HK95793A - Paramagnetic chelates - Google Patents

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HK95793A
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HK
Hong Kong
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alkyl
bis
sub
cooz
hydroxy
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HK957/93A
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German (de)
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Ernst Prof. Dr. Felder
Luciano Prof. Dr. Fumagalli
Fulvio Dr. Uggeri
Giorgio Dr. Vittadini
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Bracco Imaging S.P.A.
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    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Claims (26)

1. Composé répondant à la formule
dans laquelle
a est 2 ou 3;
b est un entier de 0 à 4;
Me(a+) est Fe(2+), Fe(3+), Gd(3+) ou Mn(2+);
E(b +) est un ion d'un métal alcalin, d'un métal alcalino-terreux, d'un alkylammonium, d'un alcanolammonium,
d'un polyhydroxyalkylammonium ou d'un amino-acide protoné basique, lesdits ions représentant une charge totale de b;
m est un entier de 1 à 5;
R est H, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, dont 1 à 5 carbones
sont substitués par OH; un aralkyle de 1 à 4 atomes de carbone aliphatiques; un phényle ou un phényle substitué par un halogène, un hydroxyle, un carboxyle, un carboxamide, un ester, SO3H, un sulfonamide,
un alkyle inférieur, un hydroxyalkyle inférieur, un amino, un acylamino; un (poly)oxa-alkyle de 1 à 50 atomes d'oxygène et de 3 à 150 atomes de carbone, où 1 à 5 atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par
OH;
R1 est -CH2COOZ, -CH(CH3)COOZ, ―CH2CH2―N(CH2COOZ)2, un radical hydroxyarylalkyle, hy- droxypyridylalkyle, hydroxyaryl (carboxy)alkyle ou hydroxypyridyl (carboxy)alkyle où le radical aryle ou pyridyle peut être substitué par un hydroxyle, un hydroxyalkyle, un alkyle, un halogène, un carboxyle ou SO3H;
R2 est comme R1 ou est où
R3 est ―CH2COOZ, -CH(CH3)COOZ ou un radical monovalent de structure R―O― (CH2)m―CH―COOZ;
X est une liaison chimique directe, -0-, ―S―, ―NH―, ―N―CH2COOZ ou -N-CH (CH3)COOZ;
n est l'entier 2 ou 3, sous réserve que lorsque X représente une liaison directe, n est 1, 2 ou 3;
Z est un hydrogène ou une unité de charge négative, et -(CH2)m- peut également être -CH2-C(CH3)2-.
2. Composé selon la revendication 1 ayant pour formule
3. Composé selon la revendication 1 ayant pour formule
4. Composé selon la revendication 1 ayant pour formule
dans laquelle
T est -(CH2)1-2-, -CH(COOH)- ou -CH(COOH)CH2-,
Q est =CH- ou =N-,
A est un hydrogène, un hydroxyle ou un hydroxyalkyle inférieur et
B est un hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène, un carboxyle ou -S03H.
5. Composé selon la revendication 4 où Me(a+) est Fe(3+).
6. Composé selon la revendication 1 ayant pour formule
7. Composé selon la revendication 1 où
est choisi dans le groupe constitué de
l'acide 3-hydroxy-2-N-[2'-N'-[2"-N",N"-bis-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-N'-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-N-(carboxyméthyl)-aminopropionique,
l'acide 3-phénylméthoxy-2-N-[2'-N'-[2"-N",N"-bis-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-N'-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-N-(carboxyméthyl)-aminopropionique,
l'acide 3-méthoxy-2-N,N-bis-[2'-N',N'-bis-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-aminopropionique,
l'acide 3-phénylméthoxy-2-N,N-bis-[2'-N',N'-bis-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-aminopropionique, l'acide 4-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadécyloxy)-3,3-diméthyl-2-N-[2'-N'-[2"-N",N"-bis-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-N'-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-N-(carboxyméthyl)-aminobutyrique,
l'acide 4-(4'-amino-phénylméthoxy)-3,3-diméthyl-2-N,N-bis-[2'-N',N'-bis-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-aminobutyrique,
l'acide 4-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadécyloxy)-3,3-diméthyl-2-N,N-bis-[2'-N',N'-bis- (carboxyméthyl)-aminoéthyl]-aminobutyrique,
l'acide 3-hydroxy-2-N-[2'-N',N'-bis-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-N-(carboxyméthyl)-aminopropionique, l'acide 3-phénylméthoxy-2-N-[2'-N',N'-bis-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-N-(carboxyméthyl)-aminopro- pionique,
l'acide 3-octyloxy-2-N-[2'-N',N;bis-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-N-(carboxyméthyl)-aminopropionique, la N,N'-bis-(2-hydroxy-1-carboxy-1-éthyl)-N,N'-bis-(carboxyméthyl)-éthylènediamine,
l'acide 4-méthoxy-3,3-diméthyl-2-N-[2'-N',N'-bis-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-N-(carboxyméthyl)-aminobutyrique,
l'acide 3-phénylméthoxy-2-N-[i',2'-diméthyl-2-N',N'-bis-(carboxyméthyl)-aminoéthyl]-N-(carboxyméthyl)-aminopropionique,
la N,N'-bis-(4,7,10,13-tétraoxa-2,2-diméthyl-1-carboxy-1-tétradécyl)-N,N'-bis-(carboxyméthyl)-éthylènediamine,
la N,N'-bis-(4,7,10,13-tétraoxa-2,2-diméthyl)-1-carboxy-1-tétradécyl)-N,N'-bis-(carboxyméthyl)-1,2-diméthyl-éthylènediamine,
l'acide 4-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadécyloxy)-3,3-diméthyl-2-N-[2'-N',N',bis-(carboxyméthyl)-aminocyclohexyl(trans)]-N-(carboxyméthyl)-aminobutyrique,
la N,N'-bis-(3-méthoxy-2,2-diméthyl-1-carboxy-1-propyl)-N,N'-bis-(carboxyméthyl)-1,2-(trans)-cyclohexanediamine,
l'acide 3-phénylméthoxy-2-N-[2-[2-N',N'-bis-(carboxyméthyl)-aminoéthoxy]-éthyl]-N-(carboxyméthyl)-aminopropionique, et
l'éther N,N'-bis-(24-hydroxy-4,7,10,13,16,19,22-heptaoxa-2,2-diméthyl-1-carboxy-1-tétracontyl-N,N'-bis-(carboxyméthyl)-diaminediéthylique.
8. Composé selon la revendication 1 où Me(a+) est Fe(3+) et est choisi dans le groupe constitué de
la N,N'-bis-(2-méthoxy-1-carboxy-1-éthyl)-N,N'-bis-(2-hydroxyphénylméthyl)-éthylènediamine,
la N,N'-bis-(3,6,9,12-tétraoxa-1-carboxy-1-tridécyl)-N,N'-bis-(2-hydroxyphénylméthyl)-éthylènediamine,
la N,N'-bis-(3,6,9,12-tétraoxa-1-carboxy-1-tridécyl)-N,N'-bis-(2-hydroxy-5-méthoxyphénylméthyl)-éthylènediamine,
la N,N'-bis-(3-méthoxy-2,2-diméthyl-1-carboxy-1-propyl)-N,N'-bis-(2-hydroxyphénylméthyl)-éthylènediamine,
la N,N'-bis-21-hydroxy-4,7,10,13,16,19-hexaoxa-2,2-diméthyl-1-carboxy-1-uncontyl-N,N'-bis-(2-hydroxyphénylméthyl)-éthylènediamine,
la N,N'-bis-(3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,2-diméthyl-1-carboxy-1-propyl)-N,N'-bis-(2-hydroxy- phénylméthyl)-éthylènediamine,
la N,N'-bis-(3-méthoxy-2,2-diméthyl-1-carboxy-1-propyl-N,N'-bis-(2-hydroxy-5-méthoxyphénylméthyl)-éthylènediamine,
la N,N'-bis-(3-hydroxy-2,2-diméthyl-1-carboxy-1-propyl)-N,N'-bis-(pyridoxyl)-éthylènediamine et,
la N,N'-bis-(3-phénylméthoxy-2,2-diméthyl-1-carboxy-1-propyl)-N,N'-bis-(pyridoxyl)-éthylènediamine.
9. Dans un milieu pour l'imagerie en contraste par RMN qui contient un agent influant sur le temps de relaxation, le perfectionnement qui consiste en ce que ledit agent est un composé répondant à la formule
dans laquelle
a est 2 ou 3;
b est un entier de 0 à 4;
Me(a+) est Fe(2+), Fe(3+) ,Gd(3+) ou Mn(2+);
E(b+) est un ion d'un métal alcalin, d'un métal alcalino-terreux, d'un alkylammonium, d'un alcanolammonium, d'un polyhydroxyalkylammonium ou d'un amino-acide protoné basique, lesdits ions représentant une charge totale de b;
m est un entier de 1 à 5;
R est H, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, dont 1 à 5 carbones sont substitués par OH; un aralkyle de 1 à 4 atomes de carbone aliphatiques; un phényle ou un phényle substitué par un halogène, un hydroxyle, un carboxyle, un carboxamide, un ester, SOsH, un sulfonamide, un alkyle inférieur, un hydroxyalkyle inférieur, un amino, un acylamino; un (poly)oxa-alkyle de 1 à 50 atomes d'oxygène et de 3 à 150 atomes de carbone, où 1 à 5 atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par OH;
R1 est -CH2COOZ, -CH(CH3)COOZ ―CH2CH2―N(CH2COOZ)2, un radical hydroxyarylalkyle, hy- droxypyridylalkyle, hydroxyaryl (carboxy)alkyle ou hydroxypyridyl (carboxy)alkyle où le radical aryle ou pyridyle peut être substitué par un hydroxyle, un hydroxyalkyle, un alkyle, un halogène, un carboxyle ou S03H;
R2 est comme Ri ou estoù
R3 est -CH2COOZ, -CH(CH3)COOZ ou un radical monovalent de structure R―O―(CH2)m―CH-COOZ;
X est une liaison chimique directe, ―O―, ―S―, -NH-, ―N―CH2COOZ ou ―N―CH(CH3)COOZ;
n est l'entier 2 ou 3, sous réserve que lorsque X représente une liaison directe, n est 1, 2 ou 3;
Z est un hydrogène ou une unité de charge négative, et -(CH2)m-peut également être -CH2-C(CH3)2-.
10. Milieu selon la revendication 9, dans lequel l'agent a pour formule
11. Milieu selon la revendication 9, dans lequel l'agent a pour formule
12. Milieu selon la revendication 9, dans lequel l'agent a pour formule
dans laquelle
T est -(CH2)1-2-, -CH(COOH)- ou -CH(COOH)CH2-,
Q est =CH- ou =N-,
A est un hydrogène, un hydroxyle ou un hydroxyalkyle inférieur et
B est un hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène, un carboxyle ou -S03H.
13. Milieu selon la revendication 12 dans lequel Me(a+) est Fe(3+).
14. Milieu selon la revendication 9, dans lequel l'agent a pour formule
15. Dans un procédé de diagnostic par RMN de tissu dans lequel on administre une quantité efficace d'un milieu de diagnostic, le perfectionnement qui consiste en ce que ledit milieu contient une quantité efficace pour influer sur le temps de relaxation d'un composé de formule
dans laquelle
a est 2 ou 3;
b est un entier de 0 à 4;
Me(a+) est Fe(2+), Fe(3+), Gd(3+) ou Mn(2+);
E(b+) est un ion d'un métal alcalin, d'un métal alcalino-terreux, d'un alkylammonium, d'un alcanolammonium, d'un polyhydroxyalkylammonium ou d'un amino-acide protoné basique, lesdits ions représentant une charge totale de b;
m est un entier de 1 à 5;
R est H, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, dont 1 à 5 carbones sont substitués par OH; un aralkyle de 1 à 4 atomes de carbone aliphatiques; un phényle ou un phényle substitué par un halogène, un hydroxyle, un carboxyle, un carboxamide, un ester, SO3H, un sulfonamide, un alkyle inférieur, un hydroxyalkyle inférieur, un amino, un acylamino; un (poly)oxa-alkyle de 1 à 50 atomes d'oxygène et de 3 à 150 atomes de carbone, où 1 à 5 atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par OH;
R1 est -CH2COOZ, -CH(CH3)COOZ, -CH2CH2-N(CH2COOZ)2, un radical hydroxyarylalkyle, hy- droxypyridylalkyle, hydroxyaryl (carboxy)alkyle ou hydroxypyridyl (carboxy)alkyle où le radical aryle ou pyridyle peut être substitué par un hydroxyle, un hydroxyalkyle, un alkyle, un halogène, un carboxyle ou SO3H;
R2 est comme Ri ou est où
Rs est-CH2COOZ, ―CH(CH3)COOZ ou un radical monovalent de structure R―O―(CH2)m―CH-COOZ;
X est une liaison chimique directe, -0-, -S-, -NH-, -N-CH2COOZ ou -N-CH(CH3)COOZ;
n est l'entier 2 ou 3, sous réserve que lorsque X représente une liaison directe, n est 1, 2 ou 3;
Z est un hydrogène ou une unité de charge négative, et -(CH2)m- peut également être -CH2-C(CH3)2-.
16. Procédé selon la revendication 15, dans lequel le composé a pour formule
17. Procédé selon la revendication 15, dans lequel le composé a pour formule
18. Procédé selon la revendication 15, dans lequel le composé a pour formule -
dans laquelle
T est ―(CH2)1-2―, -CH(COOH)- ou -CH(COOH)CH2-,
Q est =CH- ou =N-,
A est un hydrogène, un hydroxyle ou un hydroxyalkyle inférieur et
B est un hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène, un carboxyle ou -SOsH.
19. Procédé selon la revendication 18, dans lequel M(a+) est Fe(3+).
20. Procédé selon la revendication 15, dans lequel le composé a pour formule
21. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 comprenant la réaction d'un sel, oxyde, hydroxyde ou sel basique d'un ion Me(a+) avec un acide polyaminopolycarboxylique de formule
dans laquelle
m est un entier de 1 à 5;
R est H, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, dont 1 à 5 carbones sont substitués par OH; un aralkyle de 1 à 4 atomes de carbone aliphatiques; un phényle ou un phényle substitué par un halogène, un hydroxyle, un carboxyle, un carboxamide, un ester, SO3H, un sulfonamide, un alkyle inférieur, un hydroxyalkyle inférieur, un amino, un acylamino; un (poly)oxa-alkyle de 1 à 50 atomes d'oxygène et de 3 à 150 atomes de carbone, où 1 à 5 atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par OH;
Ri est -CH2COOZ, ―CH(CH3)COOZ, ―CH2CH2―N(CH2COOZ)2, un radical hydroxyarylalkyle, hy- droxypyridylalkyle, hydroxyaryl (carboxy)alkyle ou hydroxypyridyl (carboxy)alkyle où le radical aryle ou pyridyle peut être substitué par un hydroxyle, un hydroxyalkyle, un alkyle, un halogène, un carboxyle ou S03H;
R2 est comme Ri ou est où
R3 est -CH2COOZ, -CH(CH3)COOZ ou un radical monovalent de structure R―O―(CH2)m― ―CH―COOZ;
X est une liaison chimique directe, -0-, -S-, -NH-, -N-CH2COOZ ou -N-CH(CH3)COOZ;
n est l'entier 2 ou 3, sous réserve que lorsque X représente une liaison directe, n est 1, 2 ou 3;
Z est un hydrogène ou une unité de charge négative, et -(CH2)m- peut également être ―CH2―C(CH3)2―; ou leurs sels de métaux alcalins, leurs sels de métaux alcalino-terreux ou leurs sels d'amines.
22. Acide polyaminopolycarboxylique de formule dans laquelle
m est un entier de 1 à 5;
R est H, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, dont 1 à 5 carbones sont substitués par OH; un aralkyle de 1 à 4 atomes de carbone aliphatiques; un phényle ou un phényle substitué par un halogène, un hydroxyle, un carboxyle, un carboxamide, un ester, SO3H, un sulfonamide, un alkyle inférieur, un hydroxyalkyle inférieur, un amino, un acylamino; un (poly)oxa-alkyle de 1 à 50 atomes d'oxygène et de 3 à 150 atomes de carbone, où 1 à 5 atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par OH;
Ri est -CH2COOZ, -CH(CH3)COOZ, -CH2CH2-N(CH2COOZ)2, un radical hydroxyarylalkyle, hy- droxypyridylalkyle, hydroxyaryl (carboxy)alkyle ou hydroxypyridyl (carboxy)alkyle où le radical alkyle ou pyridyle peut être substitué par un hydroxyle, un hydroxyalkyle, un alkyle, un halogène, un carboxyle ou SOsH;
R2 est comme R1 ou est où
R3 est -CH2COOZ, -CH(CH3)COOZ ou un radical monovalent de structure R-0-(CH2)m- ―CH―COOZ;
X est une liaison chimique directe, -O-, -S-, -NH-, -N-CH2COOZ ou -N-CH(CH3)COOZ;
n est l'entier 2 ou 3, sous réserve que lorsque X représente une liaison directe, n est 1, 2 ou 3;
Z est un hydrogène ou une unité de charge négative, et- (CH2)m- peut également être ―CH2―C(CH3)2―.
23. Acide polyaminocarboxylique selon la revendication 22 de formule
24. Acide polyaminocarboxylique selon la revendication 22 de formule
25. Acide polyaminocarboxylique selon la revendication 22 de formule dans laquelle
T est ―(CH2)1-2―, -CH(COOH)- ou -CH(COOH)CH2-,
Q est =CH- ou =N-,
A est un hydrogène, un hydroxyle ou un hydroxyalkyle inférieur et
B est un hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène, un carboxyle ou ―SO3H.
26. Acide polyaminocarboxylique selon la revendication 22 de formule
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