HK1237666B - Oncolytic virus for expression of immune checkpoint modulators - Google Patents

Claims (18)

1. Onkolytisches Virus, das eingefügt in seinem Genom ein Nukleinsäuremolekül enthält, das einen oder mehrere Immun-Kontrollpunkt-Modulator(en) codiert, wobei das onkolytische Virus ein onkolytisches Vaccinia-Virus ist, das fehlerhaft für Ribonukleotid-Reduktase-(RR)-Aktivität ist, was aus inaktivierenden Mutationen im viralen I4L-Gen resultiert.
2. Onkolytisches Virus nach Anspruch 1, wobei das onkolytische Vaccinia-Virus aus der Gruppe bestehend aus Elstree-, Wyeth-, Copenhagen- und Western Reserve-Stämmen ausgewählt wird.
3. Onkolytisches Virus nach Anspruch 1 oder 2, wobei das onkolytische Vaccinia-Virus fehlerhaft für die Thymidinkinase (TK) ist, was aus inaktivierenden Mutationen im viralen J2R-Gen resultiert.
4. Onkolytisches Virus nach Anspruch 1 bis 3, wobei das onkolytische Vaccinia-Virus ferner mindestens ein therapeutisches Gen enthält, das in das virale Genom eingefügt ist, das therapeutische Gen wird vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Genen ausgewählt, die Suizid-Genprodukte kodieren, und aus Genen, die immunstimulatorische Proteine kodieren.
5. Onkolytisches Virus nach Anspruch 4, wobei das Suizid-Gen aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Genen bestehen, die Protein kodieren, welches eine Cytosin-Deaminase-(CDase)-Aktivität, eine Thymidinkinase-Aktivität, eine Uracil-Phosphoribosyltransferase-(UPRTase)-Aktivität, eine Purinnukleosid-Phosphorylase-Aktivität und eine Thymidylatkinase-Aktivität haben.
6. Onkolytisches Virus nach Anspruch 5, wobei das Suizid-Genprodukt CDase- und UPRTase-Aktivitäten hat und vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus codA::upp, FCY1::FUR1 und FCY1::FUR1[Delta] 105 (FCU1) und FCU1-8 Polypeptiden besteht.
7. Onkolytisches Virus nach Anspruch 5 oder 6, wobei das onkolytische Virus ein Vaccinia-Virus ist, das fehlerhaft sowohl für TK- und RR-Aktivitäten ist und, eingefügt in sein Genom, das therapeutische FCU1-Suizidgen enthält.
8. Onkolytisches Virus nach Anspruch 4, wobei das immunstimulatorische Protein ein Interleukin oder ein koloniestimulierender Faktor ist, mit einer speziellen Präferenz für GM-CSF.
9. Onkolytisches Virus nach Anspruch 8, wobei das onkolytische Virus ein Vaccinia-Virus ist, das fehlerhaft für TK-Aktivität ist und, eingefügt in sein Genom, das therapeutische humane GM-CSF enthält.
10. Onkolytisches Virus nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der eine oder die mehreren Immun-Kontrollpunkt-Modulator(en) aus der Gruppe ausgewählt wird/werden, die aus Peptidliganden, löslichen Domänen von natürlichen Rezeptoren, RNAi, Antisense-Molekülen, Antikörpern und Proteingerüsten besteht, und wobei der eine oder die mehreren Immun-Kontrollpunkt-Modulator(en) zumindest teilweise der Aktivität von inhibitorischen Immun-Kontrollpunkt(en) entgegenwirken, insbesondere denjenigen, die durch ein Element der folgenden vermittelt werden: PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, Tim3, BTLA und CTLA4.
11. Onkolytisches Virus nach Anspruch 10, wobei der eine oder die mehreren Immun-Kontrollpunkt-Modulator(en) umfasst/umfassen:

    a) einen Antikörper, der sich insbesondere an menschliches PD-1 und insbesondere an einen Anti-PD-1-Antikörper bindet, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus Nivolumab, Pembrolizumab und Pidilizumab;

    b) einen Antikörper, der sich insbesondere an menschliches PD-L1 und insbesondere an einen Anti-PD-L1-Antikörper bindet, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus MPDL3280A und BMS-936559; oder

    c) einen Antikörper, der sich insbesondere an menschliches CTLA-4 und insbesondere an einen Anti-CTLA4-Antikörper bindet, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus Ipilimumab, Tremelimumab und einkettigen Anti-CTLA4-Antikörpern.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine effektive Menge des onkolytischen Virus nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, die von ca. 107 PFU bis ca. 5 x 10⁹ PFU des onkolytischen Virus umfasst.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, die zur parenteralen Verabreichung formuliert ist.
15. Onkolytisches Virus nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, zur Verwendung bei der Behandlung einer proliferativen Erkrankung, vorzugsweise eines Krebstumors, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Melanom, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Brustkrebs, Kolorektalkarzinom, Lungenkrebs und Leberkrebs besteht.
16. Onkolytisches Virus oder die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 15, wobei das onkolytische Virus auf intravenösem oder intratumoralem Weg verabreicht wird.
17. Onkolytisches Virus oder die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 16, die 2 bis 5 intravenöse oder intratumorale Verabreichungen von 10⁸ oder 10⁹ PFU des onkolytischen Vaccinia-Virus in Intervallen von ca. 1 oder 2 Wochen umfasst.
18. Onkolytisches Virus oder die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, die ferner die Verabreichung eines Prodrugs und/oder einer Substanz umfasst, die bei der Antikrebstherapie effektiv ist.