadas (datos no mostrados).
Tabla 5. Valores de EC<50>de Nluc de SARS-CoV-2 de RDV CQ o HCQ en células A549-hACE2
<a>n = 1
<b>Los valores de EC<50>se definieron en GraphPad Prism 8.1.2 como la concentración a la que hubo una disminución del 50% en los recuentos de Nluc por segundo (CPS) en relación con vehículo de DMSO solo (inhibición del virus del 0%) y cultivo de control no infectado (inhibición del virus del 100%).
<c>ND indica donde los valores de EC<50>no pudieron calcularse debido a la inhibición completa de la señal de Nluc por CQ o HCQ.
Aunque la divulgación anterior se ha descrito con algún detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, un experto en la técnica apreciará que pueden ponerse en práctica ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cuando exista un conflicto entre la presente solicitud y una referencia proporcionada en la presente memoria, prevalecerá la presente solicitud.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar a un ser humano que padece una infección vírica, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde al ser humano no se le administra cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante el tratamiento de la infección vírica; en donde al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 10 días desde la recepción de la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y en donde la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, es cloroquina, desetilcloroquina, hidroxicloroquina, desetilhidroxicloroquina, bisdesetilhidroxicloroquina, o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las anteriores.
  2. 2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 1, en donde el ser humano tiene una concentración en plasma o sangre de cloroquina, o un análogo o sal de la misma, de menos de 50 ng/mL, en el momento en que se administra al ser humano una primera dosis del compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar a un ser humano que padece una infección vírica, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde al ser humano no se le administra cloroquina, o un análogo o sal de la misma, durante el tratamiento de la infección vírica; en donde el ser humano tiene una concentración en plasma o sangre de cloroquina, o un análogo o sal de la misma, de menos de 50 ng/mL, en el momento en que se administra al ser humano una primera dosis del compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y en donde la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, es cloroquina, desetilcloroquina, hidroxicloroquina, desetilhidroxicloroquina, bisdesetilhidroxicloroquina, o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las anteriores.
  4. 4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 3, en donde al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en el plazo de 1 día desde la recepción de una primera dosis del compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 4, en donde al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 10 días desde la recepción de la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 90 días desde la recepción de la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, una o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde al ser humano no se le ha administrado cloroquina, o un análogo o sal de la misma, en un plazo de 365 días desde la recepción de la primera dosis del compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, es cloroquina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  9. 9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 8, en donde la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, es fosfato de cloroquina.
  10. 10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, es hidroxicloroquina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  11. 11. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 10, en donde la cloroquina, o un análogo o sal de la misma, es sulfato de hidroxicloroquina.
  12. 12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el método comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula Ia:
  13. 13. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa.
  14. 14. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 200 mg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 100 mg en cada uno de los siguientes 4 días.
  15. 15. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 14, en donde la segunda dosis de 100 mg se administra durante 1 a 5 días adicionales.
  16. 16. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 14 o 15, en donde el ser humano pesa al menos 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 200 mg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 100 mg en cada uno de los siguientes 9 días.
  17. 17. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 5 mg/kg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 2,5 mg/kg en cada uno de los siguientes 4 días.
  18. 18. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 17, en donde la segunda dosis de 2,5 mg/kg se administra durante 1 a 5 días adicionales.
  19. 19. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 17 o 18, en donde el ser humano pesa de 3,5 kg a menos de 40 kg, y el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa en la primera dosis de 5 mg/kg el día 1, y se administra por vía intravenosa en una segunda dosis de 2,5 mg/kg en cada uno de los siguientes 9 días.
  20. 20. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en donde el compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa durante de 30 a 120 minutos.
  21. 21. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la infección vírica está provocada por SARS-CoV-2.
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