FR2561916A1 - Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UN PROCEDE DE PREPARATION D'UNE NOUVELLE FORME GALENIQUE POREUSE PAR LYOPHILISATION D'UNE EMULSION DU TYPE HUILE DANS EAU RENFERMANT AU MOINS UN PRINCIPE ACTIF, SELON LEQUEL: A.ON PREPARE LA PHASE LIPIDIQUE EN MELANGEANT SOUS AGITATION A UNE TEMPERATURE INFERIEURE OU EGALE A 80C L'ENSEMBLE DES COMPOSANTS CONSTITUANT LADITE PHASE DE TELLE FACON QUE LADITE PHASE LIPIDIQUE SOIT LIQUIDE; B.ON PREPARE LA PHASE AQUEUSE, QUI COMPREND AU MOINS UNE SUBSTANCE CHOISIE PARMI L'ENSEMBLE CONSTITUE PAR LES CHARGES ORGANIQUES ET LES EPAISSISSANTS, EN MELANGEANT SOUS AGITATION A UNE TEMPERATURE INFERIEURE OU EGALE A 80C L'EAU ET L'ENSEMBLE DES AUTRES COMPOSANTS CONSTITUANT LADITE PHASE AQUEUSE; C.ON PREPARE UNE EMULSION SOUS AGITATION A UNE TEMPERATURE COMPRISE ENTRE 10C ET 80C EN INTRODUISANT LA PHASE LIPIDIQUE LIQUIDE DANS LA PHASE AQUEUSE, DE TELLE FACON QUE L'EMULSION RESULTANTE SOIT HOMOGENE; D.LE MELANGE RESULTANT EST REPARTI DANS DES ALVEOLES; E.LE CONTENU DES ALVEOLES EST CONGELE A UNE TEMPERATURE COMPRISE ENTRE -20C ET -50C PUIS SOUMIS A UNE LYOPHILISATION SOUS UNE PRESSION COMPRISE ENTRE ENVIRON 80PA ET ENVIRON 0,13PA, AVEC UN APPORT DE CHALEUR TEL QUE LA TEMPERATURE DE LA MASSE TRAITEE SOIT TOUJOURS INFERIEURE A CELLE DE FUSION COMMENCANTE DE LADITE MASSE, LA MATIERE PHARMACEUTIQUEMENT ACTIVE ETANT INTRODUITE AVANT LE STADE D, LE CAS ECHEANT PAR FRACTIONS. ELLE CONCERNE EGALEMENT LA FORME GALENIQUE OBTENUE SELON CE PROCEDE EN TANT QUE PRODUIT INDUSTRIEL NOUVEAU.
Description
Forme galénique pour administration orale et son procédé de
préparation par lyophilisation d'une émulsion huile dans eau.
La présente concerne, en tant que produit industriel, une nouvelle forme galénique pour administration orale du type émulsion orale solide. Elle concerne également le procédé de préparation de cette nouvelle forme galénique par lyophilisation
d'une émulsion du type huile dans eau.
On sait que les émulsions constituent une forme galénique liquide présentant un intérêt biopharmaceutique par voie orale. En effet dans un système émulsionné on peut introduire un éventail varié de substances, notamment des substances auxilliaires
telles que produits lipophiles, tensioactifs, agents de solubili-
sation, solvants, etc.... qui confèrent un certain nombre d'avan-
tages, à savoir: - la modification de l'absorption des médicaments: soit pour améliorer la biodisponibilité, soit pour différer la libération des principes actifs;
- la protection des principes actifs labiles ou fra-
giles pouvant être dégradés par un milieu pH défa-
vorable ou par des enzymes du tractus digestif; - l'amélioration, grâce à des adjuvants appropriés, de la tolérance de certains principes actifs agressifs
(par exemple les antiinflammatoires et certains anti-
biotiques) vis à vis des muqueuses digestives.
Cependant cette forme galénique liquide est surannée car elle soulève un certain nombre de problèmes techniques:
- elle est limitée aux principes actifs stables sur-
tout dans la phase aqueuse,
- elle n'est pas applicable aux associations de sub-
stances incompatibles entre elles en phase aqueuse, - la formulation d'une telle émulsion exige, pour sa conservation, la présence obligatoire d'un certain nombre de conservateurs qui ne sont pas toujours
favorables à la tolérance, -
- les émulsions sont thermosensibles et nécessitent des précautions de stockage, d'une part, et en pratique, elle présente un certain nombre d'inconvenients pour l'utilisateur liés à la présentation (un liquide conditionné dans un flacon n'étant pas toujours commode en traitement ambulatoire), à la durée de péremption (le flacon une fois ouvert doit être utilisé dans un délai de une à plusieurs
semaines) et au fait que le dosage des principes actifs est aléa-
toire, même avec les cuillères-doses, d'autre part.
Selon l'invention on préconise une nouvelle solution technique, la lyophilisation d'une émulsion du type huile dans eau,pour pallier les inconvénients des émulsions liquides tout en
préservant leurs avantages.
L'avantage fondamental des émulsions solides selon l'invention par rapport aux comprimés réside dans le maintien des principes actifs dans l'état o ils sont mis en oeuvre, alors que
dans les comprimés lesdits principes actifs peuvent subir de pro-
fondes modifications au cours du processus de fabrication. Par exemple, la micronisation, souvent nécessaire pour améliorer la biodisponibilité des produits peu solubles, s'accompagne de problèmes de mouillabilité et de réagglomération par phénomènes électrostatiques. Selon l'invention on pallie ces inconvénients en utilisant une suspension parfaitement dispersée et défloculée au moyen d'adjuvants appropriés. Par lyophilisation on "fige" cette suspension et retrouve l'intégralité de ses propriétés au moment de l'utilisation de la forme solide selon l'invention. La fabrication de comprimés ne permet pas la conservation des dites propriétés, soit directement, soit indirectement par addition de moyens correcteurs, Lar les quantités d'eau et/ou adjuvants utilisables sont rarement suffisantes pour assurer la dispersion des particules dans la masse; elle nécessite en outre, l'emploi d'autres adjuvants, spécifiques de cette forme (lubrifiants par exemple) susceptibles au contraire d'avoir un effet floculant ou agglutinant. Par ailleurs, la compression elle-même, provoque par
définition, une agglomération des particules qui, après délite-
ment, ne se redispersent plus à l'état unita e; même avec un délitement "éclair", l'intégrité de la granulométrie initiale sera difficilement respectée avec la forme comprimés. Pour diverses raisons (masquage du goût, protection, action étalée ou retardée), il est parfois nécessaire d'enrober les particules de principe actif. Le procédé selon l'invention permet de respecter
l'intégrité d'un tel enrobage qui, le plus souvent, est trop fra-
gile pour résister aux effets mécaniques de la compression.
Enfin les mélanges à comprimer doivent présenter des caractéristiques particulières de "comprimabilité" qui sont en général conférées articiellement. Quand la dose unitaire est
importante et que le principe actif a de mauvaises caractéri-
stiques de comprimabilité, il est difficile de réaliser des com-
primés à délitement éclair car la granulation et les liants nécessaires pour améliorer ces caractéristiques ne peuvent que
retarder la vitesse de désagrégation.
Un autre avantage de l'émulsion lyophilisée selon l'invention réside dans l'élargissement de la gamme des adjuvants
utilisables pour améliorer la biodisponibilité et la tolérance.
Si la taille et les conditions de fabrication des comprimés limitent la quantité et la nature des adjuvants utilisables pour cette forme galénique, en revanche de telles contraintes n'existent pas avec la forme selon l'invention, puisqu'elle peut être réalisée avec une très large variété de principes actifs quelle que soit
l'importance de leur dose unitaire. Enfin il convient de remar-
quer que dans le cas de la mise en oeuvre de principes actifs
fragiles ou très réactifs, la granulation nécessaire à la fabri-
cation des comprimés peut engendrer des altérations ou des incom-
patibilités. Or il se trouve que la fabrication à froid des nouvel-
les fonrmes selon l'invention évite cet inconvénient car à basse température la vitesse des éventuelles réactions et dégradations
est négligeable.
On sait par ailleurs que l'on a déjà préconisé dans US-A-4 178 695, GB-A1 227 744, GB-A-1 310 824 et GB-A-1 328 641 des procédés de préparatic; de formes phnrmace"tiques, diététiques ou cosmétiques par lyophilisation d'au moins un ingrédient actif en solution ou suspension dans l'eau ou un solvant organique, ou encore dans une émulsion du type huile dans l'eau. La solution préconisée selon l'invention se distingue des solutions techniques antérieurement connues par les modalités opératoires mises en oeuvre. Ces modalités opératoires confèrent au produit final des propriétés inattendues notamment sur le plan de la conservation
des principes actifs et du délitage.
Selon l'invention, le procédé de préparation d'une
forme galénique pour administration orale, qui comprend la lyo-
philisation d'une émulsion huile dans eau renfermant au moins un principe actif, est caractérisé en ce que a) on prépare la phase lipidique en mélangeant sous agitation à une température inférieure ou égale à C l'ensemble des composants constituant ladite phase de telle façon que ladite phase lipidique soit liquide, b) on prépare la phase aqueuse, qui comprend au moins une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les charges organiques et les épaississants, en mélangeant sous agitation à une température inférieure ou égale à 80 C l'eau et l'ensemble des autres composants constituant ladite phase aqueuse, c) on prépare une émulsion sous agitation à une
température comprise entre 10 C et 80 C en intro-
duisant la phase lipidique liquide dans la phase aqueuse, de telle façon que l'émulsion résultante soit homogène, d) le mélange résultant est réparti dans des alvéoles,
e) le contenu des alvéoles est congelé à une tempéra-
ture comprise entre -20 C et -50 C puis soumis à une lyophilisation sous une pression comprise entre environ 6xlO-1 et environ 10-3 mmHg (c'est à dire entre environ 80 et environ 0,13 Pa) avec un apport de chaleur tel que la température de la masse traitée soit toujours inférieure à celle de fusion commençante de ladite masse, a matière pharmaceutiquement active étant incorporée avant le stade d, c'est à dire soit lors de la préparation de la phase lipidique du stade a, soit lors de la préparation de la phase aqueuse dlu stade b, soit dans l'émulsion homogène obtenue au stade c, soit encore à basse température (de -5 C à -1 C) après le stade
c mais avant la répartition en alvéoles du stade d.
Par matière pharmaceutiquement active on entend ici tout ingrédient thérapeutiquement efficace ou toute association d'au moins deux ingrédients thérapeutiquement efficaces dans i0 laquelle lesdits ingrédients sont soit isolés (par exemple: un ingrédient actif présent dans la phase lipidique et un second ingrédient actif présent dans la phase aqueuse, ou encore un ingrédient actif encapsulé ou enrobé et un second ingrédient actif présent dans l'une ou l'autre des deux phases), soit intimement
mélangés.
La phase lipidique renferme en tant que composant lipidique
essentiel au moins une substance choisie parmi l'ensemble consti-
tué par les acides gras en C6-C20, les alcools gras en C6-C30, les dérivés des dits acides gras, les dérivés des dits alcools gras, les corps gras d'origine animale, végétale et synthétique, et,9 leurs mélanges. Parmi les dérivés d'acides gras qui conviennent
selon l'invention on peut notamment citer les esters et en parti-
culier (i) les triglycérides d'acide gras en C8-C18 obtenus à partir des acides caprylique, caprique myristique, oléique,
linoléique, stéarique et de leurs mélanges (notamment les tri-
glycérides des acides de la fraction C-C10 extraite de l'huile de coco), et (ii) les glycérides d'acides gras saturés en C12-CI8 polyoxyéthylénés. Parmi les dérivés d'alcools gras on peut
notamment citer les esters. Parmi les corps gras d'origine ani-
male, végétale et synthétique, on peut notamment citer les huiles et les cires, en particulier l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile de soja, l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de flétan, la cire d'abeille, les cétocires (condensats d'oxydes d'alkylène - oxydes d'éthylène et/ou de propylène - avec des alcools gras saturés) et leurs mélanges. Le cas échéant, la phase lipidique peut en outre renfermer un ou plusieurs agents tensioactifs (de préférence des agents tensioactifs non ioniques) et/ou une ou plusieurs essences ou huiles essentielles. De façon pratique, si on ne compte pas le poids de la matière pharmaceutiquement active ou d'une fraction de celle-ci à incorporer le cas échéant au stade a, le composant essentiel tel que défini ci-dessus peut représenter approximativement 60 à 100% en poids par rapport au poids de la phase lipidique. Il y a néanmoins des cas o ledit composant essentiel peut représenter des quantités nettement inférieures à 60% en poids par rapport au
poids de ladite phase lipidique.
La phase aqueuse, qui constitue la phase continue de l'émulsion que l'on va préparer selon l'invention, comprend un
composant essentiel à savoir une substance choisie parmi l'en-
semble des charges organiques, des épaississants et leurs mélanges. En pratique la distinction entre charges organiques et agents épaississants n'est pas facile dès lors que l'on peut d'une manière générale trouver des substances susceptibles d'appartenir aux deux catégories. Pour simplifier on désigne ici, par charges organiques, des substances essentiellement hydrosolubles ayant un
poids moléculaire relativement peu élévé, et, par agents épaissis-
sants, des substances hydrosolubles, hydrodispersables ou suscep-
tibles d'être facilement dispersées dans l'eau et ayant des pro-
priétés liantes ou des propriétés gonflantes dans l'eau, et un
poids moléculaire plus important que celui des charges.
Parmi les charges organiques qui conviennent selon l'invention on peut notamment citer le lactose, la poudre de lait entier, de lait demi-écrémé, de lait écrémé, le glycocolle, le mannitol, les maltodextrines et leurs mélanges. Parmi les agents épaississants qui conviennent on peut notamment mentionner les polysaccharides tels que, en particulier, les gommes naturelles (gomme arabique, gomme adragante, etc) et les gommes synthétiques (glycosylglucanes selon US-A-3 507 290 et US-A-3 659 015), les dérivés de cellulose, les pectines, les bentonites, les silices colloldales, l'alcool polyvinylique (PVA), la polyvinylpyrrolidone
(PVP), les polymères et copolymères acryliques, et leurs mélanges.
En pratique, si on ne compte pas le poids de la matière pharmaceutiquemnt active ou une fraction de ladite matière active à incorporer le cas échéant au stade b, l'ensemble charge organique - moyen épaississant représente approximativement 10 à % en poids, et avantageusement 15 à 65% en poids, par rapport au
poids de la phase aqueuse du stade b.
L'ensemble charge organique - moyen épaississant participe à l'élaboration de la matrice. En gros on peut dire que la charge organique forme la matrice proprement dite et le moyen épaississant coopère à la cohésion et à la stabilité dimensionnelle
de la matrice. De plus l'ensemble charge organique - moyen épais-
sissant contribue à l'adsorption des substances volatiles et à la formation de la structure poreuse du produit final et, par suite,
joue un rôle important dans la libération de la matière pharmaceu-
tiquement active. On peut également améliorer la biodisponibilité en utilisant des microgranules de principes actifs enrobés au moyen
d'une enveloppe mince gastrorésistante.
Parmi les moyens dispersants que l'on peut incorporer dans la phase aqueuse au stade b ou dans la phase lipidique au stade a, on peut faire appel aux substances connues et appropriées à cet effet dans le domaine galénique. Conviennent en particulier
les agents tensioactifs non ioniques, anioniques et cationiques.
Ainsi au stade b on peut incorporer un ou plusieurs tensioactifs choisis parmi - les tensioactifs non ioniques tels que les polysorbates ou esters de sorbitanne polyoxyéthylénés (commercialisés sous le nom de marque de "TWEEN"), les esters de sorbitanne (commercialisés sous lenom de marque de'SPAtN"),les copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, les polyéthoxyéthers de glycérides gras
(notamment l'huile de ricin polyéthoxylée), les éthers céty-
liques de polyoxyéthylènegvIWol, les paJnlio'cea:ates de poly-
oxyûtlyleneglycol, les lécithines de soja et Voeuf, et similaires
- les tensioactifs anioniques tels que notamment les dialkyl-
(C4-C12)-sulfosuccinates, en particulier le dioctylsulfosucci-
nate de sodium, et - les tensioactifs cationiques tels que notamment les ammonium quaternaires. Comme indiqué ci-dessus ces agents tensioactifs
peuvent être également introduits au stade a lors de la prépara-
tion de la phase lipidique, en particulier les agents tensioactifs
non ioniques.
En bref, si on peut utiliser un ou plusieurs tensio-
actifs dans chacune des phases lipidique et aqueuse, il est essen-
tiel selon l'invention que l'une au moins de ces deux phases renferme un moyen tensioactif. De façon avantageuse, si l'on ne tient pas compte du poids de la matière pharmaceutiquement active ou de la fraction de celleci à incorporer au stade a, et/ou au stade b, la quantité de moyen tensioactif à utiliser représente approximativement 0,2% à 10% en poids, et de préférence 0,4% à 8% en poids, par rapport au poids de l'ensemble des phases lipidique
et aqueuse.
Parmi les autres substances susceptibles d'être utilisées au stade b, on peut mentionner (i) les agents édulcorants naturels ou synthétiques tels que le saccharose, le glucose, le xylose, le sorbitol, la saccharine, les saccharinates (notamment les saccharinates de sodium, de potassium et de calcium), les cyclamates (notamment les cyclamates de sodium, de potassium et de calcium), l'aspartame, et (ii) des agents modificateurs de goût (en particulier pour masquer l'arrière-goût amer des édulcorants de synthèse du type saccharinate ou cyclamate) tels que notamment
les acides citrique, ascorbique et tartrique, les arômes.
Le cas échéant, on peut également incorporer dans la
phase aqueuse du stade b des amino-acides.
La quantité d'eau utilisée au stade b n'est pas cri-
tique. D'une manière générale elle est limitée au strict néces-
saire pour dissoudre et/ou disperser les composants de la phase aqueuse, réaliser l'émulsion du stade c, et, limiter les dépenses d'énergie requise afin de mettre en oeuvre le stade e. Bien
entendu, si des ingrédients utilisés au stade b sont des sub-
stances liquides, on peut réduire considérablement la teneur en eau. L'eau à utiliser est une eau purifiée, notamment une eau
distillée, bidistillée ou déminéralisée.
L'émulsion du stade c est, selon l'invention, réalisée sous agitation à une température comprise entre 10 C et 80 C en coulant la phase lipidique liquide dans la phase aqueuse. De façon avantageuse cette opération est effectuée à une température comprise entre 15 C et 60 C. Si on a été amené à chauffer les phases lipidique et aqueuse aux stades a et b, on peut avoir intérêt à laisser refroidir lesdites phases avant de couler la phase lipidique encore liquide dans la phase aqueuse. En pratique les deux phases sont, selon l'invention, à la même température quand on coule l'une dans l'autre; néanmoins on peut avoir intérêt dans certains cas particuliers de disposer d'un gradient de température en versant, dans la phase aqueuse, la phase lipidique à une température inférieure à celle de ladite
phase aqueuse.
Selon un mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, l'émulsion du stade c est effectuée de telle façon que, le poids de la matière pharmaceutiquement active éventuellement présente n'étant pas compté, le rapport pondéral phase lipidique - phase aqueuse soit compris entre (1:100) et (1:4), et, de préférence
entre (1:50) et (1:6).
De façon avantageuse la durée du stade e est d'au
moins 8h. La durée de la congélation, qui dépend de la tempéra-
ture souhaitée entre -20 C et -50 C, est en moyenne d'au moins lh pour obtenir au moyen d'un congélateur industriel à plateaux une température identique pour l'intérieur de chacune des masses reparties dans les alvéoles. La durée de la dessiccation est d'au moins 7 h eu égard au fait que, selon l'invention, l'apport de
chaleur est progressif.
Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on préconise, en vue de conserver intact l'état très fin des globules de l'émulsion obtenue au stade c, d'opérer comme indiqué ci-après: 1 ) on refroidit l'émulsion homogène obtenue au stade c, sous agitation (brassage), à une température inférieure à 0 C et de préférence comprise entre -1 C et -5 C, et mieux encore entre -2 C et -4 C, en l'introduisant dans un échangeur à surface raclée afin d'obtenir une émulsion glacée, 2 ) on répartit l'émulsion glacée ainsi obtenue dans des alvéoles selon le stade d, puis 3 ) on procède à la congélation et à la dessication selon le stade e, la durée totale de congélation
et de dessiccation étant d'au moins 8h.
Comme indiqué ci-dessus, la matière pharmaceutiquement active est introduite, le cas échéant par fractions, du stade a jusqu'à la mise en oeuvre du stade d. Si un principe actif est sensible à l'eau on l'introduit dans la phase lipidique au cours du stade a. Si on a deux principes actifs susceptibles d'&tre incompatibles entre eux avant administration, on les incorpore séparément, l'un dans la phase lipidique et l'autre dans la phase aqueuse. De façon avantageuse on recommande l'incorporation du ou des principes actifs constituant la masse pharmaceutiquement active après le stade c avant d'entreprendre le stade d. Bien entendu la matière pharmaceutiquement active peut être introduite par fraction au stade a, au stade b, au stade c et/ou avant le début du stade d
après mise en.oeuvre du stade c.
Pour les principes actifs particulièrement sensibles, notamment à la chaleur, on préconise selon un mode préféré de mise en oeuvre de l'invention de les introduire prérefroidis dans l'émulsion glacée susvisée, sous agitation (brassage), à une température inférieure à 0 C de préférence comprise entre -1 C et -5 C et mieux encore entre -2 C et -4 C, puis de répartir le mélange résultant dans des alvéoles pour procéder ensuite à la
congélation et à la dessiccation.
Bien entendu, le cas échéant, les opérations d'intro-
duction de la matière pharmaceutiquement active décrites ci-dessus peuvent être réalisées avec un ou plusieurs principes actifs
sous forme de granules enrobés.
La forme galénique obtenue selon l'invention est
poreuse, légère et stable. Elle garde sa géométrie de départ.
La forme géométrique est définie par le moule, c'est à dire l'al- véole, o le produit a été distribué. Ainsi la forme géométrique peut être hémisphérique, ovoide, cubique, parallélépipédique, conique, tronconique, pyramidale, cylindrique, etc. Les résultats des essais qui ont été entrepris montrent que le procédé selon l'invention conserve les propriétés initiales
ou élaborées au cours de la mise en oeuvre de la matière pharma-
ceutiquement active, évite les phénomènes de recristallisation et de polymorphisme, évite la dénaturation des principes actifs fragiles, et offre en plus l'avantage de stabiliser le coefficient
de partage du ou des principes actifs de la matière pharmaceutique-
ment active entre la phase huileuse dispersée et la phase aqueuse continue, qui peut varier surtout quand des paramètres tels que
la température varient.
La forme galénique selon l'invention peut être admini-
strée avec ou sans eau. On peut la prendre par voie sublinguale,
la croquer ou la laisser déliter dans la bouche. On peut égale-
ment obtenir extemporanément une émulsion liquide en la dispersant
dans de l'eau.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de
préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration.
Exemple 1 Tiadénol à 1200 mg Formule unitaire: A Tiadénol 1200 mg Triglycéride d'acides caprylique et caprique 200 mg B Polysorbate 60 20 mg Polyéthoxyéther de glycérides gras 20 mg Saccharinate de sodium 10 mg Dextran 70 000 50 mg Lactose 300 mg Eau déminéralisée 1400 mg
Technique de fabrication: -
1. Mélanger et chauffer les ingrédients de la phase lipidique B
à 65 C.
2. Dissoudre et disperser les éléments de la phase aqueuse C et porter ladite phase à 65 C. 3. Verser sous agitation B dans C, maintenir l'agitation et
laisser refroidir jusqu'à 45 C.
4. Ajouter le principe actif A dans l'émulsion B + C à 45 C et homogénéiser à l'aide d'un disperseur rapide pour obtenir une
émulsion fine et stable.
5. Répartir l'émulsion obtenue dans des alvéoles à raison de
3,20 0,05 g par alvéole.
6. Les alvéoles sont amenées à basse température sur les plateaux d'un lyophilisateur. Laisser s'équilibrer la température à -35 C pendant une heure et commencer la lyophilisation en mettant l'enceinte sous vide (environ 10-1 mmHg - soit environ 13,3 Pa) et en chauffant les plateaux sur lesquels sont posées
les alvéoles. Cette dessiccation se fait de façon progres-
sive avec un apport de calories tel que la température de la
masse soit impérativement maintenue en dessous de sa tempéra-
ture de fusion commençante. La durée du cycle de congélation -
dessiccation est d'environ 10 à 12 heures.
Selon cette technique on obtient des morceaux de forme géométrique régulière, poreux, d'un poids unitaire de 1800 '50 mg et renfermant chacun environ 1200 mg de tiadénol. Ces alvéoles contenant ces morceaux sont thermoscellées avec des feuilles de
complexe aluminium/PVC et conditionnées.
Exemple 2 Erythromycine à 1000 mg A Ethylsuccinate d'érythromycine (en quantité suffisante pour 1000 mg de base) 1175 mg Triglycéride des acides caprylique, caprique B et linoléique 250 mg L Lécithine de soja 20 mg
r Copolymère de polyoxyéthylène, de polyoxypro-
p ylène et de propylèneglycol 60 mg Saccharinate de sodium 10 mg C Hydroxypropylméthylcellulose 10 mg Lait demi-écrémé en poudre 300 mg Glycyrrhizinate d'ammonium 5 mg Eau bidistillée 2000 mg On procède comme indiqué à l'exemple 1 en introduisant à température inférieure à 20 C, l'ingrédient actif A dans l'émulsion B + C, et en répartissant dans chaque alveole 3,83 +
0,05 g de l'émulsion résultante.
Exemple 3 Glafénine à 200 mg A Glafénine 200 mg B Huile de coco hydrogénée et fractionnée (C8-C12) 50 mg t Lecithine de soia 10 mg ]15 Dioctylsulfosuccinate de sodium 10 mg Saccharinate de sodium 5 mg Aspartame 20 mg C Lait entier en poudre 150 mg Mannitol 500 mg Eau déminéralisée 1000 mg On procède comme indiqué à l'exemple 1, en introduisaat l'ingrédient actif A à 15 - 20 C dans l'émulsion B + C, et en répartissant dans chaque alvéole, 1,945 + 0,050 g de l'émulsion résultante. Exemple 4 Glafénine à 150 mg A Glafénine 150 mg Glycérides oléiques polyoxyéthylénés 50 mg B Monostéarate de sorbitanne 10 mg Monostéarate de polyoxyéthylène 10 mg Saccharine 10 mg Lactose 500 mg C Monopalmitate de saccharose 1 mg Eau distillée 1000 mg
On procède comme indiqué à l'exemple 3.
Exemple 5 Floctafénine à 200 mg A Floctafénine 200 mg Huile de ricin hydrogénée 100 mg B Polysorbate 60 10 mg Monooléate de sorbitanne 10 mg Saccharinate de sodium 10 mg Hydroxyproprylméthylcellulose 5 mg C Mannitol 500 mg Eau déminéralisée 1000 mg Préparation à 60 C pour chaque phases B et C et addition de A à B + C à 60 C, puis traitément selon le procédé
décrit à l'texemple 1.
Exemple 6 Spironolactone micronisée à 50 mg A Spironolactone micronisée 50 mg [Triglycérides des acides caprique et caprylique 25 mg B Lécithine de soja 5 mg Monopalmitate de saccharose 0,5 mg Lait entier en poudre 100 mg C Lactose 300 mg Eau purifiée 700 mg
On procède comme indiqué à l'exemple I en intro-
duisant A dans l'émuslion B + C à 20 C Exemple 7 Indométacine à 75 mg A Indométacine 75 mg Glycérides oléolinoléiques polyoxyéthylénés 50 mg B Polyoxyéthylène(2)cétyl éther 10 g Polyoxyéthylène(lO)cétyl éther 10 mg Distéarate de saccharose 5mg CLait entier en poudre 100 mg Lactose 300 mg LEau distillée 700 mg On procède comme à l'exemple 1 pour préparer l'émulsion B + C. Cette émulsion est ensuite introduite dans un échangeur à surface raclée et refroidie; quand la température atteint -2 C on introduit le principe actif A préalablement refroidi à -2 C, on
continue l'agitation pour obtenir une "émulsion glacée" homogène.
On répartit l'émulsion froide en alvéole, puis procède à la
congélation et à la dessiccation selon l'exemple 1.
Exemple 8 Naproxène à 250 mg A Naproxène 250 mg Huile d'olive 80 mg BI Polysorbate 60 15 mg Monostéarate de sorbitanne 15 mg Glycyrrhizine 7 mg Aspartame 15 mg C Mannitol 500 mg Eau bidistillée 1200 mg D[ Arôme de noix de coco 5 m Arôme d'anis 5mg On procède comme indiqué à l'exemple 1 enpréparant les phases B et C à 65 C et en introduisant A et D dans l'émulsion
B + C à 40 C.
Exple 9 Complexe vitaminique Palmitate de Vitamine A 2,3 mg Acétate de D, L-O(-tocophérol 10 mg A Calciférol (D3) 0,4 mg Polysorbate 80 20 mg Essence de mandarine 20 mg Mononitrate de thiamine 2 mg Riboflavine 2 mg Pantothénate de calcium 9,3 mg Chlorhydrate de pyridoxine 1 mg Nicotinamide 15 mg B Ginseng (extrait) 40 mg Saccharose 25 mg Polymère d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propylène et de propylèneglycol 50 mg Saccharinate de sodium 13 mg Lactose 700 mg Eau déminéralisée 1000 mg C Acide ascorbique enrobé d'éthylcellu!ore 60 mg 1. Dissoudre le mélange A. 2. Disperser le mélange B.
3. Mélanger A à B sous agitation et homogénéiser.
4. Passer l'émulsion obtenue dans un échangeur à surface raclée et amener à une température d'environ -2 C à -3 C, ajouter C, homogénéiser. 5. Procéder comme indiqué à l'exemple 7 pour la répartition en
alvéole, la congélation et la dessiccation.
Claims (14)
1. Procédé de préparation d'une forme galénique pour administration orale, ledit procédé, qui comprend la lyophilisation d'une émulsion huile dans l'eau renfermant au moins un principe actif, étant caractérisé en ce que a) on prépare la phase lipidique en mélangeant sous agitation à une température inférieure ou égale à C l'ensemble des composants constituant ladite phase de telle façon que lacitephase'lipidique soit liquide, b) on prépare la phase aqueuse, qui comprend au moins une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les charges organiques et les épaississants, en mélangeant sous agitation à une température inférieure ou égale à 80 C l'eau et l'ensemble des autres composants constituant ladite phase aqueuse, c) on prépare une émulsion sous agitation à une
température comprise entre 10 C et 80 C en intro-
duisant la phase lipidique liquide dans la phase aqueuse, de telle façon que l'émulsion résultante soit homogène, d) le mélange résultant est réparti dans des alvéoles,
e) le contenu des alvéoles est congelé à une tempéra-
ture comprise entre -20 C et -50 C puis soumis à une lvophilisation sous une pression comprise entre environ 80 Pa et environ 0,13 Pa, avec un apport de chaleur tel quela température de la masse traitée soittoujours inférieure à celle de
fusion commençante de ladite masse.
la matière pharmaceutiquement active étant incorporée avant le
stade d.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matière pharmaceutiquement active est incorporée, du stade a jusqu'à la mise en oeuvre du stade D, le cas échéant par
fractions.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que au moins une fraction de la matière pharmaceutiquement active
est incorporée au stade c.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que au moins une fraction de la matière pharmaceutiquement active est incorporée à une température inférieure à O C et de préférence comprise entre -I C et -5 C dans l'émulsion homogène résultant du
stade c.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que un moyen tensioactif est introduit dans au moins un des stades
a et b.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la charge organique du stade a est choisie parmi l'ensemble constitué par le lactose, la poudre de lait entier, la poudre de lait demi-écrémé, la poudre de lait écrémé, le glycocolle, le
le mannitol, les maltodextrines et leurs mélanges.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen épaississant est choisi parmi l'ensemble constitué par les gommes naturelles et synthétiques, les dérivés de cellulose, les pectines, les bentonites, les silices colloidales,l'alcool
polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone, les polymères et copoly-
mères acryliques, et leurs mélanges.
8. Procédé selon la*revendication 1, caractérisé en ce
que, si on ne compte pas le poids de la matière pharmaceutique-
ment active susceptible d'être présente au stade b, l'ensemble
charge organique - moyen épaississant représente approximative-
ment 10 à 85% en poids, et avantageusement 15 à 65% en poids,
par rapport au poids de la phase aqueuse.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que, si on ne compte pas le poids de la matière pharmaceutique-
ment active susceptible d'être présente aux stades a et b, l'émulsion du stade c est effectuée de telle façon que le rapport pondérai phase lipid4que - phase aqueuse soit compris entre
(1:100) et (1:4), et, de préférence entre (1:50) et (1:6).
10. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce
que, si on ne compte pas le poids de la matière pharmaceutique-
ment active susceptible d'être présente aux stades a et b, le moyen tensioactif représente approximativement 0,2% à 10% en poids, et de préférence 0,4% à 8% en poids, par rapport àu poids de
5.'ensemble des phases lipidique et aqueuse.
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la durée du stade e est d'au moins 8 h, la durée de la congélation à une température comprise entre -20 C et -50 C étant en moyenne d'au moins lh, l'apport de chaleur au cours de la
dessiccation étant progressif.
12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que après le stade c on refroidit l'émulsion homogène obtenue au dit stade c à une température inférieure à 0 C et de préférence comprise entre -1 C et -5 C sous agitation de façon à obtenir
une émulsion glacée que l'on soumet ensuite aux stades d et e.
13. Forme galénique poreuse caractérisé en ce qu'elle
est obtenue selon le procédé de l'une quelconque des revendi-
cations 1 à 12.
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