HRP970472A2 - Solid foamed active substance preparations - Google Patents

Solid foamed active substance preparations

Info

Publication number
HRP970472A2
HRP970472A2 HR19635676.8A HRP970472A HRP970472A2 HR P970472 A2 HRP970472 A2 HR P970472A2 HR P970472 A HRP970472 A HR P970472A HR P970472 A2 HRP970472 A2 HR P970472A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
active substances
forms
active substance
fact
melt
Prior art date
Application number
HR19635676.8A
Other languages
English (en)
Inventor
Horst Baumgartl
Original Assignee
Horst Baumgartl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Horst Baumgartl filed Critical Horst Baumgartl
Publication of HRP970472A2 publication Critical patent/HRP970472A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J9/00—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof
    • C08J9/04—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof using blowing gases generated by a previously added blowing agent
    • C08J9/12—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof using blowing gases generated by a previously added blowing agent by a physical blowing agent
    • C08J9/122—Hydrogen, oxygen, CO2, nitrogen or noble gases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2339/00—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen; Derivatives of such polymers
    • C08J2339/04—Homopolymers or copolymers of monomers containing heterocyclic rings having nitrogen as ring member
    • C08J2339/06—Homopolymers or copolymers of N-vinyl-pyrrolidones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na krute, djelomično ili potpuno pjenaste oblike aktivnih tvari na osnovi termoplastično preradijivih polimera.
Izum se nadalje odnosi na postupak za proizvodnju takovih oblika aktivnih tvari.
Općenito je poznato da se pjenasti polimerni materijali mogu proizvesti ekstrudiranjem talina koje sadrže hlapijiva potisna sredstva.
Iz EP-A 240 904 poznato je, primjerice, pripravljanje krutih oblika lijekova ekstrudiranjem polimernih talina koje sadrže aktivne tvari sa završnim oblikovanjem.
Oblici lijekova brzog oslobađanja postižu tako da se se u pravilu upotrebom netopljivih ali bubrećih sredstava za razbijanje uzrokuje brzu dezintegraciju oblika lijeka.
Kod oblika lijekova, proizvedenih postupkom ekstruzije taline, brzo oslobađanje može se postići također i upotrebom relativno niskomolekulskih, vodotopljivih termoplastičnih polimera kao matričnih polimera. Nedostatno je međutim to da upotreba takovih polimera često pokazuje probleme glede postojanosti gotovih oblika lijekova pri skladištenju.
Zadatak predloženog izuma bio je pronaći pripravke koji sadrže aktivne tvari koji se mogu dobiti ekonomski zanimljivim postupkom ekstruzije taline i omogućuju ciljano oslobađanje aktivne tvari.
S tim u skladu nađeni su uvodno definirani oblici aktivnih tvari. Nadalje, nađeni su postupci za proizvodnju takovih oblika aktivnih tvari.
Kruti pjenasti pripravci aktivnih tvari prema izumu kao aktivne tvari sadrže sve tvari koje se mogu preraditi bez razgradnje pod uvjetima prerade u polimernoj talini.
Prikladne aktivne tvari, primjerice, jesu:
Acebutolol, acetilcistein, acetilsalicilna kiselina, aciklovir, alprazolam, albumin, alfakalcidol, alantoin, alopurinol, ambroksol, amikacin, amiloridi, aminooctena kiselina, amiodaroni, amitriptilini, amlodipini, amiksicilin, ampicilin, askorbinska kiselina, aspartam, astemizoli, atenolol, azemetacin, beklometazon, benserazid, benzalkonij hidroksid, benzokain, benzojeva kiselina, betametazon, bezafibrati, biotin, biperiden, bisoprolol, bromazepam, bromheksin, bromokriptini, budezonidi, bufeksamac, buflomedil, buspiron, kofein, kamfor, kaptopril, karbamazepini, karbidopa, karboplatin, cefaklor, cefaleksin, cefadroksil, cefazolin, cefiksimi, cefotaksimi, ceftazidini, ceftriaksoni, cefuroksimi, kloramfenikol, klorheksidini, klorfeniramini, klortalidoni, kolin, ciklosporin, cilastatin, cimetidini, ciprofloksacin, cisapridi, cispiatin, klaritromicin, klavulanska kiselina, klomibramini, klonazepam, klonidini, klotrimazoli, klozapin, kodeini, kolestriamini, kromoglicinska kiselina, cijanokobalamin, ciproteroni, dezogestrel, deksametazon, deksapantenol, dekstrometorfan, dekstropropoksifeni, diazepam, diklorfenac, digoksin, dihidrokodeini, dihidroergotamini, diltiazem, difenhidramini, dipiridamoli, dipironi, disopiramidi, domperidoni, dopamini, doksociklin, enalapril, enrofloksacin, efedrin, epinefrin, ergokalciferol, ergotamini, eritromicin, estradiol, etinilestradiol, etopozidi, Eucalyptus Globulusf famotidini, felodipini, fenofibrati, fenoterol, fentanil, flavin mononukleotidi, flukonazoli, flunarizini, fluoruracil, fluoksetini, flurbiprofen, flutamid, furosemid, gemfibrozil, gentamicin, Ginkgo Biloba, glibenklamin, glipizidi, Glycyrrhiza Glabra, guaifenesin, haloperidol, heparin, hijaluronska kiselina, hidroklorotiazidi, hidrokodoni, hidrokortizoni, hidromorfon, hidroksitetraciklin, ipratropij hidroksid, ibuprofen, imipenem, indometacin, joheksol, jopamidol, izosorbidi dinitrati, izosorbidi mononitrati, izotredinoin, ketotifen, ketokonazoli, ketoprofen, ketorolac, labetalon, lektuloza, lecitin, levokarnitini, levodopa, levoglutamidi, levonorgestrel, levotiroksini, lidokaini, lipaza, lizinopril, loperamidi, lorazepam, lovostatin, medroksiprogesteroni, mentol, metotreksati, metildopa, metilprednisoloni, metoklopramidi, metoprolol, mikonazoli, midazolam, minociklini, minoksidil, misoprostol, morfini, multivitamini i minerali, nistatin, N-metilefedrini, naftidrofuril, naproksen, neomicin, nikardipini, nikergolini, nikotinamid, nikotini, nikotinska kiselina, nifedipini, nimodipini, nitrendipini, nizatidini, noretisteroni, norfloksacin, norgestrel, nortriftilini, ofloksacin, omeprazol, ondansetron, pankreatin, pantenol, pantoprazol, pantotenska kiselina, paracetamol, penicilin G, penicilin V, fenobarbital, fenoksifilini, fenilefrini, fenilpropanolamin, fenitoim, piroksikam, polimiksin B, povidon-jod, pravastatin, prazepam, prazosin, prednizoloni, prednizon, proglumetacin, propafenoni, propranolol, pseudoefedrini, piridoksini, kvinidini, ramipril, ranitidini, rezerpini, retinol, riboflavin, rifampicin, rutozidi, saharin, salbutamol, salkatonin, salicilna kiselina, simvastatin, somatropin, sotalol, spironolaktoni, sukralfati, sulbaktam, sulfametoksazoli, sulpiridi, tamoksifen, tegafur, tenoksikam, teprenoni, tarazosin, terbutalini, terfenadini, teofilini, tiamini, tiaprofenska kiselina, tiklopidini, timolol, traneksamska kiselina, tretinoin, triamkinoloni acetonidi, triamtereni, trimetoprim, trokserutin, uracil, valproinska kiselina, vankomicin, verapamil, vitamin E, volininska kiselina, zidovudin, zetopin.
Prema izumu također se mogu formulirati i vitamini. Tu spadaju vitamini A skupine, B skupine, pri čemu pored BI, B2, B6 i B12, te nikotinske kiseline i nikotinamida, podrazumijevaju također i spojevi sa svojstvima vitamina B, kao npr. adenin, kolin, pantotenska kiselina, biotin, adenilna kiselina, folna kiselina, orotska kiselina, pangamska kiselina, karnitin, p-aminobenzojeva kiselina, mio-jonsit i α-liponska kiselina. Nadalje, vitamini C skupine, D skupine, E skupine, F skupine, H skuplje, I- i J skupine, K skupine i P skupine.
Aktivne tvari kojima se prema izumu daje posve naročitu prednost jesu ibuprofen, acetilsalicilna kiselina, paracetamol, fenazon, flurbiprofen, kaptopril, nifedipin, acetilcistein, naftidrofuril, verapamil i furozemid.
Kao aktivne tvari također u obzir dolaze i sredstva za zaštitu bilja, drugi biocidi ili tvari iz veterinarske medicine. Kao teroplastično preradijivi polimeri za polimernu matricu prema izumu u obzir dolaze amorfni, termoplstični polimeri.
Kao polimeri prikladni su prije svega vodotopljivi, termoplastično preradijivi homo- ili kopolimeri N-vinil-pirolidona ili mješavine takovih polimera. Polimeri obično imaju temperaturu staklastog prijalaza u području od 80 do 190, ponajprije od 90 do 175°C. Prikladni homopolimeri su primjerice polimeri koji imaju K-vrijednost po Fikentscheru u području od 10 do 30. Prikladni kopolimeri kao kao komonomere mogu se sadržavati nezasićene karbonske kiselina, npr. metakrilnu, krotonsku, maleinsku kiselinu, itakonsku kiselinu, te njihove estere s alkoholima koji imaju od l do 12, ponajprije l do 8 ugljikovih atoma, nadalje hidroksietil ili hidroksipropil akrilat i metakrilat, (met)akrilamid, anhidrid i poluester maleinske kiselina i itakonske kiselina (pri čemu poluester nastaje ponajprije tek nakon polimerizacije), ili vinilmonomere kao N-vinilkaprolaktam, vinilacetat, vinilbutirat i vinilpropionat, ili također mješavine navedenih komonomera. Također su prikladni tzv. ter-polimeri N-vinilpirolidona, vinilacetata i vinilpropionata.
Prednosni komonomer je akrilna kiselina, a posebnu prednost daje se vinilacetatu. Komonomeri mogu biti prisutni količinama od 20 do 70 mas. %. Posve naročitu prednost daje se prema izumu kopolimerima dobivenim iz 60 mas. % N-vinilpirolidona i 40 mas. % vinilacetata.
Prikladni polimeri su primjerice također homo- ili kopolimeri vinilklorida, polivinilalkohola, polistirol, poli rati, polihidroksibutirati ili kopolimeri etilena i vinilacetata.
Nadalje, kao matrične komponente pripravci aktivnih tvari mogu sadržavati također i škrobove, razgradene škrobove, kazein, pektin, kitin, kitosan, želatinu ili šelak, koji se mogu preraditi u talini uz dodatak uobičajenih omekšivača.
Nadalje, pripravci prema izumu mogu sadržavati uobičajene farmaceutske pomoćne tvari kao punila, lubrikante, sredstva za odvajanje iz kalupa, sredstva za regulaciju tečenja, omekšivače, bojila i stabilizatore količinama sve do pribl. 50 mas. %. Ove i u nastavku navedene količine dodataka uvijek se odnose na ukupnu masu pripravka (= 100%).
Kao punila mogu se navesti npr. oksidi magnezija, aluminija, silicija i titana, te laktoza, manit, sorbit, ksilit, pentaeritrit i njegovi derivati, pri čemu se količine punila kreću od pribl. 0,02 do 50, ponajprije od 0,2 do 20 mas. %.
Kao sredstva za regulaciju tečenja mogu se navesti npr. mono-, di- i trigliceridi masnih kiselina dugačkog lanca, kao C12-, C14-, C16- i C18-masne kiseline, voskovi kao karnauba vosak, te lecitini, pri čemu se količine kreću od pribl. 0,1 do 30, ponajprije od 0,1 do 5 mas. %.
Kao omekšivači, pored niskomolekulskih polialkilen oksida kao polietilen glikola, polipropilen glikola i polietilenpropil glikola, mogu se navesti također i viševalentni alkoholi kao propilen glikol, glicerin, pentaeritrit i sorbit, te jatrijev dietilsulfosukcinat, mono-, di- i triacetat glicerina i esteri polietilenglikol-sterarinske kiseline. Pri tome, količine omekšivača kreću se od pribl. 0,5 do 15, ponajprije od 0,5 do 5 mas. %.
Kao lubrikanti mogu se navesti npr. stearati aluminija ili kalcija kao i talk i solikoni, pri čemu se njihova količina kreće od pribl. 0,1 do 5, ponajprije od 0,1 do 3 mas. %.
Kao stabilizatori mogu se navesti, primjerice, svjetlosni stabilizatori, antioksidanti, sredstva za hvatanje radikala i stabilizatori protiv mikrobiološkog napada, pri čemu se njihova količina kreće od pribl. 0,01 do O,05 mas. %.
Da bi se proizvelo pripravke prema izumu, komponenta aktivne tvari može se najprije pomiješati s polimerima i zatim, ekstrudirati, ili se komponentu aktivne tvari dodaje tijekom ekstruzije polimernoj talini koja sadrži potisno sredstvo.
Količinski odnosi pojedinih komponenata u pripravku variraju u širokim granicama. Ovisno o dozi aktivne tvari i brzini oslobađanja aktivne tvari, njena količina može iznositi od 0,1 do 90 mas. % od pripravka aktivne tvari. Količina polimera može iznositi od 10 do 99,9 mas. %. Dodatno, pripravak može sadržavati jednu ili više pomoćnih tvari količinom od 0 do 50 mas. %.
Proizvodnja potpuno pjenastih pripravaka aktivnih tvari prema izumu vrši se ponajprije ekstruzijom taline, koja, osim jedne ili više aktivnih tvari, sadrži jedan ili više termoplastično preradijivih polimera, te po potrebi uobičajene pomoćne tvari, pri čemu se talinu impregnira s hlapijivim, fiziološki prihvatljivim potisnim sredstvom.
Kao hlapijiva, fiziološki prihvatljiva potisna sredstva prikladna su plinovita potisna sredstva, kao ugljični dioksid, dušik, zrak, plemeniti plinovi, kao primjerice helij ili argon, klorfluorugljikovodici ili didušikov oksid (rajski plin), pri čemu se prednost daje ugljičnom dioksidu i/ili dušiku.
Pripravljanje taline vrši se ponajprije u ekstruderu, a s posebnom prednošću u dvopužnom ekstruderu. Miješanje jedne ili više aktivnih tvari s polimerima i po potrebi daljnjim dodacima može se izvršiti prije ili nakon taljenja polimera uobičajenim postupcima u tehnici. Kod temperaturno osjetljivih aktivnih tvari posebno se preporuča dodati te aktivne tvari tek nakon taljenja termoplasta. Talina se može držati pri temperaturama od 50 do 200, ponajprije od 100 do 180°C, pri čemu se odgovarajuću temperaturu ravna, prije svega, ovisno o temperaturi staklastog prijalaza polimera. Polimeri se obično tale pri temperaturama iznad njihove temperature staklastog prijalaza.
Impregnacija taline s potisnim plinom vrši se ponajprije pod tlakovima od 10 do 300 bara, posebno prednosno pod 50 do 200 bara. Pod tim uvjetima otapa se u talini od l do 15 mas. % potisnog sredstva.
Impregniranjem s omekšavajućim potisnim sredstvima, kao primjerice sa CO2, snizuje se viskoznost taline, tako da se ekstruzija taline koja sadrži potisno sredstvo može izvršiti pri nižim temperaturama nego odgovarajuća talina bez potisnog sredstva. To svojstvo polimerne taline pogoduje preradi toplinski nepostojanih aktivnih tvari.
Talina koja sadrži potisno sredstvo ohladi se ponajprije na temperature koje se nalaze u području za 0 do 50°C iznad temperature staklastog prijelaza polimera bez potisnog plina ili polimerne mješavine.
Kod posebno temperaturno osjetljvih aktivnih tvari preporuča se dodati aktivne tvari u talinu nakon smješavanja potisnog sredstva i zatim sniziti temperaturu.
Postupak prema izumu može se provesti u jednom jedinom ekstruderu s različitim temperaturnim zonama. Međutim, postrojenje za ekstrudiranje sastoji ponajprije od dva uzastopno povezana ekstrudea, pri čemu prvi ekstruder, u kojem se vrši taljenje polimera i obrada s potisnim sredstvom, je ponajprije dvopužni ekstruder s dobrim učinkom miješanja, a drugi ekstruder je jednopužni ekstruder s neznatnim smionim djelovanjem i visokim raskladnim učinom.
Još plastičan ekstrudat, koji izlazi iz mlaznice ekstrudera, ekspandira se pod normalnim tlakom koji vlada izvan ekstrudera.
Stupanj pjenjenja pripravka aktivne tvari može se regulirati količinom dodanog potisnog sredstva i temperaturom ekstrudiranja. Viši stupanj pjenjenja ima za posljedicu nižu gustoću i time veću brzinu otapanja oblika aktivne tvari. Ako se žele veće gustoće, tada se za pripravak povoljniji viši sadržaj potisnog sredstva može sniziti otplinjavanjem neposredno do raspora mlaznice toliko da se dobije tek slabo pjenasti proizvod. Pjenasti pripravak aktivne tvari na kraju se preoblikuje u dotične željene oblike aktivne tvari, primjerice izradom pilula, granuliranjem ili tabletiranjem po poznatim postupcima.
Kruti, potpuno pjenasti pripravci aktivnih tvari imaju obično gustoću u rasponu od 200 do 1000 g/l, ponajprije 200 do 800 g/l.
Daljnji oblici izvedbe postupka prema izumu odnose se na proizvodnju višeslojnih, djelomično ili potpuno pjenastih oblika, koji sadrže aktivnu tvar, koekstruzijom. Pri tome, najmanje dvije mase, od kojih barem jedna sadrži navedeno termopalstično vezno sredstvo, i od kojih barem jedna sadrži aktivnu tvar, i od kojih je barem jedna na već objašnjen način impregnirana s plinovitim fiziološki nedvojbenim potisnim sredstvom, koekstrudiraju se i na kraju se preoblikuju u željeni oblik za davanje.
Prije koekstruzije posebno se priprema masa se za svaki sloj oblika aktivne tvari. U tu svrhu dotične polazne komponente prerađuju se u posebnom ekstruderu u talinu koja sadrži aktivnu tvar pod uvjetima opisanim već za prethodnu inačicu postupka. Pri tome se za svaki sloj može raditi pod optimalnim uvjetima specifičnim za dotični materijal. Primjerice, za svaki sloj može se odabrati različitu temperaturu prerade. Dotične mase mogu se također impregnirati s različitim količinama potisnog sredstva, tako da se dobiju slojevi s različitim stupnjem pjenavosti.
Rastaljene, ili plastične mase iz pojedinih ekstrudera, dovode se u zajednički kalup za koekstruziju, oblikuju i izvlače. Oblik kalupa za koekstruziju ravna se prema željenom obliku aktivne tvari. Prikladni su primjerice kalupi s ravnim izlaznim rasporom, takozvani kalupi širokog raspora, i kalupi s izlaznim presjekom u obliku kružno prstenastog raspora. Pri tome, mlaznica se konstruira ovisno o polimernom veznom sredstvu koje će se primijeniti, te o željenom obliku.
Nakon izvlačenja iz kalupa za koekstruziju vrši se oblikovanje u željeni oblik aktivnog sredstva, odnosno oblik lijeka. Pri tome, može se izraditi mnoštvo oblika ovisno o kalupu za koekstruziju i o načinu oblikovanja. Primjerice, iz ekstrudata, koji izlazi iz kalupa široke mlaznicef a naročito ako ima dva ili tri sloja, štancanjem ili izrezivanjem, npr. pomoću užarene žice, mogu se proizvesti višeslojne tablete. Alternativno, otvorene višeslojne tablete mogu se odvojiti iza kalupa s kružno prstenastim oblikom presjeka izlaznog raspora, vrućim odbijanjem, tj. odkidanjem, odnosno odsijecanjem ekstrudata neposredno nakon izlaska iz mlaznice, ili ponajprije hladnim odbijanjem, tj. odkidanjem, odnosno odsijecanjem ekstrudata kad se on barem djelomično ohladi.
Zatvoreni oblici aktivnih tvari, tj. oblici kod kojih je sloj koji sadrži aktivnu tvar potpuno okružen sa slojem bez aktivne tvari, dobiju se naročito s kalupom koji ima kružno prstenasti oblik izlaznog raspora obradom ekstrudata u prikladnom uređaju za gnječenje. Pri tome, od prednosti je ako je vanjski sloj već ohlađen, a unutarnji sloj višeslojne tablete se pri ulasku u uređaj za gnječenje još može plastično preoblikovati. Na taj način mogu se proizvesti naročite tablete, ponajprije oblong tablete, dražeje, pastile i pilule.
Po jednoj daljnjoj inačici postupka pjenasti oblici koji sadrže aktivne tvari mogu se proizvesti na način da se ekstrudira talinu, koja osim što sadrži jednu ili više aktivnih tvari, obuhvaća još i termoplastično vezno sredstvo, i zatim se još plastičnu talinu podvrgava oblikovanju, a zatim se kruti oblik, koji sadrži aktivnu tvar, impregnira s gore navedenim plinovitim potisnim sredstvom, primjerice u prikladnim autoklavima, pod tlakom u rasponu od 10 do 30 bara, ponajprije 50 do 200 bara, i konačno se ekspandira. Izlaganjem normalnom tlaku impregnirani oblik ekspandira u djelomično ili potpuno pjenasti oblik.
Stupanj pjenavosti ravna se prema trajanju postupka impregnacije i može se proizvoljno podesiti. Ta inačica postupka prikladna je ponajprije za proizvodnju djelomično pjenastih oblika, koji imaju vanjsku pjenastu košuljicu i jezgru koja nije pjenasta i tako imaju stupnjevit profil oslobađanja.
Pjenasti oblici mogu se također prevući s uobičajenim prevlakama koje propuštaju aktivnu tvar, tako da se na jednostavan način mogu dobiti flotirajući, plivajući oblici. Takovi plivajući oblici mogu se koristiti, primjerice, za veterinarsku medicinu ili za agrotehničke proizvode, na primjer, za proizvodnju riblje hrane koja polako tone.
Kruti, pjenasti pripravci aktivnih tvari dobiveni prema izumu, koji sadrže aktivnu tvar homogeno dispergiranu u polimernoj matrici, otapaju se vrlo brzo i time omogućuju brzo oslobađanje aktivne tvari. Postupkom prema izumu mogu se dobiti pjenasti pripravci aktivnih tvari na jednostavan i ekonomičan način. Korisno je da se djelovanjem potisnog sredstva u smislu sniženja viskoznosti može ekstrudirati pri značajno nižim temeperaturama nego bez potisnog sredstva, tako da se aktivna tvar toplinski manje opterećuje.
Primjer 1
Mješavinu od 20 mas.% ibuprofena i 80% kopolimera, koji se sastoji od 60 mas. % N-vinilpirolidona i 40 mas. % vinilacetata s K-vrijednošću 30, rastali se u dvopužnom esktruderu pri 150°C i impregnira se s ugljičnim dioksidom pod unutarnjim tlakom ekstrudera od 100 bara, tako da se u talini otopi 4 mas. % ugljičnog dioksida. U prirubljenom jednopužnom ekstruderu talinu koja sadrži potisni plin ohladi se na 80°C i ekstrudira. Izlaskom trake ekstrudata u atmosferu normalnog talaka, uz istovremeno hlađenje na sobnu temperaturu, dobije se kruti pjenasti pripravak aktivne tvari. Vizuelnim ocjenjivanjem kakvoće pod mikroskopom vidi se da pjena koja sadrži aktivnu tvar pokazuje u vodi trostruko veću brzinu otapanja od odgovarajućeg kompaktnog oblika aktivne tvari dobivenog ekstruzijom bez potisnog plina.
Primjer 2
Mješavinu od 26 mas.% ibuprofena i 74% kopolimera, koji se sastoji od 60 mas. % N-vinilpirolidona i 40 mas. % vinilacetata s K-vrijednošću 30, rastali se u dvopužnom esktruderu pri 150°C i ekstrudira. Još teroplastičan ekstrudat preoblikuje se u oblong tablete postupkom opisanim u EPA 240 906, s masom tableta od 650 mg, koje se na kraju impregniraju 4 sata u autoklavu pri 40°C i pod tlakom ugljičnog dioksida od 100 bara. Tablete se na kraju izlože normalnom tlaku i ohlade na sobnu temperaturu. Brzina oslobađanja određena je pomoću aparata s lopaticama po USP XII. Nakon 30 minuta oslobodilo se je 85% aktivne tvari, dok se je, u uspredbi s tim, iz analogno proizvedenih oblong tableta, koje nisu bile impregnirane i nisu bile pjenaste, nakon 30 minuta oslobodilo samo 40% aktivne tvari.

Claims (9)

1. Kruti, djelomično ili potpuno pjenasti oblici aktivnih tvari, naznačeni time, da sadrže najmanje jedan termo plastični polimer.
2. Oblici aktivnih tvari prema zahtjevu 1, naznačeni time, da kao termoplastični polimer sadrže homo- ili kopolimer N-vinilpirolidona.
3. Oblici aktivnih tvari prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da sadrže aktivnu tvar odabranu između ibuprofena, ketoprofena, flurbiprofena, acetilsalicilne kiseline, verapamila, paracetamola, nifedipina, kofeina, kaptoprila i vitamina, ili mješavinu od dviju ili više tih aktivnih tvari.
4. Postupak za proizvodnju oblika aktivnih tvari prema jednom od zahtjeva 1do 3, naznačen time, da se talinu, koja osim jedne ili više aktivnih tvari sadrži i najmanje jedan termplastični polimer i jedno hlapljivo fiziološki nedvojbeno potisno sredstvo, ekstrudira i ekspandirani ekstrudat se preoblikuje u željeni oblik aktivne tvari.
5. Postupak za proizvodnju oblika aktivnih tvari prema jednom od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da se najmanje dvije taline, koje sadrže najmanje jedan termoplastični polimer, od kojih barem jedan polimerni materijal sadrži jednu ili više aktivnih tvari sadrži, i od kojih najmanje jedan polimerni materijal sadrži jedno fiziološki nedvojbeno potisno sredstvo, koekstridira, i ekspandirani ekstrudat se preoblikuje u željeni oblik aktivne tvari.
6. Postupak za proizvodnju oblika aktivnih tvari prema jednom od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da se talinu, koja osim jedne ili više aktivnih tvari sadrži barem jedno termplastično vezno sredstvo, ekstrudira, još plastičnu talinu podvrgava oblikovanju, krutu aktivnu tvar imregnira se pod tlakom s hlapijivim, fiziološki nedvojbenim potisnim sredstvom i konačno se ekspandira.
7. Oblici aktivnih tvari, naznačeni time, da su dobiveni postupkom prema zahtjevu 4.
8. Oblici aktivnih tvari, naznačeni time, da su dobiveni postupkom prema zahtjevu 5.
9. Oblici aktivnih tvari, naznačeni time, da su dobiveni postupkom prema zahtjevu 6.
HR19635676.8A 1996-09-03 1997-09-03 Solid foamed active substance preparations HRP970472A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19635676A DE19635676A1 (de) 1996-09-03 1996-09-03 Feste geschäumte Wirkstoffzubereitungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970472A2 true HRP970472A2 (en) 1998-08-31

Family

ID=7804471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR19635676.8A HRP970472A2 (en) 1996-09-03 1997-09-03 Solid foamed active substance preparations

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6150424A (hr)
EP (1) EP0932393B1 (hr)
JP (1) JP2000517327A (hr)
CN (1) CN1124129C (hr)
AT (1) ATE215362T1 (hr)
AU (1) AU740856B2 (hr)
BG (1) BG103214A (hr)
BR (1) BR9711982A (hr)
CA (1) CA2264588C (hr)
CZ (1) CZ67699A3 (hr)
DE (2) DE19635676A1 (hr)
DK (1) DK0932393T3 (hr)
ES (1) ES2175469T3 (hr)
HR (1) HRP970472A2 (hr)
HU (1) HUP9904101A3 (hr)
IL (1) IL128439A (hr)
NO (1) NO991011L (hr)
PT (1) PT932393E (hr)
RU (1) RU2200004C2 (hr)
TR (1) TR199900447T2 (hr)
WO (1) WO1998009616A1 (hr)
ZA (1) ZA977861B (hr)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19733505A1 (de) * 1997-08-01 1999-02-04 Knoll Ag Schnell wirksames Analgeticum
DE19900457A1 (de) * 1999-01-08 2000-07-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
US6733789B1 (en) 1999-01-21 2004-05-11 Biovail Laboratories, Inc. Multiparticulate bisoprolol formulation
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
EP1175205B1 (en) 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
US20040185099A1 (en) * 2000-01-20 2004-09-23 Biovail Laboratories, Inc. Multiparticulate bisoprolol formulation
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
DE10032456A1 (de) 2000-07-04 2002-01-31 Lohmann Therapie Syst Lts Schnell zerfallende Darreichungsform zur Freisetzung von Wirkstoffen im Mundraum oder in Körperhöhlen
US7067148B2 (en) 2001-02-15 2006-06-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB0113841D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US20030180356A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-25 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
US20030118652A1 (en) * 2001-11-15 2003-06-26 John Kelly Methods and compositions for use of (S)-bisoprolol
US20030091633A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-15 John Kelly Methods and compositions for use of (S)-bisoprolol
US20050202090A1 (en) * 2002-01-03 2005-09-15 Clarke Allan J. Novel pharmaceutical dosage forms and method for producing same
DE10207394B4 (de) * 2002-02-21 2007-03-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Geschmacksmaskierte oblatenförmige Arzneizubereitung
US20030235613A1 (en) * 2002-06-19 2003-12-25 Cts Chemical Industries Ltd. Popping oral administration form
DE10227607A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boxler Gmbh & Co. Kg Paneel-Verbindung
US7695725B2 (en) 2003-02-06 2010-04-13 Aduro Biotech Modified free-living microbes, vaccine compositions and methods of use thereof
KR101173871B1 (ko) * 2003-02-06 2012-08-16 앤저 테라퓨틱스 인코퍼레이티드 변형된 독립생존 미생물, 백신 조성물 및 그것의 사용방법
KR101192652B1 (ko) 2003-02-06 2012-10-19 앤저 테라퓨틱스 인코퍼레이티드 비포식 세포로의 침투가 약화된 리스테리아, 리스테리아를 포함하는 백신, 및 그것의 사용방법
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US20070098801A1 (en) * 2003-09-10 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Particles shaped as platelets
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
FR2886938B1 (fr) * 2005-06-10 2008-04-18 Armines Ass Loi De 1901 Procede d'extrusion permettant de fabriquer des dispersions solides de principes actifs pharmaceutiques dans une matrice polymere
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
CA2757979A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release clozapine compositions
WO2011086047A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Azur Pharma Limited Method for titrating clozapine
UA112411C2 (uk) 2010-03-26 2016-09-12 Філіп Морріс Продактс С.А. Пригнічення подразнення рецепторів при споживанні бездимних тютюнових виробів
US8952038B2 (en) 2010-03-26 2015-02-10 Philip Morris Usa Inc. Inhibition of undesired sensory effects by the compound camphor
EP2571490A2 (en) * 2010-05-21 2013-03-27 President and Fellows of Harvard College Foam or particles for applications such as drug delivery
US8636929B2 (en) 2010-05-21 2014-01-28 Basf Se Nanoporous foamed active compound-containing preparations based on pharmaceutically acceptable thermoplastically workable polymers
EP2571930A1 (de) * 2010-05-21 2013-03-27 Basf Se Nanoporöse geschäumte wirkstoffhaltige zubereitungen auf basis von pharmazeutisch akzeptablen thermoplastisch verarbeitbaren polymeren
JP2013526561A (ja) * 2010-05-21 2013-06-24 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 両親媒性コポリマーを基材とする拡大した表面積を有する生物学的活性物質の製剤
EP2463327A3 (de) * 2010-12-10 2015-06-03 Basf Se Verfahren zur herstellung von granulaten, enthaltend mindestens eine wasserlösliche komponente
EP2680815B1 (en) 2011-03-01 2016-08-17 The Procter and Gamble Company Porous disintegratable solid substrate for personal health care applications
EP3137113A4 (en) * 2014-04-30 2017-03-22 Blaesi, Aron H. Melt-processed polymeric cellular dosage form
WO2019069108A1 (en) * 2017-10-04 2019-04-11 Debreceni Egyetem SOLID GALENIC FORM, MOLDED, GASTRIC RETENTION AND EXTENDED RELEASE AND METHOD OF PREPARING THE SAME
DE102020110089A1 (de) * 2020-04-09 2021-10-14 Karl-Franzens-Universität Graz Verfahren zum Herstellen eines porösen Wirkstoffträgers mittels Heißschmelzextrusion

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3612211A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
DE3612212A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
IT1247529B (it) * 1991-04-24 1994-12-17 Poli Ind Chimica Spa Composizioni farmaceutiche in forma di schiuma per somministrazione intravaginale, cutanea e orale
JP2966735B2 (ja) * 1994-07-29 1999-10-25 積水化成品工業株式会社 熱可塑性樹脂押出機

Also Published As

Publication number Publication date
DE59706898D1 (de) 2002-05-08
EP0932393B1 (de) 2002-04-03
CN1124129C (zh) 2003-10-15
CN1237103A (zh) 1999-12-01
CZ67699A3 (cs) 1999-05-12
ATE215362T1 (de) 2002-04-15
HUP9904101A2 (hu) 2000-04-28
RU2200004C2 (ru) 2003-03-10
CA2264588A1 (en) 1998-03-12
PT932393E (pt) 2002-09-30
AU740856B2 (en) 2001-11-15
DE19635676A1 (de) 1998-03-05
US6150424A (en) 2000-11-21
EP0932393A1 (de) 1999-08-04
WO1998009616A1 (de) 1998-03-12
NO991011L (no) 1999-03-03
HUP9904101A3 (en) 2001-11-28
IL128439A0 (en) 2000-01-31
BR9711982A (pt) 1999-08-24
DK0932393T3 (da) 2002-07-01
IL128439A (en) 2003-02-12
JP2000517327A (ja) 2000-12-26
NO991011D0 (no) 1999-03-02
AU4617797A (en) 1998-03-26
ZA977861B (en) 1999-03-02
TR199900447T2 (xx) 1999-05-21
BG103214A (en) 1999-09-30
CA2264588C (en) 2005-10-18
ES2175469T3 (es) 2002-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP970472A2 (en) Solid foamed active substance preparations
CA2230950C (en) Solid drug forms obtainable by extrusion of an isomalt-containing polymer/active ingredient melt
JP4800458B2 (ja) 固体剤形の製造方法
EP0864324B1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
CA2229650C (en) Multiphase active ingredient-containing formulations
US7014810B2 (en) Method of producing solid shape forms containing an active ingredient
US5939099A (en) Solid active extrusion compound preparations containing low-substituted hydroxypropylcellulose
CA2232356C (en) Method of producing multi-layer medicaments in solid form for oral or rectal administration
AU699971B2 (en) The production of divisible tablets
US20100048760A1 (en) Rapidly dispersable, particulate film-coating composition based on polyvinyl alcohol-polyether graft copolymers
KR20000036066A (ko) 압출성형에 의한 고상 제형의 제조 방법
US6787157B1 (en) Multiphase active ingredient-containing formulations
US8636929B2 (en) Nanoporous foamed active compound-containing preparations based on pharmaceutically acceptable thermoplastically workable polymers
WO1996025149A1 (de) Feste wirkstoffzubereitungen enthaltend hydroxypropylcellulose
US20110288181A1 (en) Preparations of biologically active substances with enlarged surface based on amphiphilic copolymers
CN102906169A (zh) 基于药学上可接受热塑性可加工聚合物的含活性成分的纳米多孔发泡制剂
JP4443415B2 (ja) 架橋した熱可塑性でない担持剤の使用下での固体投与形状物の製造
JP2013526561A (ja) 両親媒性コポリマーを基材とする拡大した表面積を有する生物学的活性物質の製剤
AU711852B2 (en) Preparations of non-steroidal analgesics
JPH11228392A (ja) 固体の投与形の製造方法およびこの種の投与形
MXPA99001930A (en) Solid foamed active substance preparations

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBC Application rejected