FR2896158A1 - Combinaison de derives de triazine et d'inhibiteurs de la hmg-coa reductase. - Google Patents

Combinaison de derives de triazine et d'inhibiteurs de la hmg-coa reductase. Download PDF

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Abstract

La présente demande concerne les combinaisons d'un dérivé de la triazine avec un inhibiteur d'HMG-CoA réductase.

Description

Domaine de l'invention La présente invention concerne une composition
pharmaceutique de dérivés de triazines ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables décrits avec un inhibiteur d'HMG-CoA réductase pour fabriquer un médicament utilisable dans le traitement du diabète non insulinodépendant et des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.
Arrière plan technologique Le diabetes mellitus (ou diabète) est aujourd'hui l'une des maladies ~o des plus répandues dans le monde. Les sujets atteints de diabète ont été divisés en deux classes, à savoir le type I ou diabetes mellitus insulinodépendant et le type II ou diabetes mellitus non insulinodépendant (NIDDM). Le diabetes mellitus non insulinodépendant (NIDDM) représente approximativement 90% de tous les sujets diabétiques, et l'on estime qu'il 15 affecte de 12 à 14 millions d'adultes seulement aux Etats-Unis (6,6% de la population). Le NIDDM est caractérisé à la fois par une hyperglycémie à jeun et également par des augmentations post-prandiales exagérées de taux de glucose plasmatique. Le NIDDM est associé à un grand nombre de complications à long terme, comprenant les maladies microvasculaires telles 20 que la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie, ainsi que les maladies macrovasculaires telles que la cardiopathie coronaire. De nombreuses études chez le modèle animal montrent une relation causale entre les complications à long terme et l'hyperglycémie. Les résultats récents obtenus par le Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) et le Stockholm Prospective 25 Study ont mis pour la première fois en évidence cette relation chez l'homme en montrant que les sujets atteints de diabète insulinodépendant présentent un risque substantiellement moins élevé de développement et de progression de ces complications lorsqu 'ils sont soumis à un contrôle glycémique plus rigoureux. On s'attend également à ce qu 'un contrôle plus rigoureux soit en 30 faveur des patients NIDDM. 2 L'hyperglycémie chez le NIDDM est associée avec deux anomalies biochimiques, à savoir une résistance à l'insuline et une insuffisance de sécrétion d'insuline. Le traitement initial du NIDDM s'appuie sur un régime alimentaire et sur l'exercice physique contrôlés puisqu'un nombre important de diabétiques sont en surcharge pondérale ou obèse (ûenviron 67%) et puisqu'une perte de poids peut améliorer la sécrétion d'insuline, la sensibilité à l'insuline et conduire à une normoglycémie Les patients atteints d'une hyperglycémie qui ne peut pas être contrôlée lo uniquement par un régime et/ou l'exercice physique sont alors traités avec des antidiabétiques oraux. Plusieurs catégories d'antidiabétiques oraux sont actuellement utilisées en mono-thérapie pour traiter le NIDDM : • les agents qui stimulent la sécrétion d'insuline. Ils sont représentés 15 d'une part par les sulfonylurées (SU) et par les glinides . Concernant les SU, on citera en particulier la carbutamide (Glucidoral ), le glibenclamide/glyburide (Daonil , Euglucan ), le glibomuride (Glutril ), le gliclazide (Diamicron ), le glimépiride (Amarel ), le glipizide (Glibénèse ). Concernant les glinides on citera en particulier le répaglinide (NovoNorm ). 20 • les agents qui diminuent la glucogénèse représentés par les biguanides. On citera en particulier la metformine (Glucophage , Stagid ). • les sensibilisateurs à l'insuline représentés principalement par les thiazolidinediones (TZD). On citera en particulier la pioglitazone (Actos ), la rosiglitazone (Avandia ). 25 • les inhibiteurs d'alpha-glucosidase. On citera en particulier l'acarbose (Glucor ) et le miglitol (Diastabol ). Des dérivés triaziniques présentant un effet antidiabétique comparable à la metformine ont été décrits dans la demande WO01/55122.
30 Les patients diabétiques sont par ailleurs connus pour être être une population à risque concernant le développement de pathologies cardiovasculaires, en particulier l'artériosclérose et l'athérosclérose. Ceci est dû en partie à une plus grande susceptibilité à des facteurs tels que l'hyperlipidémie ou l'hypercholestérolémie. Par voie de conséquence, il est recommandé de maintenir un faible taux de lipoprotéine basse densité (LDL) dans le sérum des patients diabétiques. En particulier, on recherchera à s atteindre cet objectif par un régime adapté et par des traitements utilisant des agents thérapeutiques. Une classe particulière de composés actifs comme agents réducteurs du taux de LDL cholestérol dans le sérum est celle des inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutatyl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase. Les inhibiteurs de HMGCoA réductase agissent en général sur une étape limitante dans la régulation de la biosynthèse du cholestérol, et de ce fait diminuent la quantité totale de cholestérol produite par l'organisme. Les composés les plus utilisés dans la classe des inhibiteurs de HMG-CoA réductase est celle des statines. L'utilisation des statines pour traiter des patients diabétiques a été 15 étudiée. Par exemple, US 5,130,333 concerne une méthode pour réduire le risque de diabète de type II (NIDDM) par administration à un patient d'un hypocholestérolérniant tel que la mévastatine, la lovastatine, la pravastatine, la vélostatine. Différentes combinaisons de composés ou différentes méthodes de 20 traitement utilisant des combinaisons de composés ont été développées. Par exemple, US 5,798,375 et US 6,159,997 concernent des méthodes de prévention ou de traitement de l'artériosclérose ou du xanthome par administration à un patient d'une combinaison d'inhibiteurs de HMG-CoA réductase et de sensibilisateurs à l'insuline du type thiazolidinedione. Les 25 inhibiteurs de HMG-CoA réductase préférés sont en particulier la pravastatine, la lovastatine, la simvastatine, la fluvastatine, la rivastatine et l'atorvastatine. Un traitement combinant une réduction de la glycémie parallèlement à une réduction des facteurs lipidiques et en particulier du LDL cholestérol est donc désirable pour conduire à un meilleur contrôle des facteurs de risque chez 30 le patient souffrant de diabète non insulinodépendant et des pathologies associées telles que les complications macro et microvasculaires, l'obésité, l'insulinorésistance. 4 De façon inattendue, les combinaisons selon l'invention réduisent de façon significative les effets secondaires. La demanderesse a mis en évidence une nouvelle composition pharmaceutique permettant de réduire de façon synergique les paramètres s glycémiques et lipidiques du patient atteint de diabète non insulinodépendant, comprenant la combinaison d'un antidiabétique de type triazinique comme ceux décrits dans WO 01/55122 et d'un inhibiteur d'HMG-CoA réductase. Une telle composition pharmaceutique n'a pas été décrite à ce jour.
lo Descriptif de l'invention La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'HMG-CoA réductase et un composé de formule générale (I) : R2 H R4 R1 NNN,R3 N~N R5 R6 15 (I) dans laquelle : RI, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes: - H, - alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (CI-05), alkoxy 20 (Cl-05), cycloalkyle (C3-C8), -alcényle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl -05) - alcynyle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05) 25 -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05) aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl- C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6--C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C65 C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxy-éthyle, - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) ~o oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R1 et R2 d'une part et R3 et R4 d'autre part pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chaînons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par 15 un ou plusieurs groupements suivants : amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes: 20 -H, -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 25 -alcényle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, 30 alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 6 -cycloalkyie (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, io -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis 15 parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) alkyle(C1-05) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, 20 halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - R5 et R6 pouvant former avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou 25 plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou pouvant former avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6- C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant également représenter ensemble le groupement =0 ou =S, l'atome d'azote d'un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle pouvant être 5 substitué par un groupe alkyle (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-05) ou acyle(C1 -C6), ainsi que les formes racémiques, tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères et leurs mélanges et les sels pharmaceutiquement acceptables, ~o et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Par cycle à m chaînons formé par R5 et R6, on entend en particulier un cycle saturé tel qu'un groupe cyclohexyle, pipéridinyle ou tétrahydropyrannyle. Par groupe polycyclique formé par R5 et R6, on entend un groupe polycyclique carboné éventuellement substitué et en particulier un reste de 15 stéroïde. Un groupe particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R5 est l'hydrogène. Un autre groupe particulier de l'invention concerne les compositions 20 pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R5 et R6 forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants : alkyle (Cl- 25 C5), amino, hydroxy, alkylamino(C1-05), alkoxy(C1 -05), alkylthio(C1-05), aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)-alkoxy(C1 -05), ou forment avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6- 30 C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle.
Un autre groupe particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes: -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. De préférence, R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8) ; plus préférentiellement, R1=R2=H et R3=R4= alkyle (Cl-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05), cycloalkyle (C3-C8) ou inversement. De préférence, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle Dl-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; plus préférentiellement, R5=H et R6=alkyle (Cl-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ou inversement. Un groupe plus particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont un groupe méthyle et R3 et R4 représentent un hydrogène.
Les composés de formule (I) peuvent notamment être choisis parmi :30 Formula Sel 1 çH3 H HCI H C"N YN` 'NH2 N N H3 ÇH3 H CH3 2 H3CYNYN~CH3 HCI N`'N CH3 3 CH3 H H3C,N~N~NHi N N H3CXCH3 ÇH3 H H C,N~N` 'NH2 HCI N N H C,NH,N` 'NH, Methane- 3 N N sulphonate H3CXCH3 6 CH3 H I H3CN,N` NHZ H3C 7/OH 7 ÇH3 H HCI H3C SN T N/~oH H,C 8 CH3 H H HCI H3C-NYNYCH_ NXN H3C CH3 9 ÇH3 H H HCI H~ (CH3 CT N` 'N`T 'N H3CXCH3 CH3 CH3 H HCI H C 'N` ,NH, N N io CH, H C'N` 'N ` 'NHZ H, TN N 11 OMe HCI 12 CH, H HCI "N C H~ T H N N OH 13 CH3 H H C'NyNyNHz a N N OH 14 H3C CH2 H H Fuma rate N N N~CH, Y NXN H3C CH, 15 CH, H CH, HCI H,C'N(NYN`CH, NXN H3C CH2 16 CH3 H H HCI H~C.N` /N `/ N.CH, N N H,CxCH, 17 CH, H HCI ~NNN H3C ` ' ` ' H CXCH 18 CH, H HCI H,C, N` 'NyNH1 NyN CH2 19 H C'NYN CH1CH CH HCI H N _ H,C CH NH CH N HH carbonate 20 N N N IN NH2 Y 21 CH3H Carbonate H=C.N"N` N NYN CH= 22 CHI H H HCI H C'N` 'N` 'N-CH3 N 23 CH3 H H HCI H CSN NY NvCH3 N 24 CH= 0 NHZ H=C OH CH Cj HCHIN 25 ?'13 O HCI H=C,N` 'N âCH OH HN` /N 1I:HlII NH2 26 ÇH3 H H HCI H3C•N I Nr - CH1 N Y N CHI 27 CH3H HCI H]C.NYN T "NH2 " "" O CH H NvNVNH2 = II II 28 N_ _N HCI
OH 29 CH, H Carbonate SN` 'NyNHz H ,C YIN N H,C~ CH3 30 CH3 H Carbonate H C N` 'N` 'NH, TN eNN CH3 CH3 H HCI 31 H c T `l N"N 32 CH, H Carbonate H,c"N1GNYNHz N N CH, CH3 H 33 Hic"NÎÎ N"NHz HCI 34 CH3 H Para-toluene- H C,N` 'N` ,NH, sulphonate `N N CH3 H HCI H,CNyNyNHz 35 N N H,CXCH, 36 CH' H Para-toluene- H,C,N` 'NyNH2 sulphonate N N F F F 37 ÇH3 H Para-toluene-NH, sulphonate H3C-N^i11 N~li N N ....... ÇH3 H HCI ...... H3C.N (N` 'NHz 3s N N \o CH, H H.C"Ny" 7'NH, 39 N~N HCI ~NJ CH, 40 CH H HCI H C,NfN(NH2 N N i o 41 CH, H Para-toluene- H,C,N` 'N.(NH2 sulphonate 7 N~o N 42 CH4H HCI H C"NYNYNH, H,C H,C CH, CH, H 43 H C"N.N` 'NHZ HCI N N CH, ~, 44 ÇH, H HCI H,C,N` 'NyNH, N~N H,C CH 45 CH Para-toluene- N N NHi sulphonate H=c" Y Y N N Et plus préférentiellement le composé de l'exemple 18.
Par inhibiteur de HMG-CoA réductase, on entend tout inhibiteur de la HMG-CoA réductase habituellement utilisé en thérapie humaine ou vétérinaire. De préférence, l'inhibiteur d'HMG-CoA réductase est une statine ; plus préférentiellement il est choisi, de manière non limitative, parmi la simvastatine (Zocor ), l'atorvastatine (Lipitor ), la fluvastatine (Lescol ), la lovastatine (Mevacor ), la pravastatine (Pravachol ), la rosuvastatine (Crestor ), la vélostatine, l'itavastatine, la synvinoline, la pitivastatine. Les statines pourront se présenter également sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables tels que, de manière non limitative, le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate, le citrate, le méthane sulfonate, le trifluoroacétate, l'acétate, l'ion sodium, l'ion potassium, l'ion calcium, l'ion magnésium.
Selon encore un autre mode de réalisation préféré, l'invention concerne plus particulièrement les compositions pharmaceutiques choisies parmi : • Le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl- 1,3,5-triazine, et la simvastatine • Le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, et l'atorvastatine • le chlorhydrate de (+)-2-amino-3.,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-15 1,3,5-triazine, et la fluvastatine. • le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, et la lovastatine • le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, et la pravastatine 20 • le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl- 1,3,5-triazine, et la rosuvastatine.
L'invention se rapporte également aux formes racémiques, tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères et leurs mélanges des 25 composés de formule générale (I). Les composés de l'invention de formule (I) définis tel que précédemment possédant une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptables. 30 Par le terme sels correspondants d'acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptables , on entend au sens de la présente invention tout sel préparé à partir de tout acide organique ou inorganique non toxique pharmaceutiquement acceptable. De tels acides incluent l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide citrique, l'acide carbonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide lactique, s l'acide mandélique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, l'acide mucique, l'acide nitrique, l'acide pamoïque, l'acide panthothénique, l'acide phosphorique, l'acide succinique, l'acide tartarique et l'acide paratoluènesulfonique. Avantageusement, on utilise l'acide chlorhydrique. 10 L'invention se rapporte également aux sels chiraux des composés de formule (I) utilisés pour la séparation des racémates des composées de formule (I). A titre d'exemple, les acides chiraux suivants sont utilisés : acide (+)-D-d i-O-benzoyltartrique, acide (-)-L-di-O-benzoyltartrique, acide (-)-L-di-O,O'-p- 15 toluyl-L-tartrique, acide (+)-D-di-O,O'-p-toluyl-L-tartrique, acide (R)-(+)-malique, acide (S)-(-)-malique, acide (+)-camphanique, acide (-)-camphanique, acide R-(-)-1,1'-binaphtalen-2,2'-diyl hydrogénophosphonique, acide (+)-camphorique, acide (-)-camphorique, acide (S)-(+)-2-phénylpropionique, acide (R)-(+)-2-phénylpropionique, acide D-(-)-mandélique, acide L-(+)-mandélique, acide 20 D-tartrique, acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux. Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également les pro-drogues de ces composés. Par pro-drogues , on entend des composés qui, une fois administrés 25 chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement dans l'organisme vivant, en composés de formule (I). Il sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention peuvent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. Il apparaîtra à l'homme du 30 métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus. Ce type d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. Les énantiomères des composés selon l'invention ainsi que leur procédé de préparation sont notamment décrits dans la demande WO 2004/089917 dont le contenu est incorporé ici par référence.
Egalement, la présente demande concerne les formes polymorphiques des composés, telles qu'obtenues selon la demande WO 2004/089917 telle que par exemple la forme polymorphique Al du sel de chlorhydrate (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine. La présente invention concerne également les autres formes 15 polymorphiques des composés telle que la forme polymorphique H1 du sel de chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5- triazine, qui peut être préparée de la façon suivante : Approximativement 3 g de la forme Al de l'exemple 18 sont dissouts dans 50 mL de HCI 1 mol/L à température ambiante. La solution obtenue, 20 limpide, est laissée évaporer à température ambiante, dans un bécher ouvert, jusqu'à ce qu'un résidu solide cristallise. La caractérisation est effectuée par : Spectroscopie FT-IR : - Bruker Vector 22 25 - 2 cm-1 de résolution spectrale - 32 scans - pastilles KBR (analogue à la méthode A AA21505) - Pour évaluer l'intensité des bandes IR, les spectres IR ont été normalisés par vectorisation dans la gamme spectrale de 4000-400 cm-1 30 comme spectre d'absorption. L'ajustage préalable a été effectué : - s: A > 0.05 20 25 -m: 0.01 <A<0.05 - w: A < 0.01. • Spectroscopie FT-Raman : - Bruker RFS-100 - excitation : 1064 nm - résolution spectrale : 1 cm-1 -1000 mW - 1000 scans - Focalisé io - Godet aluminium (analogue à la méthode RA AA21505) - Pour évaluer l'intensité des bandes Raman, des spectres Raman ont été normalisés par vectorisation dans la gamme spectrale 3600-200 L'ajustage préalable a été effectué : - s: A> 0.05 -m: 0.01 <A<0.05 w: A < 0.01 • Diffraction aux rayons X sur poudre (XRD) ^ diffractomètre D5000 (Bruker AXS) ^ radiation CuKal à 1.5406 A (U=30 kV, A=40 mA) ^ Mode transmission ^ Détecteur en position sensible ^ Monochromateur primaire ^ Gamme d'angle : 3-65 20 ^ Largeur de palier : 0.05 20 ^ Temps de mesure/palier : 1.4s ^ L'instrument XRD est contrôlé pour 20 Al'. 1 cm.
Résultats Forme Al : XRD: Pro. d[A] 28 I/lo 1 5.98 14.8 85 2 5.26 16.8 83 3 4.35 20.4 30 4 3.57 24.9 100 3.50 25.4 53 6 3.36 26.5 96 7 3.31 26.9 52 8 3.04 29.3 57 9 2.90 30.8 30 2.74 32.7 35 bandes FT IR ( en cm-1) : 3384 +1- 1.5 (m), 3199 +1- 1.5 (m), 3163 +/- 1.5 (m), 3107 +/- 1.5 (m), 2993 +1-1.5 (m), 2983 +/- 1.5 (m), 1652 +/- 1.5 (s), 1606 +1- 1.5 (s), 1576 +1-1.5 (s), l0 1557 +1- 1.5 (s), 1505 +/- 1.5 (s), 1449 +/- 1.5 (m), 1427 +/-1.5 (m), 1405 +1-1.5 (ni), 1383 +/•- 1.5 (m), 1348 +/- 1.5 (m), 1306 +1- 1.5 (m), 1263 +/- 1.5 (w), 1235 +1- 1.5 (w), 1185 +/- 1.5 (w), 1096 +1- 1.5 (w), 1068 +/- 1.5 (w), 980 +/- 1.5 (w), 946 +/- 1.5 (w), 868 +/-1.5 (w), 761 +/- 1.5 (w), 687 +/- 1.5 (m), 655 +1- 1.5 (m), 558 +1- 1.5 (w), 521 +/- 1.5 (w), 478 +/- 1.5 (w) bandesFT Raman (en cm-1) : 3217 +1-1.5 (w), 2994 +1- 1.5 (m), 2983 +1- 1.5 (m), 2936 +/- 1.5 (s), 2883 +/-1.5 (m), 1645 +/-- 1.5 (w), 1602 +/- 1.5 (m), 1554 +/- 1.5 (m), 1453 +/- 1.5 (m), 1428 +1- 1.5 (m), 1349 +/- 1.5 (w), 1308 +/- 1.5 (w), 979 +/1.5 (m), 866 +1- 1.5 (w), 761 +1- 1.5 (w), 686 +/- 1.5 (s), 583 +1- 1.5 (m), 555 +1- 1.5 (s), 525 +1- 1.5 (m), 479 +1- 1.5 (m), 410 +1- 1.5 (m), 401 +/- 1.5 (m), 307 +/- 1.5 (m) 18 5 Forme H 1 XRD: bandes FT IR (en cm-1) : 5 3386 +/- 1.5 (m), 3080 +1- 3 (m), 1706 +1- 1.5 (s), 1691 +/- 1. 5 (m), 1513 +/- 1.5 (m), 1445 +/- 1.5 (w), 1241 +/- 1.5 (w), 1079 +/- 1.5 (w), 940 +1- 1.5 (w), 861 +1- 1.5 (w), 823 +/- 1.5 (w), 675 +/- 1.5 (w), 573 +/- 1.5 (w), 549 +1- 1.5 (w), 527 +/- 1.5 (w) 19 No. d[A] 28 I/lo 1 8.03 11.0 69 2 7.27 12.2 25 3 6.11 14.5 24 4 4.01 22.1 86 5 3.64 24.5 100 6 3.26 27.3 51 7 3.08 29.0 29 8 3.04 29.4 34 9 2.82 31.7 61 10 2.66 33.6 26 2896158 (s), 1634 +1- 1.5 +1- 1.5 (w), 989 +/- 1.5 (w), 603 lo Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hydroxy. Dans la présente description, les termes utilisés ont, sauf indications contraires, les significations suivantes : is - le terme alkyl(e)(C1-C20) désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone. De façon non limitative, parmi les radicaux alkyle C1-C20, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, secbutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle, octyle, décyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. 20 - le terme alcényl(e) (C1-C20) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de double liaison. De façon non limitative, on peut citer comme radical alkylène comprenant de 1 à 20 atomes de carbone les radicaux, éthényle, prop-2-ènyle, but-2-ényle, but-:3-ényle, pent-2-ényle, pent-3-ényle, pent-4-ényle. - le terme alcynyl(e) (C1-C20) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de triple liaison. De façon non limitative, on peut citer comme radical alkylène comprenant de 1 à 20 atomes de carbone les radicaux, éthynyle, prop-2-ynyle, but-2-ynyle, but-3-ynyle, pent-2-ynyle, pent-3-ynyle, pent-4-ynyle. - le terme alkoxy se réfère au terme alkyl-oxy . to - le terme halogènes se réfère de façon non limitative au fluor, au chlore, au brome. - le terme aryl (C6-C14) seréfère à un groupe aromatique ayant 6-14 atomes de carbone avec au moins un des cycles ayant un système d'électrons conjugués pi et comprenant les biaryles qui peuvent être 15 optionnellement substitués. On citera en particulier les radicaux biphényle, phényle, naphthyle, anthryle, phénanthryle. - le terme aryl(C6-C14) alkyle(C1-C20) se réfère aux groupes ùalkylaryl correspondants. On citera en particulier les groupes benzyle et phénéthyle. 20 - le terme hétéroaryle (C6-C14) se réfère à un hétérocycle aromatique ayant 6-14 sommets avec 1-4 hétéroatomes, les autres atomes étant des atomes de carbone. Parmi les hétéroatomes, on citera en particulier l'oxygène, le soufre, l'azote. Parmi les radicaux hétéroaryles, on citera plus particulièrement les radicaux, furanyle, thiényle, pyridyle, pyrrolyle, pyrimidyle, 25 pyrazinyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, quinolyle, thiazolyle. - le terme cycloalkyle (C3-C8) se réfère à un cycle hydrocarboné saturé et comprend des radicaux mono- et bi- et poly- cycliques ayant de 3 à 8 atomes de carbones. On citera de façon non limitative les radicaux, cyclopropyle, cyclobutyle. 30 Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont utiles dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance (syndrome X) L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale, 1997, 26 (n 14), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particulièrement le diabète non insulinodépendant (diabète de type II ou NIDDM), la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies et les neuropathies. A ce sujet, on se rapportera par exemple à Diabètes, vol 37, 1988, 1595-1607 ; Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 ou Horm.
Res., 1992, 38, 28-32. La présente invention a pour but de proposer une composition pharmaceutique permettant d'améliorer de manière significative l'état du patient diabétique. Notamment, les compositions pharmaceutiques de l'invention présentent une activité hypoglycémiante. Les composés de formule (I) sont donc utiles dans le traitement des pathologies associées à une hyperglycémie. La composition pharmaceutique comprenant le composé triazinique de formule (I) en combinaison avec une statine peut être préparée en mélangeant les différents principes actifs soit tout ensemble soit de manière indépendante avec un support physiologiquement acceptable, un excipient, un lient, un diluant, etc. Elle est ensuite administrée par voie orale ou non orale, telle que par voie parentérale, intraveineuse, cutanée, nasale, rectale. Lorsque les principes actifs sont formulés de manière indépendante, les formulations correspondantes peuvent être mélangées extemporanément en utilisant un diluant et sont ensuite administrées ou peuvent être administrées indépendamment l'une de l'autre soit de manière successive soit de manière séquentielle. Les compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent des 3o formulations telles que les granulés, les poudres, les comprimés, les gélules, les sirops, les érnulsions, les suspensions, ainsi que les formes utilisées pour des administrations non orales comme par exemple les injections, les sprays, les suppositoires. Les formes pharmaceutiques peuvent être préparées par les techniques conventionnelles connues.
La préparation d'une forme pharmaceutique solide administrée oralement sera effectuée selon le procédé suivant : un excipient (par exemple le lactose, le sucrose, l'amidon, le mannitol, etc.), un désintégrant (par exemple, le carbonate de calcium, la carboxyméthylcellulose de calcium, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, to la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium, le glycolate d'amidon, etc.), un liant (par exemple, l'alpha-amidon, la gomme arabique, la carboxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la 15 dextrine, l'éthylcellulose, l'alginate de sodium, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme guar, etc.) et un lubrifiant (par exemple, le talc, le stéarate de magnésium, le polyéthylène 6000, etc.) sont par exemple ajoutés au(x) principe(s) actif(s) et le mélange obtenu est ensuite comprimé. Si cela est 20 nécessaire, le comprimé peut être enrobé par les techniques connues, afin de masquer le goût (par exemple, à l'aide du cacao en poudre, de la menthe, du bornéol, de la cannelle en poudre, etc.) ou pour permettre une dissolution entérique ou pour permettre une libération prolongée des principes actifs. Les produits d'enrobage qui peuvent être utilisés sont par exemple l'éthylcellulose, 25 l'hydroxyméthylcellulose, le polyoxyéthylène glycol, l'acétophtalate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et l'Eudragit (copolymère acide méthacrylique-acide acrylique, I'OPADRY (hydroxypropylméthylcellulose + macrogol + oxyde de titane + monohydrate de lactose). Des colorants pharmaceutiquernent acceptables peuvent également être ajoutés (par 30 exemple, l'oxyde de fer jaune, l'oxyde de fer rouge, laque de jaune de quinoléïne, etc.). Des formes pharmaceutiques telles que les comprimés, poudres, sachets et gélules peuvent être utilisées pour une administration orale.
Les formes pharmaceutiques liquides pour administration orale comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions. Les solutions aqueuses peuvent être obtenues par solubilisation des principes actifs dans l'eau avec ensuite addition d'arômes, de colorants, de stabilisants et d'agent épaississant si nécessaire. Afin d'améliorer la solubilité, il est possible d'ajouter de l'éthanol, du propylène glycol ou d'autres solvants non aqueux acceptables sur le plan pharmaceutique. Les suspensions aqueuses pour usage oral peuvent être obtenues par dispersion des principes actifs finement divisés dans l'eau avec un produit visqueux tel que les gommes naturelles ou synthétiques, Io les résines, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium. Les formes pharmaceutiques pour injection peuvent être, par exemple, obtenues selon le procédé suivant. Le(s) principe(s) actif(s) sont dissous, mis en suspension ou en émulsion soit dans un milieu aqueux (par exemple, de l'eau distillée, du sérum physiologique, une solution de Ronger, etc.), soit dans ts un milieu huileux (par exemple, une huile végétale telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'huile de graines de coton, l'huile de maïs, etc., ou le propylène glycol), avec un dispersant (par exemple, le Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), le polyéthylène glycol, la carboxyméthylcellulose, l'alginate de sodium, etc.), un conservateur (par exemple, le p-hydroxybenzoate de méthyle, 20 le p-hydroxybenzoate de propyle, l'alcool benzylique, le chlorobutanol, le phénol, etc.), un agent isotonique (par exemple, le chlorure de sodium, le glycérol, le sorbitol, le glucose, etc.), ainsi que d'autres additifs, tels que, si cela est souhaité, un agent solubilisant (par exemple, le salicylate de sodium, l'acétate de sodium, etc.), un stabilisant (par exemple, l'albumine de sérum 25 humain). Une forme pharmaceutique pour usage externe peut être obtenue à partir d'une composition solide, semi-solide ou liquide contenant le(s) principe(s) actif(s). Par exemple, pour obtenir une forme solide, on traite le(s) principe(s) actif(s) seuls ou mélangés à des excipients (par exemple, le lactose, 30 le mannitol, l'amidon, la cellulose microcristalline, le sucrose, etc.), un épaississant (par exemple, des gommes naturelles, des dérivés de la cellulose, des polymères acryliques, etc.), de manière à les transformer en poudre. Les compositions pharmaceutiques liquides sont préparées sensiblement de la même manière que les formes pour injection comme indiqué précédemment. Les formes pharmaceutiques semi-solides se présentent préférentiellement sous forme de gel aqueux ou huileux ou sous la forme d'une pommade. Ces compositions peuvent contenir de façon optionnelle un agent permettant un contrôle du pH (par exemple, l'acide carbonique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide chlorhydrique, la soude, etc.), et un conservateur (par exemple, les esters de l'acide p-hydroxybenzoïque, le chlorobutanol, le chlorure de benzalkonium, etc.), ainsi que d'autres additifs. ~o Si, dans la présente demande, on utilise la lovastatine, la dose journalière est comprise entre 10 mg et 40 mg, plus préférentiellement 20 mg. Si on utilise la fluvastatine, la dose journalière est située entre 20 mg et 40 mg. Si on utilise l'atorvastatine, la dose journalière est située entre 10 mg et 80 mg, préférentiellement entre 10 mg et 40 mg. Si on utilise la simvastatine, la dose 15 journalière est située entre 5 mg et 50 mg, préférentiellement entre 5 mg et 20 mg. Si on utilise la cérivastatine, la dose journalière est située entre 0,1 mg et 0,8 mg, préférentiellement entre 0,1 mg et 0,3 mg. Si on utilise la pravastatine, la dose journalière est située entre 10 mg et 40 mg, préférentiellement 20 mg. Si on utilise l'atavastatine, la dose journalière est 20 située entre 1 mg et 20 mg, préférentiellement entre 2 mg et 20 mg. Si on utilise la rosuvastatine, la dose journalière est située entre 4 mg et 80 mg, préférentiellement entre 10 mg et 20 mg. Les doses journalières des composés de formule (I) se situent entre 200 mg et 2000 mg. 25 La proportion relative des constituants des compositions pharmaceutiques de la présente invention tient compte des posologies recommandées pour les principes actifs respectifs. Ces proportions relatives de inhibiteurs d'HMG-CoA réductase, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et des composés de formule (I), ou de leurs sels 30 pharmaceutiquement acceptables varient donc en conséquence. De manière préférée, le rapport pondéral de l'inhibiteur d'HMG-CoA réductase au composé de formule (I) varie entre 1/2 et 1/20000 et plus particulièrement de'/4 à 1/2000, préférentiellement de 1/5 à 1/2000. La fréquence d'administration des composés de l'invention se situe entre 1 et 2 administrations par jour. Dans le cas où les doses de composés de formule (I) nécessiteraient plus d'une administration journalière, les quantités d'inhibiteurs d'HMG-CoA réductase et les rapports inhibiteur d'HMG-CoA réductase /composé de formule (I) seraient ajustés en conséquence. La présente invention a aussi pour but de proposer une méthode de traitement par co-administration des doses effectives d'un composé de formule (I) et d'un inhibiteur d'HMG-CoA réductase, ainsi que les kits permettant cette ~o co-administration La présente invention comprend aussi des kits adaptés au traitement selon les méthodes décrites précédemment. Ces kits comprennent une composition contenant le composé de formule (I) dans les dosages indiqués ci-dessus et une deuxième composition contenant les inhibiteurs d'HMG-CoA 15 réductase dans les dosages indiqués ci-dessus, pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps en quantités efficaces selon l'invention. Par co-administration , on entend l'administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps d'un ou plusieurs composés au même patient, sur une 20 période pouvant aller jusqu'à 2 heures ou même jusqu'à 12 heures. Par exemple, le terme co-administration comprend : (1) une administration simultanée des deux composés, (2) une administration du premier, suivie deux heures après par l'administration du second composé, 25 (3) une administration du premier, suivie douze heures après par l'administration du second composé.
Les exemples ci-après de compositions selon l'invention sont donnés à 30 titre d'illustration et sans caractère limitatif.
EXEMPLES Les quantités sont exprimées en poids.
Exemple de formulation 1: chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine: 1000 mg atorvastatiine : 10 mg cellulose rnicrocristalline : 110 mg croscarmellose : 28 mg polyvinylpyrrolidone : 40 mg stéarate de magnésium : 14 mg OPADRY : 24 mg Exemple de formulation 2: chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine:1000 mg. fluvastatine : 20 mg cellulose microcristalline : 115,5 mg croscarmellose : 28 mg polyvinylpyrrolidone : 40 mg stéarate de magnésium : 9 mg OPADRYCJ : 24 mg Exemple de formulation 3: chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine:750 mg pravastatirie : 10 mg cellulose microcristalline : 89 mg croscarmellose : 21 mg polyvinylpyrrolidone : 30 mg stéarate de magnésium : 10,5 mg OPADRY : 18 mg Exemple de formulation 4: chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine:1000 mg. atorvastatine : 30 mg cellulose microcristalline : 150 mg croscarmellose : 24 mg polyvinylpyrrolidone : 44 mg stéarate de magnésium : 8 mg Eudragit : 24 mg
Exemple de formulation 5: chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine:1000 mg. lovastatine : 20 mg 15 Dioxyde de silicium : 4 mg croscarmellose : 25 mg polyvinylpyrrolidone : 40 mg stéarate de magnésium : 8 mg OPADRY : 10 mg 20 Résultats biologiques pour les combinaisons selon l'invention L'action synergique des combinaisons selon l'invention est démontrée en utilisant le modèle animal. Des rats obèses (Zucker obese (fa/fa)) sont utilisés pour simuler le diabète non insulinodépendant (NIDD). 25 L'action de la lovastatine seule et du composé (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, sel de chlorhydrate, seul et la combinaison de ces deux agents est évaluée en termes de triglycérides, cholestérol total, lipoprotéine C Haute Densité (HDL C), glucose et insuline. Les rats ont reçu le traitement pendant 5 jours consécutifs. Les échantillons 30 sanguins sont collectés 3 jours avant et 5 jours après le début des traitements afin de mesurer les niveaux de triglycérides, cholestérol total, HDL C, glucose et insuline.
La procédure suivante est adoptée. Quatre groupes de huit rats sont formés : - un groupe "véhicule" ; - un groupe qui reçoit la dose de 1 mg/kg/jour de lovastatine per os ; - un groupe qui reçoit la dose de 50 mg/kg ou 100 mg/kg deux fois par jour (bid) de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméhylamino-6-méhyl-1,3,5-triazine, sel de chlorhydrate, per os ; - un groupe qui reçoit la dose de 1 mg/kg/jour de lovastatine + 50 mg/kg ou 100 mg/kg deux fois par jour (bid) de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4- lo diméthylamino-6-•méthyl-1,3,5-triazine, sel de chlorhydrate, per os. Les analyses statistiques consistent en une analyse de variance à un critère de classification suivie par comparaisons multiples versus le groupe véhicule (test de Dunnett). Pour évaluer la signification des résultats obtenus, les valeurs sont exprimées en tant que moyenne SEM. Une différence est 15 considérée significative pour p <0.05. Les résultats sont exprimés en millimol par litre (mM) ou nanomol par litre (nM ).

Claims (31)

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, i) un inhibiteur d'HMG-CoA réductase ii) un dérivé de triazines, de formule (I) R2 H R4 R1 ,N R3 N~N R5 R6 (I) dans laquelle : R1, R2, R3, et R.4 sont choisis indépendamment parmi les groupes: lo -H -alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), - alcényle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl -05) 15 -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) 20 -aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, 25 alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxy-éthyle,- hétéroaryle (Cl-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6--C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, RI et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chaînons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants : amino, hydroxy, thio, ~o halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes : - H, '5 -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alcényle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, 20 alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- 25 C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, 30 carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle(Cl- C5), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), aikylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-o C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle Io (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), aikylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) alkyle(Cl-05) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl- 15 C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - R5 et R6 pouvant former avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à ni chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par 20 amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou pouvant former avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy 25 (Cl-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant également représenter ensemble le groupement =0 ou =S, l'atome d'azote d'un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle pouvant être 30 substitué par un groupe alkyle (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-05) ou acyle(C1 -C6), sainsi que les formes racémiques, tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères, polymorphes et leurs mélanges, et les sels pharmaceutiquement acceptables, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R5 est l'hydrogène.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2 lo comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. 15
4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy 20 (C1-05), cycloalkyle (C3-C8).
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle 25 (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. 30
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un composé de formule (I) dans 15laquelle R1 et R2 sont un groupe méthyle et R3 et R4 représentent un hydrogène.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 5 revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est la 2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine.
8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est la ~o (-)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine.
10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est sous forme de chlorhydrate. 20
11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes telle que l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase est une statine.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, 25 caractérisée en ce que les statines sont sous forme d'un sel choisi parmi le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate, le citrate, le méthane sulfonate, le trifluoroacétate, l'acétate, l'ion sodium, l'ion potassium, l'ion calcium, l'ion magnésium. 30
13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ces compositionspharmaceutiques contiennent entre 0,1 mg et 80 mg d'inhibiteur d'HMG-CoA réductase.
14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ces compositions pharmaceutiques contiennent entre 200 mg et 2000 mg d'un composé de formule (I).
15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des lo revendications précédentes, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'inhibiteur d'HMG-CoA réductase au composé de formule (I) est compris entre 1 /2 et 1/20000.
16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 15 revendications précédentes, caractérisée en ce que la statine est choisie parmi la simvastatine, l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine, la rosuvastatine, la velostatine, l'itavastatine, la synvinoline, la pitivastatine.
17. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 20 revendications précédentes, caractérisée en ce que la statine est la simvastatine, l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine, la rosuvastatine.
18. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 25 revendications précédentes, caractérisée en ce que la statine est la simvastatine et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éventuellement sous la forme d'un chlorhydrate. 30
19. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que la statine est l'atorvastatine et lecomposé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éventuellement sous la forme d'un chlorhydrate.
20. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que la statine est la fluvastatine et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éventuellement sous la forme d'un chlorhydrate.
21. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des ~o revendications 1 à 17, caractérisée en ce que la statine est la lovastatine et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éventuellement sous la forme d'un chlorhydrate.
22. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 17, caractérisée en ce que la statine est la pravastatine et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éventuellement sous la forme d'un chlorhydrate.
23. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 20 revendications 1 à 17, caractérisée en ce que la statine est la rosuvastatine et le dérivé de triazine est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éventuellement sous la forme d'un chlorhydrate.
24. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 25 revendications précédentes, appropriée à une administration orale, dans laquelle la composition pharmaceutique est une poudre, un comprimé enrobé, une gélule, un sachet, une solution, une suspension, une émulsion.
25. Utilisation d'un inhibiteur de la HMG-CoA réductase en association 30 avec un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la préparation d'une combinaison médicamenteuse destinée à traiter et/ou prévenir le diabète. 15
26. Utilisation selon la revendication 25, pour la préparation d'une combinaison médicamenteuse destinée à traiter et/ou prévenir le diabète non insulinodépendant.
27. Utilisation d'un inhibiteur de la HMG-CoA réductase en association avec un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la préparation d'une combinaison médicamenteuse destinée à traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance, choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro- et macrovasculaires, comme l'athéro- sclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies.
28. Utilisation selon la revendication 25, 26 ou 27 telle que l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase est tel que défini en revendication 16 ou 17.
29. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 27 à 28 telle que la combinaison est telle que définie en revendications 18 à 23.
30. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 25 à 29 telle 20 que l'administration du composé (I) et celle de l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase sont simultanées, séparées ou étalées dans le temps.
31. Kit comprenant un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et un inhibiteur de la HMG-CoA 25 réductase tel que défini selon la revendication 16 ou 17 pour être administrés de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
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JP2008549782A JP2009523141A (ja) 2006-01-13 2006-12-18 トリアジン誘導体およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組合せ
BRPI0621420-7A BRPI0621420A2 (pt) 2006-01-13 2006-12-18 composição farmacêutica comprendendo derivados de triazina e inibidores de hmg-coa-reductase, uso de um inibidor de hmg-coa reductase, e kit
CNA2006800508489A CN101355935A (zh) 2006-01-13 2006-12-18 用于治疗糖尿病的三嗪衍生物与hmg-coa还原酶抑制剂的组合
EP06829705A EP1978951A2 (fr) 2006-01-13 2006-12-18 Combinaison de derives de triazine et d'inhibiteurs de l'hmg-coa reductase
ARP070100137A AR059031A1 (es) 2006-01-13 2007-01-12 Combinacion de derivados de triazina e inhibidores de la hmg- coa reductasa
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6949245B1 (en) * 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
KR101085157B1 (ko) * 2007-08-31 2011-11-18 한국화학연구원 1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AU2009326965A1 (en) * 2008-12-12 2011-06-23 Poxel Tetrahydrotriazine compounds for treating diseases associated with AMPK activity
FR2948028B1 (fr) * 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine
EP2602249B1 (fr) * 2011-12-06 2015-08-12 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Synthèse de rosuvastatine au moyen de co-cristaux
CA3102412A1 (fr) 2018-06-06 2019-12-12 Metavant Sciences Gmbh Methodes de traitement de sujets atteints de diabete avec une maladie renale chronique
AU2019286326A1 (en) * 2018-06-14 2020-12-10 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
JP7093473B2 (ja) * 2019-12-13 2022-06-29 住友ファーマ株式会社 製造性及び溶出性に優れた小型錠剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055122A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Lipha Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
WO2004089917A2 (fr) * 2003-04-10 2004-10-21 Merck Patent Gmbh Procede de dedoublement permettant d'obtenir des amines utiles pour le traitement des troubles associes au syndrome de d'insulino-resistance
EP1510208A1 (fr) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Compositions pharmaceutiques comprenant une combinaison de metformine et de statine

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3651816B2 (ja) * 1995-07-03 2005-05-25 三共株式会社 動脈硬化症予防および治療剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055122A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Lipha Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
WO2004089917A2 (fr) * 2003-04-10 2004-10-21 Merck Patent Gmbh Procede de dedoublement permettant d'obtenir des amines utiles pour le traitement des troubles associes au syndrome de d'insulino-resistance
EP1510208A1 (fr) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Compositions pharmaceutiques comprenant une combinaison de metformine et de statine

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