FR2645532A1 - Composes ammonium quaternaire ayant une activite myorelaxante et leur procede de preparation - Google Patents

Composes ammonium quaternaire ayant une activite myorelaxante et leur procede de preparation Download PDF

Info

Publication number
FR2645532A1
FR2645532A1 FR9004431A FR9004431A FR2645532A1 FR 2645532 A1 FR2645532 A1 FR 2645532A1 FR 9004431 A FR9004431 A FR 9004431A FR 9004431 A FR9004431 A FR 9004431A FR 2645532 A1 FR2645532 A1 FR 2645532A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
mixture
reduced pressure
bis
under reduced
benzene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR9004431A
Other languages
English (en)
Inventor
Masayasu Kimura
Kenji Naito
Osamu Sakuma
Tadashi Morita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tobishi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Tobishi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tobishi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Tobishi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of FR2645532A1 publication Critical patent/FR2645532A1/fr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/62—Quaternary ammonium compounds
    • C07C211/63—Quaternary ammonium compounds having quaternised nitrogen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/18—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with hydroxy groups and at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/06—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Composé ammonium quaternaire ayant une activité myorelaxante, représenté par la formule I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un groupe méthylène, alkylèneoxy inférieur, alcénylène inférieur ou alcynylène inférieur, -CO-, -COO-, un groupe (alkylène inférieur)carbonyloxy, -CH(OR5 )-, un groupe (alkylène inférieur)carbonyle, hydroxy(alkylène inférieur), -O-, -S-, -SO- ou -SO2 -; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy(alkyle inférieur), aldéhyde, (alkyle inférieur)carbonyle, -NO2 ou -NHR6 ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -R1 -(CH2 )a -[CH(CH2 A)-CH2 ]b -A; R4 représente un anion; R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle; A représente un groupe ammonium quaternaire; areprésente un entier de 1 à 8; b représente 0 ou 1; m représente un entier de 1 à 4; et Z représente un cycle benzénique trivalent, un cycle naphtalénique trivalent, un radical diphényle trivalent ou un radical éthane trivalent.

Description

BASES DE L'INVENTION
1. Domaine de l'invention.
La présente invention concerne de nouveaux composés ammonium quaternaire ayant une activité myorelaxante, des procédés pour leur préparation et des préparations pharmaceutiques les contenant. Les composés de l'invention sont utilisables pour relaxer le muscle avant l'insertion
d'un tube de trachéotomie ou une discision.
2. Description de la technique antérieure.
On connait deux types de myorelaxants, à savoir le type compétitif (antagoniste des récepteurs de l'acétylcholine) et le type dépolarisant. Les agents du type compétitif comprennent la d-tubocurarine, le bromure de pancuronium, le chlorure d'alcuronium, etc., mais seule la succinylcholine (suxaméthonium) est utilisée comme agent du type dépolarisant. Les agents du type compétitif sont ordinairement désavantageux en ce sens qu'ils n'ont pas d'effets immédiats. Les agents du type dépolarisant ont un effet immédiat, mais sont désavantageux en ce sens qu'ils provoquent souvent une contraction prématurée temporaire lors de leur administration, et entraînent une douleur musculaire postopératoire et un stress
musculaire.
RESUME DE L'INVENTION
En conséquence, un des buts de la présente invention est de fournir des myorelaxants du type dépolarisant qui ont un effet immédiat et ne présentent pas les
inconvénients mentionnés ci-dessus.
Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé ammonium quaternaire représenté par la formule (I),m r m rCH2-A (I) -1l RI(CH2 j _J-C 2 bA R m R2-( z)-R3 dans laquelle Ri représente un groupe méthylène, alkylèneoxy inférieur, alcénylène inférieur, alcynylène, -CO-, -COO-, (alkylène inférieur)carbonyloxy, -CH(OR5)-, (alkylène inférieur)carbonyle, hydroxyalkylène inférieur,
-O-, -S-, -SO-, ou -SO2-
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe
hydroxyalkyle inférieur, aldéhyde, (alkyle inférieur)-
carbonyle, -NO2, ou -NHR6; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -RI-(CH2)a - [ CH( CH2A) -CH2] b-A; R4 représente un anion; R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle; A représente un groupe ammonium quaternaire; a représente un entier de 1 à 8;
b représente 0 ou 1; -
m représente un entier de 1 à 4; et Z représente un cycle benzénique trivalent, un cycle naphtalénique trivalent, un radical diphényle trivalent ou
un radical éthane trivalent.
En outre, la présente invention fournit un procédé pour la préparation du composé (I) comprenant le stade 39 consistant à faire réagir un composé représenté par la formule (II):
[CH R7
R - (C 2)a- CH-CH2 b-R7 (I)
R2-(Z)-R3
dans laquelle les symboles ont les m&mes significations que celles indiquées à propos de la formule (I); R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -Ri - (CH2)a-[CH(CH2R)-CH2]b-R; R7 représente un atome d'halogène ou un groupe ester réactif tel qu'un groupe sulfonyle; et les autres symboles ont les mêmes significations que
celles indiquées ci-dessus, avec une amine tertiaire.
La présente invention fournit également un procédé pour la préparation du composé (I) comprenant les stades consistant à faire réagir une amine tertiaire représentée par la formule (III):
[CH2R8
i_(CH2)a- LCHCH2I b-R8 (III)
- R2-(Z)-R3
dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -R1 -(CH2)a - CH(CH2 R8)-CH2] b -Rs; R8 représente un groupe amino tertiaire tel que . O ou -; et les autres symboles ont les mêmes significations que celles indiquées à propos de la formule (I); avec un groupe haloalkyle ou un dérivé réactif d'un alcool. La présenté invention fournit en outre une préparation pharmaceutique pour la relaxation musculaire comprenant le composé (I) en même temps qu'un support
pharmaceutique classique.
DESCRIPTION DES MODES DE REALISATION PREFERES
Pour obtenir des composés appropriés, satisfaisant aux exigences cidessus, la demanderesse a préparé par synthèse divers composés ammonium quaternaire ayant des distances différentes entre les groupes ammonium, des substituants de natures différentes et des types
différents de parties de chaînes. -
Dans le composé (I), l'anion qui forme un ammonium quaternaire est par exemple un anion minéral tel que le chlorure, le bromure, l'iodure, le sulfate, le sulfite ou le phosphate, ou un ion organique tel que le tosylate, le citrate, le succinate, l'acétate, le malate, etc. Les composés sous la forme de ces sels présentent l'avantage d'être faciles à isoler et à purifier, ils ont des effets
pharmacologiques supérieurs et sont simples à formuler.
Dans la formule (I), le groupe ammonium quaternaire A est formé par exemple à partir d'un trialkylammonium tel que le triméthylammonium, le triéthylammonium, le méthyldiéthylammonium ou le tripropylammonium; d'un ammonium cyclique saturé tel que les groupes N-méthylmorpholino, Néthylmorpholino ou les dérivés de la tropine; un ammonium cyclique insaturé tel qu'un groupe pyridino, quinolino ou thiazolino; etc. Le groupe alkylèneoxy inférieur R1 est par exemple
un groupe méthylèneoxy, éthylèneoxy ou propylèneoxy.
Le groupe alcénylène inférieur R1 est par exemple un
groupe vinylène ou un groupe propylène.
Le groupe alcynylène inférieur R1 est par exemple un
groupe éthynylène.
Le groupe (alkylène inférieur)carbonyloxy R1 est par
exemple un groupe méthylènecarbonyloxy, éthylènecarbonyl-
oxy ou propylènecarbonyloxy.
Le groupe (alkylène inférieur)carbonyl R1 est par exemple un groupe méthylènecarbonyle, éthylènecarbonyle,
propylènecarbonyle ou isopropylènecarbonyle.
Le groupe hydroxyalkylène inférieur R1 est par exemple un groupe éthylène ayant un hydroxy à la position 2 par rapport à (Z), et un groupe propylène ayant un
groupe hydroxy à la position 3 par rapport à (Z).
Le groupe hydroxyalkyle inférieur R est par exemple
un groupe hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle, 2-hydroxy-
éthyle, 1-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxy-
propyle, 1-hydroxybutyle, 2-hydroxybutyle, etc. Le- groupe (alkyle inférieur)carbonyle R est par exemple un groupe. méthylcarbonyle, éthylcarbonyle, propylcarbonyle, isopropylcarbonyle, etc. Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente un groupe -CH2-, -CH2O- -C=C-, -CO-, COO-, -CH2CH2COO-, -CH(0R5)-, -CH2CO-, -CH2CH(OH)-, -O-, -S-, -SO- ou SO2-; et R2 représente -H, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH(C2H5)OH,
-CHO, -COC2H5, -NO2 ou -NHR6.
Conformément au mode de réalisation (A) pour la préparation du composé (I) , on fait réagir un composé représenté par la formule (II): rÉCH2-R72 R i(CH2)a' EH-CH2i b-R7 (II)
R2-(Z)-R3
dans laquelle R7 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un ester
réactif tel qu'un groupe p-toluènesulfonyloxy, méthane-
sulfonyloxy, benzènesulfonyloxy ou sulfonyloxy, avec
l'amine tertiaire correspondante.
Conformément à un autre mode de réalisation (B), on fait réagir une amine tertiaire représentée par la formule (III) R(C 1 2] gil 1f-(C2)a- tCH-CH2] b R8 (III)
R2-(Z)-R3
dans laquelle RB représente un radical amine tertiaire avec un groupe haloalkyle ou un dérivé réactif, tel qu'un
ester réactif d'un alcool.
Dans le mode de réalisation (A), la matière de départ (II) peut être préparée en faisant réagir un alcool représenté par la formule (IV): FCH2OHn (CH)a- [CH-CH 2 b-OH (IV)
R2-(Z)-R3
dans laquelle tous Ies symboles ont la même signification que celle donnée à propos de la formule (I), avec un agent
d'halogénation ou un agent d'estérification.
l'agent d'halogénation est par exemple le tribromure de phosphore, l'acide bromhydrique, le pentabromure de phosphore, le triphénylphosphite/cloline, la triphénylphosphine/tétrabromure de carbone, le bromure de thionyle, l'acide chlorhydrique, le chlorure de phosphoryle, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le phosphite de triphényle/brome, la triphénylphosphine/tétrachlorure de carbone, le chlorure de thionyle, etc. L'agent d'estérification est par exemple le chlorure de p-toluènesulfonyle, le chlorure de méthanesulfonyle ou
leurs anhydrides.
La réaction de la matière de départ (IV) et de l'agent d'halogénation ou de l'agent d'estérification est - effectuée en l'absence d'un solvant ou de préférence en présence d'un.solvant, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène, le toluène, un éther tel que l'éther éthylique ou le dioxanne, le tétrahydrofuranne, la pyridine, la triéthylamine, etc. La réaction d'estérification est effectuée si on le désire en présence d'un agent de déshalogénation, par exemple d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine, de préférence à une température comprise entre la température ambiante et 100'C, pendant 1 à 2 heures. Dans la réaction d'un composé (II) avec une amine tertiaire, l'amine tertiaire est choisie en fonction de la partie ammonium quaternaire A, c'est par exemple une trialkylamine telle que la triméthylamine, la triéthylamine, la méthyldiéthylamine ou la tripropylamine.; une amine cyclique saturée telle qu'une N-(alkyle inférieur)pipéridine, comme la N2méthylpipéridine, une o10 N-(alkyle inférieur)alkylmorpholine telle que la N- méthylmorpholine, ou des dérivés de la tropine; une amine cyclique insaturée telle que la pyridine, la quinoléine ou la thiazoline; etc. La réaction du composé (II) avec l'amine tertiaire est effectuée en l'absence d'un solvant, ou de préférence en présence d'un solvant, par exemple d'un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, d'un alcane halogéné tel que le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, ou de diméthylformamide, ou d'un autre solvant classique, à une température comprise entre la température ambiante et
C, pendant 1 à 20 heures.
On notera que les composés de départ (IV) sont connus ou peuvent être préparés par des techniques classiques connues en soi, par exemple par des techniques
décrites dans les exemples de référence.
Dans le mode de réalisation (B), la matière de départ (III) peut se préparer en faisant réagir le composé actif (II) décrit ci-dessus avec l'amine secondaire correspondante. L'amine secondaire est choisie en fonction de la partie ammonium quaternaire A de la formule (I), et c'est par exemple une dialkylamine inférieure telle que la diméthylamine, la diéthylamine ou la méthyléthylamine, une amine cyclique saturée telle que la pipéridine, la
morpholine ou la pyridine.
ctiondu composé (I) avec l'amine secondaire La réaction du composé (II) avec l'amine secondaire est effectuée en l'absence d'un solvant, ou de préférence en présence d'un solvant, par exemple d'un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, d'un éther tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, d'un halogénure d'alkyle tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, d'une cétone telle que l'acétone, de diméthylformamide ou d'un mélange de ceux-ci avec l'eau, avec une température comprise entre la température
ambiante et 100 C, pendant 1 à 20 heures.
Dans la réaction du composé (III) avec un halogénure d'alkyle ou un dérivé réactif d'un alcool, l'halogénure d'alkyle et le dérivé réactif de l'alcool sont choisis en fonction de la partie ammonium quaternaire A de la formule (2). L'halogénure d'alkyle est par exemple l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de propyle, le bromure d'éthyle, l'iodure de propyle; le dérivé réactif de l'alcool est- de préférence un ester réactif de l'alcool correspondant, par exemple un ester sulfonique tel que l'ester méthanesulfonique, l'ester benzènesulfonique, l'ester ptoluènesulfonique, etc. La réaction du composé (III) et de l'halogénure d'alkyle ou du dérivé réactif d'alcool est effectuée en l'absence d'un solvant, ou de préférence en présence d'un solvant tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, d'un halogénure d'alkyle tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou de diméthylformamide, à une température comprise entre la température ambiante et
C, pendant 1 à 20 heures.
Exemples La présente invention sera illustrée à présent plus en détail par les exemples et exemples de référence non
limitatifs suivants.
Dans les exemples et exemples de référence, le point de fusion a été mesuré au moyen d'un appareil de mesure du point de fusion Yamato MP-21 (Yamato Kagaku, Japon) par une méthode capillaire (non calibrée); la RMN 1H a été mesurée par un analyseur de résonnance magnétique nucléaire JEOL. JNM-EX200 (Nippon Denshi, Japon; et la masse moléculaire a été déterminée par un spectromètre de
masse type JMS-D300 (Nippon Denshi, Japon).
Exemples
La présente invention sera illustrée à présent par les exemples et exemples de référence non limitatifs
suivants.
Exemple de référence 1. 1,4-bis(4-hydroxvbutyl)-
benzène On dissout d'abord 16,5 g de p-diiodobenzène et 8,0 g de 3-butyll-ol dans 200 ml de triéthylamine, on y
ajoute 0,35 g de chlorure de bis(triphénylphosphine)-
palladium (II) et 0,19 g d'iodure cuivreux, et on agite le mélange réactionnel sous un courant d'azote gazeux, à la température ambiante, pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on sépare par filtration la matière insoluble et on fait évaporer le filtrat sous pression réduite. On ajoute au résidu une faible quantité d'acétate d'éthyle, que l'on fait ensuite évaporer sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange par 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium. D'autre part, on acidifie la matière insoluble obtenue ci-dessus par HCl 1N et on l'extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium. On réunit cette couche d'acétate d'éthyle et la couche d'acétate d'éthyle obtenue ci-dessus et on fait évaporer le mélange sous pression réduite pour obtenir ,2 g de 1,4-bis(4-hydroxy-l1-butynyl) benzène sous la
forme d'un résidu jaune.
On dissout 10,2 g du résidu jaune obtenu ci-dessus dans 300 ml de méthanol et on y ajoute 3,0 g de palladium à 5 % sur carbone. On effectue la réduction à la
température ambiante sous la pression atmosphérique.
Lorsque 4,3 1 d'hydrogène ont été absorbés au bout de 2 heures, on a mis fin à la réaction, on a séparé le catalyseur par filtration et on a éliminé le solvant sous pression réduite. On a ajouté de l'eau au résidu, on a extrait le mélange avec 100 ml de chloroforme et on a lavé l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium. On a éliminé le solvant sous pression réduite pour obtenir 11,5 g de 1,4-bis(4-hydroxybutyl)benzène sous la forme de
cristaux jaune pâle.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,40 - 1,79 (10H, m), 2,61
(4H, t, J = 7 Hz), 3,52 - 3,71 (4H, m), 7,11 (4H,s).
Exemple de référence 2. 1,4-bis(4-bromobutyl)benzène.
A 11,5 g de 1,4-bis(4-hydroxybutyl)benzène on ajoute 7,05 g de tribromure de phosphore en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant 2 heures à 80C. On ajoute -de la glace au mélange réactionnel et, après dissolution et relargage, on extrait le mélange réactionnel avec 100 ml de chloroforme, on le lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium, puis on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir 15,2 g d'un résidu. On applique alors le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme pour obtenir une première fraction, à partir de laquelle on obtient 13,1 g de 1,4-bis(4-bromobutyl)benzène sous la forme de
cristaux jaune pâle.
RMN1H (CDC13, $ ppm): 1,65 - 1,99 (8H, m), 2,63
(4H, t, J = 8 Hz), 3,43 (4H, t, J = 7 Hz), 7,11 (4H, s).
l1
Exemple de référence 3. 1,4-bis(4-diméthylamino-
butvl)benzène A 20 ml d'éthanol, on ajoute 3,48 g de 1,4-bis(4-bromobutyl) benzène et 9 ml de diméthylamine à 50 %, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures. Après avoir éliminé le solvant sous pression réduite et ajouté du chloroforme, on fait alors évaporer le mélange sous pression réduite, on y ajoute de l'eau et on acidifie le mélange avec de l'acide
chlorhydrique 1N, puis on le lave avec du chloroforme.
Après avoir alcalinisé avec de l'hydroxyde de sodium à % et avoir relargué, on l'extrait par 100 ml de chloroforme, on le lave avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir 2,70 g du composé désiré
sous la forme d'un liquide jaune pâle.
RMN1H (CDCl3, 8 ppm): 1,36 - 1,80 (8H, m), 2,09 -
2,38 (12H + 4H, m), 2,61 (4H, t, J = 7 Hz), 7,10 (4H, s).
Exemple 1. Diiodure de 1,4-bis(4-diméthylammonio-
butyl)benzène
On dissout 3,1 g de 1,4-bis(4-diméthylaminobutyl)-
benzène et 7,2 g d'iodure de méthyle dans 50 ml de méthanol absolu, et on chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 2,5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on fait évaporer le mélange sous pression réduite. On ajoute aux cristaux obtenus du méthanol, on recueille les cristaux par filtration, on les lave à l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 3,47 g du composé désiré sous la forme de cristaux
jaune pâle.
Point de fusion: 245C; RMN1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,40 - 1,81 (8H, m), 2,59 (4H, t, J = 7 Hz), 3,07 (18 H, s), 3,21 - 3,39 (4H, m),
:3E 7,15 (4H, s).
2646-5532
12-
ExempDle de référence- 4. 1,4-bis(3-diméthylamino-
propyloxv)benzène
On dissout 3,1 g de 1,4-bis(4-diméthylaminobutyl)-
benzène et 7,2 g d'iodure de méthyle dans 50 ml de méthanol absolu et on chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 2,5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on fait évaporer le mélange sous pression réduite. On ajoute aux cristaux obtenus du méthanol, on recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 3,47 g du composé désiré sous la forme de cristaux
jaune pâle.
Point de fusion: 245C; RMN1H (DMSO-d6, 8 ppm).: 1,40 - 1,81 (8H, m), 2,59 (4H, t, J = 7 Hz), 3,07 (18 H, s), 3,21 - 3,39 (4H, m),
7,15 (4H, s).
ExemDle de référence 4. 1,4-bis(3-diméthylamino-
propyloxy)benzène Tout d'abord, on ajoute à une solution de 2,3 g- de sodium métallique dans 35 ml de méthanol absolu, une solution- de 2,2 g d'hydroquinone dans 15 ml d'éthanol absolu et une solution de 7,9 g de chlorhydrate du chlorure de 3-diméthylaminopropyl dans 10 ml de méthanol absolu et on chauffe le mélange sous reflux pendant 5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on fait évaporer le mélange sous pression réduite et, après avoir ajouté de l'eau au résidu obtenu, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %, on le relargue avec du chlorure de sodium et on l'extrait avec 100 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodim et on le sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir un liquide rougeâtre que l'on dissout dans de l'acide chlorhydrique iN, on lave la solution avec du chloroforme, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 1N et on l'extrait avec 100 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium, puis on fait évaporer le solvant sous pression réduite pour obtenir 0,60 g du composé désiré sous la forme d'un
liquide brun rougeâtre.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,93 (4H, m), 2,28 (12H, s)Z, 2,48 (4H, t, J = 8 Hz) , 3,98 (4H, t, J = 7 Hz), 6,82
(4H, s).
Exemple de référence 5. 1,4-bis(3-triméthylammonio-
propyloxy)benzène
Tout d'abord, on dissout 0,6 g de 1,4-bis(3-diméthyl-
aminopropyloxy)benzène et 4,2 g d'iodure de méthyle dans ml de méthanol absolu et on chauffe la solution au reflux pendant 2 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave avec du méthanol et on les sèche
sous vide pour obtenir 0,7 g d'un produit jaune pâle.
Point de fusion: 255C; RMN1H (DMSO-d6, S ppm): 2,03 - 2,25 (4H, m), 3,12 (18H, s), 3,41 - 3,59 (4H, m), 4,02 (4H, t, J = 6 Hz),
6,93 (4H, s).
Exemple de référence 6. 1,4-bis(4-diméthylamino-
butyryl)benzène Sous un courant d'azote, on ajoute à 70 ml de tétrahydrofuranfie absolu 1,58 g de magnésium métallique, après quoi on ajoute goutte à goutte 1,13 g de 1,2-dibrométhane. Au début de la réaction, on ajoute -30 goutte à goutte une solution de 7,0 g de chlorure de
3-(N,N-diméthylamino)propyle dans 30 ml de tétrahydro-
furanne absolu, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. D'autre part, sous un courant d'azote, on dissout ,74 g de dichlorure de téréphtaloyle dans 30 ml de
tétrahydrofuranne absolu, on refroidit la solution à -70'C.
avec de la glace sèche/méthanol et, après avoir ajouté goutte à goutte la solution de réactif de Grignard dans du tétrahydrofuranne préparé cidessus, sur une durée de 2 heures, on agite le mélange pendant une nuit. A ce mélange réactionnel, on ajoute du méthanol et de l'acide chlorhydrique 1N pour dissoudre les matières solides, on élimine le solvant organique sous pression réduite et on acidifie la- couche aqueuse résiduelle avec de l'acide chlorhydrique 6N, on la lave avec du chloroforme, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % et on l'extrait avec 100 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche - sur sulfate de magnésium, puis, après avoir éliminé le solvant sous pression réduite, on soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice avec du chloroforme/méthanol (9:1) comme éluant, pour obtenir 1,38 g du composé désiré sous la forme d'un liquide jaune
pâle, à partir d'une seconde fraction.
RMNN1H (CDC13, S ppm): 1,95 (4H, m), 2,-23 (12H, s), 2,38 (4H, t, J = 7 Hz), 3,08 (4H, t, J = 7 Hz), 8,05
(4H, s). -
Exemple 2. Diiodure de 1,4-bis(4-triméthylammonio-
butyrvl)benzène.
On dissout 0,28 g de 1,4-bis(4-diméthylaminobutyryl)-
benzène et 1,42 g d'iodure de méthyle dans 5 Ml de méthanol absolu, et on chauffe la solution au reflux pendant 2 heures.. Après refroidissement à la température ambiante, on recueille par filtration les cristaux obtenus, on les lave avec du méthanol et on les sèche sous vide pour obtenir 0,27 g du composé en titre sous la forme
de cristaux jaune pâle.
Point de fusion: 282'C (décomposé); RMN1H (DMSO-d6, S ppm): 2,07 (4H, m), 3,12 (18H, s),
3,13 - 3,43 (8H, m), 8,13 (4H, s).
Exemple de référence 7. 1,4-bis(4-diméthYlamino-l-
hydroxybutyl)benzène. Sous un courant d'azote, on ajoute à 5 ml de tétrahydrofuranne absolu 0, 73 g de magnésium métallique, après quoi on ajoute goutte à goutte 0,56 g de 1,2-dibrométhane et, au début de la réaction, on ajoute encore goutte à goutte une solution de 3,1 g de chlorure
de 3-(N,N-diméthylamino)propyle dans 5 ml de tétrahydro-
furanne absolu. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure, puis on le refroidit à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel une solution de 1,47 g de téréphtaraldéhyde dans du tétrahydrofuranne absolu. Après chauffage au reflux pendant 1 heure supplémentaire, on y ajoute du chloroforme. On élimine le solvant sous pression réduite, on acidifie le résidu par de l'acide chlorhydrique 6N, on agite à la température ambiante pendant 20 minutes et on filtre. On lave le filtrat avec du chloroforme, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %, on le relargue avec du chlorure de sodium et on l'extrait avec ml de chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 2,76 g d'un résidu. On applique le résidu avec du chloroforme/triéthylamine (10.1) sur une colonne de gel de silice et, à partir d'une fraction éluée par le méthanol,-on obtient 0,4 g du composé en titre sous
la forme de cristaux incolores.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,55 - 2,06 (8H, m), 2,28
(12H, s), 2,38 (4H, m), 4,69 (2H, m), 7,35 (4H, s).
Exemple 3. Diiodure de 1,4-bis(l-hvdroxy-4-triméthyl-
ammoniobutyl)benzène
Tout d'abord, on dissout 0,21 g de 1,4-bis(4-
diméthylamino-l-hydroxybutyl)benzène et 1,0 g d'iodure de méthyle dans 4 ml de méthanol absolu. On chauffe la solution au reflux pendant 2 heures, on la refroidit à la température ambiante et on la laisse reposer dans un congélateur pendant une nuit. On recueille par filtration les cristaux obtenus, on les lave avec de l'acétone et du méthanol et on les sèche sous vide pour obtenir 0,22 g du
composé en titre sous la forme de cristaux jaune pale.
Point de fusion: 243C (décomposé); RMN1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,47 - 1,90 (8H, m), 3,07 (18H, s), 3,25 - 3,43 (4H, m), 4,58 (2H, m), 5,29 (2H, d,
J = 4 Hz), 7,32 (4H, s).
Exemple de référence 8. 1,4-bis(1-acétoxy-4-diméthyl-
aminobutyl)benzène
On mélange 0,24 g de 1,4-bis(4-diméthylamino-1-
hydroxybutyl)benzène, 1,02 g d'anhydride acétique et 0,08 g de pyridine pour former une solution homogène que l'on agite ensuite à la température ambiante pendant 7 heures. Après avoir ajouté du chloroforme, on fait évaporer le mélange sous pression réduite et, après avoir ajouté du toluène, on le fait évaporer sous pression réduite, on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de
sodium à 10 % et on l'extrait avec 50 ml de chloroforme.
On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de - chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 0,27 g du composé en titre sous la forme d'un liquide
jaune pâle.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,30 - 1,99 (8H, m), 2,08 (6H, s), 2,18 (12H, s), 2, 20- 2,32 (4H, m), 5,74 (2H, t,
J =.7 Hz), 7,30 (4H, s).
Exemple 4. Diiodure de 1,4-bis(l-acétoxy-4-triméthyl-
ammoniobutyl)benzène
On dissout d'abord 0,24 g de 1,4-bis(l-acétoxy-4-
diméthylaminobutyl)benzène et 1,42 g d'iodure de méthyle dans 5 ml de méthanol absolu, on chauffe la solution au reflux pendant 2 heures et on la refroidit à la température ambiante. On recueillé les cristaux obtenus par filtration, on les lave avec du méthanol et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 0,21 g du composé
en titre sous la forme de cristaux jaunes.
Point de fusion: 254*C (décomposé); RMN1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,78 (8H, m), 2,10 (6H, s),
3,04 (18h, s), 3,33 (4H, m), 5,70 (2H, m), 7,39 (4H, s).
Exemple de référence 9. 1.4-bis(3-diméthylamino-
propyl)benzène -
A 1,60 g de 1,4-bis(3-bromopropyl)benzène, on ajoute 2,62 ml d'éthanol, puis 5,62 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50 % et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On dilue la solution incolore obtenue avec 50 ml de benzène, on la lave avec une solutionaqueuse de bicarbonate de sodium à %, deux fois avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 960 mg du composé en titre sous la
forme d'un liquide incolore.
RMN!H (CDC13, 8 ppm): 1,77 (4H, m), 2,22 (12H, s), 2,29 (4H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 (4H, t, J = 7,8 Hz), 7,10
(4H, s).
Exemple 5. Diiodure de 1,4-bis(3-triméthylammonio-
propyl)benzène
On dissout 248 mg de 1,4-bis(3-diméthylaminopropyl)-
benzene dans 2,5 ml de méthanol absolu, et on ajoute goutte à goutte au mélange 1,42 g d'iodure de méthyle. On conserve le mélange dans l'obscurité à la température ambiante pendant 135 minutes et on le chauffe au reflux pendant 1 heure supplémentaire pour obtenir une- solution jaune pâle. On laisse refroidir la solution, on recueille par filtration les cristaux obtenus, on les lave avec du méthanol et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 358 mg du composé en titre sous forme de cristaux 18-
jaune pâle. -
RMN1H (D20, S ppm): 2,0 2,3 (4H, m), 2,73 (4H, t, J = 7,3 Hz), 3,09 (18H, s), 3,2 - 3,4 (4H, m), 7,29 (4H, s); UV (max): 222 nm
Exemple de référence 10. 1,4-bis(3-diéthylamino-
propvl)benzène A 1,60 g de 1,4-bis(3-bromopropyl)benzène, on ajoute 3,66 ml d'éthanol, 1,83 ml d'eau et 1,83 g de diéthylamine, et on chauffe le mélange pendant 2 heures à 'C pour obtenir une solution brun pâle homogène. On la dilue ensuite avec 50 ml de benzène, on la lave successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, deux fois avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 1,23 g du composé en titre sous la
forme d'un liquide jaune pâle.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,00 (12H, t, J = 7,2 Hz),
1,7 - 1,9 (4H, m), 2,4 - 2,7 (16H, m), 7,10 (4H, s).
Exemple 6. Diiodure de 1.4-bis(3-triéthylammonio-
propyl)benzène
On dissout 304 mg de 1,4-bis(3-diéthylaminopropyl)-
benzène dans 2,5 ml d'éthanol absolu et, après avoir ajouté goutte à goutte 1,56 g d'iodure de méthyle, on chauffe le mélange sous reflux pendant 1,5 heure dans
l'obscurité. Après refroidissement, on élimine partielle-
ment l'éthanol sous pression réduite, on filtre les cristaux obtenus, on les lave rapidement avec de l'éthanol et on les sèche sous vide pour obtenir 461 mg du composé
en titre sous forme de cristaux incolores.
RMN1H (D20, S ppm): 1,18 (18H, t large, J = 7,1 Hz), 1,9 - 2,1 (4H, m), 2, 72 (4H, t, J = 7,2 Hz), 3,1 - 3,3
(16H, m), 7,30 (4H, s).
Exemple 7. Dibromure de 1,4-bisr3-(1-méthyl-1-
pipéridinio)propyl]benzène
On dissout d'abord 320 mg de 1,4-bis(3-bromopropyl)-
benzène dans 2,0 ml d'éthanol, on y ajoute goutte à goutte 365 pi de Nméthylpipéridine, on chauffe le mélange sous reflux pendant 5 heures, on le refroidit et on le concentre sous pression réduite. Après addition d'acétone, on laisse reposer le mélange. on filtre le produit qui cristallise, on le lave rapidement aNec de l'acétone et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 435 mg du
composé en titre sous forme de cristaux incolores.
RMN'H (DO20, S ppm): 1,5 - 1,7 (4H, m), 1,81 (8H, s large), 2,0 - 2,1 (4H, m), 2,72 (4H, t, J = 7,3 Hz),
2,99 (6H, s), 3,2) 3,4 (12H, m), 7,29 (4H, s).
Exemple 8. Dibromure de 1,4-bisr3-(1-pyridinio)-
propyli]benzène
On dissout d'abord 320 mg de 1,4-bis(3-bromopropyl)-
benzène dans 5,0 ml d'éthanol, on y ajoute 202 il de pyridine, on chauffe ensuite le mélange sous reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel 20 ml d'éther éthylique. On fait recristalliser les solides obtenus dans de l'éthanol/éther éthylique pour obtenir 215 mg du composé en titre sous
forme de cristaux incolores.
RMN1H (DMSO-d6, 8 ppm): 2,1 -2,4 (4H, m), 2,5 -
2,7 (4H, m), 4,68 (4H, t, J = 7,3 Hz), 7,13 (4H, s), 8,16 (4H, dd, J = 5, 4,. 7,8 Hz), 8,61 (2H, t, J = 7,8 Hz), 9,14
(4H, d, J = 5,4 Hz).
Exemple de référence 11. 1,4-bis(4,4-diéthoxv-
carbonylbutyl)benzène.
On dissout d'abord 483 mg de sodium métallique dans 21 ml d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte 6,72 g de malonate de diéthyle et on chauffe le mélange sous reflux pendant 5 minutes. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte à la solution un mélange de 3,2 g de
- - 2645532
1,4-bis(3-bromopropyl)benzène et du malonate de diéthyle sur une durée de 5 minutes et on chauffe le mélange sous reflux pendant 40 minutes pour obtenir une suspension blanche. Après refroidissement et addition de 21 ml d'eau glacée, on ajuste-le mélange à pH 7,0 avec de l'acide chlorhydrique 1N, et on élimine l'éthanol sous pression réduite pour obtenir une couche aqueuse que l'on extrait ensuite deux fois avec 100 ml de benzène à chaque fois. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer - le solvant,. puis pour éliminer le malonate de diéthyle n'ayant pas réagi éventuellement présent sous pression réduite à 140'C, et l'on obtient 4,74 g du composé en
titre sous la forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,25 (12H, t, J = 7,1 Hz), 1,5 - 1,7 (4H, m), 1,8 2,0 (4H, m), 2,60 (4H, t, J = 7,7 Hz), 3,33 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,18 (8H, q, J = 7,1 Hz),
7,07 (4H, s).
Exemple de référence 12. 1,4-bis(5-hydroxypentvl)-
benzène
A 3,35 g de 1,4-bis(4,4-diéthoxycarbonylbutyl)-
benzène on ajoute 20 ml d'acide acétique et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 19 heures, puis on le refroidit. On filtre le produit qui cristallise, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. A 1,70 g des cristaux incolores ainsi obtenus, on ajoute 12 ml d'éthanol et 0,61 ml d'acide sulfurique concentré, et on chauffe le mélange sous reflux 30. pendant 405 minutes. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on le verse dans de l'eau glacée, on ajuste le mélange à pH 7,0 avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer l'éthanol utilisé comme solvant, puis on l'extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 2,01 g d'un liquide jaune -pâle. RMN1H (CDCl3, 8 ppm) : 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,5 - 1,8 (8H, m), 2,31 (4H, t large), 2,59 (4H, t large),
4,12 (4H, q, J = 7,1 Hz), 7,08 (4H, s).
* Ensuite, on dissout 2,0 g du liquide jaune pâle ainsi obtenu dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte à goutte à la solution une suspension de 342 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 24 ml de tétrahydrofuranne absolu, à 50 à 60'C, en agitant. On chauffe le-mélange sous reflux pendant 1 heure, puis on le refroidit & la glace et, après avoir ajouté goutte à goutte successivement 0,5 ml d'eau, 0,5 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 1,5 ml d'eau, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On sépare par filtration la matière insoluble obtenue et on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir 1,47 g du composé en titre sous la forme d'une poudre cristalline
- incolore7.
RMN1H (CDC13, S -ppm): 1,3 - 1,7 (14H, m), 2,59 (4H,
t, J = 7,6 Hz), 3,63 (4H, t, J = 6,5 Hz), 7,08 (4H, s).
Exemple de référence 13. 1,4-bis(5-bromopentyl)-
benzène A 1,45 g de 1,4-bis(5-hydroxypentyl)benzène, on ajoute 451 p1 de tribromure de phosphore en refroidissant
à la glace, et on agite le mélange à 80C pendant 1 heure.
Après refroidissement et addition d'eau glacée, on extrait le mélange avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant
du benzène/hexane (5:1) comme éluant pour obtenir 1,70 g--
du composé en titre sous la forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDCL3, 8 ppm): 1,4 - 1,8 (8H, m), 1,8 - 2,0 (4H, m), 2,59 (4H, t large), 3,40 (4H, t, J = 6,8 Hz),
7,09 (4H, s).
Exemple de référence 14. 1,4-bis(5-diméthylamino-
pentyl)benzène
A une solution de 376 mg de 1,4-bis(5-bromopentyl)-
benzène dissous dans 0,5 ml d'éthanol, on ajoute 523 pl d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50 % et on agite
le mélange à la température ambiante pendant une nuit.
Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange réactionnel 10 ml de benzène et 5 ml d'une solution
aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, et on le sépare.
On lave successivement la couche organique avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite. On laisse reposer le résidu pendant
une nuit pour obtenir 248 mg de cristaux incolores.
RM/1H (CDC13, s ppm): 1,3 - 1,7 (12H, m), 2,22 (12H, s), 2,2 - 2,3 (4H, m) , 2,58 (4H, t, J = 7,7 Hz),
7,08 (4H, s).
Exemple 9. Diiodure de 1,4-bis(5-triméthylammonio-
pentyl)benzène
A une solution de 237 mg de 1,4-bis(5-diméthylamino-
pentyl)benzène dans 2 ml de méthanol absolu, on ajoute 486 D1 d'iodure de méthyle; puis on agite le mélange à la
température ambiante pendant 5 heures et on le concentre.
On ajoute au concentré de l'acétone pour former des cristaux. On les filtre, on les lave avec de l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 422 mg du
composé en titre sous la forme de cristaux incolores.
RMN1H (D20, S ppm): 1,3 - 1,5 (4H, m), 1,5 - 1,9 (8H, m), 2,63 (4H, t large), 3,08 (18H, s), 3,2 - 3,3
(4H, m), 7,23 (4H, s).
Exemple de référence 15. 1,4-bis(5-diéthylamino-
pentvl)benzène A 376 mg de 1,4-bis(5-bromopentyl)benzène, on ajoute 1,0 ml d'éthanol et 0,5 ml d'eau, puis 516 p1 de diéthylamine et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. On ajoute au mélange réactionnel 15 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, et on le sépare. On lave la couche organique avec de l'eau et une solutrion aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 312 mg du
composé en titre sous la forme d'un liquide jaune pâle.
RMN'H (CDC13, S ppm): 1,02 (12H, t, J = 7,2 Hz),
1,1 - 1,8 (12H, mn), 2,3 - 2,7 (16H, m), 7,08 (4H, s).
Exemple 10. Diiodure de 1,4-bis(5-triéthylammonio-
pentvl)benzène
A une solution de 312 mg de 1,4-bis(5-diéthylamino-
pentyl)benzène dans 2 ml d'éthanol absolu, on ajoute 696 pi d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures et, après refroidissement, on le fait évaporer pour éliminer l'éthanol. On dilue le résidu huileux jaune pâle avec 1 ml d'acétone et on l'agite avec 0,5 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le produit qui cristallise, on le lave successivement avec de l'acétone et de l'hexane et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 450 mg. du composé en titre sous la forme de
cristaux jaunes.
RMN1H (D20, 8 ppm): 1,23 (18H, t large), 1,3 - 1,5 (4H, m), 1,5 - 1,8 (8H, m), 2,63 (4H, t large), 3,0 - 3,2
(4H, m), 3,24 (12 H, q, J = 7,1 Hz), 7,23 (4H, s).
Exemple 11. Dibromure de 1,4-bisr4-(1-methvl-1-
pipéridinio)pentylibenzène
A une solution de 376 mg de 1,4-bis(5-bromopentyl)-
benzène dans 2 ml d'éthanol absolu, on ajoute 365 pi de N-méthylpyridine et on chauffe le mélange sous reflux pendant 5 heures. Apres concentration sous pression réduite et addition d'acétone, on laisse le mélange reposer pendant une nuit. On filtre le produit et on le fait recristalliser dans de l'éthanol (0,5 ml) - acétone (2 ml) pour obtenir 455 mg du composé en titre sous la
forme de cristaux incolores.
RMN1H (D20, 8 ppm): 1,3 - 1,5 (4H, m), 1,5 - 2,0
(20H, mn), 2,63 (4H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (6H, s), 3,2 -
3,4 (12H, m), 7,23 (4H, s).
Exemple de référence 16. 1,4-bis(2-chloréthoxy-
méthyl)benzène A 5,0 g de dichlorure de p-xylylène, on ajoute 25 ml de 2chloréthanol et on chauffe le mélange sous reflux pendant 24 heures. Après la réaction, on élimine le 2-chloréthanol sous pression réduite à 100 C. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice, on l'élue avec de l'hexane/chloroforme (1:1) comme éluant, et on purifie encore la fraction intéressante par distillation pour obtenir 2,44 g du composé en titre sous la forme- d'un
liquide incolore.
RMN'H (CDC13, S ppm): 3,6 - 3,8 (SH, m), 4,59
(4H, s), 7,34 (4H, s).
Exemple de référence 17. 1,4-bis(2-diméthylamino-
éthoxvméthyl)benzène A 240 mg de 1,4-bis (2-chloréthoxyméthyl)benzène, on ajoute 477 pi d'une solution aqueuse de diméthylamine à % et 0,5 ml d'éthanol, et on chauffe le mélange en tube scellé à 100 C pendant 3,5 heures. On ajoute au mélange réactionnel 20 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave avec une solution aqueuse saturée de-chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 205 mg du composé en titre sous la
2.645532
forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDC13, S ppm): 2,26 (12H, s), 2,53 (4H, t, J = 5,8 Hz), 3,54 (4H, t, J = 5,8 Hz), 4,53 (4H, s), 7,32
(4H, s).
Exemple 12. Diiodure de 1,4-bis(2-triméthylammonio- éthoxyméthvl)benzène
A une solution de 200 mg de 1,4-bis(2-diméthylamino-
éthoxyméthyl)benzène dans 2 ml de méthanol'absolu, on ajoute 598 p1 d'iodure de méthyle, en agitant, à la température ambiante et, après formation d'une matière insoluble, on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on filtre la matière insoluble, on la lave avec du méthanol et on la sèche sous pression réduite pour obtenir 335 mg du composé en titre
sous la forme de cristaux jaune pâle.
_MN1H (D2O, S ppm); 3,18 (18H, s), 3,62 (4H,
t large), 3,1 - 4,1 (4H, m), 4,65 (4H, s), 7,47 (4H, s).
Exemple de référence 18. 1,4-bisr4,4-bis(hydroxyv--
méthvl)butvllbenzène On ajoute d'abord 525 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium à 30 ml de tétrahydrofuranne absolu, puis on y ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solution
de 2,39 g de 1,4-bis(4,4-diéthoxycarbonylbutyl)benzène.
dans du tétrahydrofuranne absolu, en agitant, à la température ambiante, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure. Après addition de 4 ml d'acétate d'éthyle en refroidissant à la glace, on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes. On ajoute encore successivement au mélange réactionnel 0,5 ml d'eau, 0,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 % et 1,5 ml d'eau, et on agite le mélange pendant 1 heure. Après avoir éliminé la matière insoluble par filtration, on fait évaporer le filtrat sous pression réduite. On applique le résidu huileux ainsi obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élu e avec du chloroforme/éthanol (5:1) pour obtenir 350 mg du composé en titre sous forme de
cristaux incolores.
Masse EI m/z: 310 (+);
RMNtH (DMSO-d6, S ppm): 1,2 - 1,4 (4H, s), 1,4 -
1,7 (6H, m), 2,50 t4H, t large), 3,3 - 3,4 (8H, m), 4,26
(4H, t, J = 5,1 Hz), 7,07 (4H, s).
Exemple de référence 19. 1,4-bisr4,4-bis(bromo-
méthyl)butyllbenzène
A 337 mg de 1,4-bis[4,4-bis(hydroxyméthyl)butyl]-
benzène on ajoute 168 pi de tribromure de phsophore et, après avoir agité le mélange à 80'C pendant 75 minutes, on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau glacée. On lave la couche organique séparée' avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu huileux sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du benzène/hexane (1:9) pour obtenir 151 mg du composé en
titre sous la forme d'un liquide incolore.
Masse EI m/z: 558 (M+); RMN1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,4 - 1,8 (8H, s), 1,9 2,1 (2H, m), 2,06 (4H, t, J = 7,5 Hz), 3,47 (4H, dd, J = 6,1, 10,3 Hz), 3, 59 (4H, dd, J = 4,2, 10,3 Hz), 7,09
(4H, s).
Exemple de référence 20. 1,4-bisr4,4-bis(diméthyl-
aminométhyl)butvlfbenzène A 150 mg de 1,4-bis[4,4-bis(bromoéthyl)butyl] benzène dans un ballon, on ajoute 283 il dediméthylamine à 50 % et 0,5 ml d'éthanôl, et on coiffe le ballon d'un ballon de caoutchouc. On agite le mélange présent dans le ballon à 'C pendant 1 heure, et on ajoute au mélange réactionnel ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. On lave la couche organique séparée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 72 mg du
composé en titre sous la forme d'un liquide jaune pâle.
Masse EI m/z: 418 (M+); RMN1H (CDCl3, S ppm): 1,3 - 1,5 (4H, m), 1,5 - 1, 8 (6H, m), 2,1 - 2,3 (8H, m), 2,19 (18H, s), 2,57 (4H,
t large), 7,09 (4H, s).
Exemple 13. 1,4-bis[r4,4-bis(triméthylammoniométhyl)-
butyl]benzène
A une solution de 73 mg de 1,4-bis[4,4-bis(diméthyl)-
aminoéthyi)butyl]benzène dans 1 ml de méthanol, on ajoute 318 jil1 d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure, puis on le refroidit. On filtre le produit qui cristallise, on le lave avec du méthanol et de l'acétone et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 107 mg du composé en titre sous forme de cristaux jaunes. RMN'H (D2O, 8 ppm); 1,76 (8H, s large), 2,5 - 2,8
(6H, m), 3,19 (36H, s), 3,3 - 3,6 (8H, m), 7,26 (4H, s).
Exemple de référence 21. 4-phénvlbutylate d'éthyle A -une solution de 16, 4 g d'acide 4-phénylbutylique dans 200 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'acide sulfurique concentré à la température ambiante, en agitant, et on chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel sur ml d'eau glacée, on l'ajuste à pH 7,5 avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer l'éthanol. On extrait la solution résiduelle avec 300 ml d'acétate d'éthyle, et on lave successivement l'extrait trois fois avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 18,5 g du
composé en titre sous la forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,25 (3H, t, J = 7,1-Hz), 1,9 -2,1 (2H, m), 2,32 (2H, t, - = 7,6 Hz), 2,65 (2H, t,
J = 7,5 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,1 - 7,4 (5H, m).
Exemple de référence 22. 4-phénylbutanol A une suspension de 266 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,92 g de 4phénylbutylate d'éthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu à une température de 50 à 60'C, sur une durée de 10 minutes, puis on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à la glace, on ajoute successivement, en agitant, 0,27 ml d'eau, 0,27 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 15 % et 0,81 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure, on le filtre pour éliminer la matière insoluble et on le fait évaporer pour obtenir 1,49 g du
composé en titre sous la forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDC13, $ ppm): 1,30 (1H, s large), 1,5 -
1,8 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,65 (2H, t,
J = 6,1 Hz), 7,1 - 7,4 (5H, m).
A 1,50 g de 4-phénylbutanol on ajoute 385 Pil de tribromure de phosphore en refroidissant à la glace, on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 minutes, puis à 80'C pendant 1 heure. On ajoute au mélange réactionnel 20 ml d'eau glacée et 30 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement la couche organique séparée avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5' % et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/benzène (6:1) pour obtenir 1,94 g de (4-bromobutyl-benzène sous la
forme d'un liquide. incolore.
A 426 mg du (4-bromobutyl)bromobenzène liquide incolore, on ajoute 1,05 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50 % et 1 ml d'éthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 520 minutes. On ajoute au mélange réactionnel 30 ml d'acétate d'éthyle et ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. On lave la couche organique séparée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour obtenir un résidu. On ajoute au résidu 20 ml - de benzène, puis on le lave avec de l'eau et une solution 1o aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésiumm et on le fait évaporer sous pression réduite, pour obtenir 287 mg du composé en titre sous la
forme d'un liquide incolore.
RMN'H (CDCl3, 8 ppm): 1,2 - 1,7 (4H, m), 2,20 (6H, s), 2,26 (2H, t, J = 7, 3 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,4
Hz), 7,1 - 7,3 (5H, m).
Exemple de référence 24. Iodure de N,N.N-triméthyl-
4-phénvlbutvlammonium
A une solution de 287 mg de N,N-diméthyl-4-phényl-
butylamine dans 3 ml de méthanol absolu; on ajoute 505 p1 d'iodure de méthyle à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 6,5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et, après addition d'acétate d'éthyle, on le laisse reposer pour la formation de cristaux. On filtre les cristaux, on les lave avec de l'acétate d'éthyle et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 439 mg du
composé en titre sous la forme de cristaux incolores.
RMN1H (D20, 8 ppm): 1,6 - 1,9 (4H, m), 2,71 (2H, t large), 3,05 (9H, s), 3,30 (2H, t large), 7,2 - 7,5
(5H, s large).
Exemple de référence 25. 4-phénvlbutylaldéhyde On commence par dissoudre 3,84 g de 4-phénylbutylate d'éthyle dans 40 ml de n-hexane absolu et, après refroidissement avec de la glace sèche/acétone, on ajoute goutte à goutte 28 ml d'hydrure de diisobutylaluminium 1 M au mélange à -60C, en agitant, sur une durée de 15 minutes, et on agite le mélange à la même température pendant 70 minutes. En outre, on ajoute goutte à goutte, successivement, à la même température, 3 ml d'éthanol/3 ml de n-hexane, 3, 6 ml d'éthanol et 3,3 ml d'eau/6,6 ml d'éthanol au mélange réactionnel qu'on laisse ensuite se réchauffer à la température ambiante en retirant le bain de refroidissement. On ajuste le mélange réactionnel à pH 3,0 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et 6 N pour dissoudre les plus grandes parties de la matière insoluble. On ajoute au mélange réactionnel 100 ml de n-hexane et on sépare les couches. On lave la couche de n-hexane avec de l'eau et une- solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour obtenir une huile incolore. On applique l'huile sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (20:1) pour obtenir 2,11 g du composé en titre
sous la forme d'un liquide incolore.
RMNOH (CDC13, S ppm): 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,45 (2H,
d, t, J = 1,5, 7,4 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,A -
7,4 (5H, m), 9,75 (1H, t, J = 1,5 Hz).
ExemDle de référence 26. 8-phényl-4-octénoate d'éthyle On disout tout d'abord 207 mg de sodium métallique dans 4 ml d'éthanol absolu et on fait évaporer l'éthanol pour obtenir une poudre d'éthylate de sodium à laquelle on ajoute alors en une seule fois une solution de 4,75 g de bromure d'éthoxycarbonylpropyltriphénylphosphonium dans ml de diméthylformamide absolu, en agitant. On agite le mélange pendant 1,5 heure et, après avoir ajouté goutte à goutte une solution de 1,04 g de 4- phénylbutylaldéhyde dans 5 ml de diméthylformamide absolu à 5 C sur une durée de 5 minutes, on l'agit une nuit à la température avoir ajouté successivement, goutte à goutte, 122 pl d'eau, 122 j1il d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à. 15 % et 365 p1 d'eau, on l'agite pendant 100 minutes, on le filtre pour éliminer la matière insoluble et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 825 mg de
8-phényloctanol brut sous la forme d'une huile incolore.
Exemple de référence 28. (8-bromooctyl)'benzène A 825 mg du 8phényloctanol brut obtenu dans l'exemple de référence 27, on ajoute 154 p1 de tribromure de phosphore en refroidissant à la glace et on chaufe le mémange à 80'C pendant 1 heure, en agitant. On ajoute au mélange 30 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau glacée. On lave la couche organique séparée avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu huileux obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane pour obtenir 681 mg du composé en titre sous la forme d'un
liquide incolore.
RMN1H (CDCl3, 8 ppm): 1,34 (8H, s large), 1,5 - 1,7 (2H, m), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,41
(2H, t, J = 6,8 Hz), 7,1 - 7,4 (5H, m).
Exemple de référence 29. NN-diméth1yl-8-phényloctyl-
amine A 538 mg de (8-bromooctyl-benzène, on ajoute 1 ml d'éthanol et 1,05 ml d'une solution aqueuse de diéthylamine à 5 % et on agite le mélange à la température ambiante pendant 7,5 heures. On ajoute au mélange 30 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'une solution aqueuse-de bicarbonate de sodium à 5 % et on sépare les couches obtenues. On lave la couche organique avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de ambiante. On ajoute au mélange réactionnel 100 ml de n-hexane et 30 ml d'eau, on sépare les couches obtenues et on extrait la solution aqueuse avec 20 ml de n-hexane. On réunit les couches de n-hexane, on les lave avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les fait évaporer sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du n-hexane/acétate d'éthyle (50:1) pour obtenir 831 mg du composé en titre sous la forme d'un
liquide incolore.
RMN'H (CDC13, S ppm): 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,6 - 1,8 (2H, m), 2,0 2,2 (2H, m), 2,33 (4H, s large), 2,62 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,3 - 5,5
(2H, m), 7,1 - 7,4 (5H, m).
Exemple de référence 27. 8-phényloctanol.
On dissout tout d'abord 831 mg de 8-phényl-4-
octénoate d'éthyle dans 17 ml d'éthanol absolu et, après avoir ajouté 83mg de palladium à 5 % sur carbone, on agite le mélange sous un courant d'hydrogène gazeux, à la température ambiante, pendant 80 minutes. Après séparation du catalyseur par filtration, on fait évaporer le filtrat pour obtenir 795-mg de 8-phényl-octanoate d'éthyle sous la
forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,32 (6H, s large), 1,5 1,7 (4H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,60 '(2H, t, J = -7,7 Hz), 4,12 (2H, t, J =
7,1 Hz), 7,1 - 7,4 (5H, m).
On dissout ensuite 795 mg du liquide ainsi obtenu dans 5 mi de tétrahydrofuranne absolu et, après avoir ajouté goutte à goutte une suspension de 122 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 5 ml de tétrahydrofuranne absolu, en agitant, à la température ambiante, on agite le mélange à la même température pendant 160 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à la glace et, après gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (9:1) pour éliminer les impuretés apparues au point de départ de la chromatographie sur couche mince. De cette manière, on obtient 378 mg du composé en titre sous la forme d'un liquide incolore. RMN1H (CDC13, S ppm): 1,31 (8H, s large), 1,3 - 1,5 (2H, m), 1,5 - 1,7 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,23 (2H, t, J =
7,3 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,1 - 7,4 (SH, m).
Exemple 14. Iodure de N.N.N-triméthyl-8-phényloctyl-
ammonium
A une solution de 193 mg de N,N-diméthyk-8-phényl-
octylamine dans 1,5 ml de méthanol absolu, on ajoute goutte à goutte 258 pl d'iodure de méthyle et on agite le
mélange à la température ambiante pendant 6,5 heures.
Après avoir ajouté 3 ml d'acétate d'éthyle, on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 30 minutes. On filtre les cristaux obtenus, on les lave à l'acétate d'éthyle et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 238 mg du composé en titre sous forme de cristaux
incolores.
RMN1H (DMSO-d6, S ppm): 1,30 (8H, s large), 1,5 -
1,8 (4H, m), 2,75 (2H, t large), 3,03 (9H, s), 3,2 - 3,4
(2H, m), 7,1 - 7,4 (5H, m).
Exemple 15. P-tosylate de N,N,N-triméthyl-8-phényl-
octylammonium
A une solution de 184 mg de N,N-diméthyl-8-phényl-
octylamine dans.1,58 ml de méthanol absolu, on ajoute à la température ambiante 36 mg de tosylate de méthyle, on agite le mélange pendant 4 heures et on le concentre. On filtre les cristaux obtenus, on les lave avec de l'acétate d'éthyle et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 315 mg du composé en titre sous forme de cristaux incolores. RMN1H (D2O, 8 ppm): 0,9 - 1,3 (8H,, m), 1,3 - 1,6 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,52 (2H, t large), 3,04 (11H, s
large), 7,0 - 7,1 (7H, m), 7,74-(2H, d, J = 8,1 Hz).
Exemple de référence 30. 1.3-bisr4-(2-tétrahydro-
pyranyloxv)butyllbenzène A -17,5 ml de n-hexane absolu, on ajoute goutte à goutte 530 mg de m-xylène et 1,40 g de t-butylate de potassium, après quoi on ajoute 8,4 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans n- hexane sur une durée de 5 minutes, en agitant, à la température ambiante, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure pour obtenir une suspension orangée. On refroidit ce mélange réactionnel avec de la glace sèche/acétone et, après avoir ajouté en une seule fois une solution de 3, 35 g de 2-(3-bromo-propyloxy)tétrahydropyrane dans du n-hexane absolu, en agitant, on l'agite encore pendant 5 minutes, on le chauffe à la température ambiante et on l'agite à la même température pendant une nuit. A la suspension jaune pâle ainsi obtenue, on ajoute 20 ml d'eau glacée et 50 ml
de n-hexane. On lave la couche organique séparée avec de-
l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la-fait
évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant.
On applique le résidu huileux obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (20:1) pour obtenir 913 mg du composé en titre
sous la forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDCl3, S ppm): 1,4 - 1,9 (20H, m), 2,61 (4H, t large), 3,3 - 3,6 (4H, m), 3,7 - 4,0 (4H, m), 4,57 (2H,
t large), 6,9 - 7,2 (4H, m).
Exemple de référence 31. 1,3-bis(4-hydroxybutvl)-
benzène
A une solution de 822 mg de 1,3-bis[4-(2-tétrahydro-
pyranyloxy)butyl]benzène dans 3 ml d'éthanol, on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique 6 N et, après avoir agité à la température ambiante pendant 7 heures, on ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau glacée. On lave la couche organique séparée avec une, solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, de l'eau et du chlorure de sodium saturé, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait -évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On applique le résidu huileux obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 264 mg du
composé en titre sous la forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,47 (2H, s large), 1,5 - 1,8 (8H, m), 2,62 (4H, t, J = 7,2 Hz), 3,65 (4H, t, J =
6,4 Hz), 6,9 - 7,2 (4H, m).
Exemple de référence 32. 1.3-bis(4-bromobutyl)benzène A 264 mg de 1,3bis(4-hydroxybutyl)benzène, on ajoute 92 p1 de tribromure de phosphore en refroidissant à la glace, on agite le mélange à 80C pendant 1 heure et, après avoir ajouté de l'eau glacée, on l'extrait avec ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu huileux sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/benzène (10:1) pour obtenir 288 mg du composé en
titre sous la forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,7 - 2,0 (8H, m), 2,62 (4H, t, J = 7,3 Hz), 3,42 (4H, t, J = 6,5 Hz), 6,9 - 7,2
(4H, m).
Exemple de référence 33. 1,3-bis(4-diméthylamino-
butyl)benzène A 288 mg de 1,3-bis(4-bromobutyl)benzène, on ajoute 0,7 ml d'éthanol et 695 il d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50 % -et on agite le mélange & la température ambiante pendant une nuit. On ajoute au mélange réactionnel 30 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. On 36- lave la couche organique séparée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 187 mg du composé en titre sous la forme d'un liquide jaune pale. RMN1H (CDC13, S8 ppm): 1,4 - 1,-7 (8H, m), 2,21 (12H, s), 2,27 (4H, t large), 2,59 (4H, t, J = 7,5 Hz),
6,9 - 7,2) (4H, m).
Exemple 16. Diiodure de 1,3-bis(4-triméthvlammonio-
butyl)benzène
On dissout d'abord 187 mg de 1,3-bis(4-diméthyl-
aminobutyl)benzène dans 2 ml de méthanol absolu et, après avoir ajouté 422 jil d'iodure de méthyle, on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures et on le concentre. Après avoir ajouté 1 ml d'acétone, on filtre les cristaux obtenus, on les lave avec de l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 348 mg du
composé en titre sous forme de cristaux incolores.
R/MNH (D2O, S ppm): 1,6 - 1,9 (8H, m), 2,70 (4H, t large), 3,08 (18H, s), 3,33 (4H, t large), 7,1 - 7,4 (4H, m),
Exemple de référence 34. 1,2-bis(4-hvdroxybutyl)-
benzène A 17,5 ml de n-hexane absolu, on ajoute 530 mg d'o-xylène et 1,40 g de tert-butylate de potassium, *après quoi on ajoute goutte à goutte 8, 4 ml de n-butyllithlium 1,6 M dans du.n-hexane sur une durée de 5 minutes, en agitant, à la température ambiante, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure pour obtenir une supension de couleur vermillon. On refroidit la suspension avec de la glace sèche/acétone et, après avoir ajouté en
une seule fois une solution de 4,46 g de 2-(3-bromopropyl-
oxy)tétrahydropyrane dans 2,5 ml de n-hexane absolu, en agitant, on l'agite pendant 5 minutes supplémentaires, on la chauffe à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. A la suspension jaune ainsi obtenue, on ajoute ml d'eau glacée et 50 ml de n-hexane. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu huileux sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate
d'éthyle (20:1) pour obtenir 747 mg de 1,2-bis[4-(2-tétra-
hydropyranyloxy)butyl]benzène brut *sous la forme d'un
liquide incolore.
A une solution de 747 mg du produit brut dans 3 ml d'éthanol, on ajoute en agitant 1,5 ml d'acide chlorhydrique 6 N et on agite le mélange pendant 7 heures supplémentaires. On ajoute au mélange 30 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau glacée. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, de l'eau, et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 174 mg du
composé en titre sous la forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,5 - 1,8 (10H, m), 2,65 (4H,
t large), 3,68 (4H, t large), 7,13 (4H, s large).
Exemple de référence 35. 1,2-bis(4-bromobutyl)-
benzène A 174 mg de 1,2-bis(4-hydroxybutyl)benzène, on ajoute 60 pl de tribromure de phosphore en refroidissant à la glace, on agite le mélange à 80'C pendant 1 heure, puis on le refroidit et, après avoir ajouté 10 ml d'eau glacée, on l'extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/benzène (10:1), pour obtenir 189 mg du composé en titre sous la forme d'un liquide incolore. RMN1H (CDC13, 8 ppm) : 1,6 - 2,0 (8H, m), 2,64 (4H,
t large), 3,45 (4H, t, J = 6,6 Hz), 7,14 (4H, s).
Exemple de référence 36. 1,2-bis(4-diméthylamino-
butyl)benzène A 189 mg de 1,2-bis(4-bromobutyl)benzène, on ajoute 1,1 ml d'éthanol et 565 pi d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50 % et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute au mélange réactionnel 30 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 125 mg du composé en titre
sous la forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,5 - 1,7 (8H, m), 2,22 (12H, s), 2,28 (4H, t large) , 2,62 (4H, t large), 7,12
(4H, s large).
Exemple 17. Diiodure de 1.2-bis(4-triméthylammonio-
butyl)-benzène
- On dissout tout d'abord 125 mg de 1,2-bis(4-
diméthylaminobutyl)benzène dans 1,5 ml de méthanol absolu et, après avoir ajouté 280 p1 d'iodure de méthyle, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures et on le concentre sous pression réduite. Après avoir ajouté 0,75 ml d'acétone, on laisse reposer le mélange. On filtre les cristaux obtenus, on les lave avec de l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 217 mg du composé en titre sous la forme de
cristaux incolores.
RMN'H (D20, s ppm): 1,5 - 2,0 (8H, m), 2,76 (4H, t large), 3,10 (18H, s), 3,3 - 3,4 (4H, m), 7,2 - 7,4
(4H, m).
Exemple de référence 37. 1.4-bis(4-diéthylamino-
butyl)benzène
On dissout tout d'abord 1,05 g de 1,4-bis(4-bromo-
butyl)benzène et 1,1 g de diéthylamine dans de l'éthanol absolu et on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure, puis on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. Après avoir ajouté du chloroforme, on fait évaporer le mélange sous pression réduite. Après addition d'acétate d'éthyle, on extrait le mélange avec 15 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On alcalinise l'extrait aqueux avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % et on l'extrait avec un total de 70 ml de chloroforme. On lave l'extrait organique avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 0,70 g du composé en titre
sous la forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,01 (12H, t, J = 7 Hz),
1,35 - 1,69 (8H, m), 2,30 - 2,65 (16H, m), 7,09 (4H, s).-
Exemple 18. Diiodure de 1,4-bis(triéthvlammionio-
butvyl)benzène
On dissout d'abord 0,56 g de 1,4-bis(diéthylamino-
butyl)benzène et 2,1 g d'iodure de éthyle dans 7 ml d'éthanol absolu et on chauffe le mélange sous reflux pendant 4 heures. Après avoir éliminé le solvant sous pression réduite et ajouté de l'acétone et une faible quantité d'éthanol, on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On filtre les cristaux obtenus, on les lave avec de l'acétone, et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 0,335 g du composé en
titre sous la forme de cristaux jaune p&le.
Point de fusion: 221 C
RMN1H (D20, S ppm): 1,01 - 1,42 (8H, m), 1,50 -
1,85 (8H, m), 2,56 - 2,79 (4H, m), 2,96 - 3,45 (16H, m),--
7,27 (4H, s).
Exemple 19. Dibromure de 1,4-bisr4-(1-méthyl-1-
pipéridinio)butyllbenzène
On dissout tout d'abord 0,35 g de 1,4-bis(4-bromo-
butyl)benzène et 0,5 g de N-méthylpipéridine dans 5 ml d'éthanol absolu, on chauffe la solution sous reflux pendant 9 heures et on la fait évaporer sous pression
réduite. On ajoute au résidu de l'acétone et une faible-
quantité d'éthanol, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On filtre les cristaux obtenus, on les lave avec de l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 0,47 g du composé
en titre sous la forme de cristaux incolores.
Point de fusion: 244 C MRN1H (D20, S ppm): 1,53 - 1,95 (20H, m), 2,09 (4H, t, J = 5 Hz), 2,98 (6H, s), 3,14 - 3,40 (12H, m),
7,26 (4H, s).
Exemple de référence 38. 1,4-bis(5-carboxvpentvl)-
benzène-
On dissout tout d'abord 483 mg de sodium métallique dans 21 ml d'éthanol absolu et, après avoir ajouté goutte à goutte 6,72 g de malonate de diéthyle en refroidissant à la glace, on chauffe le mélange sous reflux pendant 5 minutes. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte à -la température ambiante un mélange de 3,48 g de 1,4-bis(4-bromobutyl)benzène et de 1,12 g de malonate de diéthyle, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 50 minutes. Après refroidissement, on ajoute 21 ml d'eau glacée à la suspension blanche obtenue. On ajuste le mélange à pH 7,0 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer l'éthanol. On extrait deux fois la couche aqueuse avec 50 ml de benzène, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant, puis le malonate de diéthyle restant i 140*C. A l'huile incolore ainsi obtenue, on ajoute 30 ml d'acide acétique et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe le mélange sous reflux pendant 20 heures, puis on le refroidit; on filtre les cristaux obtenus, on les lave avec de l'eau et on les sèche pour obtenir 2,11 g du composé en titre sous la
forme de cristaux incolores.
RMN1H (DMS0-d6, S ppm): 1,1 - 1,4 (4H, m), 1,4 -
1,6 (8H, m), 2,19 (4H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (4H; t large),
*7,07 (4H, s), 11,99 (2H, s large).
Exemple de référence 39. 1,4-bis(6-hvdroxyhexyl)-
benzène A 2,10 g de 1,4-bis(5-carboxypentyl)benzène, on ajoute 13 ml d'éthanol et 0,69 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe le mélange sous reflux pendant 400 minutes. On verse le mélange réactionnel dans 60 ml d'eau glacée et on l'ajuste à pH 7,0 avec du NaOH à 10 %, on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer l'éthanol et on l'extrait avec un total de 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous
pression réduite pour obtenir 2,60 g d'une huile incolore.
On ajoute goutte à goutte une solution de 2-,50 g de cette huile dans 20 ml de tétrahydrofuranne absolu en agitant à une suspension de 367 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 21 ml de tétrahydrofuranne absolu qui a été chauffé à 60 C et on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure. Apres refroidissement, on ajoute successivement au mélange réactionnel 0,37 ml d'eau, 0,37 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 1,1 ml d'eau en refroidissant à la glace, et on agite le tout à la température ambiante pendant 1 heure. On filtre le mélange pour éliminer les matières insolubles et on les fait évaporer sous pression réduite. On applique le-résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (50:1) pour obtenir 1,36 g du composé
en titre sous forme de cristaux incolores.
RMN1H (CDC13, S 'ppm): 1,2 - 1,7 (18H, m), 2,58
(4H, t large), 3,63 (4H, t large), 7,08 (4H, s).
Exemple de référence 40. 1,4-bis(6-diméthylamino-
hexvl)benzène A 1,30 g de 1,4-bis('6-hydroxyhexyl)benzène, on ajoute 360 1il de tribromure de phosphore en refroidissant à la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 minutes et à 80 C pendant 70 minutes et, après avoir refroidi et ajouté de l'eau glacée, on l'extrait deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite.-On applique le résidu obtenu sur une colonne de
gel de silice et on l'élue avec du benzène/hexane (3:1)-
pour obtenir 1,63 g de 1,4-bis(6-bromohexyl)benzène sous
la forme d'un liquide incolore.
RMN'H (CDC13, 1S ppm): 1,22 - 1,95 (16H, m), 2,59 (4H, t, J = 7,0 Hz), 3, 40 (4H, t, J = 7,0 Hz), 7,10
(4H, s).
On ajoute ensuite 0,40 g du liquide incolore ainsi obtenu et 0,9 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50 % à un mélange de 2 ml d'éthanol et de 0,5 ml de chloroforme. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On ajoute au résidu du chloroforme que l'on fait ensuite évaporer sous pression réduite et, après avoir ajouté de l'acétate d'éthyle, on extrait le mélange avec 15 ml d'acide chlorhydrique i N. On alcalinise l'extrait aqueux avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % et on l'extrait avec un total de 80 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 0,33 g du composé en titre sous la
forme d'une liquide jaune pâle.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,24 - 1,69 (16H, m), 2,11 -
2,30 (12H + 4H, m), 2,58 (4H, t, J = 7,0 Hz), 7,1 (4H, s).
ExemDle 20. Diiodure de 1,4-bis(6-triméthylammonio-
hexyl)benzène
On dissout d'abord 0,35 g de 1,4-bis(6-diméthyl-
aminohexyl)benzène et 1,42 g d'iodure de méthyle dans 5 ml de méthanol absolu, on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures, on le refroidit à la température ambiante et on le refroidit encore avec un mélange glace/chlorure de sodium. On filtre les cristaux obtenus, on les lave avec du méthanol et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 0,353 g du composé en titre sous
forme de-cristaux jaune pâle.
PMJN1H (D20, 8 ppm): 1,20 - 1,82 (16H, m), 2,59 <4H, t, J = 7,0 Hz), 3,08 (18H, s), 3,16 - 3,36 (4H, m), 7,20
(4H, s).
Exemple de référence 41. 1.4-bis(6-diéthylamino-
hexyl benzène
On dissout tout d'abord 0,42 g de 1,4-bis(6-bromo-
hexyl)benzène et 0,44 g de diéthylamine dans 5 ml d'éthanol absolu et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. Apres avoir éliminé le solvant sous pression réduite et ajouté du chloroforme, on fait évaporer le mélange sous pression réduite. On acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique 1 N, on le lave avec du chloroforme, on l'alcalinise avecde l'hydroxyde de sodium à 10 %, on le soumet à un relargage et on l'extrait avec un total de 80 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 0,37 g du composé en titre sous la forme d'un liquide
jaune pâle.
RMNIH (CDCl3, S ppm): 1,05 (12H, t, J = 7,0 Hz),
1,15 - 1,71 (16H, m), 2,31- 2,63 (16H, m), 7,08 (4H, s).
Exemple 21. Diiodure de 1,4-bis(6-triéthylammonio-
hexyl)benzène
On dissout tout d'abord 300 mg de 1,4-bis(6-diéthyl-
aminohexyllbenzène dans 3 ml d'éthanol absolu et, après avoir ajouté 616 pil d'iodure d'éhtyle, on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, on le chauffe sous reflux pendant 1,5 heures puis on le refroidit. On fait évaporer le mélange sous pression réduite et, après avoir ajouté 3 ml d'acétone, on le fait évaporer sous pression réduite. On dissout le résidu dans 1,5 ml d'acétone et on laisse reposer la solution au congélateur pendant 2 jours. On recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave avec de l'acétate d'éthyle et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 490 mg du composé en titre sous forme de cristaux incolores. Point de fusion: 153-155C; RMN1H (DzO, s ppm) : 1,23 (18H, t large), 1,35 (8H,
s large), 1,58 (8H, s large), 2,58 (4H, t large), 3,0 -
3,2 (4H, m), 3,23 (12H, q large), 7,18 (4H, s).
Exemple 22. Diiodure de 1,4-bis[6-(1-méthyl-1-
pipéridinio)liexyllbenzène
On dissout tout d'abord 0,28 g de 1,4-bis(6-bromo-
hexyl)benzène et 0,5 g de N-méthylpipéridine dans 4 ml d'éthanol absolu, on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. Après avoir ajouté de l'acétone puis de l'éthanol, on laisse reposer le tout dans un congélateur pendant 3 jours. On recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave avec de l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 0,125 g du composé en titre sous forme de cristaux incolores. Point de fusion: 205C; RMN1H (DzO, S ppm): 1,27 - 1,95 (28H, m) , 2,61 (4H, t, J = 7,0 Hz), 2,99 (6H, s), 3,17 - 3,36 (12H, m), 7,25
(4H, s).
Exemple de référence 42. 1.4-bis(4-bromobutvyl)-2-
nitrobenzène A 1 ml d'acide nitrique à 60 %, on ajoute 1 ml d'acide sulfurique à 97 % en refroidissant à la glace et on agite le mélange pendant 10 minutes. Après avoir ajouté 0,42 g de 1,4-bis(4-bromobutyl) benzène, on agite le tout à la température ambiante pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel sur de la glace et on l'extrait avec un total de 60 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/hexane (1:1). A partir de la première fraction, on obtient 0,43 g du composé en titre sous la
forme d'un liquide jaune pâle.
RMN1H (CDC13, Sppm): 1,60 - 2,02 (8H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,34 - 3,50 (4H, m), 7,28 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,0, 2,0
Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Exemple de référence 43. 1,4-bis(4-diméthylamino-
butyl)-2-nitrobenzène
A 2 ml d'éthanol, on ajoute 0,42 g de 1,4-bis(4-
bromobutyl)-2-nitrobenzène et 0,9 ml d'une solution aqueuse de diméthyl amine à 50 %, on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures et on le fait
évaporer sous pression réduite. Après avoir ajouté du-
chloroforme, on fait évaporer le mélange sous pression réduite, on y ajoute de l'acétate d'éthyle et on extrait le tout avec 15 ml d'acide chlorhydrique i N. On alcalinise l'extrait aqueux avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % et on l'extrait avec un total de 60 ml de chloroforme. On lave l'extrait organique avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 0,28 g du composé en titre
sous la forme d'un liquide jaune pâle.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,42 - 1,76 (8H, m), 2,13 -
2,36 (12H + 4H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7, 25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J =
8,0, 1,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 23. Diiodure de 1,4-bis(4)triméthylammonio-
butvl)-2-nitrobenzène
On dissout tout d'abord 0,5 g de 1,4-bis(4-diméthyl-
aminobutyl)-2-nitrobenzène et 2,0 g d'iodure de méthyle dans 10 ml de méthanol absolu et on chauffe la solution sous reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave - avec de l'éthanol, on les sèche sous pression réduite puis on les dissout dans 1 ml d'eau. On lyophilise la solution aqueuse pour obtenir 0,164 g du composé en titre sous la
- forme d'un solide amorphe jaune pâle hygroscopique.
RMN1H (D20, s ppm): 1,58 - 1,98 (8H, m), 2,63 -
2,99 (4H, m), 3,10 (9H, s), 3,12 (9H, s), 3,25- 3,43 (4H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,0 Hz),
7,88 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple de référence 44. 2-amino-1,4-bis(4-diméthyvl-
aminobutyl)benzène
A une solution de 3,5 g de 1,4-bis(4-diméthylamino-
butyl)-2-nitrobenzène dans 120 ml de méthanol, on ajoute 9 ml d'acide chlorhydrique 6 N et 1,5 g de palladium à 5 %/ carbone. On effectue la réduction catalytique sous la
pression atmosphérique et à la température ambiante.
Lorsqu'environ 710 ml d'hydrogène ont été absorbés au bout d'une heure, on met fin à la réaction, on filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur et on le fait évaporer sous pression réduite. Après addition de chloroforme, on fait évaporer à nouveau le mélange sous pression réduite. On alcalinise le résidu avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %, on le soumet à un relargage et on l'extrait deux fois avec 50 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir 2,7 g du composé en titre sous la forme d'un
liquide brun pâle.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,40 - 1,71 (8H, m), 2,18-
2,60 (12H + 8H, m), 3,60 (2H, s large), 6,47 - 6,58 (2H,
m), 6,93 (1H, d, J = 7,0 Hz).
Exemple de référence 45. 2-acétylamino-1,4-bis(4-
diméthylaminobutyl)benzène A 1 ml d'anhydride acétique, on ajoute 0,58 g de 2-amino-l,4-bis(4-diméthylaminobutyl)benzène, et on agite la solution à 50'C pendant 2,5 heures. Après avoir ajouté 8 ml de carbonate de sodium à 5 %, on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 10%, on le soumet à unrelargage et on l'extrait avec un total de 70 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec une sol-ution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur carbonate de potassium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 0,56 g du -composé en titre sous la forme de
cristaux brun pâle.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,38 - 1,75 (8H, m), 2,10 -
2,39 (19H, m), 2,42 - 2,68 (4H, m), 6,81 - 7,12 (2H, m), 48'
7,65 (1H, s).
Exemple 24. Diiodure de 2-acétylamino-1,4-bis(4-
triméthylammoniobutyllbenzène
On dissout tout d'abord 0,55 g de 2-acétylamino-l,4-
bis(4-triméthylaminobutyl)benzène et 2,0 g d'iodure de méthyle dans 5 ml de méthanol absolu, on chauffe la solution sous reflux pendant 2,5 heures et on la fait évaporer sous pression réduite. Après avoir ajouté du méthanol puis de l'acétone, on conserve le mélange dans un réfrigérateur pendant deux semaines. On recueille par filtration les cristaux obtenus, on les lave à l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 0,13 g
du composé en titre sous forme de cristaux jaune pâle.
F: 223 C
RMN'H (D20, S ppm): 1,42 - 1,96 (8H, m), 2,24 (3H, s), 2,48 - 2,84 (4H, m) , 3,10 (18H, s), 3,22 - 3,48 (4H, m), 7,19 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,38 (1H, d, J= 7,0 Hz)
Exemple de référence 46. 1.4-bisr4-(p-toluène-
sulfonyloxy)-l-butvnyllbenzène
A une solution de 1,71 g de 1,4-bis(4-hydroxy-1-
butynyl)benzène dans 10 ml de pyridine, on ajoute 3,05 g de chlorure de ptoluènesulfonyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. Après avoir ajouté 10 ml de tétrahydrofuranne, on agite le mélange à
la température ambiante pendant une heure et on le filtre.
On fait évaporer le filtrat sous pression réduite et, après avoir ajouté de l'eau, on l'extrait deux fois avec ml de chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/hexane (1:1), pour obtenir 1,80 g du composé en titre sous forme de cristaux
jaune pâle.
RMN1H (CDC13, S ppm): 2,44 (6H, s), 2,80 (4H, t, J= 7,0 Hz), 4,19 (4H, t, J = 7,0 Hz), 7,17 - 7,45 (8H, m),
7,82 (4H, d, J = 8,0 Hz).
Exemple de référence 47. 1.4-bis(4-diméthylamino-l-
butynyllbenzène A un mélange de 20 ml d'éthanol et de 30 ml de
chloroforme, on ajoute 1,8 g de 1,4-bis[4-(p-toluène-
sulfonyloxy)-l-butynyl]benzène et 9 ml de diméthylamine à %, on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures et on le fait évaporer sous pression réduite. Après avoir ajouté du chloroforme, on fait évaporer le mélange sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'eau, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique iN, on le lave avec du chloroforme, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % pour le relargage et on l'extrait avec un total de 70 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 0,43 g du-composé en titre sous la forme d'un
liquide jaune pale.
RMN1H (CDC13, S ppm): 2,32 (12H, s), 2,51 - 2,55
(8H, m), 7,31 (4H, s).
Exemple 25. Diiodure de 1,4-bis(4-triméthylammonio-
1-butynyl)benzène On dissout tout d'abord 0,4 g de 1,4-bis(diméthyiaminol-butynyl)-benzène et 2,13 g d'iodure de méthyledans 7 ml de méthanol absolu et on chauffe la solution sous reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange à la température ambiante et on le conserve dans un congélateur pendant un mois. On recueille par filtration les cristaux obtenus, on les lave avec de l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 0,38 g du composé en titre sous forme de
cristaux jaune pale.
F: 240 C
RMN1H (D20, 8 ppm): 3,08 (4H, t, J = 7,0 Hz),),
3,23 (18H, s), 3,66 (4H, t, J = 7,0 Hz), 7,47 (4H, s).
Exemple de référence 48. 1,4-bis(4-diméthylamino-
butyl)benzène A une solution de 2,01 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 24 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, une solution de 7,04 g de chlorure d'aluminium dans 36 ml d'éther éthylique à la température ambiante pendant 10 minutes et après avoir agité pendant minutes, on ajoute goutte à goutte sur une durée de 30 minutes une solution de 5,09 g de 1,4-bis(3-cyanopropyl)benzène dans 48 ml de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange pendant 5 heures. On ajoute successivement au mélange réactionnel 2,0 ml d'eau, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à % et une solution de 6,34 g d'hydroxyde de sodium dans 6 ml d'eau. On agite le mélange pendant 30 minutes, on le filtre pour éliminer les impuretés et on le lave avec du tétrahydrofuranne. On concentre le filtrat lavé sous pression réduite, on le co-distille deux fois avec du tétrahydrofuranne et deux fois avec du chloroforme et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 5,36 g de 1, 4-bis(4-aminobutyl)benzène sous la forme d'un liquide
jaune.
Ce produit correspond par ses données de RMN au composé décrit 'dans J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,3125
('81).
A 4,84 g du 1,4-bis(4-aminobutyl)benzène obtenu ci-dessus, on. ajoute 8,4 ml d'acide formique et 7,9 ml d'une solution aqueuse de formaldehyde à 37 %, et l'on chauffe le mélange sous reflux pendant 8 heures puis on le refroidit. Après avoir ajouté 5,0 ml d'acide chlorhydrique concentré, on fait évaporer le mélange à 100 C sous pression réduite pour éliminer l'acide formique en excès et l'eau. On alcalinise le résidu à pH 12 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 %, on le relargue avec du chlorure de sodium et on l'extrait trois fois avec 100 ml de chloroforme. On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on le fait évaporer sous pression réduite et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 6,34 g du composé en titre
sous la forme d'un liquide de couleur orangée.
RMN1H (CDC13, g0 ppm): 1,55 (8H, m), 2,22 (12H, s), 2,29 (4H, t large), 2, 59 (4H, t, J = 7,5 Hz), 7,09 (4H, s)
Exemple de référence 49. 1,4-bis(6-diéthylamino-
hexyl)-2-nitrobenzène En refroidissant à la glace, on ajoute à 2 ml d'acide nitrique à 60 % 2 ml d'acide sulfurique à 97 % et, après avoir agité pendant 10 minutes, on ajoute 2,3 g de 1,4-bis(6-bromohexyl)benzène. Après avoir agité en refroidissant a la glace pendant 5 heures, on ajoute 20 g de glace puis de l'eau, et l'on extrait le mélange avec 100 ml et 50 ml de chloroforme. On réunit les extraits, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 2, 0 g d'un résidu. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/hexane (3:7). A partir de la première fraction, on obtient 1,80 g de 1,4-bis(6-bromohèxyl)-2-nitrobenzène sous la forme d'un
liquide jaune pâle.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,20 - 1,97 (16H, m), 2,69 (2H, t, J = 7 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (4H, t, J=7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,2
Hz), 7,70 (1H, d, J = 2 Hz).
A une solution de 0,9 g du liquide jaune pâle ainsi obtenu dans un mélange de 10 ml d'éthanol et de 3 ml de chloroforme, on ajoute 0,73 g de diéthylamine et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. On fait évaporer le mélange réactionnel sous pression réduite et, après avoir ajouté de l'acétate d'éthyle, on l'extrait avec 20 ml et 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On alcalinise les extraits réunis avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % et on les extrait deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 0,60 g du composé en
titre sous la forme d'un liquide jaune pâle.
RMN'H (CDC13, $ ppm): 1,03 (12H, t, J = 7 Hz), 1,15 - 1,72 (16H, m), 2,25 - 2,71 (14H, m), 2,84 (2H, t, J = 7Hz), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,2 Hz),
7,68 (1H, d, J = 2 Hz).
Exemple 26. Diiodure de 1,4-bis(6-triéthylammonio-
hexvl)-2-nitrobenzène.
On dissout tout d'abord 600 mg de 1,4-bis(6-diéthyl-
amino-hexyl)-2-nitrobenzène dans 7 ml d'éthanol absolu et, après avoir ajouté 2,18 g d'iodure d'éthyle à la température ambiante, en agitant, on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures puis on le refroidit. On fait évaporer le mélange réactionnel sous pression réduite, on le dilue avec 3 ml d'acétone et, après avoir ajouté 1 ml d'acétate d'éthyle, on le laisse reposer dans un congélateur pendant une nuit. On recueille par filtration les cristaux obtenus, on les lave avec de l'acétone/acétate d'éthyle (1:1), et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 555 mg du composé en titre
sous la forme de cristaux jaune pâle.
F: 115 C - 117 C (décomposé) RMN1H (D20, S ppm): 1,27 (18H, t large), 1, 39 (8H, s large), 1,64 (SH, s large), 2,68 (2H, t large), 2,82 (2H, t large), 3,15 (4H, t large), 3,28 (12H, q large), 7,40 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,50 (1H, d large), 7,75 (1H, s large).
ExemDle de référence 50. 1,4-bis(6-éthoxycarbony1)-
3-héxènyl)benzène
On dissout tout d'abord 2,78 g de 1,4-bis(2-éthoxy-
carbonyléthyl)benzène dans 40 ml de toluène absolu, on refroidit la solution à -65'C avec de la glace sèche/acétone et on ajoute goutte à goutte une solution d'hydrure de diisobutylammonium 1 M dans 24 ml de toluène, en agitant, sur une durée de 25 minutes, et l'on continue à agiter le mélange à -70C pendant 2 heures. On ajoute ensuite goutte à goutte 2,5 ml d'éthanol/2,5 ml de toluène, 3 ml d'éthanol et 2,75 ml d'eau/5,5 ml d'éthanol, dans cet ordre et, après avoir- retiré le bain réfrigérant, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante en agitant. Apres avoir ajouté 10 ml d'eau, on ajuste le mélange à un pH non supérieur à 3 avec de l'acide chlorhydrique 6 N. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite. On aplique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (6:1) pour obtenir 988mg de 1,4-bis(2-formyléthyl)benzène sous forme de cristaux incolores. RMN1H (CDC13, S ppm): 2,7 - 2,8 (4H, m), 2,8- 3,0
(4H, m), 7,12 (4H, s), 9,82 (2H, t J = 1,4 Hz).
On dissout de l'éthylate de sodium préparé à partir de 292 mg de sodium dans 22 ml de diméthylformamide absolu, on ajoute à la solution en une seule fois 6,76 g de bromure d'éthoxycarbonylpropyle triphénylphosphonium sous un courant d'azote, à la température ambiante, et on agite le mélange pendant 2 heures. On ajoute goutte à goutte à ce mélange une solution de 966 mg des cristaux incolores -obtenus ci-dessus dans 7,3 ml de
diméthylformamide absolu à 5 C sur une durée de 5 minutes.
54- Puis on agite le mélange pendant 30 minutes en refroidissant à la glace, puis à la température ambiante pendant une nuit, on le verse sur 100 ml d''eau/50 ml d'acétate d'éthyle et on le filtre pour éliminer la matière insoluble. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait par 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave deux fois les extraits réunis avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre, et on les fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme pour obtenir 707 mg du composé en titre sous la forme d'un
liquide incolore.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,25 (6H, t J = 7,1 Hz), 2,2 - 2,4 (12H, m), 2,63 (4H, t large), 4,12 (4H, q, J = 7,1
Hz), 5,3 - 5,5 (4H, m), 7,10 (4H, s).
Exemple de référence 51. 1,4-bis(7-bromoheptyl)-
benzène
On dissout tout d'abord 707 mg de 1,4-bis(6-éthoxy-
carbonyl-3-héxènyl)benzène dans 14 ml d'éthanol et, après avoir ajouté 70 ml de palladium à 5%/carbone, on agite le mélange sous un courant d'hydrogène, à la température ambiante pendant 2 heures, on le filtre pour éliminer le catalyseur et on le concentre sous pression réduite pour obtenir 601 mg de 1,4-bis(6-éthoxycarbonylhexyl)benzène
sous la forme d'un liquide incolore.
RMN1H (CDC13, S- ppm): 1,25 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,34 (8H, s large), 1,61 (8H, s large), 2,28 (4H, t, J = 7,5 Hz), 2,56 (4H, t, J = 7,6 Hz), 4,12 (4H, q, J = 7,1
Hz), 7,07 (4H, s).
On ajoute goutte à goutte une solution de 601 mg du liquide incolore ainsi obtenu dans du tétrahydrofuranne absolu à une suspension de 82 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 4,5 ml de têtrahydrofuranne absolu, en agitant, à 50-60 C, sur une durée de 25 minutes, et on
chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures.
Au cours de la réaction, on ajoute 82 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium en deux portions pour achever la réaction. Après avoir ajouté 250 pi d'eau, 250 pi d'hydroxyde de sodium à 15 % et 750 pi d'eau, en refroidissant à la glace, on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on le' filtre pour éliminer la matière insoluble. On fait évaporer le filtrat sous pression réduite et, après avoir ajouté 119 pi de tribromure de phosphore à la température ambiante, on agite le mélange pendant une heure à 80'C. Apres refroidissement et addition d'eau glacée, on extrait le mélange avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement l'extrait avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, de l'eau, et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/benzène (10:1) pour obtenir 332 mg du composé en
titre sous forme de cristaux incolores.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,35 (12H, s large), 1,60
(4H, s large), 1,7 - 1,9 (4H, m), 2,57 (4H, t large), 3,39.
(4H, t, J = 6,8 Hz), 7,08 (4H, s).
Exemple de référence 52. 1,4-bis-(7-diéthylamino-
heptyl)benzène
A une solution de 150 mg de 1,4-bis(7-bromoheptyl)-
benzène dans 0,35 ml d'éthanol et 0,18 ml d'eau, on ajoute 181 p1 de diéthylamine et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. Après avoir ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, de l'eau et une solution aqueuse- saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 97 mg du
composé en titre sous la forme d'un liquide brun pâle.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,01 (12H, t, J = 7,1 Hz), 1,32 (12H, s large), 1, 41 (4H, s large), 1,59 (4H, s large), 2,39 (4H, t large), 2,51 (8H, q, J = 7,1 Hz), 2,57 (4H, t large), 7,07 (4H, s).
Exemple 27. Diiodure de 1.4-bis(7-triéthylammonio-
heptyl)benzène
A une solution de 97 mg de 1,4-bis(7-diéthylamino-
heptyl)benzène dans 1 ml d'éthanol absolu, on ajoute 187 p1 d'iodure d'éthyle, on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures et on le fait évaporer sous pression réduite. Après avoir ajouté de l'acétone, on concentre le mélange et on le laisse reposer dans un congélateur pendant une semaine pour obtenir 152 mg du composé en
titre sous la forme de cristaux brun pâle.
RMN1H (D20, 8 ppm)-: 1,29 (18H, t large), 1,30 (12H, s large), 1,55 (8H, s large), 2,53 (4H, t large), 3,07 (4H, s large), 3,25 (12H, q large), 7, 13 (4H, s large).
ExemDle de référence 53. 1,4-bis(3-hydroxypropyl-
thio)benzène On dissout tout d'abord 1,03 g de p-dichlorobenzène dans 35 ml d'hexaméthylphosphoramide absolu, et après avoir ajouté 2,06 g d'isopropylmercaptide de sodium, on agite le mélange à 80C pendant 4 heures. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 100'C et, après avoir ajouté 419 mg de-sodium métallique en dix portions sur une durée de 15 minutes, on l'agite pendant 3 heures pour obtenir une suspension rouge foncé. Après refroidissement à la glace -et addition goutte à goutte de 3, 06 de 3-bromopropanol dans 2 ml d'hexaméthylphosphoramide absolu sur une durée de 3 -minutes, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. On verse la suspension jaune obtenue dans 300 ml d'eau glacée et on l'extrait successivement avec 100 ml, 50 ml et 50 ml d'éther éthylique. On réunit les extraits, on les lave à l'eau avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on les fait évaporer sous pression réduite. On applique l'huile orangée obtenue sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (2:1) pour obtenir 1,04 g du composé en titre sous la forme de cristaux incolores Masse EI m/z: 258 (MW); RMN1H (CDC.13, S ppm): 1,60 (2H, s large), 1,8 - 2,0 (4H, m), 3,02 (4H, t, J = 7,1 Hz), 3,75 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,27 (4H, s)
ExemDle de référence 54. 1,4-bis(3-diméthylamino-
propylthio)benzène A 640 mg de 1,4-bis(3-hydroxypropylthio)benzène, on ajoute 191 il de tribromure de phosphore en refroidissant à la glace et on agite le mélange à 80 C pendant 2 heures, puis avoir ajouté de l'eau glacée, on l'extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait deux fois avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 3%, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (50:1) pour obtenir 719 mg de 1,4-bis(3-bromopropylthio)
benzène sous la forme d'un liquide incolore.
Masse EI m/z: 382 (M): RMN1H (CDC13, Sppm): 2,0 - 2,2 (4H, m), 3,05 (4H, t
J = 7,0 Hz), 3,52 (4H, t, J = 6,3 Hz), 7,28 (4H, s).
A une solution de 191 mg du liquide obtenu dans 2601tl d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 260 g1 d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50 % à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange pendant 7 heures. Apres avoir ajouté 10 ml d'une solution aqueuse de
bicarbonate de sodium à 5 %, on extrait le mélange-
réactionnel par 50 ml de benzène. On lave l'extrait avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre puis on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 125 mg du composé en titre sous la forme d'un
liquide incolore.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,7 - 1,9 (4H, m), 2,20 (12H, s), 2,37 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,92 (4H, t, J = 7,2 Hz),
7,25 (4H, s).
Exemple 28. Diiodure de 1,4-bis(3-triméthvlammonio-
Dropylthio)-benzène
A une solution de 124 mg de 1,4-bis(diméthyl-
aminopropylthio)benzène dans 1 ml de méthanol absolu, on ajoute goutte à goutte 248 pi d'iodure de méthyle à la température ambiante, en agitant, on agite pendant 2 heures et on chauffe le mélange sous reflux pendant 30 minutes puis on le refroidit. On recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave avec du méthanol et de l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 190 mg du composé en titre sous forme de cristaux incolores. F: 247-C - 248 C (décomposé);
RMN1H (D20, S ppm): 2,0 - 2,2 (4H, m large), 3,0 -
3,1 (4H, m), 3,08 (18H, s), 3,4 - 3,5 (4H, m), 7,45 (4H, s).
Exemple de référence 55. 1,4-bis(3-diméthylamino-
propylsulfinyvl)benzène
On dissout tout d'abord 191 mg de 1,4-bis(3-bromo-
propylthio)benzène dans 2,5 ml de chlorure de méthylène absolu, et après avoir ajouté 190 mg d'acide m-chloroperbenzoique en agitant et en refroidissant à la glace, on agite le mélange pendant 2 heures en refroidissant à la glace. Après avoir ajouté 10 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, on extrait le mélange réactionnel par 50 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu à une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir 207 mg de 1,4-bis(3-bromopropylsulfinyl)benzène sous forme de
cristaux incolores.
Masse EI m/z: 414 (M+); RMN1H (CDC13, 8 ppm): 2,1 - 2,3 (2H, m), 2,3 - 2, 5 (2H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 7,81 (4H, s) A une suspension de 207 mg des cristaux incolores ainsi obtenue dans 0,5 ml d'éthanol, on ajoute 0,5 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50 % à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange pendant 3 heures pour obtenir une solution incolore. Après avoir ajouté 10 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, on extrait le mélange réactionnel avec 30ml, 20 ml et 20 ml de chloroforme. On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et les fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 88 mg du composé en titre sous forme de cristaux
incolores. -
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,7 - 2,1 (4H, m), 2,18 (12H,
s), 2,3 - 2,5 (4H, m), 2,7 -3,1 (4H, m), 7,78 (4H, s).
Exemple 29. Diiodure de 1,4-bis(3-triméthylammonio-
propylsulfinyl)benzène
A une solution de 88 mg de 1,4-bis(3-diméthylamino-
propylsulfinyl)benzène dans l ml de méthanol absolu, on ajoute goutte à goutte 159 pil d'iodure de méthyle à la température ambiante en agitant. On agite le mélange pendant 3 heures, on le chauffe sous reflux pendant 30 minutes puis on le refroidit et on le concentre sous - pression réduite. Après addition de 0,5 ml d'acétone, on laisse reposer le mélange pendant une heure, on le lave avec de l'acétone et de l'hexane et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 120 mg du composé en titre sous forme de cristaux incolores. F: 172'C - 174'C (décomposé) RMN1H (D20, 8 ppm): 2,0 2,5 (4H, m), 3,1 - 3,3
(4H, m), 3,14 (18H, s) 3,4 -3,6 (4H, m), 7,96 (4H, s).
Exemple de référence 56. 1,4-bis(3-diméthylamino-
ropylsulfonyl)benzène
On dissout tout d'abord 150 mg de 1,4-bis(3-bromo-
propylthio)benzène dans 5 ml de chlorure de méthylène sec et, après avoir ajouté 339 mg d'acide m-chloroperbenzoique en agitant et en refroidissant à la glace, on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 40 minutes. Après avoir ajouté 50 ml de chloroforme, on lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 174 mg de 1,4-bis(3-bromopropylsulfonyl)
benzène sous forme de cristaux incolores.
RMN1H (CDC13, S ppm): 2,2- 2,4 (4H, m), 3,34 (4H, t
large), 3,50 (4H, t, J = 6,2 Hz), 8,16 (4H, s).
Ensuite, on met en suspension 174 mg des cristaux ainsi obtenus dans 0,5 ml d'éthanol et, après avoir ajouté 0,5 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50 %, on agite le mélange pendant une nuit. Après avoir ajouté 1 ml de tétrahydrofuranne, on agite encore la solution limpide pendant 7 heures. Apres avoir ajouté de l'eau, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 20 ml et 10 ml de benzène. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 119 mg du composé en titre
sous forme de cristaux incolores.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,8 - 2,0 (4H, m), 2,15 (12H, s), 2,33 (4H, t, J = 6,6 Hz), 3,22 (4H, t large), 8,13 (4H, s).
Exemple 30. Diiodure de 1,4-bis(3-triméthylammonio-
propylsulfonyl)benzène
A une solution de 119 mg de 14-bis(3-diméthylamino-
propylsulfonyl)benzène dans 1 ml de méthanol absolu, on ajoute goutte à goutte 197 1il d'iodure de méthyle à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange pendant 1,5 heures, on le chauffe sous reflux pendant 30 minutes et on le refroidit. Après avoir ajouté 1 ml
d'acétone, on agite le mélange réactionnel pendant 30 -
minutes. On recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave avec de l'acétone, et on les fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 193 mg du composé en
titre sous forme de cristaux jaune pale.
F: 102 C - 105'C (décomposé) RMN1H (D20, S ppm): 2,2 - 2,4 (4H, m), 3,15 (18H,
s), 3,4 - 3,7 (8H, m), 8,29 (4H, s).
Exemple de référence 57. 2,6-bis(bromométhyl)-% naphtalène A 5,84 g de 2, 6-naphtalènedicarbonate dipotassique, on ajoute 14,6 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange sous reflux pendant 5 heures, puis on le refroidit. On fait évaporer le mélange sous pression réduite pour éliminer le chlorure de thionyle et, après avoir ajouté 45 ml d'éthanol, on chauffe le mélange sous reflux pendant 90 minutes. Après refroidissement, on recueille les cristaux obtenus par filtration et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 4,91 g de 2,6- naphtalènedicarboxylate de diéthyle sous forme de
cristaux incolores.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,46 (6H, t, J = 7,1 Hz), 4,46 (4H, q, J = 7,1 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,13
(2H, dd, J= 1,7, 8,6 Hz), 8,63 (2H, d, J = 1,7 Hz).
A une solution de 1,67 g des cristaux décrits ci-dessus dans 25 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute par petites portions 327 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium sur une durée de 10 minutes, à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 40 minutes. On ajoute successivement au mélange réactionnel 0,33 ml d'eau, 0,33ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 1 ml d'eau, en refroidissant à la glace, et on agite le mélange à la température. ambiante pendant 50 minutes, on le filtre pour éliminer la matière insoluble et on le concentre sous pression réduite. On dissout les cristaux bruts obtenus dans 8 ml de tétrahydrofuranne chaud et, après avoir ajouté 16 ml d'acétate d'éthyle, on laisse le mélange reposer pendant une nuit. On recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave avec de l'acétate d'éthyle et on les sèche sous pression réduite. On met en suspension les cristaux obtenus dans 20 ml de tétfahydrofuranne absolu et, après avoir ajouté goutte à goutte 498 pi de tribromure de phosphore à la température ambiante, en agitant, on chauffe le mélange sous reflux pendant 9 heures, on le filtre en chauffant pour éliminer la matière insoluble et on le concentre sous pression réduite. Après avoir ajouté 5 ml d'acétate d'éthyle, on laisse le mélange reposer pendant 30 minutes. On recueille par filtration les cristaux obtenus, on les lave avec de l'acétate d'éthyle et on les sèche sous pression réduite - pour obtenir 1,21 g du composé en titre sous forme de
cristaux incolores.
RMN1H (CDC13, Sppm): 4,66 (4H, s), 7,52 (2H, dd, J = 1,5, 8,6 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (2H, d, J = 1,5 Hz)
Exemple de référence 58. 1,6-bis(2-carboxvéthyl-
naphtalène On dissout tout d'abord 228 mg de sodium métallique dans 10 ml d'éthanol absolu, et après avoir ajouté 3,02 g de malonate de diéthyle onchauffe le mélange sous reflux pendant 5 minutes et on le refroidit. Après avoir ajouté 504 mg de malonate de diéthyle puis 1,41 g de 2,6bis(bromométhyl)naphtalène en une seule fois, on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. Après refroidissement et addition de 20 ml d'eau glacée, on ajuste le mélange réactionnel à pH 6,0 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on l'extrait deux fois avec 100 ml de benzène. On réunit les extraits, on les lave à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les fait évaporer sous pression réduite. A l'huile jaune pâle obtenue on ajoute 15 ml d'acide acétique et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe le mélange sous reflux pendant 23 heures, on le refroidit et on le concentre. Après avoir ajouté 5 ml d'eau, on recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air, puis sous pression réduite pour obtenir 1,136 g du composé en titre sous forme de cristaux incolores. RMN'H (DMSO-d6, 8 ppm) : 2,61 (4H, t, J = 7,4 Hz), 2,97 (4H, t, J = 7,4 Hz), 7,37 (2H, dd, J = 1, 5, 8,4 Hz), 7,66 (2H, s large), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 12,13 (2H, s
large). -
Exemple de référence 59. 2,6-bis(3-hydroxvypropyl)-
naphtalène On met tout d'abord en suspension 1,10 g de 2,6-bis(2carboxyéthyl)naphtalène dans 8 ml d'éthanol et, après avoir ajouté goutte à goutte 0,4 ml d'acide sulfurique concentré, on chauffe le mélange sous reflux pendant 6 heures et on le refroidit. Après avoir ajouté
2645532-
ml d'eau glacée et 50 ml d'acétate d'éthyle, on ajuste
le mélange à pH 8,0 avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %.
On extrait la couche aqueuse qui se sépare avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les couches d'acétate d'éthyle, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/chloroforme (1:1) pour obtenir l'ester diéthylique sous forme de cristaux incolores. A une suspension de 120 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 5 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte à goutte une solution des cristaux obtenus ci-dessus dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu sur une durée de 3 minutes et on chauffe le mélange sous reflux pendant 80 minutes. Apres refroidissement, on ajoute successivement au mélange réactionnel 0,12 ml d'eau, 0,12ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 0,36 ml d'eau. On
* agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5.
heures, on le filtre et on le fait évaporer sous pression réduite - pour obtenir 429 mg du composé en titre sous
forme de cristaux incolores.
RMN1H (CDCl3, s ppm): 1,45 (2H, s large), 1,9- 2,1 (4H, m), 2,86 (4H, t, J = 7,7 Hz), 3,71 (4H, t, J= 6,3 Hz), 7,32 (2H, dd, J = 1,5, 8,3 Hz), 7, 60 (2H, s large),
7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Exemple de référence 60. 2.6-bis(3-diméthylamino-
propvl)naphtalène A 420 g de 2,6-bis(3-hydroxypropyl) naphtalène, on ajoute 133 jil de tribromure de phosphore, on agite l-e mélange à 80C pendant 2 heures et on le refroidit. Après addition de 10 ml d'eau glacée, on extrait le mélange avec ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et le fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de
l'hexane/benzène (10:1) pour obtenir 314 mg de 2,6-bis(3-
bromopropyl)naphtalène sous forme de cristaux incolores. RMN1H (CDC13, S ppm): 2,2 - 2,4 (4H, m), 2,93 (4H, t, J 7,3 Hz), 3,42 (4H, t, J = 6,6 Hz), 7,32 (2H, dd, J = 1,6, 8,3 Hz), 7,61 (2H, s large), 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz). A une suspension de 150 mg des cristaux ci-dessus dans 1 ml d'éthanol, on ajoute 424 g1 de diméthylamine à % et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures pour obtenir une solution jaune pâle. On fait évaporer la solution sous pression réduite pour éliminer l'éthanol et, après avoir ajouté 20 ml d'eau, on extrait le mélange avec 50 ml de benzène. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 98 mg du composé en titre sous forme de cristaux incolores. RMN1H (CDC13, S ppm): 1,8 - 2, 0 (4H, nm), 2,23 (12H, s), 2,32 (4H, t large), 2,78 (4H, t, J = 7,6 Hz), 7,31 (2H, dd, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,58 (2H, s large), 7,70 (2H,
d, J = 8,3 Hz).
Exemple 31. Diiodure de 2,6-bis(3-triméthyl-
ammoniopropvl)naphtalène
On dissout tout d'abord 98 mg de 2,6-bis(3-diméthyl-
aminopropyl)naphtalène dans 1 ml de méthanol absolu et, après avoir ajouté 205 j1 d'iodure de méthyle en refroidissant à la glace et en agitant, on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on le chauffe sous reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement et addition de 3 ml d'acétone, on agite le mélange réactionnel pendant 5 minutes. On recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave avec de l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 117 mg du composé en titre sous forme de cristaux incolores.
F: > 270C;
RMN1H-(D20, 8 ppm): 2,2 - 2,4 (4H, m), 2,91 (4H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (18H, s), 3,3 - 3,4 (4H, m), 7,50 (2H, d
large), 7,79 (2H, d large), 7,90 (2H, d, J = 8,1 Hz).
ExemDle de référence 61. 2,6-bis(3-diéthylamino-
propyl)naphtalène.
A une solution de 132 mg de 2,6-bis(3-bromopropyl)-
naphtalène dans 1 ml d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte 368 pjil de diéthylamine à la température ambiante, en agitant, et on chauffe l1 mélange sous reflux pendant 2,5 heures, puis on le refroidit. On fait évaporer le mélange réactionnel sous pression réduite et, après avoir
ajouté 20 ml d'eau, on l''extrait avec 50 ml de benzène.
On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 78 mg du composé en titre sous la forme d'un
liquide jaune pâle.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,01 (12H, t, J = 7,1 Hz), 1,8 - 2,0 (4H, m), 2,49 (4H, t large), 2,53 (8H, q, J = 7,1 Hz), 2,76 (4H, t, J = 7,6 Hz), 7,30 (2H, dd, J = 1,5,
8,3 Hz), 7,58 (2H, s large), 7,69 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Exemple 32
Diiodure de 2 6-bis(3-triéthylammoniopropyl) naphtalène
A une solution de 78 mg de 2,6-bis(3-diéthylamino-
propyl)naphtalène dans 1 ml d'éthanol absolu, on ajoute 176 pl d'iodure d'éthyle, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 140 minutes puis on le refroidit. Apres avoir ajouté 2 ml d'acétone, on agite le mélange pendant 20 minutes. 'On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 117 mg du composé en titre sous forme
de cristaux incolores.
F: 248'C - 250'C (décomposé) RMN1H (D20, 8 ppm): 1,15 (18H, t large), 2,0 - 2,2 (4H, m), 2,91 (4H, t large), 3,1 - 3,3 (16H, m), 7,50 (2H,
d large), 7,79 (2H, s large), 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Exemple de référence 62. 2-(5-bromopentyloxv)tétra-
hvdropyrane A 31,2 g de 1,5-pentanediol, on ajoute 380 mg d'acide ptoluènesulfonique monohydrate et goutte à goutte 8,4 g de dihydropyrane en refroidissant à la glace et en agitant sur une durée de 20 minutes, et on agite le
mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures.
Après avoir ajouté 300 ml de chloroforme, on lave le mélange avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 2 %, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium,
on le filtre et on le fait évaporer sous pression réduite.
On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (3:1) pour obtenir 6,0 g de 2-(5hydroxypentyloxy)tétrahydropyrane
sous la forme d'un liquide incolore.
A une solution de 1,88 g du liquide incolore, 1,62ml de pyridine et 6,64 g de tétrabromométhane dans 20 ml d'éther éthylique absolu, on ajoute en une seule fois ,25g de triphénylphosphine en refroidissant à la glace et en agitant, et on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 5 minutes, puis à la température ambiante pendant une nuit. Après addition de 20 ml d'étehr éthylique, on agite le mélange, on le filtre pour éliminer la matière insoluble obtenue et on le lave avec 100 ml d'éther éthylique.- On réunit les couches d'éther éthylique, on les lave à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice, on l'élue avec de I'hexane/acétate d'éthyle (20:1) pour obtenir 2,32 g du composé en titre-sous la forme d'un liquide incolore. RMN1H (CDC13, $ ppm) : 1,4 -1,7 (10H, m), 1,7 - 2,0 (2H, m), 3,3 - 3,6 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,7
- 4,0 (2H, m), 4,57 (1H, s large).
Exemple de référence 63. 1,4-bis(5-hydroxypentyl-
thio)benzène On fait évaporer sous pression réduite une solution de 169 mg de sodium métallique dans 5 ml d'éthanol absolu pour éliminer l'éthanol. On dissout l'éthylate de sodium obtenu dans 17,5 ml d'hexaméthylphosphotriamide absolu, et on ajoute au mélange 497 mg de 1,4benzènedithiol en refroidissant à la glace et en agitant, puis on ajoute
goutte à goutte 2,20 g de 2-(5-bromopentyloxy)tétra-
hydropyrane sur une durée de 2 minutes. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit, on le verse dans 200 ml d'eau glacée, on le sature de chlorure de sodium et on l'extrait deux fois avec 100 ml d'éther éthylique. On réunit les extraits dans l'éther éthylique, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur-une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (20:3) pour obtenir 1,02 g de 1,4-bis[S-(2-tétrahydropyranyloxy)
penthylthio]benzène sous la forme d'un liquide jaune pale.
A une suspension de ce produit dans 6 ml de méthanol, on ajoute 10 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydrate à la température ambiante, en agitant, et on' agite le mélange pendant 3 heures. Après avoir ajouté 50ml de chloroforme, on lave le mélange avec une solution aqueuse de bicar.onate de sodium à 5 % et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 642 mg du composé- en
titre sous forme de cristaux incolores.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,4 - 1,8 (14H, m), 2,90 (4H, t, J = 7,1 Hz), 3,60 (4H, t large), 7,24 (4H, s)
Exemple de référence 64. 1,4-bis(5-diméthylamino-
pentylthio)benzène A 640 mg de 1,4-bis(5-hydroxypentylthio)benzène, on ajoute 157 j1il de tribromure de phosphore en refroidissant à la glace et en agitant, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes, puis à 80'C pendant 1 heure. Après refroidissement et addition de 20 ml d'eau glacée, on extrait le mélange avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (50:1) pour obtenir 533 mg de - 1,4-bis(5-bromopentylthio)benzène sous forme de cristaux incolores. A une solution de ces cristaux dans 3 ml d'éthanol absolu, on ajoute 1,25 ml de diéthylamine, on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures et on agite à la température ambiante pendant une nuit. Après avoir ajouté ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à %, on extrait le mélange avec 50 ml de benzène. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le filtre, et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 510 mg du composé en titre sous la forme d'un
liquide rougeâtre pale.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,01 (12H, t, J = 7,1 Hz), 2,50 (8H, s large), 1,5 1,7 (4H, m), 2,40 (4H, t large),
2,50 (8H, q, J = 7,1 Hz), 2,89 (4H, t, J = 7,3 Hz), 7,23-
(4H, s).
ExemDle 33. Diiodure de 1,4-bis(5-triéthylammonio-
pentylthio)benzène. On dissout tout d'abord 510 mg de 1,4-bis(5diéthylaminopentylthio)benzène dans 5 ml d'éthanol absolu et, après addition de 960 p1 d'iodure d'éthyle, on chauffe le mélange sous reflux pendant 4 heures, puis on le refroidit et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer l'éthanol. Après avoir ajouté 5 ml d'acétone, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures et on le laisse reposer dans un congélateur pendant une nuit. On recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave avec de l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 519 mg du composé en titre sous la forme de
cristaux gris clair.
RMN1H (D20, S ppm): 1,24 (18H, t large), 1,4 - 1,6 (4H, m), 1,6 - 1,8 (8H, m), 2,9 - 3,2 (8H, m), 3,24 (12H,
q large), 7,36 (4H, s).
Exemple de référence 65. 4,4'-bis(3-hydroxvpropyl)-
biphényle A une solution de 9,20 g de 4,4'-diiodobiphényle et de 2,47 g d'alcool propargylique dans 80 ml de triéthylamine, on ajoute 140 mg de dichlorure de di(triphénylphosphine).palladium et 76 mg d'iodure cuivreux à la température ambiante, et on agite le mélange pendant 24 heures. Après avoir ajouté 0,90 g supplémentaire d'alcool propargylique, on agite le mélange pendant 6 heures supplémentaires, on le verse dans de l'eau, on l'ajuste à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on l'extrait trois fois avec 200 ml de tétrahydrofuranne. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le concentré sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (20:1) pour obtenir 4,5 g de 4,4'-bis(3-hydroxy-lpropynyl)biphényle sous
forme de cristaux bruns.
RMN1H (DMSO-d6, S ppm): 4,33 (4H, d, J = 6,1 Hz), 5,36 (2H, t, J = 6,1 Hz) , 7,52 (4H, d, J = 8,3-Hz), 7,72
(4H, d, J = 8,3 Hz).
A une solution de 2,32 g des cristaux ainsi obtenus dans 200 ml de 1,4dioxane, on ajoute 2,3 g de palladium à % sur carbone et on agite le mélange sous un courant d'hydrogène, à la température ambiante, pendant 1, 5 heures. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur et on le fait évaporer à sec sous pression réduite pour obtenir 2,09 g du composé en titre sous la
forme d'une poudre gris pâle.
RMN1H (DMSO-d6, S ppm): 1,6 - 1,8 (4H, m), 2,64 (4H, t, J = 7,6 Hz), 3,43 (4H, dd, J= 6,4, 5,1 Hz), 4,49 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,26 (4H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (4H,
d, J = 8,3 Hz).
ExemDle de référence 66. 4,4'-bis(3-diméthylamino-
propvl)biphényle A 2,09 g de 4,4'-bis(3-hydroxypropyl)biphényle on ajoute 0,60 ml de tribromure de phosphore à la température ambiante, on agite le mélange pendant 2 heures à 80'C, on le verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec 100 ml de chloroforme et trois fois avec 100 ml de chloroforme/tétrahydrofuranne (1:1). On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, et on le filtre concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/benzène (20:1) pour obtenir 2,09 g de 4,4'-bis(3-bromopropyl)diphényle sous forme de cristaux incolores. RMN1H (CDC13, s ppm): 2,1 - 2,3 (4H, m), 2,82 (4H, t, J = 7,3 Hz), 3,43 (4H, t, J = 6,7 Hz), 7,26 (4H, d, J =
8,3 Hz), 7,51 (4H, d, J = 8,3 Hz).
A une solution de 515 mg des cristaux ainsi obtenus dans 4 ml d'éthanol, on ajoute 0,68 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50 % à la température ambiante et on agite le mélange pendant 2 heures. Après avoir ajouté 6 ml de tétrahydrofuranne, on agite le mélange pendant une- heure. Après une addition supplémentaire de 0,68 ml de solution aqueuse de diméthylamine à 50 %, on agite le mélange pendant 20 heures. Après une addition supplémentaire de 0,68 ml de solution aqueuse de diméthylamine à 50 %, on agite le mélange à 80'C pendant 2 heures dans le ballon réactionnel équipé d'un ballonnet de caoutchouc. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de èodium à 5% et on extrait le mélange trois fois avec 50- ml de benzène. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium à 5 %, et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le concentre à sec sous pression réduite et on le sèche sous vide pour obtenir 340 mg du composé en titre
sous la forme d'une huile incolore.
RMN1H (CDCl3, 8 ppm): 1,7 - 1,9 (4H, m), 2,24 (12H,-
s), 2,32 (4H, t, J = 7,4 Hz), 2,67 (4H, t, J = 7,8 Hz),
7,25 (4H, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (4H, d, J = 8,3 Hz).
Exemple 34. Diiodure de 4.4'-bis(3-triméthylammonio-
propyl)biphényle A une solution de 340 mg de 4,4'-bis(3diméthylaminopropyl)biphényle dans 3 ml de méthanol, on ajoute 0,65 ml d'iodure de méthyle et on agite le mélange sous un courant d'azote, dans l'obscurité, à la température ambiante, pendant 2 heures, on le chauffe sous reflux pendant une heure, on le laisse refroidir et on le refroidit dans un congélateur pendant une heure. On recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave avec du méthanol, de l'acétone et du n-hexane et on les sèche sous pression réduite pour obtenir les cristaux primaires. On traite le filtrat comme il a été décrit ci-dessus pour obtenir les cristaux secondaires. On réunit les cristaux et on les fait recristalliser dans 1 ml de méthanol, on les lave avec du méthanol, de l'acétone et du n-hexane, et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 393 mg du composé en
titre sous forme de cristaux incolores.
F: 252VC - 254C;
RMN1 (D20, 8 ppm): 2,1 - 2,3 (4H, m), 2,80 (4H, t, J = 7,3 Hz), 3,10 (18H, s), 3,3 - 3,4 (4H, m), 7,43 (4H,
d, J = 8,3 Hz), 7,69 (4H, d, J = 8,3 Hz).
Exemple de référence 67. 4,4'-bis(3-diéth lamino-
propyl)biphényle On chauffe sous reflux une solution de 515 mg de 4,4'bis(3-bromopropyl)biphényle et de 0,95 g de diéthylamine dans 1,3 ml d'éthanol dans un ballon équipé d'un ballonnet pendant 2 heures, on la refroidit et on la concentre sous pression réduite. On ajoute au concentré une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, on extrait- le mélange trois fois avec 50 ml de benzène. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le concentre sous pression réduite et on le sèche sous vide pour obtenir 420 mg du composé en titre sous la forme
d'une huile jaune.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,02 (12H, t J = 7,1 Hz), 1,7 - 1,9 (4H, m), 2,4 2,7 (16 H, m), 7,25 (4H, d, J =
8,3 Hz), 7,50 (4H, d, J = 8,3 Hz).
Exemple 35. Diiodure de 4,4'-bis(3-triéthylammonio-
propyl)biphényle
A une solution de 400 mg de 4,4'-bis(3-diéthylamino-
propyl)biphényle dans 4 ml d'éthanol, on ajoute 0,84 ml d'iodure d'éthyle et on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures. Après avoir ajouté 0,42 ml supplémentaire d'iodure de méthyle, on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures et on le concentre sous pression réduite. On ajoute au concentré 5 ml d'acétone et 50 ml d'acétate ç'éthyle. On recueille par filtration les cristaux obtenus, on les lave. avec de l'éthanol, de l'acétone et du n-hexane et on les sèche sous pression réduite. On fait recristalliser la poudre jaune pâle obtenue dans 10 ml d'éthanol pour obtenir 475 mg du
composé en titre sous la forme de cristaux jaune pâle.
F: 260*C - 262*C;
RMN1H (D20, S ppm): 1,1 - 1,3 (18H, m), 1,9 - 2,1 (4H, m), 2,78 (4H, t, J = 6,8 Hz), 3,1- 3,3 (16H, m),
7,43 (4H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (4H, d, J = 8,3 Hz).
Exemple de référence 68. 7-octyn-ol A une solution de 14,37 g de 6-chloro1-hexanol et de 10,39 g de dihydropyrane dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,95 g d'acide tosique monohydrate, on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, on le verse dans 50 ml d'une solution aqueuse saturéede bicarbonate de sodium, on l'agite pendant 10 minutes et on l'extrait trois fois avec 100 ml de chloroforme. On réunit les extraits, on les lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les concentre sous pression réduite et on les sèche sous vide. On distille sous vide l'huile de couleur orangée ainsi obtenue pour obtenir 17,43 g de 2-(6chlorohexyloxy)tétrahydropyrane
sous la forme d'une huile incolore.
Eb: 108-C - 110 C (2 mm de Hg) RMN1H (CDC13, S ppm): 1,2 - 1,9 (14H, m), 3,3 - 4,0
(6H, m), 4,58 (1H, s large).
A une solution de 6,8 g de complexe acétylure de lithium-éthylènediamine dans 30 ml de sulfoxyde de diméthyle, on ajoute goutte à goutte une solution de 11,03g de l'huile incolore obtenue ci-dessus dans 10 ml-de sulfoxyde de diméthyle sur une durée de 20 minutes, sous un courant d'azote, à la température ambiante, et on agite le mélange pendant 4 heures, on le verse dans de l'eau glacée, on le relargue avec du chlorure de sodium et on l'extrait trois fois avec 100 ml d'éther éthylique. On réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les concentre sous pression réduite et on les sèche sous vide pour obtenir 9, 46 g de 2-(7-octynyloxy)tétrahydropyrane sous la forme d'une huile jaune. RMN1H (CDC13, S ppm): 1,2 - 2,3 (17H, m), 3,3 - 4,0
(4H, m), 4,57 (1H, s large).
A une solution de 9,46 g de l'huile ainsi obtenue dans 20 ml de méthanol, on ajoute 0,5 g d'acide tosique monohydrate et on agite le mélange pendant 19 heures à la température ambiante. Après avoir ajouté de l'eau, on extrait le mélange réactionnel trois fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les concentre sous pression réduite et on les sèche sous vide. On distille sous vide l'huile jaune obtenue pour obtenir 4,18 g du
composé en titre sous la forme d'une-huile incolore.
Eb: 78'C - 80'C (mm de Hg); RMN1H (CDC.13, 8 ppm): 1,2 - 2,3 (11H, m), 3, 65 (2H,
t, J = 7,6 Hz).
Exemple de référence 69. 1,4-bis(8-hydroxyoctyl)-
benzène On agite à la température ambiante pendant 17 heures une solution de 3,30 g de 1,4-iodobenzène, 2,77 g de
7-octyn-l-ol, 70 mg de dichlorure de- di(triphényl-
phosphine).palladium et 38 mg d'iodure cuivreux dans 40 ml de triéthylamine. Après avoir ajouté 0,50 g supplémentaire
de 7-octyn-l-ol, 70 mg de dichlorure de di(triphényl-
phosphine).palladium et 40 mg d'iodure cuivreux, on agite le mélange réactionnel pendant 24 heures. Apres avoir ajouté 0,50 g supplémentaire de 7-octyn-l-ol, on agite le mélange pendant 5 heures; après avoir ajouté 170 mg d'iodure cuivreux, on agite le mélange pendant 2,5 heures; et enfin, après avoir ajouté 0,2 g de 7-octyn-l-ol et mg de dichlorure de di(triphénylphosphine).palladium, on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer la matière insoluble, on le concentre sous pression réduite et, après avoir ajouté de l'eau, on l'extrait trois fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1 à
:1) pour obtenir. l,39 g de 1,4-bis(8-hydroxy-l-octynyl)-
benzène sous la forme d'une poudre brun clair.
RMN1H (CDC13, $ ppm): 1,2 - 1,7 (16H, m), 2,41 (4H,
t, J = 6,8 Hz), 3,66 (4H, q, J = 6,4 Hz), 7,29 (4H, s).
A une solution de 1,93 g du 1,4-bis(8-hyroxy-1-
octynyl)benzène obtenu ci-dessus dans 100 ml de méthanol, on ajoute 0,56 g de palladium à 5 % sur carbone, on fait réagir le mélange sous un courant d'hydrogène pendant une heure et on le filtre pour éliminer le catalyseur. On concentre le filtrat sous pression réduite et on le sèche sous vide pour obtenir 1,84 du composé en titre sous forme
de cristaux incolores.
RMN1H, (DMSO-d6, S ppm): 1,1-1,6 (24H, m), 2,4 -
2,6 (4H, m), 3,1 - 3,3 (4H, m), 4,32 (2H,. t large), 7,06
(4H, s).
Exemple de référence 70. 1,4-bis(8-diéthylamino-
octyl)benzène A 1,84 g de 1,4-bis(8-hydroxyoctyl)benzène on ajoute 0,42 ml de tribromure de phosphore, on agite le mélange à 'C pendant 2,5 heures, on le verse dans de l'eau glacée
et on l'extrait trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle.
On réunit les extraits, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du n-hexane/benzène (20:1) pour obtenir 2, 13 g de 1,4-bis(8-bromooctyl)benzène sous forme
de cristaux incolores.
RMN'IH (CDCl3, S ppm): 1,2 - 1,9 (24H, m), 2,56 (4H,
t, J = 7,5 Hz), 3,40 (4H, t, J = 6,8 Hz), 7,08 (4H, s).
On chauffe sous reflux pendant 3,5 heures une solution de 924 mg des cristaux obtenus ci-dessus et de 1,46 g de diéthylamine dans 2 ml d'éthanol, on la refroidit et on la concentre sous pression réduite. Apres avoir ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, on extrait le mélange trois fois avec 100 ml de benzène. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et une solution aqueuse saturée -de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le concentre sous pression réduite et on le sèche sous vide pour obtenir 820 mg du composé en titre
sous la forme d'une huile jaune.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,03 (12H, t, J = 7,3 Hz), 1,1 - 1,7 (24H, m), 2,41 (4H, t, J = 7,5 Hz), 2,53 (4H, t
large), 2,53 (8H, q, J = 7,3 Hz), 7,08 (4H, s).
Exemple 36. Diiodure de 1,4-bis(8-triéthylammonio-
octyl)benzène
A une solution de 223 mg de 1,4-bis(8-diéthylamino-
octyl)-benzène dans 1 ml de méthanol on ajoute 0,40 ml d'iodure d'éthyle, on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures, on le concentre sous pression réduite et on le sèche encore sous pression réduite. On ajoute au
résidu 3 ml d'acétate d'éthyle pour solidifier le résidu.
On ajoute au solide 3 ml d'acétone, on agite le tout pendant 10 minutes et on le filtre. On lave les cristaux obtenus avec de l'acétate d'éthyle et du n-hexane, et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 315 mg du composé en titre sous forme de cristaux jaunes.
F: 122'C - 127'C
RMN1H (D20, S ppm): 1,1 - 1,7 (42H, m), 2,52 (4H, t
large), 3,0 - 3,4 (16H, m), 7,07 (4H, s).
Exemple de référence 71. 2,2'-éthylènebisr2-(3-
diméthylaminopropyl)-m-dithiane] Sous un courant d'azote, on met en suspension 2,66 g de 2,2'-éthylènebis-(m-dithiane) dans 70 ml de tétrahydrofuranne absolu et,. après avoir ajouté goutte à goutte 7,69 mlde n-butyl lithium 1,6 M dans du n-hexane tout en agitant & -28'C à -23C sur une durée de 10 minutes, on agite le mélange à la même température pendant 1,5 heures. Après voir ajouté goutte à goutte 1,46 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyl à -5C à -3C sur une durée de 5 minutes, on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant une heure. On refroidit à nouveau le mélange réactionnel à -28'C et, après avoir ajouté la même
quantité de n-butyl lithium et de chloruire de 3-diméthyl-
aminopropyle que ci-dessus, on l'agite encore pendant une
nuit à la température ambiante, en agitant.
On refroidit à-la glace le liquide jaune pâle ainsi obtenu et, après avoir ajouté 30 ml d'eau glacée, on fait évaporer le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on extrait le mélange avec 100 ml et 50 ml de chloroforme. On réunit les extraits, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol/triéthylamine (100:50:1) pour obtenir 1,03 g du composé en titre sous la forme d'un liquide
jaune pâle.
RMN1H (CDCl3, 8 ppm): 1,6 - 1,8 (8H m),) 1,8 - 2,1 (8H, m), 2,22 (12H, s), 2,2 - 2,3 (4H, t large), 2,7- 3,0
(8H, m).
Exemple de référence 72. 1,10-bis(diméthylamino)- 4.,7-décanedione On dissout tout d'abord 695, mg de 2,2'-éthylenebis[2-(3-diméthylaminopropyl) -m-dithiane dans 24 ml de méthanol absolu et 6 mi de tétrahydrofuranne absolu et, après avoir ajouté goutte à goutte une solution de 3,12 g de nitrate de thallium (III) trihydrate dans dans 18 ml de méthanol absolu sur une durée de 2 minutes, tout en agitant à la température ambiante, on agite le mélange pendant 30 minutes, on le filtre pour éliminer la matière insoluble et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. Après avoir ajouté 30 ml d'eau, on extrait le mélange avec 100 ml et 50 ml de chloroforme. On réunit les extraits, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol/triéthylamine (80:20:1) pour obtenir 178 mg du composé en titre sous la forme d'un liquide
jaune pâle.
Masse EI m/z: 256 (M*); RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,6 - 1,8 (4H, m), 2,20 (12H, s), 2,25 (4H, t large), 2,50 (4H, t, J = 7,3-Hz), 2,69
(4H, s).
Exemple 37. Diiodure de 4,7-dioxodécaméthylènebis-
(triméthylammonium).
A une solution de 79 mg de 1,10-bis(diméthylamino)-
4,7-décanedione dans 0,8 ml de méthanol absolu, on ajoute 192 pi d'iodure de méthyle, en agitant, à la température ambiante, on agite le mélange pendant 3 heures et on le chauffe sous reflux pendant 20 minutes. Après avoir ajouté 2 ml d'acétone en chauffant, on laisse reposer le mélange réactionnel en agitant pendant une nuit dans un congélateur. On recueille ensuite les cristaux.obtenus par filtration, on les lave avec de l'acétone et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 140 mg du composé en
titre sous forme de cristaux incolores.
F: 180'C - 182'C;
RMN1H (DzO0, 8 ppm) 1,9 - 2,1 (4H, m), 2,72 (4F, t, J
= 2,7 Hz), 2,81 (4H, s), 3,12 (18H, s), 3,2 - 3,4 (4H, m).
Exemple de référence 73. 1,10-bis(diméthylamino)-
4,7-décanediol)
A une solution de 95 mg de 1,10-bis(diméthylamino)-
4,7-décanedione dans 3 ml de méthanol, on ajoute 36 mg de borohydrure de sodium en refroidissant à la glace, on agite le mélange pendant une heure et, après avoir ajouté
- 5 ml d'acétone, on le concentre sous pression réduite.
Après avoir ajouté du chloroforme, on concentre à nouveau le mélange sous pression réduite. Après avoir ajouté 5 ml de chloroforme, on filtre le mélange pour éliminer la matière insoluble, on le concentre sous pression réduite et on le sèche encore sous pression réduite pour obtenir 79 mg du composé en titre comprenant un mélange Syn/Anti
(1:1) sous la forme d'une huile jaune.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,3 - 2,4 (28H, m), 3,51 (2H,
s large), 7,14 (1H, s large), 7,26 (1H, s large).
Exemple 38; Diiodure de 4,7-dihydroxydécaméthylène-
(triméthylammonium)
A une solution de 79 mg de 1,10-bis(diméthylamino)-
4,7-décanediol dans 1 ml de méthanol, on ajoute 0,2 ml d'iodure de méthyle, on agite le mélange à la température ambiante dans l'obscurité pendant 3 heures, puis on le chauffe sous reflux pendant 1,5 heures. On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, on le sèche sous vide et nn le solidifie avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On recueille une poudre incolore par filtration, on la dissout dans 0,5 ml de méthanol et 0,5 ml d'acétone, on la concentre sous pression réduite et on la sèche sous vide pour obtenir 42 mg du composé en titre comprenant un mélange Syn/Anti sous la forme de cristaux incolores.
F: 206'C - 208C;
PMN1H (D20, S ppm): 1,4 - 2,0 (12H, m), 3,12 (18H,
s), 3,34 (4H, t, J = 8,5 Hz), 3,70 (2H, s large).
Exemple de référence 74. p-(4-bromobutyl)benzoate d'éthvle A 50 ml de triéthylamine, on ajoute 5,52 g de p-iodobenzoate d'éthyle, 1,54 g de 3butyn-l-ol, 41 mg d'iodure cuivreux et 77 mg de bis(triphénylphosphine) palladium, et on agite le mélange pendant 2,5 heures sous un courant d'azote. Après avoir ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle, on filtre le mélange pour éliminer le précipité, on le lave trois fois avec 30 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression
réduite pour obtenir 4,4 g de p-(4-hydroxy-l-butynyl)-
benzoate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore.
On agite ensuite 4,4 g de l'huile obtenue ci-dessus avec 1,2 g de palladium à 5 % sur carbone dans 50 ml de méthanol sous une atmosphère d'hydrogène pour obtenir 4,3g de p-(4-hydroxybutyl)benzoate d'éthyle. On ajoute à ce produit 2,0 g de tribromure de phosphore en refroidissant à la glace, et on chauffe ie mélange à 80'C pendant 1,5 heures. On verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau glacée et on l'extrait deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/hexane (1:1) pour obtenir 5,0 g du composé
en titre sous la forme d'une huile incolore.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,85 (4H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,36 (2H, q. J = 7,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3
Hz), 7,98 (2H, di J = 8,3 Hz).
Exemple 39. 9-(4-diméthvlaminobutyllbenzoate de 2-
diméthylaminoéthyle bis(iodure de méthyle) On dissout tout d'abord 4,2 g de l'huile obtenue dans l'exemple de référence 74 dans 30 ml d'éthanol et, après avoir ajouté 26 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50 %, on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, et on le concentre sous pression réduite. Après addition de 50 ml d'eau, on extrait le mélange trois fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite, pour obtenir
3,0 g de p-(4-diméthylaminobutyl)benzoate d'éthyle.
A 2,68 g de ce composé, on ajoute 10,7 ml d'hydroxyde de sodium iN, on agite le mélange à 70C pendant 12 heures et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer l'eau. On sèche le résidu en présence de pentoxyde de phosphore sous pression réduite
pour obtenir 2,58 g d'une poudre incolore.
On met en suspension 1,9 g de cette poudre dans 30 ml de diméthylformamide et, après avoir ajouté 1,25 g de chlorure de diméthylaminoéthyle, on agite le mélange à 'C pendant 4 heures. Après refroidissement et addition de 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange deux fois avec 20 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 1,0g de p-(4- diméthylaminobutyl)benzoate d'éthyle. A l'ester ainsi obtenu, on ajoute 7 ml de méthanol et 2,1 ml d'iodure de méthyle, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave avec du méthanol et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 1,65 g du composé en titre sous la forme de
cristaux jaune pâle.
F: 248C (décomposé); IR (KBr) cm'1: 2960, 1715, 1275 RMN1H (DO, S ppm): 1, 75 (4H, m), 2,80 (2H, t large), 3,07 (6H, s), 3,28 (6H, s>, 3,10 - 3,40 (4H, m), 3,90 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,0 (2H, d, J =
8,3 Hz).
Exemple de référence 75. p-(3-bromopropv1thio)-
benzoate de méthyle A 40 ml de chloroforme, on ajoute 4,0 g de 4mercaptobenzoate de méthyle, 3,3 g de 3-bromo-1-propanol et 2,38 de triéthylamine, et on agite le mélange pendant
une heure, puis on le fait évaporer sous pression réduite.
Après addition de 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange avec 30 ml d'eau, 30 ml d'acide chlorhydrique 1N et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et op l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:3) pour obtenir 3,6 g de p-(3-hydroxypropylthio)benzoate de méthyle sous la forme de cristaux incolores. A 3,0 g de ces cristaux, on ajoute 1,44 g de tribromure de phosphore, on chauffe le mélange à 'C pendant 2 heures, on le verse dans 50 ml d'eau glacée
et on l'extrait trois fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle.
On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de' silice et on l'élue avec du chloroforme/hexane (1:1) pour obtenir 3,0 g du composé en
titre sous la forme d'une huile incolore.
RMN1H (CDC13, S ppm): 2,1 - 2,3 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,53 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,9 (3H, s),
7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemple 40. p-(3-diméthvlaminopropylthio)benzoate de diméthylaminoéthyle bis(iodure de méthyle) On dissout tout d'abord 3,0 g de l'huile obtenue 84- dans l'exemple de référence 75 dans 30 ml de méthanol et, après avoir ajouté 18 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50 %, on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures, puis on le fait évaporer sous pression réduite. Après avoir ajouté 30 ml d'eau, on extrait le mélange deux fois avec 20- ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 2,2g de p-(3-diméthylaminopropylthio)benzoate de méthyle sous la forme d'une huile incolore. On ajoute à cette huile 8,7 ml d'hydroxyde de sodium 1N, on agite le mélange à 80'C pendant 2 heures et on le fait évaporer sous pression réduite. On sèche le résidu en présence de pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour obtenir 2,4 g de p-(3-diméthylaminopropylthio)benzoate de sodium sous la forme d'une poudre. On ajoute 2,0 g de cette poudre et 1,2 g de chlorure de 2diméthylaminoéthyle dans ml de diméthylformamide. On agite le mélange à 60C pendant 4 heures et, après avoir ajouté 100 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, on l'extrait-trois fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression
réduite pour obtenir 1,7 g de p-(3-diméthylamino-
propylthio)benzoate de 2-diéthylaminoéthyle sous la forme d'une huile incolore. A 1,0 g de ce produit, on ajoute 7ml de méthanol et 4,5 g d'iodure de méthyle, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On recueille les cristaux obtenus par filtration pour obtenir 1,37 g du composé en titre sous la forme de cristaux
incolores.
F: 240'C - 242C;
IR (KBr) cm1; 1710, 1590, 1270, 1110 RMN1H (D20, 8 ppm): 2,1 - 2,3 (2H, m) , 3,08 (9H, s), 3,18 (4H, t, J = 6,8 Hz), 3,28 (9H, s), 3,5 (2H, m), 3,9 (2H, m), 7,5 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,98 (2H, d, J =
8,5 Hz).
Exemple de référence 76. p-(6-bromohexyl)dihydro-
cinnamate de méthyle -
A -40 ml de triéthylamine, on ajoute 3,68 g de p-iododihydrocinnamate de méthyle, 1,49 g de 5-hexyn-1-ol,
ml d'iodure cuivreux et 77 mg de chlorure de bis(tri-
phénylphosphine)-palladium et on agite le mélahge sous un courant d'azote pendant 2,5 heures. Apres avoir ajouté ml d'acétate d'éthyle, on filtre le mélange pour éliminer le précipité obtenu, on le lave trois fois avec ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 4,0 g de p-(6-hydroxy-l-hexynyl) dihydrocinnamate sous la forme d'une huile. On agite 4,0 g de cette huile avecl 1,2 g de palladium à 5 % sur carbone dans 50 ml de méthanol, sous atmosphère d'hydrogène, pour obtenir 2,41 g de p-(6-hydroxyhexyl) dihydrocinnamate de méthyle. A ce composé, on ajoute 1,0 g de tribromure de phosphore en refroidissant à la glace, on chauffe le mélange à 80'C
pendant 2 heures et on le verse dans 50 ml d'eau glacée.
On extrait le mélange deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec du chloroforme/hexane (1:1) pour obtenir 2,1 g du composé en titre sous la forme d'une
huile incolore.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,2 - 1,7 (6H, m), 1,8 - 1,9 (2H, m), 2,5 - 2,7 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz) 3,4
(2H, t, J =-7,0 Hz), 3,67 (3H, s), 7,1 (4H, s).
Exemple 41. p-(6)-diéthylaminohexyl>dihydrocinnamate de 2diéthylaminoéthyle bis(iodure d'éthvle) A 10 ml de méthanol on ajoute 2,1 g de p-(6-bromohexyl)dihydrocinnamate de méthyle et 4,67 g de diéthylamine, et on chauffe le mélange sous reflux pendant
- 2645532
-86 heures. On fait évaporer le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave deux fois le mélange avec 20 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite, pour obtenir 1,73 g de p-(6-diéthylaminohexyl) dihydrocinnamate de méthyle sous la forme d'une huile incolore. A 1,5 gde cette huile, on ajoute 4,7 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N, on agite le mélange en chauffant à 85'C pendant 3 heures et on fait évaporer l'eau sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on sèche ensuite en présence de pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour obtenir 1,5 g de p-(6-diéthylaminohexyl)dihydrocinnamate de sodium. A 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,4 g
du sel ci-dessus et 0,86 g de chlorure de diéthylamino-
éthyle, et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à 60 C. Après avoir ajouté 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on extrait le mélange réactionnel trois fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle, on lave l'extrait trois fois avec de l'eau, on le sèche-sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer
sous pression réduite pour obtenir 1,43 g de p-(6-diéthyl-
aminohexyl)dihydrocinnamate de 2-diéthylaminoéthyle comme résidu. On ajoute ensuite 1 g de ce composé et 6 ml d'iodure d'éthyle à 7 ml d'éthanol, on chauffe le mélange sous reflux pendant 8 heures et on le laisse reposer dans un congélateur.- On recueille les cristaux obtenus par filtration, on les lave deux fois avec 10 ml d'éthanol et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore, sous 30. pression réduite, pour obtenir 0,8 g du composé en titre
sous la forme de cristaux incolores.
F: 131C à 133'C;
IR (KBr) cm'1: 2960, 1730, 1450,-1240;
RMN1H (D20, S ppm): 1,15 - 1,30 (18H, m), 1,3 -
1,45 (4H, m), 1,50 - 1,70 (4H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,75 (2H, t large, J = 6,1 Hz), 2,93 (2H, t large, J
= 6,1 Hz), 3,0 - 3,3 (14H, m), 3,4 - 3,5 (2H, m), 4,3 -
4,4 (2H, m), 7,22 (4H, s).
Exemple 42. Dichlorure de 1,4-bis(6-triéthylammonio-
hexyl)benzène On dissout tout d'abord 2,75 g des cristaux obtenus dans l'exemple 21 dans 50 ml d'eau et on fait passer la solution à travers une colonne remplie de 50 ml d'une résine échangeuse d'ions Dowex 1-X8 (Dow Chemical, USA) pour obtenir une fraction traversant. On concentre cette fraction sous pression réduite et on lyophilise le concentré pour obtenir 2,0 g d'une poudre amorphe. On triture cette poudre dans 25 ml d'acétone et on l'agite à la température ambiante pendant 24 heures pour former des cristaux que l'on récupère ensuite par filtration, qu'on l'avec avec de l'acétone et qu'on sèche sous pression réduite pour obtenir 1,56 g du composé en titre sous la
forme de cristaux incolores.
* F: 166'C à 1690C (décomposé); RMN (D20) 8 ppm: 1,22 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,23 (6H, t,-J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 (8H, s large), 1, 62 (8H, s large), 2,60 (4H, t, J =-7,4 Hz), 3,10
(4H, m), 3,24 (12H, q, J = 7,3 Hz), 7,22 (4H, s).
Essai pharmacologique Pour démontrer l'utilité des composés de l'invention, on a déterminé l'activité myorelaxante et
l'activité myorelaxante dans un état diabétique.
Action myorelaxante (CI50)
Pour confectionner des préparations neuro-
musculaires, on a décapité des souris ddY de 6 à 10 semaines, pesant 27,0 à 42,0 g, on les a saignées et on a prélevé l'hémi-interseptum neuromusculaire. On a suspendu cette préparation en appliquant une tension de 1 g dans une solution de Krebs-Henseleit à 36 i C, à travers laquelle on a fait passer un mélange de gaz carbonique/oxygène (5:95), on a appliqué un choc électrique (0,4 à 0,5 V), 0,2 Hz, 1,0 ns) au nerf au moyen d'électrodes de platine et on a détecté la courte réaction de contraction obtenue au moyen d'un capteur isométrique (Nippon Koden Sha, Japon) et on a enregistré avec un biophysiographe (San-Ei, Japon). On a utilisé comme témoin la moyenne des données de hauteur 12 contractions obtenues une minute avant l'administration du composé d'essai. Le composé d'essai a été administré cumulativement à des intervalles de 2 minutes, et la hauteur de contraction deux minutes après chaque administration a été comparée au témoin pour calculer le pourcentage d'inhibition. Pour assurer la fiabilité des essais, on a utilisé
habituellement quatre mesures pour chaque administration.
La valeur de CI50 a été obtenue sur une droite linéarisée par le procédé des moindres carrés à partir d'une inhibition de 10 à 60 % dans une courbe log dose-inhibition. Exemple No. Ci50 (limites de confiance (*exemple de référence No.) à 90 % jim) 1 22,8 (20,0 - 26,p0)
* 77,7 (70,3 - 86,0)
2 26,0 (22,3 - 30,0)
3 209 (190 - 228)
4 450 (405 - 499)
9* 1290 (938 - 1760)
556 (481 - 644)
6 176 (160 - 194)
7 119 (103 - 138)
8 207 (177-- 242)
9 31,5 (28>1 - 35,3)
11.2 (9,59 - 13,1)
11 60,7 (47,8 - 77,2)
12 750 (679 - 829)
13 1440 (1370 - 1530)
24* 146 (137 - 154)
252 (221 - 288)
16 531 (454 - 622)
17 59,7 (57,3 - 62,2)
18 52,4 (45,7 - 60,0)
19 95,9 (82,6 - 111)
15,9 (13,4 - 19,0)
21 6,81 (6,41 - 7,23)
22 17,3 (15,9 - 18,9)
23 12,7 (11,1 - 14,7)
24 84,5 (78,9 - 90,6)
110 (89,0 - 137)
26 4,52 (4,12 - 4,97)
Exemple No. Ci50(limites de confiance
(*exemple de référence No.) & 90 % pjm) -
27 5,96 (5,70 -.6,23)
28 3,89 (3,24 - 4,68)
29 5,46 (4,80 - 6,21)
9,44 (8,73 - 10,2)
31 186 (156 - 221)
32 79,1 (74,1 -84,1)
33 1,50 (1,40 - 1,60)
34 132 (117 - 148)
35.24,9 (23,5 - 26,5)
36 114 (97,2 - 134)
Succinylcholine 25,2 (22,2 - 28,7) Décaméthonium 101 (85,1 - 119) Action myorelaxante dans l'état diabétique
CI50
On-a administré du monohydrate d'alloxane (Nakarai Kagaku, Japon) dans la veine caudale de souris ddY de 4 à semaines, à la dose de 85 mg/kg, et l'on a contrôlé la glycémie à partir du 28ème jour à partir de l'administration d'alloxane au moyen d'un analyseurde glucose (Bechmann Type II). Des souris de 8 à 11 semaines et d'un poids de 19,0 à 36,0 g, ayant une glycémie de 310 à 460 mg/dl, ont été choisies et utilisées pour confectionner les préparations neuromusculaires décrites ci-dessus. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant. Exemple No. Ci50(limites de confiance (*exemple de référence No.) à 90 % Pm)
1 25,9 (21,7 - 30,8)
* 107 (97,5 - 116)'
2 32,7 (28,6 - 37,3)
18 51,1 (48,0 - 54,5)
20 21,7 (20,1 - 23,5)
21 7,66 (6,93 - 8,45)
22 21,8 (20,9 - 22,6)
23 11,9 (10,7 - 13,2)
Succinylcholine 19,3 (17,4 - 21.4) Décaméthonium 131 (123 - 141)

Claims (5)

REVENDICATIONS
1. Composé ammonium quaternaire représenté par la formule (I):
- 2-(&)-R3C 2-
dans laquelle R1 représente -CH2-, un groupe alkylèneoxy inférieur, un groupe alcénylène inférieur, un groupe alcynylène inférieur, -CO-, -COO-, un groupe (alkylène inférieur)carbonyloxy, - -CH(OR5)-, un groupe (alkylène inférieur)carbonyle, un groupe hydroxy(alkylène inférieur), -O-, -S-, -SO- ou -SO2-; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy(alkyle inférieur), un groupe aldéhyde, un groupe (alkyle inférieur)carbonyle, -NO2 ou -NHR6; R- représente un atome d'hydrogène ou un groupe -R.-(CH2),-[CH(CHzA)-CH2]b-A; R4 représente un anion; R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle; A représente un groupe ammonium quaternaire; a représente un entier-de 1 à 8; b représente 0 ou 1; m représente un entier de 1 à 4; et (Z) représente un cycle benzénique trivalent, un cycle naphtalénique trivalent, un radical diphényle
trivalent ou éthane trivalent.
2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 représente: -C02-, CH2O-, -C=C-, -CO-, -COo-, -CH2 COO-, -CH(OR5)-, -CH2CO-, -CH2CH(OH)-, -O, -S-, -SO- ou -SO2-; P représente un atome d'hydrogène, -CH2OH, -CH(CH3) OH, -CH(C2H)OH, -CHO, -COC2H5, -NO2 ou NHR6; et les autres symboles ont la même signification que
celle donnée à propos de la formule (I).
3. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, comprenant le stade consistant à faire
réagir un composé répondant à la formule (II).
rf2 R71 Rî -HR(CH2)a. bH-CH2 b-R7)
R2-()-R3
dans laquelle R3- représente un atome d'hydrogène ou un groupe -RI-(CH)a [CH (CH2G7)-CH2]b- 7 -représente un atome d'halogène ou un groupe ester réactif; et les autres symboles ont les mêmes significations que celles données ci-dessus à propos de la formule (I), avec
une amine tertiaire.
4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, comprenant le stade consistant à faire réagir une amine tertiaire représentée par la formule
(III)
CH2-RS
Rj1(CH2)a UlH-CHlJ b-R9 (:II)
R2-(Z)-R3
dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe -R1-(CHa)a[CH(CH2R)-CH2]b-R.; R8 représente un groupe amino tertiaire; et les autres symboles ont les mêmes significations que celles données à propos de la formule (I);
avec un alkyle halogéné o un dérivé réactif d'un alcool.
5. Préparation pharmaceutique pour la relaxation musculaire, comprenant un composé selon la revendication
1, {n même temps qu'un support pharmaceutique classique.
FR9004431A 1989-04-10 1990-04-06 Composes ammonium quaternaire ayant une activite myorelaxante et leur procede de preparation Pending FR2645532A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1087889A JPH02268142A (ja) 1989-04-10 1989-04-10 筋弛緩作用を有する新規化合物及びその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2645532A1 true FR2645532A1 (fr) 1990-10-12

Family

ID=13927447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9004431A Pending FR2645532A1 (fr) 1989-04-10 1990-04-06 Composes ammonium quaternaire ayant une activite myorelaxante et leur procede de preparation

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5093370A (fr)
JP (1) JPH02268142A (fr)
CA (1) CA2013432A1 (fr)
CH (1) CH679581A5 (fr)
DE (1) DE4010925A1 (fr)
FR (1) FR2645532A1 (fr)
GB (1) GB2230263A (fr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002211666A1 (en) 2000-10-11 2002-04-22 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20050152858A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-14 Isp Investments Inc. Solubilizing agents for active or functional organic compounds
US7964201B2 (en) * 2004-08-02 2011-06-21 Isp Investments Inc. Personal care compositions
WO2019175873A1 (fr) * 2018-03-13 2019-09-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Composés et utilisations pour le traitement et la prévention de maladies et d'états associés à une mitophagie déficiente ou aggravés par celle-ci
CN110776435A (zh) * 2018-07-31 2020-02-11 上海旭东海普药业有限公司 一种氯化琥珀胆碱的制备方法
EP4646264A1 (fr) * 2023-01-04 2025-11-12 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Composés, compositions et leurs utilisations dans le traitement et la prévention de maladies et d'états associés à ou aggravés par l'altération de la mitophagie ou le stress oxydatif

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE463680A (fr) * 1940-02-29
GB614763A (en) * 1945-07-27 1948-12-22 Ici Ltd Manufacture of new quaternary ammonium phenoxides
GB735631A (en) * 1950-09-27 1955-08-24 Milton Antiseptic Ltd Improvements relating to the preparation of quaternary ammonium compounds
GB685085A (en) * 1950-10-11 1952-12-31 Allen & Hanburys Ltd Improvements in or relating to substituted ammonium compounds
GB742138A (en) * 1952-09-30 1955-12-21 Warner Hudnut Inc Improvements in or relating to process of making hexamethylenebis-(trimethylammoniumchloride)
GB748224A (en) * 1953-02-17 1956-04-25 May & Baker Ltd Improvements in or relating to bis-quaternary ammonium salts
GB751129A (en) * 1953-03-10 1956-06-27 Basf Ag Improvements in the production of quaternary ammonium salts
GB789448A (en) * 1954-09-10 1958-01-22 Ici Ltd Improvements in lubrication
FR1577293A (fr) * 1967-02-01 1969-08-08
PH14394A (en) * 1977-12-19 1981-06-25 Lilly Co Eli Quaternary ammonium salts of phenylalkylamines and antiarrhythmic compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2013432A1 (fr) 1990-10-10
US5093370A (en) 1992-03-03
JPH02268142A (ja) 1990-11-01
DE4010925A1 (de) 1990-10-11
GB2230263A (en) 1990-10-17
GB9008074D0 (en) 1990-06-06
CH679581A5 (fr) 1992-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0687800A (ja) フェニルアルコキシ誘導体
US9309215B2 (en) Chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
NO328015B1 (no) Nye hydronaftalenforbindelsen fremstilt ved rhodiumkatalysert ringapningsreaksjon i naervaer av fosfinligand, samt preparater som innbefatter slike forbindelser
WO1999051564A1 (fr) Derives de propanolamine
WO2007069712A1 (fr) Compose amine et utilisation de celui-ci pour des applications medicales
FR2645532A1 (fr) Composes ammonium quaternaire ayant une activite myorelaxante et leur procede de preparation
EP0406112B1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
FR2609988A1 (fr) Nouveaux derives oxy-5 du tetrahydrofurane ainsi qu&#39;un procede pour leur preparation
CH394247A (fr) Procédé de préparation de nouveaux aminoesters
CH637112A5 (fr) Derives benzylideniques.
CH615414A5 (fr)
EP0002408A1 (fr) Nouveaux composés phénoxy-alcanols substitués, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
WO2001060786A1 (fr) Derives d&#39;amino-alcools
EP0258160A2 (fr) Dérivés de 2,3 dihydrofuranne leur procédé de préparation, leur utilisation comme intermédiaire pour la préparation de tétrahydrofuranne
CA1076117A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant
JP2009518380A (ja) ２−クロロエトキシ−酢酸−ｎ，ｎ−ジメチルアミドの製法
LU88383A1 (fr) Dérivés de la N-(phényléthyl- 01) amine, un procédé pour leur preparation et des compositions thérapeutiques les contenant
CH437350A (fr) Procédé de préparation de N-(3&#39;-hydroxy-alkyl)-3,4,5-triméthoxy-benzalkylamides
EP0376801B1 (fr) Acétates, thioacétates et acétamides de polyfluoroalkyle substitués, leur procédé de préparation et leurs applications
CA1044697A (fr) Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues
CH637378A5 (fr) Benzamides cycloalkylalkyliques.
CH328900A (fr) Procédé de préparation de nouveaux éthers aminés quaternaires
FR2530245A1 (fr) Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thienyl-alkylamido)phenoxy) 3-amino 2-propanols, leur preparation et leurs applications en therapeutique
JP2007001921A (ja) アミノスルホン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
CA2217341A1 (fr) Composes bolaformes a tetes glycerol, procedes de preparation et utilisations